ES2822673T3

ES2822673T3 - Procedimiento de ciclopropanación de olefinas con N-alquil-N-nitroso-compuestos

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Publication number: ES2822673T3
Application number: ES14787207T
Authority: ES
Inventors: Fridtjof Schroeder; Fabian Ruethi
Original assignee: Givaudan SA; Amyris Inc
Current assignee: Givaudan SA; Amyris Inc
Priority date: 2013-10-25
Filing date: 2014-10-24
Publication date: 2021-05-04
Anticipated expiration: 2034-10-24
Also published as: JP6585605B2; MX2016005053A; EP3060535A1; WO2015059290A1; US9718741B2; IL244929A0; EP3060535B1; JP2016538335A; GB201318886D0; US20170283342A1; IL244929B; US20160280615A1; CN105658604A; CN105658604B; SG11201602725UA

Abstract

Un procedimiento de formación de anillos a través de un enlace múltiple carbono-carbono, comprendiendo el procedimiento las etapas de hacer reaccionar un N-alquil-N-nitroso-compuesto con un sustrato que lleva un enlace múltiple carbono-carbono en presencia de una base acuosa y un catalizador de metal de transición, en donde el Nalquil- N-nitroso-compuesto se genera in situ, y el N-alquil-N-nitroso-compuesto se añade al sustrato sin aislarlo primero.

Description

DESCRIPCIÓN

Procedimiento de ciclopropanación de olefinas con N-alquil-N-nitroso-compuestos

Esta descripción se refiere a un nuevo procedimiento de formación de anillos a través de enlaces múltiples carbonocarbono y, en particular, a la ciclopropanación de alquenos. En el presente documento también se describen compuestos formados por este procedimiento y su uso como compuestos intermedios en la preparación de ingredientes útiles tales como ingredientes de sabores y fragancias.

La ciclopropanación, la conversión de un doble enlace carbono-carbono en un anillo de ciclopropano, es una transformación química que se usa comúnmente en la síntesis de compuestos químicos orgánicos, en particular en las industrias farmacéutica, agroquímica y de sabores y fragancias. La ciclopropanación a escala de laboratorio se realiza comúnmente con la ayuda de compuestos diazo, por ejemplo, diazometano (DAM) para reacciones de metilenación, y catalizadores de metales de transición que comprenden típicamente complejos de cobre o paladio. En una escala preparativa más grande relevante para la producción de cantidades comercialmente significativas de compuestos ciclopropanados, los compuestos diazo se evitan debido a problemas de seguridad asociados con su inestabilidad con respecto a la explosión, así como su carcinogenicidad. Otro problema es que los compuestos diazo se preparan a partir de compuestos N-metil-N-nitrosos (MNC) con la fórmula general R(N(NO)Me)X tales como la N-metil-N-nitroso-urea (MNU), que son ellos mismos más o menos tóxicos. Idealmente, la preparación y manipulación de estos compuestos deberían llevarse a cabo sin la exposición de ninguna persona involucrada en el procedimiento de producción, lo que actualmente es difícil de realizar debido a las operaciones necesarias del procedimiento.

Se ha intentado evitar el aislamiento de los MNC así como del DAM, o al menos facilitar su manipulación y uso.

La sustitución de la MNU por compuestos N-nitrosos de menor toxicidad aguda tales como la N-metil-N-nitroso-ptoluenosulfonamida (Diazald™) es bien conocida por los químicos (T.H.Black, Aldrichimica Acta 16, 3-9, 1983 y referencias en el mismo). El diazometano se ha generado a partir de Diazald™ en un reactor de flujo de membrana y se ha utilizado para la ciclopropanación de alquenos (O.Kappe et al., Org.Lett 15, 5590, 2013), sin embargo, la síntesis y el uso de Diazald™ requieren el transporte del compuesto sólido. Aunque Diazald™ es menos peligroso que la MNU, sigue siendo cancerígeno y produce sensibilización de la piel (A. Stark et al. OPRD 13, 1014, 2009) y es un sólido autorreactivo que puede sufrir explosiones por choque, fricción, calentamiento y otras fuentes de ignición (P. Woehl, M.Maggini, OPRD 16, 1146, 2012). El transporte y la disolución del Diazald™ sólido tampoco es deseable económicamente debido a su alto peso molecular.

Nefedov et al. (Mendelev Communications 1, 13 - 15, 1992) han añadido MNU sólido a mezclas bifásicas de sustratos de alqueno en cloruro de metileno o solución de éter dietílico y catalizadores de paladio que contienen KOH acuoso concentrado a 10 - 20°C. Esto tiene la ventaja de que se genera diazometano (p.e. -23°C) in situ en la mezcla de reacción y reacciona con un sustrato de alqueno reactivo antes de que se evapore. La desventaja, sin embargo, es el aislamiento, almacenamiento y manipulación de la MNU sólida, que es problemático por las razones expuestas anteriormente. Además, la adición de sólidos peligrosos a las mezclas de reacción requiere el uso de dispositivos de adición especiales, lo que aumenta la complejidad y los costes del procesamiento.

Aerojet (documento US 5.854.405) ha reivindicado un procedimiento que comprende la generación de MNU en disolvente orgánico (a, b), separación de esta fase orgánica de una primera fase acuosa (c), puesta en contacto de la fase orgánica separada con base inorgánica acuosa (d, e) y separación de la fase orgánica que contiene DAM así obtenida de la segunda fase acuosa (f). Aunque este procedimiento evita el aislamiento de la MNU en forma sólida, la fase que contiene DAM aún debe separarse (f) y transportarse a un reactor donde el DAM se convierte en productos menos dañinos. En esta etapa, los operadores que transportan la fase que contiene DAM están expuestos a los peligros conocidos de este compuesto.

Loebbecke et al. (IchemE Symposium Series No. 153, 1-6, 2007) han abordado este problema añadiendo MNU, sustrato de alqueno y catalizador de Pd(acac⁾²en t-butilmetiléter, dietiléter o THF a KOH acuoso en un microrreactor. El estireno se ciclopropanó cuantitativamente usando este procedimiento. Sin embargo, estos autores no mencionaron el problema del aislamiento, manipulación y disolución de la MNU en el disolvente. Además, la MNU es bastante insoluble en t-butilmetiléter o éter dietílico (en nuestras manos hasta 3% p/p). En consecuencia, se necesitarían grandes cantidades de estos disolventes para procesar pequeñas cantidades de MNU a través de microrreactores, lo que haría que el procedimiento fuera casi impracticable a gran escala de preparación.

Woehl y Maggini (OPRD 16, 1146, 2012) describen una reacción de flujo en la que se mezcla MNU 0,5 M en éter dietílico/dietilenglicol (DEG) 1:1 (alimentación a) con KOH acuoso (alimentación b). El diazometano (DAM) así producido se mezcla luego con un exceso de ácido benzoico en etanol (alimentación c) para convertir cuantitativamente el diazometano en benzoato de metilo. Este es un enfoque interesante, pero la MNU sólida se debe aislar, transportar y disolver en un disolvente para proporcionar la alimentación a.

Morandi y Carreira (Science, 335, 1471-1474, 2012) describen un procedimiento para la ciclopropanación de alquenos terminales en el que se trata la N-metil-N-nitroso-p-toluenosulfonamida (Diazald) con una base ya en presencia del sustrato de alqueno, para generar diazometano in situ.

La técnica anterior no describe procedimientos que comprendan la síntesis de compuestos N-metil-N-nitrosos (MNC) en líquido orgánico y su posterior reacción con base acuosa en presencia de sustratos insaturados para producir ciclopropanos a través del diazometano generado in situ. Un experto en la técnica espera dificultades con un procedimiento de este tipo, porque el MNC se usa como producto bruto sin purificar y el diazometano no se separa en absoluto, con la consecuencia de que los materiales de partida sin reaccionar y los subproductos tales como aminas son transportados al recipiente de ciclopropanación donde podrían disminuir o bloquear el catalizador o disminuir su actividad en la reacción de ciclopropanación. Sorprendentemente, los autores de la invención han descubierto que exactamente tal disposición secuencial de etapas daba como resultado una ciclopropanación altamente eficaz de sustratos insaturados, especialmente alquenos terminales.

En el caso de la MNU, por ejemplo, su síntesis in situ o en fase líquida y su conversión a diazometano resulta atractiva para reacciones de ciclopropanación posteriores, especialmente en condiciones industriales. Si se prepara a partir de urea, metilamina y NaNO²disponibles en abundancia, la MNU podría convertirse simplemente en cloruro de amonio, cianato, nitrógeno y el compuesto de ciclopropanación deseado después de exposición a la base, sustrato insaturado y catalizador. Dicho procedimiento debería producir cantidades relativamente bajas de materiales de desecho, siempre que la MNU se pudiera sintetizar, tratar e introducir de forma segura en un reactor de ciclopropanación.

Sin embargo, la técnica anterior carece de cualquier enseñanza con respecto a la combinación de procedimientos de síntesis y tratamiento, que se refiere a la producción en fase líquida y la transferencia segura de MNU a un reactor para mediar en la ciclopropanación de un alqueno. Por el contrario, la técnica anterior enseña la preparación de MNU en mezclas ácidas acuosas, de las cuales precipita y se recoge por filtración (como se describe por ejemplo en Organikum, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlín 1986, página 540).

A diferencia de Nefedov et al (véase más abajo), los autores de la invención han descubierto de manera sorprendente que la ciclopropanación de alquenos, y en particular de alquenos terminales, transcurre fácilmente sin disolvente orgánico, o solo cantidades insignificantes de disolvente orgánico, para el sustrato de alqueno. Por "cantidades insignificantes" se entiende menos de 100 equivalentes en peso de disolvente/catalizador, más particularmente menos de 50 equivalentes en peso de disolvente/catalizador, aún más particularmente menos de 25 equivalentes en peso de disolvente/catalizador o sin disolvente/catalizador.

En particular, los autores de la invención encontraron que cuando se añadía en porciones MNU sólida a una mezcla agitada de catalizador, alqueno terminal (sin disolvente orgánico) y KOH acuoso a 5°C, la ciclopropanación del alqueno terminal tenía lugar de forma eficaz.

Este hallazgo sorprendente hace posible industrializar la química mediada por MNU para efectuar la formación de anillos a través de enlaces múltiples carbono-carbono, y en particular para ciclopropanar alquenos, y más particularmente para ciclopropanar alquenos terminales. El descubrimiento de que disolver un sustrato de alqueno en un disolvente orgánico no era crítico para que se produjera la ciclopropanación eficiente, permitió a los autores de la invención utilizar disolvente (que de otra manera se usaría para disolver el sustrato de alqueno) como un medio en el cual disolver MNU y transferirla de forma limpia y segura a un matraz de reacción que contiene el sustrato de alqueno. De esta manera, era posible evitar la manipulación del material sólido tóxico sólido.

En un primer aspecto de la invención, se proporciona un procedimiento de formación de anillos a través de un enlace múltiple carbono-carbono, comprendiendo el procedimiento las etapas de hacer reaccionar un N-alquil-N-nitrosocompuesto en fase líquida con un sustrato que lleva un enlace múltiple carbono-carbono en presencia de una base acuosa y un catalizador de metal de transición, en donde el N-alquil-N-nitroso-compuesto se genera en forma líquida o en una fase orgánica, que se ha separado de una fase acuosa, y la fase orgánica se añade al sustrato insaturado.

El procedimiento de la presente invención es útil para convertir un alqueno o un alquino en un anillo de ciclopropano o un anillo de ciclopropeno, respectivamente. Además de los compuestos N-metil-N-nitroso (MNC), se pueden emplear otros N-alquil-N-nitroso-compuestos, en los que el grupo alquilo es etilo, o grupos alquilo superiores tales como propilo, butilo o grupos alquilo superiores, que pueden ser lineales o ramificados y pueden estar sustituidos o no sustituidos, tales como N-etil-N-nitrosourea, N-butil-N-nitrosourea, 4-(etilnitrosoamino)-4-metil-2-pentanona (CAS 5569-45-9) o N-nitroso-N-2-propin-1-il-acetamida (CAS 90927-84-7). Sin embargo, con el fin de ilustrar la invención, en el resto de la memoria descriptiva, se hará referencia principalmente a los MNC y a las reacciones relacionadas con la metilenación de alquenos.

En general, el N-alquil-N-nitroso-compuesto se genera in situ o en fase líquida a partir de una mezcla de un compuesto HNRR', agua, NaNO²y un ácido. Los MNC se generan en fase líquida a partir de una mezcla acuosa que comprende una metilamina o un derivado de una metilamina, NaNO²y un ácido. Se puede añadir un disolvente orgánico al MNC una vez que se ha formado para facilitar la separación de fases. En particular, se puede generar MNU en fase líquida a partir de una mezcla acuosa que comprende metilurea, NaNÜ²y un ácido. Alternativamente, en lugar de usar metilurea, esta se puede generar usando metilamina o sus sales y urea.

Una vez que se ha formado el MNC, se reparte en el disolvente orgánico proporcionado para ese propósito. Se forma una mezcla bifásica y la fase orgánica se puede separar de la fase acuosa en una etapa de separación de fases. Posteriormente, la fase orgánica que contiene el MNC se añade a un sustrato de alqueno, sin tener que aislar primero el MNC en forma pura. Como el MNC se encuentra en un disolvente orgánico, se puede transferir de forma limpia y sencilla a un recipiente de reacción que contiene el sustrato de alqueno.

Los compuestos N-metil-N-nitroso (MNC) adecuados en fase líquida orgánica son aquellos que se pueden preparar fácilmente como tales a partir de componentes económicos y comprenden preferiblemente, pero no se limitan a MNC tales como N-metil-N-nitrosourea (MNU), N-metil-N-nitrosouretano de etilo (nitroso-EMU) o N-nitroso-pmetilaminoisobutilmetilcetona (NMK).

nitroso-

El término "N-metil-N-nitroso-compuesto generado en fase líquida orgánica" incluye la generación de N-alquil-N-nitroso-compuestos como fase líquida orgánica, tales como nitroso-EMU o NMK. Alternativamente, un N-alquil-N-nitroso-compuesto, que puede existir en forma sólida, se puede disolver en una fase líquida orgánica.

En una realización particular de la presente invención, se proporciona un procedimiento de conversión de un doble enlace carbono-carbono en un anillo de ciclopropano, que comprende las etapas de:

I) generación del MNC en una mezcla bifásica,

II) separación de la fase líquida orgánica que contiene el MNC de una fase acuosa y

III) transferencia de la fase líquida orgánica que contiene MNC a una mezcla que comprende un sustrato de alqueno, base acuosa y catalizador, para así ciclopropanar el sustrato de alqueno.

En una realización particular de la invención, el MNC en la fase líquida orgánica es de menor densidad que la fase acuosa con el fin de que flote por encima de la fase acuosa y permita que la fase acuosa inferior se elimine eficazmente por gravedad en una etapa de separación de fases. La adición de disolventes o mezclas de disolventes puede potenciar este efecto.

Los disolventes adecuados para la separación de fases son éteres polares tales como tetrahidrofurano (THF), 2-metiltetrahidrofurano (MeTHF), dimetoxietano (DME), dimetilisosorbida (DMIS), dioxano, o mezclas de estos éteres con otros codisolventes, que todavía permitirán que se produzca la separación de fases entre la fase acuosa y la fase orgánica.

Aunque los éteres son disolventes orgánicos particularmente adecuados para la separación de fases, también se pueden emplear otros disolventes, en particular tolueno en el caso de nitroso-EMU o disolventes de tipo amida tales como N-Metil-2-pirrolidona (NMP) en el caso de MNU. Sin embargo, las soluciones de MNU en N-alquilpirrolidonas o disolventes de amida similares son inherentemente inestables debido a las propiedades básicas de estos disolventes. De hecho, la MNU se descompondrá en disolventes básicos a diazometano. Si se van a emplear estos disolventes, es mejor emplearlos en reacciones en las que no se genera una gran cantidad estacionaria de MNU en el disolvente. Por ejemplo, los disolventes de amida pueden ser particularmente eficaces para su uso en química de flujo, en la que solo se forman cantidades muy pequeñas de MNU en el disolvente antes de que se consuma inmediatamente al reaccionar con un sustrato de alqueno.

El procedimiento descrito en la presente memoria llevado a cabo en condiciones de flujo en un reactor de flujo representa un aspecto adicional de esta invención.

Mientras que en la técnica se conoce en particular la producción de MNU a partir de NaNÜ², metilamina, urea y un ácido (p. ej., en presencia de ácido sulfúrico concentrado), la reacción se lleva a cabo para formar expresamente MNU como un sólido y aislarlo de la fase líquida por filtración. En contraposición, el medio por el cual se aísla la MNU en la presente invención es mediante separación de fases en un disolvente orgánico adecuado. La separación de fases se efectúa cuando se añade un disolvente orgánico adecuado a la fase acuosa. El disolvente orgánico puede introducirse antes o después de la adición del ácido (p. ej., ácido sulfúrico), aunque la adición del disolvente orgánico antes de la acidificación evita la posibilidad de cualquier precipitación de MNU sólida, que debería disolverse posteriormente.

Teniendo en cuenta que el disolvente orgánico tiene que ser polar para promover el reparto de la MNU en la fase orgánica, era sorprendente que pudiera lograrse una buena separación entre las capas orgánica y acuosa. Una buena separación es importante para que la etapa de separación de fases se lleve a cabo de manera eficiente y con la garantía de que no queden cantidades significativas de MNU en la fase acuosa, que se recoge como residuo. Por consiguiente, en una realización preferida se añaden sales a la mezcla bifásica antes de llevar a cabo la separación de fases. Pueden añadirse sales orgánicas e inorgánicas o mezclas de sales para mejorar la separación de fases y la extracción de MNU en la fase orgánica. Además, se pueden añadir agua, disolventes orgánicos y líquidos iónicos para evitar la precipitación no deseada de los componentes de reacción durante el procesamiento.

La MNU se obtiene fácilmente a partir de cantidades estequiométricas de hidrocloruro de metilamina, urea, NaNO²y ácido sulfúrico, o cualquier otro ácido orgánico o inorgánico y mezclas de ácidos. Estos compuestos pueden mezclarse en diferentes proporciones, pero idealmente entre 1:1:1 :<1 y 3:3:1 :<1. Con el fin de facilitar la posterior separación de fases y ciclopropanación, la relación puede ser más particularmente 2:2:1 :<1.

En una realización alternativa, cuando en lugar de emplear hidrocloruro de metilamina y urea, se usa directamente metilurea, la proporción de alquilurea, NaNO²y ácido sulfúrico puede estar entre 1:1 :<1 y 3:3:<1. Con el fin de facilitar la posterior separación de fases y la ciclopropanación, la relación puede ser más particularmente 2:2:<1.

Se puede emplear una variedad de catalizadores de metales de transición en un procedimiento de acuerdo con la presente invención, aunque los catalizadores de paladio son particularmente útiles. Ejemplos de catalizadores adecuados se describen en Nefedov et al. en Izvestiya Akademii Nauk SSSR, Seriya Khimicheskaya 8, 1861-1869 (1989). Los catalizadores de paladio, p. ej. Pd(acac)², Pd(OAc⁾²o PdCl²son particularmente útiles cuando se van a ciclopropanar etileno y sustratos de alqueno mono o disustituidos. Los sustratos de alqueno mono o disustituidos pueden estar sustituidos con cualquier sustituyente deseable, incluyendo pero no limitados a alquilo o arilo (ambos pueden estar sustituidos, ser ramificados o lineales, e incluir heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno, azufre o boro), o un grupo carbonilo (tal como en ésteres, cetonas o aldehídos).

La cantidad de catalizador empleada en un procedimiento de acuerdo con la presente invención puede ser menos de 0,5%, 0,1% en moles, menos de 0,05% en moles y preferiblemente 0,02% en moles o menos. Así, en una realización particular de esta invención, los catalizadores de Pd se usan en cantidades más bajas que en la técnica anterior, que describe cantidades más bajas de 0,06% en moles de Pd(P(OMe)3)4 para la ciclopropanación in situ de un alqueno lineal (Nefedov, véase antes 1992).

El hecho de que los autores de la invención fueran capaces de llevar a cabo una ciclopropanación catalizada por metales de transición altamente eficaz era sorprendente. Un problema potencial de usar los MNC aislados por separación de fases de una capa acuosa es que las impurezas tales como aminas o sales inorgánicas pueden ser arrastradas a la fase orgánica y al recipiente de ciclopropanación que contiene sustrato de alqueno y catalizador de metal de transición. Sin embargo, aunque es bien sabido que dichas impurezas pueden perjudicar la eficacia de las reacciones catalizadas por metales de transición, como señaló Nefedov (véase antes, 1989), por ejemplo, los autores de la invención no encontraron ningún daño.

La figura 1 es una representación esquemática de una realización específica que ilustra el procedimiento según la invención. En un primer recipiente de reacción el precursor de MNU I se forma a partir de una mezcla de NaNO², metilamina y urea en un medio acuoso. Se añade un disolvente orgánico a esta fase acuosa y el conjunto se bombea sobre ácido concentrado en un segundo recipiente donde, tras la eliminación del agua, se forma la MNU. Alternativamente, el disolvente orgánico se puede añadir en esta etapa. La separación de fases se lleva a cabo en el mismo recipiente (2). La fase de solución salina acuosa inferior se drena para desechar, mientras que la capa orgánica superior que contiene la MNU generada se bombea a un tercer recipiente que contiene el sustrato de alqueno, la fase básica acuosa y el catalizador. La reacción de ciclopropanación prosigue mientras las dos fases se mezclan con agitación vigorosa y, una vez completada la reacción, se recupera la fase orgánica que contiene el alqueno ciclopropanado.

Puesto que la inactivación ácida del precursor de MNU I en el recipiente 2 es altamente exotérmica y la ciclopropanación en el recipiente 3 también es sensible a la temperatura, preferiblemente se usa enfriamiento para estas dos etapas. En un primer aspecto, se debe evitar la descomposición incontrolada de la MNU, que podría ocurrir por encima de 20°C y produce isocianato de metilo (MIC). Además, la ciclopropanación se lleva a cabo preferiblemente a temperatura más baja, para evitar la liberación del diazometano de bajo punto de ebullición (p.e. = -23°C) a la atmósfera y/o la dimerización de este reactivo a etileno y nitrógeno, lo que disminuye la eficiencia de la etapa de ciclopropanación. Por lo tanto, ambas etapas se llevan a cabo preferiblemente con enfriamiento, p. ej. de -20 a 10°C, más preferiblemente alrededor de 0°C. Sin embargo, estas temperaturas se mantienen y controlan fácilmente por la velocidad de adición del precursor de MNU I al ácido (etapa 1) o la velocidad de adición de MNU al sustrato de alqueno. En los reactores de flujo debería ser posible utilizar temperaturas de reacción más altas.

Esta configuración es relativamente no compleja y tiene la ventaja considerable de que evita la separación y manipulación de MNU sólida y reduce la exposición humana a la MNU y al diazometano al mínimo ya que la MNU se genera solo en el recipiente 2 y se destruye (por ciclopropanación) en el recipiente 3. Además, algunas etapas de la secuencia de reacción se pueden ejecutar en reactores de flujo, p. ej. la etapa de generación de MNU (recipiente 2) y la etapa de separación de fases se pueden automatizar.

Como en el caso de la reacción de ciclopropanación con MNU, cualquier diazometano (DAM) que no haya reaccionado se puede inactivar después de que se complete la reacción, por adición de un alqueno de sacrificio con alta reactividad (tal como etileno, estireno, limoneno, mirceno o farneseno) o alternativa o adicionalmente, ácido acético u otros ácidos carboxílicos, que en presencia de una base fuerte descompondrán cualquier diazometano por metilación del ácido.

Se prefiere que el MNC reaccione inmediata y completamente a DAM, y que el DAM reaccione inmediata y completamente con el sustrato insaturado en la mezcla de reacción, y que estos compuestos (MNC y/o DAM) no sean detectables durante y después de la adición completa del MNC (en el recipiente 3). Por lo tanto, se prefiere que la concentración estacionaria de ambos compuestos (MNC y/o DAM) se mantenga en <10%, <5%, <1%, <0,1% e idealmente en 0% frente al sustrato de alqueno y producto ciclopropanado en la mezcla de reacción. Una concentración tan baja o cercana a cero de MNC o DAM (en el recipiente 3) evita la liberación de MNC al medio ambiente en caso de daño del reactor y, por lo tanto, evita el derrame de una masa de reacción tóxica. También evita la liberación de DAM de la mezcla de reacción al espacio de cabeza del recipiente 3 y más allá de los límites del reactor. En particular, en el caso de MNU, una concentración baja o cercana a cero de DAM también evita la formación de otros productos peligrosos, p. ej. metilación del producto residual isocianato de potasio para dar el isocianato de metilo (MIC) altamente tóxico.

Para evitar una concentración estacionaria de MNC y/o DAM, el químico experto ajustará los parámetros de reacción como se describió anteriormente, a saber, la concentración de catalizador, temperatura y relaciones de MNC/sustrato de alqueno/producto ciclopropanado. Puede resultar ventajoso añadir un alqueno de sacrificio con una reactividad ligeramente inferior a la del alqueno objetivo. Este alqueno de sacrificio se puede unir covalentemente al alqueno objetivo (como en cualquier polieno). Alternativamente, pueden usarse cantidades subestequiométricas de MNC frente al sustrato de alqueno. Por tanto, el MNC se consumiría por completo y la formación de DAM se detendría antes de que el alqueno objetivo se ciclopropanara por completo. La hábil combinación de parámetros de reacción y proporciones de catalizadores y reactivos garantizan una concentración estacionaria cercana a cero de MNC y/o DAM durante y después de la adición completa de MNC.

El procedimiento según la presente invención puede usarse para ciclopropanar todos los sustratos de alqueno mono y disustituidos, así como etileno. Sin embargo, se prefieren los alquenos terminales (monosustituidos), es decir, aquellos alquenos en los que R2 es H. R1 puede ser un alquilo, alquilideno o arilo, que puede ser ramificado o no ramificado y sustituido o no sustituido. Otros alquenos preferidos son compuestos de exo-metileno (es decir, aquellos en los que R1 y R2 = alquilo, alquilideno o arilo, que puede ser ramificado o no ramificado y sustituido o no sustituido).

En isoprenos terminales no activados, en donde R3 es alquilo, alquilideno o arilo, que puede ser ramificado o no ramificado y sustituido o no sustituido, primero reaccionarán el doble enlace terminal y luego el exo-metileno.

Compuestos isoprenoides terminales, con uno o más dobles enlaces trisustituidos en el sustituyente R3, se ciclopropanan con alta selectividad en el doble enlace monosustituido o se ciclopropanan doblemente en la unidad de isopreno terminal dependiendo de las condiciones de reacción. Esto proporciona un acceso selectivo al mirceno, farneseno o derivados poliprenoides superiores mono o bis-ciclopropanados. Especialmente los vinilciclopropanos (monociclopropanados) son valiosos intermedios para transformaciones posteriores, p. ej. a compuestos de sabores y fragancias o sus precursores, p. ej. pseudo-Georgywood.

En la presente memoria también se describen isoprenos ciclopropanados de acuerdo con la fórmula IlIa

en la que n = 0, 1, 2 o 3.

En una realización particular, el procedimiento de la presente invención produce un isopreno, mirceno o farneseno ciclopropanado. Dependiendo de la pureza E/Zy a,fi del polipreno, se pueden usar diferentes isómeros de doble enlace o mezclas de isómeros II como material de partida que dan III después de la ciclopropanación .

En una realización particular, el procedimiento de la presente invención produce mircenos mono o bis-ciclopropanados de fórmulas 1 o 2, o un ocimeno mono-ciclopropanado de fórmula 3.

En otra realización particular, el procedimiento de la presente invención produce p-farnesenos mono o bisciclopropanados de fórmulas 4 o 5, o un a-farneseno mono-ciclopropanado de fórmula 6.

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Se sabe por la bibliografía que la ciclopropanación de alquenos monosustituidos se realiza comúnmente con la ayuda de compuestos diazo, tales como diazometano (DAM) para metilenación, y catalizadores de metales de transición, que típicamente comprenden complejos de paladio. Sin embargo, la información útil sobre la metilenación selectiva catalizada por metales de transición del doble enlace monosustituido en polienos tales como II a polienos monociclopropanados tales como III, es escasa y se limita solo al precursor isopreno (n = 0 en II y III).

Aunque las selectividades hacia III (n = 0) son relativamente buenas, no se ha dado ninguna pista sobre cómo mejorar aún más las selectividades y las condiciones de reacción, p. ej. utilizando menos catalizador y/o DAM generado in situ en el recipiente de reacción. La reacción tampoco se ha probado en polienos superiores II (con n > 1), probablemente porque se esperaban mezclas más complejas en caso de un mayor grado de insaturación. La metilenación selectiva de polienos II (con n > 1) no se ha descrito hasta ahora. Compuestos III con n > 1 son, por tanto, desconocidos o se han sintetizado por rutas más complejas. Un simple acceso a dichos compuestos (III, n > 1) es sin embargo muy deseable, debido al valor de estos productos en reacciones posteriores a compuestos de fragancias útiles.

En otra realización particular, el procedimiento de la presente invención produce ciclopropilbencenos sustituidos meta- o para-sustituidos de fórmula general IV en la que R' es un radical alquilo C¹-C⁵ramificado o no ramificado con n = 0, 1 o 2 ubicado en la posición 1 y/o 2 del ciclopropano, y R" es un radical C³-C¹⁰, opcionalmente sustituido, insaturado, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos, grupos carbonilo, iminas, alcoholes, acetales.

Los ciclopropilbencenos sustituidos IV pueden dar, después de la transformación química y purificación apropiadas, como conoce el químico experto, compuestos de fragancias de la familia floral y preferiblemente de la familia lirio de los valles.

Los vinilciclopropanos de fórmula general V se puede transformar por transposición de vinilciclopropano, conocida por los químicos expertos en la técnica, en precursores útiles de compuestos de fragancia conocidos, p. ej. usando la cicloadición catalizada por Rh (I) de vinilciclopropanos como describe P. Kraft en Synthesis, 695, 1999 y referencias en el mismo. Los productos de cicloadición VI dan después de una transformación adicional productos de fragancia valiosos de la familia del ámbar amaderado.

La aplicación de este método al mirceno monociclopropanado 1 por ejemplo da el homomirceno 10 y pseudo-Georgywood 12 que son ambos precursores valiosos de Georgywood™ dependiendo de las condiciones de reacción exactas.

Los ciclopropanos generados por el método de la presente invención también pueden usarse directamente como compuestos de fragancia, p. ej. sin derivatización adicional, tal como A-mircenol 13 y A²-mircenol 14:

A continuación, sigue una serie de ejemplos que sirven para ilustrar la invención.

Condiciones analíticas generales:

GC/MS no polar: 50°C/2 min, 20°C/min 200°C, 35°C/min 270°C. GC/MS Agilent 5975C MSD con sistema de GC de la serie HP 7890A. Columna no polar: BPX5 de SGE, 5% de fenilo 95% de dimetilpolisiloxano 0,22 mm x 0,25 mm x 12 m. Gas portador: helio.

Temperatura del inyector: 230°C. Divisor 1:50. Flujo: 1,0 ml/min. Línea de transferencia: 250°C. MS-cuadrupolo: 106°C. Fuente de MS: 230°C.

Ejemplo 1. Preparación de MNU en THF

Una solución de urea (175 g, 2,9 mol) e hidrocloruro de metilamina (198 g, 2,9 mol) en agua (400 ml) se calienta a reflujo (105°C) durante 3,5 h con agitación. A 40°C se añade NaNÜ²(101 g, 1,45 mol) disuelto en agua (200 ml). Después de 15 min se añade THF (1000 ml) lo que da como resultado una mezcla transparente de 2 fases. Se añade H²SO⁴conc. (110 g, 1,1 mol) a 0-5 °C y se agita en 1,5 h. Después de otras 0,5 h a 0-5°C, las dos fases transparentes se separan a 25°C. La fase orgánica (A, 1065 ml, teóricamente 1,35 M) se almacena durante unos días a 0 - 5°C o se envía inmediatamente al reactor de ciclopropanación.

La fase acuosa se extrae dos veces con THF (2 x 1 litro). Esto da 1100 ml de fase B y 1075 de fase C. Mientras que la fase A da una conversión de 51% de un alqueno terminal en un ciclopropano en una reacción de ciclopropanación posterior, la fase B da <0,5% de ciclopropano y la fase C no da una conversión detectable. Se concluye que >99% de la MNU se extrae después de la primera separación de fases. Por lo tanto, normalmente la fase acuosa se descarta después de la primera separación de fase (de la fase orgánica A) después del tratamiento con KOH conc. acuoso y ácido acético.

Ejemplo 2. Preparación de N-nitroso-dimetiluretano en tolueno

O

MMe „O X ^mN, ^no

Me

N-nitroso-dimetiluretano

Se añade H³PO⁴al 50% en agua (9,2 g, 48 mmol) al dimetilcarbamato (4,9 g, 55 mmol) a 10 - 20°C con agitación. A la mezcla incolora de 2 fases se le añade NaNO²al 30% en agua (20,1 g, 67 mmol) a 10 - 15°C durante 1 - 1,5 h. Se forman gases nitrosos al final de la adición y la solución naranja se agita durante 17 h a 25°C. Se burbujea nitrógeno a través de la mezcla de reacción para expulsar los gases nitrosos restantes. Se detiene la agitación y se toma una muestra de la capa orgánica naranja para análisis analítico que muestra una conversión del 88 - 92% según GCMS y RMN. La mezcla de reacción se extrae dos veces con tolueno (15 ml, 10 ml) para dar 30 ml de una solución de color naranja claro transparente que se usa como tal en la etapa de ciclopropanación.

Datos analíticos de la capa orgánica antes de la adición de tolueno: RMN1H (CDCI³, 400 MHz): 4,1 (s, 3 H), 3,2 (s, 3 H) ppm. RMN 13C (CDCla, 400 MHz): 154,2 (s), 54,9 (q), 28,0 (q) ppm. GC/MS: 118 (20%, M+), 87 (10%), 59 (100%), 56 (20%), 43 (77%), 42 (26%), 30 (74%), 28 (21%).

Ejemplo 3. Preparación de nitroso-EMU

Se añade H³PO⁴al 50% en agua (683 g, 3,44 mol) a metilcarbamato de etilo (412 g, 4 mol) a 10 - 20°C con agitación (300 rpm). A la mezcla incolora de 2 fases se le añade NaNO²al 30% en agua (1123 g, 4,9 mol) a 10-15°C durante 6 h. Se forman gases nitrosos después de la adición del 50% que son absorbidos en dos botellas de lavado que contienen (NH4)2SO4 al 10% en agua. La solución naranja se agita durante 17 h a 25°C y se purga con nitrógeno hasta que se eliminan los gases nitrosos restantes. Se detiene la agitación y se toma una muestra de la capa orgánica naranja para análisis analítico que muestra una conversión de 76 - 82% según GCMS y RMN. La mezcla de reacción se extrae dos veces con tolueno (2 x 1 litro) para dar 2,5 litros de una solución transparente de color naranja claro que se usa como tal en la etapa de ciclopropanación.

Datos analíticos de la capa orgánica antes de la adición de tolueno: RMN 1H (CDCl³, 400 MHz): 4,55 (q, 2 H), 3,2 (s, 3 H), 1,5 (t, 3 H) ppm. RMN 13C (CDCl3, 400 MHz): 153,8 (s), 64,5 (t), 28,0 (q), 14,25 (q) ppm. GC/MS: 132 (6%, M+), 87 (10%), 60 (48%), 58 (20%), 56 (14%), 43 (83%), 30 (56%), 29 (100%).

Ejemplo 4. Preparación de A-mirceno 1 y A²-mirceno 2.

Se añade N-metil-N-nitrosourea 1,35 M en THF (810 ml, 1,1 mol, del ejemplo 1) a 0°C a mirceno al 94% de calidad técnica (100 g, 0,69 mol) y KOH acuoso al 40% (300 ml) con agitación fuerte. Después de la adición de 20 ml de MNU en THF, se añade acetilacetonato de paladio (0,45 g, 0,2%) disuelto previamente en diclorometano (20 ml). Los 790 ml restantes de MNU en THF se añaden en 5,5 horas a 0°C. Después de otras 1,5 h a 0°C, la conversión completa es detectada por GC, que muestra 85% de A-mirceno y 11% de A²-Mirceno (rpa).

Se añade ácido acético (300 ml) en 3 h a 0-5°C, luego HCl 2 M (500 ml) a 25°C. Después de la separación de fases, la fase acuosa se extrae con 2 x 400 ml de terc-butilmetiléter. Las fases orgánicas combinadas se lavan con 2 x 500 ml de agua, 500 ml de NaOH al 10% y 500 ml de NaCl, se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran a presión reducida. Al líquido amarillo restante (109 g), se añaden aceite de parafina (20 g) y K²CO³(0,5 g). La destilación a lo largo de una columna de bobina de acero de 30 cm a 40 - 50 mbar da 1 g de mirceno (1 % corr.) a 75°C, 81,2 g de A-mirceno 1 (78% corr) a 93 - 98 °C y 9,3 g de A²-mirceno 2 (8% corr) a 95 - 105 °C. Las fracciones se combinan para dar 70,5 g de A-mirceno de 100% de pureza y 5,3 g de A²-mirceno de 87% de pureza.

Datos analíticos de A-mirceno 1: RMN 1H (CDCh, 400 MHz): 5,1 (m, 1 H), 4,6 (2 H), 2,15 (2 H), 2,0 (1 H), 1,7 (s, 3 H), 1,6 (s, 3 H), 1,3 (1 H), 0,6 (2 H), 0,4 (2 H) ppm. RMN 13C (CDCla, 400 MHz): 150,9 (s), 135,5 (s), 124,2 (d), 106,0 (t), 35,9 (t), 26,8 (t), 25,6 (q), 17,7 (q), 16,1 (d), 6,95 (t) ppm. GC/MS: 150 (1%, M+), 135 (6%, [M - 15]+), 121 (3%), 107 (88%), 93 (11%), 91 (18%), 79 (62%), 77 (11%), 69 (82%), 67 (26%), 53 (18%), 41 (100%). IR (película): 3081 (m), 3003 (w), 2968 (m), 2915 (m), 2856 (m), 1642 (m), 1440 (m), 1376 (m), 1239 (w), 1211 (w), 1172 (w), 1102 (m), 1047 (m), 1018 (m), 984 (w), 958 (w), 937 (w), 875 (s), 820 (m), 627 (m). Anal. calc. para C¹¹H¹⁸: C, 87,93; H, 12,07. Encontrado: C, 87,22; H, 12,00.

Datos analíticos de A²-mirceno 2: RMN 1H (CDCh, 400 MHz): 5,1 (m, 1 H), 2,15 (m, 2 H), 1,7 (s, 3 H), 1,6 (s, 3 H), 1,35 (m, 2 H), 1,15 (m, 1 H), 0,3 (2 H), 0,1 (4 H), -0,1 (m, 2 H) ppm. RMN 13C (CDCla, 400 MHz): 130,9 (s), 125,1 (d), 40,0 (t), 25,7 (q), 25,6 (t), 20,3 (s), 17,5 (q), 14,3 (d), 9,2 (2 C, t), 1,9 (2 C, t) ppm. GC/MS: 149 (12%, [M - 15]+), 136 (11%), 121 (38%), 107 (17%), 95 (13%), 93 (46%), 91 (15%), 81 (17%), 79 (47%), 77 (15%), 69 (100%), 67 (47%), 65 (10%), 55 (30%), 53 (23%), 41 (100%), 39 (26%). IR (película): 3075 (m), 3002 (m), 2968 (m), 2914 (m), 2854 (m), 2730 (w), 2053 (w), 1642 (w), 1450 (m), 1376 (m), 1244 (w), 1107 (m), 1097 (m), 1045 (m), 1011 (s), 984 (w), 952 (m), 884 (m), 858 (w), 819 (m), 742 (w), 665 (w), 631 (w).

Ejemplo 5. Ciclopropanación de mirceno con MNU en varios disolventes

Condiciones: Adición de MNU en diferentes disolventes a mirceno, catalizador de Pd (II) al 0,2% y KOH acuoso al 40% a 0 - 5°C con agitación hasta alcanzar la conversión máxima de mirceno en monociclopropano 1. a) 0,5 equiv. de referencia interna tetradecano. b) burbujas de gas en el embudo de adición de MNU/NMP.

Ejemplo 6: Ciclopropanación de mirceno 1 con de N-nitroso-dimetiluretano

Se añade Pd(acac)²(5,6 mg, 0,05%) en tolueno (1 ml) a 0-5°C a una mezcla agitada de mirceno 85% de calidad técnica (5 g, 31 mmol) en tolueno (25 ml) y KOH acuoso al 40% (15 ml). Se añade N-nitroso-dimetiluretano 1,8 M en tolueno (30 ml, 55 mmol, del ejemplo 2) a 0-5°C durante 1 h. La mezcla de reacción de color amarillo fuerte muestra después de 1 h a 0-5°C una conversión de 87% y después de 18 h a temperatura ambiente una conversión de 96% en A-mirceno (77%) y A²-mirceno (7%) según la GC. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con tolueno (50 ml). Ambas fases orgánicas se lavan con ácido acético (25 ml), agua (25 ml), NaOH al 10% (25 ml) y agua (3 x 25 ml). Las fases orgánicas se combinan, se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran a presión reducida. El aceite amarillo restante (4,2 g) se destila de matraz a matraz a 100 - 120°C/20 mbar dando 2,9 g (61%) de una mezcla de productos que contiene 2% de mirceno, 84% de A-mirceno 1 y 8% de A²-mirceno 2. Los datos analíticos de estos componentes son idénticos a los obtenidos en el ejemplo 4.

Ejemplo 7: ciclopropanación de mirceno 1 con N-nitroso-p-metilaminoisobutilmetilcetona (NMK)

Se añaden Pd(acac)²(21 mg, 0,5%) a 0-5°C a una mezcla agitada de mirceno recién destilado (2 g, 15 mmol) y KOH acuoso al 40% (5 ml). Se añade gota a gota NMK (4,6 g, 29 mmol), preparada como se describe en el documento WO 2013110932, a 0 - 5°C en 0,5 h. Después de otra hora a 0 - 5°C, la suspensión marrón se agita durante otras 2 h a 25°C (87% de conversión según la GC). Después de 21 h, la mezcla se inactiva con ácido acético (10 ml) y la mezcla bifásica se extrae con terc-butilmetiléter (2 x 50 ml). Las capas orgánicas se lavan con agua (25 ml), NaOH al 10% (25 ml) y agua (25 ml). Ambas fases orgánicas se combinan, se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran a presión reducida. El aceite amarillo restante (4,1 g) se destila de matraz a matraz a 50 - 150°C/10 mbar dando 1 g de óxido de mesitilo (35%), 0,26 g de mirceno (14%), 1,4 g de A-mirceno 1 (69%) y 0,07 g de A²-mirceno 2 (3%). Los datos analíticos de los componentes principales son idénticos a los obtenidos en el ejemplo 4.

Ejemplo 8. Preparación de A-ocimeno 3 a partir de ocimeno

Preparado como se describe en el ejemplo 5 a partir de MNU 1,35 M en THF (38 ml, 51 mmol), E/Z-ocimeno (3 g, 22 mmol), KOH acuoso al 40% (10 ml) y acetato de paladio (15 mg, 0,3%) disueltos previamente en THF (1,5 ml). Después de 1 h a 0°C y 4 h a 25°C, la GC muestra 94% de A-ocimeno y 6% de ocimeno (rpa). El tratamiento da 3,1 g de A-ocimeno bruto 3 (E/Z 3:1) como aceite amarillento bruto.

Datos analíticos: RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 5,2 y 5,1 (2 H), 2,85 y 2,7 (1 H, CH²), 1,7 (1 H), 1,7 (s, 3 H), 1,65 (s, 3 H), 1,55 y 1,4 (2 s, E/Z, 3 H), 0,45 (2 H) ppm. r Mn 13C (CDCl3, 400 MHz, isómero E y señales seleccionadas del isómero Z): 135,4 (s), 131,3 (s), 123,3 (d), 121,9 (d), 27,0 (t), 25,7 (q), 25,675 (q), 18,7 (d), 17,7 (q), 13,8 (q), 4,2 (t) ppm. 26,6 (t, Z), 18,9 (q, Z), 4,0 (t, Z). GC/MS (superposición E/Z): 150 (14%, M+), 135 (43%, [M - 15]+), 121 (17%), 109 (16%), 107 (100%), 105 (39%), 94 (17%), 93 (57%), 91 (67%), 82 (36%), 81 (40%), 79 (75%), 77 (39%), 69 (22%), 67 (56%), 65 (15%), 55 (24%), 53 (27%), 41 (65%), 39 (43%).

Ejemplo 9. Preparación de E-A-farneseno 4 y E-A²-farneseno 5 usando MNU en THF

Se añade gota a gota N-metil-N-nitrosourea 1,35 M en THF (136 ml, 184 mmol) a 0°C a una mezcla rápidamente agitada de fi-E-farneseno (CAS 18794-84-8) (25 g, 122 mmol) y KOH acuoso (50 ml, 40%) a 0 - 5°C. Después de la adición de 4 ml de la solución de MNU, se añade Pd(acac)²(7,4 mg, 0,024 mmol, 0,02%) disuelto previamente en 0,5 ml de diclorometano. La solución de MNU restante se añade a lo largo de 4 h a 0-5°C. Una GC en esta etapa mostró 28% de E-p-farneseno no convertido, 65% de monociclopropano 4 y 3% de bisciclopropano 5. Después de 16 h a 25°C se añade ácido acético (100 ml) a 0-5°C, luego ferc-butilmetiléter (250 ml). Después de la separación de fases, la fase orgánica se lava con HCl 2 M (250 ml) y la fase acuosa se extrae con ferc-butilmetiléter (250 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (2 x 100 ml), NaOH acuoso al 10% (2 x 100 ml) y agua (2 x 100 ml), se secan sobre MgSO4, filtran y concentran para dar 26,9 g de un líquido ligeramente amarillo que contiene 9% de E-pfarneseno, 82% de monociclopropano 4 y 6% de bisciclopropano 5.

Ejemplo 10. Purificación por destilación de E-A-farneseno 4 y E-A²-farneseno 5 preparados a partir de MNU en NMP:

En condiciones similares a las descritas en el ejemplo 9, se hace la ciclopropanación del E-fi-farneseno (193,4 g, 0,945 mol) en presencia de Pd(acac)²(0,58 g, 1,9 mmol, 0,2%) disuelto previamente en diclorometano (40 ml) y KOH al 40% (400 ml) con MNU (1,3 mol) en 800 ml de NMP (con desprendimiento de gas leve pero constante en el embudo de adición de MNU/NMP). El tratamiento da un líquido ligeramente amarillo (202 g) que contiene 3% E-fi-farneseno, 75% de monociclopropano 4 y 12% de bisciclopropano 5. La adición de 1 g de K²CO^{3 (1}g) y la destilación a lo largo de una columna de bobina de acero de 30 cm a 40 - 60 mbar da 6,3 g de E-fi-farneseno (3% corr.) a 125-135°C, 147 g de monociclopropano 4 (68% corr.) a 135-145°C, 20,3 g de bisciclopropano 5 (10% corr.) a 145-155°C y 18 g de residuo. Las fracciones se combinan para dar 92 g de monociclopropano 4 de 100% de pureza y 10 g de bisciclopropano 5 de 93% de pureza como líquidos incoloros.

Datos analíticos de E-A-farneseno 4 :

RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 5,1 (2 m, 2 H), 4,6 (2 H), 2,2 (2 H), 2,1 (4 H), 2,0 (2 H), 1,7 (s, 3 H), 1,6 (2 s , 6 H), 1,3 (1 H), 0,6 (2 H), 0,45 (2 H) ppm. RMN 13C (CDCla, 400 MHz): 150,9 (s), 135,1 (s), 131,2 (s), 124,4 (d), 124,1 (d), 106,0 (t), 39,7 (t), 35,9 (t), 26,7 (t), 25,7 (q), 17,7 (q), 16,0 (d), 6,0 (t) ppm. GC/MS: 218 (2%, M+), 203 (5%, [M - 15]+), 175 (11%), 147 (31%), 134 (15%), 133 (20%), 121 (12%), 107 (55%), 95 (16%), 93 (30%), 91 (20%), 82 (11%), 81 (33%), 79 (42%), 69 (100%), 67 (22%), 55 (20%), 53 (21%), 41 ( 75%). IR (película): 3081 (w), 2967 (m), 2915 (m), 2854 (m), 1642 (m), 1439 (m), 1377 (m), 1107 (w), 1047 (w), 1018 (m), 875 (s), 819 (m), 629 (w). Anal. calc. para C¹⁶H²⁶: C, 88,00; H, 12,00. Encontrado: C, 87,80; H, 12,01.

Datos analíticos de E-A²-farneseno 5 :

RMN 1H (CDCls, 400 MHz): 5,15 (2 m, 2 H), 2,25 (m, 2 H), 2,05 (m, 2 H), 2,0 (m, 2 H), 1,7 (s, 3 H), 1,65 (2 s , 6 H), 1,4 (m, 2 H), 1,05 (m, 1 H), 0,3 (m, 2 H), 0,15 (4 H), -0,05 (m, 2 H) ppm. RMN 13C (CDCls, 400 MHz): 134,5 (s), 131,2 (s), 124,9 (d), 124,4 (d), 40,0 (t), 39,7 (t), 26,7 (t), 25,7 (q), 25,5 (t), 20,3 (s), 17,6 (q), 15,9 (q), 14,3 (d), 9,2 (2 C, t), 1,9 (2 C, t) ppm. GC/MS: 232 (0,2%, M+), 217 (3%, [M - 15]+), 204 (4%), 189 (10%), 161 (8%), 147 (12%), 121 (22%), 107 (20%), 95 (27%), 93 (31%), 91 (13%), 81 (42%), 79 (30%), 69 (100%), 67 (33%), 55 (24%), 53 (16%), 41 (67%). IR (película): 3075 (w), 3001 (w), 2967 (m), 2913 (m), 2849 (m), 1669 (w), 1448 (m), 1377 (m), 1107 (m), 1045 (m), 1011 (s), 984 (w), 952 (w), 884 (w), 819 (m), 740 (w), 664 (w). Anal. calc. para C¹⁷H²⁸: C, 87,86; H, 12,14. Encontrado: C, 87,59; H, 12,09.

Ejemplo 11. Preparación de un E-a-A-farneseno 6 mezcla de E-a, fi-farneseno

6

Preparado como se describe en el ejemplo 9 a partir de N-metil-N-nitrosourea 1,35 M en THF (10 ml, 13,5 mmol), E-a,fi-farneseno (1 g, 5 mmol, pureza Za/fi/Ea 17:50:26, GC, rpa), KOH acuoso (2,5 ml, 40%) y Pd(OAc)²(3,3 mg, 0,015 mmol, 0,3%) disuelto previamente en 0,75 ml de THF. El tratamiento y la destilación de matraz a matraz da 0,76 g de un líquido incoloro que contiene E-fi-farneseno 4 (46%), E-a-A-farneseno 6 (39%) y 10% de farnesenos no convertidos. GC/MS: 218 (0,2%, M+), 203 (3%, [M - 15]+), 175 (4%), 149 (8%), 147 (9%), 133 (13%), 123 (50%), 121 (22%), 119 (15%), 107 (70%), 105 (30%), 95 (35%), 93 (90%), 91 (57%), 81 (80%), 79 (55%), 77 (33%), 69 (95%), 67 (27%), 55 (36%), 53 (21%), 41 (75%).

Ejemplo 12. 8-Ciclopropiloctanoato de etilo 7

Preparado como se describe en el ejemplo 4 a partir de N-metil-N-nitrosourea 1,35 M en THF (31 ml, 42 mmol), decenoato de etilo (5 g, 25 mmol), KOH acuoso al 40% (10 ml) y acetilacetonato de paladio (15 mg, 0,2%) disuelto previamente en diclorometano (1 ml). El tratamiento proporciona 4,5 g (88%) de 8-ciclopropiloctanoato de etilo bruto 7 como líquido ligeramente amarillo.

Datos analíticos: RMN 1H (CDCls, 400 MHz): 4,15 (q, 2 H), 2,3 (t, 2 H), 1,6 (m, 2 H), 1,3 - 1,5 (8 H), 1,3 (t, 3 H), 1,2 (dt, 2 H), 0,65 (m, 1 H), 0,4 (m, 2 H), 0,0 (m, 2 H) ppm. RMN 13C (CDCh, 400 MHz): 134,5 (s), 131,2 (s), 124,9 (d), 124,4 (d), 40,0 (t), 39,7 (t), 26,7 (t), 25,7 (q), 25,5 (t), 20,3 (s), 17,6 (q), 15,9 (q), 14,3 (d), 9,2 (2 C, t), 1,9 (2 C, t) ppm. GC/MS: 212 (0,2%, M+), 197 (0,2%, [M - 15]+), 169 (1%), 167 (2%), 166 (3%), 149 (3%), 138 (8%), 124 (15%), 123 (8%), 110 (7%), 101 (37%), 96 (30%), 73 (20%), 69 (30%), 67 (20%), 61 (15%), 60 (17%), 55 (100%), 41 ( 50%). IR (película): 3076 (w), 2997 (w), 2923 (m), 2857 (m), 1735 (s), 1463 (m), 1427 (w), 1372 (m), 1348 (w), 1301 (w), 1247 (w), 1175 (m) 1115 (m), 1097 (m), 1035 (m), 1014 (m), 946 (w), 856 (w), 820 (w), 723 (w), 629 (w).

Ejemplo 13.3-Ciclopropil-1 -(espiro[4.5]dec-7-en-7-il)propan-1 -ona y 3-ciclopropil-1 -(espiro[4.5]dec-6-en-7-il)propan-1 -ona 8 :

Preparada como se describe en el ejemplo 4 a partir de N-metil-N-nitrosourea 1,35 M en THF (18 ml, 24 mmol), espirogalbanona (3 g, 25 mmol, EP 913383, prioridad a Givaudan 29.10.1997), KOH acuoso al 40% (10 ml) y acetilacetonato de paladio (8,4 mg, 0,2%) disuelto previamente en diclorometano (0,5 ml). El tratamiento da 3,2 g (cuantitativo) de ciclopropano bruto 8 como un líquido ligeramente amarillo. Pureza: 98%, relación de isómeros a/p 58:42 (GC).

Datos analíticos: RMN 1H (CDCh, 400 MHz): 6,9 y 6,6 (1 H, isómero a y p), 2,75 (t, 2 H), 2,25, 2,152,1 y 1,7 (4 H), 1,3 - 1,7 (12 H), 0,65 (1 H), 0,35 (m, 2 H), 0,0 (2 H) ppm. RMN 13C (CDCla, 400 MHz): 201,9 y 201,7 (2 s, CO), 148,3 y 139,2 (2 d), 138,8 y 136,8 (2 s), 44,2 y 40,6 (2 s), 40,1, 38,13, 37,2, 37,1, 35,4, 34,4, 32,85, 30,2, 30,1, 24,8, 24,65, 24,4, 23,5, 20,1 (7 x 2 t), 10,7 (2 d), 4,55 y 4,5 (2 t) ppm. GC/MS (isómero tR = 9,84 min): 232 (24%, M+), 217 (2%, [M - 15]+), 204 (10%), 203 (13%), 189 (11%), 177 (15%), 176 (54%), 175 (28%), 149 (13%), 148 (21%), 147 (27%), 136 (10%), 135 (56%), 134 (24%), 133 (34%), 131 (12%), 121 (27%), 120 (15%), 119 ( 21%), 117 (14%), 107 (43%), 105 (39%), 93 (100%), 91 (98%), 81 (38%), 79 (78%), 77 (63%) ), 69 (18%), 67 (63%), 65 (24%), 55 (71%), 53 (30%), 43 (18%), 41 (77%), 39 (29%). GC/MS (isómero a, tR = 9,96 min): 232 (38%, M+), 217 (3%, [M - 15]+), 204 (16%), 203 (25%), 178 (8%), 175 (6%), 164 (12%), 163 (100%), 161 (9%), 147 (10%), 135 (27%), 133 (19%), 121 (22%), 119 (14%), 117 (13%), 109 (18%), 107 (58%), 105 (26%), 95 (37%), 93 (88%), 91 (73%), 81 (57%), 79 (79%), 77 (47%), 69 (27%), 67 (80%), 65 (21%), 57 (10%), 55 (78%), 53 (62%), 43 (17%), 41 (80%), 39 (30%), 29 (16%). IR (película): 3075 (w), 2998 (w), 2929 (m), 1664 (s), 1636 (w), 1446 (w), 1379 (w), 1340 (w), 1271 (w), 1212 (w), 1189 (m), 1103 (w), 1043 (w), 1013 (m), 942 (w), 819 (w), 753 (w), 697 (w).

Ejemplo 14. 1-Ciclopropil-3-metilbenceno 9 :

Preparado como se describe en el ejemplo 4 a partir de N-metil-N-nitrosourea 1,35 M en THF (19 ml, 25,6 mmol), 1-metil-3-vinilbenceno (2 g, 17 mmol), KOH acuoso al 40% (10 ml) y acetilacetonato de paladio (10,3 mg, 0,2%) disuelto previamente en diclorometano (0,5 ml). El tratamiento da 2,2 g (cuantitativo) de 1-ciclopropil-3-metilbenceno bruto 9 como un líquido ligeramente amarillo.

Datos analíticos: RMN 1H (CDCh, 400 MHz): 7,15 (dd, 1 H), 6,95 (d, 1 H), 6,85 (2 H), 2,3 (s, 3 H), 1,85 (m, 1 H), 0,9 (m, 2 H), 0,65 (m, 2 H) ppm. RMN 13C (CDCh, 400 MHz): 143,9 (s), 137,8 (s), 128,2 (d), 126,5 (d), 126,2 (d), 122,7 (d), 21,4 (q), 15,3 (d), 9,1 (2 C, t) ppm. GC/MS: 132 (40%, M+), 131 (17%), 118 (10%), 117 (100%), 116 (15%), 115 (44%), 105 (8%), 103 (6%), 91 (28%), 77 (12%), 65 (12%), 63 (10%), 51 (11%), 39 (16%). IR (película): 3081 (w), 3008 (m), 2919 (w), 1607 (m), 1589 (w), 1491 (m), 1462 (m), 1430 (w), 1378 (w), 1242 (w), 1170 (w), 1090 (w), 1044 (m), 1018 (m), 924 (m), 865 (ancho), 812 (m), 774 (s), 696 (s).

Ejemplo 15. (£)-2-Metil-6-metilen-nona-2,7-dieno 10 (£-homomirceno):

Se añaden metacrilonitrilo (1,3 g, 19 mmol) y catalizador de Wilkinson RhCl(PPh3)3 (0,3 g, 0,3 mmol) a A-mirceno 1 (1 g, 6,7 mmol) en tolueno (15 ml) en atmósfera de nitrógeno y agitando. La mezcla se calienta 22 h a reflujo, se enfría a 25°C y se filtra sobre gel de sílice. Después de la adición de agua (50 ml) y separación de fases, la fase acuosa se extrae con tolueno. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre NaSO4, se filtran y se concentran a presión reducida para dar 1,25 g de un líquido transparente. La GCMS pone de manifiesto 63% de £-homomirceno 10, 26% de isómeros (M 150) y 11% de aductos de Diels-Alder 11. La destilación de matraz a matraz a 40°C/0,1 mbar da 0,22 g (22%) de £-homomirceno 10 y 0,55 g de un residuo. Los datos analíticos de £-homomirceno 10 y de los aductos de Diels-Alder 11 eran idénticos a los descritos en la bibliografía (Tetrahedron 65, 10495, 2009 y referencias en el mismo).

Ejemplo 15. 1-((1SR,2RS)-1,2-dimetil-4-(4-metilpent-3-en-1-il)ciclohex-3-en-1-il)etanona 12 (pseudo-Georgywood):

Se añaden 3-metilbutan-2-ona (3,7 g, 13 mmol) y el catalizador de Wilkinson RhCl(PPh³⁾³(0,6 g, 0,7 mmol) a A-mirceno 1 (2 g, 13,3 mmol) en tolueno (30 ml) en atmósfera de nitrógeno y agitando. La mezcla se calienta 41 h a reflujo, se enfría a 25°C y se filtra sobre gel de sílice. Después de la adición de agua (50 ml) y la separación de fases, la fase acuosa se extrae con tolueno. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre NaSO4, se filtran y se concentran a presión reducida para dar 2,7 g de un líquido transparente. La destilación de matraz a matraz a 100 -160°C/0,05 mbar da 1,31 g (42%) de una mezcla de isómeros 3:1 que contiene Georgywood 12 como producto principal, cuyos datos analíticos eran idénticos a los descritos en la bibliografía, véase por ejemplo Tetrahedron: Asymmetry 15, 3967 (2004).

Ejemplo 16. Preparación de A-mircenol 13

Preparado como se describe en el ejemplo 4 a partir de N-metil-N-nitrosourea 1,35 M en THF (72 ml, 97 mmol), mircenol (10 g, 65 mmol, Chemistry Letters 15, 157 - 160, 1986 y referencias en el mismo), KOH acuoso (32 ml, 40%) y Pd(acac⁾²(20 mg, 0,065 mmol, 0,2%) disuelto previamente en 2,6 ml de THF. Después de 1 h a 0°C, la conversión cuantitativa se detecta por GC. El tratamiento da 10,7 g de producto bruto 13 como un aceite amarillento que se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con eluyente hexano/terc-butilmetiléter 1:1. La evaporación de los disolventes da 9,45 g (87%) de 13 como un aceite incoloro. Se purificaron adicionalmente 4,2 g de este material por destilación de matraz a matraz a 60°C/0,03 mbar y se obtuvieron 4 g de A-mircenol 13 olfativamente puro. Perfil olfativo: floral, de rosa, ligeramente aldehídico. Pureza: 96%. Según RMN y GC este material contiene 4% de A²-mircenol 14.

Datos analíticos de 13: RMN 1H (CDCta, 400 MHz): 4,6 (m, 2 H), 2,05 (m, 2 H), 1,6 (m, 2 H), 1,5 (m, 2 H), 1,3 (m, 2 H), 1,2 (6 H, s), 0,65 (m, 2 H), 0,43 (m, 2 H) ppm. RMN 13C (CDCl3, 400 MHz): 150,9 (s), 106,05 (t), 71,0 (s), 43,6 (t), 36,5 (t), 29,25 (q), 22,85 (t), 15,93 (d), 6,1 (t). GC/MS: 150 (8%, [M - 18]+), 135 (15%, [M - 18 - 15]+), 122 (2%), 121 (4%), 109 (11%), 107 (24%), 95 (25%), 94 (41%), 93 (19%), 91 (8%), 82 (18%), 79 (100%), 77 (10%), 69 (14%), 67 (41%), 59 (60%), 43 (28%), 41 (27%).

GCMS de A²-mircenol 14: 149 (16%, [M -18-15]+), 135 (10%), 121 (31%), 109 (22%), 108 (30%), 107 (24%), 95 (20%), 94 (15%), 93 (88%), 91 (18%), 81 (42%), 80 (58%), 79 (100%), 77 (10%), 69 (24%), 67 (44%), 59 (67%), 43 (34%), 41 (49%).

Ejemplo 17. Preparación de toscanol 16

Se añade Pd(acac⁾²(0,15 g, 0,5 mmol, 0,05% en moles) a 0-5°C a una mezcla agitada (300 rpm) de estragol (148 g, 1 mol) en tolueno (1 litro) y kOh acuoso al 40% (0,5 litros). Se añade nitroso-EMU 1,63 M en tolueno (1,25 litros, 2 mol, preparado como se describe en el ejemplo 3) a 0-5°C durante 6 h. La mezcla de reacción de color amarillo brillante se agita durante otra hora a 0-5°C, luego 17 h a temperatura ambiente. El análisis de GC muestra una conversión cuantitativa a toscanol. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con tolueno (1 litro). Las fases orgánicas se lavan con agua (1 litro), ácido acético al 10% (1 litro), agua (1 litro), NaOH al 10% (1 litro) y agua (2 x 1 litro). Ambas fases orgánicas se combinan, se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran a presión reducida. El aceite amarillo restante (173,7 g) se destila en un recorrido corto a 70 - 150°C/0,07 mbar dando 159 g (98% corr.) de toscanol 16 con una pureza de 84 - 100% (sobre todas las fracciones). Los datos de RMN son idénticos a los descritos en la bibliografía para este compuesto, p. ej. en S.-K. Tiana et al., Adv. Synth. & Cat. 353, 1980-1984 (2011).

GCMS de toscanol 16: 162 (22%, M+), 147 (8%), 134 (23%), 121 (100%), 119 (11%), 91 (18%), 78 (8%), 77 (10%), 65 (7%).

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un procedimiento de formación de anillos a través de un enlace múltiple carbono-carbono, comprendiendo el procedimiento las etapas de hacer reaccionar un N-alquil-N-nitroso-compuesto con un sustrato que lleva un enlace múltiple carbono-carbono en presencia de una base acuosa y un catalizador de metal de transición, en donde el N-alquil-N-nitroso-compuesto se genera in situ, y el N-alquil-N-nitroso-compuesto se añade al sustrato sin aislarlo primero.

2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en donde el N-alquil-N-nitroso-compuesto es una solución orgánica de N-alquil-N-nitrosourea, y en donde la N-alquil-N-nitrosourea se añade al sustrato sin aislarla primero en forma sólida.

3. Un procedimiento según la reivindicación 1, en donde el N-alquil-N-nitroso-compuesto es un N-metil-N-nitrosocompuesto (MNC).

4. Un procedimiento según la reivindicación 1, en donde el N-alquil-N-nitroso-compuesto se selecciona del grupo que consiste en N-metil-N-nitrosourea (MNU), N-metil-N-nitroso-p-toluenosulfonamida (Diazald™), N-nitrosodimetiluretano, nitroso-EMU y N-nitroso-p-metilaminoisobutilmetilcetona (NMK).

5. Un procedimiento según la reivindicación 1, en donde el N-alquil-N-nitroso-compuesto se genera in situ a partir de una mezcla de un compuesto HNRR', agua, NaNO²y un ácido, antes de su reparto en un disolvente orgánico para formar una solución orgánica de N-alquil-N-nitroso-compuesto.

6. Un procedimiento según la reivindicación 5, en donde el N-alquil-N-nitroso-compuesto se forma in situ a partir de una N-alquilamina.

7. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde se forma una mezcla bifásica con el N-alquil-N-nitroso-compuesto en la capa orgánica.

8. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el N-alquil-N-nitroso-compuesto en fase líquida se separa de la fase acuosa en una etapa de separación de fases, antes de añadirlo al sustrato que tiene un enlace múltiple carbono-carbono.

9. Un procedimiento de conversión de un doble enlace carbono-carbono en un anillo de ciclopropano según cualquiera de las reivindicaciones precedentes.

10. Un procedimiento de conversión de un doble enlace carbono-carbono en un anillo de ciclopropano que comprende las etapas de:

I) síntesis del N-alquil-N-nitroso-compuesto en fase líquida,

II) separación de la fase líquida orgánica que contiene el N-alquil-N-nitroso-compuesto de una fase acuosa, y III) transferencia del N-alquil-N-nitroso-compuesto en la fase líquida orgánica a una mezcla que comprende un sustrato de alqueno, base acuosa y catalizador de metal de transición, para así ciclopropanar el sustrato de alqueno.

11. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en donde la N-alquilamina es metil, etil, propil o alquil-amina superior, que puede estar sustituida o no sustituida y ser lineal o ramificada.

12. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 11, en donde la fase líquida comprende un disolvente orgánico para el MNC que se selecciona del grupo que consiste en éteres y tolueno.

13. Un procedimiento según la reivindicación 12, en donde el éter se selecciona del grupo que consiste en tetrahidrofurano, dimetoxietano, dioxano y dimetilisosorbida.

14. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde la base acuosa se selecciona del grupo que consiste en hidróxidos alcalinos.

15. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde el catalizador de metal de transición es un catalizador de paladio, aún más particularmente catalizadores de paladio, p. ej. Pd(acac)², Pd(OAc⁾²o PdCl².

16. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que se lleva a cabo en modo de flujo.

17. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el sustrato que lleva un enlace múltiple carbono-carbono es un alqueno terminal (monosustituido).

18. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el sustrato que lleva un enlace múltiple carbono-carbono es un compuesto de fórmula

en donde R1 y R2 pueden ser, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo, alquilideno o arilo, que pueden ser ramificados o no ramificados y estar sustituidos o no sustituidos;

y R3 puede ser un alquilo, alquilideno o arilo, que puede ser ramificado o no ramificado y estar sustituido o no sustituido.

19. Un procedimiento según la reivindicación 17 o 18, en donde los sustratos son isoprenoides.

20. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 que produce un mirceno, ocimeno, farneseno o un derivado de poliprenoide superior que se mono o bisciclopropana en la unidad de isopreno terminal con >70% de selectividad, preferiblemente >80% de selectividad, preferiblemente >90% de selectividad.