ES2832506T3

ES2832506T3 - Composiciones que comprenden ribósido de nicotinamida y una urolitina

Info

Publication number: ES2832506T3
Application number: ES16819114T
Authority: ES
Inventors: Penelope Andreux; Christopher Rinsch
Original assignee: Amazentis SA
Current assignee: Amazentis SA
Priority date: 2015-12-24
Filing date: 2016-12-23
Publication date: 2021-06-10
Anticipated expiration: 2036-12-23
Also published as: AU2016375177B2; US20220105117A1; RU2751638C2; US20190008883A1; EP3393467A1; JP2019505504A; AU2016375177A1; CN108778269A; CN108778269B; RU2018123791A; US11166972B2; WO2017109195A1; CA3009432A1; RU2018123791A3; JP7182837B2; EP3393467B1

Abstract

Una composición que comprende: a) ribósido de nicotinamida y b) una urolitina que es un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo: **(Ver fórmula)** en la que: A, B, C y D se seleccionan cada uno independientemente entre H y OH; W, X e Y se seleccionan cada uno independientemente entre H y OH; y Z se selecciona entre H y OH.

Description

DESCRIPCIÓN

Composiciones que comprenden ribósido de nicotinamida y una urolitina

La presente invención se refiere a formulaciones nutricionales y médicas de urolitinas y ribósido de nicotinamida, en particular urolitina A y ribósido de nicotinamida. Las formulaciones son especialmente útiles para estimular la mitofagia y la biogénesis mitocondrial simultáneamente para promover una función mitocondrial óptima.

Antecedentes

Se han propuesto urolitinas como tratamientos de diversas afecciones relacionadas con una actividad mitocondrial inadecuada, incluyendo obesidad, tasa metabólica reducida, síndrome metabólico, diabetes mellitus, enfermedad cardiovascular, hiperlipidemia, enfermedades neurodegenerativas, trastornos cognitivos, trastornos afectivos, estrés y trastornos de ansiedad; para el control de peso o para aumentar el rendimiento muscular o el rendimiento mental. Véanse los documentos WO2012/088519 y WO2015/097231 (Amazentis SA). En el documento WO2007/127263 (The Regents of the University of California), se describe el uso de urolitinas para el tratamiento de diversas enfermedades neoplásicas.

La publicación de patente internacional WO2014/004902 (derivada de la solicitud PCT/US2013/48310) desvela un método para aumentar la autofagia, incluyendo, específicamente, la mitofagia, en una célula, que comprende poner en contacto una célula con una cantidad eficaz de una urolitina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, aumentando así la autofagia, incluyendo, específicamente, la mitofagia, en la célula. La administración puede ser a un sujeto que tiene una enfermedad o afección seleccionada de entre estrés metabólico, enfermedad cardiovascular, disfunción de las células endoteliales, sarcopenia, enfermedad degenerativa del músculo, distrofia muscular de Duchenne, enfermedad de hígado alcohólico, esteatosis hepática no alcohólica, lesión hepática o muscular inducida por fármacos, deficiencia de a1-antitripsina, lesión por isquemia/reperfusión, inflamación, envejecimiento de la piel, enteropatía inflamatoria, enfermedad de Crohn, obesidad, síndrome metabólico, diabetes mellitus de tipo II, hiperlipidemia, artrosis, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, degeneración macular relacionada con la edad, enfermedades mitocondriales (incluyendo, por ejemplo, crecimiento deficiente, pérdida de coordinación muscular, debilidad muscular, problemas visuales, problemas de audición, cardiopatía, hepatopatía, enfermedad renal, trastornos gastrointestinales, trastornos respiratorios, problemas neurológicos, disfunción autonómica, a veces discapacidades del aprendizaje y demencia como resultado de una enfermedad mitocondrial), enfermedades musculares; cáncer, trastorno cognitivo, estrés y trastorno del estado de ánimo.

En particular, se han propuesto urolitinas como tratamientos para afecciones patológicas relacionadas con los músculos. Las afecciones patológicas relacionadas con los músculos incluyen miopatías y enfermedades neuromusculares. Los ejemplos de tales afecciones incluyen distrofia muscular de Duchenne, sarcopenia aguda, por ejemplo, atrofia muscular y/o caquexia, por ejemplo, asociada con quemaduras, reposo en cama, inmovilización de extremidades, o cirugía mayor torácica, abdominal, de cuello y/u ortopédica, esclerosis lateral amiotrófica y esclerosis múltiple. La pérdida de masa muscular relacionada con la edad es una afección especialmente prevalente. La caquexia debido a inmovilización prolongada u otras enfermedades, por ejemplo, cáncer, son otras afecciones que a menudo se caracterizan por un rendimiento muscular deficiente.

La función muscular y el rendimiento físico efectivos son importantes para tener una alta calidad de vida a todas las edades en personas sanas, así como en personas que padecen una enfermedad, especialmente ancianos. La mejora del rendimiento muscular es de especial interés para los deportistas. Por ejemplo, un aumento en la fuerza de contracción muscular, el aumento de la amplitud de la contracción muscular o el acortamiento del tiempo de reacción muscular entre la estimulación y la contracción son beneficiosos para las personas, especialmente deportistas. Para personas mayores que sufren deterioro de la función muscular relacionado con la edad, incluida pérdida/atrofia muscular, o personas que sufren atrofia muscular por caquexia, una mejora en el rendimiento físico y muscular es importante para los aspectos básicos del funcionamiento diario, tal como la velocidad al caminar y la distancia que pueden caminar sin ayuda.

El ribósido de nicotinamida es una forma de vitamina B3 y un precursor de NAD+ que se encuentra naturalmente en la levadura. Se sabe que induce la biogénesis mitocondrial y se ha sugerido que tiene beneficios sobre el rendimiento muscular, el metabolismo, la neuroprotección, el envejecimiento saludable y la salud cardiovascular (véase, por ejemplo, Chi y Sauve, Curr Opin Clin Nutr Metab Care, 2013, 16, 657-661, y Canto et al, Cell Metabolism, 2012, 15, 838-847).

Sorprendentemente, ahora se ha descubierto que las composiciones que comprenden ribósido de nicotinamida y una urolitina demuestran un efecto sinérgico, que no se pudo haber previsto.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona una composición que comprende:

a) ribósido de nicotinamida; y

b) un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo:

en la que:

A, B, C y D se seleccionan cada uno independientemente entre H y OH;

W, X e Y se seleccionan cada uno independientemente entre H y OH; y

Z se selecciona entre H y OH.

Los compuestos de fórmula (I) son miembros de la familia de las urolitinas; en particular, el compuesto de fórmula (I) es urolitina A. La composición de la invención es útil en el tratamiento de enfermedades y afecciones relacionadas con una actividad mitocondrial inadecuada y/o una masa muscular baja o un rendimiento muscular deficiente, en la mejora del crecimiento muscular y/o el rendimiento muscular, y para varios otros fines, como se expone más adelante en el presente documento.

La composición de la invención encuentra uso para mejorar el rendimiento muscular y/o físico, mejorar la función muscular, prevenir una disminución de la función muscular, aumentar la masa muscular y/o reducir la atrofia muscular. La mejora en el rendimiento muscular, mejora de la función muscular, el aumento de masa muscular y/o la reducción de la atrofia muscular pueden ser parte de un tratamiento médico o pueden ser por preferencia personal ("estilo de vida") o por razones estéticas. La composición se puede usar, por ejemplo, para mantener un estado saludable durante el envejecimiento. Las composiciones se pueden utilizar como suplemento dietético, como alimento funcional, bebida funcional, producto de nutrición especializado o como alimento médico o producto de nutrición médica. Las composiciones de la invención pueden usarse como medicamento.

La invención proporciona además una composición de la invención para su uso en el tratamiento de afecciones patológicas relacionadas con los músculos. La invención también proporciona un método para tratar una afección patológica relacionada con el músculo en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de una composición de la invención. La invención proporciona una composición de la invención para su uso en la mejora del rendimiento muscular. La invención también proporciona un método para mejorar el rendimiento muscular administrando a un sujeto una cantidad eficaz de una composición de la invención.

En un tratamiento de la invención, no es esencial que la urolitina y el ribósido de nicotinamida se administren simultáneamente como parte de una única composición. La invención también proporciona un método para tratar una afección patológica relacionada con el músculo en un sujeto o mejorar la función muscular en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un urolitina (por ejemplo, urolitina A) y una cantidad eficaz de ribósido de nicotinamida. La urolitina y el ribósido de nicotinamida se pueden administrar al mismo tiempo o separados por un intervalo de tiempo. La invención proporciona además un kit que comprende urolitina y ribósido de nicotinamida para su uso en dicho método. La urolitina y el ribósido de nicotinamida pueden presentarse en diferentes formas físicas.

Descripción detallada

Ribósido de nicotinamida:

El ribósido de nicotinamida es una forma de piridina-nucleósido de la vitamina B3 que funciona como precursor del NAD+. Su estructura se muestra en la fórmula (II) a continuación.

El ribósido de nicotinamida es secretado por levaduras y está presente como un nutriente traza en algunos alimentos. Está disponible en forma de suplemento (por ejemplo, como su sal de cloruro, distribuida por Chromadex con el nombre comercial NIAGEN™).

Urolitinas:

Las urolitinas son metabolitos producidos por la acción de la microbiota intestinal de mamíferos, incluyendo seres humanos, sobre elagitaninos y ácido elágico. Los elagitaninos y el ácido elágico son compuestos que se encuentran habitualmente en alimentos como las granadas, las nueces y las bayas. Los elagitaninos se absorben mínimamente en el intestino. Las urolitinas son una clase de compuestos con la estructura representativa (I) que se ha mostrado anteriormente. Las estructuras de algunas urolitinas particularmente comunes se describen en la siguiente tabla, con referencia a la estructura (I).

En la práctica, para productos a escala comercial, conviene sintetizar las urolitinas. Se describen rutas de síntesis, por ejemplo, en el documento WO2014/004902.

Los compuestos particularmente adecuados para su uso en las composiciones de la invención son las urolitinas de origen natural. Por lo tanto, Z es, preferentemente, OH y W, X e Y son, preferentemente, todos H. Cuando W, X e Y son todos H, y A, y B son ambos H y C, D y Z son todos OH, entonces, el compuesto es Urolitina C. Cuando W, X e Y son todos H, y A, B y C son todos H, y D y Z son ambos OH, entonces, el compuesto es Urolitina A. Preferentemente, la urolitina usada en una formulación de la invención es urolitina A o urolitina B o urolitina C. Más preferentemente, la urolitina usada en una formulación de la invención es urolitina A o urolitina B. Lo más preferentemente, la urolitina usada en una formulación de la invención es urolitina A.

También se pueden mencionar la isourolitina A y B. Cuando W, X e Y son todos H, y A, B y D son todos H, y C y Z son ambos OH, entonces, el compuesto es isourolitina A. Cuando W, X, Y y Z son todos H, y A, B y D son todos H, y C es OH, entonces, el compuesto es isourolitina B.

Preferentemente, la urolitina para su uso en las composiciones de la invención está micronizada. Se ha descubierto que la urolitina micronizada se puede disolver o suspender de forma más rápida y eficaz que la urolitina no micronizada. La urolitina micronizada tiene, preferentemente, un tamaño de D⁵⁰de menos de 100 pm, es decir que el 50 % de la urolitina en masa tiene un tamaño de diámetro de partícula de menos de 100 pm. Más preferentemente, la urolitina tiene un tamaño D⁵⁰inferior a 75 pm, por ejemplo, inferior a 50 pm, por ejemplo, inferior a 25 pm, por ejemplo, inferior a 20 pm, por ejemplo, inferior a l0 pm. Más preferentemente, la urolitina tiene un D⁵⁰en el intervalo de 0,5-50 pm, por ejemplo, de 0,5 a 20 pm, por ejemplo, de 0,5 a 10 pm, por ejemplo, de 1 a 10 pm. Preferentemente, la urolitina tiene un tamaño D⁹⁰de menos de 100 pm, es decir, que el 90 % de la urolitina en masa tiene un tamaño de diámetro de partícula inferior a 100 pm. Más preferentemente, la urolitina tiene un tamaño D⁹⁰inferior a 75 pm, por ejemplo, inferior a 50 pm, por ejemplo, inferior a 25 pm, por ejemplo, inferior a 20 pm, por ejemplo, inferior a 15 pm. La urolitina tiene, preferentemente, un D⁹⁰en el intervalo de 5 a 100 pm, por ejemplo, de 5 a 50 pm, por ejemplo, de 5 a 20 pm. La micronización se puede lograr mediante métodos establecidos en la técnica, por ejemplo, se pueden usar molienda con fuerza de compresión, molienda por martillos, molienda universal o de púas, o molienda por chorro (por ejemplo molienda por chorro en espiral o molienda por chorro en lecho fluidizado). La molienda por chorro es especialmente adecuada.

Posología:

La cantidad eficaz de la composición que se debe tomar variará dependiendo de la forma de administración, la edad, el peso corporal y el estado de salud general del sujeto. Factores tales como el estado de la enfermedad, la edad y el peso del sujeto pueden ser importantes, y los regímenes de dosificación pueden ajustarse para proporcionar la respuesta óptima.

Los suplementos convencionales de ribósido de nicotinamida generalmente se toman a un nivel de 250 mg al día, pero pueden tomarse a dosis más altas. La dosis diaria de ribósido de nicotinamida proporcionada por las composiciones de la invención puede estar en el intervalo de 20 a 5.000 mg, por ejemplo de 20 a 4.000 mg, por ejemplo de 200 a 4.000 mg, por ejemplo de 20 a 3.000 mg, por ejemplo de 20 a 2.000 mg, por ejemplo de 100 a 1.000 mg, por ejemplo de 100 a 800 mg, por ejemplo de 200 a 600 mg, por ejemplo de 200 a 400 mg, por ejemplo de 200 a 300 mg, por ejemplo 250 mg. La ingesta diaria de ribósido de nicotinamida se puede proporcionar en una sola porción o se puede dividir en varias porciones.

Una dosis unitaria puede estar en forma de barrita de aperitivo; una barrita de aperitivo 25 a 150 g de peso, por ejemplo de 40 a 100 g, puede contener la cantidad necesaria de ribósido de nicotinamida (tal como de 200 a 300 mg de ribósido de nicotinamida, u otra cantidad mencionada anteriormente). Como alternativa, una composición de dosis unitaria puede estar en forma de bebida, por ejemplo proporcionada en un recipiente (por ejemplo, una bolsa o una botella) de un volumen adecuado para una dosis única (por ejemplo, de 50 a 500 ml, por ejemplo de 100 a 300 ml). Una bebida de 100 a 300 ml puede contener la cantidad necesaria de ribósido de nicotinamida. Como alternativa, una composición de dosis unitaria puede estar en forma de polvo para reconstituir en una bebida, por ejemplo, una cantidad adecuada de polvo para una sola dosis (por ejemplo, de 5 g a 10 g de polvo, que contiene de 200 a 300 mg de ribósido de nicotinamida). Una bebida reconstituida de 100 a 500 ml puede contener la cantidad necesaria de ribósido de nicotinamida. Como se menciona a continuación, una composición para su uso en la invención puede tomar cualquier forma física adecuada. Puede tener la forma de un sólido (por ejemplo, un comprimido o una barrita), un semisólido (por ejemplo, una cápsula blanda, una cápsula (por ejemplo, una cápsula dura) o una gragea), un polvo o un líquido (incluidas las emulsiones). Las composiciones de la invención pueden ser composiciones nutricionales. Las composiciones de la invención pueden ser composiciones farmacéuticas. Las composiciones pueden estar en forma de un suplemento dietético, como alimento funcional, bebida funcional, o como alimento médico o producto de nutrición médica. La ingesta diaria del componente de urolitina (por ejemplo, urolitina A) suele estar en el intervalo de 10 mg a 5 g por día, por ejemplo, de 20 mg a 2.500 mg por día, por ejemplo de 25 mg a 250 mg, por ejemplo de 25 mg a 500 mg, por ejemplo de 50 mg a 1.500 mg por día, por ejemplo de 250 mg a 2.000 mg, por ejemplo de 250 mg a 1.500 mg por día, por ejemplo, de 50 mg a 1.000 mg por día, por ejemplo, de 20 mg a 250 mg por día, por ejemplo, de 250 mg a 1.000 mg por día, por ejemplo, de 500 mg a 1.000 mg por día, por ejemplo, de 750 mg a 1.000 mg por día. En una realización, la composición se toma en una cantidad que proporcione una dosis de urolitina en el intervalo de aproximadamente 0,2 mg/kg/día a más de aproximadamente 100 mg/kg/día. Por ejemplo, la dosis de urolitina puede ser de 0,2 a 100, de 0,2 a 50, de 0,2 a 25, de 0,2 a 10, de 0,2 a 7,5, de 0,2 a 5, de 0,25 a 100, e 0,25 a 25, de 0,25 a 25, de 0,25 a 10, de 0,25 a 7,5, de 0,25 a 5, de 0,5 a 50, de 0,5 a 25, de 0,5 a 20, de 0,5 a 15, de 0,5 a 10, de 0,5 a 7,5, de 0,5 a 5, de 0,75 a 50, de 0,75 a 25, de 0,75 a 20, de 0,75 a 15, de 0,75 a 10, de 0,75 a 7,5, de 0,75 a 5, de 1,0 a 50, de 1 a 25, de 1 a 20, de 1 a 15, de 1 a 10, de 1 a 7,5, de 1 a 5, de 2 a 50, de 2 a 25, de 2 a 20, de 2 a 15, de 2 a 10, de 2 a 7,5 o de 2 a 5 mg/kg/día.

Una dosis unitaria puede estar en forma de barrita de aperitivo; una barrita de aperitivo e 25 a 150 g de peso (por ejemplo, de 40 a 100 g) puede contener la cantidad necesaria de urolitina. Como alternativa, una composición de dosis unitaria puede estar en forma de bebida, por ejemplo, proporcionada en un recipiente (por ejemplo, una bolsa) de un volumen adecuado para una dosis única (por ejemplo, de 100 a 300 ml). Una bebida de 50 a 500 ml (por ejemplo, de 100 a 300 ml) puede contener la cantidad necesaria de urolitina. Una bebida que proporciona la composición de la invención puede contener la urolitina a una concentración de 0,1 a 50 mg por ml, por ejemplo de 0,5 a 10 mg por ml, por ejemplo, de 1 a 5 mg por ml. Como alternativa, una dosis unitaria puede estar en forma de uno o más sólidos, tal como una pastilla comprimida. Una sola pastilla comprimida puede contener una dosis de urolitina de, por ejemplo, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg o 1.000 mg. Una dosis unitaria puede estar, como alternativa, en forma de una o más dosis semisólidas, tal como una cápsula blanda o una pasta. Una sola cápsula de gelatina blanda puede contener una dosis de urolitina de, por ejemplo, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg o 500 mg, por ejemplo 250 mg.

La relación en peso entre el componente de ribósido de nicotinamida y la urolitina está, generalmente, en el intervalo de 500:1 a 1:250; por ejemplo de 400:1 a 1:250; por ejemplo de 300:1 a 1:250; por ejemplo de 300:1 a 1:100; por ejemplo de 200:1 a 1:100; por ejemplo de 200:1 a 1:75; por ejemplo de 200:1 a 1:50; por ejemplo de 200:1 a 1:25; por ejemplo de 50:1 a 1:20; por ejemplo de 25:1 a 1:15; por ejemplo de 10:1 a 1:10; por ejemplo de 5:1 a 1:8; por ejemplo de 5:1 a 1:5; por ejemplo de 3:1 a 1:5; por ejemplo de 1:1 a 1:8; por ejemplo de 1:1 a 1:5; por ejemplo, de 1:2 a 1:6; por ejemplo, de 1:2 a 1:5; por ejemplo de 1:3 a 1:4. La relación también puede ser, por ejemplo, de 1:3 a 5:1; por ejemplo de 1:1 a 8:1; por ejemplo de 1:1 a 5:1; por ejemplo, de 2:1 a 6:1; por ejemplo, de 2:1 a 5:1; por ejemplo de 3:1 a 4:1.

Por tanto, una composición de la invención puede contener de 20 a 5.000 mg de ribósido de nicotinamida y de 10 mg a 5 g de urolitina; por ejemplo de 20 a 4.000 mg de ribósido de nicotinamida y de 10 mg a 5 g de urolitina; por ejemplo de 20 a 3000 mg de ribósido de nicotinamida y de 10 mg a 5 g de urolitina; por ejemplo de 20 a 2000 mg de ribósido de nicotinamida y de 10 mg a 5 g de urolitina; por ejemplo de 150 a 3.000 mg de ribósido de nicotinamida y de 10 mg a 5 g de urolitina; por ejemplo de 50 a 500 mg de ribósido de nicotinamida y de 50 mg a 500 mg de urolitina; por ejemplo de 250 a 2.000 mg de ribósido de nicotinamida y de 10 mg a 3.000 mg de urolitina; por ejemplo de 300 a 3.000 mg de ribósido de nicotinamida y de 10 a 3.000 mg de urolitina; por ejemplo de 200 a 600 mg de ribósido de nicotinamida y de 20 mg a 2.500 mg de urolitina; por ejemplo de 250 a 2.500 mg de ribósido de nicotinamida y de 100 mg a 2.000 mg de urolitina; por ejemplo de 200 a 400 mg de ribósido de nicotinamida y de 20 mg a 2.500 mg de urolitina; por ejemplo de 200 a 300 mg de ribósido de nicotinamida y de 50 mg a 1000 mg de urolitina; de 200 a 300 mg de ribósido de nicotinamida y de 50 mg a 500 mg de urolitina; de 200 a 300 mg de ribósido de nicotinamida y de 100 mg a 500 mg de urolitina. Las composiciones pueden contener además, por ejemplo, proteína, hidratos de carbono, vitaminas y minerales.

En el presente documento se mencionan dosis de compuestos para dosis diarias. En muchos casos, los efectos beneficiosos de las composiciones de la invención se manifiestan de forma máxima cuando la composición se ha tomado durante un periodo de tiempo prolongado, por ejemplo 2 semanas o más, por ejemplo 4 semanas o más, por ejemplo 6 semanas o más, por ejemplo 8 semanas, por ejemplo 12 semanas o más, por ejemplo 16 semanas o más, por ejemplo 20 semanas o más, por ejemplo, 24 semanas o más.

Formas de composiciones:

Las composiciones de la invención pueden adoptar cualquier forma física adecuada. Pueden estar en forma sólida (por ejemplo, un comprimido o una barra), un semisólido (por ejemplo, una cápsula blanda, una cápsula (por ejemplo, una cápsula dura) o una gragea), un polvo o un líquido (incluidas las emulsiones). Las composiciones de la invención pueden ser composiciones nutricionales. Las composiciones de la invención pueden ser composiciones farmacéuticas. Las composiciones pueden estar en forma de un suplemento dietético, como alimento funcional, bebida funcional, o como alimento médico o producto de nutrición médica.

Las composiciones en forma de comprimidos pueden ser de cualquier tipo adecuado y pueden contener excipientes convencionales en la técnica. Los excipientes pueden, por ejemplo, proporcionar una dureza, vida útil y sabor deseados de manera que la composición tenga un sabor aceptable, un aspecto atractivo y una buena estabilidad de almacenamiento. Una barra puede ser de cualquier tipo adecuado y puede contener ingredientes usados convencionalmente para la preparación de barritas de aperitivo.

Las formas semisólidas también pueden contener excipientes convencionales en la técnica. Los excipientes pueden, por ejemplo, proporcionar una dureza, vida útil y sabor deseados de manera que la composición tenga un sabor aceptable, un aspecto atractivo y una buena estabilidad de almacenamiento. Se pueden proporcionar formas semisólidas para administración oral o para administración tópica.

Los polvos se utilizan habitualmente parra la administración de composiciones médicas y nutricionales. Los polvos tienen la ventaja de que se pueden proporcionar múltiples dosis en un solo recipiente y se pueden usar dosis de varios tamaños desde el mismo recipiente suministrado. Los polvos generalmente tienen buenas propiedades de almacenamiento. Las composiciones en polvo también pueden contener excipientes convencionales en la técnica. Los excipientes pueden, por ejemplo, proporcionar una vida útil, sabor y resistencia a la humedad de manera que la composición tenga un sabor aceptable, un aspecto atractivo y una buena estabilidad de almacenamiento. La presente invención puede adoptar la forma de un kit que comprende una composición de ribósido de nicotinamida junto con una composición separada que contiene urolitina, por ejemplo, una composición en polvo de ribósido de nicotinamida junto con una composición sólida o líquida separada que contiene urolitina. Se puede proporcionar una composición sólida o líquida que contenga urolitina (por ejemplo, un comprimido o una bebida, u otra forma descrita en el presente documento) con instrucciones de uso junto con un polvo de ribósido de nicotinamida. Por ejemplo, tanto el ribósido de nicotinamida como la urolitina pueden estar en forma de polvo.

Las composiciones líquidas pueden estar en forma de medicamento, en forma de una bebida. Las formulaciones líquidas pueden ser soluciones, emulsiones, pastas u otros semilíquidos. Los excipientes en una composición líquida pueden, por ejemplo, proporcionar una vida útil, aspecto visual, sabor y sensación en la boca de manera que la composición tenga un sabor aceptable, un aspecto atractivo y una buena estabilidad de almacenamiento. Pueden proporcionarse composiciones líquidas para administración oral. Pueden proporcionarse composiciones líquidas para aplicación tópica, por ejemplo, en forma de cremas, ungüentos o lociones.

Para algunos usos, las composiciones de la invención también pueden estar en forma de una solución adecuada para inyección o administración intravenosa.

Componentes adicionales en composiciones de la invención:

La composición de acuerdo con la invención puede contener componentes adicionales además de la urolitina y el ribósido de nicotinamida. Los componentes adicionales pueden ser compuestos que proporcionen beneficios para la salud, por ejemplo seleccionados de entre vitaminas, minerales, ácidos grasos poliinsaturados, aminoácidos funcionales y otros compuestos.

Entre las vitaminas, se pueden mencionar, específicamente, vitamina A, vitamina C, vitamina D, vitamina E, vitamina B12 y vitamina K2. Como se usa en el presente documento, "vitamina D" se refiere, a cualquiera de las formas conocidas de la vitamina D y, específicamente, incluye vitamina D2 (ergocalciferol), vitamina D3 (colecalciferol), precursores de la vitamina D, metabolitos y otros análogos, y combinaciones de los mismos, así como las diversas formas activas e inactivas de la vitamina D. Por ejemplo, la vitamina D3 se puede proporcionar en su forma inactiva no hidroxilada como colecalciferol, o se puede proporcionar en su forma activa hidroxilada como calcitriol.

Se ha descrito que la creatina tiene efectos beneficiosos en el tratamiento de trastornos musculares. Puede incluirse en composiciones de la invención. Se ha descrito que el p-hidroxil-p-metilbutirato (HMB) tiene efectos beneficiosos en el tratamiento de trastornos musculares. Puede incluirse en composiciones de la invención.

Entre los minerales, se pueden mencionar específicamente las sales de calcio (por ejemplo, fosfato de calcio), selenio, sal de zinc, sales de magnesio y sales de hierro.

Para muchos tratamientos de crecimiento de músculo y/o mejora muscular, es beneficioso proporcionar ciertos aminoácidos particulares. Por ejemplo, L-arginina, L-glutamina, lisina y los aminoácidos de cadena ramificada se consideran importantes. Estos aminoácidos a veces se conocen como "aminoácidos funcionales". La composición de la invención puede incluir uno o más aminoácidos de cadena ramificada (leucina, isoleucina y valina). La composición de la invención puede incluir una o ambas de L-arginina y L-glutamina. La composición de la invención puede incluir lisina.

Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden incluir compuestos farmacéuticamente activos adicionales. Por ejemplo, se puede incluir una estatina. La invención se puede proporcionar como un kit que comprende una composición de urolitina y ribósido de nicotinamida; y un compuesto farmacéuticamente activo, por ejemplo una estatina.

Una composición de la invención puede incluir uno o más agentes adicionales que sean útiles para la biogénesis mitocondrial o el tratamiento de trastornos mitocondriales. Dichos compuestos incluyen, sin limitación, resveratrol, pirroloquinolina quinona, ubiquinona, sulforafano, coenzima Q10, genisteína, hidroxiltirosol, quercetina, L-carnitina, ácido alfalipoico y ácido folínico (por ejemplo, como leucovorina).

Pueden incluirse además (o alternativamente) compuestos adicionales en una composición de la invención, incluyendo, por ejemplo, tomatidina, ácido ursólico, curcumina, capsaicina, mentol, salicilato de trolamina y metilsalicilato.

En algunas realizaciones de ejemplo, las composiciones de la presente divulgación pueden comprender, además de ribósido de nicotinamida y urolitina, uno o más macronutrientes adicionales, normalmente una proteína, grasa o hidrato de carbono, o dos o más de proteínas, grasas e hidratos de carbono.

En las composiciones de la invención puede usarse cualquier fuente adecuada de grasa o aceite del tipo usado habitualmente en la preparación de productos alimenticios y farmacéuticos. Los ejemplos no limitantes de fuentes adecuadas de grasas para su uso en las composiciones descritas en el presente documento también incluyen ácidos grasos poliinsaturados, tales como ácido docosahexaenoico (DHA), ácido araquidónico (ARA), ácido eicosapentaenoico (EPA) y combinaciones de los mismos.

Los ejemplos no limitantes de hidratos de carbono adecuados o fuentes de los mismos para su uso en las composiciones descritas en el presente documento pueden incluir maltodextrina, almidón de maíz o almidón hidrolizado o modificado, polímeros de glucosa, jarabe de maíz, sólidos de jarabe de maíz, hidratos de carbono derivados del arroz, glucosa, fructosa, lactosa, trehalosa, jarabe de maíz con alto contenido de fructosa, dextrina de tapioca, isomaltulosa, sucromalt, polvo de maltitol, glicerina, fructooligosacáridos, fibra de soja, fibra de maíz, goma guar, harina de konjac, polidextrosa, miel, alcoholes de azúcar (por ejemplo, maltitol, eritritol, sorbitol) y combinaciones de los mismos. Son especialmente preferidas maltodextrina, sacarosa y fructosa.

Los ejemplos no limitantes de proteínas adecuadas o fuentes de las mismas para su uso en las composiciones descritas en el presente documento pueden incluir proteínas hidrolizadas, parcialmente hidrolizadas o no hidrolizadas, o fuentes de proteínas. Pueden derivarse de cualquier fuente conocida o adecuada, tal como fuentes de leche (por ejemplo, caseína, suero), animales (por ejemplo, carne, pescado), cereales (por ejemplo, arroz, maíz) o vegetales (por ejemplo, soja, guisantes). Se pueden usar combinaciones de fuentes o tipos de proteínas. Los ejemplos no limitantes de proteínas o fuentes de las mismas incluyen proteína de guisante intacta, aislados de proteína de guisante intacta, concentrados de proteína de guisante intacta, aislados de proteína de leche, concentrados de proteína de leche, aislados de proteína de caseína, concentrados de proteína de caseína, concentrados de proteína de suero, aislados de proteína de suero, casematos de sodio o calcio, leche entera de vaca, leche desgrasada parcial o totalmente, yogur, aislados de proteína de soja y concentrados de proteína de soja, y combinaciones de los mismos. Se pueden usar combinaciones de fuentes o tipos de proteínas. Por ejemplo, se sabe que los yogures de estilo griego e islandés habitualmente tienen un contenido de proteínas especialmente alto que los hace especialmente adecuados para su uso en las formulaciones de la invención. Los yogures para su uso en las composiciones de la invención pueden contener, por ejemplo, de 2 a 15 g de proteína por 100 g. Particularmente preferidos son los yogures con un alto contenido de proteínas, por ejemplo de 6 a 15 g por 100 g, por ejemplo de 7 a 15 g por 100 g, por ejemplo de 8 a 15 g por 100 g. Opcionalmente, también se puede añadir proteína suplementaria a una formulación de yogur para aumentar el contenido de proteína de la formulación. Los yogures de la invención pueden contener cultivos vivos, tales como S. thermophilus, L. bulgaricus, L. acidophilus o L. lactis.

Las concentraciones o cantidades totales de proteína, grasa, hidratos de carbono y otros componentes varían dependiendo de las necesidades nutricionales del usuario previsto.

Los componentes adicionales en una composición de la invención pueden ser compuestos que no brindan beneficios para la salud al sujeto, sino mejorar la composición de alguna otra manera, por ejemplo su sabor, textura o vida útil como se ha mencionado anteriormente. Por tanto, la composición de la invención puede contener además uno o más compuestos seleccionados de entre emulsionantes, colorantes, conservantes, gomas, agentes endurecedores, espesantes, edulcorantes y aromatizantes.

Los agentes emulsionantes adecuados, colorantes, conservantes, gomas, agentes endurecedores y espesantes son bien conocidos en la técnica de la fabricación de emulsiones y otros semilíquidos. Por ejemplo, se pueden usar conservantes, tales como ácido benzoico, ácido sórbico, ácido fosfórico, ácido láctico, ácido acético, ácido clorhídrico y las sales solubles de los mismos.

Un edulcorante puede ser especialmente beneficioso en una composición de la invención. Pueden usarse agentes edulcorantes hidratos de carbono no nutritivos de alta potencia, por ejemplo, seleccionados de entre aspartamo, sacarosa, acelsufamo potásico, sacarina, ciclamatos, estevia, taumatina y mezclas de los mismos. El aspartamo es especialmente adecuado.

Un aromatizante puede ser especialmente beneficioso en una composición de la invención. En una composición líquida o semilíquida, se puede proporcionar sabor a frutas mediante la inclusión de una salsa o puré de frutas. Los aromas típicos incluyen fresa, frambuesa, arándano, albaricoque, granada, melocotón, piña, limón, naranja y manzana. En general, los aromas de frutas incluyen extracto de frutas, conservas de frutas o puré de frutas, con cualquiera de una combinación de edulcorantes, almidón, estabilizante, aromas naturales y/o artificiales, colorantes, conservantes, agua y ácido cítrico u otro ácido adecuado para controlar el pH.

Para preparaciones orales, las composiciones pueden usarse de forma independiente o en combinación con aditivos adecuados para preparar comprimidos, polvos, gránulos o cápsulas, por ejemplo, con aditivos convencionales, tales como lactosa, manitol, almidón de maíz o almidón de patata; con aglutinantes, tales como celulosa cristalina, derivados de celulosa, goma arábiga, almidón de maíz o gelatinas; con disgregantes, tales como almidón de maíz, almidón de patata o carboximetilcelulosa sódica; con lubricantes, tales como talco o estearato de magnesio; y, si se desea, con diluyentes, agentes tamponantes, agentes humectantes, conservantes y agentes saporíferos.

Las composiciones se pueden formular en preparaciones líquidas mediante disolución, suspender o emulsionar los mismos en un disolvente acuoso o no acuoso, tal como aceites vegetales u otros similares, glicéridos de ácidos alifáticos sintéticos, ésteres de ácidos alifáticos superiores o propilenglicol; y, si se desea, con aditivos convencionales tales como solubilizantes, agentes isotónicos, agentes de suspensión, agentes emulsionantes, estabilizantes y conservantes. Las composiciones se pueden usar en formulaciones de aerosol para su administración por inhalación. Se pueden preparar supositorios mediante mezcla con una diversidad de bases, tales como bases emulsionantes o bases solubles en agua.

Se pueden proporcionar formas de dosificación unitaria para administración oral, tales como jarabes, elixires y suspensiones en las que cada unidad de dosificación, por ejemplo, cucharadita, cucharadas, comprimido o cápsula, contiene una cantidad predeterminada de una composición de la invención. De manera similar, las formas de dosificación unitaria para inyección o administración intravenosa pueden comprender el compuesto de la presente invención en una composición como una solución en agua estéril, solución salina normal u otro vehículo farmacéuticamente aceptable, en las que cada unidad de dosificación, por ejemplo, ml o l, contiene una cantidad predeterminada de una composición de la invención.

T l 2: m i i n lv r r n iv II:

El polvo a granel generalmente se proporciona con instrucciones que informan al sujeto qué cantidad de polvo usar para una porción. Por ejemplo, el polvo a granel se puede suministrar en un recipiente acompañado de una cucharada del tamaño necesario para poder medir la cantidad correcta de polvo. El polvo se puede tomar puro, mezclado con alimentos o añadido al agua o zumo para hacer una bebida.

Tabla 3: Com osición de bebida re resentativa I:

continuación

Tabla 4: Com osición de bebida re resentativa II:

Tabla 5: Com osición de barra re resentativa I:

Tabla 6: Com osición de barra re resentativa II:

Tabla 7: Com osición re resentativa de o ur

La composición de la invención puede tomarse como un solo tratamiento o, más habitualmente, como una serie de tratamientos. En un ejemplo, un sujeto toma una dosis antes o después del ejercicio. Para un sujeto que no puede hacer ejercicio, una dosis de la composición puede tomarse, por ejemplo, una vez, dos o tres veces al día, o una, dos, tres, cuatro, cinco o seis veces a la semana. También se apreciará que la dosis eficaz de las dosificaciones eficaces del compuesto puede aumentar o disminuir durante el ciclo del tratamiento en particular.

Tratamientos:

Las composiciones de la invención encuentran uso para mejorar el rendimiento muscular, mejora de la función muscular, prevenir una disminución de la función muscular, aumentar la masa muscular y/o reducir la atrofia muscular. La mejora en el rendimiento muscular, mejora de la función muscular, el aumento de la masa muscular y/o la reducción de la atrofia muscular puede ser parte de un tratamiento médico o puede ser por preferencia personal ("estilo de vida") o razones estéticas o como parte de un manejo personal no prescrito del bienestar nutricional o fisiológico. Las composiciones de la invención pueden usarse como medicamento. Las composiciones se pueden utilizar como suplemento dietético, como alimento funcional, bebida funcional, nutrición especializada o como alimento médico.

Las composiciones encuentran uso en el tratamiento tanto de enfermedades como de estados patológicos. Las composiciones encuentran uso en el manejo de la función fisiológica normal en individuos sanos de afecciones caracterizadas por un bajo rendimiento físico, deterioro de la capacidad de resistencia y deterioro de la función muscular. Las composiciones de la invención pueden mejorar el rendimiento físico en individuos con una enfermedad, incluyendo individuos jóvenes y ancianos. Las composiciones de la invención pueden mejorar el rendimiento físico, por ejemplo, el rendimiento a corto plazo o el rendimiento a largo plazo en individuos sanos, incluidos atletas, individuos no atléticos, individuos sedentarios y ancianos. Esta mejora del rendimiento puede medirse por el tiempo dedicado a caminar o correr una cierta distancia (por ejemplo, un rendimiento mejorado durante la prueba de la marcha de 6 minutos (MWT)), un tiempo mejorado para correr una determinada distancia, una puntuación IPAQ mejorada en el cuestionario internacional de actividad física, un mayor número de levantamiento de la silla en un tiempo determinado u otra prueba diseñada para medir el rendimiento físico.

Las composiciones también encuentran uso en el manejo y mantenimiento de la función fisiológica normal (por ejemplo, rendimiento físico, capacidad de resistencia y función muscular) en individuos sanos.

Las composiciones también encuentran uso en el manejo de un estado nutricional que conduce a una función mitocondrial mejorada. Esto es importante, por ejemplo, en personas enfermas u hospitalizadas, donde la composición se administra no para tratar una enfermedad sino como un suplemento nutricional.

Las composiciones de la invención proporcionan además una mejora de la capacidad de resistencia. La capacidad de resistencia se refiere al tiempo hasta la fatiga cuando se hace ejercicio con una carga de trabajo constante, generalmente a una intensidad <80 % de VO²máx. Las composiciones de la invención pueden mejorar la capacidad de resistencia en individuos con una enfermedad, incluyendo individuos jóvenes y ancianos. Las composiciones de la invención pueden mejorar la capacidad de resistencia en individuos sanos, incluidos atletas, individuos no atléticos, individuos sedentarios y ancianos. La invención proporciona un método para aumentar el tiempo hasta la fatiga mientras se realiza una actividad específica, por ejemplo, entrenamiento físico, caminar, correr, nadar o montar en bicicleta. Esta mejora de la capacidad de resistencia puede evaluarse con mediciones objetivas (por ejemplo, velocidad, consumo de oxígeno o frecuencia cardíaca) o pueden ser mediciones autoinformadas (por ejemplo, utilizando un cuestionario validado).

La invención proporciona además una composición para mejorar, mantener o reducir la pérdida de función muscular. Las composiciones de la invención pueden mejorar, mantener o reducir la pérdida de función muscular en individuos con una enfermedad, incluyendo individuos jóvenes y ancianos. Las composiciones de la invención pueden mejorar, mantener o reducir la pérdida de la función muscular en individuos sanos, incluidos atletas, individuos no atléticos, individuos sedentarios y ancianos. Por ejemplo, las composiciones de la invención pueden mejorar, mantener o reducir la pérdida de función muscular en personas frágiles o en riesgo de fragilidad. Por ejemplo, las composiciones de la invención pueden aumentar la fuerza muscular como lo demuestra la mejora de la realización de una actividad física, tal como un ejercicio, por ejemplo, mayor capacidad para levantar pesas o mayor fuerza de agarre manual. Asimismo, las composiciones de la invención pueden mejorar la estructura muscular, por ejemplo, aumentando o manteniendo la masa muscular en condiciones de función muscular normal, disminución de la función muscular o deterioro de la función muscular.

La presente invención proporciona una composición para mejorar el rendimiento físico o la capacidad de resistencia según la percibe el individuo. Por ejemplo, por la reducción del esfuerzo percibido o del esfuerzo durante el ejercicio o una actividad determinada mediante un cuestionario autoinformado.

Rendimiento muscular:

La composición de la invención es útil para mejorar el rendimiento físico y/o muscular. Por tanto, la invención proporciona una composición de la invención para su uso en la mejora del rendimiento muscular y/o físico. La invención también proporciona un método para mejorar el rendimiento físico y/o muscular mediante la administración a un sujeto de una cantidad eficaz de una composición de la invención. La administración puede ser autoadministración.

El rendimiento muscular mejorado puede ser una o más funciones musculares mejoradas, disminución reducida de la función muscular, mantenimiento de la función muscular, mejora de la fuerza muscular, mejora o mantenimiento de la resistencia muscular y mejora la recuperación muscular.

Por tanto, la composición de la invención se puede utilizar en un método para mejorar la resistencia física (por ejemplo, la capacidad para realizar una tarea física como ejercicio, trabajo físico, actividades deportivas), inhibir o retardar la fatiga física, mejorar la capacidad de trabajo y la resistencia, y reducir la fatiga muscular.

La función muscular mejorada puede ser particularmente beneficiosa en sujetos ancianos con función muscular reducida como resultado de una afección relacionada con la edad, por ejemplo sarcopenia y atrofia muscular. La composición de la invención se puede utilizar para mejorar el rendimiento muscular administrando una composición de la invención a un sujeto sedentario, frágil o en riesgo de fragilidad.

El rendimiento muscular puede ser el rendimiento deportivo, es decir, la capacidad de los músculos de un atleta par responder cuando participa en actividades deportivas. El rendimiento deportivo mejorado, la resistencia, la velocidad y la resistencia se miden por un aumento en la fuerza de contracción muscular, aumento de la amplitud de la contracción muscular o acortamiento del tiempo de reacción muscular entre la estimulación y la contracción. Atleta se refiere a un individuo que participa en deportes a cualquier nivel y que busca lograr un nivel mejorado de fuerza, velocidad o resistencia en su desempeño, tal como, por ejemplo, culturistas, ciclistas, corredores de larga distancia y corredores de corta distancia. El rendimiento deportivo mejorado se manifiesta por la capacidad de superar la fatiga muscular, la capacidad para mantener la actividad durante períodos de tiempo más largos y tener un entrenamiento más eficaz.

Tratamientos médicos:

La composición de la invención puede usarse como medicamento. Las composiciones de la invención encuentran uso en el tratamiento de afecciones patológicas relacionadas con los músculos. Por consiguiente, la invención proporciona una composición de la invención para su uso en el tratamiento de una afección patológica relacionada con los músculos. La invención también proporciona un método para tratar una afección patológica relacionada con el músculo en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de una composición de la invención. Las afecciones patológicas relacionadas con los músculos incluyen tanto afecciones que afectan a individuos generalmente sanos como afecciones patológicas. Tales afecciones musculares que se encuentran en personas sanas o personas afectadas por una enfermedad incluyen enfermedades o trastornos musculoesqueléticos; caquexia; atrofia muscular; miopatías; disminución de la función muscular relacionada con la edad; riesgo de fragilidad; debilidad; enfermedades neuromusculares, tal como distrofia muscular de Duchenne y otras distrofias; sarcopenia, por ejemplo, sarcopenia aguda; atrofia muscular y/o caquexia, por ejemplo atrofia muscular y/o caquexia asociada con quemaduras, reposo en cama, inmovilización de las extremidades, o cirugía mayor torácica, abdominal, de cuello y/u ortopédica; esclerosis múltiple, por ejemplo, su forma recurrente remitente; y enfermedad degenerativa muscular.

Los ejemplos de afecciones relacionadas con la edad que pueden tratarse con las composiciones de la invención incluyen sarcopenia, riesgo de fragilidad, debilidad, dificultades para tragar o disfagia y atrofia muscular. En general, las composiciones mejoran la función mitocondrial asociada con la disminución de la función muscular y/o movilidad relacionada con la edad.

Tal como se ha mencionado anteriormente, la invención proporciona una composición que comprende ribósido de nicotinamida y un compuesto de fórmula (I) o sales del mismo para su uso como medicamento. Por ejemplo, el medicamento puede usarse en el tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en síndrome metabólico, tasa metabólica reducida, estrés metabólico, enfermedad cardiovascular, sarcopenia, enfermedad degenerativa del músculo, miositis por cuerpos de inclusión (por ejemplo, miositis por cuerpos de inclusión esporádica), distrofia muscular de Duchenne, enfermedad de hígado alcohólico, esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD), esteatohepatitis no alcohólica (ENA), lesión hepática inducida por fármacos, ansias inducidas por fármacos, trastornos de anemia, deficiencia de a1-antitripsina, lesión por isquemia/reperfusión, inflamación, enteropatía inflamatoria, enfermedad de Crohn, obesidad, síndrome metabólico, diabetes mellitus de tipo II, hiperlipidemia, artrosis, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, trastorno de ansiedad, ulceración, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedades mitocondriales (incluyendo, por ejemplo, crecimiento deficiente, pérdida de coordinación muscular, debilidad muscular, problemas visuales, problemas de audición, cardiopatía, hepatopatía, enfermedad renal, trastornos gastrointestinales, trastornos respiratorios, problemas neurológicos, disfunción autonómica, a veces discapacidades del aprendizaje y demencia como resultado de una enfermedad mitocondrial. Otras enfermedades relacionadas con la disfunción mitocondrial incluyen: diabetes mellitus y sordera (DAD); neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON); síndrome de Leigh (encefalopatía esclerosante subaguda); neuropatía, ataxia, retinitis pigmentosa y ptosis (NARP); encefalopatía gastrointestinal mioneurogénica (MNGIE); epilepsia mioclónica con fibras rojas irregulares (MERRF); miopatía mitocondrial, encefalomiopatía, acidosis láctica, síntomas similares a los de un accidente cerebrovascular (MELAs ); y depleción del ADNmt) y cáncer, trastorno cognitivo, estrés y trastorno del estado de ánimo; para mejorar la función cognitiva; para el control del peso; o para aumentar el rendimiento muscular o mental. Las composiciones de la invención son particularmente adecuadas para su uso en la mejora de la función muscular, resistencia de la fuerza muscular y recuperación muscular.

En particular, la invención proporciona composiciones para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en síndrome metabólico, tasa metabólica reducida, estrés metabólico, enfermedad cardiovascular, sarcopenia, riesgo de fragilidad, debilidad, enfermedad degenerativa del músculo, miositis por cuerpos de inclusión (por ejemplo, miositis por cuerpos de inclusión esporádica), distrofia muscular de Duchenne, enfermedad de hígado alcohólico, esteatosis hepática no alcohólica, lesión hepática inducida por fármacos, ansias inducidas por fármacos, trastornos de anemia, deficiencia de a1-antitripsina, lesión por isquemia/reperfusión, inflamación, enteropatía inflamatoria, enfermedad de Crohn, obesidad, síndrome metabólico, diabetes mellitus de tipo II, hiperlipidemia, artrosis, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, trastorno de ansiedad, ulceración, esclerosis lateral amiotrófica y cáncer, trastorno cognitivo, estrés y trastorno del estado de ánimo; para mejorar la función cognitiva; para el control del peso; o para aumentar el rendimiento muscular o mental.

La invención proporciona además composiciones de la invención para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en estrés metabólico, sarcopenia, enfermedad degenerativa del músculo, miositis por cuerpos de inclusión (por ejemplo, miositis por cuerpos de inclusión esporádica), distrofia muscular de Duchenne, enfermedad de hígado alcohólico, esteatosis hepática no alcohólica, lesión hepática inducida por fármacos, deficiencia de a1-antitripsina, lesión por isquemia/reperfusión, enteropatía inflamatoria, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica y cáncer.

La invención proporciona además composiciones de la invención para aumentar la autofagia o mitofagia en una célula. Por ejemplo, la autofagia o mitofagia puede estar en células madre embrionarias, células madre pluripotenciales inducidas, células madre adultas, células diferenciadas, células sanguíneas, células hematopoyéticas, células epiteliales, células exocrinas, células endocrinas, células del tejido conjuntivo, adipocitos, células óseas, células de músculo liso, células de músculo estriado, células nerviosas, células sensoriales, células cardíacas, células hepáticas, células gástricas, células intestinales, células pulmonares, células epidérmicas (es decir, de la piel) (incluidos queratinocitos y fibroblastos), células renales y células germinales. Por tanto, puede, por ejemplo, tratar o prevenir una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en síndrome metabólico, tasa metabólica reducida, estrés metabólico, enfermedad cardiovascular, sarcopenia, enfermedad degenerativa del músculo, miositis por cuerpos de inclusión (por ejemplo, miositis por cuerpos de inclusión esporádica), distrofia muscular de Duchenne, enfermedad de hígado alcohólico, esteatosis hepática no alcohólica, lesión hepática inducida por fármacos, ansias inducidas por fármacos, trastornos de anemia, deficiencia de a1-antitripsina, lesión por isquemia/reperfusión, inflamación, enteropatía inflamatoria, enfermedad de Crohn, obesidad, síndrome metabólico, diabetes mellitus de tipo II, hiperlipidemia, artrosis, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, trastorno de ansiedad, ulceración, esclerosis lateral amiotrófica y cáncer, trastorno cognitivo, estrés y trastorno del estado de ánimo; o puede ayudar a controlar el peso o aumentar el rendimiento muscular o mental.

Entre las enfermedades neurodegenerativas, se puede mencionar específicamente el complejo de demencia del SIDA, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, adrenoleucodistrofia, enfermedad de Alexander, enfermedad de Alper, ataxia telangiectasia, enfermedad de Batten, encefalopatía espongiforme bovina (EEB), enfermedad de Canavan, degeneración corticobasal, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, demencia con cuerpos de Lewy, insomnio familiar fatal, degeneración lobular frontotemporal, enfermedad de Huntington, enfermedad de Kennedy, enfermedad de Krabbe, enfermedad de Lyme, enfermedad de Machado-Joseph, esclerosis múltiple, atrofia multisistémica, neuroacantocitosis, enfermedad de Niemann-Pick, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Pick, esclerosis lateral primaria, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Refsum, enfermedad de Sandhoff, esclerosis mielinoclástica difusa, ataxia espinocerebelar, degeneración combinada subaguda de la médula espinal, tabes dorsal, enfermedad de Tay-Sachs, encefalopatía tóxica, encefalopatía espongiforme transmisible y síndrome del erizo tambaleante. En una realización, la enfermedad se selecciona entre el grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington y enfermedad de Parkinson. En una realización, la enfermedad neurodegenerativa es enfermedad de Alzheimer.

Un aspecto de la invención consiste en mejorar la función cognitiva. En una realización, la función cognitiva se selecciona del grupo que consiste en percepción, memoria, atención, comprensión del habla, generación de voz, comprensión lectora, creación de imágenes, aprendizaje y razonamiento. En una realización, la función cognitiva se selecciona del grupo que consiste en percepción, memoria, atención y razonamiento. En una realización, la función cognitiva es la memoria.

Un aspecto de la invención es el tratamiento del déficit cognitivo inducido por estrés o relacionado con el estrés. Un aspecto de la invención es el tratamiento de un trastorno del estado de ánimo. En una realización, el trastorno del estado de ánimo se selecciona del grupo que consiste en depresión, depresión posparto, distimia y trastorno bipolar. En una realización, el trastorno del estado de ánimo es depresión. En una realización, el trastorno del estado de ánimo es distimia.

Un aspecto de la invención es el tratamiento del trastorno del estado de ánimo inducido por estrés o relacionado con el estrés, por ejemplo, distimia. Un aspecto de la invención es el tratamiento de un trastorno de ansiedad. En una realización, el trastorno de ansiedad se selecciona de entre el grupo que consiste en trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno de pánico con agorafobia, agorafobia, trastorno de ansiedad social, trastorno obsesivo compulsivo y trastorno de estrés postraumático. En una realización, el trastorno de ansiedad es un trastorno de ansiedad generalizada. En una realización, el trastorno de ansiedad es un trastorno de estrés postraumático.

Un aspecto de la invención es el tratamiento de la ansiedad inducida por estrés o relacionada con el estrés.

Un aspecto de la invención es el tratamiento de una enfermedad muscular o neuromuscular. En una realización, la enfermedad muscular o neuromuscular es una miopatía. En una realización, la enfermedad muscular o neuromuscular es sarcopenia. En una realización, la enfermedad muscular o neuromuscular es una distrofia muscular. En una realización, la enfermedad muscular o neuromuscular es distrofia muscular de Duchenne. En una realización, la enfermedad muscular o neuromuscular es miositis por cuerpos de inclusión, por ejemplo, miositis esporádica por cuerpos de inclusión.

Un aspecto de la invención es el tratamiento de la enfermedad mitocondrial. Por ejemplo, un sujeto puede requerir tratamiento de pérdida de coordinación muscular, debilidad muscular, problemas visuales, problemas de audición, cardiopatía, hepatopatía, enfermedad renal, trastornos gastrointestinales, trastornos respiratorios, problemas neurológicos, disfunción autonómica, a veces discapacidades del aprendizaje y demencia como resultado de una enfermedad mitocondrial.

Un aspecto de la invención consiste en mejorar el rendimiento muscular. En una realización, el rendimiento muscular se selecciona del grupo que consiste en fuerza, velocidad, resistencia y recuperación. En seres humanos, la función muscular generalmente disminuye con la edad a partir de la tercera década de la vida; la disminución generalmente se acelera después de los 65 años de edad. Por tanto, un aspecto de la invención consiste en mantener el rendimiento muscular durante el proceso de envejecimiento. La mejora del rendimiento muscular puede ser parte del uso de los compuestos en la nutrición deportiva, para ayudar a un envejecimiento saludable (por ejemplo, de los 45 a los 65 años) y para reducir la tasa de deterioro muscular en las personas mayores de 65 años (riesgo de fragilidad)

Usos:

Las composiciones de la invención también encuentran uso en pruebas in vitro de tratamientos para afecciones particulares.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 muestra los resultados del Ejemplo 6, específicamente la cuantificación de las proteínas de las subunidades respiratorias mitocondriales en mioblastos C2C12 después de 48 horas de tratamiento con DMSO (control), UA, RN o la combinación de UA y RN. La Figura 1A es el mapa de calor que representa las intensidades de las bandas que se muestran en la Figura 1B.

Las figuras 2, 3 y 4 muestran los resultados del Ejemplo 7. Específicamente, la figura 2 representa las subunidades respiratorias mitocondriales y la expresión del gen de la autofagia da como resultado mioblastos C2C12 después de DMSO durante 24 horas, UA 0,1 pM durante 24 horas, RN 1 mM durante 6 horas, o UA 0,1 pM durante 24 horas y RN 1 mM durante 6 horas. La figura 3 representa las subunidades respiratorias mitocondriales y los resultados de la expresión del gen de la autofagia en mioblastos C2C12 después de DMSO durante 24 horas, UA 1 pM durante 24 horas, RN 1 mM durante 6 horas, o UA 1 pM durante 24 horas y RN 1 mM durante 6 horas. La figura 4 representa las subunidades respiratorias mitocondriales y los resultados de la expresión del gen de la autofagia en mioblastos C2C12 después de DMSO durante 24 horas, UA 25 pM durante 24 horas, RN 1 mM durante 24 horas o UA 24 pM y RN 1 mM durante 24 horas.

Ejemplos

Los siguientes Ejemplos ilustran la invención.

Ejemplo 1: Compuestos

La urolitina A se preparó como sigue:

La urolitina A (4) se preparó en dos etapas a partir de bromuro 1 y resorcinol 2. El compuesto puro se obtuvo como un polvo amarillo claro.

Etapa 1:

Una mezcla de ácido 2-bromo-5-metoxibenzoico 1 (27,6 g; 119 mmol; 1,0 eq.), resorcinol 2 (26,3 g; 239 mmol; 2,0. eq) e hidróxido de sodio (10,5 g; 263 mmol; 2,2 eq.) en agua (120 ml) se calentó a reflujo durante 1 hora. A continuación se añadió una solución acuosa al 5 % de sulfato de cobre (3,88 g de CuSO^{4 5}H²O en 50 ml de agua; 15,5 mmol; 0,1 eq.) y la mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos más. Se dejó enfriar la mezcla a temperatura ambiente y se filtró el sólido en un filtro Buchner. El residuo se lavó con agua fría para dar un sólido rojo pálido que se trituró en MeOH caliente. La suspensión se dejó durante la noche a 4 °C. El precipitado resultante se filtró y se lavó con MeOH frío para producir el compuesto del título 3 en forma de un sólido marrón pálido.

Etapa 2:

A una suspensión de 3 (10,0 g, 41 mmol; 1,0 eq.) en diclorometano seco (100 ml) se añadió gota a gota a 0 °C una solución 1 M de tribromuro de boro en diclorometano seco (11,93 ml de BBr³puro en 110 ml de diclorometano anhidro; 124 mmol; 3,0 equiv.). La mezcla se dejó a 0 °C durante 1 hora y después se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. La solución se agitó a dicha temperatura durante 17 horas. A continuación, se añadió hielo a toda la mezcla. El precipitado amarillo se filtró y se lavó con agua fría para dar un sólido amarillo que se calentó a reflujo en ácido acético durante 3 horas. La solución caliente se filtró rápidamente y el precipitado se lavó con ácido acético, después con éter dietílico, para producir el compuesto del título 4 como un sólido amarillo. La RMN de 1H y de 13C eran conforme a la estructura de 4.

Ejemplo 2: Composición de fórmula en polvo dirigida a un envejecimiento saludable y a la pérdida de masa muscular relacionada con la edad que contiene alto contenido de proteínas, ribósido de nicotinamida y urolitina A

Tabla 8:

La composición con el perfil de nutrientes que se muestra en la Tabla 8 se le da a un sujeto para contrarrestar la pérdida de masa muscular relacionada con la edad.

Ejemplo 3: Una composición líquida de nutrición enteral dirigida a sujetos inmovilizados en cuidados intensivos o entornos hospitalarios que contiene ribósido de nicotinamida y urolitina A

Tabla 9:

La composición de bebida con el perfil de nutrientes que se muestra en la Tabla 9 se le da a un sujeto inmovilizado en cuidados intensivos o en un entorno hospitalario.

Ejemplo 4: Una composición de barrita de cereales dirigida a un atleta activo para una función muscular óptima durante el entrenamiento de resistencia que contiene ribósido de nicotinamida y urolitina A

Tabla 10:

La composición de la barrita con el perfil de nutrientes que se muestra en la Tabla 10 se le da a un atleta activo para una función muscular óptima durante la resistencia.

Ejemplo 5: Una composición de yogur

Tabla 11:

Ejemplo 6: Pruebas in vitro de urolitina A y ribósido de nicotinamida en proteínas de subunidades respiratorias mitocondriales en células musculares

Se cultivaron mioblastos C2C12 en medio Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) que incluía 4,5 g/l de glucosa, 10 % de suero bovino fetal y 50 pg/ml de gentamicina. Se disolvió urolitina A (UA) en d Ms O en una solución madre de 50 mM. Se disolvió ribósido de nicotinamida (RN) en forma de sal triflato en agua bidestilada en una solución madre de 1 M. Se sembraron en placa cien mil células a tiempo 0 en placas de 6 pocillos. Se utilizó un total de 3 pocillos por afección (n = 3 por grupo). Las células se trataron en un volumen de 2 ml durante un período de 48 horas a concentraciones finales de (a) DMSO al 0,1 %, (b) UA 25 pM, (c) RN 0,1 mM, (d) RN 1 mM, (e) UA 25 pM RN 0,1 mM y (f) UA 25 pM RN 1 mM.

Al final del tratamiento, Las células se lisaron con tampón de lisis celular #9803, Cell signalling) que contenía proteasa (cOmplete™, Roche) e inhibidor de la fosfatasa (PhosSTOP™, Roche) y se aplicaron a Invitrogen NuPage® Novex® Gel System (geles de Bis-Tris Protein - 4-12 %, Thermo Fisher Scientific). Se examinaron los niveles de proteína en busca de subunidades respiratorias mitocondriales, incluyendo la citocromo c oxidasa I (MTCO1) codificada mitocondrialmente, la subunidad de flavoproteína A (SDHA) y B (SDHB) del complejo succinato deshidrogenasa, la proteína central II de ubiquinol-citocromo c reductasa (UQCRC2) y ATP sintasa, transporte de H+, complejo F1 mitocondrial, subunidad alfa 1 (ATP5A). Se midió la proteína de mantenimiento tubulina como control de carga. La detección de las proteínas se realizó utilizando un Azure c300 (Azure biosystem) (Fig. 1B). Las imágenes de transferencia Western fueron representativas de las tres réplicas biológicas. Los experimentos se repitieron al menos 2 veces. Las bandas se cuantificaron utilizando el software ImageJ. El mapa de calor de las intensidades de banda se dibujó utilizando el formato condicional GENE (Broad Institute). Los valores de control de DMSO se establecieron en uno (Fig. 1A).

Como se muestra en la Figura 1, UA a 25 pM de forma independiente induce un aumento de los niveles proteicos de SDHA (+ 54 %), SDHB (+10 %), UQCRC2 (+ 26 %) y MT-CO1 (+ 14 %), mientras que no se observa ningún cambio en los niveles de proteína ATP5A. RN tiene un efecto diferente, que no depende de la dosis a las concentraciones probadas. Tanto Rn 0,1 como 1 mM conducen a un aumento de ~ 100 % en SDHA, sin cambios en SDHB, “ 10 % en UQCRC2 y -“ 10 % en MT-CO1. RN a 0,1 mM no tiene ningún efecto sobre ATP5A mientras que RN a 1 mM lo reduce en un 20 %. En cambio, la combinación de UA y RN aumenta todos los niveles de proteínas y en mayor medida que con los compuestos individuales. UA 25 pM RN 0.1 mM aumenta SDHA en un 140%, SDHB en 18%, UQCRC2 en 30 %, MT-CO1 en un 37 % y ATP5A en un 18 %, mientras que UA 25 pM RN 1 mM aumentan la SDHA en un 127 %, SDHB en 34 %, UQCRC2 en 63 %, MT-CO1 en 66 % y ATP5A en 33 %.

Estos resultados muestran que la combinación de UA y RN tiene un efecto sinérgico sobre la biogénesis mitocondrial y este efecto se conserva en varias concentraciones de RN. Curiosamente, hay un efecto dependiente de la dosis con RN cuando se combina con UA, mientras que no es el caso del compuesto de forma independiente.

Ejemplo 7: Pruebas in vitro de urolitina A y ribósido de nicotinamida sobre la biogénesis mitocondrial y la expresión de marcadores de autofagia en células musculares

Se cultivaron mioblastos C2C12 en medio Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) que incluía 4,5 g/l de glucosa, 10 % de suero bovino fetal y 50 pg/ml de gentamicina. Se disolvió urolitina en DMSO en una solución madre de 50 mM. Se disolvió ribósido de nicotinamida en forma de la sal triflato en agua bidestilada en una solución madre de 1 M. Se sembraron en placa cien mil células a tiempo 0 horas en placas de 6 pocillos. Se utilizó un total de 6 pocillos por afección (n = 6 por grupo).

En un primer conjunto de experimentos, las células se trataron en un volumen de 2 ml con (a) DMSO al 0,1 % durante 24 horas, (b) UA 0,1 pM durante 24 horas, (c) UA 1 pM durante 24 horas, (d) RN 1 mM durante 6 horas, (e) UA 0,1 pM durante 24 horas y RN 1 mM durante 6 horas, (f) 1 pM durante 24 horas y RN 1 mM durante 6 horas (Figuras 2 y 3)

En un segundo conjunto de experimentos, las células se trataron en un volumen de 2 ml con (a) DMSO al 0,1 % durante 24 horas, (b) UA 25 pM durante 24 horas, (d) RN 1 mM durante 24 horas, y (e) UA 25 pM y RN 1 mM durante 24 horas (Figura 4).

Al final del tratamiento, el ARN total se preparó usando TRIzol (Invitrogen). El ADNc se preparó usando el kit de transcripción inversa QuantiTect (Qiagen) siguiendo las instrucciones del fabricante. Las reacciones de RT-cPCR se realizaron utilizando el sistema Light-Cycler (Roche Applied Science) y una qPCR Supermix (Qiagen) con los cebadores indicados (Tabla 12). Los genes que pertenecen a la vía de biogénesis mitocondrial (subunidad A de flavoproteína del complejo succinato deshidrogenasa, SDHA; citocromo c oxidasa II codificada mitocondrialmente, MT-CO2; ATP sintasa, transporte de H+, complejo F1 mitocondrial, subunidad alfa 1, ATP5A y NADH:subunidad B2 de ubiquinona oxidorreductasa, NDUFB2) y ruta de autofagia (5 relacionado con autofagia, ATG5; proteína de tipo 1 asociada al receptor de GABA de tipo A, GABARAPL1 y secuestosoma 1, p62) se analizaron y se normalizaron sobre los genes de mantenimiento de actina beta (ACTB) e hipoxantina fosforribosiltransferasa 1 (HPRT1). La Figura 2 muestra la combinación de UA a 0,1 pM durante 24 horas con RN a 1 mM durante 6 horas, mientras que la Figura 3 muestra la combinación de UA a 1 pM durante 24 horas con RN a 1 mM durante 6 horas. La Figura 4 muestra la combinación de UA a 25 pM con RN a 1 mM durante 24 horas. Los gráficos de barras representan la media ± SEM. *P<0,05; **P<0,01; *** P <0,001 es para la diferencia estadística entre la combinación de UA y RN y otros tratamientos después de ANOVA de una vía seguido de la prueba de Bartlett y la prueba de comparaciones múltiples de Dunnett. Los experimentos se repitieron al menos 2 veces.

Como se muestra en las figuras 2 y 3, la combinación de UA 0,1 o 1 pM 24 horas y RN 1mM 6 horas conduce a un aumento significativamente mayor de subunidades respiratorias mitocondriales (Fig. 2A-C y Fig. 3A-C) y los genes de autofagia ((Fig. 2D-E y 3D-E) que con UA de forma independiente o RN de forma independiente. Asimismo, la combinación de UA 25 pM t RN 1mM durante 24 horas induce significativamente más biogénesis mitocondrial (Fig. 4A-C) y los genes de autofagia (Fig. 4D-E) ) que con UA de forma independiente o RN de forma independiente. Estos resultados muestran que la combinación de UA y RN tiene un efecto sinérgico sobre la biogénesis mitocondrial y la autofagia, y este efecto se conserva en varias concentraciones de UA y varios tiempos de tratamiento de RN. Estos resultados son sorprendentes ya que tanto la biogénesis mitocondrial como los genes de autofagia se regulan por aumento con la combinación de urolitina A y ribósido de nicotinamida.

Los cebadores usados para los análisis de RT-qPCR fueron los cebadores de la bibliografía conocidos a partir de las referencias indicadas en la Tabla 12 a continuación.

Tabla 12:

Ejemplo 8a: Pruebas in vitro de urolitina A y ribósido de nicotinamida en autofagia y biogénesis mitocondrial en células musculares

Los mioblastos C2C12 se cultivan en medio Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) que incluye 4,5 g/l de glucosa, 20 % de suero bovino fetal y 50 pg/ml de gentamicina. La urolitina se disuelve en DMSO en una solución madre de 50 mM. El ribósido de nicotinamida se disuelve en DMSO en una solución madre de 50 mM. Las células se tratan a concentraciones finales de 50 pM de urolitina, ribósido de nicotinamida 1mM o urolitina 50 pM y ribósido de nicotinamida 1mM durante un período de 24 horas. Las células de control se tratan con DMSO a una concentración final equivalente durante el mismo período y sirve como control sin tratar.

Los miocitos esqueléticos primarios humanos se cultivan in vitro y se exponen a concentraciones de urolitina 50 pM, ribósido de nicotinamida 1mM o urolitina 50 pM y ribósido de nicotinamida 1mM durante 24 horas. Los mioblastos esqueléticos humanos se cultivan en DMEM más suero de caballo al 2 %. Las células de control se tratan con DMSO a una concentración final equivalente durante el mismo período y sirven como control sin tratar.

Al final del tratamiento, el ARN se extrae de las células y se convierte en ADNc para análisis mediante qPCR. Los genes que pertenecen a la vía de síntesis de NAD+ (Nampt), vía de biogénesis mitocondrial (Pgcla, Sirtl, Nrf1, Tfam, Mrps5), subunidades de la cadena respiratoria mitocondrial (Ndujb5, Sdha, CytC, CoxIV, Atp5 g1), vía de autofagia (LC3B, Pik3c3, p62, Gabarapll) y vía de la mitofagia (Parkin, PINK1) se analizan y normalizan sobre los genes de mantenimiento Actb y Hprtl. Los resultados muestran el efecto de la urolitina A combinada con ribósido de nicotinamida sobre la expresión de genes pertenecientes a la vía de síntesis de NAD+, biogénesis mitocondrial y subunidades respiratorias, autofagia y mitofagia.

Asimismo, al final del tratamiento, las células se lisan con tampón RIPA y se aplican a SDS-PAGE y los niveles de proteínas se examinan para detectar proteínas relacionadas con la autofagia (LC3-I y LC3-II, p62, AMPKa y p-AMPKa), proteína relacionada con la mitofagia (Parkin), subunidades respiratorias mitocondriales (MTCO1, NDUFS3, SDHA, SDHB, UQCRC2, ATP5A). La proteína de mantenimiento para la carga de proteína total p-actina se mide como control de carga. La proteína mitocondrial VDAC1 se utiliza como proteína de mantenimiento para la abundancia mitocondrial. Los resultados muestran el efecto de las urolitinas A combinadas con ribósido de nicotinamida sobre el nivel de autofagia, mitofagia y abundancia mitocondrial en las células en cuestión.

Ejemplo 8b: Pruebas in vitro de urolitina A y ribósido de nicotinamida sobre la capacidad respiratoria en las células musculares

Al final del tratamiento, la capacidad respiratoria se determina midiendo el consumo de oxígeno basal y tras las adiciones del desacoplador Cianuro de carbonilo m-clorofenilhidrazina (CCCP) a una concentración final de 10 pM. Los resultados muestran el efecto de la urolitina A combinada con ribósido de nicotinamida sobre la capacidad respiratoria de las células en cuestión.

Ejemplo 8c: Ensayo experimental sobre la función muscular

En un modelo de envejecimiento se utilizan ratones C57BL/6J de 22 meses que serían equivalentes a un ser humano anciano de 65 a 75 años de edad. Se trata a los ratones con (i) dieta sin ningún suplemento, (ii) dieta suplementada con urolitina, (iii) dieta suplementada con ribósido de nicotinamida; o (iv) dieta suplementada con urolitina y ribósido de nicotinamida. Además de los suplementos, las dietas contienen proteínas, grasa, nutrientes de hidratos de carbono esenciales, vitaminas y minerales.

Al final del tratamiento con la dieta, los músculos se pesan y se recogen. el ARN se extrae de las células y se convierte en ADNc para análisis mediante qPCR. Los genes que pertenecen a la vía de síntesis de NAD+ (Nampt), vía de biogénesis mitocondrial (Pgcla, Sirtl, Nrf1, Tfam, Mrps5), subunidades de la cadena respiratoria mitocondrial (Ndujb5, Sdha, CytC, CoxIV, Atp5 g1), vía de autofagia (LC3B, Pik3c3, p62, Gabarapll) y vía de la mitofagia (Parkin, PINK1) se analizan y normalizan sobre los genes de mantenimiento Actb y Hprtl.

Los resultados muestran el efecto de la urolitina A combinada con ribósido de nicotinamida sobre la expresión de genes pertenecientes a la vía de síntesis de NAD+, biogénesis mitocondrial y subunidades respiratorias, autofagia y mitofagia.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición que comprende:

a) ribósido de nicotinamida y

b) una urolitina que es un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo:

en la que:

A, B, C y D se seleccionan cada uno independientemente entre H y OH;

W, X e Y se seleccionan cada uno independientemente entre H y OH; y

Z se selecciona entre H y OH.

2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el compuesto de fórmula (I) es urolitina A.

3. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el compuesto de fórmula (I) es urolitina B.

4. Una composición de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, que contiene de 20 mg a 5 g, por ejemplo de 200 mg a 300 mg, de ribósido de nicotinamida y de 10 mg a 5 g, por ejemplo de 50 mg a 500 mg de urolitina.

5. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la composición está en forma de un sólido (por ejemplo, un comprimido o una barrita), un semisólido (por ejemplo, una cápsula blanda, una cápsula (por ejemplo, una cápsula dura) o una gragea), un polvo o un líquido (incluidas las emulsiones).

6. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso como un medicamento, suplemento dietético, alimento funcional, bebida funcional, nutrición especializada o alimento médico.

7. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso como un medicamento.

8. Una composición de acuerdo con la reivindicación 7 para su uso como un medicamento para su uso en el tratamiento de una afección patológica relacionada con el músculo, una enfermedad neurodegenerativa y/o una enfermedad mitocondrial.

9. Una composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en la que la enfermedad neurodegenerativa se selecciona entre la enfermedad de Alzheimer o la enfermedad de Parkinson.

10. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en el tratamiento de afecciones patológicas relacionadas con el músculo.

11. Una composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 8 o la reivindicación 10, en la que la afección patológica relacionada con el músculo se selecciona entre enfermedades o trastornos musculoesqueléticos; atrofia muscular; miopatías; enfermedades neuromusculares, tal como miositis por cuerpos de inclusión (por ejemplo, miositis por cuerpos de inclusión esporádica), distrofia muscular de Duchenne y otras distrofias; sarcopenia, por ejemplo, sarcopenia aguda; y atrofia muscular y/o caquexia, por ejemplo atrofia muscular y/o caquexia asociada con quemaduras, reposo en cama, inmovilización de las extremidades, o cirugía mayor torácica, abdominal, de cuello y/u ortopédica.

12. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en un método para mantener, prevenir la disminución o mejorar el rendimiento físico o muscular o aumentar la capacidad de resistencia.

13. Un método no terapéuti

a un sujeto una cantidad eficaz de una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

14. Una composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 12 o un método no terapéutico de acuerdo con la reivindicación 13, en la que el sujeto sufre una disminución de la función muscular relacionada con la edad, sarcopenia, por ejemplo, sarcopenia relacionada con la edad, pérdida de masa muscular relacionada con la edad, obesidad sarcopénica, fatiga física, fatiga muscular, dificultades para tragar o disfagia relacionadas con la edad y/o es frágil o está en riesgo de fragilidad.

15. Una composición para su uso tal de acuerdo con la reivindicación 12, en la que el sujeto es frágil o está en riesgo de fragilidad o es sedentario.

16. Una cantidad eficaz de urolitina de fórmula (I), como se define en la reivindicación 1, (por ejemplo, urolitina A) y una cantidad eficaz de nicotinamida para su uso en un método de tratamiento de una afección patológica relacionada con los músculos, una enfermedad neurodegenerativa y/o una enfermedad mitocondrial en un sujeto, o potenciar la función muscular en un sujeto en el que la administración de urolitina y ribósido de nicotinamida es al mismo tiempo o separada por un intervalo de tiempo.

17. Un kit que comprende una urolitina de fórmula (I), como se define en la reivindicación 1, (por ejemplo, urolitina A) y ribósido de nicotinamida.