ES2829283T3

ES2829283T3 - Antimicrobial and cleansing composition consisting of a polymeric biguanide and EDTA

Info

Publication number: ES2829283T3
Application number: ES17704229T
Authority: ES
Inventors: Abbas Karladani
Original assignee: Sunmedic AB
Current assignee: Sunmedic AB
Priority date: 2016-02-09
Filing date: 2017-02-08
Publication date: 2021-05-31
Anticipated expiration: 2037-02-08
Also published as: US20220143077A1; CN108697638A; SE1650162A1; WO2017137419A1; US11266683B2; DK3413869T3; EP3413869B1; CN108697638B; EP3413869A1; US20210015851A1

Abstract

Una composición antimicrobiana que comprende: una biguanida polimérica, un agente quelante de iones metálicos, y un disolvente, en donde la relación de la biguanida polimérica al agente quelante de iones metálicos está entre 0,75:2,25 y 1,25:2,25, o aproximadamente 1:2.An antimicrobial composition comprising: a polymeric biguanide, a metal ion chelating agent, and a solvent, wherein the ratio of the polymeric biguanide to the metal ion chelating agent is between 0.75: 2.25 and 1.25: 2 , 25, or about 1: 2.

Description

DESCRIPCIÓNDESCRIPTION

Composición antimicrobiana y limpiadora que consiste en una biguanida polimérica y EDTAAntimicrobial and cleansing composition consisting of a polymeric biguanide and EDTA

Campo técnicoTechnical field

La presente descripción está dirigida a una composición limpiadora antimicrobiana y al uso de la misma, en particular para uso terapéutico en biopelículas, heridas de tejidos blandos, cavidades infectadas y huesos infectados.The present disclosure is directed to an antimicrobial cleaning composition and the use thereof, in particular for therapeutic use on biofilms, soft tissue wounds, infected cavities and infected bones.

AntecedentesBackground

Herida infectadaInfected wound

Las infecciones ocurren en una porción menor pero significativa de los pacientes sometidos a cirugía de reemplazo articular o fijación de fracturas, particularmente aquellos con fracturas abiertas. Una vez establecidas, las infecciones son difíciles de erradicar, especialmente en el caso de la formación de biopelículas bacterianas en el hardware implantado. Las heridas son una fuente significativa de coste para los pacientes, así como para el sistema de salud, especialmente las heridas que se complican con una infección.Infections occur in a minor but significant portion of patients undergoing joint replacement surgery or fracture fixation, particularly those with open fractures. Once established, infections are difficult to eradicate, especially in the case of bacterial biofilm formation on implanted hardware. Wounds are a significant source of cost for patients, as well as for the healthcare system, especially wounds that are complicated by infection.

La formación de biopelículas en implantes ortopédicos se atribuye al modo de crecimiento bacteriano de superficie mediado por glicocálix y generalmente se trata mediante una cirugía secundaria que incluye irrigación, desbridamiento y el uso apropiado de antibióticos, o la extracción completa del implante infectado.Biofilm formation on orthopedic implants is attributed to the glycocalyx-mediated surface bacterial growth mode and is generally treated by secondary surgery that includes irrigation, debridement, and the appropriate use of antibiotics, or complete removal of the infected implant.

Cuando una herida es colonizada por microorganismos, estos sobreviven como comunidades polimicrobianas encerradas dentro de una matriz de sustancia polimérica extracelular (EPS). Esta comunidad de microorganismos está unida entre sí, a menudo junto con una superficie, y forma una comunidad de microorganismos. La combinación de una comunidad de microorganismos, encerrados en EPS autogeneradas y adheridos a una superficie (líquida o sólida) se define simplemente como una biopelícula. En heridas muy contaminadas, infectadas o crónicas con colonización de bacterias y biopelícula, el desbridamiento es el primer paso para facilitar el cierre exitoso de la herida. El desbridamiento de la herida de los tejidos infectados puede ayudar a controlar la infección y la carga biológica. When a wound is colonized by microorganisms, they survive as polymicrobial communities enclosed within a matrix of extracellular polymeric substance (EPS). This community of microorganisms is attached to each other, often together with a surface, and forms a community of microorganisms. The combination of a community of microorganisms, enclosed in self-generated EPS and adhered to a surface (liquid or solid) is simply defined as a biofilm. In heavily contaminated, infected, or chronic wounds with bacterial and biofilm colonization, debridement is the first step to facilitate successful wound closure. Debridement of the wound from infected tissues can help control infection and bioburden.

La investigación ha mostrado que la concentración más baja requerida para matar o eliminar la biopelícula bacteriana para muchos antibióticos en realidad excede los niveles máximos de prescripción para los antibióticos. El uso generalizado de antibióticos ha dado lugar al desarrollo de numerosas resistencias microbianas. El continuo aumento de la resistencia bacteriana a los antibióticos es un motivo de grave preocupación. Por lo tanto, existe una necesidad insatisfecha de desarrollar e incluir enfoques paralelos que se dirijan a las infecciones, especialmente aquellas complicadas por la presencia de biopelículas.Research has shown that the lowest concentration required to kill or eliminate the bacterial biofilm for many antibiotics actually exceeds the maximum prescription levels for antibiotics. The widespread use of antibiotics has led to the development of numerous microbial resistances. The continuing increase in bacterial resistance to antibiotics is a cause for serious concern. Therefore, there is an unmet need to develop and include parallel approaches that address infections, especially those complicated by the presence of biofilms.

En general, los biocidas tienen un espectro de actividad más amplio que los antibióticos. Los antibióticos tienden a tener dianas intracelulares específicas, mientras que los biocidas o antisépticos o antimicrobianos (términos que son intercambiables en esta memoria descriptiva) pueden tener múltiples dianas.In general, biocides have a broader spectrum of activity than antibiotics. Antibiotics tend to have specific intracellular targets, whereas biocides or antiseptics or antimicrobials (terms that are interchangeable in this specification) can have multiple targets.

Los antisépticos son eficaces a través de muchos mecanismos de acción. Esto hace que el desarrollo de resistencia a ellos sea poco probable, a diferencia de los antibióticos.Antiseptics are effective through many mechanisms of action. This makes the development of resistance to them unlikely, unlike antibiotics.

Se cree que el desbridamiento de mantenimiento y el uso de antimicrobianos tópicos (antisépticos) son más eficaces que la terapia con antibióticos.Maintenance debridement and the use of topical antimicrobials (antiseptics) are believed to be more effective than antibiotic therapy.

En los últimos años, los agentes antimicrobianos tópicos se han convertido en la primera línea de tratamiento en la gestión de la carga bacteriana, particularmente en heridas crónicas. El uso de muchos antisépticos en la gestión de heridas debe estar sujeto a una evaluación de riesgo-beneficio de posible toxicidad local y acción antibacteriana beneficiosa. En resumen, se aconseja que, antes de su uso, se sopesen los efectos antimicrobianos beneficiosos y la biodisponibilidad frente a cualquier posible toxicidad celular. Se han sugerido diversas composiciones, artículos y métodos antimicrobianos. Sin embargo, dichas composiciones y métodos para heridas poseen diversas deficiencias e inconvenientes y, por lo tanto, también evitan el uso a largo plazo de la composición.In recent years, topical antimicrobial agents have become the first line of treatment in the management of bacterial load, particularly in chronic wounds. The use of many antiseptics in wound management should be subject to a benefit-risk assessment of possible local toxicity and beneficial antibacterial action. In summary, it is advised that, prior to use, beneficial antimicrobial effects and bioavailability are weighed against any potential cellular toxicity. Various antimicrobial compositions, articles, and methods have been suggested. However, such wound compositions and methods possess various shortcomings and drawbacks and therefore also prevent long-term use of the composition.

EP1404311 describe una composición para su uso como agente de tratamiento de heridas que es adecuada como gel de ducha o de lavado para descontaminar superficies del cuerpo, para disolver incrustaciones o costras de las superficies corporales o como gel para disolver apósitos y para cambiar apósitos húmedos. Se describe el uso de un tensioactivo e hidrocloruro de biguanida, y el uso de tensioactivos anfóteros o no iónicos en combinación con hidrocloruro de biguanida (PHMB). Además, el tensioactivo preferido para esta formulación es una betaína y, en particular, una amidoalquil betaína de un ácido graso. Sin embargo, dicha formulación no contiene ningún compuesto que pueda potenciar el efecto biocida del PHMB. Por el contrario, dichos tensioactivos podrían reducir el efecto biocida del PHMB, lo que puede tener efectos negativos en el tratamiento posterior de las heridas.EP1404311 describes a composition for use as a wound treatment agent that is suitable as a shower or wash gel for decontaminating body surfaces, for dissolving scale or crusts from body surfaces or as a gel for dissolving dressings and for changing wet dressings. The use of a surfactant and biguanide hydrochloride, and the use of amphoteric or nonionic surfactants in combination with biguanide hydrochloride (PHMB) are described. Furthermore, the preferred surfactant for this formulation is a betaine and, in particular, an amidoalkyl betaine of a fatty acid. However, said formulation does not contain any compound that can enhance the biocidal effect of PHMB. On the contrary, such surfactants could reduce the biocidal effect of PHMB, which can have negative effects on the subsequent treatment of wounds.

EP2896395 describe un líquido o un gel que contiene polihexametilen biguanida (PHMB) y un tensioactivo no iónico y al menos un cotensioactivo con o sin sustancias obtenidas a partir de hierbas, para el tratamiento tópico de heridas. El tensioactivo no iónico preferido son los copolímeros de tres bloques de óxido de polietileno y óxido de polipropileno. El copolímero de tres bloques es preferiblemente un poloxámero, particularmente poloxámero 188. Generalmente, se cree que los poloxámeros son ineficaces en la cicatrización de heridas, pero eficaces para reducir las adherencias posquirúrgicas en varios sistemas de ensayo. Además, no se menciona el uso de un agente quelante/secuestrante en combinación con el hidrocloruro de biguanida.EP2896395 describes a liquid or a gel containing polyhexamethylene biguanide (PHMB) and a non-ionic surfactant and at least one cosurfactant with or without substances obtained from herbs, for the topical treatment of wounds. The preferred nonionic surfactant is the three block copolymers of polyethylene oxide and polypropylene oxide. The three block copolymer is preferably a poloxamer, particularly poloxamer 188. Generally, it is poloxamers are believed to be ineffective in wound healing, but effective in reducing postsurgical adhesions in various test systems. Furthermore, the use of a chelating / sequestering agent in combination with biguanide hydrochloride is not mentioned.

US2012/0107415 describe un agente combinado de desinfección y descontaminación que comprende al menos una vitamina, al menos un ión metálico, al menos un compuesto tensioactivo y al menos una sustancia activa antimicrobiana adicional. La sustancia activa antimicrobiana es una sustancia activa alcohólica.US2012 / 0107415 describes a combined disinfection and decontamination agent comprising at least one vitamin, at least one metal ion, at least one surfactant compound and at least one additional antimicrobial active substance. The antimicrobial active substance is an alcoholic active substance.

US2009/0069436 describe una composición antimicrobiana para el lavado de manos (piel) que comprende biguanida o un compuesto cuaternario. También se describe una composición para frotar en la piel, en cuyo caso puede comprender adicionalmente al menos un alcohol, al menos un lipogel y al menos un aceite. Alternativamente, la composición puede ser un lavado de piel, en cuyo caso puede comprender adicionalmente al menos un agente detergente y al menos un tensioactivo anfótero.US2009 / 0069436 describes an antimicrobial composition for hand (skin) washing comprising biguanide or a quaternary compound. A skin rubbing composition is also disclosed, in which case it may additionally comprise at least one alcohol, at least one lipogel and at least one oil. Alternatively, the composition may be a skin wash, in which case it may additionally comprise at least one detergent and at least one amphoteric surfactant.

US2002/0022660 describe el uso de al menos un alcohol (30-65 por ciento en peso) y biguanida y una combinación de un tensioactivo como composiciones antimicrobianas de penetración profunda para la piel como se describe a continuación. Preferiblemente, se evita el uso de alcoholes, debido a su conocida alta toxicidad celular.US2002 / 0022660 describes the use of at least one alcohol (30-65 weight percent) and biguanide and a combination of a surfactant as deep penetrating antimicrobial compositions for the skin as described below. Preferably, the use of alcohols is avoided, due to their known high cellular toxicity.

WO2007/068938 describe una composición antimicrobiana adecuada para su uso en la piel y heridas que comprende una fuente de un agente antimicrobiano y un agente que altera las biopelículas. Se describe el uso de EDTA como el agente que altera las biopelículas y el agente antimicrobiano se selecciona del grupo de yodo, plata iónica o un agente oxidante, tal como hipoclorito de sodio o dióxido de cloro. Estos agentes antimicrobianos han mostrado tener una mayor toxicidad celular.WO2007 / 068938 describes an antimicrobial composition suitable for use on skin and wounds comprising a source of an antimicrobial agent and a biofilm disrupting agent. The use of EDTA as the biofilm disrupting agent is described and the antimicrobial agent is selected from the group of iodine, ionic silver, or an oxidizing agent, such as sodium hypochlorite or chlorine dioxide. These antimicrobial agents have been shown to have greater cellular toxicity.

WO2013/086181 describe una combinación de al menos una biguanida polimérica antimicrobiana y al menos un diol vecinal antimicrobiano para disminuir o eliminar las comunidades de biopelículas. Se describe un método para tratar una superficie, o un apósito quirúrgico, y en odontología, tal como para la gingivitis. Dado que los monoalquil dioles vecinales antimicrobianos de esta descripción tienen una solubilidad en agua baja o insignificante, es necesario añadir un tensioactivo. Los tensioactivos adecuados descritos son tensioactivos catiónicos, aniónicos, no iónicos, anfóteros y anfolíticos. Sin embargo, estos tensioactivos se utilizan en dosis elevadas, particularmente tensioactivos aniónicos en numerosas formas y diferentes aplicaciones, lo que da como resultado la necesidad de cantidades mayores de agente antimicrobiano, tal como biguanida polimérica, para mantener el efecto biocida de la composición. Esto genera preocupación con respecto a la toxicidad celular de la composición. No se ha estudiado la toxicidad celular de dicha composición.WO2013 / 086181 describes a combination of at least one antimicrobial polymeric biguanide and at least one antimicrobial neighbor diol to decrease or eliminate biofilm communities. A method is described for treating a surface, or a surgical dressing, and in dentistry, such as for gingivitis. Since the antimicrobial vicinal monoalkyl diols of this description have low or negligible water solubility, it is necessary to add a surfactant. Suitable surfactants disclosed are cationic, anionic, nonionic, amphoteric and ampholytic surfactants. However, these surfactants are used in high doses, particularly anionic surfactants in numerous forms and different applications, resulting in the need for larger amounts of antimicrobial agent, such as polymeric biguanide, to maintain the biocidal effect of the composition. This raises concern regarding the cellular toxicity of the composition. The cellular toxicity of this composition has not been studied.

EP1139759 describe una disolución desinfectante y limpiadora que está formulada para aplicarse sobre superficies duras. La composición comprende una biguanida polimérica, una sal de amonio cuaternario, un secuestrante y un agente de limpiador. No describe un uso de la composición en el tratamiento de heridas o en una superficie vital. Por tanto, no se ensaya la toxicidad celular de la composición.EP1139759 describes a sanitizing and cleaning solution that is formulated to be applied to hard surfaces. The composition comprises a polymeric biguanide, a quaternary ammonium salt, a sequestrant, and a cleaning agent. It does not describe a use of the composition in treating wounds or on a vital surface. Therefore, the cellular toxicity of the composition is not tested.

Un tratamiento común tanto en odontología como en la industria de alimentos/agua es el uso de agentes antibiopelícula, tales como EDTA para controlar las biopelículas. Las composiciones de EDTA son altamente eficaces para eliminar las biopelículas existentes y prevenir la formación de biopelículas. Se ha mostrado que, en concentraciones bajas, el EDTA previene las biopelículas al inhibir la adhesión de bacterias. Además, también se ha mostrado que reduce la colonización y la proliferación de biopelículas.A common treatment in both dentistry and the food / water industry is the use of anti-biofilm agents, such as EDTA to control biofilms. EDTA compositions are highly effective in removing existing biofilms and preventing biofilm formation. EDTA has been shown to prevent biofilms at low concentrations by inhibiting the adhesion of bacteria. Furthermore, it has also been shown to reduce biofilm colonization and proliferation.

Compuesto de biguanida compuesto por una mezcla sintética de polímeros. El agente antiséptico, polihexametilen biguanida (también conocido como polihexanida o PHMB), se ha utilizado durante más de 60 años en una amplia gama de aplicaciones, desde desinfectantes para piscinas hasta conservantes en cosméticos y disoluciones para lentes de contacto. En los últimos años, PHMB se ha utilizado como fluido de irrigación de heridas. PHMB tiene un efecto tanto sobre las bacterias planctónicas como sobre aquellas en las biopelículas. Se ha mostrado que PHMB es seguro para uso clínico. En los ensayos comparativos estándar de 12 los ensayos de biocompatibilidad frente a otras terapias de uso común, PHMB ha demostrado su superioridad frente a la clorhexidina, la povidona yodada, el triclosán, la plata y la sulfadiazina. Además, no se ha informado de resistencia conocida a PHMB, lo más probablemente debido a su actividad bactericida rápida e inespecífica.Biguanide compound made up of a synthetic blend of polymers. The antiseptic agent, polyhexamethylene biguanide (also known as polyhexanide or PHMB), has been used for more than 60 years in a wide range of applications, from swimming pool disinfectants to preservatives in cosmetics and contact lens solutions. In recent years, PHMB has been used as a wound irrigation fluid. PHMB has an effect on both planktonic bacteria and those in biofilms. PHMB has been shown to be safe for clinical use. In standard comparative tests of 12 biocompatibility tests against other commonly used therapies, PHMB has been shown to be superior to chlorhexidine, povidone iodine, triclosan, silver, and sulfadiazine. Furthermore, no known resistance to PHMB has been reported, most likely due to its rapid and nonspecific bactericidal activity.

Los ingredientes que se usan comúnmente en la composición antibacteriana, tales como la clorhexidina, los alcoholes y los glicoles, tienen efectos secundarios no deseados. Especialmente para el tratamiento a largo plazo, es decir, más de dos días, estos ingredientes pueden causar efectos secundarios, tales como toxicidad celular.Ingredients that are commonly used in the antibacterial composition, such as chlorhexidine, alcohols, and glycols, have unwanted side effects. Especially for long-term treatment, that is, more than two days, these ingredients can cause side effects, such as cell toxicity.

US2013/0150451 describe una composición que comprende una biguanida y un diol vecinal (un monoalquil glicol, monoalquil glicerol o un monoacil glicerol). La composición puede comprender además un agente quelante, un tensioactivo, etc.US2013 / 0150451 describes a composition comprising a biguanide and a vicinal diol (a monoalkyl glycol, monoalkyl glycerol or a monoacyl glycerol). The composition may further comprise a chelating agent, a surfactant, etc.

Handler, SIAM 22, 18-21, abril de 2016, página 3, línea 4-7, "Hydrophobic long chain alcohol", analiza la toxicidad del alcohol, tales como los dioles vecinales. Hall et. al, www.ajicjournal.org, Vol 37, No 4, página 326, columna izquierda, línea 40-47, describe otros efectos indeseables de los desinfectantes para manos a base de alcohol, incluyendo la absorción en la sangre y la eliminación de lípidos considerados esenciales para la integridad. de la piel. Véase también Sevcikova Petra, et. Al., European J. of Lipid Science and Technology, abril de 2014, página 448, línea 35-36 y 455, columna izquierda, línea 21-28, que muestra que el 1-monoacilglicerol tiene una citotoxicidad dependiente de la dosis de leve a grave.Handler, SIAM 22, 18-21, April 2016, page 3, line 4-7, "Hydrophobic long chain alcohol", discusses the toxicity of alcohol, such as neighborhood diols. Hall et. al, www.ajicjournal.org, Vol 37, No 4, page 326, left column, line 40-47, describes other undesirable effects of alcohol-based hand sanitizers, including absorption into the blood and the elimination of lipids considered essential to integrity. of the skin. See also Sevcikova Petra, et. Al., European J. of Lipid Science and Technology, April 2014, page 448, line 35-36 and 455, left column, line 21-28, showing that 1-monoacylglycerol has a dose-dependent cytotoxicity of mild to serious.

Yi-Ching Li et. al, J. Dental Science (2014), 9, 130-135, describe en la página 133 que la clorhexidina induce apoptosis a concentraciones más bajas y causa necrosis a concentraciones más altas en fibroblastos.Yi-Ching Li et. al, J. Dental Science (2014), 9, 130-135, describes on page 133 that chlorhexidine induces apoptosis at lower concentrations and causes necrosis at higher concentrations in fibroblasts.

Los estudios en animales y seres humanos han mostrado que los éteres alquílicos de etilen glicol (EGAE) pueden causar efectos adversos en la reproducción, el desarrollo y la hematología por inhalación, absorción dérmica e ingestión (Andrzej Starek et. al, Arch Toxicol (2008) 82:125-136, especialmente en la página 126, línea 8-11. En la página 127, columna derecha, línea 20-21, también demostraron cambios hematológicos en la sangre periférica en su material que fueron producidos por las cuatro EGAE ensayados.Studies in animals and humans have shown that ethylene glycol alkyl ethers (EGAE) can cause adverse effects on reproduction, development, and hematology by inhalation, dermal absorption, and ingestion (Andrzej Starek et. Al, Arch Toxicol (2008 ) 82: 125-136, especially on page 126, line 8-11. On page 127, right column, line 20-21, they also demonstrated hematological changes in the peripheral blood in their material that were produced by the four EGAEs tested. .

US2009/170947 se refiere a composiciones desinfectantes y describe composiciones que comprenden una biguanida polimérica y EDTA para la desinfección de catéteres.US2009 / 170947 refers to disinfectant compositions and describes compositions comprising a polymeric biguanide and EDTA for disinfection of catheters.

Finnegan et al. (EDTA: An Antimicrobial and Antibiofilm Agent for Use in Wound Care, Advances in Wound Care, vol.Finnegan et al. (EDTA: An Antimicrobial and Antibiofilm Agent for Use in Wound Care, Advances in Wound Care, vol.

4, no. 7, 1 de julio de 2015, p. 415-421) se refiere a la cicatrización de heridas y describe cómo se puede usar el EDTA para alterar las biopelículas solo o en combinación con agentes antimicrobianos con el fin de curar heridas.4, no. 7, July 1, 2015, p. 415-421) refers to wound healing and describes how EDTA can be used to alter biofilms alone or in combination with antimicrobial agents in order to heal wounds.

ResumenResume

La invención se limita a las reivindicaciones adjuntas.The invention is limited to the appended claims.

La presente descripción se refiere a composiciones antimicrobianas y limpiadoras, en las que la composición tiene una toxicidad celular mínima o nula para las células de mamíferos. La nueva composición es especialmente útil para el tratamiento a largo plazo de heridas, es decir, el tratamiento durante un período de más de dos días, cinco días, una semana o dos semanas. La nueva composición reduce los costes sanitarios.The present disclosure relates to antimicrobial and cleansing compositions, wherein the composition has minimal or no cellular toxicity to mammalian cells. The new composition is especially useful for the long-term treatment of wounds, that is, treatment for a period of more than two days, five days, a week or two weeks. The new composition reduces healthcare costs.

La presente descripción se refiere a una composición que consiste enThe present description refers to a composition consisting of

una biguanida polimérica,a polymeric biguanide,

agente quelante de iones, yion chelating agent, and

un disolventea solvent

por lo que la composición, además, puede consistir opcionalmente en uno o más de los siguientes ingredientes una sal de amonio cuaternario,so the composition, in addition, may optionally consist of one or more of the following ingredients a quaternary ammonium salt,

al menos un tensioactivo,at least one surfactant,

un humectante, ya moisturizer, and

un agente gelificante.a gelling agent.

La presente descripción también se refiere a una composición antimicrobiana que comprende:The present description also refers to an antimicrobial composition comprising:

una biguanida polimérica,a polymeric biguanide,

un agente quelante de iones metálicos, ya metal ion chelating agent, and

un disolvente,a solvent,

en donde la relación de la biguanida polimérica al agente quelante de iones metálicos está entre 0,75:2,25 y 1,25:2,25, o aproximadamente 1:2.wherein the ratio of the polymeric biguanide to the metal ion chelating agent is between 0.75: 2.25 and 1.25: 2.25, or about 1: 2.

La presente descripción también se refiere a un sistema de flujo de líquido para la administración tópica de la composición anterior, mediante el cual el sistema comprende una fuente de presión negativa, un recipiente para recoger el exudado de la herida, un reservorio que contiene dicha composición, un dispositivo inyector de líquido para transferir un volumen predeterminado de dicha composición y tubos conectores para transferir la composición hacia y desde un tejido blando o hueso infectado, un apósito para heridas de presión negativa, sistema que está adaptado para extraer líquido del reservorio al apósito para heridas y extraer líquido del apósito para heridas después de un tiempo de retención de 5 a 60 minutos.The present description also refers to a liquid flow system for topical administration of the above composition, whereby the system comprises a source of negative pressure, a container for collecting exudate from the wound, a reservoir containing said composition , a liquid injector device for transferring a predetermined volume of said composition and connecting tubes for transferring the composition to and from infected soft tissue or bone, a negative pressure wound dressing, which system is adapted to draw fluid from the reservoir to the dressing wound dressing and withdraw fluid from the wound dressing after a retention time of 5 to 60 minutes.

La presente descripción también se refiere al uso del sistema de flujo de líquido anterior, en el tratamiento, prevención o reducción de una enfermedad, trastorno o afección seleccionada del grupo que comprende o consiste en infección aguda o crónica, inflamación aguda o crónica, tal como gingivitis, úlceras diabéticas, quemaduras de espesor parcial de segundo grado, heridas traumáticas, queratitis por Acanthamoeba, fascitis necrotizante, enfermedad por estasis venosa, úlceras por presión, tales como úlceras en las piernas, o carcinomas, o tratamiento, prevención o reducción de heridas infectadas agudas o crónicas, o heridas inflamadas agudas o crónicas, o formación de biopelículas, o para su uso en el desbridamiento de heridas y para la eliminación de tejido necrótico, en donde la composición tiene una toxicidad celular mínima o nula para las células de mamíferos.The present description also relates to the use of the above liquid flow system, in the treatment, prevention or reduction of a disease, disorder or condition selected from the group comprising or consisting of acute or chronic infection, acute or chronic inflammation, such as gingivitis, diabetic ulcers, second degree partial thickness burns, traumatic wounds, Acanthamoeba keratitis, necrotizing fasciitis, stasis disease venous, pressure ulcers, such as leg ulcers, or carcinomas, or treatment, prevention, or reduction of acute or chronic infected wounds, or acute or chronic inflamed wounds, or biofilm formation, or for use in wound debridement and for the removal of necrotic tissue, wherein the composition has minimal or no cellular toxicity to mammalian cells.

En una realización de la presente descripción, la composición no consiste en un tensioactivo aniónico o un alcohol. En otra realización, la composición tiene un pH entre 4 y 8. Se puede usar un tampón en la composición. En una realización adicional, el disolvente es agua.In one embodiment of the present disclosure, the composition does not consist of an anionic surfactant or an alcohol. In another embodiment, the composition has a pH between 4 and 8. A buffer can be used in the composition. In a further embodiment, the solvent is water.

La biguanida polimérica puede ser polihexametilen biguanida.The polymeric biguanide can be polyhexamethylene biguanide.

El agente quelante de iones puede ser ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), como sal disódica, trisódica, tetrasódica o mezclas de las mismas. En una realización de la presente descripción, el agente quelante de iones es EDTA disódico. En otra realización de la presente descripción, el agente quelante de iones es EDTA trisódico. En una realización adicional de la presente descripción, el agente quelante de iones es EDTA tetrasódico. En una realización de la presente descripción, el agente quelante de iones es una combinación de sal de ácido etilendiaminotetraacético disódico y sal de ácido etilendiaminotetraacético trisódico.The ion chelating agent can be ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), as a disodium, trisodium, tetrasodium salt or mixtures thereof. In one embodiment of the present disclosure, the ion chelating agent is disodium EDTA. In another embodiment of the present disclosure, the ion chelating agent is trisodium EDTA. In a further embodiment of the present disclosure, the ion chelating agent is tetrasodium EDTA. In one embodiment of the present disclosure, the ion chelating agent is a combination of ethylenediaminetetraacetic acid disodium salt and ethylenediaminetetraacetic acid trisodium salt.

La presente composición se refiere a una composición antimicrobiana no alcohólica, que es un producto limpiador antimicrobiano eficaz con toxicidad celular nula o insignificante. La presente innovación proporciona una composición limpiadora antimicrobiana que combina agentes biocidas conocidos y eficaces en dosis bajas. Se cree que, debido a la interacción sinérgica, dicha composición exhibe un efecto antimicrobiano total que es mayor que la suma de los efectos de todos los agentes antimicrobianos individuales. El resultado de un estudio experimental en animales, muestra que dichas composiciones con múltiples agentes biocidas a baja dosis dan como resultado productos limpiadores antimicrobianos efectivos con toxicidad celular nula o insignificante y comparables con la miel medicinal. La nueva composición es especialmente útil para el tratamiento a largo plazo, durante un período de una, dos o tres semanas, de una herida que puede estar infectada o inflamada.The present composition refers to a nonalcoholic antimicrobial composition, which is an effective antimicrobial cleanser with no or negligible cellular toxicity. The present innovation provides an antimicrobial cleaning composition that combines known and effective biocidal agents in low doses. It is believed that due to the synergistic interaction, said composition exhibits a total antimicrobial effect that is greater than the sum of the effects of all the individual antimicrobial agents. The result of an experimental study in animals shows that such compositions with multiple biocidal agents at low doses result in effective antimicrobial cleaning products with no or negligible cellular toxicity and comparable with medicinal honey. The new composition is especially useful for the long-term treatment, over a period of one, two or three weeks, of a wound that may be infected or inflamed.

En una realización de la presente descripción, la composición consiste enIn one embodiment of the present disclosure, the composition consists of

una biguanida polimérica, ya polymeric biguanide, and

un agente quelante de iones metálicos, ya metal ion chelating agent, and

un disolvente,a solvent,

En otra realización de la presente descripción, la composición consiste en una biguanida polimérica en una cantidad de 750 a 1.250 ppm, o aproximadamente 1.000 ppm,In another embodiment of the present disclosure, the composition consists of a polymeric biguanide in an amount of 750 to 1,250 ppm, or about 1,000 ppm,

agente quelante de iones en una cantidad de 1.750 a 2.250 ppm, o aproximadamente 2.000 ppm, yion chelating agent in an amount of 1,750 to 2,250 ppm, or about 2,000 ppm, and

un disolvente hasta el 100 % en peso, y opcionalmentea solvent up to 100% by weight, and optionally

un humectante en una cantidad de 40.000 a 100.000 ppm, o aproximadamente 50.000 u 85.000 ppm.a humectant in an amount of 40,000 to 100,000 ppm, or about 50,000 or 85,000 ppm.

Se cree que la composición de la presente descripción proporciona una interacción sinérgica entre una biguanida polimérica y un agente quelante de iones metálicos para mejorar aún más su efecto limpiador antibacteriano y la eliminación del tejido necrótico y esfacelado de una herida.The composition of the present disclosure is believed to provide a synergistic interaction between a polymeric biguanide and a metal ion chelating agent to further enhance its antibacterial cleansing effect and the removal of necrotic and slough tissue from a wound.

una biguanida polimérica,a polymeric biguanide,

un agente quelante de iones metálicos,a metal ion chelating agent,

una sal de amonio cuaternario, ya quaternary ammonium salt, and

un disolventea solvent

en donde la relación de la biguanida polimérica al agente quelante de iones metálicos a la sal de amonio cuaternario está entre 0,75:2,25:0,30 y 1,25:2,25:1,25, o aproximadamente 1:2:1.wherein the ratio of the polymeric biguanide to the metal ion chelating agent to the quaternary ammonium salt is between 0.75: 2.25: 0.30 and 1.25: 2.25: 1.25, or about 1: 2: 1.

En otra realización de la presente descripción, la composición consiste enIn another embodiment of the present disclosure, the composition consists of

una biguanida polimérica en una cantidad de 750 a 1.250 ppm, o aproximadamente 1.000 ppm,a polymeric biguanide in an amount of 750 to 1,250 ppm, or about 1,000 ppm,

agente quelante de iones en una cantidad de 1.750 a 2.250 ppm, o aproximadamente 2.000 ppm, ion chelating agent in an amount of 1,750 to 2,250 ppm, or about 2,000 ppm,

una sal de amonio cuaternario en una cantidad de 400 a 1.250 ppm, o aproximadamente 500 o 1.000 ppm, y un disolvente hasta el 100 % en peso, y opcionalmentea quaternary ammonium salt in an amount of 400 to 1,250 ppm, or about 500 or 1,000 ppm, and a solvent up to 100% by weight, and optionally

Se cree que la composición de la presente descripción proporciona una interacción sinérgica adicional entre una biguanida polimérica y un agente quelante de iones metálicos mediante la adición de una sal de amonio cuaternario para mejorar aún más su efecto limpiador antibacteriano y la eliminación del tejido necrótico y esfacelado de una herida. Esto permite el uso de los ingredientes en dosis bajas con una cicatrización mejorada, incluso para el tratamiento a largo plazo y sin efectos tóxicos sobre las células del tejido a tratar.The composition of the present disclosure is believed to provide an additional synergistic interaction between a polymeric biguanide and a metal ion chelating agent by adding a quaternary ammonium salt to further enhance its antibacterial cleaning effect and the removal of necrotic and slough tissue. of a wound. This allows the use of the ingredients in low doses with improved healing, even for long-term treatment and without toxic effects on the cells of the tissue to be treated.

una biguanida polimérica,a polymeric biguanide,

un agente quelante de iones metálicos,a metal ion chelating agent,

al menos un tensioactivo, yat least one surfactant, and

un disolventea solvent

en donde la relación de la biguanida polimérica al agente quelante de iones metálicos a, el al menos, un tensioactivo está entre 0,75:2,25:0,75 y 1,25:2,25:2,25, o aproximadamente 1:2:2.wherein the ratio of the polymeric biguanide to the metal ion chelating agent to the at least one surfactant is between 0.75: 2.25: 0.75 and 1.25: 2.25: 2.25, or about 1: 2: 2.

agente quelante de iones en una cantidad de 1.750 a 2.250 ppm, o aproximadamente 2.000 ppm,ion chelating agent in an amount of 1,750 to 2,250 ppm, or about 2,000 ppm,

al menos un tensioactivo en una cantidad de 1.750 a 2.250 ppm, o aproximadamente 2.000 ppm, yat least one surfactant in an amount of 1,750 to 2,250 ppm, or about 2,000 ppm, and

En una realización adicional de la presente descripción, la composición consiste enIn a further embodiment of the present description, the composition consists of

polihexametilen biguanida, en una cantidad de 750 a 1.250 ppm, o aproximadamente 1.000 ppm,polyhexamethylene biguanide, in an amount of 750 to 1,250 ppm, or about 1,000 ppm,

EDTA en una cantidad de 1.750 a 2.250 ppm, o aproximadamente 2.000 ppm,EDTA in an amount of 1,750 to 2,250 ppm, or approximately 2,000 ppm,

polisorbato 60 en una cantidad de 750 a 1.250 ppm, o aproximadamente 1.000 ppm,polysorbate 60 in an amount of 750 to 1,250 ppm, or about 1,000 ppm,

undecilenamidopropil betaína en una cantidad de 750 a 1.250 ppm, o aproximadamente 1.000 ppm,undecylenamidopropyl betaine in an amount of 750 to 1,250 ppm, or about 1,000 ppm,

agua hasta el 100 % en peso, ywater up to 100% by weight, and

glicerina en una cantidad de 40.000 a 100.000 ppm, o aproximadamente 50.000 u 85.000 ppm.glycerin in an amount of 40,000 to 100,000 ppm, or about 50,000 or 85,000 ppm.

Se cree que la composición de la presente descripción proporciona una interacción sinérgica adicional entre una biguanida polimérica y un agente quelante de iones metálicos mediante la adición de al menos un tensioactivo para mejorar aún más su efecto limpiador antibacteriano y la eliminación del tejido necrótico y esfacelado de una herida. Esto permite el uso de los ingredientes en dosis bajas con una cicatrización mejorada, incluso para el tratamiento a largo plazo y sin efectos tóxicos sobre las células del tejido a tratar.The composition of the present disclosure is believed to provide an additional synergistic interaction between a polymeric biguanide and a metal ion chelating agent by adding at least one surfactant to further enhance its antibacterial cleaning effect and the removal of necrotic and slough tissue. a wound. This allows the use of the ingredients in low doses with improved healing, even for long-term treatment and without toxic effects on the cells of the tissue to be treated.

una biguanida polimérica,a polymeric biguanide,

un agente quelante de iones metálicos,a metal ion chelating agent,

una sal de amonio cuaternario,a quaternary ammonium salt,

al menos un tensioactivo; yat least one surfactant; Y

un disolventea solvent

en donde la relación de la biguanida polimérica al agente quelante de iones metálicos a la sal de amonio cuaternario a, el al menos, un tensioactivo está entre 0,75:2,25:0,30:0,75 y 1,25:2,25:1,25:2,25, o aproximadamente 1:2:1:2. wherein the ratio of the polymeric biguanide to the metal ion chelating agent to the quaternary ammonium salt to the at least one surfactant is between 0.75: 2.25: 0.30: 0.75 and 1.25: 2.25: 1.25: 2.25, or about 1: 2: 1: 2.

una sal de amonio cuaternario en una cantidad de 400 a 1.250 ppm, o aproximadamente 500 o 1.000 ppm, al menos un tensioactivo en una cantidad de 1.750 a 2.250 ppm, o aproximadamente 2.000 ppm, ya quaternary ammonium salt in an amount of 400 to 1,250 ppm, or about 500 or 1,000 ppm, at least one surfactant in an amount of 1,750 to 2,250 ppm, or about 2,000 ppm, and

En una realización adicional de la presente descripción, la composición consiste en polihexametilen biguanida en una cantidad de 750 a 1.250 ppm, o aproximadamente 1.000 ppm,In a further embodiment of the present disclosure, the composition consists of polyhexamethylene biguanide in an amount of 750 to 1,250 ppm, or about 1,000 ppm,

cloruro de benzalconio en un cantidad de 750 a 1.250 ppm, o aproximadamente 1.000 ppm,benzalkonium chloride in an amount of 750 to 1,250 ppm, or about 1,000 ppm,

agua hasta el 100 % en peso, ywater up to 100% by weight, and

Se cree que la composición de la presente descripción proporciona una interacción sinérgica adicional entre una biguanida polimérica, un agente quelante de iones metálicos y una sal de amonio cuaternario mediante la adición de al menos un tensioactivo no iónico para mejorar aún más su efecto limpiador antibacteriano y la eliminación del tejido necrótico y esfacelado de una herida.The composition of the present disclosure is believed to provide an additional synergistic interaction between a polymeric biguanide, a metal ion chelating agent, and a quaternary ammonium salt by adding at least one nonionic surfactant to further enhance its antibacterial cleansing effect and the removal of necrotic and slough tissue from a wound.

Se cree que la composición de la presente descripción proporciona una interacción sinérgica adicional entre una biguanida polimérica, un agente quelante de iones metálicos y una sal de amonio cuaternario mediante la adición de al menos un tensioactivo anfótero para mejorar aún más su efecto limpiador antibacteriano y la eliminación del tejido necrótico y esfacelado de una herida.The composition of the present disclosure is believed to provide an additional synergistic interaction between a polymeric biguanide, a metal ion chelating agent, and a quaternary ammonium salt by adding at least one amphoteric surfactant to further enhance its antibacterial cleaning effect and the removal of necrotic and slough tissue from a wound.

En otra realización de la presente descripción, el al menos un tensioactivo incluye al menos un tensioactivo no iónico o al menos un tensioactivo anfótero o mezclas de los mismos, tensioactivos que tienen un valor de equilibrio hidrófilolipófilo entre 8 y 20, o entre 10 y 18. En una realización de la presente descripción, el tensioactivo no iónico puede ser polisorbato o polisorbato 60.In another embodiment of the present description, the at least one surfactant includes at least one nonionic surfactant or at least one amphoteric surfactant or mixtures thereof, surfactants having a hydrophilicolipophilic equilibrium value between 8 and 20, or between 10 and 18 In one embodiment of the present disclosure, the nonionic surfactant can be polysorbate or polysorbate 60.

En una realización adicional de la presente descripción, el tensioactivo anfótero puede ser undecilenamidopropil betaína o cocobetaína.In a further embodiment of the present disclosure, the amphoteric surfactant can be undecylenamidopropyl betaine or cocobetaine.

un disolvente hasta el 100 % en peso,a solvent up to 100% by weight,

y opcionalmente uno o más de los siguientes ingredientes:and optionally one or more of the following ingredients:

una sal de amonio cuaternario en una cantidad de 400 a 1.250 ppm, o aproximadamente 500 o 1.000 ppm, al menos un tensioactivo en una cantidad de 1.750 a 2.250 ppm, o aproximadamente 2.000 ppm,a quaternary ammonium salt in an amount of 400 to 1,250 ppm, or about 500 or 1,000 ppm, at least one surfactant in an amount of 1,750 to 2,250 ppm, or about 2,000 ppm,

un humectante en una cantidad de 40.000 a 100.000 ppm, o aproximadamente 50.000 o 85.000 ppm, y un agente gelificante en una cantidad del 1,5 al 2,5 % en peso, o aproximadamente el 1,8 % en peso,a humectant in an amount of 40,000 to 100,000 ppm, or about 50,000 or 85,000 ppm, and a gelling agent in an amount of 1.5 to 2.5% by weight, or about 1.8% by weight,

En otra realización más adicional de la presente descripción, la composición consiste enIn yet another embodiment of the present disclosure, the composition consists of

al menos un tensioactivo en una cantidad de 1.750 a 2.250 ppm, o aproximadamente 2.000 ppm, un humectante en una cantidad de 40.000 a 100.000 ppm, o aproximadamente 50.000 u 85.000 ppm, y un disolvente hasta el 100 % en peso,at least one surfactant in an amount of 1,750 to 2,250 ppm, or about 2,000 ppm, a humectant in an amount of 40,000 to 100,000 ppm, or about 50,000 or 85,000 ppm, and a solvent up to 100% by weight,

y opcionalmente uno o más de los siguientes ingredientesand optionally one or more of the following ingredients

una sal de amonio cuaternario en una cantidad de 400 a 1.250 ppm, o aproximadamente 500 o 1.000 ppm, y un agente gelificante en una cantidad de 1.750 a 2.250 ppm, o aproximadamente 2.000 ppm,a quaternary ammonium salt in an amount of 400 to 1,250 ppm, or about 500 or 1,000 ppm, and a gelling agent in an amount of 1,750 to 2,250 ppm, or about 2,000 ppm,

La biguanida polimérica que se usa en cualquiera de las composiciones descritas anteriormente puede ser polihexametilen biguanida (PHMB).The polymeric biguanide that is used in any of the compositions described above can be polyhexamethylene biguanide (PHMB).

El agente quelante de iones que se usa en cualquiera de las composiciones descritas anteriormente puede ser ácido etilendiaminotetraacético (EDTA).The ion chelating agent that is used in any of the compositions described above can be ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA).

La sal de amonio cuaternario que se usa en cualquiera de las composiciones descritas anteriormente puede ser cloruro de benzalconio.The quaternary ammonium salt that is used in any of the compositions described above can be benzalkonium chloride.

El al menos un tensioactivo que se usa en cualquiera de las composiciones descritas anteriormente puede ser polisorbato o polisorbato 60, o undecilenamidopropil betaína o cocobetaína.The at least one surfactant that is used in any of the compositions described above can be polysorbate or polysorbate 60, or undecylenamidopropyl betaine or cocobetaine.

El humectante que se usa en cualquiera de las composiciones descritas anteriormente puede ser glicerina.The humectant that is used in any of the compositions described above can be glycerin.

El agente gelificante que se usa en cualquiera de las composiciones descritas anteriormente puede ser hidroxietil celulosa.The gelling agent that is used in any of the compositions described above can be hydroxyethyl cellulose.

El disolvente que se usa en cualquiera de las composiciones descritas anteriormente puede ser agua.The solvent that is used in any of the compositions described above can be water.

El pH en cualquiera de las composiciones descritas anteriormente puede estar entre 4 y 8, o 5 y 7, o 5,5 y 6,5. El valor del equilibrio hidrófilo-lipófilo en cualquiera de las composiciones descritas anteriormente puede estar entre 8 y 20 o entre 10 y 18.The pH in any of the compositions described above can be between 4 and 8, or 5 and 7, or 5.5 and 6.5. The hydrophilic-lipophilic balance value in any of the compositions described above can be between 8 and 20 or between 10 and 18.

polihexametilen biguanida en una cantidad de 750 a 1.250 ppm, o aproximadamente 1.000 ppm,polyhexamethylene biguanide in an amount of 750 to 1,250 ppm, or about 1,000 ppm,

ácido etilendiaminotetraacético en una cantidad de 1.750 a 2.250 ppm, o aproximadamente 2.000 ppm, un tensioactivo seleccionado de polisorbato o polisorbato 60, en una cantidad de 750 a 1.250 ppm,ethylenediaminetetraacetic acid in an amount of 1,750 to 2,250 ppm, or about 2,000 ppm, a surfactant selected from polysorbate or polysorbate 60, in an amount of 750 to 1,250 ppm,

o aproximadamente 1.000 ppm,or about 1,000 ppm,

un tensioactivo seleccionado de undecilenamidopropil betaína o cocobetaína, en una cantidad de 750 a 1.250 ppm, o aproximadamente 1.000 ppm,a surfactant selected from undecyleneamidopropyl betaine or cocobetaine, in an amount of 750 to 1,250 ppm, or about 1,000 ppm,

glicerina en una cantidad de 40.000 a 100.000 ppm, o aproximadamente 50.000 u 85.000 ppm, yglycerin in an amount of 40,000 to 100,000 ppm, or about 50,000 or 85,000 ppm, and

agua hasta el 100 % en peso, y opcionalmentewater up to 100% by weight, and optionally

hidroxietil celulosa en una cantidad del 1,5 al 2,5 % en peso, o aproximadamente el 1,8 % en peso, yhydroxyethyl cellulose in an amount of 1.5 to 2.5% by weight, or about 1.8% by weight, and

cloruro de benzalconio en una cantidad de 400 a 1.250 ppm, o aproximadamente 500 o 1.000 ppm,benzalkonium chloride in an amount of 400 to 1,250 ppm, or about 500 or 1,000 ppm,

en donde el pH de la composición está entre 4 y 8, o 5 y 7, o 5,5 y 6,5.wherein the pH of the composition is between 4 and 8, or 5 and 7, or 5.5 and 6.5.

La composición limpiadora antimicrobiana según la presente descripción se refiere a eliminar microorganismos que incluyen, pero no están limitados a, bacterias gram negativas y gram positivas, virus, levaduras, hongos, protozoos en heridas. La composición limpiadora antimicrobiana según la presente descripción es una composición a base de biguanida polimérica que muestra una toxicidad celular insignificante o nula similar a la de la miel medicinal. La composición no tiene resistencia bacteriana y, por lo tanto, puede usarse con una eficacia mejorada contra organismos resistentes a múltiples fármacos, que pueden infectar heridas y conducir a una mayor morbilidad, incluyendo Staphylococcus aureus resistente a meticilina y Pseudomonas aeruginosa. La composición acelera la cicatrización de las heridas, especialmente durante el tratamiento a largo plazo debido a la toxicidad celular insignificante de la composición. The antimicrobial cleaning composition according to the present disclosure relates to removing microorganisms including, but not limited to, gram negative and gram positive bacteria, viruses, yeasts, fungi, protozoa in wounds. The antimicrobial cleaning composition according to the present disclosure is a polymeric biguanide-based composition showing negligible or no cellular toxicity similar to that of medicinal honey. The composition does not have bacterial resistance and therefore can be used with improved efficacy against multidrug resistant organisms, which can infect wounds and lead to increased morbidity, including methicillin-resistant Staphylococcus aureus and Pseudomonas aeruginosa. The composition accelerates wound healing, especially during long-term treatment due to the negligible cellular toxicity of the composition.

La nueva composición se puede utilizar para la cicatrización de heridas en un mamífero, tal como un ser humano, especialmente para la eliminación de una biopelícula. Las heridas pueden estar presentes dentro del cuerpo del mamífero o estar presentes en la piel del mamífero. Las dosis bajas de los ingredientes presentes en la composición permiten el uso de la composición con una toxicidad celular mínima o nula para las células de mamíferos. Esto mejora la cicatrización de las heridas. La nueva composición mejora así la seguridad, eficacia y eficiencia de la cicatrización de las heridas en comparación con las composiciones conocidas.The new composition can be used for wound healing in a mammal, such as a human, especially for the removal of a biofilm. The wounds may be present within the body of the mammal or be present on the skin of the mammal. The low doses of the ingredients present in the composition allow the use of the composition with minimal or no cellular toxicity to mammalian cells. This improves wound healing. The new composition thus improves the safety, efficacy and efficiency of wound healing compared to known compositions.

Debido a la toxicidad celular insignificante o baja de la composición, la composición es útil para el tratamiento a largo plazo de una herida, tal como el tratamiento durante más de dos o cinco o diez o catorce o veintiuno, o más días. Due to the negligible or low cellular toxicity of the composition, the composition is useful for long-term treatment of a wound, such as treatment for more than two or five or ten or fourteen or twenty-one, or more days.

La composición limpiadora antimicrobiana según la presente descripción se refiere al tratamiento de heridas que contienen tejidos blandos y/o huesos. La composición se puede usar como disoluciones de irrigación de heridas de forma manual o automática utilizando dispositivos de terapia de heridas de presión negativa. La composición se puede preparar en forma de pomadas, cremas, geles, disoluciones y apósitos para heridas.The antimicrobial cleansing composition according to the present description refers to the treatment of wounds containing soft tissues and / or bones. The composition can be used as wound irrigation solutions manually or automatically using negative pressure wound therapy devices. The composition can be prepared in the form of ointments, creams, gels, solutions and wound dressings.

La composición de la presente descripción puede ser una composición farmacéutica.The composition of the present description can be a pharmaceutical composition.

La descripción se refiere a la composición tal como se define en la presente memoria para su uso como medicamento. La composición, tal como se define en la presente memoria, puede usarse en el tratamiento, prevención o reducción de una enfermedad, trastorno o afección relacionada con microbios, con toxicidad celular reducida o nula para las células. La composición, tal como se define en la presente memoria, se puede usar en el tratamiento, prevención o reducción de heridas infectadas o inflamadas en un mamífero. La infección o inflamación puede ser aguda o crónica. El mamífero puede ser un ser humano o un animal, tal como una rata. La composición, tal como se define en la presente memoria, se puede usar para el desbridamiento de heridas y para la eliminación de tejido necrótico. La descripción se refiere a la composición como se define en la presente memoria para su uso en un tratamiento, prevención o reducción de una enfermedad, trastorno o afección seleccionada del grupo que comprende o consiste en una infección aguda o crónica, inflamación aguda o crónica, tal como gingivitis, úlceras diabéticas, quemaduras de espesor parcial de segundo grado, heridas traumáticas, queratitis por Acanthamoeba, etc.The description refers to the composition as defined herein for use as a medicament. The composition, as defined herein, can be used in the treatment, prevention, or reduction of a microbe-related disease, disorder, or condition, with reduced or no cellular toxicity to cells. The composition, as defined herein, can be used in the treatment, prevention, or reduction of infected or inflamed wounds in a mammal. The infection or inflammation can be acute or chronic. The mammal can be a human or an animal, such as a rat. The composition, as defined herein, can be used for debridement of wounds and for removal of necrotic tissue. The description refers to the composition as defined herein for use in a treatment, prevention or reduction of a disease, disorder or condition selected from the group comprising or consisting of an acute or chronic infection, acute or chronic inflammation, such as gingivitis, diabetic ulcers, second degree partial thickness burns, traumatic wounds, Acanthamoeba keratitis, etc.

La presente descripción se refiere a un uso de la composición como se define en la presente memoria en un tratamiento, prevención o reducción de una enfermedad, trastorno o afección relacionada con microbios. La descripción también se refiere a un uso de la composición como se define en la presente memoria para el tratamiento, prevención o reducción del crecimiento de microbios, especialmente en heridas presentes en o sobre un mamífero. La descripción se refiere especialmente a un uso de la composición como se define en la presente memoria para un tratamiento o prevención de biopelículas o la reducción de la formación de biopelículas, tales como biopelículas en el oído medio. Dichas biopelículas son producidas por microbios. La descripción se refiere además a un uso de la composición como se define en la presente memoria para el desbridamiento de heridas y para la eliminación de tejido necrótico y/o para la mejora de la cicatrización de heridas. Además, la descripción se refiere a un uso de la composición como se define en la presente memoria para un tratamiento, prevención o reducción de huesos infectados y/o cavidades infectadas en el cuerpo de un mamífero.The present disclosure relates to a use of the composition as defined herein in a treatment, prevention, or reduction of a microbe-related disease, disorder, or condition. The description also refers to a use of the composition as defined herein for the treatment, prevention or reduction of the growth of microbes, especially in wounds present in or on a mammal. The description refers especially to a use of the composition as defined herein for a treatment or prevention of biofilms or the reduction of the formation of biofilms, such as biofilms in the middle ear. These biofilms are produced by microbes. The description further relates to a use of the composition as defined herein for debridement of wounds and for removal of necrotic tissue and / or for enhancement of wound healing. Furthermore, the description refers to a use of the composition as defined herein for a treatment, prevention or reduction of infected bones and / or infected cavities in the body of a mammal.

La presente descripción también se refiere a la administración tópica de la composición como se define en la presente memoria para su uso en un tratamiento, prevención o reducción de una enfermedad, trastorno o afección relacionada con microbios, o tratamiento, prevención o reducción de una enfermedad, trastorno o afección seleccionada del grupo que comprende o consiste en infección aguda o crónica, inflamación aguda o crónica, tal como gingivitis, úlceras diabéticas, quemaduras de espesor parcial de segundo grado, heridas traumáticas, queratitis por Acanthamoeba, fascitis necrotizante, enfermedad por estasis venosa, úlceras por presión, tales como úlceras en las piernas, o carcinomas, o tratamiento, prevención o reducción de heridas infectadas agudas o crónicas, o heridas inflamadas agudas o crónicas, o formación de biopelículas, o para su uso en el desbridamiento de heridas y para la eliminación de tejido necrótico, en un mamífero o cualquiera de los usos mencionados anteriormente. Dicha enfermedad, trastorno o afección puede ser una infección tópica.The present disclosure also relates to the topical administration of the composition as defined herein for use in a treatment, prevention, or reduction of a microbe-related disease, disorder, or condition, or treatment, prevention, or reduction of a disease. , disorder or condition selected from the group comprising or consisting of acute or chronic infection, acute or chronic inflammation, such as gingivitis, diabetic ulcers, second degree partial thickness burns, traumatic wounds, Acanthamoeba keratitis, necrotizing fasciitis, stasis disease venous, pressure ulcers, such as leg ulcers, or carcinomas, or treatment, prevention, or reduction of acute or chronic infected wounds, or acute or chronic inflamed wounds, or biofilm formation, or for use in wound debridement and for the removal of necrotic tissue, in a mammal or any of the uses mentioned above. Said disease, disorder or condition can be a topical infection.

La composición incluso se puede usar para desinfectar superficies, tales como ropa de cama, mesas quirúrgicas, tubos y equipos médicos reutilizables. La composición se puede usar para disoluciones de limpieza de heridas, apósitos para heridas, disoluciones para lentes de contacto, disolución para enjuagues bucales, conservantes cosméticos, desinfectantes de alimentos, aplicaciones veterinarias, limpiadores de piscinas y en el tratamiento de aguas industriales.The composition can even be used to disinfect surfaces, such as bedding, surgical tables, tubes, and reusable medical equipment. The composition can be used for wound cleaning solutions, wound dressings, contact lens solutions, mouthwash solution, cosmetic preservatives, food disinfectants, veterinary applications, swimming pool cleaners and in industrial water treatment.

La composición se puede usar contra Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus (también el tipo resistente a la meticilina, MRSA), Escherichia Coli, Candida albicans (levadura), Aspergillus brasiliensis (moho), enterococos resistentes a la vancomicina y Klebsiella pneumoniae (enterobacterias resistentes a carbapenem).The composition can be used against Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus (also the methicillin-resistant type, MRSA), Escherichia Coli, Candida albicans (yeast), Aspergillus brasiliensis (mold), vancomycin-resistant enterococci and Klebsiella pneumoniae resistant (enterobacteriaceae carbapenem).

La presente descripción se refiere además a un método para tratar, prevenir o reducir una enfermedad, trastorno o afección relacionada con microbios, que comprende administrar a un mamífero que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición tal como se define en la presente memoria. En una realización de la presente descripción, el método se refiere al tratamiento, prevención o reducción de una enfermedad, trastorno o afección seleccionada del grupo que comprende o consiste en infección aguda o crónica, inflamación aguda o crónica, tal como gingivitis, úlceras diabéticas, quemaduras de espesor parcial de segundo grado, heridas traumáticas, queratitis por Acanthamoeba, fascitis necrotizante, enfermedad por estasis venosa, úlceras por presión, tales como úlceras en las piernas, o carcinomas, o tratamiento, prevención o reducción de heridas infectadas agudas o crónicas, o heridas inflamadas agudas o crónicas, o formación de biopelículas, o para su uso en el desbridamiento de heridas y para la eliminación de tejido necrótico.The present disclosure further relates to a method of treating, preventing, or reducing a microbe-related disease, disorder, or condition, comprising administering to a mammal in need thereof a therapeutically effective amount of the composition as defined herein. In one embodiment of the present description, the method refers to the treatment, prevention or reduction of a disease, disorder or condition selected from the group comprising or consisting of acute or chronic infection, acute or chronic inflammation, such as gingivitis, diabetic ulcers, second degree partial thickness burns, traumatic wounds, Acanthamoeba keratitis, necrotizing fasciitis, venous stasis disease, pressure ulcers, such as leg ulcers, or carcinomas, or treatment, prevention or reduction from acute or chronic infected wounds, or acute or chronic inflamed wounds, or biofilm formation, or for use in wound debridement and for the removal of necrotic tissue.

La presente descripción también se refiere al uso de la composición como se define en la presente memoria, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento, prevención o reducción de una enfermedad, trastorno o afección relacionada con microbios, o tratamiento, prevención o reducción de una enfermedad, trastorno o afección seleccionada del grupo que comprende o consiste en infección aguda o crónica, inflamación aguda o crónica, tal como gingivitis, úlceras diabéticas, quemaduras de espesor parcial de segundo grado, heridas traumáticas, queratitis por Acanthamoeba, fascitis necrotizante, enfermedad por estasis venosa, úlceras por presión, tales como úlceras en las piernas, o carcinomas, o tratamiento, prevención o reducción de heridas infectadas agudas o crónicas, o heridas inflamadas agudas o crónicas, o formación de biopelículas, o para su uso en el desbridamiento de heridas y para la eliminación de tejido necrótico, en un mamífero.The present description also relates to the use of the composition as defined herein, in the manufacture of a medicament for the treatment, prevention, or reduction of a microbe-related disease, disorder, or condition, or treatment, prevention, or reduction of a disease, disorder or condition selected from the group comprising or consisting of acute or chronic infection, acute or chronic inflammation, such as gingivitis, diabetic ulcers, second degree partial thickness burns, traumatic wounds, Acanthamoeba keratitis, necrotizing fasciitis, disease for venous stasis, pressure ulcers, such as leg ulcers, or carcinomas, or treatment, prevention or reduction of acute or chronic infected wounds, or acute or chronic inflamed wounds, or biofilm formation, or for use in debridement of wounds and for the elimination of necrotic tissue, in a mammal.

La presente descripción también se refiere a un sistema adaptado para su uso en la cicatrización de heridas que comprende una fuente de presión negativa, un recipiente para recoger el exudado de la herida, un reservorio que contiene la composición como se ha definido anteriormente, un dispositivo inyector de líquido para transferir un volumen predeterminado de la composición y tubos conectores para transferir la composición hacia y desde un tejido blando o hueso infectado, un apósito para heridas de presión negativa, sistema que está adaptado para extraer líquido del reservorio al apósito para heridas y extraer líquido del apósito para heridas después de un tiempo de retención de 5 a 60 minutos.The present description also refers to a system adapted for use in wound healing comprising a source of negative pressure, a container for collecting wound exudate, a reservoir containing the composition as defined above, a device liquid injector for transferring a predetermined volume of the composition and connecting tubes for transferring the composition to and from infected soft tissue or bone, a negative pressure wound dressing, which system is adapted to draw fluid from the reservoir to the wound dressing and remove fluid from wound dressing after retention time of 5 to 60 minutes.

El apósito para heridas puede empaparse con la composición de la presente descripción. Se puede usar una película o cinta adhesiva para estabilizar los tubos y el apósito para heridas.The wound dressing can be soaked with the composition of the present disclosure. Adhesive film or tape can be used to stabilize the tubes and wound dressing.

En una realización de la presente descripción, el sistema también comprende una unidad de control adaptada para controlar el flujo de la composición hacia y desde la herida. En una realización adicional, la unidad de control está adaptada para poner en marcha la fuente de presión negativa después de un tiempo de retención de entre 5 y 60 minutos, de modo que la composición se retira de la herida y se añade una nueva composición a la herida. El sistema puede incluir válvulas para controlar aún más el flujo de la composición a través de los tubos.In one embodiment of the present disclosure, the system also comprises a control unit adapted to control the flow of the composition to and from the wound. In a further embodiment, the control unit is adapted to start the negative pressure source after a retention time of between 5 and 60 minutes, so that the composition is removed from the wound and a new composition is added to the wound. The system may include valves to further control the flow of the composition through the tubes.

La presente descripción también se refiere a un uso del sistema como se ha definido anteriormente para su uso en un tratamiento, prevención o reducción de una enfermedad, trastorno o afección relacionada con microbios, o tratamiento, prevención o reducción de una enfermedad, trastorno o afección seleccionada del grupo que comprende o consiste en infección aguda o crónica, inflamación aguda o crónica, tal como gingivitis, úlceras diabéticas, quemaduras de espesor parcial de segundo grado, heridas traumáticas, queratitis por Acanthamoeba, fascitis necrotizante, enfermedad por estasis venosa, úlceras por presión, tales como úlceras en las piernas, o carcinomas, o tratamiento, prevención o reducción de heridas infectadas agudas o crónicas, o heridas inflamadas agudas o crónicas, o formación de biopelículas, o para su uso en el desbridamiento de heridas y para la eliminación de tejido necrótico, en un mamífero, tal como una rata, o cualquiera de los usos mencionados anteriormente.The present description also refers to a use of the system as defined above for use in a treatment, prevention or reduction of a disease, disorder or condition related to microbes, or treatment, prevention or reduction of a disease, disorder or condition. selected from the group comprising or consisting of acute or chronic infection, acute or chronic inflammation, such as gingivitis, diabetic ulcers, second degree partial thickness burns, traumatic wounds, Acanthamoeba keratitis, necrotizing fasciitis, venous stasis disease, ulcers due to pressure, such as leg ulcers, or carcinomas, or treatment, prevention or reduction of acute or chronic infected wounds, or acute or chronic inflamed wounds, or biofilm formation, or for use in wound debridement and removal of necrotic tissue, in a mammal, such as a rat, or any of the uses mentioned above.

Una ventaja del sistema según la presente descripción es un flujo continuo (periódico) de la composición hacia y desde la herida. Esto previene la formación de biopelículas, mejora la eficacia y eficiencia de la cicatrización de heridas. El sistema es especialmente útil para el tratamiento a largo plazo de una herida.An advantage of the system according to the present description is a continuous (periodic) flow of the composition to and from the wound. This prevents the formation of biofilms, improves the effectiveness and efficiency of wound healing. The system is especially useful for long-term wound management.

Breve descripción del dibujoBrief description of the drawing

La Figura 1 muestra un sistema de presión negativa adaptado para su uso en la cicatrización de heridas.Figure 1 shows a negative pressure system adapted for use in wound healing.

La Figura 2 muestra A (X100), B (X400); Los cambios histopatológicos en las úlceras del grupo PHMB en el día 7 mostraron ulceración, inflamación crónica y formación de tejido de granulación, y C (X100), D (X400); Los cambios histopatológicos en las lesiones del mismo grupo en el día 21 mostraron reepitelización y neovascularización completa.Figure 2 shows A (X100), B (X400); Histopathological changes in the PHMB group ulcers on day 7 showed ulceration, chronic inflammation, and granulation tissue formation, and C (X100), D (X400); Histopathological changes in the lesions of the same group on day 21 showed re-epithelialization and complete neovascularization.

Descripción detalladaDetailed description

La invención se define mediante las reivindicaciones adjuntas. Cualquier realización que no se encuentre dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas no forma parte de la invención.The invention is defined by the appended claims. Any embodiment not within the scope of the appended claims does not form part of the invention.

Definiciones:Definitions:

Una herida puede definirse como una ruptura de la función protectora de la piel, la pérdida de continuidad del epitelio, con o sin pérdida del tejido conectivo subyacente (es decir, músculo, hueso, nervios), debido a una lesión en la piel o tejidos/órganos subyacentes causada por, pero no limitada a, un trauma, quemaduras, úlceras diabéticas, infecciones graves, tales como fascitis necrotizante, enfermedad por estasis venosa y úlceras por presión o como resultado de una enfermedad, tal como úlceras en las piernas o carcinomas. A wound can be defined as a breakdown of the protective function of the skin, the loss of continuity of the epithelium, with or without loss of the underlying connective tissue (i.e. muscle, bone, nerves), due to an injury to the skin or tissues. / underlying organs caused by, but not limited to, trauma, burns, diabetic ulcers, serious infections, such as necrotizing fasciitis, venous stasis disease, and pressure ulcers or as a result of disease, such as leg ulcers or carcinomas .

Una herida puede definirse como una cavidad cerrada con patología existente tal como infección, inflamación (herida abdominal abierta, absceso, articulación infectada con o sin implante) o una cavidad que está conectada al entorno externo por una fístula.A wound can be defined as a closed cavity with existing pathology such as infection, inflammation (open abdominal wound, abscess, infected joint with or without an implant), or a cavity that is connected to the external environment by a fistula.

La miel medicinal o (MEDIHONEY® Comvita Ltd, Nueva Zelanda) es un apósito avanzado para el cuidado de heridas que se usa por su capacidad clínica para promover la eliminación del tejido necrótico y promover la cicatrización de heridas. La toxicidad celular de la composición de la presente descripción se compara con Medihoney a través de un estudio experimental en animales.Medicinal Honey or (MEDIHONEY® Comvita Ltd, New Zealand) is an advanced wound care dressing used for its clinical ability to promote removal of necrotic tissue and promote wound healing. The cellular toxicity of the composition of the present disclosure is compared to Medihoney through an experimental study in animals.

"Biopelícula" se puede definir como colonización por microorganismos como comunidades polimicrobianas encerradas dentro de una matriz de sustancia polimérica extracelular (EPS). Esta comunidad de microorganismos está unida entre sí, a menudo junto con una superficie, y forma una comunidad de microorganismos. La combinación de una comunidad de microorganismos, encerrados dentro de EPS autogeneradas y adheridos a una superficie (líquida o sólida) puede definirse como una biopelícula."Biofilm" can be defined as colonization by microorganisms as polymicrobial communities enclosed within a matrix of extracellular polymeric substance (EPS). This community of microorganisms is attached to each other, often together with a surface, and forms a community of microorganisms. The combination of a community of microorganisms, enclosed within self-generated EPS and adhered to a surface (liquid or solid) can be defined as a biofilm.

Se entiende que "un" y "el" incluyen no solo uno, sino uno o más de los sujetos que siguen a "un" o "el". Por tanto, se entiende que un tensioactivo significa uno o más tensioactivos."A" and "the" are understood to include not just one, but one or more of the subjects that follow "a" or "the". Thus, a surfactant is understood to mean one or more surfactants.

"% en peso" son porcentajes en peso del peso total de la composición."% by weight" are percentages by weight of the total weight of the composition.

"ppm" es partes por millón."ppm" is parts per million.

Los microbios pueden ser bacterias gram negativas y gram positivas, virus, levaduras, hongos, protozoos y similares. La presente descripción se refiere a una fórmula para la cicatrización de heridas que comprende al menos una biguanida polimérica antimicrobiana y al menos un agente quelante de iones metálicos, con o sin un compuesto de amonio cuaternario antimicrobiano.The microbes can be gram negative and gram positive bacteria, viruses, yeast, fungi, protozoa, and the like. The present disclosure relates to a wound healing formula comprising at least one antimicrobial polymeric biguanide and at least one metal ion chelating agent, with or without an antimicrobial quaternary ammonium compound.

La combinación de una biguanida polimérica con un agente quelante de iones metálicos y opcionalmente una sal de amonio cuaternario puede proporcionar un efecto sinérgico entre estos elementos a baja concentración con el fin de proporcionar una composición biocida eficaz. La presente descripción se basa no solo en proporcionar una composición que muestra un excelente efecto biocida, sino que también demuestra una toxicidad celular insignificante o baja. La combinación de ingredientes activos en baja concentración, da como resultado una mezcla de baja toxicidad celular y mejor compatibilidad con el medio ambiente.The combination of a polymeric biguanide with a metal ion chelating agent and optionally a quaternary ammonium salt can provide a synergistic effect between these elements at low concentration in order to provide an effective biocidal composition. The present description is based not only on providing a composition that shows excellent biocidal effect, but also demonstrates negligible or low cellular toxicity. The combination of active ingredients in low concentration, results in a mixture of low cellular toxicity and better compatibility with the environment.

El término "tratamiento a largo plazo" tiene el significado de un tratamiento durante más de dos o cinco o diez o catorce o veintiuno o más días.The term "long-term treatment" has the meaning of a treatment for more than two or five or ten or fourteen or twenty-one or more days.

Biguanida poliméricaPolymeric biguanide

Una biguanida polimérica preferida es la polihexametilen biguanida (PHMB) disponible comercialmente, p. ej., en Arch Chemicals (No. CAS 51274-09-0).A preferred polymeric biguanide is commercially available polyhexamethylene biguanide (PHMB), e.g. g., from Arch Chemicals (CAS No. 51274-09-0).

Es bien sabido que la polihexametilen biguanida (PHMB) tiene una acción bactericida y fungicida de amplio espectro con buena tolerancia tisular. El PHMB se ha usado en disoluciones para la limpieza de heridas, apósitos para heridas, disoluciones para lentes de contacto, disoluciones para enjuagues bucales, desinfectantes de superficies, conservantes cosméticos, desinfectantes de alimentos, aplicaciones veterinarias, limpiadores de piscinas y en el tratamiento de aguas industriales.It is well known that polyhexamethylene biguanide (PHMB) has broad spectrum bactericidal and fungicidal action with good tissue tolerance. PHMB has been used in wound cleaning solutions, wound dressings, contact lens solutions, mouthwash solutions, surface disinfectants, cosmetic preservatives, food disinfectants, veterinary applications, swimming pool cleaners and in the treatment of industrial waters.

Se ha mostrado que el PHMB es eficaz contra Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus (también el tipo resistente a la meticilina, MRSA), Escherichia Coli, Candida albicans (levadura), Aspergillus brasiliensis (moho), enterococos resistentes a la vancomicina y Klebsiella pneumoniae (enterobacterias resistentes a carbapenem). Se han realizado ensayos en S. aureus para investigar los riesgos potenciales de que esta bacteria desarrolle resistencia a PHMB. Se encontró que el riesgo era muy bajo. Una influencia positiva adicional sobre el proceso inflamatorio de cicatrización de heridas, especialmente en heridas infectadas o colonizadas críticamente, ha sido la unión de parámetros inflamatorios como los radicales libres, mostrando su potencial antioxidante. El efecto clínico del uso de PHMB en algunas heridas que no cicatrizan ha sido prometedor.PHMB has been shown to be effective against Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus (also the methicillin-resistant type, MRSA), Escherichia Coli, Candida albicans (yeast), Aspergillus brasiliensis (mold), vancomycin-resistant enterococci, and Klebsiella pneumoniae ( carbapenem-resistant Enterobacteriaceae). Trials have been conducted in S. aureus to investigate the potential risks of this bacterium developing resistance to PHMB. The risk was found to be very low. An additional positive influence on the inflammatory process of wound healing, especially in infected or critically colonized wounds, has been the binding of inflammatory parameters such as free radicals, showing their antioxidant potential. The clinical effect of using PHMB in some non-healing wounds has been promising.

Compuestos de amonio cuaternario catiónicosCationic Quaternary Ammonium Compounds

La composición en la presente descripción puede comprender un compuesto de amonio cuaternario catiónico, que se selecciona de un grupo de sales de amonio cuaternario con cadenas de alquilo largas, tales como cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, cloruro de metilbencetonio, cloruro de cetalconio, cloruro de cetilpiridinio, cetrimonio, cetrimida, cloruro de dofanio, bromuro de tetraetilamonio, cloruro de didecildimetilamonio y bromuro de domifeno, y mezclas de los mismos. Los compuestos de amonio cuaternario preferidos usados son cloruro de bencetonio, cloruro de metilbencetonio, y el más preferible es el cloruro de benzalconio con la fórmula molecular C21H38CIN y No. CAS 8001-54-5. The composition in the present description may comprise a cationic quaternary ammonium compound, which is selected from a group of quaternary ammonium salts with long alkyl chains, such as benzalkonium chloride, benzethonium chloride, methylbenzethonium chloride, ketalkonium chloride, cetylpyridinium chloride, cetrimonium, cetrimide, dophanium chloride, tetraethylammonium bromide, didecyldimethylammonium chloride and domiphene bromide, and mixtures thereof. The preferred quaternary ammonium compounds used are benzethonium chloride, methylbenzethonium chloride, and the most preferable is benzalkonium chloride with the molecular formula C21H38CIN and CAS No. 8001-54-5.

Los compuestos de amonio cuaternario son detergentes catiónicos, así como desinfectantes y tensioactivos, y como tales se pueden usar para eliminar material orgánico. Los compuestos de amonio cuaternario se desactivan mediante detergentes aniónicos. Ciertos compuestos de amonio cuaternario, especialmente los que contienen cadenas de alquilo largas, se usan como antimicrobianos y desinfectantes.Quaternary ammonium compounds are cationic detergents, as well as disinfectants and surfactants, and as such can be used to remove organic material. Quaternary ammonium compounds are deactivated by anionic detergents. Certain quaternary ammonium compounds, especially those containing long alkyl chains, are used as antimicrobials and disinfectants.

Se cree que los compuestos de amonio cuaternario actúan alterando la membrana celular y también son buenos contra hongos, amebas y virus con cubierta. Los compuestos de amonio cuaternario son letales para una amplia variedad de organismos, excepto las endosporas, Mycobacterium tuberculosis y virus sin cubierta.Quaternary ammonium compounds are believed to act by disrupting the cell membrane and are also good against fungi, amoebae, and coated viruses. Quaternary ammonium compounds are lethal to a wide variety of organisms, except endospores, Mycobacterium tuberculosis, and uncovered viruses.

Agentes quelantes de iones metálicosMetal ion chelating agents

Los agentes quelantes adecuados comprenden, pero no están limitados a, sales mixtas de ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), tales como disódico, trisódico, tetrasódico, dipotásico, tripotásico, tetrapotásico, litio, dilitio, amonio, diamonio, triamonio, tetraamonio, calcio y calcio disódico, más preferiblemente sales disódicas, trisódicas o tetrasódicas de EDTA, preferiblemente EDTA disódico y EDTA tetrasódico. El EDTA se usa en la presente descripción por su efecto antibiopelícula. El EDTA es un agente quelante de metales bien conocido. El EDTa se ha usado como un agente permeante y sensibilizante para el tratamiento de afecciones asociadas a biopelículas en odontología, en dispositivos médicos y en medicina veterinaria y humana. El efecto del EDTA y su capacidad para quelar y potenciar las paredes celulares de las bacterias y su capacidad para desestabilizar una biopelícula al secuestrar calcio, magnesio, cinc y hierro lo convierte en un agente adecuado para su uso en la prevención y gestión de biopelículas.Suitable chelating agents include, but are not limited to, mixed salts of ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), such as disodium, trisodium, tetrasodium, dipotassium, tripotassium, tetrapotassium, lithium, dilithium, ammonium, diammonium, triammonium, tetraammonium, calcium and calcium. disodium, more preferably disodium, trisodium or tetrasodium salts of EDTA, preferably disodium EDTA and tetrasodium EDTA. EDTA is used in the present description for its anti-biofilm effect. EDTA is a well known metal chelating agent. EDTa has been used as a permeating and sensitizing agent for the treatment of biofilm-associated conditions in dentistry, in medical devices, and in veterinary and human medicine. The effect of EDTA and its ability to chelate and enhance the cell walls of bacteria and its ability to destabilize a biofilm by sequestering calcium, magnesium, zinc and iron makes it a suitable agent for use in the prevention and management of biofilms.

El EDTA se ha utilizado para el control de microorganismos y biopelículas a menudo combinándolo con otros activos incluyendo alcohol, antibióticos, ácido cítrico, polihexametilen biguanida (PHMB), compuestos de amonio cuaternario, plata, yodo, tensioactivos y otros antisépticos.EDTA has been used for the control of microorganisms and biofilms, often in combination with other actives including alcohol, antibiotics, citric acid, polyhexamethylene biguanide (PHMB), quaternary ammonium compounds, silver, iodine, surfactants, and other antiseptics.

TensioactivosSurfactants

La composición antimicrobiana en la presente descripción para el desbridamiento de heridas, puede incluir al menos un tensioactivo no iónico o al menos un tensioactivo anfótero o mezclas de los mismos. Los tensioactivos pueden tener un valor de HLB (equilibrio hidrófilo-lipófilo) de 5-25, o 8-20 o 10-18 con el fin de mantener la actividad biocida de los agentes antimicrobianos.The antimicrobial composition in the present description for wound debridement may include at least one nonionic surfactant or at least one amphoteric surfactant or mixtures thereof. Surfactants can have an HLB (hydrophilic-lipophilic balance) value of 5-25, or 8-20 or 10-18 in order to maintain the biocidal activity of the antimicrobial agents.

El término tensioactivo proviene de las palabras agente activo en superficie. Los tensioactivos son uno de los muchos compuestos diferentes que componen un detergente. Se añaden para eliminar la suciedad de la piel, la ropa y los artículos del hogar. Los tensioactivos tienen una parte hidrófoba y una parte hidrófila. La parte hidrófoba consiste en un grupo de carbohidrato no cargado que puede ser lineal, ramificado, cíclico o aromático. Dependiendo de la naturaleza de la parte hidrófila, los tensioactivos se clasifican como aniónicos, no iónicos, catiónicos o anfóteros. The term surfactant comes from the words surface active agent. Surfactants are one of many different compounds that make up a detergent. They are added to remove dirt from skin, clothing, and household items. Surfactants have a hydrophobic part and a hydrophilic part. The hydrophobic part consists of an uncharged carbohydrate group that can be linear, branched, cyclic, or aromatic. Depending on the nature of the hydrophilic part, surfactants are classified as anionic, nonionic, cationic or amphoteric.

Tensioactivos no iónicosNonionic surfactants

Un tensioactivo con una parte hidrófila no cargada, p. ej., etoxilato, es no iónico. Estas sustancias son muy adecuadas para fines de limpieza. Tienen una amplia aplicación dentro de los detergentes de limpieza e incluyen grupos tales como poliglicósidos de alcohol graso, etoxilatos de alcohol, etc.A surfactant with an uncharged hydrophilic part, e.g. eg, ethoxylate, is non-ionic. These substances are very suitable for cleaning purposes. They have wide application within cleaning detergents and include groups such as fatty alcohol polyglycosides, alcohol ethoxylates, etc.

Los tensioactivos no iónicos adecuados incluyen polisorbato 60 con la fórmula química C24H46O6, número de registro CAS 1338-41-6, decil glucósido, lauril glucósido, ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol, p. ej., coco, polisorbato, polioxietileno. Otros ejemplos pueden ser polisorbato 20 disponible bajo la marca registrada Tween® 20, estearato de polioxietileno (40) disponible bajo la marca registrada Myrj® S40, estearato de polioxietilen (25) propilenglicol disponible bajo la marca registrada Atlas® G 2612, y éter laurílico de polioxietileno (23) disponible bajo la marca registrada Brij® (35).Suitable nonionic surfactants include polysorbate 60 with the chemical formula C24H46O6, CAS registry number 1338-41-6, decyl glucoside, lauryl glucoside, polyethylene glycol fatty acid esters, e.g. eg, coco, polysorbate, polyoxyethylene. Other examples may be polysorbate 20 available under the trademark Tween® 20, polyoxyethylene (40) stearate available under the trademark Myrj® S40, polyoxyethylene (25) propylene glycol stearate available under the trademark Atlas® G 2612, and lauryl ether. made of polyoxyethylene (23) available under the trademark Brij® (35).

Se pueden añadir otros tensioactivos no iónicos, tales como los copolímeros de bloque óxido de etileno/óxido de propileno de poloxámeros, y poloxámeros. Se prefieren los poloxámeros y las poloxaminas, y los más preferidos son los poloxámeros. Los poloxámeros y las poloxaminas están disponibles en BASF Corp. bajo las marcas registradas de Pluronic® y Tetronic®.Other nonionic surfactants can be added, such as the ethylene oxide / propylene oxide block copolymers of poloxamers, and poloxamers. Poloxamers and poloxamines are preferred, and poloxamers are most preferred. Poloxamers and poloxamines are available from BASF Corp. under the registered trademarks of Pluronic® and Tetronic®.

La presente descripción se refiere al uso de polisorbatos que tienen propiedades anfifílicas y son no iónicos, en particular polisorbato 60 en combinación con PHMB para el tratamiento de personas y animales que padecen heridas agudas o crónicas, por ejemplo, en antisépticos para heridas, como disoluciones para la irrigación de heridas manualmente o como disoluciones para la irrigación de heridas automáticamente usando dispositivos de terapia de heridas de presión negativa, en pomadas, cremas, geles, disoluciones y apósitos para heridas.The present description refers to the use of polysorbates that have amphiphilic properties and are non-ionic, in particular polysorbate 60 in combination with PHMB for the treatment of people and animals suffering from acute or chronic wounds, for example, in antiseptics for wounds, such as solutions. for manual wound irrigation or as automatic wound irrigation solutions using negative pressure wound therapy devices, in wound ointments, creams, gels, solutions and dressings.

Tensioactivos anfóterosAmphoteric surfactants

Los tensioactivos anfóteros para su uso en la composición en la presente descripción se pueden seleccionar de un grupo de derivados de betaína, óxido de amina y imidazolio. De dichos tensioactivos, se prefieren particularmente los derivados alquil betaínas, óxidos de alquil amina y alquil imidazolio. Amphoteric surfactants for use in the composition herein can be selected from a group of betaine, amine oxide, and imidazolium derivatives. Of such surfactants, the alkyl betaines, alkyl amine oxides and alkyl imidazolium derivatives are particularly preferred.

Las alquil betaínas preferidas incluyen laurildimetilbetaína (No. CAS: 683-10-3), cocobetaína (No. CAS: 68424-94-2), miristil betaína (No. CAS: 2601-33-4), decil betaína (No. CAS: 2644-45-3), lauril sultaína (No. CAS: 14933-08-5), oleildimetilbetaína (No. CAS: 871-37-4), dodecilbetaína (No. CAS: 55142-08-0), caprilil betaína (No. CAS: 27593-14 2) y behenil betaína (No. CAS: 26920-62-7).Preferred alkyl betaines include lauryldimethyl betaine (CAS No. 683-10-3), cocobetaine (CAS No. 68424-94-2), myristyl betaine (CAS No. 2601-33-4), decyl betaine (No. CAS: 2644-45-3), Lauryl Sultaine (CAS No: 14933-08-5), Oleyl dimethyl betaine (CAS No: 871-37-4), Dodecyl betaine (CAS No: 55142-08-0), Caprylyl betaine (CAS No.: 27593-14 2) and behenyl betaine (CAS No.: 26920-62-7).

Los óxidos de amina preferidos incluyen óxido de lauramina (No. CAS: 1643-20-5), óxido de lauramidopropilamina (No. CAS: 61792-31-2), óxido de cocamina (No. CAS: 61788-90- 7), óxido de cocamidopropilamina (No. CAS: 68155 09-9), óxido de miristamina (No. CAS: 3332-27-2) y óxido de soyamidopropilamina (No. c As : 223707-70-8).Preferred amine oxides include lauramine oxide (CAS No. 1643-20-5), lauramidopropylamine oxide (CAS No. 61792-31-2), cocamine oxide (CAS No. 61788-90- 7) , cocamidopropylamine oxide (CAS No. 68155 09-9), myistamine oxide (CAS No. 3332-27-2) and soyamidopropylamine oxide (c As No. 223707-70-8).

Los tensioactivos de imidazolina preferidos incluyen cocoanfodiacetato disódico (No. Cas: 68650-39-5), lauroanfodiacetato disódico (No. CAS: 14350-97-1), lauroanfoacetato sódico (No. CAS: 26837-33-2), cocoanfodipropionato disódico (No. CAS: 68604-71-7) y cocoanfoacetato sódico (No. CAS: 68334-21-4).Preferred imidazoline surfactants include disodium cocoamphoacetate (Cas No. 68650-39-5), disodium lauroamphoacetate (CAS No. 14350-97-1), sodium lauroamphoacetate (CAS No. 26837-33-2), disodium cocoampho propionate (CAS No.: 68604-71-7) and sodium cocoamphoacetate (CAS No.: 68334-21-4).

Para los tensioactivos anfóteros, la carga de la parte hidrófila está controlada por el pH de la disolución. Esto significa que pueden actuar como tensioactivo aniónico en una disolución alcalina o como tensioactivo catiónico en una disolución ácida.For amphoteric surfactants, the charge on the hydrophilic part is controlled by the pH of the solution. This means that they can act as an anionic surfactant in an alkaline solution or as a cationic surfactant in an acid solution.

Tensioactivos aniónicosAnionic surfactants

Cuando la parte hidrófila del tensioactivo consiste en un grupo cargado negativamente como alquil sulfonato, alquil sulfato o carboxilato o alquil benceno sulfonatos. Los tensioactivos aniónicos neutralizan el efecto biocida del PHMB y, por tanto, la combinación de estos dos no es deseable. Por esta razón, la composición antimicrobiana de la presente descripción no incluye tensioactivos aniónicos.When the hydrophilic part of the surfactant consists of a negatively charged group such as alkyl sulphonate, alkyl sulphate or carboxylate or alkyl benzene sulphonates. Anionic surfactants neutralize the biocidal effect of PHMB and therefore the combination of these two is not desirable. For this reason, the antimicrobial composition of the present disclosure does not include anionic surfactants.

HumectanteMoisturizer

La fórmula antimicrobiana comprende al menos un humectante. Una herida seca no se puede cicatrizar. Los humectantes se usan en formulaciones para aumentar el contenido de humedad de la piel. Los humectantes promueven la retención de agua dentro del estrato córneo y evitan que las heridas se sequen.The antimicrobial formula comprises at least one humectant. A dry wound cannot heal. Moisturizers are used in formulations to increase the moisture content of the skin. Moisturizers promote water retention within the stratum corneum and prevent wounds from drying out.

Los humectantes pueden seleccionarse de un grupo que comprende glicerina, lecitina, dipropilen glicol, polietilen glicol y su derivado, 1,2-propilen glicol, 1,3 butilen glicol y 1,2,6-hexanotriol, beta-sitosterol, inositol, estearato de glicerilo, pantenol y xilitol.Humectants can be selected from a group comprising glycerin, lecithin, dipropylene glycol, polyethylene glycol and its derivative, 1,2-propylene glycol, 1,3-butylene glycol and 1,2,6-hexanetriol, beta-sitosterol, inositol, stearate glyceryl, panthenol and xylitol.

DisolventeSolvent

El disolvente puede seleccionarse del grupo que comprende disolución de lactato de Ringer, disolución de Ringer sin lactato, disolución salina normal y agua purificada como disolvente. En la presente descripción, el agua purificada por destilación se selecciona preferiblemente como disolvente.The solvent may be selected from the group consisting of lactated Ringer's solution, lactated-free Ringer's solution, normal saline, and purified water as the solvent. In the present description, water purified by distillation is preferably selected as the solvent.

TampónTampon

La composición tiene preferiblemente un pH entre 4,0 y 8, en particular entre 5 y 7 y preferiblemente entre 5,5 y 6,5. El papel del pH del lecho de la herida es significativo durante la cicatrización de las heridas y se ha mostrado que la acidificación prolongada del lecho de la herida aumenta la velocidad de cicatrización en las úlceras venosas crónicas de la pierna. Los tampones adecuados para ajustar el pH pueden incluir citrato de sodio, citrato de potasio y ácido cítrico. Otro tampón preferido para el ajuste del pH es una combinación de sal de ácido etilendiaminotetraacético disódico y sal de ácido etilendiaminotetraacético trisódico.The composition preferably has a pH between 4.0 and 8, in particular between 5 and 7 and preferably between 5.5 and 6.5. The role of wound bed pH is significant during wound healing and prolonged acidification of the wound bed has been shown to increase the rate of healing in chronic venous leg ulcers. Suitable buffers for adjusting the pH can include sodium citrate, potassium citrate, and citric acid. Another preferred buffer for pH adjustment is a combination of disodium ethylenediaminetetraacetic acid salt and trisodium ethylenediaminetetraacetic acid salt.

Agente gelificanteGelling agent

Un agente gelificante es una sustancia que puede aumentar la viscosidad de un líquido sin cambiar sustancialmente otras propiedades. Sin embargo, puede usarse cualquier derivado de celulosa (p. ej., metil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxietil celulosa) con el fin de obtener una forma de gel de la composición bien solo o en combinación con otros agentes gelificantes. Otro agente gelificante preferido es el carboxipolimetileno, disponible con la marca registrada Carbopol®. El tipo Carbopol® 934P es un producto altamente purificado y puede usarse en la formulación de la presente descripción.A gelling agent is a substance that can increase the viscosity of a liquid without substantially changing other properties. However, any cellulose derivative (eg, methyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose) can be used in order to obtain a gel form of the composition either alone or in combination with other gelling agents. Another preferred gelling agent is carboxypolymethylene, available under the trademark Carbopol®. The Carbopol® 934P type is a highly purified product and can be used in the formulation of the present disclosure.

En un aspecto preferido de la presente descripción, las composiciones antimicrobianas acuosas descritas en la presente memoria incluyen biguanidas poliméricas biocidas a una concentración que varía de 100 ppm a 10.000 ppm, o que varía de 300 ppm a 5.000 ppm, o que varía de 1.000 ppm a 2.000 ppm, o que varía de 750 ppm a 1.500 ppm, o que varía de 750 ppm a 1.250 ppm, o que varía de 850 ppm a 1.150 ppm.In a preferred aspect of the present disclosure, the aqueous antimicrobial compositions described herein include biocidal polymeric biguanides at a concentration ranging from 100 ppm to 10,000 ppm, or ranging from 300 ppm to 5,000 ppm, or ranging from 1,000 ppm. at 2,000 ppm, or ranging from 750 ppm to 1,500 ppm, or ranging from 750 ppm to 1,250 ppm, or ranging from 850 ppm to 1,150 ppm.

Cuando está presente un compuesto de amonio cuaternario, está presente preferiblemente en una cantidad en el rango de 50 ppm a 10.000 ppm en la forma diluida, más preferiblemente en una cantidad en el rango de 500 ppm a 5.000 ppm, más preferiblemente en una cantidad en el rango de 1.000 a 2.000 ppm, o que varía de 750 ppm a 1.500 ppm, o que varía de 750 ppm a 1.250 ppm, o que varía de 850 ppm a 1.150 ppm When a quaternary ammonium compound is present, it is preferably present in an amount in the range of 50 ppm to 10,000 ppm in the diluted form, more preferably in an amount in the range of 500 ppm to 5,000 ppm, more preferably in an amount in the 1,000 to 2,000 ppm range, or ranging from 750 ppm to 1,500 ppm, or ranging from 750 ppm to 1,250 ppm, or ranging from 850 ppm to 1,150 ppm

La cantidad de agentes quelantes de iones metálicos es de al menos 200 ppm. Un rango de concentración preferido es de 300 ppm a 10.000 ppm, o que varía de 750 ppm a 5.000 ppm, o que varía de 1.000 a 3.000 ppm, o que varía de 1.500 ppm a 2.500 ppm, o que varía de 1.750 ppm a 2.250 ppm, o que varía de 1.850 ppm a 2.150 ppm. El EDTA proporcionaría la capacidad antibiopelícula al quelar los iones de calcio y magnesio, que mantienen la estructura de la biopelícula y eliminarían el hierro, que es vital para la virulencia y patogenicidad microbianas.The amount of metal ion chelating agents is at least 200 ppm. A preferred concentration range is 300 ppm to 10,000 ppm, or ranges from 750 ppm to 5,000 ppm, or ranges from 1,000 to 3,000 ppm, or ranges from 1,500 ppm to 2,500 ppm, or ranges from 1,750 ppm to 2,250 ppm, or ranging from 1,850 ppm to 2,150 ppm. EDTA would provide antibiofilm capacity by chelating calcium and magnesium ions, which maintain the biofilm structure and remove iron, which is vital for microbial virulence and pathogenicity.

En un aspecto preferido de la presente descripción, la formulación es una disolución que comprende al menos un tensioactivo no iónico o al menos un tensioactivo anfótero o mezclas de los mismos a una concentración de 100 ppm a 10.000 ppm en la forma diluida, o que varía de 500 ppm a 5.000, o que varía de 2.000 ppm a 4.000 ppm, o que varía de 1.500 ppm a 2.500 ppm, o que varía de 1.750 ppm a 2.250 ppm, o que varía de 1.850 ppm a 2.150 ppm.In a preferred aspect of the present description, the formulation is a solution comprising at least one nonionic surfactant or at least one amphoteric surfactant or mixtures thereof at a concentration of 100 ppm to 10,000 ppm in the diluted form, or which varies 500 ppm to 5,000 ppm, or ranging from 2,000 ppm to 4,000 ppm, or ranging from 1,500 ppm to 2,500 ppm, or ranging from 1,750 ppm to 2,250 ppm, or ranging from 1,850 ppm to 2,150 ppm.

La cantidad de agente humectante es de al menos 5.000 ppm. Un rango de concentración preferido es de 70.000 a 100.000 ppm, o que varía de 30.000 ppm a 100.000 ppm. Más preferiblemente, 40.000 ppm a 60.000 ppm o 75.000 ppm a 90.000 ppm.The amount of wetting agent is at least 5,000 ppm. A preferred concentration range is 70,000 to 100,000 ppm, or ranging from 30,000 ppm to 100,000 ppm. More preferably 40,000 ppm to 60,000 ppm or 75,000 ppm to 90,000 ppm.

La formulación para los geles consiste en un 0,05-10 % de agente gelificante en peso, o un 0,5-5 % en peso, o un 1 3 % en peso, o un 1,5-2 % en peso y completado hasta el 100 % por la adición de disolvente.The formulation for the gels consists of 0.05-10% gelling agent by weight, or 0.5-5% by weight, or 1 3% by weight, or 1.5-2% by weight and 100% complete by addition of solvent.

En aplicaciones tópicas, la composición antimicrobiana se puede preparar en diferentes formas, tales como, pero no limitadas a, líquidos, cremas, espumas, lociones, geles y aerosoles. La composición de la presente descripción se puede administrar usando materiales para apósitos para heridas y no tejidos, espumas, esponjas, hisopos, almohadilla de gasa quirúrgica, tela. Los materiales pueden estar saturados o empapados en una cualquiera de las composiciones de la presente descripción, como se ha definido anteriormente.In topical applications, the antimicrobial composition can be prepared in different forms, such as, but not limited to, liquids, creams, foams, lotions, gels, and sprays. The composition of the present disclosure can be administered using nonwoven and wound dressing materials, foams, sponges, swabs, surgical gauze pad, cloth. The materials may be saturated or soaked in any one of the compositions of the present disclosure, as defined above.

En la aplicación tópica, el producto de composición antimicrobiana también se puede administrar a heridas o cavidades corporales en forma líquida para instilación o irrigación manual o automática junto con dispositivos de terapia de heridas por presión negativa.In topical application, the antimicrobial composition product can also be administered to wounds or body cavities in liquid form for manual or automatic instillation or irrigation in conjunction with negative pressure wound therapy devices.

El sistema de flujo de líquido y el apósito para heridas utilizan un sistema de terapia de heridas de presión negativa que incluye un dispositivo de fuente de presión negativa y un apósito para heridas de presión negativa y tubos de conexión.The liquid flow system and wound dressing utilize a negative pressure wound therapy system that includes a negative pressure source device and a negative pressure wound dressing and connecting tubing.

El sistema de flujo de líquido puede extraer la forma líquida de dicha composición mediante un sistema de alimentación por gravedad. El sistema de flujo de líquido puede extraer la forma líquida de dicha composición mediante el uso de una bomba eléctrica o mecánica.The liquid flow system can extract the liquid form of said composition by means of a gravity feed system. The liquid flow system can extract the liquid form of said composition by using an electrical or mechanical pump.

La Figura 1 muestra un sistema o flujo de líquido que comprende una fuente de presión negativa N10, un recipiente (C10) para recoger el exudado de la herida, un reservorio (R10) que contiene la composición (F) como se ha definido anteriormente, un dispositivo inyector de líquido (I10) para transferir un volumen (predeterminado) de la composición y tubos conectores (T10, T20, T30) para transferir la composición hacia y desde un tejido blando o hueso infectado (S10). Puede usarse un apósito para heridas (W10) que puede empaparse con la composición de la presente descripción. Se puede usar una película o cinta adhesiva para estabilizar los tubos y el apósito para heridas.Figure 1 shows a system or liquid flow comprising a negative pressure source N10, a container (C10) to collect wound exudate, a reservoir (R10) containing composition (F) as defined above, a liquid injector device (I10) to transfer a (predetermined) volume of the composition and connecting tubes (T10, T20, T30) to transfer the composition to and from an infected soft tissue or bone (S10). A wound dressing (W10) can be used which can be soaked with the composition of the present disclosure. Adhesive film or tape can be used to stabilize the tubes and wound dressing.

El sistema también puede comprender una unidad de control (no mostrada) adaptada para controlar el flujo de la composición hacia y desde la herida. La unidad de control puede adaptarse para poner en marcha la fuente de presión negativa después de un tiempo de retención de entre 5 y 60 minutos, de modo que la composición se retire de la herida y se añada una nueva composición a la herida. El sistema puede incluir válvulas colocadas en los tubos o en el reservorio, recipiente, etc. para controlar más el flujo de la composición a través de los tubos.The system may also comprise a control unit (not shown) adapted to control the flow of the composition to and from the wound. The control unit can be adapted to start the negative pressure source after a retention time of between 5 and 60 minutes, so that the composition is removed from the wound and a new composition is added to the wound. The system may include valves placed in the tubes or in the reservoir, container, etc. to further control the flow of the composition through the tubes.

El sistema puede utilizar la unidad de control, que puede ser un sistema informatizado, para "iniciar" y "detener", para controlar el suministro de un cierto volumen de dicha composición a un apósito para heridas.The system can use the control unit, which can be a computerized system, to "start" and "stop", to control the delivery of a certain volume of said composition to a wound dressing.

El sistema puede, después de un "tiempo de retención", poner en marcha el dispositivo de presión negativa para extraer dicha composición del apósito para heridas.The system may, after a "hold time", operate the negative pressure device to remove said composition from the wound dressing.

Dicho tiempo de retención es de aproximadamente 5 a 60 minutos, preferiblemente de 10 a 30 minutos, y lo más preferiblemente de 20 minutos con el fin de que la composición tenga un efecto antibacteriano y limpiador.Said retention time is approximately 5 to 60 minutes, preferably 10 to 30 minutes, and most preferably 20 minutes in order for the composition to have an antibacterial and cleansing effect.

Las formulaciones, especialmente las formulaciones tópicas, de la composición antimicrobiana, pueden comprender adicionalmente diluyentes, excipientes y otros aditivos comúnmente usados en formulaciones farmacéuticas, tales como, por ejemplo, emulsionantes, agentes gelificantes, humectantes, estabilizadores, agentes de liberación controlada.Formulations, especially topical formulations, of the antimicrobial composition may further comprise diluents, excipients and other additives commonly used in pharmaceutical formulations, such as, for example, emulsifiers, gelling agents, humectants, stabilizers, controlled release agents.

Ejemplos de formulaciónFormulation examples

Las composiciones según la presente descripción incluyen una biguanida y un agente quelante. La composición puede incluir además otros ingredientes como se ha descrito anteriormente. Se han preparado las siguientes composiciones; Compositions according to the present disclosure include a biguanide and a chelating agent. The composition can further include other ingredients as described above. The following compositions have been prepared;

Ejemplo 1 Example 1

Ejemplo 2Example 2

Ejemplo 3Example 3

Ejemplo 4 Example 4

Ejemplo 5 Example 5

Ejemplo 6 Example 6

Ejemplo 7 Example 7

Ejemplo 8Example 8

Estudio experimental con animalesExperimental study with animals

Experimento 1Experiment 1

Animales y modelo de herida por escisiónAnimals and excisional wound model

Este trabajo siguió las directrices del Instituto Nacional de la Salud para el Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio. Para este trabajo experimental, se seleccionaron veintidós ratas Sprague-Dawley macho adultas sanas (peso medio 350 g). Las ratas se mantuvieron en jaulas con fondo de alambre limpias y separadas, y se estabularon en habitaciones con temperatura controlada (22 ± 2 °C) y con humedad controlada (55 ± 15 %) con ciclos 12 horas de luz:oscuridad. Todas las ratas tuvieron acceso libre a cantidades iguales de alimento estándar para animales y agua. Las ratas se aclimataron a su entorno durante una semana antes de comenzar el estudio.This work followed the guidelines of the National Institute of Health for the Care and Use of Laboratory Animals. For this experimental work, twenty-two healthy adult male Sprague-Dawley rats (mean weight 350 g) were selected. Rats were kept in separate, clean wire-bottom cages and housed in temperature-controlled (22 ± 2 ° C) and humidity-controlled (55 ± 15%) rooms with 12-hour light: dark cycles. All rats had free access to equal amounts of standard animal feed and water. The rats were acclimated to their environment for a week before beginning the study.

Antes de causar la herida, las ratas fueron anestesiadas con una inyección intramuscular de tiopental sódico (40 mg/kg; Biochemie, GmbH, Austria) y xilacina (10 mg/kg; Alfasan International, Woerden, Países Bajos); luego, después de afeitar el pelo de la espalda, se desinfectó el sitio de creación de la herida con una disolución etílica de alcohol. A continuación, se creó una herida cutánea circular de escisión de espesor total (diámetro de 20 mm y profundidad de 2 mm) en el dorso de cada rata utilizando tijeras y fórceps. Before causing injury, the rats were anesthetized with an intramuscular injection of sodium thiopental (40 mg / kg; Biochemie, GmbH, Austria) and xylazine (10 mg / kg; Alfasan International, Woerden, The Netherlands); then, after shaving the hair on the back, the wound creation site was disinfected with an ethyl alcohol solution. Next, a full thickness excisional circular skin wound (20mm diameter and 2mm depth) was created on the back of each rat using scissors and forceps.

Para realizar la investigación, las ratas se clasificaron aleatoriamente en dos grupos (n = 11): (1): el grupo al que se aplicó la composición según la presente descripción (ejemplo 2) en el área de la superficie de la herida (grupo 1); y (2): el grupo al que se aplicó Medihoney®, Comvita Ltd, Nueva Zelanda, en el área de la superficie de la herida (grupo 2). Durante el período de estudio, los productos mencionados anteriormente se aplicaron diariamente en las heridas con un aplicador desechable de modo que se creara una capa delgada que cubriera completamente el área de la superficie de la herida (no se usó apósito en el experimento). Ambos grupos fueron seguidos durante 21 días.To carry out the research, the rats were randomly classified into two groups (n = 11): (1): the group to which the composition according to the present description was applied (example 2) in the area of the wound surface (group 1); and (2): the group to which Medihoney®, Comvita Ltd, New Zealand, was applied to the wound surface area (group 2). During the study period, the above-mentioned products were applied daily to the wounds with a disposable applicator so that a thin layer was created that completely covered the wound surface area (no dressing was used in the experiment). Both groups were followed for 21 days.

Evaluación fotográfica de la cicatrización de las heridasPhotographic evaluation of wound healing

El proceso de cicatrización se monitorizó fotográficamente a partir de imágenes de cada herida cutánea tomadas con una cámara digital de 12,1 megapíxeles (PowerShot G9; Canon, Tokio, Japón). Para calibrar el aumento de las fotografías, la cámara se mantuvo a una distancia fija de 10 cm de la superficie de la herida (en una vista vertical) y se colocó una regla de línea fina al nivel de la herida en el momento de la toma de imágenes. Las fotos se tomaron los días 0, 7 y 21 después de causar la herida y se analizaron usando el programa Photoshop CS (Adobe Systems, San José, c A, EE. UU.) (menú de análisis; comando de registro de mediciones). Los resultados se muestran en la figura 2.The healing process was monitored photographically from images of each skin wound taken with a 12.1 megapixel digital camera (PowerShot G9; Canon, Tokyo, Japan). To calibrate the magnification of the photographs, the camera was held at a fixed distance of 10 cm from the wound surface (in a vertical view) and a fine line ruler was placed at the level of the wound at the time of taking. of pictures. Photos were taken on days 0, 7 and 21 after causing the injury and analyzed using Photoshop CS program (Adobe Systems, San José, c A, USA) (analysis menu; measurement record command) . The results are shown in figure 2.

Evaluación histopatológica de la cicatrización de las heridasHistopathological evaluation of wound healing

Se tomaron biopsias de piel semicirculares de espesor total de los sitios de la herida de ratas en ambos grupos los días 7 (la mitad del sitio de la herida con un margen de 2 mm) y 21 (la parte restante con un margen de 2 mm) después de causar la herida. Los animales se anestesiaron mediante inhalación de éter el día 7 y se sacrificaron con éter el día 21.Full thickness semi-circular skin biopsies were taken from the wound sites of rats in both groups on days 7 (half of the wound site with a 2 mm margin) and 21 (the remaining part with a 2 mm margin ) after causing the injury. Animals were anesthetized by ether inhalation on day 7 and sacrificed with ether on day 21.

Las muestras de tejido se lavaron con disolución salina normal estéril, se fijaron inmediatamente en formaldehído tamponado (formalina al 10 %) y se enviaron para evaluación histopatológica usando técnicas establecidas (tinciones con hematoxilina y eosina y tricrómico de Masson y examen con microscopio óptico).Tissue samples were washed with sterile normal saline, immediately fixed in buffered formaldehyde (10% formalin), and submitted for histopathological evaluation using established techniques (hematoxylin and eosin and Masson's trichrome staining and light microscopic examination).

El sistema de puntuación desarrollado por Abramov y sus colegas para la evaluación histopatológica del proceso de cicatrización de heridas se adaptó a este estudio. Este sistema de puntuación usa las siguientes características: la cantidad de infiltrados inflamatorios agudos y crónicos, la cantidad y maduración del tejido de granulación, la neovascularización, la deposición de colágeno y la reepitelización. Todos los investigadores que evaluaron las muestras de tejido o analizaron las imágenes lo hicieron de manera ciega para los agentes administrados.The scoring system developed by Abramov and colleagues for histopathological evaluation of the wound healing process was adapted to this study. This scoring system uses the following characteristics: the amount of acute and chronic inflammatory infiltrates, the amount and maturation of granulation tissue, neovascularization, collagen deposition, and re-epithelialization. All investigators who evaluated the tissue samples or analyzed the images did so blind to the administered agents.

Análisis estadísticoStatistic analysis

Los resultados se presentan como media ± desviación estándar (SD). Las comparaciones estadísticas se realizaron mediante la prueba U de Mann-Whitney (software SPSS Statistics, versión 16; Chicago, Illinois, EE. UU.). Los valores de p inferiores a 0,05 se consideraron estadísticamente significativos.Results are presented as mean ± standard deviation (SD). Statistical comparisons were made using the Mann-Whitney U test (SPSS Statistics software, version 16; Chicago, Illinois, USA). P values less than 0.05 were considered statistically significant.

ResultadosResults

Contracción de la heridaWound shrinkage

Los valores medios ± SD del área de la superficie de la herida se calcularon para cada uno de los grupos usando las imágenes tomadas los días 0, 7 y 21, después de crear la herida (Tabla 1). Según los resultados, no hubo ninguna diferencia estadísticamente significativa en el área media de la superficie de la herida entre los dos grupos en los días 0, 7 y 21 del experimento. Las heridas de las ratas no mostraron signos aparentes de infección durante el período de estudio. The mean ± SD values of the wound surface area were calculated for each of the groups using the images taken on days 0, 7 and 21, after creating the wound (Table 1). Based on the results, there was no statistically significant difference in mean wound surface area between the two groups on days 0, 7, and 21 of the experiment. The rats' wounds showed no apparent signs of infection during the study period.

Exámenes histopatológicosHistopathological examinations

Los resultados de la evaluación histopatológica se resumen en la Tabla 2. Según este estudio, no hubo una diferencia estadísticamente significativa entre los dos grupos con respecto a los factores de inflamación aguda y crónica, cantidad y maduración del tejido de granulación, neovascularización, depósito de colágeno y reepitelización. No se observó necrosis.The results of the histopathological evaluation are summarized in Table 2. According to this study, there was no statistically significant difference between the two groups with respect to the factors of acute and chronic inflammation, amount and maturation of granulation tissue, neovascularization, deposition of collagen and re-epithelialization. Necrosis was not observed.

ConclusiónConclution

Se ha mostrado que la aplicación tópica diaria de la composición según la presente descripción (ejemplo 2) sobre heridas frescas de la piel tiene una eficacia similar a la miel medicinal para el proceso de cicatrización.Daily topical application of the composition according to the present description (Example 2) on fresh wounds of the skin has been shown to have an efficacy similar to medicinal honey for the healing process.

Además, no se produjo ningún impacto negativo significativo (es decir, toxicidad celular) sobre los parámetros que estaban implicados en el proceso de cicatrización de las heridas después del uso de la composición de la presente descripción (ejemplo 2).Furthermore, there was no significant negative impact (ie, cellular toxicity) on the parameters that were involved in the wound healing process after the use of the composition of the present disclosure (example 2).

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición antimicrobiana que comprende:1. An antimicrobial composition comprising:

una biguanida polimérica,a polymeric biguanide,

un agente quelante de iones metálicos, ya metal ion chelating agent, and

un disolvente,a solvent,

2. La composición antimicrobiana según la reivindicación 1, en donde la composición comprende además uno o más de los siguientes ingredientes:2. The antimicrobial composition according to claim 1, wherein the composition further comprises one or more of the following ingredients:

una sal de amonio cuaternario,a quaternary ammonium salt,

al menos un tensioactivo,at least one surfactant,

un humectante, ya moisturizer, and

un agente gelificante.a gelling agent.

3. La composición antimicrobiana según la reivindicación 1, en donde la composición comprende:3. The antimicrobial composition according to claim 1, wherein the composition comprises:

una biguanida polimérica,a polymeric biguanide,

un agente quelante de iones metálicos,a metal ion chelating agent,

una sal de amonio cuaternario, ya quaternary ammonium salt, and

un disolvente, en donde la relación de la biguanida polimérica al agente quelante de iones metálicos a la sal de amonio cuaternario está entre 0,75:2,25:0,30 y 1,25:2,25:1,25, o aproximadamente 1:2:1.a solvent, wherein the ratio of the polymeric biguanide to the metal ion chelating agent to the quaternary ammonium salt is between 0.75: 2.25: 0.30 and 1.25: 2.25: 1.25, or approximately 1: 2: 1.

4. La composición antimicrobiana según la reivindicación 1, en donde la composición comprende:4. The antimicrobial composition according to claim 1, wherein the composition comprises:

una biguanida polimérica,a polymeric biguanide,

un agente quelante de iones metálicos,a metal ion chelating agent,

al menos un tensioactivo, yat least one surfactant, and

un disolvente,a solvent,

5. La composición antimicrobiana según la reivindicación 1, en donde la composición comprende:5. The antimicrobial composition according to claim 1, wherein the composition comprises:

una biguanida polimérica,a polymeric biguanide,

un agente quelante de iones metálicos,a metal ion chelating agent,

una sal de amonio cuaternario,a quaternary ammonium salt,

al menos un tensioactivo; yat least one surfactant; Y

un disolvente,a solvent,

6. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende además un humectante. 6. The composition according to any one of claims 1 to 5, further comprising a humectant.

7. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la composición comprende: una biguanida polimérica en una cantidad de 750 a 1.250 ppm, o aproximadamente 1.000 ppm,The composition according to any one of claims 1 to 6, wherein the composition comprises: a polymeric biguanide in an amount of 750 to 1,250 ppm, or about 1,000 ppm,

un disolvente hasta el 100 % en peso, a solvent up to 100% by weight,

y además opcionalmente uno o más de los siguientes ingredientes:and also optionally one or more of the following ingredients:

un humectante en una cantidad de 40.000 a 100.000 ppm, o aproximadamente 50.000 u 85.000 ppm, y un agente gelificante en una cantidad del 1,5 al 2,5 % en peso, o aproximadamente el 1,8 % en peso.a humectant in an amount of 40,000 to 100,000 ppm, or about 50,000 or 85,000 ppm, and a gelling agent in an amount of 1.5 to 2.5% by weight, or about 1.8% by weight.

8. La composición según la reivindicación 7, en donde la composición comprende:8. The composition according to claim 7, wherein the composition comprises:

agua hasta el 100 % en peso, ywater up to 100% by weight, and

9. La composición según la reivindicación 7, en donde la composición comprende:9. The composition according to claim 7, wherein the composition comprises:

cloruro de benzalconio en una cantidad de 750 a 1.250 ppm, o aproximadamente 1.000 ppm,benzalkonium chloride in an amount of 750 to 1,250 ppm, or about 1,000 ppm,

agua hasta el 100 % en peso, ywater up to 100% by weight, and

10. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde la composición es un líquido a un pH de 5 a 7.The composition according to any one of claims 1 to 9, wherein the composition is a liquid at a pH of 5 to 7.

11. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 9, en donde el al menos un tensioactivo incluye al menos un tensioactivo no iónico o al menos un tensioactivo anfótero o mezclas de los mismos, tensioactivos que tienen un valor de equilibrio hidrófilo-lipófilo entre 8 y 20, o entre 10 y 18.The composition according to any one of claims 4 to 9, wherein the at least one surfactant includes at least one nonionic surfactant or at least one amphoteric surfactant or mixtures thereof, surfactants having a hydrophilic-lipophilic balance value between 8 and 20, or between 10 and 18.

12. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para su uso en el tratamiento, prevención o reducción de una enfermedad, trastorno o afección seleccionada del grupo que comprende o consiste en infección aguda o crónica, inflamación aguda o crónica, tal como gingivitis, úlceras diabéticas, quemaduras de espesor parcial de segundo grado, heridas traumáticas, queratitis por Acanthamoeba, fascitis necrotizante, enfermedad por estasis venosa, úlceras por presión, tales como úlceras en las piernas, o carcinomas; o tratamiento, prevención o reducción de la formación de biopelículas, o para su uso en el desbridamiento de heridas y para la eliminación de tejido necrótico; o para su uso en el tratamiento, prevención o reducción de una infección tópica, heridas infectadas agudas o crónicas o heridas inflamadas agudas o crónicas.The composition according to any one of claims 1 to 11, for use in the treatment, prevention or reduction of a disease, disorder or condition selected from the group comprising or consisting of acute or chronic infection, acute or chronic inflammation, such such as gingivitis, diabetic ulcers, second degree partial thickness burns, traumatic wounds, Acanthamoeba keratitis, necrotizing fasciitis, venous stasis disease, pressure ulcers, such as leg ulcers, or carcinomas; or treatment, prevention or reduction of biofilm formation, or for use in debridement of wounds and for removal of necrotic tissue; or for use in the treatment, prevention, or reduction of a topical infection, acute or chronic infected wounds, or acute or chronic inflamed wounds.

13. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para su uso en un método de tratamiento, prevención o reducción de una enfermedad, trastorno o afección seleccionada del grupo que comprende o consiste en infección aguda o crónica, inflamación aguda o crónica, tal como gingivitis, úlceras diabéticas, quemaduras de espesor parcial de segundo grado, heridas traumáticas, queratitis por Acanthamoeba, fascitis necrotizante, enfermedad por estasis venosa, úlceras por presión, tales como úlceras en las piernas, o carcinomas, o tratamiento, prevención o reducción de heridas infectadas agudas o crónicas, o heridas inflamadas agudas o crónicas, o formación de biopelículas, o para su uso en el desbridamiento de heridas y para la eliminación de tejido necrótico, en donde la composición tiene una toxicidad celular mínima o nula para las células de mamíferos.13. A composition according to any one of claims 1 to 11, for use in a method of treating, preventing or reducing a disease, disorder or condition selected from the group comprising or consisting of acute or chronic infection, acute or chronic inflammation , such as gingivitis, diabetic ulcers, second degree partial thickness burns, traumatic wounds, Acanthamoeba keratitis, necrotizing fasciitis, venous stasis disease, pressure ulcers, such as leg ulcers, or carcinomas, or treatment, prevention or reduction of acute or chronic infected wounds, or acute or chronic inflamed wounds, or biofilm formation, or for use in wound debridement and for the removal of necrotic tissue, wherein the composition has minimal or no cellular toxicity to mammalian cells.

14. Un sistema de flujo de líquido para la administración tópica de la composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que el sistema comprende una fuente de presión negativa (N10), un recipiente (C10) para recoger el exudado de la herida, un reservorio (R10) que contiene la composición (F), un dispositivo inyector de líquido (I10) para transferir un volumen predeterminado de una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 y tubos conectores (T10, T20, T30) para transferir la composición hacia y desde un tejido blando o hueso infectado (S10), un apósito para heridas de presión negativa (W10), sistema que está adaptado para extraer líquido del reservorio al apósito para heridas y extraer líquido del apósito para heridas después de un tiempo de retención de 5 a 60 minutos.14. A liquid flow system for topical administration of the composition according to any one of claims 1 to 11, wherein the system comprises a source of negative pressure (N10), a container (C10) for collecting exudate from the wound, a reservoir (R10) containing the composition (F), a liquid injector device (I10) for transferring a predetermined volume of a composition according to any one of claims 1 to 13 and connecting tubes (T10, T20, T30 ) to transfer the composition to and from a fabric soft or infected bone (S10), a negative pressure wound dressing (W10), system that is adapted to draw fluid from the reservoir to the wound dressing and remove fluid from the wound dressing after a retention time of 5 to 60 minutes .

15. El sistema de flujo de líquido según la reivindicación 14, para su uso en el tratamiento, prevención o reducción de una enfermedad, trastorno o afección seleccionada del grupo que comprende o consiste en infección aguda o crónica, inflamación aguda o crónica, tal como gingivitis, úlceras diabéticas, quemaduras de espesor parcial de segundo grado, heridas traumáticas, queratitis por Acanthamoeba, fascitis necrotizante, enfermedad por estasis venosa, úlceras por presión, tales como úlceras en las piernas, o carcinomas, o tratamiento, prevención o reducción de heridas infectadas agudas o crónicas, o heridas inflamadas agudas o crónicas, o formación de biopelículas, o para su uso en el desbridamiento de heridas y para la eliminación de tejido necrótico, en donde la composición tiene una toxicidad celular mínima o nula para las células de mamíferos. The liquid flow system according to claim 14, for use in treating, preventing or reducing a disease, disorder or condition selected from the group comprising or consisting of acute or chronic infection, acute or chronic inflammation, such as gingivitis, diabetic ulcers, second degree partial thickness burns, traumatic wounds, Acanthamoeba keratitis, necrotizing fasciitis, venous stasis disease, pressure ulcers, such as leg ulcers, or carcinomas, or wound treatment, prevention or reduction acute or chronic infected, or acute or chronic inflamed wounds, or biofilm formation, or for use in wound debridement and for the removal of necrotic tissue, wherein the composition has minimal or no cellular toxicity to mammalian cells .