ES2822586T3 - Substituted nicotinimide-type btk inhibitors and their preparation and use in the treatment of cancer, inflammation, and autoimmune diseases - Google Patents

Abstract

Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: 6-(1-acriloilpiperidin-4-il)-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida; **(Ver fórmula)** 6-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida; **(Ver fórmula)** 6-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida; **(Ver fórmula)** 6-(1-acriloilpiperidin-3-il)-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida; **(Ver fórmula)** (E)-6-(4-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)piperazin-1-il)-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida; **(Ver fórmula)** 6-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-(4-(4-cianofenoxi)fenil)nicotinamida; **(Ver fórmula)** e6-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-(4-(3-fluorofenoxi)fenil)nicotinamida; **(Ver fórmula)** 6-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-(3-fluoro-4-fenoxifenil)nicotinamida; **(Ver fórmula)** 6-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)nicotinamida; **(Ver fórmula)** 6-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-(4-(2-fluorofenoxi)fenil)nicotinamida; **(Ver fórmula)** 6-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-(2-fluoro-4-fenoxifenil)nicotinamida; **(Ver fórmula)** 5-(1-acriloilpiperidin-4-il)-4'-fenoxibifenil-2-carboxamida; **(Ver fórmula)** 5-(4-acriloilpiperazin-1-il)-4'-fenoxibifenil-2-carboxamida; **(Ver fórmula)** 2-(4-fenoxifenil)-6-(4-(vinilsulfonil)piperazin-1-il)nicotinamida; **(Ver fórmula)** 2-(4-fenoxifenil)-6-(1-(vinilsulfonil)piperidin-4-il)nicotinamida; **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.A compound selected from the group consisting of: 6- (1-acryloylpiperidin-4-yl) -2- (4-phenoxyphenyl) nicotinamide; ** (See formula) ** 6- (4-acryloylpiperazin-1-yl) -2- (4-phenoxyphenyl) nicotinamide; ** (See formula) ** 6- (1-acryloylpyrrolidin-3-yl) -2- (4-phenoxyphenyl) nicotinamide; ** (See formula) ** 6- (1-acryloylpiperidin-3-yl) -2- (4-phenoxyphenyl) nicotinamide; ** (See formula) ** (E) -6- (4- (4- (dimethylamino) but-2-enoyl) piperazin-1-yl) -2- (4-phenoxyphenyl) nicotinamide; ** (See formula) ** 6- (4-acryloylpiperazin-1-yl) -2- (4- (4-cyanophenoxy) phenyl) nicotinamide; ** (See formula) ** e6- (4-acryloylpiperazin-1-yl) -2- (4- (3-fluorophenoxy) phenyl) nicotinamide; ** (See formula) ** 6- (4-acryloylpiperazin-1-yl) -2- (3-fluoro-4-phenoxyphenyl) nicotinamide; ** (See formula) ** 6- (4-acryloylpiperazin-1-yl) -2- (4- (4-fluorophenoxy) phenyl) nicotinamide; ** (See formula) ** 6- (4-acryloylpiperazin-1-yl) -2- (4- (2-fluorophenoxy) phenyl) nicotinamide; ** (See formula) ** 6- (4-acryloylpiperazin-1-yl) -2- (2-fluoro-4-phenoxyphenyl) nicotinamide; ** (See formula) ** 5- (1-acryloylpiperidin-4-yl) -4'-phenoxybiphenyl-2-carboxamide; ** (See formula) ** 5- (4-acryloylpiperazin-1-yl) -4'-phenoxybiphenyl-2-carboxamide; ** (See formula) ** 2- (4-phenoxyphenyl) -6- (4- (vinylsulfonyl) piperazin-1-yl) nicotinamide; ** (See formula) ** 2- (4-phenoxyphenyl) -6- (1- (vinylsulfonyl) piperidin-4-yl) nicotinamide; ** (See formula) ** or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Description

DESCRIPCIÓNDESCRIPTION

Inhibidores de btk de tipo nicotinimida sustituida y su preparación y uso en el tratamiento del cáncer, la inflamación y las enfermedades autoinmunitariasSubstituted nicotinimide-type btk inhibitors and their preparation and use in the treatment of cancer, inflammation, and autoimmune diseases

Campo y antecedentesField and background

La presente invención se refiere a compuestos químicos, composiciones farmacéuticas que incluyen estos compuestos y su uso en el tratamiento de enfermedades. En particular, la presente invención se refiere al uso de nicotinimidas sustituidas como inhibidores irreversibles de tirosina quinasas útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por la tirosina quinasa de Bruton (BTK) que incluyen cáncer, inflamación y enfermedades autoinmunitarias. The present invention relates to chemical compounds, pharmaceutical compositions including these compounds and their use in the treatment of diseases. In particular, the present invention relates to the use of substituted nicotinimides as irreversible inhibitors of tyrosine kinases useful in the treatment of Bruton's tyrosine kinase (BTK) mediated diseases including cancer, inflammation and autoimmune diseases.

BTK es una proteína quinasa no receptora de la familia Tec que desempeña un papel en múltiples vías de transducción de señales que regulan la supervivencia, activación, proliferación y diferenciación de las células linfoides del linaje B. BTK se sobreexpresa y es activa en varias neoplasias malignas linfoides del linaje B. BTK se expresa en células malignas en seres humanos con leucemia linfoblástica aguda (ALL) de precursores de células B (BCP), leucemia linfocítica crónica (CLL) y linfoma no Hodgkin (NHL). BTK es un activador corriente arriba de moléculas y redes de señalización antiapoptóticas, que incluyen: proteína transductora de señal y activadora de la transcripción 5 (STAT5), fosfatidilinositol (PI), vía de 3-quinasa/AKT/diana de rapamicina de mamíferos (mTOR) y factor nuclear kappa B (NF-kB). D'Cruz, Osmond J., OncoTargets and Therapy 2013: 6, 161-176.BTK is a non-receptor protein kinase of the Tec family that plays a role in multiple signal transduction pathways that regulate the survival, activation, proliferation and differentiation of B lineage lymphoid cells. BTK is overexpressed and active in various malignancies B-lineage lymphoids. BTK is expressed on malignant cells in humans with B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia (ALL) (BCP), chronic lymphocytic leukemia (CLL), and non-Hodgkin lymphoma (NHL). BTK is an upstream activator of anti-apoptotic signaling molecules and networks, including: signal transducer and activator of transcription protein 5 (STAT5), phosphatidylinositol (PI), mammalian rapamycin 3-kinase / AKT / target pathway ( mTOR) and nuclear factor kappa B (NF-kB). D'Cruz, Osmond J., OncoTargets and Therapy 2013: 6, 161-176.

El documento PCT/CN2012/000971 de De Man y otros describe que BTK se expresa en células B y células mieloides, y es una enzima terminal en la vía de señalización del receptor de antígeno de células B (BCR). Las mutaciones en la BTK humana conducen a la agammaglobulinemia ligada a X (XLA), una enfermedad por inmunodeficiencia relacionada con la falta de generación de células B maduras que conduce a una reducción de la inmunoglobulina en suero. Por tanto, BTK está implicada en la regulación de la producción de autoanticuerpos en enfermedades autoinmunitarias. Además, BTK puede desempeñar un papel en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias caracterizadas por la producción de citocinas y quimiocinas proinflamatorias por parte de las células B debido a la posición de BTK en la vía del BCR. Los inhibidores de BTK se pueden usar para el tratamiento de linfomas de células B debido a la participación de BTK en la regulación de la proliferación y la apoptosis de las células B. La inhibición de BTK es relevante en particular para los linfomas de células B debido a la señalización crónica activa del BCR. Davis y otros, Nature, 463 (2010), 88-94.De Man et al. PCT / CN2012 / 000971 discloses that BTK is expressed in B cells and myeloid cells, and is a terminal enzyme in the B cell antigen receptor (BCR) signaling pathway. Mutations in human BTK lead to X-linked agammaglobulinemia (XLA), an immunodeficiency disease related to the failure to generate mature B cells that leads to a reduction in serum immunoglobulin. Therefore, BTK is involved in the regulation of autoantibody production in autoimmune diseases. Furthermore, BTK may play a role in the treatment of autoimmune diseases characterized by the production of pro-inflammatory cytokines and chemokines by B cells due to the position of BTK in the BCR pathway. BTK inhibitors can be used for the treatment of B-cell lymphomas due to the involvement of BTK in the regulation of B-cell proliferation and apoptosis. Inhibition of BTK is particularly relevant for B-cell lymphomas because to chronic active signaling of the BCR. Davis et al., Nature, 463 (2010), 88-94.

Las respuestas inmunitarias adaptativas pueden implicar la activación de los linfocitos B y la ausencia de activación de los linfocitos B es un indicio de enfermedad autoinmunitaria. El tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, tales como la artritis reumatoide (AR), con rituximab, una terapia anti-CD20, demuestra que las terapias dirigida a células B son eficaces. Además, se ha demostrado que el tratamiento con rituximab mejora los síntomas de la enfermedad en pacientes con esclerosis múltiple remitente recurrente (RRMS) y lupus eritematoso sistémico (SLE). Por consiguiente, el uso de la inmunidad por células B como diana es eficaz para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias.Adaptive immune responses can involve activation of B lymphocytes and the absence of activation of B lymphocytes is an indication of autoimmune disease. Treatment of autoimmune diseases, such as rheumatoid arthritis (RA), with rituximab, an anti-CD20 therapy, demonstrates that B-cell targeted therapies are effective. Furthermore, rituximab treatment has been shown to improve disease symptoms in patients with relapsing remitting multiple sclerosis (RRMS) and systemic lupus erythematosus (SLE). Therefore, the use of B cell immunity as a target is effective for the treatment of autoimmune diseases.

ResumenResume

La presente invención incluye ciertos compuestos sustituidos, como se define en la reivindicación 1, sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, la preparación de los compuestos, productos intermedios, composiciones farmacéuticas y sus formulaciones, y los métodos para tratar enfermedades que incluyen cánceres, inflamación y enfermedades autoinmunitarias con los mismos.The present invention includes certain substituted compounds, as defined in claim 1, their pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates, the preparation of the compounds, intermediates, pharmaceutical compositions and their formulations, and methods for treating diseases including cancers, inflammation and autoimmune diseases with them.

Como referencia, los compuestos de Fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables tienen la siguiente estructura: For reference, the compounds of Formula I and their pharmaceutically acceptable salts have the following structure:

En algunos aspectos, los compuestos de la invención son inhibidores irreversibles de quinasas, que incluyen la tirosina quinasa de Bruton (BTK). En algunos aspectos, los compuestos de la invención son inhibidores selectivos de BTK. In some aspects, the compounds of the invention are irreversible inhibitors of kinases, including Bruton's tyrosine kinase (BTK). In some aspects, the compounds of the invention are selective BTK inhibitors.

En algunos aspectos, la invención incluye métodos para tratar enfermedades proliferativas, particularmente cánceres, afecciones que causan inflamación y enfermedades autoinmunitarias mediadas al menos en parte por BTK, solos o en regímenes combinados con otras terapias.In some aspects, the invention includes methods for treating proliferative diseases, particularly cancers, conditions that cause inflammation, and autoimmune diseases mediated at least in part by BTK, alone or in regimens in combination with other therapies.

Los compuestos de la presente invención, y sus composiciones farmacéuticamente aceptables, son útiles como inhibidores de proteínas quinasas. En algunas modalidades, los compuestos son eficaces como inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton (BTK). Como referencia, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula I son:The compounds of the present invention, and their pharmaceutically acceptable compositions, are useful as protein kinase inhibitors. In some embodiments, the compounds are effective as Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitors. For reference, the pharmaceutically acceptable salts of the compounds of Formula I are:

en donde:where:

A se selecciona de C3-12cicloalquilo, C3-12heterocicloalquilo, C3-12arilo o C3-12heteroarilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con sustituyentes G1;A is selected from C3-12cycloalkyl, C3-12heterocycloalkyl, C3-12aryl or C3-12heteroaryl, any of which is optionally substituted with G1 substituents;

B1 se selecciona de C3-12cicloalquil-C0-12alquil-, C3-12heterocicloalquilo-C0-12alquil-, aril-C^0-12alquil-, aril-C3-¹²cicloalquil-, aril-C3-12heterocicloalquil-, heteroaril-C0-12alquil-heteroaril-C3-12cicloalquil- o heteroaril-C3-¹²heterocicloalquil-, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con sustituyentes G2;B1 is selected from C3-12cicloalquil-C0-12alquil-, C3-12heterocicloalquilo-C0-12alquil-, arylC ^0-12 alkyl, C3- ¹² cycloalkyl- aryl, aryl C3-12heterocicloalquil-, heteroaryl-C0 C3-12cicloalquil- 12alquil-heteroaryl or heteroaryl-C3- ¹² heterocycloalkyl, any of which is optionally substituted with substituents G2;

B2 se selecciona de C^0-12alquil, C3-12cicloalquil-C0-12alquil-, C3-12heterocicloalquil-C0-12alquil-, aril-C^0-12alquil-, aril-C3-¹²cicloalquil-, aril-C3-12heterocicloalquil-, heteroaril-Co-¹²alquil-, heteroaril-C3-12cicloalquil- o heteroaril-C3-¹²heterocicloalquil-, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con sustituyentes G3;B2 is selected from C ^0-12 alkyl, C3-12cicloalquil-C0-12alquil-, C3-12heterocicloalquil-C0-12alquil-, arylC ^0-12 alkyl, C3- ¹² cycloalkyl- aryl, aryl C3-12heterocicloalquil -, heteroaryl-Co- ¹² alkyl, heteroaryl or heteroaryl-C3- C3-12cicloalquil- ¹² heterocycloalkyl, any of which is optionally substituted with substituents G3;

L1 se selecciona de -Cwalquil-, -CR5R6-, -C0-3alquil(R5)(OH)-, -C(O)-, -CH²O-,-OCH²-, -CF²-, -SCR5R6-, -CR5R6S-, -N(R5)-, -N(R5)C(O)-, -C(O)N(R5)-,-N(R5)C(O)N(R6)-, -O-, -S-, -S(O)m1-, -N(R5)S(O)m1- o -S(O)m¹N(R5)-;L1 is selected from -Cwalquil-, -CR5R6-, -C0-3alkyl (R5) (OH) -, -C (O) -, -CH ² O -, - OCH ² -, -CF ² -, -SCR5R6- , -CR5R6S-, -N (R5) -, -N (R5) C (O) -, -C (O) N (R5) -, - N (R5) C (O) N (R6) -, - O-, -S-, -S (O) m1-, -N (R5) S (O) m1- or -S (O) m ¹ N (R5) -;

L2 se selecciona de -C0-4alquil-, -C(O)-, -N(R7)-, -N(R7)C(O)- o -N(R7)S(O)m²-;L2 is selected from -C0-4alkyl-, -C (O) -, -N (R7) -, -N (R7) C (O) - or -N (R7) S (O) m ² -;

X se selecciona de C3-12cicloalquil-C0-12alquil-, C3-12heterocicloalquil-C0-12alquil-, aril-C^0-12alquil-, aril-C3-¹²cicloalquil-, aril-C3-12heterocicloalquil-, heteroaril-C^0-12alquil-, heteroaril-C3-ncicloalquil- o heteroaril-C3-¹²heterocicloalquil-, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con sustituyentes G4;X is selected from C3-12cicloalquil-C0-12alquil-, C3-12heterocicloalquil-C0-12alquil-, arylC ^0-12 alkyl, C3- ¹² cycloalkyl- aryl, aryl C3-12heterocicloalquil-, heteroaryl-C ^{0 -12} alkyl-, heteroaryl-C3-ncicloalquil- or heteroaryl-C3- ¹² heterocycloalkyl, any of which is optionally substituted with substituents G4;

Y se selecciona de -C(O)-, -N(R8)-, -N(R8)C(O)-, -S(O)m3- o -N(R8)S(O)m3-;Y is selected from -C (O) -, -N (R8) -, -N (R8) C (O) -, -S (O) m3- or -N (R8) S (O) m3-;

R1 se selecciona de -C(O)R9, -C(O)NR9R10, -C(O)OR9, C1-4alquinilo, OR9, S(O)m4R9R10 o -CN; R1 is selected from -C (O) R9, -C (O) NR9R10, -C (O) OR9, C1-4alkynyl, OR9, S (O) m4R9R10 or -CN;

R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de C⁰-i²alquilo, -CN, halo, C3-i2CÍcloalquil-C0-i2alquil-, C³-i ²heterocicloalquil-C⁰-i²alquil-, aril-C^0-12alquil-, aril-C3-12cicloalquil-, aril-C3-12heterocicloalquil-, heteroaril-C⁰-i²alquil-, heteroaril-C3-i2cicloalquil-, o heteroaril-C3-i2heterocicloalquil-, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con sustituyentes G5;R2, R3 and R4 are each independently selected from C ⁰ -i ² alkyl, -CN, halo, C3-i2CYcloalkyl-C0-i2alkyl-, C ³ -i ² heterocycloalkyl-C ⁰ -i ² alkyl-, aryl-C ^0-12 alkyl-, aryl-C3-12cycloalkyl-, aryl-C3-12heterocycloalkyl-, heteroaryl-C ⁰ -i ² alkyl-, heteroaryl-C3-i2cycloalkyl-, or heteroaryl-C3-i2heterocycloalkyl-, whichever is optionally substituted with G5 substituents;

R5, R6, R7, R8, R9 y R10 se seleccionan cada uno independientemente de C⁰-i²alquilo, C3-i2cicloalquil-C0-i2alquil-, C3-i2heterocicloalquil-C0-i2alquil-, aril-C⁰-i²alquil-, aril-C3-i2cicloalquil-, aril-C3-i2heterocicloalquil-, heteroaril-C⁰-i ²alquil-, heteroaril-C3-i2cicloalquil- o heteroaril-C3-i2heterocicloalquil-, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con sustituyentes G6;R5, R6, R7, R8, R9 and R10 each independently are selected from C ⁰ -i ² alkyl, C3-i2cicloalquil-C0-i2alquil-, C3-i2heterocicloalquil-C0-i2alquil-, aryl-C ⁰ -i ² alkyl -, aryl-C3-i2cycloalkyl-, aryl-C3-i2heterocycloalkyl-, heteroaryl-C ⁰ -i ² alkyl-, heteroaryl-C3-i2cycloalkyl- or heteroaryl-C3-i2heterocycloalkyl-, any of which is optionally substituted with G6 substituents ;

Gi , G2, G3, G4, G5 y G6 se seleccionan cada uno independientemente de uno o más de C⁰-i²alquilo, -C²-i²alquenilo, -C²-i²alquinilo, D, -CD³ , -OCD³ , halo, -CN, -oxo-, -CF³ , -OCF3,-OCHF2, -NO² , -B(OH)² , -P(O)C0-3 alquilo, -PO(OR11)² , -PO(OR11)R12, C3-i2cicloalquil-C0-i2alquil-, C3-i2heterocicloalquil-C0-i2alquil-, aril-C⁰-i²alquil-, aril-C3-i ²cicloalquil-, aril-C3-i2heterocicloalquil-, heteroaril-C⁰-i²alquil-, heteroaril-C3-i2cicloalquil-, heteroaril-C3-i ²heterocicloalquil-, -C^0-6alquilOR11,-OC(O)NR11R12, -C(O)OR11, -C(O)NR11R12, -C(O)R11,-NR11R12, -NR11C(O)R12, -NR13C(O)NR11R12, -S(O)m5R11 y -NR11S(O)m5R12, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con sustituyentes Q1;Gi, G2, G3, G4, G5, and G6 are each independently selected from one or more of C ⁰ -i ² alkyl, -C ² -i ² alkenyl, -C ² -i ² alkynyl, D, -CD ³ , -OCD ³ , halo, -CN, -oxo-, -CF ³ , -OCF3, -OCHF2, -NO ² , -B (OH) ² , -P (O) C0-3 alkyl, -PO (OR11) ² , -PO (OR11) R12, C3-i2cycloalkyl-C0-i2alkyl-, C3-i2heterocycloalkyl-C0-i2alkyl-, aryl-C ⁰ -i ² alkyl-, aryl-C3-i ² cycloalkyl-, aryl-C3-i2heterocycloalkyl -, heteroaryl-C ⁰ -i ² alkyl-, heteroaryl-C3-i2cycloalkyl-, heteroaryl-C3-i ² heterocycloalkyl-, -C ^0-6 alkylOR11, -OC (O) NR11R12, -C (O) OR11, - C (O) NR11R12, -C (O) R11, -NR11R12, -NR11C (O) R12, -NR13C (O) NR11R12, -S (O) m5R11 and -NR11S (O) m5R12, any of which is optionally substituted with Q1 substituents;

Q1 se selecciona de uno o más de C^0-12alquil-, -C^2-12alquenilo, -C^2-12alquinilo, D, halo,-CN, -CD3, -OCD3, -oxo-, -CF³ , -OCF³ , -OCHF² , -NO² , -B(OH)² , -PO(OR14)² ,-PO(OR14)R15, NR14R15, -C(O)NR14OH, -C^0-6alquilOR14, aril-C⁰-i ²alquil-, heteroaril-C⁰-i²alquil-, C3-i2cicloalquil-C0-i2alquil-, C3-i2heterocicloalquil-C0-i2alquil-, aril-C⁰-i²cicloalquil-, heteroaril-C3-i2cicloalquil-, C3-i2heterocicloalquil-C3-i2cicloalquil-, C3-i2cicloalquil-C3-i2cicloalquil-, C³-i2heterocicloalquil-C3-i2heterocicloalquil-, aril-C3-i2heterocicloalquil-, heteroaril-C3-i2heterocicloalquil-, -C(O)-C(O)NR14R15, -C(O)-C(O)OR14, -OC(O)R14,-NR14C(O)R15, -NR14S(O)m6R15, -(CR15R16)niC(O)R14, -(CR15R16)n¹C(O)OR14,-(CR15R16)n¹C(O)NR14R17, -(CR15R16)n¹S(O)m⁶NR14R17, -(CR15R16)n¹NR14R17, -(CR15R16)niOR14, -(CR15R16)niS(O)m6R14, -NR16C(O)NR14R15 y -NR16S(O)m6NR14R15, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con sustituyentes E1 seleccionados independientemente;Q1 is selected from one or more of C ^0-12 alkyl-, -C ^2-12 alkenyl, -C ^2-12 alkynyl, D, halo, -CN, -CD3, -OCD3, -oxo-, -CF ³ , -OCF ^3, -OCHF ^{2, -NO2,} -B (OH) ^2, -PO (OR14) ^2, -PO (OR14) R15, NR14R15, -C (O) NR14OH, -C ^0-6 alquilOR14, aryl -C ⁰ -i ² alkyl-, heteroaryl-C ⁰ -i ² alkyl-, C3-i2cycloalkyl-C0-i2alkyl-, C3-i2heterocycloalkyl-C0-i2alkyl-, aryl-C ⁰ -i ² cycloalkyl-, heteroaryl-C3 -i2cycloalkyl-, C3-i2heterocycloalkyl-C3-i2cycloalkyl-, C3-i2cycloalkyl-C3-i2cycloalkyl-, ^{C3 -i2heterocycloalkyl-C3-i2heterocycloalkyl-, aryl-C3-i2heterocycloalkyl-, C3-i2cycloalkyl-C3-i2cycloalkyl-, C 3} -i2heterocycloalkyl-C3-i2heterocycloalkyl-, aryl-C3-i2heterocycloalkyl-, Cycloalkyl-, heteroaryl- ) -C (O) NR14R15, -C (O) -C (O) OR14, -OC (O) R14, -NR14C (O) R15, -NR14S (O) m6R15, - (CR15R16) niC (O) R14 , - (CR15R16) n ¹ C (O) OR14, - (CR15R16) n ¹ C (O) NR14R17, - (CR15R16) n ¹ S (O) m ⁶ NR14R17, - (CR15R16) n ¹ NR14R17, - (CR15R16 ) niOR14, - (CR15R16) niS (O) m6R14, -NR16C (O) NR14R15 and -NR16S (O) m6NR14R15, either of which is optionally substituted with independently selected E1 substituents;

E1 se selecciona de uno o más de sustituyentes C⁰-i²alquil-, -C²-i²alquenilo, -C²-i²alquinilo, D, halo,-CN, -oxo-, -CD³ , -OCD³ , -CF³ , -OCF³ , -OCHF² , -NO² , -B(OH)² , -PO(OR18)² ,-PO(OR18)R19, -C(O)NR18OH, -C(O)NR18R19, -C⁰-i ²alquilOR18, aril-C⁰-i²alquil-, heteroaril-C⁰-i²alquil-, C3-i2cicloalquil-C0-i2alquil-, C3-i2heterocicloalquil-C0-i2alquil-aril-C0-i2cicloalquil-heteroaril-C3-i2cicloalquil-C3-i2heterocicloalquil-C3-i2cicloalquil-C3-i2cicloalquil-C3-i2cicloalquil-, C³-i2heterocicloalquil-C3-i2heterocicloalquil-, aril-C3-i2heterocicloalquil-, heteroaril-C3-i2heterocicloalquil-, -C(O)-C(O)NR18R19, -C^0-12alquilC(O)OR18, -C(O)-C(O)OR18, -OC(O)R18, -NR18C(O)R19, -NR18C(O)OR19, -NR18S(O)m7R19,-(CR19R20)n2C(O)R18, -(CR19R20)n2C(O)OR18, -(CR19R2tV C (O )N R 18R21,-(CR19R20)n2S(O)m7NR18R21, -(CR19R20)n2NR18R21, -(CR19R20)n2OR18, -(CR19R10)n2S(O)m7R18,-NR20C(O)NR18R19 y -NR20S(O)m7NR18R19;E1 is selected from one or more of substituents C ⁰ -i ² alkyl-, -C ² -i ² alkenyl, -C ² -i ² alkynyl, D, halo, -CN, -oxo-, -CD ³ , -OCD ^3, -CF ^3, -OCF ^3, -OCHF ^{2, -NO2,} -B (OH) ^2, -PO (OR 18) ^2, -PO (OR 18) R 19, -C (O) NR18OH, -C (O ) NR18R19, -C ⁰ -i ² alkylOR18, aryl-C ⁰ -i ² alkyl-, heteroaryl-C ⁰ -i ² alkyl-, C3-i2cycloalkyl-C0-i2alkyl-, C3-i2heterocycloalkyl-C0-i2alkyl-aryl- C0-i2cycloalkyl-heteroaryl-C3-i2cycloalkyl-C3-i2heterocycloalkyl-C3-i2cycloalkyl-C3-i2cycloalkyl-C3-i2cycloalkyl-, C3 -i2heterocycloalkyl-C3-i2heterocycloalkyl-i-cyclo-C3-i2-heterocycloalkyl-i-alkyl- ³ -cyclo-C , -C (O) -C (O) NR18R19, -C ^0-12 alkylC (O) OR18, -C (O) -C (O) OR18, -OC (O) R18, -NR18C (O) R19, -NR18C (O) OR19, -NR18S (O) m7R19, - (CR19R20) n2C (O) R18, - (CR19R20) n2C (O) OR18, - (CR19R2tV C (O) NR 18R21, - (CR19R20) n2S ( O) m7NR18R21, - (CR19R20) n2NR18R21, - (CR19R20) n2OR18, - (CR19R10) n2S (O) m7R18, -NR20C (O) NR18R19 and -NR20S (O) m7NR18R19;

R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20 y R21 se seleccionan cada uno independientemente de H, Ci-6alquil-, C3-8cicloalquil-C0-6alquil-, C3-8heterocicloalquil-C0-6alquil-, aril-C^0-6alquil-, aril-C3-8cicloalquil-, aril-C3-8heterocicloalquil-, heteroaril-Ci-6alquil-, heteroaril-C3-8cicloalquil- o heteroaril-C3-8heterocicloalquil-;R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20 and R21 are each independently selected from H, Ci-6alkyl-, C3-8cycloalkyl-C0-6alkyl-, C3-8heterocycloalkyl-C0-6alkyl -, aryl-C ^0-6 alkyl-, aryl-C3-8cycloalkyl-, aryl-C3-8heterocycloalkyl-, heteroaryl-Ci-6alkyl-, heteroaryl-C3-8cycloalkyl- or heteroaryl-C3-8heterocycloalkyl-;

R3 y R4 se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo parcialmente saturado o insaturado de 3-12 miembros, en donde dicho anillo incluye opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de O, N o S(O)m8;R3 and R4 are taken together with the carbon atoms to which they are attached to form a 3-12 membered partially saturated or unsaturated ring, wherein said ring optionally includes one or more additional heteroatoms selected from O, N, or S (O ) m8;

m1, m2, m3, m4, m5, m6, m7, m8, n1 y n2 se seleccionan cada uno independientemente de 0, 1 o 2;m1, m2, m3, m4, m5, m6, m7, m8, n1, and n2 are each independently selected from 0, 1, or 2;

o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof.

Como referencia, en algunos aspectos de la Fórmula I, los compuestos son un subgénero de la Fórmula I, que tiene la Fórmula Ia:For reference, in some aspects of Formula I, the compounds are a subgenus of Formula I, having Formula Ia:

en donde:where:

B1 se selecciona de C3-12cicloalquil-C0-12alquil-, C3-12heterocicloalquil-C0-12alquil-, aril-C^0-12alquil-, aril-C3-¹²cicloalquil-, aril-C3-12heterocicloalquil-, heteroaril-C^0-12alquil-, heteroaril-C3-ncicloalquil- o heteroaril-C3-¹²heterocicloalquil-, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con sustituyentes G2;B1 is selected from C3-12cicloalquil-C0-12alquil-, C3-12heterocicloalquil-C0-12alquil-, arylC ^0-12 alkyl, C3- ¹² cycloalkyl- aryl, aryl C3-12heterocicloalquil-, heteroaryl-C ^{0 -12} alkyl-, heteroaryl-C3-ncicloalquil- or heteroaryl-C3- ¹² heterocycloalkyl, any of which is optionally substituted with substituents G2;

B2 se selecciona de C^0-12alquilo, C3-12cicloalquil-C0-12alquil-, C3-12heterocicloalquil-C0-12alquil-, aril-C^0-12alquil-, aril-C3-12cicloalquil-, aril-C3-12heterocicloalquil-, heteroaril-C^0-12alquil-, heteroaril-C3-12cicloalquil- o heteroaril-C3-¹²heterocicloalquil-, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con sustituyentes G3;B2 is selected from C ^0-12 alkyl, C3-12cicloalquil-C0-12alquil-, C3-12heterocicloalquil-C0-12alquil-, arylC ^0-12 alkyl, aryl C3-12cicloalquil-, aryl C3-12heterocicloalquil- heteroaryl-C ^0-12 alkyl, heteroaryl or heteroaryl-C3- C3-12cicloalquil- ¹² heterocycloalkyl, any of which is optionally substituted with substituents G3;

L1 se selecciona de -Cwalquil-, -CR5R6-, -C0-3alquil(R5)(OH)-, -C(O)-, -CH²O-,-OCH²-, -CF²-, -SCR5R6-, -CR5R6S-, -N(R5)-, -N(R5)C(O)-, -C(O)N(R5)-,-N(R5)C(O)N(R6)-, -O-, -S-, -S(O)m¹-, -N(R5)S(O)m¹- o -S(O)m¹N(R5)-;L1 is selected from -Cwalquil-, -CR5R6-, -C0-3alkyl (R5) (OH) -, -C (O) -, -CH ² O -, - OCH ² -, -CF ² -, -SCR5R6- , -CR5R6S-, -N (R5) -, -N (R5) C (O) -, -C (O) N (R5) -, - N (R5) C (O) N (R6) -, - O-, -S-, -S (O) m ¹ -, -N (R5) S (O) m ¹ - or -S (O) m ¹ N (R5) -;

L2 se selecciona de -C0-4alquil-, -C(O)-, -N(R7)-, -N(R7)C(O)- o -N(R7)S(O)m²-;L2 is selected from -C0-4alkyl-, -C (O) -, -N (R7) -, -N (R7) C (O) - or -N (R7) S (O) m ² -;

X se selecciona de C3-12cicloalquil-C0-12alquil-, C3-12heterocicloalquil-C0-12alquil-, aril-C^0-12alquil-, aril-C3-¹²cicloalquil-, aril-C3-12heterocicloalquil-, heteroaril-C^0-12alquil-, heteroaril-C3-12cicloalquil- o heteroaril-C3-¹²heterocicloalquil-, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con sustituyentes G4;X is selected from C3-12cicloalquil-C0-12alquil-, C3-12heterocicloalquil-C0-12alquil-, arylC ^0-12 alkyl, C3- ¹² cycloalkyl- aryl, aryl C3-12heterocicloalquil-, heteroaryl-C ^{0 -12} alkyl, heteroaryl or heteroaryl-C3- C3-12cicloalquil- ¹² heterocycloalkyl, any of which is optionally substituted with substituents G4;

Y se selecciona de -C(O)-, -N(R8)-, -N(R8)C(O)-, -S(O)m3- o -N(R8)S(O)m3-;Y is selected from -C (O) -, -N (R8) -, -N (R8) C (O) -, -S (O) m3- or -N (R8) S (O) m3-;

Z1 es (C)^0-1;Z1 is (C) ^0-1 ;

Z2 se selecciona de CRb, NRb, O o S;Z2 is selected from CRb, NRb, O, or S;

Z3 se selecciona de C o N;Z3 is selected from C or N;

Z4 se selecciona de CRc, NRc, O o S;Z4 is selected from CRc, NRc, O, or S;

R1 se selecciona de -C(O)R9, -C(O)NR9R10, -C(O)OR9, C1-4alquinilo, OR9, S(O)m4R9R10 o - ■CN;R1 is selected from -C (O) R9, -C (O) NR9R10, -C (O) OR9, C1-4alkynyl, OR9, S (O) m4R9R10 or - ■ CN;

R2, R3, R4, Ra, Rb y Rc se seleccionan cada uno independientemente de C^0-12alquilo, -CN, halo, C3-i2CÍcloalquil-C0-¹²alquil-, C3-12heterocicloalquil-C0-12alquil-, aril-C^0-12alquil-, aril-C3-12cicloalquil-, aril-C3-12heterocicloalquil-, heteroaril-C^0-12alquil-, heteroaril-C3-12cicloalquil- o heteroaril-C3-12heterocicloalquil-, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con sustituyentes G5;R2, R3, R4, Ra, Rb and Rc each independently selected from C ^0-12 alkyl, -CN, halo, C3-C0 ^{i2CÍcloalquil-12} alkyl-, C3-12heterocicloalquil-C0-12alquil-, aryl-C ^0-12 alkyl-, aryl- C3-12cicloalquil-, C3-12heterocicloalquil- aryl, heteroaryl-C ^0-12 alkyl, heteroaryl or heteroaryl-C3-12heterocicloalquil- C3-12cicloalquil-, any of which is optionally substituted with G5 substituents;

R5, R6, R7, R8, R9 y R10 se seleccionan cada uno independientemente de C^0-12alquilo, C3-12cicloalquil-C0-12alquil-,R5, R6, R7, R8, R9, and R10 are each independently selected from C ^0-12 alkyl, C3-12 cycloalkyl-C0-12alkyl-,

C3-12heterocicloalquil-C0-12alquil-, aril-C^0-12alquil-, aril-C3-12cicloalquil-, aril-C3-12heterocicloalquil-, heteroaril-C⁰-¹²alquil-, heteroaril-C3-12cicloalquil- o heteroaril-C3-12heterocicloalquil-, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con sustituyentes G6;C3-12heterocicloalquil-C0-12alquil-, arylC ^0-12 alkyl, aryl C3-12cicloalquil-, aryl C3-12heterocicloalquil-, heteroaryl-C ^0-12 alkyl, heteroaryl or heteroaryl- C3-12cicloalquil- C3-12heterocycloalkyl-, any of which is optionally substituted with G6 substituents;

G1, G2, G3, G4, G5 y G6 se seleccionan cada uno independientemente de uno o más de C^0-12alquilo, -C^2-12alquenilo,G1, G2, G3, G4, G5, and G6 are each independently selected from one or more of C ^0-12 alkyl, -C ^2-12 alkenyl,

-C^2-12alquinilo, D, -CD³ , -OCD³ , halo, -CN, -oxo-, -CF³ , -OCF3,-OCHF2, -NO² , -B(OH)² , -P(O)C0-3 alquilo, -PO(OR11)² , -PO(OR11)R12, C3-12cicloalquil-C0-12alquil-, C3-12heterocicloalquil-C0-12alquil-, aril-C^0-12alquil-, aril-C3-¹²cicloalquil-, aril-C3-12heterocicloalquil-, heteroaril-C^0-12alquil-, heteroaril-C3-12cicloalquil-, heteroaril-C3-¹²heterocicloalquil-, -C^0-6alquilOR11,-OC(O)NR11R12, -C(O)OR11, -C(O)NR11R12, -C(O)R11,-NR11R12, -NR11C(O)R12, -NR13C(O)NR11R12, -S(O)m5R11 y -NR11S(O)m5R12, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con sustituyentes Q1 seleccionados independientemente;-C ^2-12 alkynyl, D, -CD ³ , -OCD ³ , halo, -CN, -oxo-, -CF ³ , -OCF3, -OCHF2, -NO ² , -B (OH) ² , -P ( O) C0-3 alkyl, -PO (OR11) ^2, -PO (OR11) R12, C3-12cicloalquil-C0-12alquil-, C3-12heterocicloalquil-C0-12alquil-, arylC ^0-12 alkyl, aryl C3- ¹² cycloalkyl, aryl C3-12heterocicloalquil-, heteroaryl-C ^0-12 alkyl-, heteroaryl- C3-12cicloalquil-, heteroaryl-C3- ¹² heterocycloalkyl, -C ^0-6 alquilOR11, -OC (O) NR11R12 , -C (O) OR11, -C (O) NR11R12, -C (O) R11, -NR11R12, -NR11C (O) R12, -NR13C (O) NR11R12, -S (O) m5R11 and -NR11S (O ) m5R12, any of which is optionally substituted with independently selected Q1 substituents;

Q1 se selecciona de uno o más de C^0-12alquil-, -C^2-12alquenilo, -C^2-12alquinilo, D, halo,-CN, -CD³ , -OCD³ , -oxo-, -CF³ , -OCF³ , -OCHF² , -NO² , -B(OH)² , -PO(OR14)² ,-PO(OR14)R15, NR14R15, -C(O)NR14OH, -C^0-6alquilOR14, aril-C⁰-¹²alquil-, heteroaril-C^0-12alquil-, C3-12cicloalquil-C0-12alquil-, C3-12heterocicloalquil-C0-12alquil-, aril-C^0-12cicloalquil-, heteroaril-C3-12cicloalquil-, C3-12heterocicloalquil-C3-12cicloalquil-, C3-12cicloalquil-C3-12cicloalquil-, C³-12heterocicloalquil-C3-12heterocicloalquil-, aril-C3-12heterocicloalquil-, heteroaril-C3-12heterocicloalquil-, -C(O)-C(O)NR14R15, -C(O)-C(O)OR14, -OC(O)R14,-NR14C(O)R15, -NR14S(O)m6R15, -(CR15R16)n1C(O)R14, -(CR15R16)n¹C(O)OR14,-(CR15R16)n¹C(O)NR14R17, -(CR15R16)n¹S(O)m⁶NR14R17, -(CR15R16)n¹NR14R17, -(CR15R16)n¹OR14, -(CR15R16)n¹S(O)m⁶R14, -NR16C(O)NR14R15 y -NR16S(O)m6NR14R15, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con sustituyentes E1 seleccionados independientemente;Q1 is selected from one or more of C ^0-12 alkyl-, -C ^2-12 alkenyl, -C ^2-12 alkynyl, D, halo, -CN, -CD ³ , -OCD ³ , -oxo-, -CF ^3, -OCF ^3, -OCHF ^{2, -NO2,} -B (OH) ^2, -PO (OR14) ^2, -PO (OR14) R15, NR14R15, -C (O) NR14OH, -C ^0-6 alquilOR14 , aryl-C ^0-12 alkyl-, C ^0-12 heteroaryl-alkyl-, C3-12cicloalquil-C0-12alquil-, C3-12heterocicloalquil-C0-12alquil-, C ^0-12 aryl-cycloalkyl-, heteroaryl- C3- 12cicloalquil-, C3-12heterocicloalquil-C3-12cicloalquil-, C3-12cicloalquil-C3-12cicloalquil-, C ³ -12heterocicloalquil-C3-12heterocicloalquil-, C3-12heterocicloalquil- aryl, heteroaryl C3-12heterocicloalquil-, -C (O) -C (O) NR14R15, -C (O) -C (O) OR14, -OC (O) R14, -NR14C (O) R15, -NR14S (O) m6R15, - (CR15R16) n1C (O) R14, - (CR15R16) n ¹ C (O) OR14, - (CR15R16) n ¹ C (O) NR14R17, - (CR15R16) n ¹ S (O) m ⁶ NR14R17, - (CR15R16) n ¹ NR14R17, - (CR15R16) n ¹ OR14, - (CR15R16) n ¹ S (O) m ⁶ R14, -NR16C (O) NR14R15 and -NR16S (O) m6NR14R15, either of which is optionally substituted with independently selected E1 substituents ;

E1 se selecciona de uno o más de sustituyentes C^0-12alquil-, -C^2-12alquenilo, -C^2-12alquinilo, D, halo,-CN, -oxo-, -CD³ , -OCD³ , -CF³ , -OCF³ , -OCHF² , -NO² , -B(OH)² , -PO(OR18)² ,-PO(OR18)R19, -C(O)NR18OH, -C(O)NR18R19, -C⁰-¹²alquilOR18, aril-C^0-12alquil-, heteroaril-C^0-12alquil-, C3-12cicloalquil-C0-12alquil-, C3-12heterocicloalquil-C0-12alquil-, aril-C0-12cicloalquil-heteroaril-C3-12cicloalquil-C3-12heterocicloalquil-C3-12cicloalquil-, C3-12cicloalquil-C3-12cicloalquil-,E1 is selected from one or more substituents C ^0-12 alkyl-, -C ^2-12 alkenyl, -C ^2-12 alkynyl, D, halo, -CN, -oxo-, -CD ³ , -OCD ³ , - CF ^3, -OCF ^3, -OCHF ^{2, -NO2,} -B (OH) ^2, -PO (OR 18) ^2, -PO (OR 18) R 19, -C (O) NR18OH, -C (O) NR18R19, -C ^0-12 alquilOR18, arylC ^0-12 alkyl, C ^0-12 heteroaryl-alkyl-, C3-12cicloalquil-C0-12alquil-, C3-12heterocicloalquil-C0-12alquil-, aryl-heteroaryl C0-12cicloalquil -C3-12cycloalkyl-C3-12heterocycloalkyl-C3-12cycloalkyl-, C3-12cycloalkyl-C3-12cycloalkyl-,

C3-12heterocicloalquil-C3-12heterocicloalquil-, aril-C3-12heterocicloalquil-, heteroaril-C3-12heterocicloalquil-, -C(O)-C(O)NR18R19, -C^0-12alquilC(O)OR18, -C(O)-C(O)OR18, -OC(O)R18, -NR18C(O)R19, -NR18C(O)OR19, -NR18S(O)m7R19,-(CR19R20)n2C(O)R18, -(CR19R20)n2C(O)OR18, -(CR19R2tV C (O )N R 18R21,-(CR19R20)n2S(O)m7NR18R21, -(CR19R20)n2NR18R21, -(CR19R20)n2OR18, -(CR19R10)n1S(O)m7R18,-NR20C(O)NR18R19 y -NR20S(O)m7NR18R19;C3-12heterocycloalkyl-C3-12heterocycloalkyl-, aryl-C3-12heterocycloalkyl-, heteroaryl-C3-12heterocycloalkyl-, -C (O) -C (O) NR18R19, -C ^0-12 alkylC (O) OR18, -C (O ) -C (O) OR18, -OC (O) R18, -NR18C (O) R19, -NR18C (O) OR19, -NR18S (O) m7R19, - (CR19R20) n2C (O) R18, - (CR19R20) n2C (O) OR18, - (CR19R2tV C (O) NR 18R21, - (CR19R20) n2S (O) m7NR18R21, - (CR19R20) n2NR18R21, - (CR19R20) n2OR18, - (CR19R10) n1S (O) m7R18, -NR20 (O) NR18R19 and -NR20S (O) m7NR18R19;

R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20 y R21 se seleccionan cada uno independie C3-8cicloalquil-C0-6alquil-, C3-8heterocicloalquil-C0-6alquil-, aril-C^0-6alquil-, aril-C3-8cicloalquil-, aril-C3-8heterocicloalquil-, heteroaril-C^1-6alquil-, heteroaril-C3-8cicloalquil- o heteroaril-C3-8heterocicloalquil-;R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20 and R21 are each independently selected C3-8cycloalkyl-C0-6alkyl-, C3-8heterocycloalkyl-C0-6alkyl-, aryl-C ^0-6 alkyl-, aryl-C3-8cycloalkyl-, aryl-C3-8heterocycloalkyl-, heteroaryl-C ^1-6 alkyl-, heteroaryl-C3-8cycloalkyl- or heteroaryl-C3-8heterocycloalkyl-;

R3 y R4 se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo parcialmente saturado o insaturado de 3-12 miembros, en donde dicho anillo incluye opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de O, N o S(O)m8;R3 and R4 are taken together with the carbon atoms to which they are attached to form a 3-12 membered partially saturated or unsaturated ring, wherein said ring optionally includes one or more additional heteroatoms selected from O, N, or S (O ) m8;

m1, m2, m3, m4, m5, m6, m7, m8, n1 y n2 se seleccionan cada uno independientemente de 0, 1 o 2;m1, m2, m3, m4, m5, m6, m7, m8, n1, and n2 are each independently selected from 0, 1, or 2;

o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof.

Como referencia, en algunos aspectos de la Fórmula I, los compuestos son un subgénero de la Fórmula I seleccionado de una de las Fórmulas Ib-Ii: For reference, in some aspects of Formula I, the compounds are a subgenus of Formula I selected from one of Formulas Ib-Ii:

en donde:where:

B1 se selecciona de C3-i2CÍcloalquil-C0-i2alquil-, C3-i2heterocicloalquil-C0-i2alquil-, aril-C⁰-i²alquil-, aril-C3-i ²CÍcloalquil-, aril-C3-i2heterocicloalquil-, heteroaril-C⁰-i²alquil-, heteroaril-C3-i2cicloalquil- o heteroaril-C3-i ²heterocicloalquil-, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con sustituyentes G2;B1 is selected from C3-i2CYcloalkyl-C0-i2alkyl-, C3-i2heterocycloalkyl-C0-i2alkyl-, aryl-C ⁰ -i ² alkyl-, aryl-C3-i ² Cycloalkyl-, aryl-C3-i2heterocycloalkyl-, heteroaryl- C ⁰ -i ² alkyl-, heteroaryl-C3-i2cycloalkyl- or heteroaryl-C3-i ² heterocycloalkyl-, either of which is optionally substituted with G2 substituents;

B2 se selecciona de C⁰-i²alquilo, C3-i2cicloalquil-C0-i2alquil-, C3-i2heterocicloalquil-C0-i2alquil-, aril-C⁰-i²alquil-, aril-C3-i2cicloalquil-, aril-C3-i2heterocicloalquil-, heteroaril-C⁰-i²alquil-, heteroaril-C3-i2cicloalquil- o heteroaril-C3-i ²heterocicloalquil-, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con sustituyentes G3;B2 is selected from C ⁰ -i ² alkyl, C3-i2cycloalkyl-C0-i2alkyl-, C3-i2heterocycloalkyl-C0-i2alkyl-, aryl-C ⁰ -i ² alkyl-, aryl-C3-i2cycloalkyl-, aryl-C3- i2heterocycloalkyl-, heteroaryl-C ⁰ -i ² alkyl-, heteroaryl-C3-i2cycloalkyl- or heteroaryl-C3-i ² heterocycloalkyl-, any of which is optionally substituted with G3 substituents;

L1 se selecciona de -Cwalquil-, -CR5R6-, -C0-3alquil(R5)(OH)-, -C(O)-, -CH²O-,-OCH²-, -CF²-, -SCR5R6-, -CR5R6S-, -N(R5)-, -N(R5)C(O)-, -C(O)N(R5)-,-N(R5)C(O)N(R6)-, -O-, -S-, -S(O)mi-, -N(R5)S(O)mi- o -S(O)miN(R5)-;L1 is selected from -Cwalquil-, -CR5R6-, -C0-3alkyl (R5) (OH) -, -C (O) -, -CH ² O -, - OCH ² -, -CF ² -, -SCR5R6- , -CR5R6S-, -N (R5) -, -N (R5) C (O) -, -C (O) N (R5) -, - N (R5) C (O) N (R6) -, - O-, -S-, -S (O) mi-, -N (R5) S (O) mi- or -S (O) miN (R5) -;

L2 se selecciona de -C0-4alquil-, -C(O)-, -N(R7)-, -N(R7)C(O)- o -N(R7)S(O)m²-;L2 is selected from -C0-4alkyl-, -C (O) -, -N (R7) -, -N (R7) C (O) - or -N (R7) S (O) m ² -;

X se selecciona de C3-i2cicloalquil-C0-i2alquil-, C3-i2heterocicloalquil-C0-i2alquil-aril-C0-i2alquil-, aril-C3-i2cicloalquil-, aril-C3-i2heterocicloalquil-, heteroaril-C⁰-i²alquil-, heteroaril-C3-i2cicloalquil- o heteroaril-C3-i2heterocicloalquil-, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con sustituyentes G4;X is selected from C3-i2cycloalkyl-C0-i2alkyl-, C3-i2heterocycloalkyl-C0-i2alkyl-aryl-C0-i2alkyl-, aryl-C3-i2cycloalkyl-, aryl-C3-i2heterocycloalkyl-, heteroaryl-C ⁰ -i ² alkyl -, heteroaryl-C3-i2cycloalkyl- or heteroaryl-C3-i2heterocycloalkyl-, either of which is optionally substituted with G4 substituents;

Y se selecciona de -C(O)-, -N(R8)-, -N(R8)C(O)-, -S(O)m3- o -N(R8)S(O)m3-;Y is selected from -C (O) -, -N (R8) -, -N (R8) C (O) -, -S (O) m3- or -N (R8) S (O) m3-;

R1 se selecciona de -C(O)R9, -C(O)NR9R10, -C(O)OR9, Ci-4alquinilo, OR9, S(O)m4R9R10 o -CN;R1 is selected from -C (O) R9, -C (O) NR9R10, -C (O) OR9, Ci-4alkynyl, OR9, S (O) m4R9R10 or -CN;

R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de C⁰-i²alquilo, -CN, halo, C3-i2cicloalquil-C0-i2alquil-, C³-i ²heterocicloalquil-C⁰-i²alquil-, aril-C⁰-i²alquil-, aril-C3-i2cicloalquil-, aril-C3-i2heterocicloalquil-, heteroaril-C⁰-i²alquil-, heteroaril-C3-i2cicloalquil-, o heteroaril-C3-i2heterocicloalquil-, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con sustituyentes G5;R2, R3, and R4 are each independently selected from C ⁰ -i ² alkyl, -CN, halo, C3-i2cycloalkyl-C0-i2alkyl-, C ³ -i ² heterocycloalkyl-C ⁰ -i ² alkyl-, aryl-C ⁰ -i ² alkyl-, aryl-C3-i2cycloalkyl-, aryl-C3-i2heterocycloalkyl-, heteroaryl-C ⁰ -i ² alkyl-, heteroaryl-C3-i2cycloalkyl-, or heteroaryl-C3-i2heterocycloalkyl-, any of which is optionally substituted with G5 substituents;

R5, R6, R7, R8, R9 y R10 se seleccionan cada uno independientemente de C⁰-i²alquilo, C3-i2cicloalquil-C0-i2alquil-, C3-i2heterocicloalquil-C0-i2alquil-, aril-C⁰-i²alquil-, aril-C3-i2cicloalquil-, aril-C3-i2heterocicloalquil-, heteroaril-C⁰-i ²alquil-, heteroaril-C3-i2cicloalquil- o heteroaril-C3-i2heterocicloalquil-, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con sustituyentes G6; R5, R6, R7, R8, R9 and R10 each independently are selected from C ⁰ -i ² alkyl, C3-i2cicloalquil-C0-i2alquil-, C3-i2heterocicloalquil-C0-i2alquil-, aryl-C ⁰ -i ² alkyl -, aryl-C3-i2cycloalkyl-, aryl-C3-i2heterocycloalkyl-, heteroaryl-C ⁰ -i ² alkyl-, heteroaryl-C3-i2cycloalkyl- or heteroaryl-C3-i2heterocycloalkyl-, any of which is optionally substituted with G6 substituents ;

G1, G2, G3, G4, G5 y G6 se seleccionan cada uno independientemente de uno o más de C⁰-i²alquilo, -C²-i²alquenilo,G1, G2, G3, G4, G5, and G6 are each independently selected from one or more of C ⁰ -i ² alkyl, -C ² -i ² alkenyl,

-C²-i²alquinilo, D, -CD³ , -OCD³ , halo, -CN, -oxo-, -CF³ , -OCF3,-OCHF2, -NO² , -B(OH)² , -P(O)C0-3 alquilo, -PO(OR11)² , -PO(OR11)R12, C3-12cicloalquil-C0-12alquil-, C3-12heterocicloalquil-C0-12alquil-, aril-C^0-12alquil-, aril-C3-¹²cicloalquil-, aril-C3-12heterocicloalquil-, heteroaril-C^0-12alquil-, heteroaril-C3-12cicloalquil-, heteroaril-C3-¹²heterocicloalquil-, -C^0-6alquilOR11,-OC(O)NR11R12, -C(O)OR11, -C(O)NR11R12, -C(O)R11,-NR11R12, -NR11C(O)R12, -NR13C(O)NR11R12, -S(O)m5R11 y -NR11S(O)m5R12, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con sustituyentes Q1 seleccionados independientemente;-C ² -i ² alkynyl, D, -CD ³ , -OCD ³ , halo, -CN, -oxo-, -CF ³ , -OCF3, -OCHF2, -NO ² , -B (OH) ² , -P (O) C0-3 alkyl, -PO (OR11) ^2, -PO (OR11) R12, C3-12cicloalquil-C0-12alquil-, C3-12heterocicloalquil-C0-12alquil-, C ^0-12 aryl-alkyl, aryl -C3- ¹² cycloalkyl, aryl C3-12heterocicloalquil-, heteroaryl-C ^0-12 alkyl-, heteroaryl- C3-12cicloalquil-, heteroaryl-C3- ¹² heterocycloalkyl, -C ^0-6 alquilOR11, -OC (O) NR11R12, -C (O) OR11, -C (O) NR11R12, -C (O) R11, -NR11R12, -NR11C (O) R12, -NR13C (O) NR11R12, -S (O) m5R11 and -NR11S ( O) m5R12, any of which is optionally substituted with independently selected Q1 substituents;

Q1 se selecciona de uno o más de C^0-12alquil-, -C^2-12alquenilo, -C^2-12alquinilo, D, halo,-CN, -CD³ , -OCD³ , -oxo-, -CF³ , -OCF³ , -OCHF² , -NO² , -B(OH)² , -PO(OR14)² ,-PO(OR14)R15, NR14R15, -C(O)NR14OH, -C^0-6alquilOR14, aril-C⁰-¹²alquil-, heteroaril-C^0-12alquil-, C3-12cicloalquil-C0-12alquil-, C3-12heterocicloalquil-C0-12alquil-, aril-C^0-12cicloalquilheteroaril-C3-12cicloalquil-, C3-12heterocicloalquil-C3-12cicloalquil-, C3-12cicloalquil-C3-12cicloalquil-, C³-12heterocicloalquil-C3-12heterocicloalquil-, aril-C3-12heterocicloalquil-, heteroaril-C3-12heterocicloalquil-, -C(O)-C(O)NR14R15, -C(O)-C(O)OR14, -OC(O)R14,-NR14C(O)R15, -NR14S(O)m6R15, -(CR15R16)n1C(O)R14, -(CR15R16)n1C(O)OR14,-(CR15R16)n1C(O)NR14R17, -(CR15R16)n1S(O)m6NR14R17, -(CR15R16)n1NR14R17, -(CR15R16)n¹OR14, -(CR15R16)n¹S(O)m⁶R14, -NR16C(O)NR14R15, -NR16S(O)m6NR14R15, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con sustituyentes E1 seleccionados independientemente;Q1 is selected from one or more of C ^0-12 alkyl-, -C ^2-12 alkenyl, -C ^2-12 alkynyl, D, halo, -CN, -CD ³ , -OCD ³ , -oxo-, -CF ^3, -OCF ^3, -OCHF ^{2, -NO2,} -B (OH) ^2, -PO (OR14) ^2, -PO (OR14) R15, NR14R15, -C (O) NR14OH, -C ^0-6 alquilOR14 , aryl-C ^0-12 alkyl-, C ^0-12 heteroaryl-alkyl-, C3-12cicloalquil-C0-12alquil-, C3-12heterocicloalquil-C0-12alquil-, C ^0-12 aryl-C3-12cicloalquil- cicloalquilheteroaril, C3-12heterocicloalquil-C3-12cicloalquil-, C3-12cicloalquil-C3-12cicloalquil-, C ³ -12heterocicloalquil-C3-12heterocicloalquil-, C3-12heterocicloalquil- aryl, heteroaryl C3-12heterocicloalquil-, -C (O) -C ( O) NR14R15, -C (O) -C (O) OR14, -OC (O) R14, -NR14C (O) R15, -NR14S (O) m6R15, - (CR15R16) n1C (O) R14, - (CR15R16 ) n1C (O) OR14, - (CR15R16) n1C (O) NR14R17, - (CR15R16) n1S (O) m6NR14R17, - (CR15R16) n1NR14R17, - (CR15R16) n ¹ OR14, - (CR15R16) n ¹ S (O ) m ⁶ R14, -NR16C (O) NR14R15, -NR16S (O) m6NR14R15, any of which is optionally substituted with independently selected E1 substituents;

E1 se selecciona de uno o más sustituyentes C^0-12alquil-, -C^2-12alquenilo, -C^2-12alquinilo, D, halo,-CN, -oxo-, -CD³ , -OCD³ , -CF³ , -OCF³ , -OCHF² , -NO² , -B(OH)² , -PO(OR18)² ,-PO(OR18)R19, -C(O)NR18OH, -C(O)NR18R19, -C⁰-¹²alquilOR18, aril-C^0-12alquil-, heteroaril-C^0-12alquil-, C3-12cicloalquil-C0-12alquil-, C3-12heterocicloalquil-C0-12alquil-, aril-C^0-12cicloalquil-, heteroaril-C3-12cicloalquil-, C3-12heterocicloalquil-C3-12cicloalquil-, C3-12cicloalquil-C3-¹²cicloalquil-, C3-12heterocicloalquil-C3-12heterocicloalquil-, aril-C3-12heterocicloalquil-, heteroaril-C3-¹²heterocicloalquil-, -C(O)-C(O)NR18R19, -C^0-12alquilC(O)OR18, -C(O)-C(O)OR18, -OC(O)R18, -NR18C(O)R19, -NR18C(O)OR19, -NR18S(O)m7R19,-(CR19R20)n2C(O)R18, -(CR19R20)n2C(O)OR18, -(CR19R2tV C (O )N R 18R21,-(CR19R10)n1S(O)m7NR18R21, -(CR19R20)n2NR18R21, -(CR19R2tV O R 18, -(CR19R20)n2S(O)m7R18,-NR20C(O)NR18R19 y -NR20S(O)m7NR18R19;E1 is selected from one or more substituents C ^0-12 alkyl-, -C ^2-12 alkenyl, -C ^2-12 alkynyl, D, halo, -CN, -oxo-, -CD ³ , -OCD ³ , -CF ^3, -OCF ^3, -OCHF ^{2, -NO2,} -B (OH) ^2, -PO (OR 18) ^2, -PO (OR 18) R 19, -C (O) NR18OH, -C (O) NR18R19, - C ^0-12 alquilOR18, arylC ^0-12 alkyl, C ^0-12 heteroaryl-alkyl-, C3-12cicloalquil-C0-12alquil-, C3-12heterocicloalquil-C0-12alquil-, C ^0-12 aryl-cycloalkyl- heteroaryl-C3-12cicloalquil-, C3-12heterocicloalquil-C3-12cicloalquil-, C3-12cicloalquil-C3- ¹² cycloalkyl-, C3-12heterocicloalquil-C3-12heterocicloalquil-, C3-12heterocicloalquil- aryl, heteroaryl-C3- heterocycloalkyl ¹² , -C (O) -C (O) NR18R19, -C ^0-12 alkylC (O) OR18, -C (O) -C (O) OR18, -OC (O) R18, -NR18C (O) R19, -NR18C (O) OR19, -NR18S (O) m7R19, - (CR19R20) n2C (O) R18, - (CR19R20) n2C (O) OR18, - (CR19R2tV C (O) NR 18R21, - (CR19R10) n1S ( O) m7NR18R21, - (CR19R20) n2NR18R21, - (CR19R2tV OR 18, - (CR19R20) n2S (O) m7R18, -NR20C (O) NR18R19 and -NR20S (O) m7NR18R19;

R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20 y R21 se seleccionan cada uno independie C3-8cicloalquil-C0-6alquil-, C3-8heterocicloalquil-C0-6alquil-, aril-C^0-6alquil-, aril-C3-8cicloalquil-, aril-C3-8heterocicloalquil-, heteroaril-C^1-6alquil-, heteroaril-C3-8cicloalquil- o heteroaril-C3-8heterocicloalquil-;R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20 and R21 are each independently selected C3-8cycloalkyl-C0-6alkyl-, C3-8heterocycloalkyl-C0-6alkyl-, aryl-C ^0-6 alkyl-, aryl-C3-8cycloalkyl-, aryl-C3-8heterocycloalkyl-, heteroaryl-C ^1-6 alkyl-, heteroaryl-C3-8cycloalkyl- or heteroaryl-C3-8heterocycloalkyl-;

R3 y R4 se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo parcialmente saturado o insaturado de 3-12 miembros, en donde dicho anillo incluye opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de O, N o S(O)m8;R3 and R4 are taken together with the carbon atoms to which they are attached to form a 3-12 membered partially saturated or unsaturated ring, wherein said ring optionally includes one or more additional heteroatoms selected from O, N, or S (O ) m8;

m1, m2, m3, m4, m5, m6, m7, m8, n1 y n2 se seleccionan cada uno independientemente de 0, 1 o 2;m1, m2, m3, m4, m5, m6, m7, m8, n1, and n2 are each independently selected from 0, 1, or 2;

o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof.

Como referencia, en algunas modalidades de las Fórmulas I y Ia-Ii, B1 se selecciona de C4-8cicloalquil-C0-12alquil-, C⁴-⁸heterocicloalquil-C^0-12alquil-, C4-8aril-C0-12alquil- o C4-8heteroaril-C0-12alquil-, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con sustituyentes G2.For reference, in some embodiments of Formulas I and Ia-Ii, B1 is selected C4-8cicloalquil-C0-12alquil-, C ^4-8 heterocycloalkyl-C ^0-12 alkyl-, or C4-8aril-C0-12alquil- C4-8heteroaryl-C0-12alkyl-, any of which is optionally substituted with G2 substituents.

Como referencia, en algunas modalidades de las Fórmulas I y Ia-Ii, B2 se selecciona de C4-8cicloalquil-C0-12alquil-, C⁴-⁸heterocicloalquil-C^0-12alquil-, C4-8aril-C0-12alquil- o C4-8heteroaril-C0-12alquil-, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con sustituyentes G3.For reference, in some embodiments of Formulas I and Ia-Ii, B2 is selected C4-8cicloalquil-C0-12alquil-, C ^4-8 heterocycloalkyl-C ^0-12 alkyl-, or C4-8aril-C0-12alquil- C4-8heteroaryl-C0-12alkyl-, any of which is optionally substituted with G3 substituents.

Como referencia, en algunas modalidades de las Fórmulas I y Ia-Ii, L1 se selecciona de -C^0-2alquil-, -CR5R6-, -C⁰-3alquil(R5)(OH)-, -C(O)-, -CH²O-, -OCH²-, -CF²-, -N(R5)-,-N(R5)C(O)-, -C(O)N(R5)-, -O- o -S(O)m¹-.For reference, in some embodiments of Formulas I and Ia-Ii, L1 is selected from -C ^0-2 alkyl-, -CR5R6-, -C ⁰ -3alkyl (R5) (OH) -, -C (O) - , -CH ² O-, -OCH ² -, -CF ² -, -N (R5) -, - N (R5) C (O) -, -C (O) N (R5) -, -O- or -S (O) m ¹ -.

Como referencia, en algunas modalidades de las Fórmulas I y Ia-Ii, L1 se selecciona de -C^0-2alquil-, -CR5R6-, -C¹-²alquil(R5)(OH)-, -C(O)-, -CF²-, -N(R5)-, -N(R5)C(O)-, -C(O)N(R5)-, -O- o -S(O)m¹-.For reference, in some embodiments of Formulas I and Ia-Ii, L1 is selected from -C ^0-2 alkyl, -CR5R6-, -C ^1-2 alkyl (R 5) (OH) -, -C (O) -, -CF ² -, -N (R5) -, -N (R5) C (O) -, -C (O) N (R5) -, -O- or -S (O) m ¹ -.

Como referencia, en algunas modalidades de las Fórmulas I y Ia-Ii, L2 se selecciona de -C^0-2alquil-, -C(O)- o -N(R7)-.For reference, in some embodiments of Formulas I and Ia-Ii, L2 is selected from -C ^0-2 alkyl-, -C (O) - or -N (R7) -.

Como referencia, en algunas modalidades de las Fórmulas I y Ia-Ii, X se selecciona de C4-8cicloalquil-C0-12alquil-, C⁴-⁸heterocicloalquil-C^0-12alquil-, C4-8aril-C0-12alquil- o C4-8heteroaril-C0-12alquil-.For reference, in some embodiments of Formulas I and Ia-Ii, X is selected from C4-8cicloalquil-C0-12alquil-, C ^4-8 heterocycloalkyl-C ^0-12 alkyl-, or C4-8aril-C0-12alquil- C4-8heteroaryl-C0-12alkyl-.

Como referencia, en algunas modalidades de las Fórmulas I y Ia-Ii, Y se selecciona de -C(O)-, -N(R8)-, -N(R8)C(O)- o -S(O)m3-.For reference, in some embodiments of Formulas I and Ia-Ii, Y is selected from -C (O) -, -N (R8) -, -N (R8) C (O) - or -S (O) m3 -.

Como referencia, en algunas modalidades de las Fórmulas I y Ia-Ii, R1 se selecciona de -C(O)R9, -C(O)NR9R10, -C(O)OR9, C1-4alquinilo o -CN.For reference, in some embodiments of Formulas I and Ia-Ii, R1 is selected from -C (O) R9, -C (O) NR9R10, -C (O) OR9, C1-4alkynyl or -CN.

Como referencia, en algunas modalidades de las Fórmulas I y Ia-Ii, R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de C^0-12alquilo, -CN, halo, C3-6cicloalquil-C0-12alquil-, C3-6heterocicloalquil-C0-12alquil-, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con sustituyentes G5.For reference, in some embodiments of Formulas I and Ia-Ii, R2, R3, and R4 are each independently selected from C ^0-12 alkyl, -CN, halo, C3-6cycloalkyl-C0-12alkyl-, C3-6heterocycloalkyl- C0-12alkyl-, any of which is optionally substituted with G5 substituents.

Como referencia, en algunas modalidades de las Fórmulas I y Ia-Ii, G1, G2, G3, G4, G5 y G6 se seleccionan cada uno independientemente de uno a tres de C^0-12alquilo, -C^2-12alquenilo, -C^2-12alquinilo, D, -CD³ , -OCD³ , halo, -CN, -oxo-, -CF³ , -OCF³ , -OCHF² , -NO² , -B(OH)² , -P(O)C0-3 alquilo,-PO(OR11)² , -PO(OR11)R12, C3-12cicloalquil-C0-12alquil-, C³ For reference, in some embodiments of Formulas I and Ia-Ii, G1, G2, G3, G4, G5, and G6 are each independently selected from one to three C ^0-12 alkyl, -C ^2-12 alkenyl, - C ^2-12 alkynyl, D, -CD ³ , -OCD ³ , halo, -CN, -oxo-, -CF ³ , -OCF ³ , -OCHF ² , ^{-NO 2} , -B (OH) ² , -P (O) C0-3 alkyl, -PO (OR11) ² , -PO (OR11) R12, C3-12cycloalkyl-C0-12alkyl-, C ³

i ²heterocicloalquil-C⁰-i²alquil-, aril-C⁰-i²alquil-, aril-C3-i2CÍcloalquil-, aril-C3-i2heterocicloalquil-, heteroaril-C⁰-i²alquil-, heteroaril-C3-i2CÍcloalquil-, heteroaril-C3-i2heterocicloalquil-, -C^0-6alquilOR11,-OC(O)NR11R12, -C(O)OR11, -C(O)NR11R12, -C(O)R11, -NR11R12, -NR11C(O)R12, -NR13C(O)NR11R12,-S(O)m5R11 y -NR11S(O)m5R12, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con sustituyentes Q1 seleccionados independientemente.i ² heterocycloalkyl-C ⁰ -i ² alkyl-, aryl-C ⁰ -i ² alkyl-, aryl-C3-i2CYcloalkyl-, aryl-C3-i2heterocycloalkyl-, heteroaryl-C ⁰ -i ² alkyl-, heteroaryl-C3- i2Cycloalkyl-, heteroaryl-C3-i2heterocycloalkyl-, -C ^0-6 alkylOR11, -OC (O) NR11R12, -C (O) OR11, -C (O) NR11R12, -C (O) R11, -NR11R12, -NR11C (O) R12, -NR13C (O) NR11R12, -S (O) m5R11, and -NR11S (O) m5R12, any of which are optionally substituted with independently selected Q1 substituents.

Como referencia, en algunas modalidades de las Fórmulas I y Ia-Ii, G1, G2, G3, G4, G5 y G6 se seleccionan cada uno independientemente de uno a dos de C⁰-i²alquilo, -C²-i²alquenilo, -C²-i²alquinilo, D,-CD3, -OCD³ , halo, -CN, -oxo-, -CF³ , -OCF³ , -OCHF² , -NO² , -B(OH)² , -P(O)C0-3 alquilo,-PO(OR11)² , -PO(OR11)R12, C3-i2cicloalquil-C0-i2alquil-, C³-i ²heterocicloalquil-C⁰-i²alquil-, aril-C⁰-i²alquil-, aril-C3-i2cicloalquil-, aril-C3-i2heterocicloalquil-, heteroaril-C⁰-i²alquil-, heteroaril-C3-i2cicloalquil-, heteroaril-C3-i2heterocicloalquil-, -C^0-6alquilOR11,-OC(O)NR11R12, -C(O)OR11, -C(O)NR11R12, -C(O)R11, -NR11R12, -NR11C(O)R12, -NR13C(O)NR11R12,-S(O)m5R11 y -NR11S(O)m5R12, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con sustituyentes Q1 seleccionados independientemente.For reference, in some embodiments of Formulas I and Ia-Ii, G1, G2, G3, G4, G5, and G6 are each independently selected from one to two from C ⁰ -i ² alkyl, -C ² -i ² alkenyl , -C ² -i ² alkynyl, D, -CD3, -OCD ³ , halo, -CN, -oxo-, -CF ³ , -OCF ³ , -OCHF ² , ^{-NO 2} , -B (OH) ² , -P (O) C0-3 alkyl, -PO (OR11) ² , -PO (OR11) R12, C3-i2cycloalkyl-C0-i2alkyl-, C ³ -i ² heterocycloalkyl-C ⁰ -i ² alkyl-, aryl- C ⁰ -i ² alkyl-, aryl-C3-i2cycloalkyl-, aryl-C3-i2heterocycloalkyl-, heteroaryl-C ⁰ -i ² alkyl-, heteroaryl-C3-i2cycloalkyl-, heteroaryl-C3-i2heterocycloalkyl-, -C ^{0- 6} alkylOR11, -OC (O) NR11R12, -C (O) OR11, -C (O) NR11R12, -C (O) R11, -NR11R12, -NR11C (O) R12, -NR13C (O) NR11R12, -S (O) m5R11 and -NR11S (O) m5R12, either of which is optionally substituted with independently selected Q1 substituents.

Como referencia, una composición farmacéutica que incluye el compuesto o la sal de cualquiera de los compuestos de Fórmula I se formula con o sin uno o más portadores farmacéuticos.For reference, a pharmaceutical composition that includes the compound or the salt of any of the compounds of Formula I is formulated with or without one or more pharmaceutical carriers.

En algunos aspectos, la presente invención incluye un método para el tratamiento de al menos uno de cáncer, inflamación crónica y enfermedad autoinmunitaria mediados al menos en parte por BTK que incluye administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o sal como se define en la reivindicación 1.In some aspects, the present invention includes a method for treating at least one of cancer, chronic inflammation, and autoimmune disease mediated at least in part by BTK that includes administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound or salt. as defined in claim 1.

En algunos aspectos, la presente invención incluye un método para tratar cáncer, inflamación crónica o enfermedad autoinmunitaria en un mamífero que incluye administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al mamífero que lo necesita. In some aspects, the present invention includes a method of treating cancer, chronic inflammation, or autoimmune disease in a mammal that includes administering a therapeutically effective amount of a compound as defined in claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to the mammal. you need it.

En algunos aspectos, la presente invención incluye un método de inhibición irreversible de tirosina quinasas, el método incluye administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de tirosina quinasa que incluye un compuesto como se define en la reivindicación 1.In some aspects, the present invention includes a method of irreversible tyrosine kinase inhibition, the method includes administering to a patient a therapeutically effective amount of a tyrosine kinase inhibitor that includes a compound as defined in claim 1.

En algunos aspectos, la presente invención incluye un método de inhibición irreversible de BTK, el método incluye administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de BTK que incluye un compuesto como se define en la reivindicación 1.In some aspects, the present invention includes a method of irreversible inhibition of BTK, the method includes administering to a patient a therapeutically effective amount of a BTK inhibitor that includes a compound as defined in claim 1.

Los métodos descritos en el presente documento incluyen administrar a un sujeto que lo necesita una composición que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos inhibidores de BTK descritos en el presente documento. Sin estar ligado a la teoría, los diversos roles que desempeña la señalización de BTK en varias funciones de las células hematopoyéticas, por ejemplo, la activación del receptor de células B, sugiere que los inhibidores de BTK de molécula pequeña son útiles para reducir el riesgo o tratar una variedad de enfermedades afectadas por o que afectan a muchos tipos de células del linaje hematopoyético que incluyen, por ejemplo, enfermedades autoinmunitarias, afecciones o enfermedades heteroinmunitarias, enfermedades inflamatorias, cáncer (por ejemplo, trastornos proliferativos de células B) y trastornos tromboembólicos. Además, los compuestos inhibidores de BTK descritos en el presente documento se pueden usar para inhibir un pequeño subconjunto de otras tirosina quinasas que comparten homología con BTK al tener un residuo de cisteína (que incluye un residuo de Cys 481) que puede formar un enlace covalente con el inhibidor. Por tanto, un subconjunto de tirosina quinasas distintas a BTK puede ser útil como dianas terapéuticas en varias afecciones médicas.The methods described herein include administering to a subject in need thereof a composition containing a therapeutically effective amount of one or more BTK inhibitor compounds described herein. Without being bound by theory, the various roles that BTK signaling plays in various functions of hematopoietic cells, for example, B cell receptor activation, suggests that small molecule BTK inhibitors are helpful in reducing risk. or treat a variety of diseases affected by or affecting many cell types of the hematopoietic lineage including, for example, autoimmune diseases, heteroimmune conditions or diseases, inflammatory diseases, cancer (for example, B cell proliferative disorders) and thromboembolic disorders . In addition, the BTK inhibitory compounds described herein can be used to inhibit a small subset of other tyrosine kinases that share homology with BTK by having a cysteine residue (including a Cys 481 residue) that can form a covalent bond. with the inhibitor. Thus, a subset of tyrosine kinases other than BTK may be useful as therapeutic targets in various medical conditions.

Los métodos descritos en el presente documento se pueden usar para tratar una enfermedad autoinmunitaria, que incluye, pero no se limita a, artritis reumatoide, artritis psoriásica, osteoartritis, enfermedad de Still, artritis juvenil, lupus, diabetes (tipo I y tipo II), miastenia gravis, tiroiditis de Hashimoto, tiroiditis de Ord, enfermedad de Graves, síndrome de Sjogren, esclerosis múltiple, síndrome de Guillain-Barre, encefalomielitis diseminada aguda, enfermedad de Addison, síndrome opsoclono-mioclono, espondilitis anquilosante, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, anemia aplásica, hepatitis autoinmunitaria, enfermedad celíaca, síndrome de Goodpasture, púrpura trombocitopénica idiopática, neuritis óptica, esclerodermia, cirrosis biliar primaria, arteritis de Takayasu, arteritis temporal, anemia hemolítica autoinmunitaria cálida, granulomatosis de Wegener, psoriasis, alopecia universalis, enfermedad de Behqet, fatiga crónica, disautonomía, endometriosis, cistitis intersticial, neuromiotonía, esclerodermia y vulvodinia.The methods described herein can be used to treat an autoimmune disease, including, but not limited to, rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, osteoarthritis, Still's disease, juvenile arthritis, lupus, diabetes (type I and type II). , myasthenia gravis, Hashimoto's thyroiditis, Ord's thyroiditis, Graves' disease, Sjogren's syndrome, multiple sclerosis, Guillain-Barre syndrome, acute disseminated encephalomyelitis, Addison's disease, opsoclonus myoclonus syndrome, ankylosing spondylitis, antiphospholipid antibody syndrome, Aplastic anemia, autoimmune hepatitis, celiac disease, Goodpasture syndrome, idiopathic thrombocytopenic purpura, optic neuritis, scleroderma, primary biliary cirrhosis, Takayasu's arteritis, temporal arteritis, warm autoimmune hemolytic anemia, Wegener's granulomatosis, psoriasis, alopecia universalis, Behqet's disease , chronic fatigue, dysautonomia, endometriosis, interstitial cystitis, neuromyotonia, scleroderma, and vulvodynia.

Los métodos descritos en el presente documento se pueden usar para tratar afecciones o enfermedades heteroinmunitarias, que incluyen, pero no se limitan a, enfermedad de injerto contra huésped, trasplante, transfusión, anafilaxia, alergias (por ejemplo, alergias al polen de plantas, látex, fármacos, alimentos, venenos de insectos, pelo de animal, caspa de animal, ácaros del polvo o cáliz de cucaracha), hipersensibilidad tipo I, conjuntivitis alérgica, rinitis alérgica, asma alérgica y dermatitis atópica.The methods described herein can be used to treat heteroimmune conditions or diseases, including, but not limited to, graft-versus-host disease, transplantation, transfusion, anaphylaxis, allergies (eg, allergies to plant pollen, latex , drugs, food, insect poisons, animal hair, animal dander, dust mites or cockroach calyx), type I hypersensitivity, allergic conjunctivitis, allergic rhinitis, allergic asthma and atopic dermatitis.

Los métodos descritos en el presente documento se pueden usar para tratar una enfermedad inflamatoria, que incluye, pero no se limita a, asma, enfermedad inflamatoria intestinal, apendicitis, blefaritis, bronquiolitis, bronquitis, bursitis, cervicitis, colangitis, colecistitis, colitis, conjuntivitis, cistitis, dacrioadenitis, dermatitis, dermatomiositis, encefalitis, endocarditis, endometritis, enteritis, enterocolitis, epicondilitis, epididimitis, fascitis, fibrositis, gastritis, gastroenteritis, hepatitis, hidradenitis supurativa, laringitis, mastitis, meningitis, mielitis, miocarditis, miositis, nefritis, ooforitis, orquitis, osteítis, otitis, pancreatitis, parotiditis, pericarditis, peritonitis, faringitis, pleuritis, flebitis, neumonitis, neumonía, proctitis, prostatitis, pielonefritis, rinitis, salpingitis, sinusitis, estomatitis, sinovitis, tendinitis, amigdalitis, uveítis, vaginitis, vasculitis y vulvitis.The methods described herein can be used to treat an inflammatory disease, including, but not limited to, asthma, inflammatory bowel disease, appendicitis, blepharitis, bronchiolitis, bronchitis, bursitis, cervicitis, cholangitis, cholecystitis, colitis, conjunctivitis. , cystitis, dacryoadenitis, dermatitis, dermatomyositis, encephalitis, endocarditis, endometritis, enteritis, enterocolitis, epicondylitis, epididymitis, fasciitis, fibrositis, gastritis, gastroenteritis, hepatitis, hidradenitis suppurativa, laryngitis, mastitis, meningitis, myelitis, myocarditis, myositis, nephritis, oophoritis, orchitis, osteitis, otitis, pancreatitis, parotitis, pericarditis, peritonitis, pharyngitis, pleuritis, phlebitis, pneumonitis, pneumonia, proctitis , rhinitis, salpingitis, sinusitis, stomatitis, synovitis, tendonitis, tonsillitis, uveitis, vaginitis, vasculitis and vulvitis.

Los métodos descritos en el presente documento pueden usarse para tratar un cáncer, por ejemplo, trastornos proliferativos de células B, que incluyen, pero no se limitan a, linfoma difuso de células B grandes, linfoma folicular, linfoma linfocítico crónico, leucemia linfocítica crónica, leucemia prolinfocítica de células B, linfoma linfoplasmocítico/macroglobulinemia de Waldenstrom, linfoma esplénico de zona marginal, mieloma de células plasmáticas, plasmocitoma, linfoma extranodal de zona marginal de células B, linfoma nodal de zona marginal de células B, linfoma de células del manto, linfoma de células B grandes mediastínico (tímico), linfoma de células B grandes intravascular, linfoma de efusión primaria, linfoma/leucemia de Burkitt y granulomatosis linfomatoide.The methods described herein can be used to treat cancer, for example, B-cell proliferative disorders, including, but not limited to, diffuse large B-cell lymphoma, follicular lymphoma, chronic lymphocytic lymphoma, chronic lymphocytic leukemia, B-cell prolymphocytic leukemia, Waldenstrom's lymphoplasmacytic lymphoma / macroglobulinemia, splenic marginal zone lymphoma, plasma cell myeloma, plasmacytoma, extranodal marginal zone B-cell lymphoma, nodal marginal zone B-cell lymphoma, mantle cell lymphoma, Mediastinal (thymic) large B-cell lymphoma, intravascular large B-cell lymphoma, primary effusion lymphoma, Burkitt's lymphoma / leukemia, and lymphomatoid granulomatosis.

Los métodos descritos en el presente documento se pueden usar para tratar trastornos tromboembólicos, que incluyen, pero no se limitan a, infarto del miocardio, angina de pecho (que incluye angina inestable), reoclusiones o restenosis después de angioplastia o derivación aortocoronaria, accidente cerebrovascular, isquemia transitoria, trastornos oclusivos de arterias periféricas, embolias pulmonares y trombosis venosas profundas.The methods described herein can be used to treat thromboembolic disorders, including, but not limited to, myocardial infarction, angina pectoris (including unstable angina), reocclusions or restenosis after angioplasty or aortocoronary bypass, stroke. , transient ischemia, peripheral artery occlusive disorders, pulmonary embolism and deep vein thrombosis.

En el presente documento se describe un método para tratar una neoplasia maligna hematológica en un individuo que lo necesita, que comprende: administrar al individuo una composición que contiene una cantidad terapéutica de al menos un compuesto que tiene la estructura definida en la reivindicación 1.Described herein is a method for treating a hematological malignancy in an individual in need thereof, comprising: administering to the individual a composition containing a therapeutic amount of at least one compound having the structure defined in claim 1.

La neoplasia maligna hematológica es una leucemia linfocítica crónica (CLL), un linfoma de linfocitos pequeños (SLL), una CLL de alto riesgo o un linfoma no CLL/SLL. En algunas modalidades, la neoplasia maligna hematológica es linfoma folicular, linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma de células del manto, macroglobulinemia de Waldenstrom, mieloma múltiple, linfoma de zona marginal, linfoma de Burkitt, linfoma de células B de alto grado no Burkitt o linfoma extranodal de zona marginal de células B. En algunas modalidades, la neoplasia maligna hematológica es leucemia mielógena (o mieloide) aguda o crónica, síndrome mielodisplásico o leucemia linfoblástica aguda. En algunas modalidades, la neoplasia maligna hematológica es linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) recidivante o refractario, linfoma de células del manto recidivante o refractario, linfoma folicular recidivante o refractario, CLL recidivante o refractaria; SLL recidivante o refractario; mieloma múltiple recidivante o refractario. En algunas modalidades, la neoplasia maligna hematológica es una neoplasia maligna hematológica que se clasifica como de alto riesgo. En algunas modalidades, la neoplasia maligna hematológica es CLL de alto riesgo o SLL de alto riesgo. Hematologic malignancy is chronic lymphocytic leukemia (CLL), small lymphocyte lymphoma (SLL), high-risk CLL, or non-CLL / SLL lymphoma. In some modalities, the hematologic malignancy is follicular lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), mantle cell lymphoma, Waldenstrom's macroglobulinemia, multiple myeloma, marginal zone lymphoma, Burkitt's lymphoma, high-rise B-cell lymphoma. Non-Burkitt grade or B-cell extranodal marginal zone lymphoma. In some modalities, the hematologic malignancy is acute or chronic myelogenous (or myeloid) leukemia, myelodysplastic syndrome, or acute lymphoblastic leukemia. In some modalities, the hematologic malignancy is relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), relapsed or refractory mantle cell lymphoma, relapsed or refractory follicular lymphoma, relapsed or refractory CLL; Recurrent or refractory SLL; relapsed or refractory multiple myeloma. In some modalities, hematologic malignancy is a hematologic malignancy that is classified as high-risk. In some modalities, the hematologic malignancy is high-risk CLL or high-risk SLL.

Los trastornos linfoproliferativos de células B (BCLD) son neoplasias de la sangre y abarcan, entre otros, linfoma no Hodgkin, mieloma múltiple y leucemia. Los BCLD pueden originarse en los tejidos linfáticos (como en el caso del linfoma) o en la médula ósea (como en el caso de la leucemia y el mieloma) y todos están relacionados con el crecimiento descontrolado de linfocitos o glóbulos blancos. Hay muchos subtipos de BCLD, por ejemplo, leucemia linfocítica crónica (CLL) y linfoma no Hodgkin (NHL). El curso de la enfermedad y el tratamiento de BCLD dependen del subtipo de BCLD; sin embargo, incluso dentro de cada subtipo, la presentación clínica, el aspecto morfológico y la respuesta a la terapia son heterogéneos.B-cell lymphoproliferative disorders (BCLD) are neoplasms of the blood and include, but are not limited to, non-Hodgkin's lymphoma, multiple myeloma, and leukemia. BCLDs can originate in lymphatic tissues (as in lymphoma) or in the bone marrow (as in leukemia and myeloma), and they are all related to the uncontrolled growth of lymphocytes or white blood cells. There are many subtypes of BCLD, for example chronic lymphocytic leukemia (CLL) and non-Hodgkin lymphoma (NHL). The course of the disease and the treatment of BCLD depend on the subtype of BCLD; however, even within each subtype, clinical presentation, morphologic appearance, and response to therapy are heterogeneous.

Los linfomas malignos son transformaciones neoplásicas de células que residen predominantemente dentro de tejidos linfoides. Dos grupos de linfomas malignos son el linfoma de Hodgkin y el linfoma no Hodgkin (NHL). Ambos tipos de linfomas se infiltran en los tejidos reticuloendoteliales. Sin embargo, difieren en la célula neoplásica de origen, el sitio de la enfermedad, la presencia de síntomas sistémicos y la respuesta al tratamiento (Freedman y otros, "Non-Hodgkin's Lymphomas" Capítulo 134, Cancer Medicine, (una publicación aprobada de American Cancer Society, B.C. Decker Inc., Hamilton, Ontario, 2003).Malignant lymphomas are neoplastic transformations of cells that reside predominantly within lymphoid tissues. Two groups of malignant lymphomas are Hodgkin's lymphoma and non-Hodgkin's lymphoma (NHL). Both types of lymphomas infiltrate the reticuloendothelial tissues. However, they differ in the neoplastic cell of origin, the site of disease, the presence of systemic symptoms, and the response to treatment (Freedman et al., "Non-Hodgkin's Lymphomas" Chapter 134, Cancer Medicine, (an approved publication of American Cancer Society, BC Decker Inc., Hamilton, Ontario, 2003).

En el presente documento se describe un método para tratar un linfoma no Hodgkin en un individuo que lo necesita, que comprende: administrar al individuo una composición que contiene una cantidad terapéutica de al menos un compuesto que tiene la estructura de las Fórmulas I, la-Ii o Ila-IId.Described herein is a method for treating non-Hodgkin's lymphoma in an individual in need, comprising: administering to the individual a composition containing a therapeutic amount of at least one compound having the structure of Formulas I, la- Ii or Ila-IId.

En el presente documento también se describe un método para tratar el linfoma no Hodgkin recidivante o refractario en un individuo que lo necesita, que comprende: administrar al individuo una composición que contiene una cantidad terapéutica de al menos un compuesto que tiene la estructura de las Fórmulas I, Ia-Ii o IIa-IId. En algunas modalidades, el linfoma no Hodgkin es linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) recidivante o refractario, linfoma de células del manto recidivante o refractario o linfoma folicular recidivante o refractario.Also described herein is a method of treating relapsed or refractory non-Hodgkin lymphoma in an individual in need, comprising: administering to the individual a composition containing a therapeutic amount of at least one compound having the structure of the Formulas I, Ia-Ii or IIa-IId. In some modalities, non-Hodgkin lymphoma is relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), relapsed or refractory mantle cell lymphoma, or relapsed or refractory follicular lymphoma.

Los linfomas no Hodgkin (NHL) son un grupo diverso de neoplasias malignas que se originan predominantemente de células B. El NHL puede desarrollarse en cualquier órgano asociado con el sistema linfático, tal como el bazo, los ganglios linfáticos o las amígdalas, y puede ocurrir a cualquier edad. El NHL a menudo se caracteriza por agrandamiento de los ganglios linfáticos, fiebre y pérdida de peso. El NHL se clasifica como NHL de células B o de células T. Los linfomas relacionados con trastornos linfoproliferativos después de un trasplante de médula ósea o de células madre suelen ser NHL de células B. En el esquema de clasificación de Working Formulation, el NHL se ha dividido en categorías de grado bajo, intermedio y alto en virtud de sus antecedentes naturales (ver "The NonHodgkin's Lymphoma Pathologic Classification Project", Cáncer 49 (1982):2112- 2135). Los linfomas de grado bajo son de progresión lenta, con una mediana de supervivencia de 5 a 10 años (Horning y Rosenberg (1984) N. Engl. J. Med. 311:1471-1475). Aunque la quimioterapia puede inducir remisiones en la mayoría de los linfomas de progresión lenta, las curas son poco frecuentes y la mayoría de los pacientes eventualmente recaen y requieren terapia adicional. Los linfomas de grado intermedio y alto son tumores más agresivos, pero tienen una mayor probabilidad de curación con quimioterapia. Sin embargo, una proporción significativa de estos pacientes recaerá y requerirá tratamiento adicional.Non-Hodgkin's lymphomas (NHL) are a diverse group of malignancies that predominantly originate from B cells. NHL can develop in any organ associated with the lymphatic system, such as the spleen, lymph nodes, or tonsils, and can occur at any age. NHL is often characterized by enlarged lymph nodes, fever, and weight loss. NHL is classified as B-cell or T-cell NHL. Lymphomas associated with lymphoproliferative disorders after bone marrow or stem cell transplantation are usually B-cell NHL. In the Working Formulation classification scheme, NHL is has divided into categories of low, intermediate and high grade by virtue of their natural antecedents (see "The NonHodgkin's Lymphoma Pathologic Classification Project ", Cancer 49 (1982): 2112-2135). Low-grade lymphomas are slowly progressive, with a median survival of 5 to 10 years (Horning and Rosenberg (1984) N. Engl. J Med. 311: 1471-1475) Although chemotherapy can induce remissions in most slowly progressive lymphomas, cures are rare and most patients eventually relapse and require additional therapy. high are more aggressive tumors, but have a greater chance of cure with chemotherapy, however, a significant proportion of these patients will relapse and require additional treatment.

Una lista no limitante de NHL de células B incluye linfoma de Burkitt (por ejemplo, linfoma de Burkitt endémico y linfoma de Burkitt esporádico), linfoma cutáneo de células B, linfoma cutáneo de zona marginal (MZL), linfoma difuso de células grandes (DLBCL), linfoma difuso mixto de células pequeñas y grandes, células hendidas pequeñas difusas, linfoma difuso de linfocitos pequeños, linfoma extranodal de zona marginal de células B, linfoma folicular, folicular de células hendidas pequeñas (grado 1), folicular mixto de células hendidas pequeñas y grandes (grado 2), folicular de células grandes (grado 3), linfoma intravascular de células B grandes, linfomatosis intravascular, linfoma inmunoblástico de células grandes, linfoma de células grandes (LCL), linfoma linfoblástico, linfoma MALT, linfoma de células del manto (MCL), linfoma inmunoblástico de células grandes, linfoma linfoblástico de precursores B, linfoma de células del manto, leucemia linfocítica crónica (CLL)/linfoma de linfocitos pequeños (SLL), linfoma extranodal de zona marginal de células B, linfoma de tejido linfático asociado con la mucosa (Ma Lt ), linfoma mediastínico de células B grandes, linfoma nodal de zona marginal de células B, linfoma esplénico de zona marginal de células B, linfoma de células B mediastínico primario, linfoma linfoplasmocítico, leucemia de células peludas, macroglobulinemia de Waldenstrom y linfoma primario del sistema nervioso central (CNS). Se contemplan linfomas no Hodgkin adicionales dentro del alcance de la presente invención y son evidentes para los expertos en la técnica.A non-limiting list of B-cell NHL includes Burkitt's lymphoma (for example, endemic Burkitt's lymphoma and sporadic Burkitt's lymphoma), cutaneous B-cell lymphoma, cutaneous marginal zone lymphoma (MZL), diffuse large cell lymphoma (DLBCL). ), diffuse mixed small and large cell lymphoma, diffuse small cleft cell, diffuse small lymphocyte lymphoma, extranodal marginal zone B-cell lymphoma, follicular lymphoma, follicular small cleft cell (grade 1), mixed follicular small cleft cell and large (grade 2), follicular large cell (grade 3), intravascular large B-cell lymphoma, intravascular lymphomatosis, immunoblastic large cell lymphoma, large cell lymphoma (LCL), lymphoblastic lymphoma, MALT lymphoma, mantle (MCL), immunoblastic large cell lymphoma, B precursor lymphoblastic lymphoma, mantle cell lymphoma, chronic lymphocytic leukemia (CLL) / lymphocyte lymphoma small s (SLL), extranodal marginal zone B-cell lymphoma, lymphoma of mucosa-associated lymphatic tissue (Ma Lt), mediastinal large B-cell lymphoma, nodal marginal zone B-cell lymphoma, splenic marginal zone lymphoma of B-cell, primary mediastinal B-cell lymphoma, lymphoplasmacytic lymphoma, hairy cell leukemia, Waldenstrom's macroglobulinemia, and primary central nervous system (CNS) lymphoma. Additional non-Hodgkin's lymphomas are contemplated within the scope of the present invention and are apparent to those of skill in the art.

En el presente documento se describe un método para tratar un DLCBL en un individuo que lo necesita, que comprende: administrar al individuo una composición que contiene una cantidad terapéutica de al menos un compuesto que tiene una estructura como se define en las reivindicaciones.Described herein is a method of treating a DLCBL in an individual in need thereof, comprising: administering to the individual a composition containing a therapeutic amount of at least one compound having a structure as defined in the claims.

Como se usa en el presente documento, el término "linfoma difuso de células B grandes (DLBCL)" se refiere a una neoplasia de los linfocitos B del centro germinal con un patrón de crecimiento difuso y un índice de proliferación de intermedio a alto. Los DLBCL representan aproximadamente el 30 % de todos los linfomas y pueden presentarse con varias variantes morfológicas que incluyen los subtipos centroblástico, inmunoblástico, rico en células T/histiocitos, anaplásico y plasmoblástico. Las pruebas genéticas han demostrado que existen diferentes subtipos de DLBCL. Estos subtipos parecen tener diferentes perspectivas (pronósticos) y respuestas al tratamiento. El DLBCL puede afectar a cualquier grupo de edades, pero ocurre principalmente en personas mayores (la edad promedio es de alrededor de 60 años).As used herein, the term "diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL)" refers to a neoplasm of germinal center B-lymphocytes with a diffuse growth pattern and an intermediate to high proliferation rate. DLBCLs account for approximately 30% of all lymphomas and can present with several morphologic variants including centroblastic, immunoblastic, T-cell / histiocyte rich, anaplastic, and plasmoblastic subtypes. Genetic testing has shown that there are different subtypes of DLBCL. These subtypes appear to have different perspectives (prognoses) and responses to treatment. DLBCL can affect any age group, but it occurs mostly in older people (the average age is around 60 years).

En el presente documento se describe un método para tratar el linfoma difuso de células B grandes, subtipo similar a las células B activadas (ABC-DLBCL), en un individuo que lo necesita, que comprende: administrar al individuo un inhibidor irreversible de BTK en una cantidad de 300 mg/día hasta, y que incluye, 1000 mg/día. Se cree que el subtipo ABC del linfoma difuso de células B grandes (ABC-DLBCL) surge de las células B posteriores al centro germinal que se detienen durante la diferenciación plasmática. El subtipo ABC de DLBCL (ABC-DLBCL) representa aproximadamente el 30 % de los diagnósticos totales de DLBCL. Se considera el menos curable de los subtipos moleculares de DLBCL y, como tal, los pacientes diagnosticados con ABC-DLBCL típicamente muestran tasas de supervivencia significativamente reducidas en comparación con los individuos con otros tipos de DLCBL. ABC-DLBCL se asocia más comúnmente con translocaciones cromosómicas que desregulan el regulador maestro del centro germinal BCL6 y con mutaciones que inactivan el gen de PRDM1, que codifica un represor transcripcional requerido para la diferenciación a células plasmáticas.Described herein is a method for treating diffuse large B-cell lymphoma, activated B-cell-like subtype (ABC-DLBCL), in an individual in need, comprising: administering an irreversible BTK inhibitor to the individual in an amount from 300 mg / day up to and including 1000 mg / day. The diffuse large B-cell lymphoma ABC subtype (ABC-DLBCL) is believed to arise from B cells posterior to the germinal center that are arrested during plasma differentiation. The ABC subtype of DLBCL (ABC-DLBCL) accounts for approximately 30% of total DLBCL diagnoses. It is considered the least curable of the molecular subtypes of DLBCL, and as such, patients diagnosed with ABC-DLBCL typically show significantly reduced survival rates compared to individuals with other types of DLCBL. ABC-DLBCL is most commonly associated with chromosomal translocations that deregulate the germinal center master regulator BCL6 and with mutations that inactivate the PRDM1 gene, which encodes a transcriptional repressor required for differentiation into plasma cells.

Una vía de señalización particularmente relevante en la patogenia de ABC-DLBCL es la mediada por el complejo de transcripción del factor nuclear (NF)-kB. La familia de NF-kB comprende 5 miembros (p50, p52, p65, c-rel y RelB) que forman homodímeros y heterodímeros y funcionan como factores de transcripción que median una variedad de respuestas de proliferación, apoptosis, inflamatorias e inmunitarias y son fundamentales para el desarrollo y supervivencia de las células B normales. NF-kB se usa ampliamente en células eucariotas como regulador de genes que controlan la proliferación celular y la supervivencia celular. Como tal, muchos tipos diferentes de tumores humanos tienen pérdida de la regulación de NF-kB: es decir, NF-kB está activo constitutivamente. El NF-kB activo activa la expresión de los genes que mantienen la proliferación celular y protegen a la célula de condiciones que de otro modo harían que muera por apoptosis.A particularly relevant signaling pathway in the pathogenesis of ABC-DLBCL is mediated by the nuclear factor (NF) -kB transcription complex. The NF-kB family comprises 5 members (p50, p52, p65, c-rel, and RelB) that form homodimers and heterodimers and function as transcription factors that mediate a variety of proliferation, apoptosis, inflammatory, and immune responses and are critical. for the development and survival of normal B cells. NF-kB is widely used in eukaryotic cells as a regulator of genes that control cell proliferation and cell survival. As such, many different types of human tumors have loss of regulation of NF-kB: that is, NF-kB is constitutively active. Active NF-kB activates the expression of genes that maintain cell proliferation and protect the cell from conditions that would otherwise cause it to die by apoptosis.

La dependencia de ABC DLBCL de NF-kB depende de una vía de señalización corriente arriba de la quinasa IkB compuesta por CARD11, BCL10 y MALT1 (el complejo CBM). La interferencia con la vía CBM extingue la señalización de NF-kB en células de ABC DLBCL e induce la apoptosis. La base molecular de la actividad constitutiva de la vía de NF-kB es un tema de investigación actual, pero algunas alteraciones somáticas en el genoma de ABC DLBCL claramente se acogen a esta vía. Por ejemplo, las mutaciones somáticas del dominio de hélice superenrollada de CARD11 en DLBCL hacen que esta proteína de andamio de señalización pueda nuclear espontáneamente la interacción proteína-proteína con MALT1 y BCL10, lo que causa actividad de IKK y activación de NF-kB. La actividad constitutiva de la vía de señalización del receptor de células B se ha implicado en la activación de NF-kB en los ABC DLBCL con CARD11 de tipo silvestre, y esto está asociado con mutaciones dentro de las colas citoplasmáticas de las subunidades CD79A y CD79B del receptor de células B. Las mutaciones activadoras oncogénicas en el adaptador de señalización MYD88 activan a NF-kB y actúan en sinergia con la señalización del receptor de células B para mantener la supervivencia de las células ABC DLBCL. Además, las mutaciones inactivadoras en un regulador negativo de la vía de NF-kB, A20, ocurren casi exclusivamente en ABC DLBCL.The dependence of ABC DLBCL on NF-kB depends on a signaling pathway upstream of the IkB kinase composed of CARD11, BCL10 and MALT1 (the CBM complex). Interference with the CBM pathway quenches NF-kB signaling in ABC DLBCL cells and induces apoptosis. The molecular basis of the constitutive activity of the NF-kB pathway is a current research topic, but some somatic alterations in the ABC DLBCL genome clearly embrace this pathway. For example, somatic mutations of the CARD11 supercoiled helix domain in DLBCL cause this signaling scaffold protein to spontaneously nuclear protein-protein interaction with MALT1 and BCL10, causing IKK activity and NF-kB activation. The constitutive activity of the B cell receptor signaling pathway has been implicated in the activation of NF-kB in ABCs DLBCL with wild-type CARD11, and this is associated with mutations within the cytoplasmic tails of the B-cell receptor CD79A and CD79B subunits. Oncogenic activating mutations in the MYD88 signaling adapter activate NF-kB and act in synergy with B cell receptor signaling to maintain survival of ABC DLBCL cells. Furthermore, inactivating mutations in a negative regulator of the NF-kB pathway, A20, occur almost exclusively in ABC DLBCL.

De hecho, las alteraciones genéticas que afectan a múltiples componentes de la vía de señalización de NF-kB se han identificado recientemente en más de 50 % de los pacientes con ABC-DLBCL, donde estas lesiones promueven la activación constitutiva de NF-kB, para contribuir así al crecimiento del linfoma. Estas incluyen mutaciones de CARD11 ("10 % de los casos), una proteína de andamiaje citoplasmática específica de linfocitos que, junto con MALT1 y BCL10, forma el señalosoma de BCR, que transmite señales de los receptores de antígenos a los mediadores corriente abajo de la activación de NF-kB. Una fracción aún mayor de casos (~30 %) porta lesiones genéticas bialélicas que inactivan el regulador negativo de NF-kB A20. Además, se han observado altos niveles de expresión de los genes diana de NF-kB en muestras de tumores ABC-DLBCL. Ver, por ejemplo, U. Klein y otros, (2008), Nature Reviews Immunology 8:22-23; R. E. Davis y otros, (2001), Journal of Experimental Medicine 194:1861-1874; G. Lentz y otros, (2008), Science 319:1676-1679; M. Compagno y otros, (2009), Nature 459:712-721; y L. Srinivasan y otros, (2009), Cell 139:573-586). In fact, genetic alterations that affect multiple components of the NF-kB signaling pathway have recently been identified in more than 50% of patients with ABC-DLBCL, where these lesions promote constitutive activation of NF-kB, to thus contribute to the growth of lymphoma. These include mutations of CARD11 ("10% of cases), a lymphocyte-specific cytoplasmic scaffolding protein that, together with MALT1 and BCL10, forms the BCR signalosome, which transmits signals from antigen receptors to downstream mediators of activation of NF-kB. An even larger fraction of cases (~ 30%) carry biallelic genetic lesions that inactivate the negative regulator of NF-kB A20. In addition, high levels of expression of the target genes of NF-kB have been observed in ABC-DLBCL tumor samples. See, for example, U. Klein et al., (2008), Nature Reviews Immunology 8: 22-23; RE Davis et al., (2001), Journal of Experimental Medicine 194: 1861-1874 ; G. Lentz and others, (2008), Science 319: 1676-1679; M. Compagno and others, (2009), Nature 459: 712-721; and L. Srinivasan and others, (2009), Cell 139: 573 -586).

En el presente documento se describe un método para tratar un linfoma folicular en un individuo que lo necesita, que comprende: administrar al individuo una composición que contiene una cantidad terapéutica de al menos un compuesto que tiene una estructura como se define en la reivindicación 1.Described herein is a method for treating follicular lymphoma in an individual in need, comprising: administering to the individual a composition containing a therapeutic amount of at least one compound having a structure as defined in claim 1.

Como se usa en el presente documento, el término "linfoma folicular" se refiere a cualquiera de varios tipos de linfoma no Hodgkin en el que las células linfomatosas se agrupan en nódulos o folículos. El término folicular se usa porque las células tienden a crecer en un patrón circular o nodular en los ganglios linfáticos. La edad promedio de las personas con este linfoma es de aproximadamente 60 años.As used herein, the term "follicular lymphoma" refers to any of several types of non-Hodgkin lymphoma in which lymphoma cells are grouped into nodules or follicles. The term follicular is used because cells tend to grow in a circular or nodular pattern in the lymph nodes. The average age of people with this lymphoma is about 60 years old.

En el presente documento se describe un método para tratar una CLL o un SLL en un individuo que lo necesita, que comprende: administrar al individuo una composición que contiene una cantidad terapéutica de al menos un compuesto que tiene una estructura como se define en la reivindicación 1.Described herein is a method for treating a CLL or SLL in an individual in need thereof, comprising: administering to the individual a composition containing a therapeutic amount of at least one compound having a structure as defined in the claim 1.

La leucemia linfocítica crónica y el linfoma de linfocitos pequeños (CLL/SLL) suelen considerarse la misma enfermedad con manifestaciones ligeramente diferentes. El lugar donde se acumulan las células cancerosas determina si se llama CLL o SLL. Cuando las células cancerosas se encuentran principalmente en los ganglios linfáticos, las estructuras del sistema linfático en forma de judía (un sistema principalmente de vasos diminutos que se encuentran en el cuerpo), se llama SLL. El SLL representa aproximadamente el 5 % al 10 % de todos los linfomas. Cuando la mayoría de las células cancerosas se encuentran en el torrente sanguíneo y la médula ósea, se llama CLL.Chronic lymphocytic leukemia and small lymphocyte lymphoma (CLL / SLL) are often considered the same disease with slightly different manifestations. Where cancer cells collect determines whether it is called CLL or SLL. When cancer cells are found mainly in the lymph nodes, the bean-shaped structures of the lymphatic system (a system mainly of tiny vessels found in the body), it is called SLL. SLL represents approximately 5% to 10% of all lymphomas. When most cancer cells are found in the bloodstream and bone marrow, it is called CLL.

Tanto la CLL como el SLL son enfermedades de crecimiento lento, aunque la CLL, que es mucho más común, tiende a crecer más lentamente. La CLL y el SLL se tratan de la misma manera. Por lo general, no se consideran curables con tratamientos estándar, pero en dependencia del estadio y la tasa de crecimiento de la enfermedad, la mayoría de los pacientes viven más de 10 años. Ocasionalmente, con el tiempo, estos linfomas de crecimiento lento pueden transformarse en un tipo de linfoma más agresivo.Both CLL and SLL are slow-growing diseases, although CLL, which is much more common, tends to grow more slowly. CLL and SLL are treated in the same way. They are generally not considered curable with standard treatments, but depending on the stage and growth rate of the disease, most patients live longer than 10 years. Occasionally, over time, these slow-growing lymphomas can develop into a more aggressive type of lymphoma.

La leucemia linfoide crónica (CLL) es el tipo más común de leucemia. Se estima que 100760 personas en los Estados Unidos viven o están en remisión de CLL. La mayoría (>75 %) de las personas recién diagnosticadas con CLL tienen más de 50 años. Actualmente, el tratamiento de la CLL se centra en controlar la enfermedad y sus síntomas en lugar de una cura total. La CLL se trata con quimioterapia, radioterapia, terapia biológica o trasplante de médula ósea. A veces, los síntomas se tratan quirúrgicamente (extirpación del bazo agrandado por esplenectomía) o por radioterapia ("reducción del volumen" de los ganglios linfáticos inflamados). Aunque la CLL progresa lentamente en la mayoría de los casos, generalmente se considera incurable. Ciertas CLL se clasifican como de alto riesgo. Como se usa en el presente documento, "CLL de alto riesgo" significa CLL caracterizada por al menos uno de los siguientes 1) 17p13-; 2) 11q22-; 3) IgVH no mutada junto con ZAP-70+ y/o CD38+; o 4) trisomía 12.Chronic lymphoid leukemia (CLL) is the most common type of leukemia. An estimated 100,760 people in the United States are living or in remission from CLL. The majority (> 75%) of people newly diagnosed with CLL are over the age of 50. Currently, CLL treatment focuses on managing the disease and its symptoms rather than a total cure. CLL is treated with chemotherapy, radiation therapy, biological therapy, or bone marrow transplantation. Symptoms are sometimes treated surgically (removal of the enlarged spleen by splenectomy) or by radiation therapy ("shrinking" of swollen lymph nodes). Although CLL progresses slowly in most cases, it is generally considered incurable. Certain CLLs are classified as high risk. As used herein, "high risk CLL" means CLL characterized by at least one of the following 1) 17p13-; 2) 11q22-; 3) IgVH not mutated together with ZAP-70 + and / or CD38 +; or 4) trisomy 12.

El tratamiento de la CLL se administra típicamente cuando los síntomas clínicos o los recuentos sanguíneos del paciente indican que la enfermedad ha progresado hasta un punto en el que puede afectar la calidad de vida del paciente.CLL treatment is typically given when the patient's clinical symptoms or blood counts indicate that the disease has progressed to a point where it may affect the patient's quality of life.

La leucemia de linfocitos pequeños (SLL) es muy similar a la CLL descrita anteriormente y también es un cáncer de células B. En la SLL, los linfocitos anormales afectan principalmente a los ganglios linfáticos. Sin embargo, en la CLL, las células anormales afectan principalmente a la sangre y la médula ósea. El bazo puede verse afectado en ambas condiciones. La SLL representa aproximadamente 1 en 25 de todos los casos de linfoma no Hodgkin. Puede ocurrir en cualquier momento desde la adultez temprana hasta la vejez, pero es poco frecuente antes de los 50 años. SLL se considera un linfoma de progresión lenta. Esto significa que la enfermedad progresa muy lentamente y los pacientes tienden a vivir muchos años después del diagnóstico. Sin embargo, a la mayoría de los pacientes se les diagnostica una enfermedad avanzada y, aunque la SLL responde bien a una variedad de fármacos de quimioterapia, generalmente se considera incurable. Aunque algunos cánceres tienden a ocurrir con más frecuencia en un género u otro, los casos y las muertes debidos a SLL se dividen equitativamente entre hombres y mujeres. La edad promedio en el momento del diagnóstico es de 60 años.Small lymphocyte leukemia (SLL) is very similar to CLL described above and is also a B-cell cancer. In SLL, the abnormal lymphocytes mainly affect the lymph nodes. However, in CLL, the abnormal cells mainly affect the blood and bone marrow. The spleen can be affected in both conditions. SLL accounts for approximately 1 in 25 of all non-Hodgkin lymphoma cases. It can occur at any time from early adulthood to old age, but is rare before age 50. SLL is considered a slowly progressive lymphoma. This means that the disease progresses very slowly and patients tend to live many years after diagnosis. However, most patients are diagnosed with advanced disease, and although SLL responds well to a variety of chemotherapy drugs, it is generally considered incurable. Although some cancers tend to occur more frequently in one gender or another, cases and deaths due to SLL are evenly divided between men and women. The average age at diagnosis is 60 years.

Aunque la SLL es de progresión lenta, es persistentemente progresiva. El patrón habitual de esta enfermedad es de altas tasas de respuesta a la radioterapia y/o quimioterapia, con un período de remisión de la enfermedad. A esto le sigue una recaída inevitable meses o años después. El retratamiento conduce nuevamente a una respuesta, pero nuevamente la enfermedad recaerá. Esto significa que, aunque el pronóstico a corto plazo de la SLL es bastante bueno, con el tiempo, muchos pacientes desarrollan complicaciones mortales de la enfermedad recurrente. Teniendo en cuenta la edad de los individuos diagnosticados típicamente con CLL y SLL, existe la necesidad en la técnica de un tratamiento simple y eficaz de la enfermedad con efectos secundarios mínimos que no dificulten la calidad de vida del paciente. La presente invención satisface esta necesidad de larga data en la técnica.Although SLL is slowly progressive, it is persistently progressive. The usual pattern of this disease is one of high response rates to radiotherapy and / or chemotherapy, with a period of remission of the disease. This is followed by an inevitable relapse months or years later. Retreatment again leads to a response, but again the disease will relapse. This means that although the short-term prognosis for SLL is quite good, over time, many patients develop life-threatening complications from the recurrent disease. Considering the age of individuals typically diagnosed with CLL and SLL, there is a need in the art for a simple and effective treatment of the disease with minimal side effects that do not impair the quality of life of the patient. The present invention fulfills this long-standing need in the art.

En el presente documento se describe un método para tratar un linfoma de células del manto en un individuo que lo necesita, que comprende: administrar al individuo una composición que contiene una cantidad terapéutica de al menos un compuesto que tiene una estructura como se define en la reivindicación 1.Described herein is a method of treating mantle cell lymphoma in an individual in need thereof, comprising: administering to the individual a composition containing a therapeutic amount of at least one compound having a structure as defined in the claim 1.

Como se usa en el presente documento, el término "linfoma de células del manto" se refiere a un subtipo de linfoma de células B, debido a células B CD5 positivas del centro pregerminal no expuestas a antígeno, dentro de la zona del manto que rodea los folículos del centro germinal normal. Las células de m Cl generalmente sobreexpresan la ciclina D1 debido a una translocación cromosómica t(11;14) en el ADN. Más específicamente, la translocación está en t(11;14)(q13;q32). Solo aproximadamente el 5 % de los linfomas son de este tipo. Las células son de tamaño pequeño a mediano. Los hombres se ven afectados con mayor frecuencia. La edad promedio de los pacientes es de 60 años. El linfoma suele estar muy extendido cuando se diagnostica, con afectación de los ganglios linfáticos, la médula ósea y, muy a menudo, el bazo. El linfoma de células del manto no es un linfoma de crecimiento muy rápido, pero es difícil de tratar.As used herein, the term "mantle cell lymphoma" refers to a subtype of B-cell lymphoma, due to non-antigen-exposed pregerminal center CD5-positive B cells, within the surrounding mantle zone. the follicles of the normal germinal center. M Cl cells generally overexpress cyclin D1 due to a t (11; 14) chromosomal translocation in DNA. More specifically, the translocation is at t (11; 14) (q13; q32). Only about 5% of lymphomas are of this type. The cells are small to medium in size. Men are affected more often. The average age of patients is 60 years. Lymphoma is usually widespread when diagnosed, involving the lymph nodes, bone marrow, and most often the spleen. Mantle cell lymphoma is not a very fast growing lymphoma, but it is difficult to treat.

En el presente documento, en ciertas modalidades, se describe un método para tratar un linfoma de zona marginal de células B en un individuo que lo necesita, que comprende: administrar al individuo una composición que contiene una cantidad terapéutica de al menos un compuesto que tiene una estructura como se define en la reivindicación 1. Described herein, in certain embodiments, is a method of treating a B-cell marginal zone lymphoma in an individual in need thereof, comprising: administering to the individual a composition containing a therapeutic amount of at least one compound having a structure as defined in claim 1.

Como se usa en el presente documento, el término "linfoma de zona marginal de células B" se refiere a un grupo de neoplasias de células B relacionadas que afectan a los tejidos linfoides en la zona marginal, el área irregular fuera de la zona del manto folicular. Los linfomas de zona marginal representan aproximadamente del 5 % al 10 % de los linfomas. Las células de estos linfomas se ven pequeñas bajo el microscopio. Hay 3 tipos principales de linfomas de zona marginal, que incluyen los linfomas extranodales de zona marginal de células B, el linfoma nodal de zona marginal de células B y el linfoma esplénico de zona marginal.As used herein, the term "B-cell marginal zone lymphoma" refers to a group of related B-cell neoplasms that affect lymphoid tissues in the marginal zone, the irregular area outside the mantle zone. follicular. Marginal zone lymphomas account for approximately 5% to 10% of lymphomas. The cells of these lymphomas look small under a microscope. There are 3 main types of marginal zone lymphomas, including extranodal marginal zone B-cell lymphomas, nodal marginal zone B-cell lymphoma, and splenic marginal zone lymphoma.

En el presente documento, en ciertas modalidades, se describe un método para tratar un MALT en un individuo que lo necesita, que comprende: administrar al individuo una composición que contiene una cantidad terapéutica de al menos un compuesto que tiene una estructura como se define en la reivindicación 1.Described herein, in certain embodiments, is a method of treating a MALT in an individual in need thereof, comprising: administering to the individual a composition containing a therapeutic amount of at least one compound having a structure as defined in claim 1.

El término "linfoma de tejido linfático asociado con la mucosa (MALT)", como se usa en el presente documento, se refiere a manifestaciones extranodales de linfomas de zona marginal. La mayoría de los linfomas MALT son de grado bajo, aunque una minoría se manifiesta inicialmente como linfoma no Hodgkin (NHL) de grado intermedio o evoluciona a partir de la forma de grado bajo. La mayoría de los linfomas MALT ocurren en el estómago y aproximadamente el 70 % de los linfomas MALT gástricos están asociados con la infección por Helicobacter pylori. Se han identificado varias anomalías citogenéticas, donde la más común es la trisomía 3 o t(11;18). Muchos de estos otros linfomas MALT también se han relacionado con infecciones por bacterias o virus. La edad promedio de los pacientes con linfoma MALT es de aproximadamente 60 años.The term "mucosa-associated lymphatic tissue (MALT) lymphoma" as used herein refers to extranodal manifestations of marginal zone lymphomas. Most MALT lymphomas are low-grade, although a minority initially present as intermediate-grade non-Hodgkin lymphoma (NHL) or progress from the low-grade form. Most MALT lymphomas occur in the stomach, and approximately 70% of gastric MALT lymphomas are associated with Helicobacter pylori infection. Several cytogenetic abnormalities have been identified, the most common of which is trisomy 3 or t (11; 18). Many of these other MALT lymphomas have also been linked to bacterial or viral infections. The average age of patients with MALT lymphoma is approximately 60 years.

En el presente documento, en ciertas modalidades, se describe un método para tratar un linfoma nodal de zona marginal de células B en un individuo que lo necesita, que comprende: administrar al individuo una composición que contiene una cantidad terapéutica de al menos un compuesto que tiene una estructura como se define en la reivindicación 1.Described herein, in certain embodiments, is a method of treating a B-cell marginal zone nodal lymphoma in an individual in need thereof, comprising: administering to the individual a composition containing a therapeutic amount of at least one compound that has a structure as defined in claim 1.

El término "linfoma nodal de zona marginal de células B" se refiere a un linfoma de células B de progresión lenta que se encuentra principalmente en los ganglios linfáticos. La enfermedad es poco frecuente y solo representa el 1 % de todos los linfomas no Hodgkin (NHL). Se diagnostica con mayor frecuencia en pacientes mayores y las mujeres son más susceptibles que los hombres. La enfermedad se clasifica como linfoma de zona marginal porque la mutación ocurre en la zona marginal de las células B. Debido a su confinamiento en los ganglios linfáticos, esta enfermedad también se clasifica como nodal.The term "B-cell nodal marginal zone lymphoma" refers to a slowly progressive B-cell lymphoma that is found primarily in the lymph nodes. The disease is rare, accounting for only 1% of all non-Hodgkin lymphomas (NHL). It is diagnosed more often in older patients, and women are more susceptible than men. The disease is classified as marginal zone lymphoma because the mutation occurs in the marginal zone of B cells. Due to its confinement in the lymph nodes, this disease is also classified as nodal.

En el presente documento, en ciertas modalidades, se describe un método para tratar un linfoma esplénico de zona marginal de células B en un individuo que lo necesita, que comprende: administrar al individuo una composición que contiene una cantidad terapéutica de al menos un compuesto que tiene una estructura como se define en la reivindicación 1. Described herein, in certain embodiments, is a method of treating splenic B-cell marginal zone lymphoma in an individual in need thereof, comprising: administering to the individual a composition containing a therapeutic amount of at least one compound that has a structure as defined in claim 1.

La expresión "linfoma esplénico de zona marginal de células B" se refiere a un linfoma específico de células B pequeñas de grado bajo que se incorpora a la clasificación de la Organización Mundial de la Salud. Los rasgos característicos son esplenomegalia, linfocitosis moderada con morfología vellosa, patrón intrasinusoidal de afectación de varios órganos, especialmente médula ósea, y curso de progresión relativamente lenta. En una minoría de pacientes se observa progresión tumoral con aumento de formas blásticas y comportamiento agresivo. Los estudios moleculares y citogenéticos han mostrado resultados heterogéneos probablemente debido a la falta de criterios de diagnóstico estandarizados.The term "splenic B-cell marginal zone lymphoma" refers to a specific low-grade small B-cell lymphoma that is incorporated into the World Health Organization classification. Characteristic features are splenomegaly, moderate lymphocytosis with hairy morphology, an intrasinusoidal pattern of involvement of various organs, especially bone marrow, and a relatively slow course of progression. Tumor progression with increased blast forms and aggressive behavior is observed in a minority of patients. Molecular and cytogenetic studies have shown heterogeneous results, probably due to the lack of standardized diagnostic criteria.

En el presente documento, en ciertas modalidades, se describe un método para tratar un linfoma de Burkitt en un individuo que lo necesita, que comprende: administrar al individuo una composición que contiene una cantidad terapéutica de al menos un compuesto que tiene la estructura definida en la reivindicación 1.Herein, in certain embodiments, a method is described for treating Burkitt's lymphoma in an individual in need thereof, comprising: administering to the individual a composition containing a therapeutic amount of at least one compound having the structure defined in claim 1.

El término "linfoma de Burkitt" se refiere a un tipo de linfoma no Hodgkin (NHL) que comúnmente afecta a los niños. Es un tipo de linfoma de células B muy agresivo que a menudo comienza en y afecta a partes del cuerpo distintas a los ganglios linfáticos. A pesar de su naturaleza de crecimiento rápido, el linfoma de Burkitt a menudo es curable con terapias intensivas modernas. Hay dos tipos generales de linfoma de Burkitt: las variedades esporádica y endémica: el linfoma de Burkitt endémico y el linfoma de Burkitt esporádico.The term "Burkitt lymphoma" refers to a type of non-Hodgkin lymphoma (NHL) that commonly affects children. It is a very aggressive type of B-cell lymphoma that often begins in and affects parts of the body other than the lymph nodes. Despite its fast-growing nature, Burkitt's lymphoma is often curable with modern intensive therapies. There are two general types of Burkitt lymphoma: the sporadic and endemic varieties: endemic Burkitt lymphoma and sporadic Burkitt lymphoma.

El linfoma de Burkitt endémico afecta a los niños mucho más que a los adultos, y está relacionado con la infección por el virus de Epstein Barr (EBV) en el 95 % de los casos. Ocurre principalmente en África ecuatorial, donde aproximadamente la mitad de todos los cánceres infantiles son linfoma de Burkitt. Característicamente, tiene una alta probabilidad de afectar la mandíbula, una característica bastante distintiva que es poco frecuente en el Burkitt esporádico. También suele afectar al abdomen.Endemic Burkitt's lymphoma affects children much more than adults, and is related to Epstein Barr virus (EBV) infection in 95% of cases. It occurs mainly in equatorial Africa, where about half of all childhood cancers are Burkitt's lymphoma. Characteristically, it has a high probability of affecting the jaw, a rather distinctive feature that is rare in sporadic Burkitt. It also usually affects the abdomen.

El linfoma de Burkitt esporádico es un tipo de linfoma de Burkitt que afecta al resto del mundo, que incluye Europa y las Américas. También en este caso se trata principalmente de una enfermedad infantil. El vínculo entre el virus de Epstein Barr (EBV) no es tan fuerte como con la variedad endémica, aunque hay evidencia directa de presencia de infección por EBV en uno de cada cinco pacientes. Más que la afectación de los ganglios linfáticos es el abdomen el que se ve afectado notablemente en más del 90 % de los niños. La afectación de la médula ósea es más común que en la variedad esporádica.Sporadic Burkitt's lymphoma is a type of Burkitt's lymphoma that affects the rest of the world, including Europe and the Americas. Also in this case it is mainly a childhood disease. The link between the Epstein Barr virus (EBV) is not as strong as with the endemic variety, although there is direct evidence of the presence of EBV infection in one in five patients. More than lymph node involvement, it is the abdomen that is notably affected in more than 90% of children. Bone marrow involvement is more common than in the sporadic variety.

En el presente documento, en ciertas modalidades, se describe un método para tratar una macroglobulinemia de Waldenstrom en un individuo que lo necesita, que comprende: administrar al individuo una composición que contiene una cantidad terapéutica de al menos un compuesto que tiene una estructura como se define en la reivindicación 1. Herein, in certain embodiments, a method of treating Waldenstrom's macroglobulinemia in an individual in need is described, comprising: administering to the individual a composition containing a therapeutic amount of at least one compound having a structure as described. defined in claim 1.

El término "macroglobulinemia de Waldenstrom", también conocido como linfoma linfoplasmocítico, es un cáncer que afecta a un subtipo de glóbulos blancos llamados linfocitos. Se caracteriza por una proliferación clonal incontrolada de linfocitos B diferenciados terminalmente. También se caracteriza porque las células del linfoma producen un anticuerpo llamado inmunoglobulina M (IgM). Los anticuerpos IgM circulan en la sangre en grandes cantidades y hacen que la parte líquida de la sangre se espese, como un jarabe. Esto puede provocar una disminución del flujo sanguíneo a muchos órganos, lo que puede causar problemas de visión (debido a la circulación deficiente en los vasos sanguíneos en la parte posterior de los ojos) y problemas neurológicos (tales como dolor de cabeza, mareos y confusión) causados por un flujo sanguíneo deficiente dentro del cerebro. Otros síntomas pueden incluir sensación de cansancio y debilidad, y una tendencia a sangrar fácilmente. La etiología subyacente no se comprende totalmente, pero se han identificado varios factores de riesgo, que incluyen el locus 6p21.3 en el cromosoma 6. Hay un aumento de 2 a 3 veces el riesgo de desarrollar WM en personas con antecedentes personales de enfermedades autoinmunitarias con autoanticuerpos y riesgos particularmente elevados asociados con hepatitis, virus de inmunodeficiencia humana y rickettsiosis.The term "Waldenstrom's macroglobulinemia," also known as lymphoplasmacytic lymphoma, is a cancer that affects a subtype of white blood cells called lymphocytes. It is characterized by uncontrolled clonal proliferation of terminally differentiated B lymphocytes. It is also characterized by the lymphoma cells producing an antibody called immunoglobulin M (IgM). IgM antibodies circulate in the blood in large amounts and cause the liquid part of the blood to thicken, like a syrup. This can lead to decreased blood flow to many organs, which can lead to vision problems (due to poor circulation in the blood vessels at the back of the eyes) and neurological problems (such as headache, dizziness, and confusion. ) caused by poor blood flow within the brain. Other symptoms can include feeling tired and weak, and a tendency to bleed easily. The underlying etiology is not fully understood, but several risk factors have been identified, including the 6p21.3 locus on chromosome 6. There is a 2-3-fold increased risk of developing WM in people with a personal history of autoimmune diseases. with autoantibodies and particularly high risks associated with hepatitis, human immunodeficiency virus and rickettsiosis.

En el presente documento, en ciertas modalidades, se describe un método para tratar un mieloma en un individuo que lo necesita, que comprende: administrar al individuo una composición que contiene una cantidad terapéutica de al menos un compuesto que tiene una estructura como se define en la reivindicación 1.Described herein, in certain embodiments, is a method of treating a myeloma in an individual in need thereof, comprising: administering to the individual a composition containing a therapeutic amount of at least one compound having a structure as defined in claim 1.

El mieloma múltiple, también conocido como MM, mieloma, mieloma de células plasmáticas o como enfermedad de Kahler (por Otto Kahler) es un cáncer de los glóbulos blancos conocidos como células plasmáticas. Un tipo de célula B, las células plasmáticas, son una parte crucial del sistema inmunológico responsable de la producción de anticuerpos en seres humanos y otros vertebrados. Se producen en la médula ósea y se transportan a través del sistema linfático. Multiple myeloma, also known as MM, myeloma, plasma cell myeloma or as Kahler's disease (by Otto Kahler) is a cancer of the white blood cells known as plasma cells. One type of B cell, plasma cells, are a crucial part of the immune system responsible for the production of antibodies in humans and other vertebrates. They are produced in the bone marrow and transported through the lymphatic system.

En el presente documento, en ciertas modalidades, se describe un método para tratar una leucemia en un individuo que lo necesita, que comprende: administrar al individuo una composición que contiene una cantidad terapéutica de al menos un compuesto que tiene una estructura como se define en la reivindicación 1.Herein, in certain embodiments, a method of treating leukemia in an individual in need is described, comprising: administering to the individual a composition containing a therapeutic amount of at least one compound having a structure as defined in claim 1.

La leucemia es un cáncer de la sangre o de la médula ósea que se caracteriza por un aumento anormal de las células sanguíneas, por lo general de leucocitos (glóbulos blancos). La leucemia es un término amplio que cubre un espectro de enfermedades. La primera división es entre sus formas aguda y crónica: (i) la leucemia aguda se caracteriza por el rápido aumento de células sanguíneas inmaduras. Esta aglomeración hace que la médula ósea no pueda producir células sanguíneas sanas. Se requiere tratamiento inmediato en la leucemia aguda debido a la rápida progresión y acumulación de las células malignas, que luego se derraman en el torrente sanguíneo y se diseminan a otros órganos del cuerpo. Las formas agudas de leucemia son las formas más comunes de leucemia en los niños; (ii) la leucemia crónica se distingue por la acumulación excesiva de glóbulos blancos relativamente maduros, pero no obstante anormales. Típicamente, tarda meses o años en progresar, las células se producen a una tasa mucho más alta que las células normales, lo que da como resultado muchos glóbulos blancos anormales en la sangre. La leucemia crónica ocurre principalmente en personas mayores, pero teóricamente puede ocurrir en cualquier grupo de edades. Además, las enfermedades se subdividen de acuerdo con el tipo de célula sanguínea afectada. Esta división divide las leucemias en leucemias linfoblásticas o linfocíticas y leucemias mieloides o mielógenas: (i) en las leucemias linfoblásticas o linfocíticas, el cambio canceroso tiene lugar en un tipo de célula de la médula ósea que normalmente pasa a formar linfocitos, que son las células del sistema inmunológico que combaten las infecciones; (ii) en las leucemias mieloides o mielógenas, el cambio canceroso tiene lugar en un tipo de célula de la médula ósea que normalmente pasa a formar glóbulos rojos, algunos otros tipos de glóbulos blancos y plaquetas.Leukemia is a cancer of the blood or bone marrow characterized by an abnormal increase in blood cells, usually leukocytes (white blood cells). Leukemia is a broad term that covers a spectrum of diseases. The first division is between its acute and chronic forms: (i) acute leukemia is characterized by the rapid increase in immature blood cells. This agglomeration makes the bone marrow unable to produce healthy blood cells. Immediate treatment is required in acute leukemia due to the rapid progression and accumulation of malignant cells, which then spill into the bloodstream and spread to other organs in the body. Acute forms of leukemia are the most common forms of leukemia in children; (ii) chronic leukemia is distinguished by the excessive accumulation of relatively mature but nonetheless abnormal white blood cells. Typically taking months or years to progress, cells are produced at a much higher rate than normal cells, resulting in many abnormal white blood cells in the blood. Chronic leukemia occurs mainly in older people, but theoretically it can occur in any age group. Furthermore, diseases are subdivided according to the type of blood cell affected. This division divides leukemias into lymphoblastic or lymphocytic leukemias and myeloid or myelogenous leukemias: (i) in lymphoblastic or lymphocytic leukemias, the cancerous change takes place in a type of cell in the bone marrow that normally becomes lymphocytes, which are the cells of the immune system that fight infection; (ii) In myeloid or myelogenous leukemias, the cancerous change takes place in a type of cell in the bone marrow that normally goes on to form red blood cells, some other types of white blood cells, and platelets.

Dentro de estas categorías principales, hay varias subcategorías que incluyen, pero no se limitan a, leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mielógena aguda (AML), leucemia mielógena crónica (CML) y leucemia de células peludas (HCL).Within these major categories, there are several subcategories including, but not limited to, acute lymphoblastic leukemia (ALL), acute myelogenous leukemia (AML), chronic myelogenous leukemia (CML), and hairy cell leukemia (HCL).

En la técnica se conocen síntomas, pruebas de diagnóstico y pruebas de pronóstico para cada una de las afecciones mencionadas anteriormente. Ver, por ejemplo, Harrison's Principles of Internal Medicine®", 16ta ed., 2004, The McGraw-Hill Companies, Inc. Dey y otros (2006), Cytojournal 3(24), y el sistema de clasificación "Revised European American Lymphoma" (REAL) (ver, por ejemplo, el sitio web mantenido por el Instituto Nacional del Cáncer).Symptoms, diagnostic tests, and prognostic tests for each of the aforementioned conditions are known in the art. See, for example, Harrison's Principles of Internal Medicine® ", 16th ed., 2004, The McGraw-Hill Companies, Inc. Dey et al. (2006), Cytojournal 3 (24), and the classification system" Revised European American Lymphoma "(REAL) (see, for example, the website maintained by the National Cancer Institute).

Varios modelos animales son útiles para establecer un rango de dosis terapéuticamente eficaces de compuestos inhibidores de BTK para tratar cualquiera de las enfermedades anteriores.Various animal models are useful in establishing a range of therapeutically effective doses of BTK inhibitor compounds to treat any of the above diseases.

Por ejemplo, la dosificación de compuestos inhibidores de BTK para tratar una enfermedad autoinmunitaria puede evaluarse en un modelo de ratón de artritis reumatoide. En este modelo, la artritis se induce en ratones Balb/c mediante la administración de anticuerpos anticolágeno y de lipopolisacárido. Ver Nandakumar y otros (2003), Am. J. Pathol 163:1827-1837.For example, the dosage of BTK inhibitor compounds to treat an autoimmune disease can be evaluated in a mouse model of rheumatoid arthritis. In this model, arthritis is induced in Balb / c mice by the administration of anti-collagen antibodies and lipopolysaccharide. See Nandakumar et al. (2003), Am. J. Pathol 163: 1827-1837.

En otro ejemplo, la dosificación de inhibidores de BTK para el tratamiento de trastornos proliferativos de células B puede examinarse, por ejemplo, en un modelo de xenoinjerto de humano a ratón en el que se implantan células de linfoma de células B humanas (por ejemplo, células Ramos) en ratones inmunodeficientes (por ejemplo, ratones "desnudos") como se describe en, por ejemplo, Pagel y otros (2005), Clin Cancer Res 11(13):4857-4866.In another example, the dosing of BTK inhibitors for the treatment of B-cell proliferative disorders can be examined, for example, in a human-to-mouse xenograft model in which human B-cell lymphoma cells are implanted (e.g., Ramos cells) in immunodeficient mice (eg, "nude" mice) as described in, eg, Pagel et al. (2005), Clin Cancer Res 11 (13): 4857-4866.

También se conocen modelos animales para el tratamiento de trastornos tromboembólicos.Animal models are also known for the treatment of thromboembolic disorders.

La eficacia terapéutica del compuesto para una de las enfermedades anteriores puede optimizarse durante el curso del tratamiento. Por ejemplo, un sujeto en tratamiento puede someterse a una evaluación de diagnóstico para correlacionar el alivio de los síntomas o patologías de la enfermedad con la inhibición de la actividad de BTK in vivo lograda mediante la administración de una dosis determinada de un inhibidor de BTK. Se pueden usar ensayos celulares conocidos en la técnica para determinar la actividad de BTK in vivo en presencia o ausencia de un inhibidor de BTK. Por ejemplo, dado que la BTK activada se fosforila en la tirosina 223 (Y223) y la tirosina 551 (Y551), la tinción inmunocitoquímica específica de fósforo de las células positivas para P-Y223 o P-Y551 se puede usar para detectar o cuantificar la activación de BTK en una población de células (por ejemplo, por análisis FACS de células teñidas frente a no teñidas). Ver, por ejemplo, Nisitani y otros (1999), Proc. Natl. Acad. Sci, USA 96:2221-2226. Por tanto, la cantidad del compuesto inhibidor de BTK que se administra a un sujeto puede aumentarse o disminuirse según sea necesario para mantener un nivel de inhibición de BTK óptimo para tratar el estado patológico del sujeto.The therapeutic efficacy of the compound for one of the above diseases can be optimized during the course of treatment. For example, a subject undergoing treatment may undergo a diagnostic evaluation to correlate the relief of symptoms or pathologies of the disease with the inhibition of BTK activity in vivo achieved by administration of a given dose of a BTK inhibitor. Cell assays known in the art can be used to determine BTK activity in vivo in the presence or absence of a BTK inhibitor. For example, since activated BTK is phosphorylated at tyrosine 223 (Y223) and tyrosine 551 (Y551), phosphorus-specific immunocytochemical staining of P-Y223 or P-Y551 positive cells can be used to detect or quantify the activation of BTK in a population of cells (eg, by FACS analysis of stained vs. unstained cells). See, for example, Nisitani et al. (1999), Proc. Natl. Acad. Sci, USA 96: 2221-2226. Thus, the amount of the BTK inhibitory compound that is administered to a subject can be increased or decreased as necessary to maintain an optimal BTK inhibition level for treating the subject's disease state.

Los compuestos descritos en el presente documento inhiben irreversiblemente la BTK y se pueden usar para tratar mamíferos que padecen afecciones o enfermedades dependientes de tirosina quinasa de Bruton o mediadas por tirosina quinasa de Bruton, que incluyen, pero no se limitan a, cáncer, enfermedades autoinmunitarias y otras enfermedades inflamatorias. Los compuestos descritos en el presente documento han mostrado eficacia en una amplia variedad de enfermedades y afecciones que se describen en el presente documento.The compounds described herein irreversibly inhibit BTK and can be used to treat mammals suffering from Bruton's tyrosine kinase-dependent or Bruton's tyrosine kinase-mediated conditions or diseases, including, but not limited to, cancer, autoimmune diseases. and other inflammatory diseases. The compounds described herein have shown efficacy in a wide variety of diseases and conditions that are described herein.

Un aspecto adicional reside en el uso de compuestos como se definen en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para la fabricación de un medicamento que se usará para el tratamiento de trastornos crónicos de células B en los que las células T desempeñan un papel prominente.A further aspect resides in the use of compounds as defined in claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament to be used for the treatment of chronic B-cell disorders in which T cells play a role. prominent role.

En otro aspecto más, los compuestos como se definen en la reivindicación 1 se usan para la fabricación de un medicamento que se usará para el tratamiento de enfermedades o afecciones mediadas por BTK. Estas incluyen, pero no se limitan a, el tratamiento de linfomas de células B resultantes de la señalización crónica del receptor de células B activo. In yet another aspect, the compounds as defined in claim 1 are used for the manufacture of a medicament to be used for the treatment of diseases or conditions mediated by BTK. These include, but are not limited to, the treatment of B-cell lymphomas resulting from chronic active B-cell receptor signaling.

Los trastornos mediados por BTK o las afecciones mediadas por BTK como se usan en el presente documento, significan cualquier estado patológico u otra afección perjudicial en la que las células B, los mastocitos, las células mieloides o los osteoclastos desempeñan un papel central. Estas enfermedades incluyen, pero no se limitan a, enfermedades inmunitarias, autoinmunitarias e inflamatorias, alergias, enfermedades infecciosas, trastornos de resorción ósea y enfermedades proliferativas.BTK-mediated disorders or BTK-mediated conditions as used herein, mean any disease state or other deleterious condition in which B cells, mast cells, myeloid cells, or osteoclasts play a central role. These diseases include, but are not limited to, immune, autoimmune, and inflammatory diseases, allergies, infectious diseases, bone resorption disorders, and proliferative diseases.

Las enfermedades inmunitarias, autoinmunitarias e inflamatorias que pueden tratarse o prevenirse con un compuesto como se define en la reivindicación 1 incluyen además enfermedades reumáticas (por ejemplo, artritis infecciosa, artritis crónica progresiva, artritis deformante, artritis traumática, artritis gotosa, osteoporosis, síndrome de Reiter, policondritis, sinovitis aguda y espondilitis), glomerulonefritis (con o sin síndrome nefrótico), trastornos hematológicos autoinmunitarios (por ejemplo, anemia hemolítica, anemia aplásica, trombocitopenia idiopática y neutropenia) y enfermedades inflamatorias intestinales autoinmunitarias (por ejemplo, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn), enfermedad de injerto contra huésped, rechazo de aloinjerto, tiroiditis crónica, esclerodermia, cirrosis biliar primaria, lupus eritematoso sistémico, dermatitis de contacto, eccema, quemaduras solares en la piel, insuficiencia renal crónica, síndrome de Stevens-Johnson, dolor inflamatorio, esprue idiopático, caquexia, sarcoidosis, queratoconjuntivitis, otitis media, enfermedad periodontal, fibrosis intersticial pulmonar es decir, neumoconiosis, síndrome de insuficiencia pulmonar, enfisema pulmonar, fibrosis pulmonar, silicosis, enfermedad pulmonar inflamatoria crónica (por ejemplo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica) y otras enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias.Immune, autoimmune and inflammatory diseases that can be treated or prevented with a compound as defined in claim 1 further include rheumatic diseases (e.g., infectious arthritis, chronic progressive arthritis, deforming arthritis, traumatic arthritis, gouty arthritis, osteoporosis, syndrome of Reiter, polychondritis, acute synovitis, and spondylitis), glomerulonephritis (with or without nephrotic syndrome), autoimmune hematologic disorders (eg, hemolytic anemia, aplastic anemia, idiopathic thrombocytopenia, and neutropenia), and autoimmune intestinal inflammatory diseases (eg, ulcerative colitis and disease). Crohn's disease), graft versus host disease, allograft rejection, chronic thyroiditis, scleroderma, primary biliary cirrhosis, systemic lupus erythematosus, contact dermatitis, eczema, skin sunburn, chronic kidney failure, Stevens-Johnson syndrome, pain inflammatory, idiopathic sprue symptoms, cachexia, sarcoidosis, keratoconjunctivitis, otitis media, periodontal disease, pulmonary interstitial fibrosis i.e. pneumoconiosis, pulmonary insufficiency syndrome, pulmonary emphysema, pulmonary fibrosis, silicosis, chronic inflammatory lung disease (eg, chronic obstructive pulmonary disease) and others inflammatory or obstructive airway diseases.

Las alergias que se pueden tratar o prevenir incluyen, entre otras, alergias a los alimentos, aditivos alimentarios, venenos de insectos, ácaros del polvo, polen, materiales animales y alérgenos de contacto, asma alérgica por hipersensibilidad tipo I, conjuntivitis alérgica.Treatable or preventable allergies include, but are not limited to, food allergies, food additives, insect poisons, dust mites, pollen, animal materials and contact allergens, type I hypersensitivity allergic asthma, allergic conjunctivitis.

Las enfermedades infecciosas que se pueden tratar o prevenir incluyen, entre otras, sepsis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis por bacterias Gram-negativas, shigelosis, meningitis, malaria cerebral, neumonía, tuberculosis, miocarditis viral, hepatitis viral (hepatitis A, hepatitis B y hepatitis C), infección por VIH, retinitis causada por citomegalovirus, influenza, herpes, tratamiento de infecciones asociadas con quemaduras graves, mialgias causadas por infecciones, caquexia secundaria a infecciones e infecciones virales veterinarias tales como lentivirus, virus de la artritis caprina, visna-maedi virus, virus de la inmunodeficiencia felina, virus de la inmunodeficiencia bovina o virus de la inmunodeficiencia canina.Infectious diseases that can be treated or prevented include, but are not limited to, sepsis, septic shock, endotoxic shock, sepsis due to Gram-negative bacteria, shigellosis, meningitis, cerebral malaria, pneumonia, tuberculosis, viral myocarditis, viral hepatitis (hepatitis A, hepatitis B and hepatitis C), HIV infection, retinitis caused by cytomegalovirus, influenza, herpes, treatment of infections associated with severe burns, myalgias caused by infections, cachexia secondary to infections and veterinary viral infections such as lentiviruses, caprine arthritis virus, visna-maedi virus, feline immunodeficiency virus, bovine immunodeficiency virus or canine immunodeficiency virus.

En algunas modalidades, los compuestos como se definen en la reivindicación 1 están presentes como un material en forma sustancialmente pura.In some embodiments, the compounds as defined in claim 1 are present as a material in substantially pure form.

Los compuestos se seleccionan de los definidos en la reivindicación 1 o sus sales farmacéuticamente aceptables. The compounds are selected from those defined in claim 1 or their pharmaceutically acceptable salts.

La presente invención incluye los compuestos y sus sales, sus formas físicas, la preparación de los compuestos, los productos intermedios útiles y las composiciones farmacéuticas y sus formulaciones.The present invention includes the compounds and their salts, their physical forms, the preparation of the compounds, the useful intermediates, and the pharmaceutical compositions and their formulations.

Los compuestos de la presente invención y el término "compuesto" en las reivindicaciones incluyen cualquiera de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables y cualquier forma amorfa o cristalina, o tautómeros, ya sea que se mencionen específicamente en el contexto o no.The compounds of the present invention and the term "compound" in the claims include any of their pharmaceutically acceptable salts or solvates and any amorphous or crystalline forms, or tautomers, whether specifically mentioned in context or not.

La presente invención incluye todos los isómeros de los compuestos. Los compuestos pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden existir como dos o más estereoisómeros. Cuando un compuesto de la invención contiene un grupo alquenilo o alquenileno, son posibles los isómeros geométricos cis/trans (o Z/E). Cuando el compuesto contiene, por ejemplo, un grupo ceto u oxima o un resto aromático, puede ocurrir isomería tautomérica ("tautomería"). Un solo compuesto puede presentar más de un tipo de isomería.The present invention includes all isomers of the compounds. Compounds can have one or more asymmetric carbon atoms and can exist as two or more stereoisomers. When a compound of the invention contains an alkenyl or alkenylene group, geometric cis / trans (or Z / E) isomers are possible. When the compound contains, for example, a keto or oxime group or an aromatic moiety, tautomeric isomerism ("tautomerism") can occur. A single compound can have more than one type of isomerism.

La presente invención incluye cualquier estereoisómero, incluso si no se muestra específicamente, individualmente, así como mezclas, isómeros geométricos y sus sales farmacéuticamente aceptables, que incluyen compuestos que presentan más de un tipo de isomería. Cuando se describe o muestra un compuesto o estereocentro sin estereoquímica definitiva, se debe considerar que abarca todos los posibles isómeros individuales, configuraciones y sus mezclas. Por tanto, una muestra de material que contiene una mezcla de estereoisómeros se abarcará mediante una mención de cualquiera de los estereoisómeros o una mención sin estereoquímica definitiva. También se contemplan los isómeros cis/trans o los tautómeros de los compuestos descritos. Cuando existe un tautómero de un compuesto como se define en la reivindicación 1, el compuesto de la presente invención incluye cualquiera de los tautómeros posibles y sus sales farmacéuticamente aceptables, y sus mezclas, excepto donde se indique específicamente de otro modo.The present invention includes any stereoisomer, even if not specifically shown, individually, as well as mixtures, geometric isomers and their pharmaceutically acceptable salts, which include compounds exhibiting more than one type of isomerism. When describing or showing a compound or stereocenter without definitive stereochemistry, it should be considered to encompass all possible individual isomers, configurations, and mixtures thereof. Thus, a sample of material containing a mixture of stereoisomers will be encompassed by a mention of any of the stereoisomers or a mention without definitive stereochemistry. Cis / trans isomers or tautomers of the disclosed compounds are also contemplated. When there is a tautomer of a compound as defined in claim 1, the compound of the present invention includes any of the possible tautomers and their pharmaceutically acceptable salts, and mixtures thereof, except where specifically indicated otherwise.

Descripción detallada de la invenciónDetailed description of the invention

En el presente documento se describen, con fines de referencia, compuestos de Fórmula I, que incluyen los compuestos de referencia de las Fórmulas Ia-Ii y IIa-IId, y composiciones y formulaciones que contienen dichos compuestos, y métodos de uso y preparación de dichos compuestos. Estos compuestos son útiles en el tratamiento de enfermedades o afecciones moduladas al menos en parte por BTK.Described herein for reference purposes are compounds of Formula I, including the reference compounds of Formulas Ia-Ii and IIa-IId, and compositions and formulations containing such compounds, and methods of use and preparation of said compounds. These compounds are useful in the treatment of diseases or conditions modulated at least in part by BTK.

Se proporciona un compuesto de referencia de acuerdo con la Fórmula I, en donde el compuesto de Fórmula I está representado por el compuesto de referencia de Fórmula IIa:A reference compound is provided according to Formula I, wherein the compound of Formula I is represented by the reference compound of Formula IIa:

en donde, R1-R4, G2, G3, L1, L2, X, Y y Z1-Z4, son como se describieron anteriormente para un compuesto de Fórmula I y B1 y B2 se seleccionan independientemente de C6cicloalquilo, C6heterocicloalquilo, C6arilo o C6heteroarilo.wherein R1-R4, G2, G3, L1, L2, X, Y and Z1-Z4 are as described above for a compound of Formula I and B1 and B2 are independently selected from C6cycloalkyl, C6heterocycloalkyl, C6aryl or C6heteroaryl.

Se proporciona un compuesto de referencia de acuerdo con la Fórmula I, en donde el compuesto de referencia de Fórmula I está representado por el compuesto de referencia de Fórmula IIb:A reference compound is provided according to Formula I, wherein the reference compound of Formula I is represented by the reference compound of Formula IIb:

en donde, R1-R4, B1, B2, L1, L2, Y y Z1-Z4, son como se describió anteriormente para un compuesto de referencia de Fórmula I, Z5 y Z6 se seleccionan cada uno independientemente de C(Ra) o N, donde Ra es alquilo o H, y n y m se seleccionan cada uno independientemente de 0, 1 o 2.wherein, R1-R4, B1, B2, L1, L2, Y and Z1-Z4, are as described above for a reference compound of Formula I, Z5 and Z6 are each independently selected from C (Ra) or N , where Ra is alkyl or H, and n and m are each independently selected from 0, 1, or 2.

Se proporciona un compuesto de acuerdo con la Fórmula de referencia I y, en donde el compuesto de referencia de Fórmula I está representado por el compuesto de Fórmula IIc:A compound is provided according to reference Formula I and, wherein the reference compound of Formula I is represented by the compound of Formula IIc:

en donde, R1-R4, B1, B2, L1, L2 y Z1-Z4, son como se describió anteriormente para un compuesto de referencia de Fórmula I, Z5 y Z6 se seleccionan cada uno independientemente de C o N, y n y m se seleccionan cada uno independientemente de 0, 1 o 2.wherein, R1-R4, B1, B2, L1, L2, and Z1-Z4, are as described above for a reference compound of Formula I, Z5 and Z6 are each independently selected from C or N, and and n are each selected one regardless of 0, 1 or 2.

Se proporciona un compuesto de referencia de acuerdo con la Fórmula I, en donde el compuesto de referencia de Fórmula I está representado por el compuesto de Fórmula IId:A reference compound is provided according to Formula I, wherein the reference compound of Formula I is represented by the compound of Formula IId:

en donde, R1-R4, L1, L2, G2, G3 y Z1-Z4, son como se describió anteriormente para un compuesto de referencia de Fórmula I, Z5 y Z6 se seleccionan cada uno independientemente de C o N, B1 y B2 se seleccionan independientemente de C6cicloalquilo, C6heterocicloalquilo, C6arilo o C6heteroarilo, y n y m se seleccionan cada uno independientemente de 0, 1 o 2.wherein, R1-R4, L1, L2, G2, G3 and Z1-Z4, are as described above for a reference compound of Formula I, Z5 and Z6 are each independently selected from C or N, B1 and B2 are are independently selected from C6cycloalkyl, C6heterocycloalkyl, C6aryl, or C6heteroaryl, and and n are each independently selected from 0, 1, or 2.

La presente invención incluye los compuestos, productos intermedios, ejemplos y métodos de síntesis descritos en el presente documento. Los compuestos se preparan de acuerdo con los esquemas de reacción descritos en el presente documento. A menos que se indique de otro modo, los sustituyentes en los esquemas se definen como anteriormente. The present invention includes the compounds, intermediates, examples, and synthetic methods described herein. Compounds are prepared according to the reaction schemes described herein. Unless otherwise indicated, substituents in the schemes are defined as above.

Métodos de síntesis:Synthesis methods:

Los compuestos de la presente invención se definen en la reivindicación 1. Los métodos de síntesis proporcionados en el presente documento están generalmente precedidos por sus respectivos esquemas de síntesis. Cuando un procedimiento para un producto intermedio o ejemplo se refiere a un procedimiento análogo para un producto intermedio o ejemplo análogo, dicha referencia incluye el procedimiento para ese producto intermedio o ejemplo análogo, el esquema de síntesis asociado, así como los procedimientos y esquemas utilizados para la síntesis del producto intermedio o ejemplo análogo.The compounds of the present invention are defined in claim 1. The synthesis methods provided herein are generally preceded by their respective synthetic schemes. When a procedure for an intermediate or example refers to an analogous procedure for an intermediate or analogous example, said reference includes the procedure for that intermediate or analogous example, the associated synthesis scheme, as well as the procedures and schemes used to the synthesis of the intermediate or analogous example.

Los compuestos de Fórmulas I, Ia-Ii y IIa-d pueden prepararse mediante los métodos descritos a continuación, junto con métodos de síntesis conocidos en la técnica de la química orgánica, o modificaciones y derivatizaciones que son familiares para los expertos en la técnica. Los materiales de partida usados en el presente documento están disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante métodos habituales conocidos en la técnica [tales como los métodos descritos en libros de referencia estándar tales como el Compendium of Organic Synthetic Methods, vol. I-VI (Wiley-Interscience); o el Comprehensive Organic Transformations, de R.C. Larock (Wiley-Interscience)]. Los métodos preferidos incluyen, pero no se limitan a, los descritos a continuación.Compounds of Formulas I, Ia-Ii, and IIa-d can be prepared by the methods described below, in conjunction with synthetic methods known in the art of organic chemistry, or modifications and derivatizations that are familiar to those skilled in the art. The starting materials used herein are commercially available or can be prepared by standard methods known in the art [such as the methods described in standard reference books such as the Compendium of Organic Synthetic Methods, vol. I-VI (Wiley-Interscience); or the Comprehensive Organic Transformations, by R.C. Larock (Wiley-Interscience)]. Preferred methods include, but are not limited to, those described below.

Durante cualquiera de las siguientes secuencias de síntesis, puede ser necesario y/o conveniente proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas en cuestión. Esto se puede lograr por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981; T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991 y T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999, que se incorporan en el presente documento como referencia.During any of the following synthetic sequences, it may be necessary and / or convenient to protect sensitive or reactive groups on any of the molecules in question. This can be accomplished by means of conventional protecting groups, such as those described in T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981; T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991 and T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999, which are incorporated herein by reference.

Los compuestos de Fórmulas I, Ia-Ii y IIa-d, o sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden prepararse de acuerdo con los esquemas de reacción analizados a continuación y con el uso de la experiencia común en la técnica. A menos que se indique de otro modo, los sustituyentes en los esquemas se definen como anteriormente. El aislamiento y purificación de los productos se realiza mediante procedimientos estándar, que son conocidos para un químico con experiencia común.Compounds of Formulas I, Ia-Ii, and IIa-d, or their pharmaceutically acceptable salts, can be prepared according to the reaction schemes discussed below and with the use of common skill in the art. Unless otherwise indicated, substituents in the schemes are defined as above. The isolation and purification of the products is carried out by standard procedures, which are known to a chemist with common experience.

Cuando se hace referencia a un procedimiento de síntesis general o ilustrativo, un experto en la técnica puede determinar fácilmente los reactivos apropiados, si no se indican, por extrapolación de los procedimientos generales o ilustrativos. Algunos de los procedimientos generales se proporcionan como ejemplos para la preparación general de los compuestos. Un experto en la técnica puede adaptar fácilmente dichos procedimientos a la síntesis de otros compuestos específicos. La representación de una posición no sustituida en las estructuras mostradas o mencionadas en los procedimientos generales es por conveniencia y no excluye la sustitución como se describe en otra parte del presente documento. Para los grupos específicos que pueden estar presentes, ya sea como grupos en los procedimientos generales o como sustituyentes opcionales no mostrados, consulte las descripciones en el resto de este documento, que incluye las reivindicaciones y la descripción detallada.When referring to a general or illustrative synthetic procedure, one skilled in the art can easily determine appropriate reagents, if not indicated, by extrapolation from general or illustrative procedures. Some of the general procedures are provided as examples for the general preparation of the compounds. One skilled in the art can easily adapt such procedures to the synthesis of other specific compounds. The representation of an unsubstituted position in the structures shown or mentioned in the general procedures is for convenience and does not exclude substitution as described elsewhere in this document. For specific groups that may be present, either as groups in the general procedures or as optional substituents not shown, see the descriptions in the remainder of this document, which includes the claims and detailed description.

Un procedimiento general para la síntesis de los compuestos de Fórmulas I, Ia-Ii y IIa-d se muestra en el Esquema General, a continuación.A general procedure for the synthesis of the compounds of Formulas I, Ia-Ii and IIa-d is shown in the General Scheme, below.

Esquema general:General scheme:

Donde A, B1, B2, L1, X, R2, R3 y R4 son como se definieron anteriormente para un compuesto de Fórmulas I, la-Ii e Ilad y LG es igual a un grupo saliente adecuado tal como triflato, mesilato, tosilato, HATU, Cl, Br o I.Where A, B1, B2, L1, X, R2, R3 and R4 are as defined above for a compound of Formulas I, la-Ii and Ilad and LG equals a suitable leaving group such as triflate, mesylate, tosylate, HATU, Cl, Br or I.

En una preparación típica de un compuesto de las Fórmulas I, Ia-Ii y IIa-d, un compuesto de Fórmula (a) se hizo reaccionar en condiciones de acoplamiento de Suzuki con un ácido borónico adecuado. Las condiciones adecuadas incluyen, pero no se limitan a, el tratamiento de los compuestos de Fórmula (a) con una base adecuada, tal como Cs2CO3 o K²CO³ , y un catalizador de paladio adecuado, tal como Pd(dppf)Cl² DCM. Los disolventes adecuados para el uso en la síntesis anterior incluyen 1,4-dioxano, agua, DME y mezclas de los mismos. La mezcla se desgasificó con nitrógeno seis veces y se calentó a reflujo durante aproximadamente 16 h en atmósfera de nitrógeno para producir el compuesto de Fórmula (b). El proceso anterior se llevó a cabo a temperaturas entre aproximadamente 50 °C y aproximadamente 150 °C. Preferentemente, la reacción se llevó a cabo a aproximadamente 100 °C. El proceso anterior se llevó a cabo preferentemente a presión atmosférica o cercana a esta, aunque si se desea se pueden usar presiones más altas o más bajas. Se usaron preferentemente cantidades sustancialmente equimolares de reactivos, aunque si se desea se pueden usar cantidades mayores o menores.In a typical preparation of a compound of Formulas I, Ia-Ii and IIa-d, a compound of Formula (a) was reacted under Suzuki coupling conditions with a suitable boronic acid. Suitable conditions include, but are not limited to, treatment of the compounds of Formula (a) with a suitable base, such as Cs2CO3 or K ² CO ³ , and a suitable palladium catalyst, such as Pd (dppf) Cl ² DCM. Suitable solvents for use in the above synthesis include 1,4-dioxane, water, DME, and mixtures thereof. The mixture was degassed with nitrogen six times and refluxed for approximately 16 h under a nitrogen atmosphere to yield the compound of Formula (b). The above process was carried out at temperatures between about 50 ° C and about 150 ° C. Preferably, the reaction was carried out at about 100 ° C. The above process was preferably carried out at or near atmospheric pressure, although higher or lower pressures may be used if desired. Substantially equimolar amounts of reagents were preferably used, although larger or smaller amounts may be used if desired.

El compuesto de Fórmula (b) se hizo reaccionar con un ácido borónico adecuado en condiciones de acoplamiento de Suzuki. Las condiciones adecuadas incluyen, pero no se limitan a, el tratamiento de compuestos de Fórmula (b) con una base adecuada, tal como Cs2CO3 o K²CO³ , y un catalizador de paladio adecuado, tal como Pd(dppf)ChDCM o Pd(PPh3)4. Los disolventes adecuados para el uso en la síntesis anterior incluyen 1,4-dioxano, agua, DMe y mezclas de los mismos. La mezcla se desgasificó con nitrógeno seis veces y se calentó a reflujo durante aproximadamente 5 h en atmósfera de nitrógeno para producir el compuesto de Fórmula (c). El proceso anterior se llevó a cabo a temperaturas entre aproximadamente 40 °C y aproximadamente 120 °C. Preferentemente, la reacción se llevó a cabo a aproximadamente 90 °C. El proceso anterior se llevó a cabo preferentemente a presión atmosférica o cercana a esta, aunque si se desea se pueden usar presiones más altas o más bajas. Se usaron preferentemente cantidades sustancialmente equimolares de reactivos, aunque si se desea se pueden usar cantidades mayores o menores. The compound of Formula (b) was reacted with a suitable boronic acid under Suzuki coupling conditions. Suitable conditions include, but are not limited to, treatment of compounds of Formula (b) with a suitable base, such as Cs2CO3 or K ² CO ³ , and a suitable palladium catalyst, such as Pd (dppf) ChDCM or Pd (PPh3) 4. Suitable solvents for use in the above synthesis include 1,4-dioxane, water, DMe, and mixtures thereof. The mixture was degassed with nitrogen six times and refluxed for approximately 5 h under a nitrogen atmosphere to yield the compound of Formula (c). The above process was carried out at temperatures between about 40 ° C and about 120 ° C. Preferably, the reaction was carried out at about 90 ° C. The above process was preferably carried out at or near atmospheric pressure, although higher or lower pressures may be used if desired. Substantially equimolar amounts of reagents were preferably used, although larger or smaller amounts may be used if desired.

El compuesto de Fórmula (c) se hizo reaccionar en atmósfera de hidrógeno con paladio sobre carbono, preferentemente con desgasificación de la mezcla con hidrógeno aproximadamente 6 veces. Los disolventes adecuados para el uso en la síntesis anterior incluyen acetato de etilo y metanol. El proceso anterior se llevó a cabo a temperaturas entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 60 °C, o preferentemente a temperatura ambiente, para producir el compuesto de Fórmula (d). El proceso anterior se llevó a cabo preferentemente a presión atmosférica o cercana a esta, aunque si se desea se pueden usar presiones más altas o más bajas. Se usaron preferentemente cantidades sustancialmente equimolares de reactivos, aunque si se desea se pueden usar cantidades mayores o menores.The compound of Formula (c) was reacted under a hydrogen atmosphere with palladium on carbon, preferably with degassing of the mixture with hydrogen about 6 times. Suitable solvents for use in the above synthesis include ethyl acetate and methanol. The above process was carried out at temperatures between about 10 ° C and about 60 ° C, or preferably at room temperature, to produce the compound of Formula (d). The above process was preferably carried out at or near atmospheric pressure, although higher or lower pressures may be used if desired. Substantially equimolar amounts of reagents were preferably used, although larger or smaller amounts may be used if desired.

El compuesto de Fórmula (d) se hizo reaccionar con un cloruro de acriloílo adecuado con una base adecuada. Las bases adecuadas incluyen bases orgánicas tales como TEA o DIPEA. El proceso anterior se llevó a cabo a temperaturas entre aproximadamente -10 °C y aproximadamente temperatura ambiente, o preferentemente a 0 °C, para producir el compuesto de Fórmula (d). El proceso anterior se llevó a cabo preferentemente a presión atmosférica o cercana a esta, aunque si se desea se pueden usar presiones más altas o más bajas. Se usaron preferentemente cantidades sustancialmente equimolares de reactivos, aunque si se desea se pueden usar cantidades mayores o menores.The compound of Formula (d) was reacted with a suitable acryloyl chloride with a suitable base. Suitable bases include organic bases such as TEA or DIPEA. The above process was carried out at temperatures between about -10 ° C and about room temperature, or preferably at 0 ° C, to produce the compound of Formula (d). The above process was preferably carried out at or near atmospheric pressure, although higher or lower pressures may be used if desired. They were used preferably Substantially equimolar amounts of reagents, although larger or smaller amounts may be used if desired.

Ejemplos: Preparaciones y Productor intermediosExamples: Intermediate Preparations and Producer

Esquema 1 (Referencia)Scheme 1 (Reference)

2-cloro-6-(3-nitrofenil)nicotinonitrilo (3). A una solución de ácido 3-nitrofenilborónico 2 (5,19 g, 30 mmol), Cs2CO3 (19,56 g, 60 mmol) y 2,6-dicloronicotinonitrilo 1 (5,51 g, 33 mmol) en 1,4-dioxano seco (100 mL) se añadió Pd(dppf)CbDCM (2,4 g, 3,0 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se desgasificó con nitrógeno 6 veces, luego se sometió a reflujo por 16 h bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía rápida, eluyendo con 20:1 a 3:1 PE/EA para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (1,6 g, 21%). 2-chloro-6- (3-nitrophenyl) nicotinonitrile (3). To a solution of 3-nitrophenylboronic acid 2 (5.19 g, 30 mmol), Cs2CO3 (19.56 g, 60 mmol) and 2,6-dichloronicotinonitrile 1 (5.51 g, 33 mmol) in 1,4- Dry dioxane (100 mL) Pd (dppf) CbDCM (2.4 g, 3.0 mmol) was added under a nitrogen atmosphere, and the mixture was degassed with nitrogen 6 times, then refluxed for 16 h under a nitrogen atmosphere. After cooling to room temperature, the solvent was evaporated and the residue was purified by flash chromatography, eluting with 20: 1 to 3: 1 PE / EA to yield the title compound as a yellow solid (1.6 g, 21% ).

2-cloro-6-(3-nitrofenil)nicotinamida (4). A una solución de 2-cloro-6-(3-nitrofenil)nicotinonitrilo 3 (259 mg, 1,0 mmol) y acetaldoxima (88 mg, 1,5 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) y agua (5 mL) se añadió CuCl² (15 mg, 0,1 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se desgasificó con nitrógeno 6 veces, luego se calentó hasta 90°C y se agitó por 16 h bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el solvente se evaporó y el producto crudo se purificó por cromatografía rápida, eluyendo con 20:1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (240 mg, 84%). MS (ESI): m/z =277,9 [M+H]+. 2-chloro-6- (3-nitrophenyl) nicotinamide (4). A solution of 2-chloro-6- (3-nitrophenyl) nicotinonitrile 3 (259 mg, 1.0 mmol) and acetaldoxime (88 mg, 1.5 mmol) in tetrahydrofuran (5 mL) and water (5 mL) were CuCl ² (15 mg, 0.1 mmol) was added under a nitrogen atmosphere, and the mixture was degassed with nitrogen 6 times, then heated to 90 ° C and stirred for 16 h under a nitrogen atmosphere. After cooling to room temperature, the solvent was evaporated and the crude product was purified by flash chromatography, eluting with 20: 1 DCM / MeOH to yield the title compound as a yellow solid (240mg, 84%). MS (ESI): m / z = 277.9 [M + H] +.

6-(3-nitrofenil)-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida (6). A una solución de 2-cloro-6-(3-nitrofenil)nicotinamida 4 (240 mg, 0,87 mmol), Cs2cO3 (567 mg, 1,74 mmol) y ácido bifenil-4-ilborónico 5 (203 mg, 0,95 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) y agua (2,5 mL) se añadió Pd2(dba)3 (80 mg, 0,09 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se desgasificó con nitrógeno 6 veces, luego se sometió a reflujo por 16 h bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el solvente se evaporó y el producto crudo se purificó por cromatografía rápida eluyendo con 150:1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (110 mg, crudo). 6- (3-nitrophenyl) -2- (4-phenoxyphenyl) nicotinamide (6). To a solution of 2-chloro-6- (3-nitrophenyl) nicotinamide 4 (240 mg, 0.87 mmol), Cs2cO3 (567 mg, 1.74 mmol) and biphenyl-4-ylboronic acid 5 (203 mg, 0 , 95 mmol) in 1,4-dioxane (10 mL) and water (2.5 mL), Pd2 (dba) 3 (80 mg, 0.09 mmol) was added under a nitrogen atmosphere, and the mixture was degassed with nitrogen 6 times, then refluxed for 16 h under a nitrogen atmosphere. After cooling to room temperature, the solvent was evaporated and the crude product was purified by flash chromatography eluting with 150: 1 DCM / MeOH to give the title compound as a yellow solid (110 mg, crude).

6-(3-aminofenil)-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida (7). A una solución de 6-(3-nitrofenil)-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida 6 (110 mg, 0,27 mmol) en acetato de etilo (5 mL) se añadió Pd/C (10 mg) bajo una atmósfera de hidrógeno, y la mezcla se desgasificó con hidrógeno 6 veces, luego se agitó por 16 h a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. La solución se filtró y el filtrado se evaporó hasta el producto crudo como un aceite rojo (61 mg, 60%). MS (ESI): m/z = 382,1 [M+H]+. 6- (3-aminophenyl) -2- (4-phenoxyphenyl) nicotinamide (7). To a solution of 6- (3-nitrophenyl) -2- (4-phenoxyphenyl) nicotinamide 6 (110 mg, 0.27 mmol) in ethyl acetate (5 mL) was added Pd / C (10 mg) under an atmosphere hydrogen, and the mixture was degassed with hydrogen 6 times, then stirred for 16 h at room temperature under an atmosphere of hydrogen. The solution was filtered and the filtrate was evaporated to crude product as a red oil (61 mg, 60%). MS (ESI): m / z = 382.1 [M + H] +.

Ejemplo 1 (Referencia)Example 1 (Reference)

6-(3-acrilamidofenil)-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida6- (3-acrylamidophenyl) -2- (4-phenoxyphenyl) nicotinamide

A una solución de 6-(3-aminofenil)-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida 7 (38 mg, 0,1 mmol) en DCM (5 mL) se añadió TEA (0,05 mL, 0,4 mmol) y cloruro de acriloilo 8 (9 mg, 0,1 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C por 10 minutos. El solvente se retiró y el residuo se purificó por TLC preparativa eluyendo con 25:1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título (30 mg, 71%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO) 610,36 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,72-7,97 (m, 7H), 7,49 (s, 1H), 7,33-7,52(m, 3H), 7,24(t, J = 6,9 Hz, 1H), 6,9-7,13(m, 4H), 6,45 (dd, J = 16,9, 10,0 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 5,79 (d, J = 10,5 Hz, 1H), MS (ESI, método A): m/z = 436,0 [M H]+, tR=1,553 min., HPLC: 97,5% (214nm), 98,0% (254nm).To a solution of 6- (3-aminophenyl) -2- (4-phenoxyphenyl) nicotinamide 7 (38 mg, 0.1 mmol) in DCM (5 mL) was added TEA (0.05 mL, 0.4 mmol) and acryloyl chloride 8 (9 mg, 0.1 mmol) at 0 ° C. The mixture was stirred at 0 ° C for 10 minutes. The solvent was removed and the residue was purified by preparative TLC eluting with 25: 1 DCM / MeOH to yield the title compound (30mg, 71%) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO) 610.36 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.72-7.97 (m, 7H), 7.49 (s, 1H), 7, 33-7.52 (m, 3H), 7.24 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.9-7.13 (m, 4H), 6.45 (dd, J = 16, 9, 10.0 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 10.5 Hz, 1H), MS (ESI, method A): m / z = 436.0 [MH] +, tR = 1.553 min., HPLC: 97.5% (214nm), 98.0% (254nm).

Esquema 2Scheme 2

2,6-dicloronicotinamida (2). A 2,6-dicloronicotinonitrilo 1 (1,73 g, 10 mmol) se añadió conc H²SO⁴ (10 mL) y agua (2 mL). La mezcla se calentó hasta 90°C y se agitó por 1 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la solución se vertió en agua helada, luego se ajustó a PH = 8 con amoníaco-agua. El precipitado se filtró, se lavó con agua (20 mL) y se secó al vacío para producir el compuesto del título como un sólido marrón (1,4 g, 73%). MS (ESI): m/z = 191,1 [M+H]+. 2,6-dichloronicotinamide (2). To 2,6-dichloronicotinonitrile 1 (1.73 g, 10 mmol) was added conc H ² SO ⁴ (10 mL) and water (2 mL). The mixture was heated to 90 ° C and stirred for 1 hr. After cooling to room temperature, the solution was poured into ice water, then adjusted to PH = 8 with ammonia-water. The precipitate was filtered, washed with water (20 mL), and dried in vacuo to give the title compound as a brown solid (1.4 g, 73%). MS (ESI): m / z = 191.1 [M + H] +.

6-cloro-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida (4). A una solución de 2,6-dicloronicotinamida 2 (668 mg, 3,5 mmol), Cs2CO3 (1,14 g, 7 mmol) y ácido 4-fenoxifenilborónico 3 (749 mg, 3,5 mmol) en 1,4-dioxano (30 mL) se añadió Pd(dppf)CbDCM (285 mg, 0,35 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se desgasificó con nitrógeno 6 veces, luego se sometió a reflujo por 16 h bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía rápida, eluyendo con 20:1 a 3:1 éter de petróleo/acetato de etilo (PE/EA) para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (611 mg, 53%). MS (ESI): m/z = 325,0 [M+H]+. 6-chloro-2- (4-phenoxyphenyl) nicotinamide (4). To a solution of 2,6-dichloronicotinamide 2 (668 mg, 3.5 mmol), Cs2CO3 (1.14 g, 7 mmol) and 4-phenoxyphenylboronic acid 3 (749 mg, 3.5 mmol) in 1,4- dioxane (30 mL) was added Pd (dppf) CbDCM (285 mg, 0.35 mmol) under nitrogen atmosphere, and the mixture was degassed with nitrogen 6 times, then refluxed for 16 h under nitrogen atmosphere. After cooling to room temperature, the solvent was evaporated and the residue was purified by flash chromatography, eluting with 20: 1 to 3: 1 petroleum ether / ethyl acetate (PE / EA) to yield the title compound as a solid. yellow (611 mg, 53%). MS (ESI): m / z = 325.0 [M + H] +.

terc-butil-4-(5-carbamoil-6-(4-fenoxifenil)piridin-2-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato (6). A una solución de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina 5 (232 mg, 0,75 mmol), K²CO³ (207 mg, 1,50 mmol) y 6-cloro-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida 4 (162 mg, 0,50 mmol) en 1,2-dimetoxietano (5 mL) y agua (1 mL) se añadió Pd(PPh3)4 (115 mg, 0,10 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se desgasificó con nitrógeno 6 veces, luego se calentó hasta 90°C y se agitó por 5 h bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el solvente se evaporó y el producto crudo se purificó por cromatografía rápida, eluyendo con 70:1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título como un sólido blanco (232 mg, crudo). tert-butyl-4- (5-carbamoyl-6- (4-phenoxyphenyl) pyridin-2-yl) -5,6-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate (6). To a solution of 4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine 5 (232 mg, 0.75 mmol), K ² CO ³ (207 mg, 1.50 mmol) and 6-chloro-2- (4-phenoxyphenyl) nicotinamide 4 (162 mg, 0.50 mmol) in 1,2-dimethoxyethane (5 mL) and water (1 mL) Pd (PPh3) 4 (115 mg, 0.10 mmol) was added under a nitrogen atmosphere, and the mixture was degassed with nitrogen 6 times, then heated to 90 ° C and stirred for 5 h under a nitrogen atmosphere. nitrogen. After cooling to room temperature, the solvent was evaporated and the crude product was purified by flash chromatography, eluting with 70: 1 DCM / MeOH to give the title compound as a white solid (232 mg, crude).

terc-butil 4-(5-carbamoil-6-(4-fenoxifenil)piridin-2-il)piperidina-1-carboxilato (7). A una solución de 4-(5-carbamoil-6-(4-fenoxifenil)piridin-2-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato 6 (232 mg, 0,75 mmol) en acetato de etilo (5 mL) se añadió Pd/C (10 mg) bajo una atmósfera de hidrógeno, y la mezcla se desgasificó con hidrógeno 6 veces, luego se agitó por 16 h a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. La solución se filtró y el filtrado se evaporó hasta el producto crudo como un sólido marrón (215 mg, 60% para dos etapas). MS (ESI): m/z = 474,1 [M+H]+. tert-butyl 4- (5-carbamoyl-6- (4-phenoxyphenyl) pyridin-2-yl) piperidine-1-carboxylate (7). To a solution of 4- (5-carbamoyl-6- (4-phenoxyphenyl) pyridin-2-yl) -5,6-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate 6 (232 mg, 0.75 mmol) in acetate Ethyl (5 mL) was added Pd / C (10 mg) under a hydrogen atmosphere, and the mixture was degassed with hydrogen 6 times, then stirred for 16 h at room temperature under a hydrogen atmosphere. The solution was filtered and the filtrate was evaporated to crude product as a brown solid (215mg, 60% for two steps). MS (ESI): m / z = 474.1 [M + H] +.

2-(4-fenoxifenil)-6-(piperidin-4-il)nicotinamida (Ejemplo 2) (8). A una solución de terc-butil 4-(5-carbamoil-6-(4-fenoxifenil)piridin-2-il)piperidina-1 -carboxilato 7 (215 mg, 0,45 mmol) en diclorometano seco (6 mL) se añadió TFA (2 mL), y la mezcla resultante se agitó por 1 h a temperatura ambiente. El solvente se retiró y el residuo se particionó entre bicarbonato de sodio saturado acuoso (30 mL) y acetato de etilo (20 mL). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo crudo se purificó por cromatografía rápida, eluyendo con 5:1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título como un sólido blanco (120 mg, 71%). MS (ESI): m/z = 374,2 [M+H]+. 2- (4-phenoxyphenyl) -6- (piperidin-4-yl) nicotinamide (Example 2) (8). A solution of tert-butyl 4- (5-carbamoyl-6- (4-phenoxyphenyl) pyridin-2-yl) piperidine-1-carboxylate 7 (215 mg, 0.45 mmol) in dry dichloromethane (6 mL) was TFA (2 mL) was added, and the resulting mixture was stirred for 1 h at room temperature. The solvent was removed and the residue was partitioned between aqueous saturated sodium bicarbonate (30 mL) and ethyl acetate (20 mL). The organic phase was separated, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated. The crude residue was purified by flash chromatography, eluting with 5: 1 DCM / MeOH to yield the title compound as a white solid (120mg, 71%). MS (ESI): m / z = 374.2 [M + H] +.

Ejemplo 3Example 3

6-(1-acriloilpiperidin-4-il)-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida6- (1-acryloylpiperidin-4-yl) -2- (4-phenoxyphenyl) nicotinamide

A una solución de 2-(4-fenoxifenil)-6-(piperidin-4-il)nicotinamida 8 (26 mg, 0,07 mmol) en DCM (5 mL) se añadió TEA (0,05 mL, 0,4 mmol) y cloruro de acriloilo 9 (7 mg, 0,07 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C por 10 minutos. El solvente se retiró y el residuo se purificó por TLC preparativa eluyendo con 25:1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título (13 mg, 44%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCb) ó 7,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,71­ 7,62 (m, 2H), 7,42-7,31 (m, 2H), 7,21-7,11 (m, 2H), 7,10-7,01 (m, 4H), 6,60 (dd, J = 16,8, 10,5 Hz, 1H), 6,26 (dd, J = 16,8, 2,0 Hz, 1H), 5,84 (s, 1H), 5,68 (dd, J = 10,5, 2,0 Hz, 1H), 5,54 (s, 1H), 4,79 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,17 (t, J = 12,3 Hz, 1H), 3,39 (t, J = 11,7 Hz, 1H), 2,76 (t, J = 11,7 Hz, 1H), 2,03 (br, 2H), 1,80 (ddd, J = 25,5, 12,5, 4,2 Hz, 2H). MS (ESI, método A): m/z = 428,0 [M H]+, tn=1,480 min. HPLC: 96,7% (214nm), 99,3% (254nm). To a solution of 2- (4-phenoxyphenyl) -6- (piperidin-4-yl) nicotinamide 8 (26 mg, 0.07 mmol) in DCM (5 mL) was added TEA (0.05 mL, 0.4 mmol) and acryloyl chloride 9 (7 mg, 0.07 mmol) at 0 ° C. The mixture was stirred at 0 ° C for 10 minutes. The solvent was removed and the residue was purified by preparative TLC eluting with 25: 1 DCM / MeOH to yield the title compound (13mg, 44%) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, CDCb) or 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 7.62 (m, 2H), 7.42-7.31 (m, 2H), 7.21-7.11 (m, 2H), 7.10-7.01 (m, 4H), 6.60 (dd, J = 16.8, 10.5 Hz, 1H), 6.26 ( dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.68 (dd, J = 10.5, 2.0 Hz, 1H), 5.54 (s , 1H), 4.79 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.17 (t, J = 12.3 Hz, 1H ), 3.39 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.76 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.03 (br, 2H), 1.80 (ddd, J = 25.5, 12.5, 4.2 Hz, 2H). MS (ESI, method A): m / z = 428.0 [MH] +, tn = 1.480 min. HPLC: 96.7% (214nm), 99.3% (254nm).

Esquema 3 Scheme 3

terc-butil 4-(6-cloro-5-cianopiridin-2-il)piperazina-1-carboxilato (3). A una solución de 2,6-dicloronicotinonitrilo 1 (519 mg, 3,0 mmol) y terc-butil piperazina-1-carboxilato 2 (558 mg, 3,0 mmol) en etanol (15 mL) se añadió K²CO³ (636 mg, 6,0 mmol), y la solución resultante se sometió a reflujo por 4 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el solvente se evaporó y el producto crudo se purificó por cromatografía rápida, eluyendo con 5:1 a 2:1 PE/EA para producir el compuesto del título como un sólido blanco (600 mg, 62%). MS (ESI): m/z = 345,1 [M Na]+. tert-butyl 4- (6-chloro-5-cyanopyridin-2-yl) piperazine-1-carboxylate (3). To a solution of 2,6-dichloronicotinonitrile 1 (519 mg, 3.0 mmol) and tert-butyl piperazine-1-carboxylate 2 (558 mg, 3.0 mmol) in ethanol (15 mL) was added K ² CO ³ (636 mg, 6.0 mmol), and the resulting solution was refluxed for 4 h. After cooling to room temperature, the solvent was evaporated and the crude product was purified by flash chromatography, eluting with 5: 1 to 2: 1 PE / EA to yield the title compound as a white solid (600mg, 62%) . MS (ESI): m / z = 345.1 [M Na] +.

6-cloro-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida (4). A terc-butil-(6-cloro-5-cianopiridin-2-il)piperazina-1-carboxilato 3(600 mg, 10 mmol) se añadió H²SO⁴ (conc., 5 mL) y agua (1 mL). La mezcla se calentó hasta 90°C y se agitó por 1 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la solución se vertió en agua helada, luego se ajustó a PH = 8 con amoníacoagua. El precipitado se filtró, se lavó con agua (20 mL) y se secó al vacío para producir el compuesto del título como un sólido blancuzco (420mg, 94%). MS (ESI): m/z = 241,0 [M H]+. 6-chloro-2- (4-phenoxyphenyl) nicotinamide (4). To tert-butyl- (6-chloro-5-cyanopyridin-2-yl) piperazine-1-carboxylate 3 (600 mg, 10 mmol) was added H ² SO ⁴ ( conc., 5 mL) and water (1 mL) . The mixture was heated to 90 ° C and stirred for 1 hr. After cooling to room temperature, the solution was poured into ice water, then adjusted to PH = 8 with ammonia water. The precipitate was filtered, washed with water (20 mL), and dried in vacuo to yield the title compound as an off-white solid (420mg, 94%). MS (ESI): m / z = 241.0 [MH] +.

2-(4-fenoxifenil)-6-(piperazin-1-il)nicotinamida (Ejemplo 4) (6). A una solución de 6-cloro-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida 4 (420 mg, 1,75 mmol), K²CO³ (483 mg, 3,5 mmol) y ácido 4-fenoxifenilborónico 5 (374 mg, 1,75 mmol) en 1,4-dioxano (15 mL) y agua (3 mL) se añadió Pd(PPh3)4 (231 mg, 0,20 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se desgasificó con nitrógeno 6 veces, luego se calentó hasta 90°C y se agitó por 5 h bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el solvente se evaporó y el producto crudo se purificó por cromatografía rápida eluyendo con 70:1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título como un sólido blanco (260 mg, 58%). MS (ESI): m/z = 375,0 [M H]+. 2- (4-phenoxyphenyl) -6- (piperazin-1-yl) nicotinamide (Example 4) (6). To a solution of 6-chloro-2- (4-phenoxyphenyl) nicotinamide 4 (420 mg, 1.75 mmol), K ² CO ³ (483 mg, 3.5 mmol) and 4-phenoxyphenylboronic acid 5 (374 mg, 1.75 mmol) in 1,4-dioxane (15 mL) and water (3 mL) Pd (PPh3) 4 (231 mg, 0.20 mmol) was added under a nitrogen atmosphere, and the mixture was degassed with nitrogen 6 times, then heated to 90 ° C and stirred for 5 h under a nitrogen atmosphere. After cooling to room temperature, the solvent was evaporated and the crude product was purified by flash chromatography eluting with 70: 1 DCM / MeOH to give the title compound as a white solid (260 mg, 58%). MS (ESI): m / z = 375.0 [MH] +.

Ejemplo 5Example 5

6-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida6- (4-acryloylpiperazin-1-yl) -2- (4-phenoxyphenyl) nicotinamide

A una solución de 2-(4-fenoxifenil)-6-(piperazin-1-il)nicotinamida 6 (59 mg, 0,16 mmol) en DCM (5 mL) se añadió TEA (0,05 mL, 0,4 mmol) y cloruro de acriloilo 7 (14 mg, 0,16 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C por 10 minutos. El solvente se retiró y el residuo se purificó por TLC preparativa eluyendo con 25:1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título (27 mg, 40%) como un sólido amarillo claro. 1H NMR (400 MHz, CDCb) ó 8,04 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,64 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,40 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,18 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 12,0, 8,4 Hz, 4H), 6,66 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,64-6,56 (m, 1H), 6,37 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 5,77 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 5,57 (s, 1H), 5,33 (s, 1H), 3,81 (s, 4H), 3,73 (s, 4H).MS (ESI, método A): m/z = 429,2 [M H]+, tn=1,454 min., HPLC: 97,5% (214nm), 98,0% (254nm). To a solution of 2- (4-phenoxyphenyl) -6- (piperazin-1-yl) nicotinamide 6 (59 mg, 0.16 mmol) in DCM (5 mL) was added TEA (0.05 mL, 0.4 mmol) and acryloyl chloride 7 (14 mg, 0.16 mmol) at 0 ° C. The mixture was stirred at 0 ° C for 10 minutes. The solvent was removed and the residue was purified by preparative TLC eluting with 25: 1 DCM / MeOH to yield the title compound (27mg, 40%) as a light yellow solid. 1H NMR (400 MHz, CDCb) or 8.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7 , 6 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 12.0, 8.4 Hz, 4H), 6.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.64-6.56 (m, 1H), 6.37 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 10.6 Hz , 1H), 5.57 (s, 1H), 5.33 (s, 1H), 3.81 (s, 4H), 3.73 (s, 4H) .MS (ESI, method A): m / z = 429.2 [MH] +, tn = 1.454 min., HPLC: 97.5% (214nm), 98.0% (254nm).

Esquema 4 Scheme 4

6-cloro-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida (1). 6-cloro-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida 1 se sintetizó usando el mismo procedimiento anterior proporcionando un sólido amarillo (611 mg, 53%). MS (ESI): m/z = 325,0 [M+H]+. 6-chloro-2- (4-phenoxyphenyl) nicotinamide (1). 6-Chloro-2- (4-phenoxyphenyl) nicotinamide 1 was synthesized using the same procedure as above to provide a yellow solid (611 mg, 53%). MS (ESI): m / z = 325.0 [M + H] +.

terc-butil-3-(5-carbamoil-6-(4-fenoxifenil)piridin-2-il)-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxilato (3). El compuesto del título se sintetizó usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en terc-butil 4-(5-carbamoil-6-(4-fenoxifenil)piridin-2-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato provided como un sólido blanco (300 mg, crudo). MS (ESI): m/z = 458,2 [M+H]+. tert-butyl-3- (5-carbamoyl-6- (4-phenoxyphenyl) pyridin-2-yl) -2,5-dihydro-1H-pyrrole-1-carboxylate (3). The title compound was synthesized using a procedure analogous to the procedure described for tert-butyl 4- (5-carbamoyl-6- (4-phenoxyphenyl) pyridin-2-yl) -5,6-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate provided as a white solid (300 mg, crude). MS (ESI): m / z = 458.2 [M + H] +.

terc-butil-3-(5-carbamoil-6-(4-fenoxifenil)piridin-2-il)pirrolidina-1-carboxilato (4). El compuesto del título se sintetizó usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en terc-butil 4-(5-carbamoil-6-(4-fenoxifenil)piridin-2-il)piperidina-1 -carboxilato proporcionado como un sólido blanco (240 mg, 45% para dos etapas). MS (ESI): m/z = 460,1 [M+H]+. tert-butyl-3- (5-carbamoyl-6- (4-phenoxyphenyl) pyridin-2-yl) pyrrolidine-1-carboxylate (4). The title compound was synthesized using a procedure analogous to the procedure described in tert-butyl 4- (5-carbamoyl-6- (4-phenoxyphenyl) pyridin-2-yl) piperidine-1-carboxylate provided as a white solid (240 mg , 45% for two stages). MS (ESI): m / z = 460.1 [M + H] +.

2-(4-fenoxifenil)-6-(pirrolidin-3-il)nicotinamida(5). El compuesto del título se sintetizó usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en 2-(4-fenoxifenil)-6-(piperidin-4-il)nicotinamida como un sólido blanco (190 mg, crudo). MS (ESI): m/z = 360,1 [M+H]+. 2- (4-phenoxyphenyl) -6- (pyrrolidin-3-yl) nicotinamide (5). The title compound was synthesized using a procedure analogous to the procedure described in 2- (4-phenoxyphenyl) -6- (piperidin-4-yl) nicotinamide as a white solid (190 mg, crude). MS (ESI): m / z = 360.1 [M + H] +.

Ejemplo ⁶ Example ⁶

6-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida6- (1-acryloylpyrrolidin-3-yl) -2- (4-phenoxyphenyl) nicotinamide

El compuesto del título se sintetizó usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en Ejemplo 3 como un sólido blanco (18 mg, 29%). 1H NMR (300 MHz, CD³OD) ó 7,85 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,72 (d, J = ^{8 , 8} Hz, 2H), 7,37 (m, 3H), 7,15 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,02 (m, 4H), 6,65 (dd, J = 16,7, 10,6 Hz, 1H), 6,28 (m, 1H), 5,74 (dd, J = 9,5, 7,4 Hz, 1H), 3,98 (m, 2H), 3,69 (m, 3H), 2,34 (dtd, J = 30,9, 12,6, 8,0 Hz, 2H). MS (ESI, método A): m/z = 414,2 [M H]+, tR=1,421 min. HPLC: 100% (214nm), 100% (254nm).The title compound was synthesized using a procedure analogous to the procedure described in Example 3 as a white solid (18 mg, 29%). 1H NMR (300 MHz, CD ³ OD) or 7.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = ^8.8 Hz, 2H), 7.37 (m, 3H ), 7.15 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.02 (m, 4H), 6.65 (dd, J = 16.7, 10.6 Hz, 1H), 6.28 (m, 1H), 5.74 (dd, J = 9.5, 7.4 Hz, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.69 (m, 3H), 2.34 (dtd, J = 30.9, 12.6, 8.0 Hz, 2H). MS (ESI, method A): m / z = 414.2 [MH] +, tR = 1.421 min. HPLC: 100% (214nm), 100% (254nm).

Esquema 5 (Referencia) Scheme 5 (Reference)

terc-butil 4-(6-cloro-5-cianopiridin-2-il)piperazina-1-carboxilato (3). A una solución de 6-cloro-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida 1 (130 mg, 0,4 mmol) y ácido 4-nitrofenilborónico 2 (67 mg, 0,4 mmol) en DME (10 mL)/agua (3 mL), se añadió K²CO³ (110 mg, 0,8 mmol) y Pd(dppf)Cl² (33 mg, 0,04 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se desgasificó con nitrógeno 6 veces, luego se calentó hasta 90°C y se agitó por 5 h bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el solvente se evaporó y el producto crudo se purificó por cromatografía rápida eluyendo con 70:1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título como un sólido blanco (60 mg, crudo). MS (ESI): m/z = 412,1 [M+H]+. tert-butyl 4- (6-chloro-5-cyanopyridin-2-yl) piperazine-1-carboxylate (3). To a solution of 6-chloro-2- (4-phenoxyphenyl) nicotinamide 1 (130 mg, 0.4 mmol) and 4-nitrophenylboronic acid 2 (67 mg, 0.4 mmol) in DME (10 mL) / water ( 3 mL), K ² CO ³ (110 mg, 0.8 mmol) and Pd (dppf) Cl ² (33 mg, 0.04 mmol) were added under a nitrogen atmosphere, and the mixture was degassed with nitrogen 6 times , then heated to 90 ° C and stirred for 5 h under a nitrogen atmosphere. After cooling to room temperature, the solvent was evaporated and the crude product was purified by flash chromatography eluting with 70: 1 DCM / MeOH to yield the title compound as a white solid (60 mg, crude). MS (ESI): m / z = 412.1 [M + H] +.

6-(4-aminofenil)-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida (4). A una solución de terc-butil 4-(6-cloro-5-cianopiridin-2-il)piperazina-1-carboxilato 3 (60 mg, 0,15 mmol) en acetato de etilo (5 mL) se añadió Pd/C (6 mg) bajo una atmósfera de hidrógeno, y la mezcla se desgasificó con hidrógeno 6 veces, luego se agitó por 16 h a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. La solución se filtró y el filtrado se evaporó hasta el producto crudo como un sólido marrón (42 mg, 90%). MS (ESI): m/z = 382,0 [M+H]+. 6- (4-aminophenyl) -2- (4-phenoxyphenyl) nicotinamide (4). To a solution of tert-butyl 4- (6-chloro-5-cyanopyridin-2-yl) piperazine-1-carboxylate 3 (60 mg, 0.15 mmol) in ethyl acetate (5 mL) was added Pd / C (6 mg) under a hydrogen atmosphere, and the mixture was degassed with hydrogen 6 times, then stirred for 16 h at room temperature under a hydrogen atmosphere. The solution was filtered and the filtrate was evaporated to crude product as a brown solid (42mg, 90%). MS (ESI): m / z = 382.0 [M + H] +.

Ejemplo 7 (Referencia)Example 7 (Reference)

6-(4-acrilamidofenil)-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida6- (4-acrylamidophenyl) -2- (4-phenoxyphenyl) nicotinamide

A una solución de 6-(4-aminofenil)-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida 4 (42 mg, 0,11 mmol) en DCM (5 mL) se añadió TEA (0,05 mL, 0,4 mmol) y cloruro de acriloilo 5 (10 mg, 0,11 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C por 10 minutos. El solvente se retiró y el residuo se purificó por TLC preparativa eluyendo con 25:1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título (2,5 mg, 10%) como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, CD³OD) ó 8,17-8,11 (m, 1H), 7,98-7,92 (m, 1H), 7,90-7,84 (m, 1H), 7,81 (s, 3H), 7,69-7,60 (m, 2H), 7,58-7,52 (m, 1H), 7,42-7,34 (m, 2H), 7,18-7,12 (m, 1H), 7,10-7,00 (m, 3H), 6,47-6,38 (m, 2H), 5,82-5,76 (m, 1H). MS (ESI, método A): m/z = 435,9 [M H]+, tn=1,540 min., HPLC: 97,5% (214nm), 98,7% (254nm).To a solution of 6- (4-aminophenyl) -2- (4-phenoxyphenyl) nicotinamide 4 (42 mg, 0.11 mmol) in DCM (5 mL) was added TEA (0.05 mL, 0.4 mmol) and acryloyl chloride 5 (10 mg, 0.11 mmol) at 0 ° C. The mixture was stirred at 0 ° C for 10 minutes. The solvent was removed and the residue was purified by preparative TLC eluting with 25: 1 DCM / MeOH to yield the title compound (2.5mg, 10%) as a white solid. 1H NMR (300 MHz, CD ³ OD) or 8.17-8.11 (m, 1H), 7.98-7.92 (m, 1H), 7.90-7.84 (m, 1H), 7.81 (s, 3H), 7.69-7.60 (m, 2H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7, 18-7.12 (m, 1H), 7.10-7.00 (m, 3H), 6.47-6.38 (m, 2H), 5.82-5.76 (m, 1H). MS (ESI, method A): m / z = 435.9 [MH] +, tn = 1.540 min., HPLC: 97.5% (214nm), 98.7% (254nm).

Esquema 6 Scheme 6

Ejemplo 8Example 8

terc-butil 5-(trifluorometilsulfoniloxi)-3,4-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato (3). A una solución de terc-butil 3-oxopiperidina-1-carboxilato 1 (495 mg, 5,0 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) en un frasco de tres cuellos se añadió diisopropilamida de litio (2,0M, 2,5 mL, 5,0 mmol) a - 78 °C. Después de agitar por 2 h a -78 °C, una solución de trifluoro-N-fenil-N-(trifluorometilsulfonil)metanosulfonamida 2 (1,8 g, 5,0 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) se añadió, y la solución se agitó por un período adicional de 30 min a esta temperatura, luego se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó por 3 h. Agua (30 mL) se añadió para apagar la reacción, y la solución se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL). Las capas orgánicas se combinaron, secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con éter de petróleo para producir el compuesto del título como un aceite marrón (1,4 g, 85%). tert-butyl 5- (trifluoromethylsulfonyloxy) -3,4-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate (3). To a solution of tert-butyl 3-oxopiperidine-1-carboxylate 1 (495 mg, 5.0 mmol) in tetrahydrofuran (10 mL) in a three-neck bottle was added lithium diisopropylamide (2.0M, 2.5 mL , 5.0 mmol) at -78 ° C. After stirring for 2 h at -78 ° C, a solution of trifluoro-N-phenyl-N- (trifluoromethylsulfonyl) methanesulfonamide 2 (1.8 g, 5.0 mmol) in tetrahydrofuran (5 mL) was added, and the solution stirred for an additional 30 min at this temperature, then warmed to room temperature and stirred for 3 h. Water (30 mL) was added to quench the reaction, and the solution was extracted with ethyl acetate (3 x 30 mL). The organic layers were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with petroleum ether to yield the title compound as a brown oil (1.4 g, 85%).

terc-butil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato (5). A una solución de 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) 4 (559 mg, 2,2 mmol), k Oac (588 mg, 6,0 mmol) y terc-butil 5-(trifluorometilsulfoniloxi)-3,4-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato 3 (662 mg, 2,0 mmol) en 1,4-dioxano seco (10 mL) se añadió Pd(dppf)ChDCM (326 mg, 0,4 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se desgasificó con nitrógeno 6 veces, luego se calentó hasta 85°C y se agitó durante toda la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el solvente se evaporó y el producto crudo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice, eluyendo con 100:1 a 20:1 PE/EA para producir el compuesto del título como un aceite marrón (336 mg, 54%). tert-butyl-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -3,4-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate (5). To a solution of 4,4,4 ', 4', 5,5,5 ', 5'-octamethyl-2,2'-bi (1,3,2-dioxaborolane) 4 (559 mg, 2.2 mmol ), k Oac (588 mg, 6.0 mmol) and tert-butyl 5- (trifluoromethylsulfonyloxy) -3,4-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate 3 (662 mg, 2.0 mmol) in 1,4- Dry dioxane (10 mL) was added Pd (dppf) ChDCM (326 mg, 0.4 mmol) under a nitrogen atmosphere, and the mixture was degassed with nitrogen 6 times, then heated to 85 ° C and stirred throughout. night under a nitrogen atmosphere. After cooling to room temperature, the solvent was evaporated and the crude product was purified by silica gel column chromatography, eluting with 100: 1 to 20: 1 PE / EA to yield the title compound as a brown oil (336 mg, 54%).

terc-butil-5-(5-carbamoil-6-(4-fenoxifenil)piridin-2-il)-3,4-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato (7). A una solución de terc-butil 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) -3,4-dihidropiridina-1 (2H)-carboxilato 5 (260 mg, 0,84 mmol), Cs²COa (456 mg, 1,4 mmol) y 6-cloro-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida 6 (227 mg, 0,7 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) se añadió Pd(dppf)ChDCM (57 mg, 0,07 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se desgasificó con nitrógeno 6 veces, luego se calentó hasta 90°C y se agitó durante toda la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el solvente se evaporó y el producto crudo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 100:1 a 20:1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título como un sólido blanco (240 mg, 71%). MS (ESI): m/z = 472,2 [M H]+. tert-butyl-5- (5-carbamoyl-6- (4-phenoxyphenyl) pyridin-2-yl) -3,4-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate (7). To a solution of tert-butyl 5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -3,4-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate 5 (260 mg, 0.84 mmol), Cs ² COa (456 mg, 1.4 mmol) and 6-chloro-2- (4-phenoxyphenyl) nicotinamide 6 (227 mg, 0.7 mmol) in 1,4-dioxane (10 mL ) Pd (dppf) ChDCM (57 mg, 0.07 mmol) was added under nitrogen atmosphere, and the mixture was degassed with nitrogen 6 times, then heated to 90 ° C and stirred overnight under nitrogen atmosphere. nitrogen. After cooling to room temperature, the solvent was evaporated and the crude product was purified by silica gel column chromatography eluting with 100: 1 to 20: 1 DCM / MeOH to yield the title compound as a white solid (240 mg , 71%). MS (ESI): m / z = 472.2 [MH] +.

terc-butil 3-(5-carbamoil-6-(4-fenoxifenil)piridin-2-il)piperidina-1-carboxilato (8). A una solución de terc-butil 5-(5-carbamoil-6-(4-fenoxifenil)piridin-2-il)-3,4-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato 7 (240 mg, 0,5 mmol) en acetato de etilo (5 mL) se añadió Pd/C (24 mg) bajo una atmósfera de hidrógeno, y la mezcla se desgasificó con hidrógeno 6 veces, luego se agitó por 16 h a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. La solución se filtró y el filtrado se evaporó hasta el producto crudo como un sólido marrón (230 mg, crudo). MS (ESI): m/z = 474,2 [M H]+. tert-butyl 3- (5-carbamoyl-6- (4-phenoxyphenyl) pyridin-2-yl) piperidine-1-carboxylate (8). To a solution of tert-butyl 5- (5-carbamoyl-6- (4-phenoxyphenyl) pyridin-2-yl) -3,4-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate 7 (240 mg, 0.5 mmol) In ethyl acetate (5 mL), Pd / C (24 mg) was added under a hydrogen atmosphere, and the mixture was degassed with hydrogen 6 times, then stirred for 16 h at room temperature under a hydrogen atmosphere. The solution was filtered and the filtrate was evaporated to crude product as a brown solid (230mg, crude). MS (ESI): m / z = 474.2 [MH] +.

2-(4-fenoxifenil)-6-(piperidin-3-il)nicotinamida (9). A una solución de terc-butil 3-(5-carbamoil-6-(4-fenoxifenil)piridin-2-il)piperidina-1 -carboxilato 8 (150 mg, 0,32 mmol) en diclorometano seco (6 mL) se añadió TFA (2 mL), y la mezcla resultante se agitó por 1 h a temperatura ambiente. El solvente se retiró y el residuo se particionó entre bicarbonato de sodio saturado acuoso (30 mL) y acetato de etilo (20 mL). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo crudo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 5:1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título como un sólido blanco (77 mg, 71%). MS (ESI): m/z =374,2 [M H]+. 2- (4-phenoxyphenyl) -6- (piperidin-3-yl) nicotinamide (9). A solution of tert-butyl 3- (5-carbamoyl-6- (4-phenoxyphenyl) pyridin-2-yl) piperidine-1-carboxylate 8 (150 mg, 0.32 mmol) in dry dichloromethane (6 mL) was TFA (2 mL) was added, and the resulting mixture was stirred for 1 h at room temperature. The solvent was removed and the residue was partitioned between aqueous saturated sodium bicarbonate (30 mL) and ethyl acetate (20 mL). The organic phase was separated, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated. The crude residue was purified by silica gel column chromatography eluting with 5: 1 DCM / MeOH to yield the title compound as a white solid (77 mg, 71%). MS (ESI): m / z = 374.2 [MH] +.

Ejemplo 8Example 8

6-(1-acriloilpiperidin-3-il)-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida6- (1-acryloylpiperidin-3-yl) -2- (4-phenoxyphenyl) nicotinamide

A una solución de 2-(4-fenoxifenil)-6-(piperidin-3-il)nicotinamida 9 (19 mg, 0,05 mmol) en DCM (5 mL) se añadió TEA (0,05 mL, 0,4 mmol) y cloruro de acriloilo 10 (5 mg, 0,05 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C por 10 minutos. El solvente se retiró y el residuo se purificó por TLC preparativa eluyendo con 25:1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título (7 mg, 34%) como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, CDCla) ó 7,97 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,38 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,24-7,15 (m, 2H), 7,12-7,01 (m, 4H), 6,62 (dd, J = 16,6, 10,6 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 5,75-5,60 (m, 2H), 5,46 (s, 1H), 4,89-4,55 (m, 1H), 4,30-3,90 (m, 1H), 3,50 (t, J = 12,2 Hz, 0,5H), 3,24-3,06 (m, 1H), 2,99 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 2,80 (t, J = 12,2 Hz, 0,5H), 2,13 (s, 1H), 1,87 (d, J = 13,4 Hz, 2H), 1,64 (s, 1H). MS (ESI, método A): m/z = 428,0 [M H]+, tn=1,526 min., HPLC: 93,3% (214nm), 99,8% (254nm).To a solution of 2- (4-phenoxyphenyl) -6- (piperidin-3-yl) nicotinamide 9 (19 mg, 0.05 mmol) in DCM (5 mL) was added TEA (0.05 mL, 0.4 mmol) and acryloyl chloride 10 (5 mg, 0.05 mmol) at 0 ° C. The mixture was stirred at 0 ° C for 10 minutes. The solvent was removed and the residue was purified by preparative TLC eluting with 25: 1 DCM / MeOH to yield the title compound (7mg, 34%) as a white solid. 1H NMR (300 MHz, CDCla) or 7.97 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7 , 8 Hz, 2H), 7.24-7.15 (m, 2H), 7.12-7.01 (m, 4H), 6.62 (dd, J = 16.6, 10.6 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.75-5.60 (m, 2H), 5.46 (s, 1H), 4.89-4.55 (m , 1H), 4.30-3.90 (m, 1H), 3.50 (t, J = 12.2 Hz, 0.5H), 3.24-3.06 (m, 1H), 2, 99 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 2.80 (t, J = 12.2 Hz, 0.5H), 2.13 (s, 1H), 1.87 (d, J = 13 , 4Hz, 2H), 1.64 (s, 1H). MS (ESI, method A): m / z = 428.0 [MH] +, tn = 1.526 min., HPLC: 93.3% (214nm), 99.8% (254nm).

Esquema 7 (Referencia)Scheme 7 (Reference)

20% Ejemplo 920% Example 9

terc-butil 1-(6-cloro-5-cianopiridin-2-il)piperidin-4-ilcarbamato (3). A una solución de 2,6-dicloronicotinonitrilo 1 (346 mg, 2,0 mmol) en etanol (10 mL) se añadió terc-butil piperidin-4-ilcarbamato 2 (400 mg, 2,0 mmol) y K²CO³ (552 mg, 4,0 mmol). La mezcla se calentó hasta reflujo se agitó por 4 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el solvente se evaporó y el producto crudo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 20:1 a 5:1 PE/EA para producir el compuesto del título como un sólido blanco (470 mg, 70%). MS (ESI, método A): m/z = 337,2 [M H].+ tert-butyl 1- (6-chloro-5-cyanopyridin-2-yl) piperidin-4-ylcarbamate (3). To a solution of 2,6-dichloronicotinonitrile 1 (346 mg, 2.0 mmol) in ethanol (10 mL) was added tert-butyl piperidin-4-ylcarbamate 2 (400 mg, 2.0 mmol) and K ² CO ³ (552 mg, 4.0 mmol). The mixture was heated to reflux and stirred for 4 h. After cooling to room temperature, the solvent was evaporated and the crude product was purified by silica gel column chromatography eluting with 20: 1 to 5: 1 PE / EA to yield the title compound as a white solid (470 mg , 70%). MS (ESI, method A): m / z = 337.2 [MH]. +

6-(4-aminopiperidin-1-il)-2-cloronicotinamida (4). A terc-butil 1-(6-cloro-5-cianopiridin-2-il) piperidin-4-ilcarbamato 3 (470 mg, 1,4 mmol) se añadió H²SO⁴ (conc., 5 mL) y agua (1 mL). La mezcla se calentó hasta 90°C y se agitó por 1 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la solución se vertió en agua helada, luego se ajustó a PH = 8 con amoníaco-agua. El precipitado se filtró, se lavó con agua (10 mL) y se secó al vacío para producir el compuesto del título como un sólido blanco (340 mg, 96%). MS (ESI): m/z = 255,0 [M H]+. 6- (4-aminopiperidin-1-yl) -2-chloronicotinamide (4). To tert-butyl 1- (6-chloro-5-cyanopyridin-2-yl) piperidin-4-ylcarbamate 3 (470 mg, 1.4 mmol) was added H ² SO ⁴ ( conc., 5 mL) and water ( 1 mL). The mixture was heated to 90 ° C and stirred for 1 hr. After cooling to room temperature, the solution was poured into ice water, then adjusted to PH = 8 with ammonia-water. The precipitate was filtered, washed with water (10 mL), and dried in vacuo to yield the title compound as a white solid (340 mg, 96%). MS (ESI): m / z = 255.0 [MH] +.

6-(4-aminopiperidin-1-il)-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida (6). A una solución de 6-(4-aminopiperidin-1-il)-2-cloronicotinamida 4 (51 mg, 0,2 mmol), K²CO³ (55 mg, 0,4 mmol) y ácido 4-fenoxifenilborónico 5 (43 mg, 0,2 mmol) en 1,4-dioxano (15 mL) y agua (3 mL) se añadió Pd(dppf)Cl² (18 mg, 0,02 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se desgasificó con nitrógeno 6 veces, luego se calentó hasta 90°C y se agitó por 5 h bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el solvente se evaporó y el producto crudo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 70:1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título como un sólido blanco (24 mg, 31%). MS (ESI): m/z = 389,2 [M H]+. 6- (4-aminopiperidin-1-yl) -2- (4-phenoxyphenyl) nicotinamide (6). To a solution of 6- (4-aminopiperidin-1-yl) -2-chloronicotinamide 4 (51 mg, 0.2 mmol), K ² CO ³ (55 mg, 0.4 mmol) and 4-phenoxyphenylboronic acid 5 ( 43 mg, 0.2 mmol) in 1,4-dioxane (15 mL) and water (3 mL), Pd (dppf) Cl ² (18 mg, 0.02 mmol) was added under a nitrogen atmosphere, and the mixture it was degassed with nitrogen 6 times, then heated to 90 ° C and stirred for 5 h under a nitrogen atmosphere. After cooling to room temperature, the solvent was evaporated and the crude product was purified by silica gel column chromatography eluting with 70: 1 DCM / MeOH to yield the title compound as a white solid (24 mg, 31%) . MS (ESI): m / z = 389.2 [MH] +.

Ejemplo 9 (Referencia)Example 9 (Reference)

6-(4-acrilamidopiperidin-1-il)-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida6- (4-acrylamidopiperidin-1-yl) -2- (4-phenoxyphenyl) nicotinamide

A una solución de 6-(4-aminopiperidin-1-il)-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida 6 (62 mg, 0,16 mmol) en DCM (5 mL) se añadió TEA (0,05 mL, 0,4 mmol) y cloruro de acriloilo 7 (15 mg, 0,16 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C por 10 minutos. El solvente se retiró y el residuo se purificó por TLC preparativa eluyendo con 25:1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título (14 mg, 20%) como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, CDCla) ó 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,38 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,16 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,12-7,00 (m, 4H), 6,65 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 6,07 (dd, J = 16,9, 10,2 Hz, 1H), 5,66 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 5,52-5,48 (m, 1H), 5,28 (s, 1H), 4,44 (d, J = 13,4 Hz, 2H), 4,24-4,08 (m, 1H), 3,08 (t, J = 11,9 Hz, 2H), 2,08 (d, J = 10,7 Hz, 2H), 1,62 (s, 1H), 1,47 (dt, J = 11,3, 6,1 Hz, 2H). MS (ESI, método A): m/z = 443,2 [M H]+, tn=1,434 min., HPLC: 99,1% (214nm), 99,3% (254nm). To a solution of 6- (4-aminopiperidin-1-yl) -2- (4-phenoxyphenyl) nicotinamide 6 (62 mg, 0.16 mmol) in DCM (5 mL) was added TEA (0.05 mL, 0 , 4 mmol) and acryloyl chloride 7 (15 mg, 0.16 mmol) at 0 ° C. The mixture was stirred at 0 ° C for 10 minutes. The solvent was removed and the residue was purified by preparative TLC eluting with 25: 1 DCM / MeOH to yield the title compound (14mg, 20%) as a white solid. 1H NMR (300 MHz, CDCla) or 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7 , 8 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.12-7.00 (m, 4H), 6.65 (d, J = 8.9 Hz, 1H ), 6.31 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 10.2 Hz , 1H), 5.52-5.48 (m, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.44 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 4.24-4.08 ( m, 1H), 3.08 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 2.08 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.62 (s, 1H), 1.47 ( dt, J = 11.3, 6.1 Hz, 2H). MS (ESI, method A): m / z = 443.2 [MH] +, tn = 1.434 min., HPLC: 99.1% (214nm), 99.3% (254nm).

Esquema 8 (Referencia)Scheme 8 (Reference)

Ejemplo 10Example 10

terc-butil 1-(6-cloro-5-cianopiridin-2-il)pirrolidin-3-ilcarbamato (3). A una solución de 2, 6-dicloronicotinonitrilo 1 (346 mg, 2,0 mmol) en etanol (10 mL) se añadió terc-butil piperidin-4-ilcarbamato 2 (372 mg, 2,0 mmol) y K²CO³ (552 mg, 4,0 mmol). La mezcla se calentó hasta reflujo y se agitó por 4 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el solvente se evaporó y el producto crudo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 20:1 a 5:1 PE/EA para producir el compuesto del título como un sólido blanco (365 mg, 57%). MS (ESI, método A): m/z = 345,1 [M Na]+. tert-butyl 1- (6-chloro-5-cyanopyridin-2-yl) pyrrolidin-3-ylcarbamate (3). To a solution of 2,6-dichloronicotinonitrile 1 (346 mg, 2.0 mmol) in ethanol (10 mL) was added tert-butyl piperidin-4-ylcarbamate 2 (372 mg, 2.0 mmol) and K ² CO ³ (552 mg, 4.0 mmol). The mixture was heated to reflux and stirred for 4 h. After cooling to room temperature, the solvent was evaporated and the crude product was purified by silica gel column chromatography eluting with 20: 1 to 5: 1 PE / EA to yield the title compound as a white solid (365 mg , 57%). MS (ESI, method A): m / z = 345.1 [M Na] +.

6-(4-aminopiperidin-1-il)-2-cloronicotinamida (4). A terc-butil 1-(6-cloro-5-cianopiridin-2-il) pirrolidin-3-ilcarbamato 3 (357 mg, 1,1 mmol) se añadió H²SO⁴ (conc., 5 mL) y agua (1 mL). La mezcla se calentó hasta 90°C y se agitó por 1 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la solución se vertió en agua helada, luego se ajustó a PH = 8 con amoníaco-agua. El precipitado se filtró, se lavó con agua (10 mL) y se secó al vacío para producir el compuesto del título como un sólido marrón (192 mg, 72%). MS (ESI, método A): m/z = 241,0 [M h ]+. 6- (4-aminopiperidin-1-yl) -2-chloronicotinamide (4). To tert-butyl 1- (6-chloro-5-cyanopyridin-2-yl) pyrrolidin-3-ylcarbamate 3 (357 mg, 1.1 mmol) was added H ² SO ⁴ ( conc., 5 mL) and water ( 1 mL). The mixture was heated to 90 ° C and stirred for 1 hr. After cooling to room temperature, the solution was poured into ice water, then adjusted to PH = 8 with ammonia-water. The precipitate was filtered, washed with water (10 mL), and dried in vacuo to yield the title compound as a brown solid (192 mg, 72%). MS (ESI, method A): m / z = 241.0 [M h] +.

6-(3-aminopirrolidin-1-il)-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida (6). A una solución de 6-(4-aminopiperidin-1-il)-2-cloronicotinamida 4 (192 mg, 0,79 mmol), K²CO³ (220 mg, 1,6 mmol) y ácido 4-fenoxifenilborónico 5 (171 mg, 0,8 mmol) en 1,4-dioxano (15 mL) y agua (3 mL) se añadió Pd(dppf)Cl² (69 mg, 0,08 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se desgasificó con nitrógeno 6 veces, luego se calentó hasta 90°C y se agitó por 5 h bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el solvente se evaporó y el producto crudo se purificó por cromatografía rápida eluyendo con 70:1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título como un sólido blanco (92 mg, 31%). MS (ESI): m/z = 375,2 [M H]+. 6- (3-aminopyrrolidin-1-yl) -2- (4-phenoxyphenyl) nicotinamide (6). To a solution of 6- (4-aminopiperidin-1-yl) -2-chloronicotinamide 4 (192 mg, 0.79 mmol), K ² CO ³ (220 mg, 1.6 mmol) and 4-phenoxyphenylboronic acid 5 ( 171 mg, 0.8 mmol) in 1,4-dioxane (15 mL) and water (3 mL), Pd (dppf) Cl ² (69 mg, 0.08 mmol) was added under a nitrogen atmosphere, and the mixture it was degassed with nitrogen 6 times, then heated to 90 ° C and stirred for 5 h under a nitrogen atmosphere. After cooling to room temperature, the solvent was evaporated and the crude product was purified by flash chromatography eluting with 70: 1 DCM / MeOH to yield the title compound as a white solid (92 mg, 31%). MS (ESI): m / z = 375.2 [MH] +.

Ejemplo 10 (Referencia)Example 10 (Reference)

6-(3-acrilamidopirrolidin-1 -il)-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida6- (3-acrylamidopyrrolidin-1 -yl) -2- (4-phenoxyphenyl) nicotinamide

A una solución de 6-(3-aminopirrolidin-1-il)-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida 6 (92 mg, 0,25 mmol) en DCM (5 mL) se añadió TEA (0,14 mL, 1,0 mmol) y cloruro de acriloilo 7 (23 mg, 0,25 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C por 10 minutos. El solvente se retiró y el residuo se purificó por TLC preparativa eluyendo con 25:1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título (58 mg, 54%) como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, CDCb) ó 7,95 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,38 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,16 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 12,6, 8,3 Hz, 4H), 6,40-625 (m, 1H), 6,10 (dd, J = 16,8, 10,2 Hz, 2H), 5,67 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 5,48 (s, 1H), 5,31 (s, 1H), 4,71 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,85 (dd, J = 11,2, 6,0 Hz, 1H), 3,75-340 (m, 4H), 2,40-2,25 (m, 1H), 2,10-1,90 (m, 1H). MS (ESI, método A): m/z = 429,0 [M H]+, tR=1,443 min., HPLC: 100% (214nm), 100% (254nm).To a solution of 6- (3-aminopyrrolidin-1-yl) -2- (4-phenoxyphenyl) nicotinamide 6 (92 mg, 0.25 mmol) in DCM (5 mL) was added TEA (0.14 mL, 1 , 0 mmol) and acryloyl chloride 7 (23 mg, 0.25 mmol) at 0 ° C. The mixture was stirred at 0 ° C for 10 minutes. The solvent was removed and the residue was purified by preparative TLC eluting with 25: 1 DCM / MeOH to yield the title compound (58mg, 54%) as a white solid. 1H NMR (300 MHz, CDCb) or 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7 , 8 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 12.6, 8.3 Hz, 4H), 6.40-625 (m , 1H), 6.10 (dd, J = 16.8, 10.2 Hz, 2H), 5.67 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 5 , 31 (s, 1H), 4.71 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 3.75-340 ( m, 4H), 2.40-2.25 (m, 1H), 2.10-1.90 (m, 1H). MS (ESI, method A): m / z = 429.0 [MH] +, tR = 1.443 min., HPLC: 100% (214nm), 100% (254nm).

Ejemplo 11 (Referencia)Example 11 (Reference)

1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxamida1- (1-acryloylpiperidin-3-yl) -3- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide

Con referencia al Ejemplo 34 se describen a continuación los datos, esquemas y procedimientos experimentales asociados.With reference to Example 34, the associated experimental data, schemes and procedures are described below.

Ejemplo 12 (Referencia)Example 12 (Reference)

1-(1-acriloilpiperidin-4-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxamida 1- (1-acryloylpiperidin-4-yl) -3- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide

Con referencia al Ejemplo 34 se describen a continuación los datos, esquemas y procedimientos experimentales asociados.With reference to Example 34, the associated experimental data, schemes and procedures are described below.

Ejemplo 13 (Referencia)Example 13 (Reference)

1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxamida1- (1-acryloylpyrrolidin-3-yl) -3- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide

Con referencia al Ejemplo 34 se describen a continuación los datos, esquemas y procedimientos experimentales asociados.With reference to Example 34, the associated experimental data, schemes and procedures are described below.

Ejemplo 14 (Referencia)Example 14 (Reference)

1-(azetidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxamida1- (azetidin-3-yl) -3- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide

Con referencia al Ejemplo 34 esquema y associated experimental procedures y data described below.With reference to Example 34 schema and associated experimental procedures and data described below.

Esquema 9 (Referencia) Scheme 9 (Reference)

terc-butil 3-(tosiloxi)azetidina-1-carboxilato (2). A una solución de terc-butil 3-hidroxiazetidina-1-carboxilato 1 (2,0 g, 11,5 mmol) en piridina (25 mL) se añadió TsCl (2,64 g, 13,8 mmol), y la solución resultante se agitó por 16 h a temperatura ambiente. El solvente se evaporó y el residuo crudo se purificó por columna de gel de sílice, eluyendo con 5:1 éter de petróleo/acetato de etilo para producir el compuesto del título (3,2 g, 85%) como un aceite incoloro. MS (ESI): m/z = 350,0 [M+Na]+. tert-butyl 3- (tosyloxy) azetidine-1-carboxylate (2). To a solution of tert-butyl 3-hydroxyazetidine-1-carboxylate 1 (2.0 g, 11.5 mmol) in pyridine (25 mL) was added TsCl (2.64 g, 13.8 mmol), and the solution The resulting mixture was stirred for 16 h at room temperature. The solvent was evaporated and the crude residue was purified by a silica gel column, eluting with 5: 1 petroleum ether / ethyl acetate to yield the title compound (3.2 g, 85%) as a colorless oil. MS (ESI): m / z = 350.0 [M + Na] +.

Etil-1-(1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxilato (4). A una solución de tercbutil 3-(tosiloxi)azetidina-1-carboxilato 2 (1,3 g, 3,88 mmol) y CsCO3 (2,12 g, 6,48 mmol) en DMF (25 mL) se añadió etil 3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxilato 3 (1,0 g, 3,24 mmol), y la solución resultante se agitó por 16 h a 100°C. El solvente se evaporó y el residuo crudo se purificó por columna de gel de sílice eluyendo con 3:1 éter de petróleo/acetato de etilo para producir el compuesto del título (1,39 g, 93%) como un sólido blanco. MS (ESI): m/z = 464,0 [M+H]+. Ethyl-1- (1- (tert-butoxycarbonyl) azetidin-3-yl) -3- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate (4). To a solution of tert-butyl 3- (tosyloxy) azetidine-1-carboxylate 2 (1.3 g, 3.88 mmol) and CsCO3 (2.12 g, 6.48 mmol) in DMF (25 mL) was added ethyl 3 - (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate 3 (1.0 g, 3.24 mmol), and the resulting solution was stirred for 16 h at 100 ° C. The solvent was evaporated and the crude residue was purified by column of silica gel eluting with 3: 1 petroleum ether / ethyl acetate to yield the title compound (1.39 g, 93%) as a white solid. MS (ESI): m / z = 464.0 [M + H] +.

ácido 1-(1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxílico (5). A una solución de etil 1-(1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxilato 4 (1,39 g, 3,0 mmol) en EtOH (20 mL) y agua (2 mL) se añadió LiOH (630 mg, 15,0 mmol), y la solución resultante se agitó por 16 h a temperatura ambiente. El solvente se evaporó, y el residuo se disolvió en agua (5 mL) y la solución resultante se acidificó con 2 N ácido hidroclórico hasta pH = 6. El precipitado se filtró, se lavó con agua (15 mL) y se secó al vacío para producir el compuesto del título (1,2 g, 92%) como un sólido blanco. MS (ESI): m/z = 436,0 [M+H]+. 1- (1- (tert-butoxycarbonyl) azetidin-3-yl) -3- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (5). To a solution of ethyl 1- (1- (tert-butoxycarbonyl) azetidin-3-yl) -3- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate 4 (1.39 g, 3.0 mmol) in EtOH (20 mL) and water (2 mL) were added LiOH (630 mg, 15.0 mmol), and the resulting solution was stirred for 16 h at room temperature. The solvent was evaporated, and the residue was dissolved in water (5 mL) and the resulting solution was acidified with 2 - N hydrochloric until pH = 6. The precipitate was filtered, washed with water (15 mL) and dried under vacuum to yield the title compound (1.2 g, 92%) as a white solid. MS (ESI): m / z = 436.0 [M + H] +.

terc-butil-3-(4-carbamoil-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-1-il)azetidina-1-carboxilato (6). A una solución de ácido 1-(1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxílico 5 (800 mg, 1,84 mmol), NH4Cl (120 mg, 2,21 mmol) y HATU (1,04 mg, 2,76 mmol) en DMF seco (10 mL) se añadió DIPEA (957 mg, 7,36 mmol), y la solución resultante se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Después de que la reacción se completó, la solución se concentró, se diluyó con acetato de etilo (30 mL) y se lavó con agua (2 x 20 mL) y salmuera (2 x 20 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por columna de gel de sílice eluyendo con 40:1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título (700 mg, 82%) como un sólido blanco. MS (ESI): m/z = 435,0 [M+H]+. tert-butyl-3- (4-carbamoyl-3- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazol-1-yl) azetidine-1-carboxylate (6). To a solution of 1- (1- (tert-butoxycarbonyl) azetidin-3-yl) -3- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid 5 (800 mg, 1.84 mmol), NH4Cl ( 120 mg, 2.21 mmol) and HATU (1.04 mg, 2.76 mmol) in dry DMF (10 mL), DIPEA (957 mg, 7.36 mmol) was added, and the resulting solution was stirred throughout. night at room temperature. After the reaction was complete, the solution was concentrated, diluted with ethyl acetate (30 mL), and washed with water (2 x 20 mL) and brine (2 x 20 mL). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was purified by silica gel column eluting with 40: 1 DCM / MeOH to yield the title compound (700mg, 82%) as a white solid. MS (ESI): m / z = 435.0 [M + H] +.

1-(azetidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (7). A una solución de 3-(4-carbamoil-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-1-il)azetidina-1-carboxilato 6 (700 mg, 1,61 mmol) en DCM (20 mL) se añadió HCl concentrado (5 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 h. Después de que la reacción se completó, la solución se concentró para producir el compuesto del título (600 mg, 100%) como un sólido blanco. MS (ESI): m/z = 335,0 [M H]+. 1- (azetidin-3-yl) -3- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide (7). To a solution of 3- (4-carbamoyl-3- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazol-1-yl) azetidine-1-carboxylate 6 (700 mg, 1.61 mmol) in DCM (20 mL) was added Concentrated HCl (5 mL) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hr. After the reaction was complete, the solution was concentrated to yield the title compound (600mg, 100%) as a white solid. MS (ESI): m / z = 335.0 [MH] +.

Ejemplo 15 (Referencia)Example 15 (Reference)

1-(1-acriloilazetidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxamida1- (1-acryloylazetidin-3-yl) -3- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide

A una solución de 1-(azetidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxamida 7 (300 mg, 0,81 mmol) en DCM seco (15 mL) se añadieron DIEA (316 mg, 2,43 mmol) y cloruro de acriloilo (88 mg, 0,97 mmol) a 0°C, y la solución resultante se agitó a 0°C por 10 min. Agua (10 mL) se añadió para apagar la reacción. La mezcla se diluyó con DCM (20 mL), y se lavó con agua (2 x 20 mL) y salmuera (2 x 20 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa (ACN-H²O = 20-70, 0,1%FA) para producir el compuesto del título (160 mg, 51%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO) 68,38 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,47-7,38 (m, 3H), 7,20-7,14 (m, 1H), 7,11-6,99 (m, 5H), 6,43-6,34 (m, 1H), 6,20-6,12 (m, 1H), 5,76-5,70 (m, 1H), 5,38-5,29 (m, 1H), 4,78-4,68 (m, 1H), 4,59-4,49 (m, 1H), 4,48-4,40 (m, 1H), 4,32-4,22 (m, 1H). MS (ESI, Método A): m/z = 389,1 [M H]+, tR = 1,374 min. HPLC: 99,7% (214nm), 99,7% (254nm).To a solution of 1- (azetidin-3-yl) -3- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide 7 (300 mg, 0.81 mmol) in dry DCM (15 mL) was added DIEA ( 316 mg, 2.43 mmol) and acryloyl chloride (88 mg, 0.97 mmol) at 0 ° C, and the resulting solution was stirred at 0 ° C for 10 min. Water (10 mL) was added to quench the reaction. The mixture was diluted with DCM (20 mL), and washed with water (2 x 20 mL) and brine (2 x 20 mL). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (ACN-H ² O = 20-70, 0.1% FA) to yield the title compound (160 mg, 51%) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO) 68.38 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.47-7.38 (m, 3H), 7.20- 7.14 (m, 1H), 7.11-6.99 (m, 5H), 6.43-6.34 (m, 1H), 6.20-6.12 (m, 1H), 5, 76-5.70 (m, 1H), 5.38-5.29 (m, 1H), 4.78-4.68 (m, 1H), 4.59-4.49 (m, 1H), 4.48-4.40 (m, 1H), 4.32-4.22 (m, 1H). MS (ESI, Method A): m / z = 389.1 [MH] +, tR = 1.374 min. HPLC: 99.7% (214nm), 99.7% (254nm).

Ejemplo 16 (Referencia)Example 16 (Reference)

1-(4-acrilam idofenil)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxamida1- (4-acrylam idphenyl) -3- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide

Con referencia al Ejemplo 34 se describen a continuación los datos, esquemas y procedimientos experimentales asociados.With reference to Example 34, the associated experimental data, schemes and procedures are described below.

Ejemplo 17 (Referencia)Example 17 (Reference)

1-(3-aminofenil)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxamida1- (3-aminophenyl) -3- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide

Con referencia al Ejemplo 34 se describen a continuación los datos, esquemas y procedimientos experimentales asociados.With reference to Example 34, the associated experimental data, schemes and procedures are described below.

Ejemplo 18 (Referencia)Example 18 (Reference)

1-(3-acrilam idofenil)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxamida 1- (3-acrylam idphenyl) -3- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide

Con referencia al Ejemplo 34 se describen a continuación los datos, esquemas y procedimientos experimentales asociados.With reference to Example 34, the associated experimental data, schemes and procedures are described below.

Ejemplo 19 (Referencia)Example 19 (Reference)

(S)-1 -(1-acriloilpirrolidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxamida(S) -1 - (1-acryloylpyrrolidin-3-yl) -3- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide

Con referencia al Ejemplo 34 se describen a continuación los datos, esquemas y procedimientos experimentales asociados.With reference to Example 34, the associated experimental data, schemes and procedures are described below.

Ejemplo 20 (Referencia)Example 20 (Reference)

(R)-1 -(1-acriloilpirrolidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxamida(R) -1 - (1-acryloylpyrrolidin-3-yl) -3- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide

Con referencia al Ejemplo 34 se describen a continuación los datos, esquemas y procedimientos experimentales asociados.With reference to Example 34, the associated experimental data, schemes and procedures are described below.

Esquema 10 (Referencia) Scheme 10 (Reference)

D

D

Ejemplo 21Example 21

2.4- dicloropirimidina-5-carbonM cloruro (2). A una solución de ácido 2,4-dihidroxipirimidina-5-carboxílico (5,0 g, 32,0 mmol) en POCl3 (50 mL) se añadió PCls (23,9 g, 115,2 mmol), y la solución resultante se calentó hasta 115 °C y se agitó por 12 h. El solvente se evaporó y el residuo crudo se diluyó con acetato de etilo (100 mL). El sólido se filtró y el filtrado se concentró para dar el compuesto del título como un aceite marrón (6,2 g, 92%). 2.4- dichloropyrimidine-5-carbonM chloride (2). To a solution of 2,4-dihydroxypyrimidine-5-carboxylic acid (5.0 g, 32.0 mmol) in POCl3 (50 mL) was added PCls (23.9 g, 115.2 mmol), and the resulting solution heated to 115 ° C and stirred for 12 h. The solvent was evaporated and the crude residue was diluted with ethyl acetate (100 mL). The solid was filtered and the filtrate was concentrated to give the title compound as a brown oil (6.2 g, 92%).

2.4- dicloropirimidina-5-carboxamida (3). A una solución de 2,4-dicloropirimidina-5-carbonil cloruro (6,2 g, 29,3 mmol) en 1,4-dioxano (50 mL) se añadió amoníaco (1,0 g, 58,3 mmol) en 1,4-dioxano (50 mL) en forma de gotas a 0 °C, y la solución resultante se agitó por 12 h a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (50 mL), y se lavó con agua (2 x 80 mL) y salmuera (2 x 80 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para producir el compuesto del título como un sólido blanco (4,5 g, 80%). MS (ESI): m/z = 191,8 [M H]+. 2.4- dichloropyrimidine-5-carboxamide (3). To a solution of 2,4-dichloropyrimidine-5-carbonyl chloride (6.2 g, 29.3 mmol) in 1,4-dioxane (50 mL) was added ammonia (1.0 g, 58.3 mmol) in 1,4-dioxane (50 mL) dropwise at 0 ° C, and the resulting solution was stirred for 12 h at room temperature. The mixture was diluted with ethyl acetate (50 mL), and washed with water (2 x 80 mL) and brine (2 x 80 mL). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated to yield the title compound as a white solid (4.5g, 80%). MS (ESI): m / z = 191.8 [MH] +.

2-cloro-4-(4-fenoxifenil)pirimidina-5-carboxamida (4). A una solución de ácido 4-fenoxifenilborónico (1,0 g, 4,7 mmol), K²CO³ (1,4 g, 10,4 mmol) y 2,4-dicloropirimidina-5-carboxamida (1,0 g, 5,2 mmol) en 1,4-dioxano (24 mL) y agua (3 mL) se añadió Pd(dppf)Cl² (380 mg, 0,52 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se desgasificó con nitrógeno 6 veces, luego se calentó hasta 60 °C y se agitó por 3 h bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la solución se vertió en agua (50 mL), y luego se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna, eluyendo con 100 : 1 diclorometano/metanol para producir el compuesto del título como un sólido marrón (410 mg, 24%). MS (ESI): m/z = 325,9 [M H]+. 2-chloro-4- (4-phenoxyphenyl) pyrimidine-5-carboxamide (4). To a solution of 4-phenoxyphenylboronic acid (1.0 g, 4.7 mmol), K ² CO ³ (1.4 g, 10.4 mmol) and 2,4-dichloropyrimidine-5-carboxamide (1.0 g , 5.2 mmol) in 1,4-dioxane (24 mL) and water (3 mL), Pd (dppf) Cl ² (380 mg, 0.52 mmol) was added under a nitrogen atmosphere, and the mixture was degassed with nitrogen 6 times, then heated to 60 ° C and stirred for 3 h under a nitrogen atmosphere. After cooling to room temperature, the solution was poured into water (50 mL), and then extracted with ethyl acetate (3 x 40 mL). The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated. The crude product was purified by column chromatography, eluting with 100: 1 dichloromethane / methanol to yield the title compound as a brown solid (410mg, 24%). MS (ESI): m / z = 325.9 [MH] +.

ferc-butil 4-(5-carbamoil-4-(4-fenoxifenil)pirimidin-2-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato (6). A una solución de 2-cloro-4-(4-fenoxifenil)pirimidina-5-carboxamida 4 (410 mg, 1,26 mmol), K²CO³ (521,6 mg, 3,78 mmol) y terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil -1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato 5 (583 mg, 1,89 mmol) en DME (30 mL) y agua (5 mL) se añadió Pd(PPh3)4 (146 mg, 0,126 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se desgasificó con nitrógeno 6 veces, y luego se calentó hasta 85 °C y se agitó por 12 h bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el solvente se evaporó y el producto crudo se purificó por cromatografía rápida eluyendo con 80 : 1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título como un sólido marrón (420 mg, 71%). MS (ESI): m/z = 472,8 [M H]+. tert-butyl 4- (5-carbamoyl-4- (4-phenoxyphenyl) pyrimidin-2-yl) -5,6-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate (6). To a solution of 2-chloro-4- (4-phenoxyphenyl) pyrimidine-5-carboxamide 4 (410 mg, 1.26 mmol), K ² CO ³ (521.6 mg, 3.78 mmol) and tert-butyl 4- (4,4,5,5-tetramethyl -1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -5,6-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate 5 (583 mg, 1.89 mmol) in DME (30 mL) and water (5 mL), Pd (PPh3) 4 (146 mg, 0.126 mmol) was added under a nitrogen atmosphere, and the mixture was degassed with nitrogen 6 times, and then heated to 85 ° C and stirred for 12 h under a nitrogen atmosphere. After cooling to room temperature, the solvent was evaporated and the crude product was purified by flash chromatography eluting with 80: 1 DCM / MeOH to yield the title compound as a brown solid (420 mg, 71%). MS (ESI): m / z = 472.8 [MH] +.

terc-butil 4-(5-carbamoil-4-(4-fenoxifenil)pirimidin-2-il)piperidina-1-carboxilato (7). A una solución de ferc-butil 4-(5-carbamoil-4-(4-fenoxifenil)pirimidin-2-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato 6 (100 mg, 0,212 mmol) en acetato de etilo (5 mL) se añadió Pd/C (20 mg) bajo una atmósfera de hidrógeno, y la mezcla se desgasificó con hidrógeno 6 veces, luego se agitó por 16 h a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. La solución se filtró y el filtrado se evaporó hasta el producto crudo como un sólido marrón (96 mg). MS (ESI): m/z = 474,8 [M+H]+. tert-butyl 4- (5-carbamoyl-4- (4-phenoxyphenyl) pyrimidin-2-yl) piperidine-1-carboxylate (7). To a solution of tert-butyl 4- (5-carbamoyl-4- (4-phenoxyphenyl) pyrimidin-2-yl) -5,6-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate 6 (100 mg, 0.212 mmol) in acetate of ethyl (5 mL) Pd / C (20 mg) was added under a hydrogen atmosphere, and the mixture was degassed with hydrogen 6 times, then stirred for 16 h at room temperature under a hydrogen atmosphere. The solution was filtered and the filtrate was evaporated to crude product as a brown solid (96 mg). MS (ESI): m / z = 474.8 [M + H] +.

4-(4-fenoxifenil)-2-(piperidin-4-il)pirimidina-5-carboxamida (8). A una solución de ferc-butil 4-(5-carbamoil-4-(4-fenoxifenil)pirimidin-2-il) piperidina-1-carboxilato 7 (96 mg, crudo) en diclorometano seco (2 mL) se añadió TFA (2 mL), y la mezcla resultante se agitó por 1 h a temperatura ambiente. El solvente se retiró y el residuo se particionó entre bicarbonato de sodio saturado acuoso (30 mL) y acetato de etilo (20 mL). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo crudo se purificó por cromatografía rápida, eluyendo con 5 : 1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título como un sólido blanco (70 mg, 88% para dos etapas). MS (ESI): m/z = 374,9 [M+H]+. 4- (4-phenoxyphenyl) -2- (piperidin-4-yl) pyrimidine-5-carboxamide (8). To a solution of tert-butyl 4- (5-carbamoyl-4- (4-phenoxyphenyl) pyrimidin-2-yl) piperidine-1-carboxylate 7 (96 mg, crude) in dry dichloromethane (2 mL) was added TFA ( 2 mL), and the resulting mixture was stirred for 1 h at room temperature. The solvent was removed and the residue was partitioned between aqueous saturated sodium bicarbonate (30 mL) and ethyl acetate (20 mL). The organic phase was separated, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated. The crude residue was purified by flash chromatography, eluting with 5: 1 DCM / MeOH to yield the title compound as a white solid (70 mg, 88% for two steps). MS (ESI): m / z = 374.9 [M + H] +.

Ejemplo 21 (Referencia)Example 21 (Reference)

2-(1-acriloilpiperidin-4-il)-4-(4-fenoxifenil)pirimidina-5-carboxamida2- (1-acryloylpiperidin-4-yl) -4- (4-phenoxyphenyl) pyrimidine-5-carboxamide

A una solución de 4-(4-fenoxifenil)-2-(piperidin-4-il)pirimidina-5-carboxamida 8 (70 mg, 0,187 mmol) en DCM (3 mL) se añadió TEA (56,7 mg, 0,56 mmol) y cloruro de acriloilo (25,3 mg, 0,28 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C por 10 min. El solvente se retiró y el residuo se purificó por TLC preparativa eluyendo con 25 : 1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título (50 mg, 63%) como un sólido amarillo claro. 1H NMR (400 MHz, CDCb) 58,95 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,49-7,36 (m, 2H), 7,27-7,17 (m, 1H), 7,16-7,04 (m, 4H), 6,64 (dd, J = 16,8, 10,6 Hz, 1H), 6,29 (dd, J = 16,8, 1,9 Hz, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,77 (s, 1H), 5,71 (dd, J = 10,6, 1,9 Hz, 1H), 4,76 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 3,37-3,19 (m, 2H), 2,89 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 2,16 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 1,97 (d, J = 9,9 Hz, 2H). MS (ESI, método F): m/z = 428,8 [M H]+, tn=1,407 min., HPLC: 99,8% (214nm), 99,6% (254nm).To a solution of 4- (4-phenoxyphenyl) -2- (piperidin-4-yl) pyrimidine-5-carboxamide 8 (70 mg, 0.187 mmol) in DCM (3 mL) was added TEA (56.7 mg, 0 , 56 mmol) and acryloyl chloride (25.3 mg, 0.28 mmol) at 0 ° C. The mixture was stirred at 0 ° C for 10 min. The solvent was removed and the residue was purified by preparative TLC eluting with 25: 1 DCM / MeOH to yield the title compound (50mg, 63%) as a light yellow solid. 1H NMR (400 MHz, CDCb) 58.95 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49-7.36 (m, 2H), 7.27- 7.17 (m, 1H), 7.16-7.04 (m, 4H), 6.64 (dd, J = 16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 16.8, 1.9 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.71 (dd, J = 10.6, 1.9 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.37-3.19 (m, 2H), 2.89 (t , J = 11.5 Hz, 1H), 2.16 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.97 (d, J = 9.9 Hz, 2H). MS (ESI, method F): m / z = 428.8 [MH] +, tn = 1.407 min., HPLC: 99.8% (214nm), 99.6% (254nm).

Esquema 11 (Referencia)Scheme 11 (Reference)

1- (íerc-butoxicarbonil)-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il trifluorometanosulfonato (2). A una solución de terc-butil 3-oxopirrolidina-1-carboxilato 1 (5,0 g, 27,0 mmol) en tetrahidrofurano (130 mL) en un frasco de tres cuellos se añadió diisopropilamida de litio (2,0M, 16,2 mL, 32,4 mmol) a -78 °C. Después de agitar por 2 h a -78 °C, una solución de trifluoro-N-fenil-N-(trifluorometilsulfonil) metanosulfonamida (10,1 g, 28,4 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) se añadió, y la solución se agitó por un período adicional de 30 min a esta temperatura, luego se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó por 3 h. Agua (30 mL) se añadió para apagar la reacción, y la solución se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mL). Las capas orgánicas se combinaron, secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice, eluyendo con éter de petróleo para producir el compuesto del título como un aceite marrón (4,2 g, 49%).MS (ESI): m/z = 318,1 [M H]+. 1- (ether-butoxycarbonyl) -2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl trifluoromethanesulfonate (2). To a solution of tert-butyl 3-oxopyrrolidine-1-carboxylate 1 (5.0 g, 27.0 mmol) in tetrahydrofuran (130 mL) in a three-neck bottle was added lithium diisopropylamide (2.0M, 16, 2 mL, 32.4 mmol) at -78 ° C. After stirring for 2 h at -78 ° C, a solution of trifluoro-N-phenyl-N- (trifluoromethylsulfonyl) methanesulfonamide (10.1 g, 28.4 mmol) in tetrahydrofuran (20 mL) was added, and the solution was stirred for an additional 30 min at this temperature, then warmed to room temperature and stirred for 3 h. Water (30 mL) was added to quench the reaction, and the solution was extracted with ethyl acetate (3 x 200 mL). The organic layers were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with petroleum ether to yield the title compound as a brown oil (4.2 g, 49%). MS (ESI): m / z = 318.1 [MH] +.

íerc-butil-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H-pirrol-1(5H)-carboxilato (3). A una solución de bis(pinacolato)diborona (4,0 g, 15,9 mmol), KOAc (2,59 g, 26,4 mmol) y 1-(ferc-butoxicarbonil)-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il trifluorometanosulfonato 2 (4,2 g, 13,2 mmol) en 1,4-dioxano seco (10 mL) se añadió Pd(dppf)Cl² (965 mg, 1,32 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se desgasificó con nitrógeno 6 veces, luego se calentó hasta 85 °C y se agitó durante toda la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el solvente se evaporó y el producto crudo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice, eluyendo desde 100 : 1 a 20 : 1 éter de petróleo/acetato de etilo para producir el compuesto del título como un aceite marrón (1,2 g, 31%). MS (ESI): m/z = 296,1 [M H]+. eerc-butyl- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -2H-pyrrole-1 (5H) -carboxylate (3). To a solution of bis (pinacolato) diborone (4.0 g, 15.9 mmol), KOAc (2.59 g, 26.4 mmol) and 1- (tert-butoxycarbonyl) -2,5-dihydro-1H- pyrrol-3-yl trifluoromethanesulfonate 2 (4.2 g, 13.2 mmol) in dry 1,4-dioxane (10 mL) was added Pd (dppf) Cl ² (965 mg, 1.32 mmol) under an atmosphere of nitrogen, and the mixture was degassed with nitrogen 6 times, then heated to 85 ° C and stirred overnight under a nitrogen atmosphere. After cooling to room temperature, the solvent was evaporated and the crude product was purified by silica gel column chromatography, eluting from 100: 1 to 20: 1 petroleum ether / ethyl acetate to yield the title compound as a brown oil (1.2 g, 31%). MS (ESI): m / z = 296.1 [MH] +.

íerc-butil-3-(5-carbamoil-4-(4-fenoxifenil)pirimidin-2-il)-2H-pirrol-1(5H)-carboxilato (5). A una solución de tercbutil 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H-pirrol-1(5H)-carboxilato 3 (136 mg, 0,46 mmol), K²CO³ (127 mg, 0,92 mmol) y 2-cloro-4-(4-fenoxifenil)pirimidina-5-carboxamida 4 (100 mg, 0,31 mmol) en 1,4-dioxano (15 mL) y agua (3 mL) se añadió Pd(PPh3)4 (35,5 mg, 0,031 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se desgasificó con nitrógeno 6 veces, luego se calentó hasta 90 °C y se agitó por 12 h bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el solvente se evaporó y el producto crudo se purificó por cromatografía rápida eluyendo con 70 : 1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título como un sólido blanco (90 mg, 64%). MS (ESI): m/z = 458,8 [M H]+. eerc-butyl-3- (5-carbamoyl-4- (4-phenoxyphenyl) pyrimidin-2-yl) -2H-pyrrole-1 (5H) -carboxylate (5). To a solution of tert-butyl 3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -2H-pyrrole-1 (5H) -carboxylate 3 (136 mg, 0.46 mmol ), K ² CO ³ (127 mg, 0.92 mmol) and 2-chloro-4- (4-phenoxyphenyl) pyrimidine-5-carboxamide 4 (100 mg, 0.31 mmol) in 1,4-dioxane (15 mL) and water (3 mL) Pd (PPh3) 4 (35.5 mg, 0.031 mmol) was added under a nitrogen atmosphere. The mixture was degassed with nitrogen 6 times, then heated to 90 ° C and stirred for 12 h under a nitrogen atmosphere. After cooling to room temperature, the solvent was evaporated and the crude product was purified by flash chromatography eluting with 70: 1 DCM / MeOH to yield the title compound as a white solid (90 mg, 64%). MS (ESI): m / z = 458.8 [MH] +.

íerc-butil-3-(5-carbamoil-4-(4-fenoxifenil)pirimidin-2-il)pirrolidina-1-carboxilato (6). A una solución de ferc-butil 3-(5-carbamoil-4-(4-fenoxifenil)pirimidin-2-il)-2H-pirrol-1(5H)-carboxilato 5 (90 mg, 0,20 mmol) en acetato de etilo (3 mL) y MeOH (3 mL) se añadió Pd/C (20 mg) bajo una atmósfera de hidrógeno, y la mezcla se desgasificó con hidrógeno 6 veces, luego se agitó por 16 h a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. La solución se filtró y el filtrado se evaporó hasta el producto crudo como un sólido marrón (80 mg, 88%). MS (ESI): m/z = 461,1 [M+H]+. eerc-butyl-3- (5-carbamoyl-4- (4-phenoxyphenyl) pyrimidin-2-yl) pyrrolidine-1-carboxylate (6). To a solution of tert-butyl 3- (5-carbamoyl-4- (4-phenoxyphenyl) pyrimidin-2-yl) -2H-pyrrole-1 (5H) -carboxylate 5 (90 mg, 0.20 mmol) in acetate of ethyl (3 mL) and MeOH (3 mL), Pd / C (20 mg) was added under a hydrogen atmosphere, and the mixture was degassed with hydrogen 6 times, then stirred for 16 h at room temperature under a hydrogen atmosphere. . The solution was filtered and the filtrate was evaporated to crude product as a brown solid (80mg, 88%). MS (ESI): m / z = 461.1 [M + H] +.

4-(4-fenoxifenil)-2-(pirrolidin-3-il)pirimidina-5-carboxamida (7). A una solución de ferc-butil 3-(5-carbamoil-4-(4-fenoxifenil)pirimidin-2-il)pirrolidina-1 -carboxilato 6 (80 mg, 0,174 mmol) en diclorometano seco (2 mL) se añadió TFA (2 mL), y la mezcla resultante se agitó por 1 h a temperatura ambiente. El solvente se retiró y el residuo se particionó entre bicarbonato de sodio saturado acuoso (30 mL) y acetato de etilo (20 mL). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para producir el compuesto del título como un sólido blanco (70 mg, crudo). MS (ESI): m/z = 360,8 [M+H]+. 4- (4-phenoxyphenyl) -2- (pyrrolidin-3-yl) pyrimidine-5-carboxamide (7). To a solution of tert-butyl 3- (5-carbamoyl-4- (4-phenoxyphenyl) pyrimidin-2-yl) pyrrolidine-1-carboxylate 6 (80 mg, 0.174 mmol) in dry dichloromethane (2 mL) was added TFA (2 mL), and the resulting mixture was stirred for 1 h at room temperature. The solvent was removed and the residue was partitioned between aqueous saturated sodium bicarbonate (30 mL) and ethyl acetate (20 mL). The organic phase was separated, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated to yield the title compound as a white solid (70 mg, crude). MS (ESI): m / z = 360.8 [M + H] +.

Ejemplo 22 (Referencia)Example 22 (Reference)

2- (1-acriloilpirrolidin-3-il)-4-(4-fenoxifenil)pirimidina-5-carboxamida2- (1-acryloylpyrrolidin-3-yl) -4- (4-phenoxyphenyl) pyrimidine-5-carboxamide

A una solución de 4-(4-fenoxifenil)-2-(pirrolidin-3-il)pirimidina-5-carboxamida 7 (70 mg, crudo) en DCM (5 mL) se añadió TEA (59 mg, 0,58 mmol) y cloruro de acriloilo (26 mg, 0,29 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C por 10 min. El solvente se retiró y el residuo se purificó por TLC preparativa eluyendo con 25 : 1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título (20 mg, 25%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCb) ó 8,95 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,42 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,22 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 7,9 Hz, 4H), 6,55-6,47 (m, 1H), 6,39 (d, J = 16,8, Hz, 1H), 5,84 (s, 2H), 5,71 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 4,14-3,96 (m, 2H), 3,94-3,78 (m, 2H), 3,76-3,62 (m, 1H), 2,55­ 2,36 (m, 2H). MS (ESI, método F): m/z = 414,8 [M H]+, tn=1,382 min., HPLC: 99,0% (214nm), 98,4% (254nm). To a solution of 4- (4-phenoxyphenyl) -2- (pyrrolidin-3-yl) pyrimidine-5-carboxamide 7 (70 mg, crude) in DCM (5 mL) was added TEA (59 mg, 0.58 mmol ) and acryloyl chloride (26 mg, 0.29 mmol) at 0 ° C. The mixture was stirred at 0 ° C for 10 min. The solvent was removed and the residue was purified by preparative TLC eluting with 25: 1 DCM / MeOH to yield the title compound (20mg, 25%) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, CDCb) or 8.95 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 7 , 8 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.9 Hz, 4H), 6.55-6.47 (m, 1H ), 6.39 (d, J = 16.8, Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 5.71 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.14-3, 96 (m, 2H), 3.94-3.78 (m, 2H), 3.76-3.62 (m, 1H), 2.55-2.36 (m, 2H). MS (ESI, method F): m / z = 414.8 [MH] +, tn = 1.382 min., HPLC: 99.0% (214nm), 98.4% (254nm).

Esquema 12Scheme 12

terc-butil-3-(5-carbamoil-6-(4-fenoxifenil)piridin-2-il)-2H-pirrol-1(5H)-carboxilato (3). A una solución de terc-butil 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H-pirrol-1(5H)-carboxilato 1 (136 mg, 0,0,46 mmol), K²CO³ (127,5 mg, 0,92 mmol) y 6-cloro-2-(4-fenoxifenil) nicotinamida 2 (100 mg, 0,31 mmol) en 1,2-dimetoxietano (5 mL) y agua (1 mL) se añadió Pd(PPh3)4 (35,6 mg, 0,031 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se desgasificó con nitrógeno 6 veces, luego se calentó hasta 85 °C y se agitó por 12 h bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el solvente se evaporó y el producto crudo se purificó por cromatografía rápida, eluyendo con 50 : 1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título como un sólido blanco (84 mg, 60%). MS (ESI): m/z = 458,1 [M+H]+. tert-butyl-3- (5-carbamoyl-6- (4-phenoxyphenyl) pyridin-2-yl) -2H-pyrrole-1 (5H) -carboxylate (3). To a solution of tert-butyl 3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -2H-pyrrole-1 (5H) -carboxylate 1 (136 mg, 0, 0.46 mmol), K ² CO ³ (127.5 mg, 0.92 mmol) and 6-chloro-2- (4-phenoxyphenyl) nicotinamide 2 (100 mg, 0.31 mmol) in 1,2-dimethoxyethane (5 mL) and water (1 mL) Pd (PPh3) 4 (35.6 mg, 0.031 mmol) was added under a nitrogen atmosphere, and the mixture was degassed with nitrogen 6 times, then heated to 85 ° C and stirred for 12 h under a nitrogen atmosphere. After cooling to room temperature, the solvent was evaporated and the crude product was purified by flash chromatography, eluting with 50: 1 DCM / MeOH to give the title compound as a white solid (84 mg, 60%). MS (ESI): m / z = 458.1 [M + H] +.

terc-butil 3-(5-carbamoil-6-(4-fenoxifenil)piridin-2-il)pirrolidina-1-carboxilato (4). A una solución de terc-butil 3-(5-carbamoil-6-(4-fenoxifenil)piridin-2-il)-2H-pirrol-1(5H)-carboxilato 3 (84 mg, 0,18 mmol) en acetato de etilo (5 mL) y MeOH (5 mL) se añadió Pd/C (40 mg) bajo una atmósfera de hidrógeno, y la mezcla se desgasificó con hidrógeno 6 veces, luego se agitó por 12 h a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. La solución se filtró y el filtrado se evaporó hasta el producto crudo como un sólido marrón (80 mg, 95%). MS (ESI): m/z = 459,8 [M+H]+. tert-butyl 3- (5-carbamoyl-6- (4-phenoxyphenyl) pyridin-2-yl) pyrrolidine-1-carboxylate (4). To a solution of tert-butyl 3- (5-carbamoyl-6- (4-phenoxyphenyl) pyridin-2-yl) -2H-pyrrole-1 (5H) -carboxylate 3 (84 mg, 0.18 mmol) in acetate of ethyl (5 mL) and MeOH (5 mL), Pd / C (40 mg) was added under a hydrogen atmosphere, and the mixture was degassed with hydrogen 6 times, then stirred for 12 h at room temperature under a hydrogen atmosphere. . The solution was filtered and the filtrate was evaporated to crude product as a brown solid (80mg, 95%). MS (ESI): m / z = 459.8 [M + H] +.

2-(4-fenoxifenil)-6-(pirrolidin-3-il)piridina-3-carboxamida (5). A una solución de terc-butil 3-(5-carbamoil-6-(4-fenoxifenil)piridin-2-il)pirrolidina-1 -carboxilato 4 (80 mg, 0,17 mmol) en diclorometano seco (2 mL) se añadió TFA (2 mL), y la mezcla resultante se agitó por 1 h a temperatura ambiente. El solvente se retiró y el residuo se particionó entre bicarbonato de sodio saturado acuoso (30 mL) y acetato de etilo (20 mL). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para producir el compuesto del título como un sólido blanco (70 mg, crudo). MS (ESI): m/z = 359,9 [M+H]+. 2- (4-phenoxyphenyl) -6- (pyrrolidin-3-yl) pyridine-3-carboxamide (5). A solution of tert-butyl 3- (5-carbamoyl-6- (4-phenoxyphenyl) pyridin-2-yl) pyrrolidine-1-carboxylate 4 (80 mg, 0.17 mmol) in dry dichloromethane (2 mL) was TFA (2 mL) was added, and the resulting mixture was stirred for 1 h at room temperature. The solvent was removed and the residue was partitioned between aqueous saturated sodium bicarbonate (30 mL) and ethyl acetate (20 mL). The organic phase was separated, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated to yield the title compound as a white solid (70 mg, crude). MS (ESI): m / z = 359.9 [M + H] +.

Ejemplo 23Example 23

6-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-2-(4-fenoxifenil)piridina-3-carboxamida6- (1-acryloylpyrrolidin-3-yl) -2- (4-phenoxyphenyl) pyridine-3-carboxamide

A una solución de 2-(4-fenoxifenil)-6-(pirrolidin-3-il)piridina-3-carboxamida 5 (70 mg, crudo) en DCM (5 mL) se añadió TEA (59 mg, 0,58 mmol) y cloruro de acriloilo (26,4 mg, 0,29 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C por 10 min. El solvente se retiró y el residuo se purificó por TLC preparativa eluyendo con 25 : 1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título (18 mg, 25% para dos etapas) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCb) 58,06 (s, 1H), 7,72 (s, 2H), 7,41 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,28-7,24 (m, 1H), 7,19 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,11-7,09 (m, 4H), 6,55-6,47 (m, 1H), 6,41 (d, J = 16,8, Hz, 1H), 5,71 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 5,65 (br, 1H), 5,45 (br, 1H), 4,14-3,96 (m, 1H), 3,94-3,78 (m, 2H), 3,76-3,62 (m, 2H), 2,55-2,36 (m, 2H). MS (ESI, método F): m/z = 413,8 [M H]+, tn=1,393 min., HPLC: 97,3% (214nm), 99,5% (254nm).To a solution of 2- (4-phenoxyphenyl) -6- (pyrrolidin-3-yl) pyridine-3-carboxamide 5 (70 mg, crude) in DCM (5 mL) was added TEA (59 mg, 0.58 mmol ) and acryloyl chloride (26.4 mg, 0.29 mmol) at 0 ° C. The mixture was stirred at 0 ° C for 10 min. The solvent was removed and the residue was purified by preparative TLC eluting with 25: 1 DCM / MeOH to yield the title compound (18 mg, 25% for two steps) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, CDCb) 58.06 (s, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.28-7.24 ( m, 1H), 7.19 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.11-7.09 (m, 4H), 6.55-6.47 (m, 1H), 6.41 (d, J = 16.8, Hz, 1H), 5.71 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.65 (br, 1H), 5.45 (br, 1H), 4, 14-3.96 (m, 1H), 3.94-3.78 (m, 2H), 3.76-3.62 (m, 2H), 2.55-2.36 (m, 2H). MS (ESI, method F): m / z = 413.8 [MH] +, tn = 1.393 min., HPLC: 97.3% (214nm), 99.5% (254nm).

Esquema 13 (Referencia)Scheme 13 (Reference)

2-(4-fenoxifenil)-6-(piperidin-4-il)piridina-3-carbonitrilo (2). A solución de terc-butil 4-(5-carbamoil-4-(4-fenoxifenil)pirimidin-2-il)piperidina-1 -carboxilato (100 mg, 0,21 mmol) en POCE (3 mL) se calentó hasta 100 °C y se agitó por 3 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua (3 mL), y se basificó con NaHCO3 acuoso saturado hasta PH=10. Luego la solución se extrajo con acetato de etilo (3 x 60 mL). Las capas orgánicas se combinaron, secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo crudo se purificó por TLC preparativa eluyendo con 8: 1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título como un aceite marrón (10 mg, 13%). MS (ESI): m/z = 356,1 [M H]+. 2- (4-phenoxyphenyl) -6- (piperidin-4-yl) pyridine-3-carbonitrile (2). A solution of tert-butyl 4- (5-carbamoyl-4- (4-phenoxyphenyl) pyrimidin-2-yl) piperidine-1-carboxylate (100 mg, 0.21 mmol) in POCE (3 mL) was heated to 100 ° C and stirred for 3 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was poured into water (3 mL), and basified with saturated aqueous NaHCO3 until PH = 10. Then the solution was extracted with ethyl acetate (3 x 60 mL). The organic layers were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated. The crude residue was purified by preparative TLC eluting with 8: 1 DCM / MeOH to yield the title compound as a brown oil (10mg, 13%). MS (ESI): m / z = 356.1 [MH] +.

Ejemplo 24 (Referencia)Example 24 (Reference)

6-(1-acriloilpiperidin-4-il)-2-(4-fenoxifenil)piridina-3-carbonitrilo6- (1-acryloylpiperidin-4-yl) -2- (4-phenoxyphenyl) pyridine-3-carbonitrile

A una solución de 2-(4-fenoxifenil)-6-(piperidin-4-il)piridina-3-carbonitrilo 2 (10 mg, 0,028 mmol) en DCM (2 mL) se añadió TEA (8,5 mg, 0,084 mmol) y cloruro de acriloilo (3,8 mg, 0,042 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C por 10 min. El solvente se retiró y el residuo se purificó por TLC preparativa eluyendo con 25 : 1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título (13 mg, 44%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCb) 58,01 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 9,2, 2,3 Hz, 2H), 7,41 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,24-7,17 (m, 2H), 7,16-7,09 (m, 4H), 6,64 (dd, J = 16,8, 10,6 Hz, 1H), 6,32 (dd, J = 16,8, 1,8 Hz, 1H), 5,73 (dd, J = 10,6, 1,9 Hz, 1H), 4,85-4,79 (m, 1H), 4,21-4,16 (m, 1H), 3,25­ 4,18 (m, 1H), 3,12 (tt, J = 12,0, 3,8 Hz, 1H), 2,84-2,78 (m, 1H), 2,09-2,06 (m, 2H), 1,93-1,82 (m, 2H). MS (ESI, método F): m/z = 409,8 [M H]+, tn=1,669 min., HPLC: 98,7% (214nm), 98,8% (254nm).To a solution of 2- (4-phenoxyphenyl) -6- (piperidin-4-yl) pyridine-3-carbonitrile 2 (10 mg, 0.028 mmol) in DCM (2 mL) was added TEA (8.5 mg, 0.084 mmol) and acryloyl chloride (3.8 mg, 0.042 mmol) at 0 ° C. The mixture was stirred at 0 ° C for 10 min. The solvent was removed and the residue was purified by preparative TLC eluting with 25: 1 DCM / MeOH to yield the title compound (13mg, 44%) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, CDCb) 58.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.24-7.17 (m, 2H), 7.16-7.09 (m, 4H), 6.64 (dd, J = 16.8, 10, 6 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 16.8, 1.8 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 10.6, 1.9 Hz, 1H), 4.85- 4.79 (m, 1H), 4.21-4.16 (m, 1H), 3.25 4.18 (m, 1H), 3.12 (tt, J = 12.0, 3.8 Hz , 1H), 2.84-2.78 (m, 1H), 2.09-2.06 (m, 2H), 1.93-1.82 (m, 2H). MS (ESI, method F): m / z = 409.8 [MH] +, tn = 1.669 min., HPLC: 98.7% (214nm), 98.8% (254nm).

Esquema 14 Scheme 14

terc-butil 4-(6-cloro-5-cianopiridin-2-il)piperazina-1-carboxilato (3). A una solución de 2,6-dicloronicotinonitrilo 1 (1,0 g, 5,78 mmol) y ferc-butil piperazina-1-carboxilato 2 (1,08 g, 5,78 mmol) en etanol (20 mL) se añadió K²CO³ (636 mg, 6,0 mmol). La solución resultante se sometió a reflujo por 3 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el solvente se evaporó y el producto crudo se purificó por cromatografía rápida eluyendo desde 5:1 a 2:1 PE/EA para producir el compuesto del título como un sólido blanco (800 mg, 43%). m S (ESI): m/z = 345,1 [M Na]+. tert-butyl 4- (6-chloro-5-cyanopyridin-2-yl) piperazine-1-carboxylate (3). To a solution of 2,6-dichloronicotinonitrile 1 (1.0 g, 5.78 mmol) and tert-butyl piperazine-1-carboxylate 2 (1.08 g, 5.78 mmol) in ethanol (20 mL) was added K ² CO ³ (636 mg, 6.0 mmol). The resulting solution was refluxed for 3 h. After cooling to room temperature, the solvent was evaporated and the crude product was purified by flash chromatography eluting from 5: 1 to 2: 1 PE / EA to yield the title compound as a white solid (800mg, 43%). m S (ESI): m / z = 345.1 [M Na] +.

6-cloro-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida (4). A terc-butil-(6-cloro-5-cianopiridin-2-il)piperazina-1-carboxilato 3(800 mg, 2,5 mmol) se añadió H²SO⁴ conc. (5 mL) y agua (1 mL). La mezcla se calentó hasta 90°C y se agitó por 40 min. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la solución se vertió en agua helada, luego se ajustó a PH = 8 con amoníaco-agua. El precipitado se filtró, se lavó con agua (20 mL) y se secó al vacío para producir el compuesto del título como un sólido blancuzco (580 mg, 96%). MS (ESI): m/z = 241,1 [M H]+. 6-chloro-2- (4-phenoxyphenyl) nicotinamide (4). A tert-butyl- (6-chloro-5-cyano-pyridin-2-yl) piperazine-1-carboxylate 3 (800 mg, 2.5 mmol) was added H ² SO ⁴ conc. (5 mL) and water (1 mL). The mixture was heated to 90 ° C and stirred for 40 min. After cooling to room temperature, the solution was poured into ice water, then adjusted to PH = 8 with ammonia-water. The precipitate was filtered, washed with water (20 mL), and dried in vacuo to give the title compound as an off-white solid (580 mg, 96%). MS (ESI): m / z = 241.1 [MH] +.

2-(4-fenoxifenil)-6-(piperazin-1-il)nicotinamida (6). A una solución de 6-cloro-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida 4 (580 mg, 2,41 mmol), Cs2CO3 (2,35 g, 7,23 mmol) y ácido 4-fenoxifenilborónico 5 (619 mg, 2,89 mmol) en 1,4-dioxano (15 mL) y agua (3 mL) se añadió Pd2(dba)3 (220 mg, 0,24 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se desgasificó con nitrógeno 6 veces, luego se calentó hasta 90 °C y se agitó por 12 h bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el solvente se evaporó y el producto crudo se purificó por cromatografía rápida eluyendo con 10:1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título como un sólido blanco (480 mg, 52%). MS (ESI): m/z = 375,1 [M H]+. 2- (4-phenoxyphenyl) -6- (piperazin-1-yl) nicotinamide (6). To a solution of 6-chloro-2- (4-phenoxyphenyl) nicotinamide 4 (580 mg, 2.41 mmol), Cs2CO3 (2.35 g, 7.23 mmol) and 4-phenoxyphenylboronic acid 5 (619 mg, 2 , 89 mmol) in 1,4-dioxane (15 mL) and water (3 mL), Pd2 (dba) 3 (220 mg, 0.24 mmol) was added under a nitrogen atmosphere, and the mixture was degassed with nitrogen 6 times, then heated to 90 ° C and stirred for 12 h under a nitrogen atmosphere. After cooling to room temperature, the solvent was evaporated and the crude product was purified by flash chromatography eluting with 10: 1 DCM / MeOH to give the title compound as a white solid (480mg, 52%). MS (ESI): m / z = 375.1 [MH] +.

Ejemplo 25Example 25

(E)-6-(4-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)piperazin-1 -il)-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida(E) -6- (4- (4- (dimethylamino) but-2-enoyl) piperazin-1 -yl) -2- (4-phenoxyphenyl) nicotinamide

A mezcla de 2-(4-fenoxifenil)-6-(piperazin-1-il)nicotinamida 6 (100 mg, 0,27 mmol), hidrocloruro del ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-enóico 7 (53 mg, 0,32 mmol), HATU (152 mg, 0,4 mmol), y DIPEA (172,5 mg, 1,34 mmol) en DMF (10 mL) se agitó a temperatura ambiente por 12 h. La solución se vertió en agua (50 mL), y luego se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por TLC preparativa eluyendo con 10:1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título (30 mg, 23%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, MeOD) ó 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,40 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 15,3, 8,3 Hz, 4H), 6,93 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,77 (m, 1H), 3,89-3,68 (m, 10H), 2,76 (s, 6H). MS (ESI, método F): m/z = 485,9 [M H]+, tR=1,249 min., HPLC: 93,3% (214nm), 93,0% (254nm). A mixture of 2- (4-phenoxyphenyl) -6- (piperazin-1-yl) nicotinamide 6 (100 mg, 0.27 mmol), (E) -4- (dimethylamino) but-2-enoic acid hydrochloride 7 (53 mg, 0.32 mmol), HATU (152 mg, 0.4 mmol), and DIPEA (172.5 mg, 1.34 mmol) in DMF (10 mL) were stirred at room temperature for 12 h. The solution was poured into water (50 mL), and then extracted with ethyl acetate (3 x 50 mL). The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was purified by preparative TLC eluting with 10: 1 DCM / MeOH to yield the title compound (30mg, 23%) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, MeOD) or 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7 , 9 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 15.3, 8.3 Hz, 4H), 6.93 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.77 (m, 1H), 3.89-3.68 (m, 10H), 2.76 (s, 6H). MS (ESI, method F): m / z = 485.9 [MH] +, tR = 1.249 min., HPLC: 93.3% (214nm), 93.0% (254nm).

Esquema 15 (Referencia)Scheme 15 (Reference)

Ejemplo 26Example 26

2-(4-fenoxifenil)-6-(piperazin-1-il)nicotinamida (3). A una solución de terc-butil 4-(6-cloro-5-cianopiridin-2-il)piperazina-1-carboxilato 1 (300 mg, 0,93 mmol), K²CO³ (385 mg, 2,79 mmol) y ácido 4-fenoxifenilborónico 2 (297 mg, 1,39 mmol) en 1,4-dioxano (12 mL) y agua (2 mL) se añadió Pd(dppf)Cl² (68 mg, 0,093 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se desgasificó con nitrógeno 6 veces, luego se calentó hasta 90 °C y se agitó por 12 h bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el solvente se evaporó y el producto crudo se purificó por cromatografía rápida eluyendo con 20:1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título como un sólido blanco (260 mg, 58%). MS (ESI): m/z = 457,1 [M H]+. 2- (4-phenoxyphenyl) -6- (piperazin-1-yl) nicotinamide (3). To a solution of tert-butyl 4- (6-chloro-5-cyanopyridin-2-yl) piperazine-1-carboxylate 1 (300 mg, 0.93 mmol), K ² CO ³ (385 mg, 2.79 mmol ) and 4-phenoxyphenylboronic acid 2 (297 mg, 1.39 mmol) in 1,4-dioxane (12 mL) and water (2 mL) Pd (dppf) Cl ² (68 mg, 0.093 mmol) was added under an atmosphere nitrogen. The mixture was degassed with nitrogen 6 times, then heated to 90 ° C and stirred for 12 h under a nitrogen atmosphere. After cooling to room temperature, the solvent was evaporated and the crude product was purified by flash chromatography eluting with 20: 1 DCM / MeOH to yield the title compound as a white solid (260mg, 58%). MS (ESI): m / z = 457.1 [MH] +.

hidrocloruro del ácido 2-(4-fenoxifenil)-6-(piperazin-1-il)nicotínico (4). En un tubo sellado de 20 mL, se colocó una solución de 2-(4-fenoxifenil)-6-(piperazin-1-il)nicotinamida 3 (140 mg, 0,31 mmol) en HCl concentrado (5 mL). La mezcla se calentó hasta 115 °C y se agitó por 4 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la solución se concentró al vacío para producir el compuesto del título como un sólido blancuzco (120 mg, 95%). MS (ESI): m/z = 376,1 [M H]+. 2- (4-phenoxyphenyl) -6- (piperazin-1-yl) nicotinic acid hydrochloride (4). In a 20 mL sealed tube, a solution of 2- (4-phenoxyphenyl) -6- (piperazin-1-yl) nicotinamide 3 (140 mg, 0.31 mmol) in concentrated HCl (5 mL) was placed. The mixture was heated to 115 ° C and stirred for 4 h. After cooling to room temperature, the solution was concentrated in vacuo to yield the title compound as an off-white solid (120mg, 95%). MS (ESI): m / z = 376.1 [MH] +.

Ejemplo 26 (Referencia)Example 26 (Reference)

ácido 6-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-(4-fenoxifenil)piridina-3-carboxílico6- (4-acryloylpiperazin-1-yl) -2- (4-phenoxyphenyl) pyridine-3-carboxylic acid

A una solución de hidrocloruro del ácido 2-(4-fenoxifenil)-6-(piperazin-1-il)nicotínico 4 (120 mg, 0,32 mmol) en DCM (5 mL) se añadió TEA (162 mg, 1,6 mmol) y cloruro de acriloilo (35 mg, 0,38 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó a 0 °C por 10 minutos. El solvente se retiró y el residuo se purificó por TLC preparativa eluyendo con 20:1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título (15 mg, 11%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCb) 68,17 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,38 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,16 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 80 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,65-6,55(m, 2H), 6,38 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 5,78 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 3,86-375 (m, 8H). MS (ESI, método F): m/z = 429,8 [M H]+, tR=1,477 min., HPLC: 93,5% (214nm), 93,0% (254nm).To a solution of 2- (4-phenoxyphenyl) -6- (piperazin-1-yl) nicotinic acid hydrochloride 4 (120 mg, 0.32 mmol) in DCM (5 mL) was added TEA (162 mg, 1, 6 mmol) and acryloyl chloride (35 mg, 0.38 mmol) at 0 ° C. The mixture was stirred at 0 ° C for 10 minutes. The solvent was removed and the residue was purified by preparative TLC eluting with 20: 1 DCM / MeOH to yield the title compound (15mg, 11%) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, CDCb) 68.17 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7, 7 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 80 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 2H ), 6.65-6.55 (m, 2H), 6.38 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.86 -375 (m, 8H). MS (ESI, method F): m / z = 429.8 [MH] +, tR = 1.477 min., HPLC: 93.5% (214nm), 93.0% (254nm).

Esquema 16 Scheme 16

4-(4-bromofenoxi)benzonitrilo (3). La mezcla de 4-bromofenol 1 (0,50 g, 2,9 mmol), 4-fluorobenzonitrilo 2 (0,28 g, 2,3l mmol), K²CO³ (0,80 g, 5,8 mmol) y DMF (4 mL) se agitó a 115 °C por 16 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por gel de sílice cromatografía eluyendo con 100:1 éter de petróleo/EtOAc para producir el compuesto del título (0,59 g, 74%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 67,86 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 60 Hz, 2H), 7,13 (dd, J = 5,1, 4,7 Hz, 4H). 4- (4-bromophenoxy) benzonitrile (3). The mixture of 4-bromophenol 1 (0.50 g, 2.9 mmol), 4-fluorobenzonitrile 2 (0.28 g, 2.3l mmol), K ² CO ³ (0.80 g, 5.8 mmol) and DMF (4 mL) was stirred at 115 ° C for 16 h. After cooling to room temperature, the mixture was concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography eluting with 100: 1 petroleum ether / EtOAc to yield the title compound (0.59 g, 74%) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 67.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 60 Hz, 2H), 7.13 (dd, J = 5, 1, 4.7 Hz, 4H).

4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)benzonitrilo (4). La mezcla de 4-(4-bromofenoxi)benzonitrilo 3 (0,59 g, 2,15 mmol), bispinacolato diboron (1,09 g, 4,3 mmol), KOAc (0,63 g, 6,45 mmol), Pd(dppf)Cl² (0,157 g, 0,215 mmol) y DMF (3,5 mL) se desgasificó con N²6 veces y luego se agitó bajo reflujo por 16 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por gel de sílice cromatografía eluyendo con 50:1 éter de petróleo/EtOAc para producir el compuesto del título (0,55 g, 79%) como un sólido blanco. 4- (4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenoxy) benzonitrile (4). The mixture of 4- (4-bromophenoxy) benzonitrile 3 (0.59 g, 2.15 mmol), bispinacholate diboron (1.09 g, 4.3 mmol), KOAc (0.63 g, 6.45 mmol) , Pd (dppf) Cl ² (0.157 g, 0.215 mmol) and DMF (3.5 mL) were degassed with N ² 6 times and then stirred under reflux for 16 h. After cooling to room temperature, the mixture was concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography eluting with 50: 1 petroleum ether / EtOAc to yield the title compound (0.55 g, 79%) as a white solid.

2-(4-(4-cianofenoxi)fenil)-6-(piperazin-1-il)nicotinamida (6). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en 2-(4-(hidroxi(fenil)metil)fenil)-6-(piperidin-4-il)nicotinamida (ver Esquema 48) como un sólido amarillo (0,15 g, 37%). MS (e S i): m/z = 400,1 [M H]+. 2- (4- (4-cyanophenoxy) phenyl) -6- (piperazin-1-yl) nicotinamide (6). The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in 2- (4- (hydroxy (phenyl) methyl) phenyl) -6- (piperidin-4-yl) nicotinamide (see Scheme 48) as a yellow solid (0 , 15 g, 37%). MS (e Si): m / z = 400.1 [MH] +.

Ejemplo 27Example 27

6-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-(4-(4-cianofenoxi)fenil)nicotinamida6- (4-acryloylpiperazin-1-yl) -2- (4- (4-cyanophenoxy) phenyl) nicotinamide

El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en Ejemplo 1 como un sólido blanco (40 mg, 23%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 67,88 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,21-7,14 (m, 4H), 6,86 (dd, J = 17,8, 9,3 Hz, 2H), 6,16 (dd, J = 16,7, 2,2 Hz, 1H), 5,73 (dd, J = 10,4, 2,2 Hz, 1H), 3,66-3,67 (m, 8H). MS (ESI, método A): m/z = 454,1 [M H]+, tR=1,685 (min). HPLC: 97,1% (214nm), 99,7% (254nm).The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in Example 1 as a white solid (40 mg, 23%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 67.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.21-7.14 (m, 4H), 6.86 (dd, J = 17.8 , 9.3 Hz, 2H), 6.16 (dd, J = 16.7, 2.2 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 10.4, 2.2 Hz, 1H), 3 , 66-3.67 (m, 8H). MS (ESI, method A): m / z = 454.1 [MH] +, tR = 1.685 (min). HPLC: 97.1% (214nm), 99.7% (254nm).

Esquema 17 (Referencia) Scheme 17 (Reference)

C

C

1- bromo-4-(ciclohexiloxi)benceno (3). La mezcla de 1-bromo-4-yodobenceno 1 (2,83 g, 10 mmol), ciclohexanol 2 (5,0 g, 50 mmol), CuI (^{0 , 381} g, 2,0 mmol), 1,10-fenantrolina (0,793 g, 4,0 mmol), Cs²CO³ (8,15 g, 25 mmol) y tolueno (5 mL) se agitó a 120 °C en a tubo sellado bajo N² por 16 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de celite. El filtrado se secó sobre Na²SO⁴ , concentró al vacío y se purificó por gel de sílice cromatografía eluyendo con 20:1 éter de petróleo/EtOAc para producir el compuesto del título (1,17 g, 46%) como un aceite incoloro. 1H NMR (400 MHz, CDCla) ⁶ 7,40-7,33 (m, 2H), 6,83-6,77 (m, 2H), 4,26-4,16 (m, 1H), 2,04-1,92 (m, 2H), 1,87-1,75 (m, 2H), 1,65-1,47 (m, 3H), 1,45-1,25 (m, 3H). 1- bromo-4- (cyclohexyloxy) benzene (3). The mixture of 1-bromo-4-iodobenzene 1 (2.83 g, 10 mmol), cyclohexanol 2 (5.0 g, 50 mmol), CuI ^{(0, 381} g, 2.0 mmol), 1,10 Phenanthroline (0.793 g, 4.0 mmol), Cs ² CO ³ (8.15 g, 25 mmol) and toluene (5 mL) were stirred at 120 ° C in a sealed tube under N ² for 16 h. After cooling to room temperature, the mixture was filtered through celite. The filtrate was dried over Na ² SO ⁴ , concentrated in vacuo, and purified by silica gel chromatography eluting with 20: 1 petroleum ether / EtOAc to yield the title compound (1.17 g, 46%) as a colorless oil. . 1H NMR (400 MHz, CDCla) ⁶ 7.40-7.33 (m, 2H), 6.83-6.77 (m, 2H), 4.26-4.16 (m, 1H), 2, 04-1.92 (m, 2H), 1.87-1.75 (m, 2H), 1.65-1.47 (m, 3H), 1.45-1.25 (m, 3H).

2- (4-(ciclohexiloxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (4). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)benzonitrilo (ver Esquema 16) como un aceite marrón (1,04 g, 75%). 1H NMR (400 MHz, CDCla) ⁶ 7,75 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,40-4,25 (m, 1H), 2,09-1,94 (m, 2H), 1,89-1,76 (m, 2H), 1,66-1,49 (m, 4H), 1,48-1,23 (m, 14H). 2- (4- (cyclohexyloxy) phenyl) -4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (4). The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in 4- (4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenoxy) benzonitrile (see Scheme 16) as a brown oil (1.04 g, 75%). 1H NMR (400 MHz, CDCla) ⁶ 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.40-4.25 (m , 1H), 2.09-1.94 (m, 2H), 1.89-1.76 (m, 2H), 1.66-1.49 (m, 4H), 1.48-1.23 (m, 14H).

2-(4-(ciclohexiloxi)fenil)-6-(piperazin-1-il)nicotinamida (6). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en 6-(3-nitrofenil)-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida (ver Esquema 1) como una goma marrón (0,157 g, 41%). MS (ESI): m/z = 381,1 [M H]+. 2- (4- (cyclohexyloxy) phenyl) -6- (piperazin-1-yl) nicotinamide (6). The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in 6- (3-nitrophenyl) -2- (4-phenoxyphenyl) nicotinamide (see Scheme 1) as a brown gum (0.157 g, 41%). MS (ESI): m / z = 381.1 [MH] +.

Ejemplo 28 (Referencia)Example 28 (Reference)

6-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-(4-(ciclohexiloxi)fenil)nicotinamida6- (4-acryloylpiperazin-1-yl) -2- (4- (cyclohexyloxy) phenyl) nicotinamide

El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en Ejemplo 1 como un sólido blanco (61 mg, 34%). 1H NMR(400 MHz, CD³OD) ⁶ 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,87-6,76 (m, 2H), 6,27 (dd, J = 16,8, 1,8 Hz, 1H), 5,80 (dd, J = 10,6, 1,8 Hz, 1H), 4,43-4,35 (m, 1H), 3,79-3,75 (m, ⁸ H), 2,07-1,96 (m, 2H), 1,89-1,78 (m, 2H), 1,63-1,34 (m, ⁶ H). MS (ESI, método A): m/z = 435,2 [M H]+, tR=1,800 (min). HPLC: 98,2% (214nm), 98,5% (254nm).The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in Example 1 as a white solid (61 mg, 34%). 1H NMR (400 MHz, CD ³ OD) ⁶ 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.87-6.76 (m, 2H), 6.27 (dd, J = 16.8, 1.8 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 10.6, 1.8 Hz, 1H), 4.43 to 4.35 (m, 1H), 3.79 to 3.75 (m, ⁸ H), 2.07-1.96 (m, 2H ), 1.89-1.78 (m, 2H), 1.63 to 1.34 (m, ^6H). MS (ESI, method A): m / z = 435.2 [MH] +, tR = 1.800 (min). HPLC: 98.2% (214nm), 98.5% (254nm).

Esquema 18 (Referencia) Scheme 18 (Reference)

Ejemplo ¿-.i Example ¿-.i

2-(3-metoxi-4-metilfenil)-6-(piperazin-1-il)nicotinamida (3). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en 2-(4-(hidroxi(fenil)metil)fenil)-6-(piperidin-4-il)nicotinamida (ver Esquema 48) como un sólido marrón (0,238 g, 58%). MS (ESI): m/z = 327,1 [M H]+. 2- (3-methoxy-4-methylphenyl) -6- (piperazin-1-yl) nicotinamide (3). The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in 2- (4- (hydroxy (phenyl) methyl) phenyl) -6- (piperidin-4-yl) nicotinamide (see Scheme 48) as a brown solid (0.238 g, 58%). MS (ESI): m / z = 327.1 [MH] +.

Ejemplo 29 (Referencia)Example 29 (Reference)

6-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-(3-metoxi-4-metilfenil)nicotinamida6- (4-acryloylpiperazin-1-yl) -2- (3-methoxy-4-methylphenyl) nicotinamide

El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en Ejemplo 1 como un sólido blanco (115 mg, 43%). 1H NMR (400 MHz, CDCla) 67,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,21-7,15 (m, 2H), 6,88-6,78 (m, 2H), 6,26 (dd, J = 16,8, 1,9 Hz, 1H), 5,80 (dd, J = 10,6, 1,9 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,75-3,78 (m, 8H), 2,24 (s, 3H).MS (ESI, método A): m/z = 381,1 [M H]+, tn=1,513 (min). HPLC: 95,9% (214nm), 98,7% (254nm).The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in Example 1 as a white solid (115 mg, 43%). 1H NMR (400 MHz, CDCla) 67.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.21-7.15 (m, 2H), 6.88- 6.78 (m, 2H), 6.26 (dd, J = 16.8, 1.9 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 10.6, 1.9 Hz, 1H), 3 , 88 (s, 3H), 3.75-3.78 (m, 8H), 2.24 (s, 3H) .MS (ESI, method A): m / z = 381.1 [MH] +, tn = 1.513 (min). HPLC: 95.9% (214nm), 98.7% (254nm).

Esquema 19 (Referencia)Scheme 19 (Reference)

2-(4-fluoro-3-metoxifenil)-6-(piperazin-1-il)nicotinamida (3). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en 6-(3-nitrofenil)-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida (ver Esquema 1) como una goma marrón (0,264 g, 72%). MS (ESI): m/z = 331,1 [M H]+. 2- (4-fluoro-3-methoxyphenyl) -6- (piperazin-1-yl) nicotinamide (3). The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in 6- (3-nitrophenyl) -2- (4-phenoxyphenyl) nicotinamide (see Scheme 1) as a brown gum (0.264 g, 72%). MS (ESI): m / z = 331.1 [MH] +.

Ejemplo 30 (Referencia)Example 30 (Reference)

6-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-(4-fluoro-3-metoxifenil)nicotinamida6- (4-acryloylpiperazin-1-yl) -2- (4-fluoro-3-methoxyphenyl) nicotinamide

El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en Ejemplo 1 como un sólido blanco (45 mg, 15%). 1H NMR (400 MHz, CD³OD) 67,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,28-7,22 (m, 1H), 7,16-7,12 (m, = 1H), 6,88-6,77 (m, 2H), 6,27 (dd, J = 16,8, 1,9 Hz, 1H), 5,80 (dd, J = 10,6, 1,9 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,87-3,71 (m, 8H). MS (ESI, método A): m/z = 385,1 [M H]+, tR=1,527 (min). HPLC: 99,6% (214nm), 99,7% (254nm).The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in Example 1 as a white solid (45 mg, 15%). 1H NMR (400 MHz, CD ³ OD) 67.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.28- 7.22 (m, 1H), 7.16-7.12 (m, = 1H), 6.88-6.77 (m, 2H), 6.27 (dd, J = 16.8, 1, 9Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 10.6, 1.9Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.87-3.71 (m, 8H). MS (ESI, method A): m / z = 385.1 [MH] +, tR = 1.527 (min). HPLC: 99.6% (214nm), 99.7% (254nm).

Esquema 20 (Referencia)Scheme 20 (Reference)

5- bromo-2-fenoxipiridina (3). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en 4-(4-bromofenoxi)benzonitrilo (ver Esquema 16) como un sólido amarillo (3,85 g, 81%). 5-bromo-2-phenoxypyridine (3). The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described for 4- (4-bromophenoxy) benzonitrile (see Scheme 16) as a yellow solid (3.85 g, 81%).

2-fenoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (4). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)benzonitrilo (ver Esquema 16) como un sólido amarillo (0,536 g, 90%). 2-phenoxy-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridine (4). The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in 4- (4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenoxy) benzonitrile (see Scheme 16) as a yellow solid (0.536 g, 90%).

6'-fenoxi-6-(piperazin-1-il)-2,3'-bipiridina-3-carboxamida (6). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en 6-(3-nitrofenil)-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida (ver Esquema 1) como una goma marrón (0,14 g, 55%). MS (ESI): m/z = 376,1 [M H]+. 6'-phenoxy-6- (piperazin-1-yl) -2,3'-bipyridine-3-carboxamide (6). The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in 6- (3-nitrophenyl) -2- (4-phenoxyphenyl) nicotinamide (see Scheme 1) as a brown gum (0.14 g, 55%). MS (ESI): m / z = 376.1 [MH] +.

Ejemplo 31 (Referencia)Example 31 (Reference)

6- (4-acriloilpiperazin-1-il)-6'-fenoxi-2,3'-bipiridina-3-carboxamida 6- (4-acryloylpiperazin-1-yl) -6'-phenoxy-2,3'-bipyridine-3-carboxamide

El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en Ejemplo 1 como un sólido blanco (50 mg, 31%). 1H NMR (400 MHz, CD³OD) 68,43 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,49-7,41 (m, 2H), 7,29-7,22 (m, 1H), 7,16 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,88­ 6,77 (m, 2H), 6,27 (dd, J = 16,8, 1,8 Hz, 1H), 5,80 (dd, J= 10,6, 1,8 Hz, 1H), 3,87-3,69 (m, 8H). MS (ESI, método A): m/z = 430,1 [M H]+, tn=1,620 (min). HPLC: 95,1% (214nm), 96,2% (254nm).The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in Example 1 as a white solid (50 mg, 31%). 1H NMR (400 MHz, CD ³ OD) 68.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.80 ( d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.49-7.41 (m, 2H), 7.29-7.22 (m, 1H), 7.16 (d, J = 7.9 Hz , 2H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.88 6.77 (m, 2H), 6.27 (dd, J = 16.8, 1.8 Hz, 1H ), 5.80 (dd, J = 10.6, 1.8 Hz, 1H), 3.87-3.69 (m, 8H). MS (ESI, method A): m / z = 430.1 [MH] +, tn = 1.620 (min). HPLC: 95.1% (214nm), 96.2% (254nm).

Esquema 21 (Referencia)Scheme 21 (Reference)

2-(4-bromofenoxi)piridina (3). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en 4-(4-bromofenoxi)benzonitrilo (ver Esquema 16) como un sólido amarillo (2,83 g, 57%). MS (ESI): m/z = 250,1 [M H]+. 2- (4-bromophenoxy) pyridine (3). The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described for 4- (4-bromophenoxy) benzonitrile (see Scheme 16) as a yellow solid (2.83 g, 57%). MS (ESI): m / z = 250.1 [MH] +.

2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)piridina (4). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)benzonitrilo (ver Esquema 16) como un sólido marrón (0,882 g, 74%). MS (ESI): m/z = 298,1 [M H]+. 2- (4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenoxy) pyridine (4). The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in 4- (4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenoxy) benzonitrile (see Scheme 16) as a brown solid (0.882g, 74%). MS (ESI): m / z = 298.1 [MH] +.

6-(piperazin-1-il)-2-(4-(piridin-2-iloxi)fenil)nicotinamida (6). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en 2-(4-(hidroxi(fenil)metil)fenil)-6-(piperidin-4-il)nicotinamida (ver Esquema 48) como una goma marrón (0,198 g, 53%). m S (Es I): m/z = 376,0 [M H]+. 6- (piperazin-1-yl) -2- (4- (pyridin-2-yloxy) phenyl) nicotinamide (6). The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in 2- (4- (hydroxy (phenyl) methyl) phenyl) -6- (piperidin-4-yl) nicotinamide (see Scheme 48) as a brown gum (0.198 g, 53%). m S (Es I): m / z = 376.0 [MH] +.

Ejemplo 32 (Referencia)Example 32 (Reference)

6-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-(4-(piridin-2-iloxi)fenil)nicotinamida6- (4-acryloylpiperazin-1-yl) -2- (4- (pyridin-2-yloxy) phenyl) nicotinamide

El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en Ejemplo 1 como un sólido blanco (41 mg, 18%). 1H NMR (400 MHz, CD³OD) 68,18 (dd, J = 5,0, 1,4 Hz, 1H), 7,86 (ddd, J = 8,4, 7,3, 2,0 Hz, 1H), 7,82-7,74 (m, 3H), 7,20-7,14 (m, 3H), 7,01 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,88-6,79 (m, 2H), 6,27 (dd, J = 16,8, 1,9 Hz, 1H), 5,80 (dd, J = 10,6, 1,9 Hz, 1H), 3,86-3,71 (m, 8H). MS (ESI, método A): m/z = 430,1 [M H]+, tn=1,560 (min). HPLC: 100% (214nm), 100% (254nm).The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in Example 1 as a white solid (41 mg, 18%). 1H NMR (400 MHz, CD ³ OD) 68.18 (dd, J = 5.0, 1.4 Hz, 1H), 7.86 (ddd, J = 8.4, 7.3, 2.0 Hz , 1H), 7.82-7.74 (m, 3H), 7.20-7.14 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.88- 6.79 (m, 2H), 6.27 (dd, J = 16.8, 1.9 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 10.6, 1.9 Hz, 1H), 3 , 86-3.71 (m, 8H). MS (ESI, method A): m / z = 430.1 [MH] +, tn = 1.560 (min). HPLC: 100% (214nm), 100% (254nm).

Esquema 22 (Referencia)Scheme 22 (Reference)

2-(4-clorofenil)-6-(piperazin-1-il)nicotinamida (3). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en 2-(4-(hidroxi(fenil)metil)fenil)-6-(piperidin-4-il)nicotinamida (ver Esquema 48) como una goma marrón (0,23 g, 72%). 2- (4-chlorophenyl) -6- (piperazin-1-yl) nicotinamide (3). The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in 2- (4- (hydroxy (phenyl) methyl) phenyl) -6- (piperidin-4-yl) nicotinamide (see Scheme 48) as a brown gum (0 , 23 g, 72%).

Ejemplo 33 (Referencia)Example 33 (Reference)

6-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-(4-clorofenil)nicotinamida6- (4-acryloylpiperazin-1-yl) -2- (4-chlorophenyl) nicotinamide

El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en Ejemplo 1 como un sólido blanco (50 mg, 18%). 1H NMR (400 MHz, CD³OD) 67,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,72-7,64 (m, 2H), 7,45-7,39 (m, 2H), 6,88-6,76 (m, 2H), 6,27 (dd, J = 16,8, 1,9 Hz, 1H), 5,80 (dd, J = 10,6, 1,9 Hz, 1H), 3,87-3,69 (m, 8H). MS (ESI, método A): m/z = 371,0 [M H]+, tn=1,645 (min). HPLC: 95,1% (214nm), 95,3% (254nm).The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in Example 1 as a white solid (50 mg, 18%). 1H NMR (400 MHz, CD ³ OD) 67.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.72-7.64 (m, 2H), 7.45-7.39 (m, 2H ), 6.88-6.76 (m, 2H), 6.27 (dd, J = 16.8, 1.9 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 10.6, 1.9 Hz, 1H), 3.87-3.69 (m, 8H). MS (ESI, method A): m / z = 371.0 [MH] +, tn = 1.645 (min). HPLC: 95.1% (214nm), 95.3% (254nm).

Esquema 23 (Referencia) Scheme 23 (Reference)

Etil 3-oxo-3-(4-fenoxifenil)propanoato (2). A una solución de carbonato de dietilo (14 g, 120 mmol) en tolueno (100 mL) se añadió NaH (60%, 4,7 g, 12 mmol) a 0 °C, y la solución resultante se calentó hasta 90 °C, luego una solución de 1-(4-fenoxifenil)etanona 1 (10 g, 47 mmol) en tolueno (50 mL) se añadió en forma de gotas durante 30 min, y la solución se sometió a reflujo por 20 min. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, AcOH/H²O (55 mL/275 mL) se añadió. Tolueno se retiró al vacío, y el residuo crudo se diluyó con agua (500 mL). Luego la mezcla se extrajo con diclorometano (4 x 800 mL). Las capas orgánicas se combinaron, secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 9:1 PE/EA para dar el compuesto del título como un aceite marrón (11,5 g, 79%). MS (ESI): m/z = 285,0 [M H]+. Ethyl 3-oxo-3- (4-phenoxyphenyl) propanoate (2). To a solution of diethyl carbonate (14 g, 120 mmol) in toluene (100 mL) was added NaH (60%, 4.7 g, 12 mmol) at 0 ° C, and the resulting solution was heated to 90 ° C , then a solution of 1- (4-phenoxyphenyl) ethanone 1 (10 g, 47 mmol) in toluene (50 mL) was added dropwise over 30 min, and the solution was refluxed for 20 min. After cooling to room temperature, AcOH / H ² O (55 mL / 275 mL) was added. Toluene was removed in vacuo, and the crude residue was diluted with water (500 mL). Then the mixture was extracted with dichloromethane (4 x 800 mL). The organic layers were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with 9: 1 PE / EA to give the title compound as a brown oil (11.5 g, 79%). MS (ESI): m / z = 285.0 [MH] +.

Etil 3-(dimetilamino)-2-(4-fenoxibenzoil)acrilato (3). A solución de etil 3-oxo-3-(4-fenoxifenil)propanoato 2 (9,6 g, 34 mmol) en DMA-DMF (100 mL) se agitó a 100 °C por 1 h. La solución resultante se concentró en alto vacío para dar el compuesto del título (12 g, 100%) como un aceite marrón grueso. MS (ESI): m/z = 340,1 [M H]+. Ethyl 3- (dimethylamino) -2- (4-phenoxybenzoyl) acrylate (3). A solution of ethyl 3-oxo-3- (4-phenoxyphenyl) propanoate 2 (9.6 g, 34 mmol) in DMA-DMF (100 mL) was stirred at 100 ° C for 1 h. The resulting solution was concentrated in high vacuum to give the title compound (12 g, 100%) as a thick brown oil. MS (ESI): m / z = 340.1 [MH] +.

Etil 3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxilato (4). A una solución de etil 3-(dimetilamino)-2-(4-fenoxibenzoil)acrilato 3 (6 g, 17 mmol) en etanol (30 mL) se añadió hidrato de hidrazina(875 mg, 17 mmol), y la solución resultante se calentó hasta 85 °C y se agitó por 3 h. El solvente se evaporó y el residuo crudo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 4:1 PE/EA para dar el compuesto del título como un aceite marrón (4,3 g, 78%). MS (ESI): m/z = 309,0 [M H]+. Ethyl 3- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate (4). To a solution of ethyl 3- (dimethylamino) -2- (4-phenoxybenzoyl) acrylate 3 (6 g, 17 mmol) in ethanol (30 mL) was added hydrazine hydrate (875 mg, 17 mmol), and the resulting solution heated to 85 ° C and stirred for 3 h. The solvent was evaporated and the crude residue was purified by silica gel column chromatography eluting with 4: 1 PE / EA to give the title compound as a brown oil (4.3 g, 78%). MS (ESI): m / z = 309.0 [MH] +.

Etil-1-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxilato (6c). Cs2CO3 (1,08 g, 3,3 mmol) se añadió a una solución de etil 3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxilato 4 (500 mg, 1,6 mmol) y terc-butil 3-(tosiloxi)pirrolidina-1 -carboxilato 5c (1,1 g, 3,2 mmol) en DMF (20 mL) y la mezcla resultante se agitó a 100 °C por 16 h. La mezcla de reacción se concentró en alto vacío y el residuo crudo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 20:1 DCM/EA para dar el compuesto del título (780 mg, 100%) como un aceite grueso incoloro. MS (ESI): m/z = 478,1 [M H]+. Ethyl-1- (1- (tert-butoxycarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate (6c). Cs2CO3 (1.08 g, 3.3 mmol) was added to a solution of ethyl 3- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate 4 (500 mg, 1.6 mmol) and tert-butyl 3- (tosyloxy) pyrrolidine-1-carboxylate 5c (1.1 g, 3.2 mmol) in DMF (20 mL) and the resulting mixture was stirred at 100 ° C for 16 h. The reaction mixture was concentrated in high vacuum and the crude residue was purified by silica gel column chromatography eluting with 20: 1 DCM / EA to give the title compound (780 mg, 100%) as a colorless thick oil. MS (ESI): m / z = 478.1 [MH] +.

Se usaron procedimientos similares para preparar los siguientes compuestos: 6a, 6b, 6d, 6g, 6h. Similar procedures were used to prepare the following compounds: 6a, 6b, 6d, 6g, 6h.

terc-butil-3-(4-(etoxicarbonil)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato (6a), aceite grueso incoloro, 340 mg, 36%. MS (ESI): m/z = 492,1 [M H]+. tert-Butyl-3- (4- (ethoxycarbonyl) -3- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazol-1-yl) piperidine-1-carboxylate (6a), colorless thick oil, 340 mg, 36%. MS (ESI): m / z = 492.1 [MH] +.

terc-butil-4-(4-(etoxicarbonil)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato (6b), aceite grueso, 557 mg, 71%. MS (ESI): m/z = 492,1 [M H]+. tert-Butyl-4- (4- (ethoxycarbonyl) -3- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazol-1-yl) piperidine-1-carboxylate (6b), thick oil, 557 mg, 71%. MS (ESI): m / z = 492.1 [MH] +.

Etil-1-(1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxilato (6d), sólido blanco, 1,7 g, 61%. MS (ESI): m/z = 464,1 [M H]+. Ethyl-1- (1- (tert-butoxycarbonyl) azetidin-3-yl) -3- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate (6d), white solid, 1.7 g, 61%. MS (ESI): m / z = 464.1 [MH] +.

(S)-etil-1-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxilato (6g), aceite incoloro, 1,5 g, 99%. MS (ESI): m/z = 478,1 [M H]+. (S) -ethyl-1- (1- (tert-butoxycarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate (6g), colorless oil, 1.5 g, 99%. MS (ESI): m / z = 478.1 [MH] +.

(R)-etil-1-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxilato (6h), aceite amarillo, 2 g, 100%. MS (ESI): m/z = 478,1 [M H]+. (R) -ethyl-1- (1- (tert-butoxycarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate (6h), yellow oil, 2 g, 100% . MS (ESI): m / z = 478.1 [MH] +.

Etil 1-(4-nitrofenil)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxilato (6e). A una solución de etil 3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxilato 4 (300 mg, 1,0 mmol) y 1-fluoro-4-nitrobenceno 5e (140 mg, 1,0 mmol) en 1 -metil-2-pirrolidona (8 mL) se añadió carbonato de cesio (950 mg, 3,0 mmol), y la solución resultante se calentó hasta 130 °C y se agitó por 3 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el solvente se evaporó y el residuo crudo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 4:1 PE/EA para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (290 mg, 68%). MS (ESI): m/z = 430,1 [M H]+. Ethyl 1- (4-nitrophenyl) -3- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate (6e). To a solution of ethyl 3- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate 4 (300 mg, 1.0 mmol) and 1-fluoro-4-nitrobenzene 5e (140 mg, 1.0 mmol) in 1 -methyl-2-pyrrolidone (8 mL) cesium carbonate (950 mg, 3.0 mmol) was added, and the resulting solution was heated to 130 ° C and stirred for 3 h. After cooling to room temperature, the solvent was evaporated and the crude residue was purified by silica gel column chromatography eluting with 4: 1 PE / EA to give the title compound as a yellow solid (290mg, 68%) . MS (ESI): m / z = 430.1 [MH] +.

Se usaron procedimientos similares para preparar el compuesto de 6f: etil 1-(3-nitrofenil)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxilato (6f), sólido amarillo, 290 mg, 40%. MS (ESI): m/z = 430,1 [M H]+.Similar procedures were used to prepare the compound 6f: ethyl 1- (3-nitrophenyl) -3- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate (6f), yellow solid, 290 mg, 40%. MS (ESI): m / z = 430.1 [MH] +.

ácido 1-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxílico (7c). A una solución de etil 1-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-lH- pirazol-4-carboxilato 6c (390 mg, 0,8 mmol) en EtOH (8 mL) se añadió 1N LOH/H²O (4 mL). La mezcla de reacción se agitó a 75 °C por 1 h. Luego a la solución se añadió 1N HCl/H²O hasta pH = 4-5, se concentró para dar compuesto del título (690 mg, crudo) como un sólido blanco que contenía sal de LiCl. MS (ESI): m/z = 450,1 [M H]+. 1- (1- (tert-butoxycarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (7c). To a solution of ethyl 1- (1- (tert-butoxycarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-phenoxyphenyl) -lH-pyrazole-4-carboxylate 6c (390 mg, 0.8 mmol) in EtOH ( 8 mL) 1N LOH / H ² O (4 mL) was added. The reaction mixture was stirred at 75 ° C for 1 hr. Then 1N HCl / H ² O was added to the solution until pH = 4-5, concentrated to give the title compound (690 mg, crude) as a white solid containing LiCl salt. MS (ESI): m / z = 450.1 [MH] +.

Se usaron procedimientos similares para preparar los siguientes compuestos: 7a, 7b, 7d, 7e, 7f, 7g, 7h. Similar procedures were used to prepare the following compounds: 7a, 7b, 7d, 7e, 7f, 7g, 7h.

1-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxílico ácido (7 a), sólido blanco, 310 mg, 100%. MS (ESI): m/z = 464,1 [M H]+. 1- (1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-3-yl) -3- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (7a), white solid, 310 mg, 100%. MS (ESI): m / z = 464.1 [MH] +.

1-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxílico ácido (7b), sólido amarillo, 525 mg, 99%. MS (ESI): m/z = 464,1 [M H]+. 1- (1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-4-yl) -3- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (7b), yellow solid, 525 mg, 99%. MS (ESI): m / z = 464.1 [MH] +.

ácido 1-(1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxílico (7d), sólido amarillo, 300 mg, 80%. MS (ESI): m/z = 436,1 [M H]+. 1- (1- (tert-butoxycarbonyl) azetidin-3-yl) -3- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (7d), yellow solid, 300mg, 80%. MS (ESI): m / z = 436.1 [MH] +.

ácido 1-(4-nitrofenil)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxílico (7e), sólido blanco, 280 mg, 99%. MS (ESI): m/z = 402,1 [M H]+. 1- (4-Nitrophenyl) -3- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (7e), white solid, 280mg, 99%. MS (ESI): m / z = 402.1 [MH] +.

ácido 1-(3-nitrofenil)-3-(4-phenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxílico (7f), aceite amarillo, 260 mg, 100%. MS (ESI): m/z = 402,1 [M H]+. 1- (3-nitrophenyl) -3- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (7f), yellow oil, 260 mg, 100%. MS (ESI): m / z = 402.1 [MH] +.

ácido (S)-1-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxílico (7g), espuma amarilla, 1,2 g, 99%. MS (ESI): m/z = 450,1 [M H]+. (S) -1- (1- (tert-butoxycarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (7g), yellow foam, 1.2g, 99 %. MS (ESI): m / z = 450.1 [MH] +.

ácido (R)-1-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxílico (7h), aceite amarillo, 1,2 g, 99%. MS (ESI): m/z = 450,1 [M H]+. (R) -1- (1- (tert-Butoxycarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (7h), yellow oil, 1.2 g, 99 %. MS (ESI): m / z = 450.1 [MH] +.

Terc-butil-3-(4-carbamoil-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-1-il)pirrolidina-1-carboxilato (8c). A una solución de ácido 1-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxílico 7c (630 mg, crudo, 0,67 mmol) en DMF (20 mL) se añadió HATU (510 mg, 1,33 mmol) y se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, la solución resultante se burbujeó con gas NH³ por 10 minutos. Después de agitar a temperatura ambiente por 1 h, la solución se concentró en alto vacío y el residuo crudo se diluyó con DCM (50 mL), se lavó con agua (3 x 20 mL), se secó sobre Na2SO4, concentrado para dar un residuo que se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 100:1 DCM/MeOH para dar el compuesto del título (120 mg, 33%) como una espuma incolora. MS (ESI): m/z = 471,2 [M Na]+. Tert-butyl-3- (4-carbamoyl-3- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazol-1-yl) pyrrolidine-1-carboxylate (8c). To a solution of 1- (1- (tert-butoxycarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid 7c (630 mg, crude, 0.67 mmol) in DMF (20 mL) HATU (510 mg, 1.33 mmol) was added and stirred at room temperature for 30 minutes, the resulting solution was bubbled with NH ³ gas for 10 minutes. After stirring at room temperature for 1 h, the solution was concentrated in high vacuum and the crude residue was diluted with DCM (50 mL), washed with water (3 x 20 mL), dried over Na2SO4, concentrated to give a The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with 100: 1 DCM / MeOH to give the title compound (120 mg, 33%) as a colorless foam. MS (ESI): m / z = 471.2 [M Na] +.

Se usaron procedimientos similares para preparar los siguientes compuestos: 8a, 8b, 8d, 8e, 8f, 8g, 8h terc-butil-3-(4-carbamoil-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato (8a), aceite incoloro, 310 mg, 100%. MS (ESI): m/z = 463,1 [M H]+.Similar procedures were used to prepare the following compounds: 8a, 8b, 8d, 8e, 8f, 8g, 8h tert-butyl-3- (4-carbamoyl-3- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazol-1-yl) piperidine-1-carboxylate (8a), colorless oil, 310 mg, 100%. MS (ESI): m / z = 463.1 [MH] +.

terc-butil-4-(4-carbamoil-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato (8b), sólido amarillo, 320 mg, 63%. MS (ESI): m/z = 463,1 [M H]+. tert-Butyl-4- (4-carbamoyl-3- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazol-1-yl) piperidine-1-carboxylate (8b), yellow solid, 320mg, 63%. MS (ESI): m / z = 463.1 [MH] +.

terc-butil-3-(4-carbamoil-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-1-il)azetidina-1-carboxilato (8d), sólido amarillo, 300 mg, 99%. MS (ESI): m/z = 435,1 [M H]+. tert-Butyl-3- (4-carbamoyl-3- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazol-1-yl) azetidine-1-carboxylate (8d), yellow solid, 300mg, 99%. MS (ESI): m / z = 435.1 [MH] +.

1-(4-nitrofenil)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (8e), sólido amarillo, 230 mg, 99%. MS (ESI): m/z = 401,1 [M H]+. 1- (4-nitrophenyl) -3- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide (8e), yellow solid, 230mg, 99%. MS (ESI): m / z = 401.1 [MH] +.

1-(3-nitrofenil)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (8f), sólido amarillo, 260 mg, 100%. MS (ESI): m/z = 401,0 [M H]+. 1- (3-nitrophenyl) -3- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide (8f), yellow solid, 260 mg, 100%. MS (ESI): m / z = 401.0 [MH] +.

(S)-terc-butil-3-(4-carbamoil-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-1-il)pirrolidina-1-carboxilato (8g), sólido blanco, 1,2 g, 100%. MS (ESI): m/z = 449,0 [M H]+. (S) -tert-butyl-3- (4-carbamoyl-3- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazol-1-yl) pyrrolidine-1-carboxylate (8g), white solid, 1.2g, 100% . MS (ESI): m / z = 449.0 [MH] +.

(R) -terc-butil-3-(4-carbamoil-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-1-il)pirrolidina-1-carboxilato (8h), sólido blanco, 960 mg, 80%. MS (ESI): m/z = 449,0 [M H]+. (R) -tert-butyl-3- (4-carbamoyl-3- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazol-1-yl) pyrrolidine-1-carboxylate (8h), white solid, 960mg, 80%. MS (ESI): m / z = 449.0 [MH] +.

3-(4-fenoxifenil)-1-(pirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-carboxamida. A una solución de terc-butil 3-(4-carbamoil-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-1 -il)pirrolidina-1 -carboxilato 8c (120 mg, 0,27 mmol) en DCM (10 mL) se añadió 6 N HCl/EtOH (5 mL, 30 mmol), se agitó a temperatura ambiente por 1 h, la solución resultante se concentró en alto vacío y el residuo crudo se purificó por HPLC preparativa para dar compuesto del título (86 mg, 91%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDaOD): 68,20 (s, 1H), 7,75 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,43-7,36 (m, 2H), 7,20-7,13 (m, 1H), 7,08-7,00 (m, 4H), 5,32-5,27 (m, 1H), 3,87-3,72 (m, 3H), 3,59-3,50 (m, 1H), 2,67-2,56 (m, 1H), 2,52-2,43 (m, 1H). MS (ESI, Método A): m/z = 349,1 [M H]+, tR= 1,242 min. HPLC: 99,3% (214nm), 99,5% (254nm). 3- (4-phenoxyphenyl) -1- (pyrrolidin-3-yl) -1H-pyrazole-4-carboxamide. To a solution of tert-butyl 3- (4-carbamoyl-3- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazol-1-yl) pyrrolidine-1-carboxylate 8c (120 mg, 0.27 mmol) in DCM (10 mL ) 6N HCl / EtOH (5 mL, 30 mmol) was added, stirred at room temperature for 1 h, the resulting solution was concentrated in high vacuum and the crude residue was purified by preparative HPLC to give the title compound (86 mg , 91%) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, CDaOD): 68.20 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.20 -7.13 (m, 1H), 7.08-7.00 (m, 4H), 5.32-5.27 (m, 1H), 3.87-3.72 (m, 3H), 3 , 59-3.50 (m, 1H), 2.67-2.56 (m, 1H), 2.52-2.43 (m, 1H). MS (ESI, Method A): m / z = 349.1 [MH] +, tR = 1.242 min. HPLC: 99.3% (214nm), 99.5% (254nm).

Se usaron procedimientos similares para preparar los siguientes compuestos: 9a, 9b, 9d, 9g, 9e, y 9f. Similar procedures were used to prepare the following compounds: 9a, 9b, 9d, 9g, 9e, and 9f.

3-(4-fenoxifenil)-1-(piperidin-3-il)-1H-pirazol-4-carboxamida (9a), sólido blanco, 240 mg, 99%. 1H NMR (400 MHz, CDaOD): 68,23 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,48-7,31 (m, 2H), 7,21-7,12 (m, 1H), 7,12-6,97 (m, 4H), 4,76-4,65 (m, 1H), 3,74-3,57 (m, 2H), 3,43-3,36 (m, 1H), 3,28-3,15 (m, 1H), 2,39-2,02 (m, 3H), 2,01-1,84 (m, 1H). MS (ESI, Método A): m/*z = 363,2 [M H]+, tR= 1,255 min. HPLC: 100% (214nm), 100% (254nm). 3- (4-phenoxyphenyl) -1- (piperidin-3-yl) -1H-pyrazole-4-carboxamide (9a), white solid, 240mg, 99%. 1H NMR (400 MHz, CDaOD): 68.23 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.48-7.31 (m, 2H), 7.21 -7.12 (m, 1H), 7.12-6.97 (m, 4H), 4.76-4.65 (m, 1H), 3.74-3.57 (m, 2H), 3 , 43-3.36 (m, 1H), 3.28-3.15 (m, 1H), 2.39-2.02 (m, 3H), 2.01-1.84 (m, 1H) . MS (ESI, Method A): m / * z = 363.2 [MH] +, tR = 1.255 min. HPLC: 100% (214nm), 100% (254nm).

3-(4-fenoxifenil)-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-carboxamida (9b), sólido amarillo claro, 3,1 mg, 40%. 1H NMR (300 MHz, CDaOD): 68,18 (s, 1H), 7,67 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,43-7,31 (m, 2H), 7,19-7,09 (m, 1H), 7,07-6,95 (m, 4H), 4,65­ 4,55 (m, 1H), 3,64-3,54 (m, 2H), 3,29-3,17(m, 2H), 2,42-2,23 (m, 4H). MS (ESI, Método A): m/z = 363,0 [M H]+, tR= 1,288 min. HPLC: 100% (214nm), 100% (254nm). 3- (4-phenoxyphenyl) -1- (piperidin-4-yl) -1H-pyrazole-4-carboxamide (9b), light yellow solid, 3.1 mg, 40%. 1H NMR (300 MHz, CDaOD): 68.18 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.43-7.31 (m, 2H), 7.19 -7.09 (m, 1H), 7.07-6.95 (m, 4H), 4.65 4.55 (m, 1H), 3.64-3.54 (m, 2H), 3, 29-3.17 (m, 2H), 2.42-2.23 (m, 4H). MS (ESI, Method A): m / z = 363.0 [MH] +, tR = 1.288 min. HPLC: 100% (214nm), 100% (254nm).

1-(azetidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 14) (9d), sólido amarillo, 300 mg, 100%. 1H NMR (300 MHz, CD³OD): 68,20-8,14 (m, 1H), 7,82-7,66 (m, 2H), 7,44-7,30 (m, 2H), 7,18-7,1 1(m, 1H), 7,07-6,96 (m, 4H), 5,52-5,40 (m, 1H), 4,64-4,55 (m, 4H). MS (ESI, Método A): m/z = 335,1 [M H]+, tR = 1,235-1,255 min. HPLC: 100% (214nm), 100% (254nm). 1- (azetidin-3-yl) -3- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide (Example 14) (9d), yellow solid, 300 mg, 100%. 1H NMR (300 MHz, CD ³ OD): 68.20-8.14 (m, 1H), 7.82-7.66 (m, 2H), 7.44-7.30 (m, 2H), 7.18-7.1 1 (m, 1H), 7.07-6.96 (m, 4H), 5.52-5.40 (m, 1H), 4.64-4.55 (m, 4H). MS (ESI, Method A): m / z = 335.1 [MH] +, tR = 1.235-1.255 min. HPLC: 100% (214nm), 100% (254nm).

(S) -3-(4-fenoxifenil)-1-(pirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-carboxamida (9g), sólido blanco, 90 mg, 83%. 1H NMR (400 MHz, CD³OD): 68,25 (s, 1H), 7,80-7,68 (m, 2H), 7,45-7,33 (m, 2H), 7,20-7,11 (m, 1H), 7,11-6,98 (m, 4H), 5,38-5,25 (m, 1H), 3,88-3,69 (m, 3H), 3,62-3,49 (m, 1H), 2,68-2,54 (m, 1H), 2,54-2,40 (m, 1H). MS (ESI, Método A): m/z = 349,1 [M H]+, tR= 1,219 min. HPLC: 100% (214nm), 100% (254nm). (S) -3- (4-phenoxyphenyl) -1- (pyrrolidin-3-yl) -1H-pyrazole-4-carboxamide (9g), white solid, 90mg, 83%. 1H NMR (400 MHz, CD ³ OD): 68.25 (s, 1H), 7.80-7.68 (m, 2H), 7.45-7.33 (m, 2H), 7.20- 7.11 (m, 1H), 7.11-6.98 (m, 4H), 5.38-5.25 (m, 1H), 3.88-3.69 (m, 3H), 3, 62-3.49 (m, 1H), 2.68-2.54 (m, 1H), 2.54-2.40 (m, 1H). MS (ESI, Method A): m / z = 349.1 [MH] +, tR = 1.219 min. HPLC: 100% (214nm), 100% (254nm).

(R)-3-(4-fenoxifenil)-1-(pirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-carboxamida (9h), aceite amarillo, 100mg, 100%. MS (ESI, Método A): m/z = 349,1 [M H]+. (R) -3- (4-phenoxyphenyl) -1- (pyrrolidin-3-yl) -1H-pyrazole-4-carboxamide (9h), yellow oil, 100mg, 100%. MS (ESI, Method A): m / z = 349.1 [MH] +.

1-(4-aminofenil)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (9e). A una solución de 1-(4-nitrofenil)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxamida 8e (200 mg, 0,50 mmol) en etanol (8 mL) se añadió NH4Cl acuoso saturado (4 mL), seguido por la adición de polvo de zinc (260 mg, 4,0 mmol) en porciones durante 5 min, luego la solución resultante se agitó por 10 h a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y el filtrado se diluyó con acetato de etilo (30 mL), y se lavó con agua (2 x 20 mL) y salmuera (2 x 20 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (150 mg, 81%). 1H NMR (400 MHz, CD³OD): 68,47 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 1- (4-aminophenyl) -3- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide (9e). To a solution of 1- (4-nitrophenyl) -3- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide 8e (200 mg, 0.50 mmol) in ethanol (8 mL) was added saturated aqueous NH4Cl (4 mL), followed by the addition of zinc powder (260 mg, 4.0 mmol) in portions over 5 min, then the resulting solution was stirred for 10 h at room temperature. The mixture was filtered and the filtrate was diluted with ethyl acetate (30 mL), and washed with water (2 x 20 mL) and brine (2 x 20 mL). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated to give the title compound as a yellow solid (150mg, 81%). 1H NMR (400 MHz, CD ³ OD): 68.47 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H),

7,51 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,44-7,36 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,19-7,13 (m, 4H), 6,83 (d, J = 8,7 Hz, 2H). MS (ESI, Método A): m/z = 371,1 [M H]+, tR= 1,468 min. HPLC: 97,8% (214nm), 98,0% (254nm). 7.51 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.44-7.36 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.19-7.13 (m, 4H) , 6.83 (d, J = 8.7Hz, 2H). MS (ESI, Method A): m / z = 371.1 [MH] +, tR = 1.468 min. HPLC: 97.8% (214nm), 98.0% (254nm).

Se usaron procedimientos similares para preparar el compuesto 8f. Similar procedures were used to prepare compound 8f.

1-(3-aminofenil)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (8f), sólido blanco, 105 mg, 47%. 1H NMR (400 MHz, CD³OD): 68,60 (s, 1H), 7,81 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,44-7,36 (m, 2H), 7,28-7,03 (m, 8H), 6,75 (d, J = 7,9 Hz, 1H). MS (ESI, Método A): m/z = 371,1 [M H]+, tR= 1,507 min. HPLC: 96,9% (214nm), 98,2% (254nm). 1- (3-aminophenyl) -3- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide (8f), white solid, 105mg, 47%. 1H NMR (400 MHz, CD ³ OD): 68.60 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.44-7.36 (m, 2H), 7 , 28-7.03 (m, 8H), 6.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H). MS (ESI, Method A): m / z = 371.1 [MH] +, tR = 1.507 min. HPLC: 96.9% (214nm), 98.2% (254nm).

1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 13, referencia)) (10c). A una solución de 3-(4-fenoxifenil)-1-(pirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-carboxamida 9c (43 mg, 0,12 mmol) y TeA (50 mg, 0,5 mmol) en DCM (10 mL) se añadió cloruro de acriloilo (22 mg, 0,24 mmol) y se agitó a 75 °C por 1 h, el compuesto resultante se concentró y se purificó por TLC preparativa eluyendo con 10:1 DCM/MeOH para dar el compuesto del título (17 mg, 35%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CD³OD): 68,18 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,43-7,34 (m, 2H), 7,18-7,08 (m, 1H), 7,03 (dd, J= 15,5, 8,3 Hz, 4H), 6,72-6,58 (m, 1H), 6,32 (dd, J= 15,9, 4,0 Hz, 1H), 5,83-5,73 (m, 1H), 5,18-5,04 (m, 1H), 4,21-3,65 (m, 4H), 2,63-2,45 (m, 2H). MS (ESI, Método A): m/z = 403,1 [M H]+, tR= 1,414 min. HPLC: 95,3% (214nm), 95,3% (254nm). 1- (1-acryloylpyrrolidin-3-yl) -3- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide (Example 13, reference)) (10c). To a solution of 3- (4-phenoxyphenyl) -1- (pyrrolidin-3-yl) -1H-pyrazole-4-carboxamide 9c (43 mg, 0.12 mmol) and TeA (50 mg, 0.5 mmol) Acryloyl chloride (22 mg, 0.24 mmol) was added in DCM (10 mL) and stirred at 75 ° C for 1 h, the resulting compound was concentrated and purified by preparative TLC eluting with 10: 1 DCM / MeOH to give the title compound (17mg, 35%) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, CD ³ OD): 68.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.43-7.34 (m, 2H), 7.18-7.08 (m, 1H), 7.03 (dd, J = 15.5, 8.3 Hz, 4H), 6.72-6.58 (m, 1H ), 6.32 (dd, J = 15.9, 4.0 Hz, 1H), 5.83-5.73 (m, 1H), 5.18-5.04 (m, 1H), 4, 21-3.65 (m, 4H), 2.63-2.45 (m, 2H). MS (ESI, Method A): m / z = 403.1 [MH] +, tR = 1.414 min. HPLC: 95.3% (214nm), 95.3% (254nm).

Se usaron procedimientos similares para preparar los siguientes compuestos: 10a, 10b, 10d, 10e, 10f, 10g y 10h. Similar procedures were used to prepare the following compounds: 10a, 10b, 10d, 10e, 10f, 10g, and 10h.

1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 11, referencia) (10a). Sólido blanco, 39 mg, 23%. 1H NMR (400 MHz, CD³OD) 68,20 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,44-7,35 (m, 2H), 7,19-7,12 (m, 1H), 7,04 (dd, J = 12,3, 8,4 Hz, 4H), 6,89-6,73 (m, 1H), 6,3-6,12 (m, 1H), 5,76 (dd, J = 25,5, 10,7 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 11,5 Hz, 0,5 H), 4,45-4,17 (m, 2H), 4,08 (d, J = 14,3 Hz, 0,5 H), 3,85-3,73 (m, 0,5 H), 3,45-3,34 (m, 1H), 3,27-3,14 (m, 0,5 H), 2,39-2,18 (m, 2H), 2,06-1,92 (m, 1H), 1,71-1,61 (m, 1H). MS (ESI, Método A): m/z = 417,2 [M H]+, tR= 1,468 min. HPLC: 97,7% (214nm), 98,7% (254nm). 1- (1-acryloylpiperidin-3-yl) -3- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide (Example 11, reference) (10a). White solid, 39 mg, 23%. 1H NMR (400 MHz, CD ³ OD) 68.20 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.44-7.35 ( m, 2H), 7.19-7.12 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 12.3, 8.4 Hz, 4H), 6.89-6.73 (m, 1H) , 6.3-6.12 (m, 1H), 5.76 (dd, J = 25.5, 10.7 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 11.5 Hz, 0.5 H), 4.45-4.17 (m, 2H), 4.08 (d, J = 14.3 Hz, 0.5H), 3.85-3.73 (m, 0.5H) , 3.45-3.34 (m, 1H), 3.27-3.14 (m, 0.5H), 2.39-2.18 (m, 2H), 2.06-1.92 (m, 1H), 1.71-1.61 (m, 1H). MS (ESI, Method A): m / z = 417.2 [MH] +, tR = 1.468 min. HPLC: 97.7% (214nm), 98.7% (254nm).

1-(1-acriloilpiperidin-4-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 12, referencia) (10b). Sólido blanco, 4,7 mg, 20,8%. 1H NMR (400 MHz, CD³OD) 68,19 (s, 1H), 7,69 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,45-7,33 (m, 2H), 7,25­ 7,12 (m, 1H), 7,04 (dd, J= 12,2, 8,5 Hz, 4H), 6,84 (dd, J = 16,8, 10,7 Hz, 1H), 6,24 (dd, J = 16,8, 1,5 Hz, 1H), 5,79 (dd, J = 10,7, 1,5 Hz, 1H), 4,77-4,64 (m, 1H), 4,61-4,46 (m, 1H), 4,35-4,23 (m, 1H), 3,38 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,03-2,92 (m, 1H), 2,34-2,17 (m, 2H), 2,12-1,96 (m, 2H). MS (ESI, Método A): m/z = 417,1 [M H]+, tR=1,421 min. HPLC: 97,5% (214nm), 97,8% (254nm). 1- (1-acryloylpiperidin-4-yl) -3- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide (Example 12, reference) (10b). White solid, 4.7 mg, 20.8%. 1H NMR (400 MHz, CD ³ OD) 68.19 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.45-7.33 (m, 2H), 7, 7.12 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 12.2, 8.5 Hz, 4H), 6.84 (dd, J = 16.8, 10.7 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 16.8, 1.5 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 10.7, 1.5 Hz, 1H), 4.77-4.64 (m, 1H), 4.61-4.46 (m, 1H), 4.35-4.23 (m, 1H), 3.38 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.03-2 , 92 (m, 1H), 2.34-2.17 (m, 2H), 2.12-1.96 (m, 2H). MS (ESI, Method A): m / z = 417.1 [MH] +, tR = 1.421 min. HPLC: 97.5% (214nm), 97.8% (254nm).

1-(1-acriloilazetidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (10d). Sólido blanco, 19 mg, 18%. 1H NMR (300 MHz, CD³OD) 68,21 (s, 1H), 7,71 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 7,42-7,31 (m, 2H), 7,20-7,09 (m, 1H), 7,06-6,94 (m, 4H), 6,46-6,22 (m, 2H), 5,78 (dd, J = 9,9, 2,3 Hz, 1H), 5,33 (td, J= 8,0, 4,0 Hz, 1H), 4,83-4,65 (m, 2H), 4,62-4,41 (m, 2H). MS (ESI, Método A): m/z = 389,1 [M H]+, tR=1,388-1,401 min. HPLC: 95,1% (214nm), 96,1% (254nm). 1- (1-acryloylazetidin-3-yl) -3- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide (10d). White solid, 19 mg, 18%. 1H NMR (300 MHz, CD ³ OD) 68.21 (s, 1H), 7.71 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.42-7.31 (m, 2H), 7, 20-7.09 (m, 1H), 7.06-6.94 (m, 4H), 6.46-6.22 (m, 2H), 5.78 (dd, J = 9.9, 2 , 3 Hz, 1H), 5.33 (td, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 4.83-4.65 (m, 2H), 4.62-4.41 (m, 2H). MS (ESI, Method A): m / z = 389.1 [MH] +, tR = 1.388-1.401 min. HPLC: 95.1% (214nm), 96.1% (254nm).

1-(4-acrilamidofenil)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 16, referencia) (10e). Sólido blanco, 52 mg, 46%. 1H NMR (400 MHz, CD³OD) 68,67 (s, 1H), 7,89-7,78 (m, 6H), 7,44-7,36 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,11-7,02 (m, 4H), 6,52-6,37 (m, 2H), 5,82 (dd, J = 9,4, 2,4 Hz, 1H). MS (ESI, Método A): m/z = 425,2 [M H]+, tR=1,521 min. HPLC: 97,3% (214nm), 97,0% (254nm). 1- (4-acrylamidophenyl) -3- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide (Example 16, reference) (10e). White solid, 52 mg, 46%. 1H NMR (400 MHz, CD ³ OD) 68.67 (s, 1H), 7.89-7.78 (m, 6H), 7.44-7.36 (m, 2H), 7.12 (m , 1H), 7.11-7.02 (m, 4H), 6.52-6.37 (m, 2H), 5.82 (dd, J = 9.4, 2.4 Hz, 1H). MS (ESI, Method A): m / z = 425.2 [MH] +, tR = 1.521 min. HPLC: 97.3% (214nm), 97.0% (254nm).

1-(3-acrilamidofenil)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 18, referencia) (10f). Sólido blanco, 24 mg, 24%. 1H NMR (400 MHz, CD³OD) 68,70 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,54-7,48 (m, 1H), 7,44-7,36 (m, 2H), 7,11-7,03 (m, 1H), 7,20-7,13(m, 4H), 6,53-6,38(m, 2H), 5,83 (dd, J = 9,2, 2,6 Hz, 1H). MS (ESI, Método A): m/z = 425,1 [M H]+, tR=1,547 (min). HPLC: 97,6% (214nm), 98,6% (254nm). 1- (3-acrylamidophenyl) -3- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide (Example 18, reference) (10f). White solid, 24 mg, 24%. 1H NMR (400 MHz, CD ³ OD) 68.70 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.44-7.36 (m, 2H), 7.11-7.03 (m, 1H), 7 , 20-7.13 (m, 4H), 6.53-6.38 (m, 2H), 5.83 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H). MS (ESI, Method A): m / z = 425.1 [MH] +, tR = 1.547 (min). HPLC: 97.6% (214nm), 98.6% (254nm).

(S)-1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 20, referencia) (10g). Sólido gris, 120 mg, 27%. 1H NMR (400 MHz, CD³OD) : 68,21 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,73-7,64 (m, 2H), 7,43-7,34 (m, 2H), 7,20­ 7,10 (m, 1H), 7,10-6,96 (m, 4H), 6,75-6,55 (m, 1H), 6,32 (ddd, J = 16,8, 4,8, 1,9 Hz, 1H), 5,86-5,72 (m, 1H), 5,21-5,03 (m, 1H), 4,22-4,07 (m, 1H), 4,05-3,67 (m, 3H), 2,64-2,43 (m, 2H). MS (ESI, Método A): m/z = 403,2 [M H]+, tR= 1,421 min. HPLC: 99,0% (214nm), 99,0% (254nm). (S) -1- (1-acryloylpyrrolidin-3-yl) -3- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide (Example 20, reference) (10g). Gray solid, 120 mg, 27%. 1H NMR (400 MHz, CD ³ OD): 68.21 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.73-7.64 (m, 2H), 7.43-7.34 (m, 2H), 7.20 7.10 (m, 1H), 7.10-6.96 (m, 4H), 6.75-6.55 (m, 1H), 6.32 (ddd, J = 16 , 8, 4.8, 1.9 Hz, 1H), 5.86-5.72 (m, 1H), 5.21-5.03 (m, 1H), 4.22-4.07 (m , 1H), 4.05-3.67 (m, 3H), 2.64-2.43 (m, 2H). MS (ESI, Method A): m / z = 403.2 [MH] +, tR = 1.421 min. HPLC: 99.0% (214nm), 99.0% (254nm).

(R)-1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (Ejemplo 19, referencia) (10h). Sólido blanco, 20 mg, 6%. 1H NMR (300 MHz, CD³OD) : 68,16 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,42-7,30 (m, 2H), 7,17-6,92 (m, 5H), 6,71-6,56 (m, 1H), 6,34-6,25 (m, 1H), 5,80-5,72 (m, 1H), 5,18-5,02 (m, 1H), 4,20-4,05 (m, 1H), 4,02-3,65 (m, 3H), 2,62-2,45 (m, 2H). MS (ESI, Método A): m/z = 403,1 [M H]+, tR= 1,409 min. HPLC: 95,0% (214nm), 97,0% (254nm). (R) -1- (1-acryloylpyrrolidin-3-yl) -3- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide (Example 19, reference) (10h) . White solid, 20 mg, 6%. 1H NMR (300 MHz, CD ³ OD): 68.16 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.42-7.30 (m, 2H), 7.17-6.92 (m, 5H), 6.71-6.56 (m, 1H), 6.34-6.25 (m, 1H), 5.80-5 , 72 (m, 1H), 5.18-5.02 (m, 1H), 4.20-4.05 (m, 1H), 4.02-3.65 (m, 3H), 2.62 -2.45 (m, 2H). MS (ESI, Method A): m / z = 403.1 [MH] +, tR = 1.409 min. HPLC: 95.0% (214nm), 97.0% (254nm).

Esquema 24 (Referencia) Scheme 24 (Reference)

Ejemplo 34 (Referencia)Example 34 (Reference)

1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)pirrolidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxamida1- (1- (4- (dimethylamino) but-2-enoyl) pyrrolidin-3-yl) -3- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide

A una solución de ácido 4-(dimetilamino)but-2-enóico 11 (22 mg, 0,17 mmol) y HATU (98 mg, 0,26 mmol) en DMF (10 mL) se añadió 3-(4-fenoxifenil)-1-(pirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-carboxamida 9c (Esquema 23) (60 mg, 0,17 mmol) y DIPEA (22 mg, 0,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 h. La solución se concentró en alto vacío y el residuo se diluyó en DCM (10 mL), se lavó con agua (3 x 10 mL), se secó sobre Na²SO⁴ , se concentró para dar un residuo que se purificó por TLC preparativa eluyendo con 10:1 DCM/MeOH para dar el compuesto del título (26 mg, 37%) como un sólido marrón. 1H NMR (300 MHz, CD³OD): ⁶ 8,20 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,73-7,56 (m, 2H), 7,41-7,27 (m, 2H), 7,11 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,05-6,91 (m, 4H), ⁶ ,^{8 8} -^{6 , 6 6} (m, 2H), 5,22-5,02 (m, 1H), 4,24-4,06 (m, 1H), 4,05-3,76 (m, 4,5H), 3,76-3,61 (m, 0,5H), 2,86 (d, J = 6,1 Hz, ⁶ H), 2,66-2,39 (m, 2H). MS (ESI, Método A): m/z = 459,8 [M H]+, tR= 1,244 min. HPLC: 97,5% (214nm), 98,2% (254nm).To a solution of 4- (dimethylamino) but-2-enoic acid 11 (22 mg, 0.17 mmol) and HATU (98 mg, 0.26 mmol) in DMF (10 mL) was added 3- (4-phenoxyphenyl ) -1- (pyrrolidin-3-yl) -1H-pyrazole-4-carboxamide 9c (Scheme 23) (60 mg, 0.17 mmol) and DIPEA (22 mg, 0.5 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hr. The solution was concentrated in high vacuum and the residue was diluted in DCM (10 mL), washed with water (3 x 10 mL), dried over Na ² SO ⁴ , concentrated to give a residue that was purified by preparative TLC eluting with 10: 1 DCM / MeOH to give the title compound (26mg, 37%) as a brown solid. 1H NMR (300 MHz, CD ³ OD): ⁶ 8.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.73-7.56 (m, 2H), 7.41-7.27 (m , 2H), 7.11 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.05-6.91 (m, 4H), ⁶ , ^{8 8-6, 6 6} (m, 2H), 5, 22-5.02 (m, 1H), 4.24-4.06 (m, 1H), 4.05-3.76 (m, 4.5H), 3.76-3.61 (m, 0 , 5H), 2.86 (d, J = 6.1 Hz, ⁶ H), 2.66 to 2.39 (m, 2H). MS (ESI, Method A): m / z = 459.8 [MH] +, tR = 1.244 min. HPLC: 97.5% (214nm), 98.2% (254nm).

Esquema 25Scheme 25

4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (2). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)benzonitrilo (ver Esquema 16) como un sólido blanco (^{10 , 2} g, 80%). 4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenol (2). The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in 4- (4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenoxy) benzonitrile (see Scheme 16) as a white solid ( ^10.2 g, 80%).

2-(4-(3-fluorofenoxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (4). La mezcla de ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol 2 (1,0g, 4,5mmol), 3-fluorofenilborónico 3 (0,70 g, 5,0 mmol), Cu(OAc)² (1,0 g, 5,0 mmol), Et3N (2,75 g, 27,3 mmol), tamiz molecular 4A (1 g) y CH²Cl² (15 mL) se agitó a temperatura ambiente por 16 h. Luego la mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó por gel de sílice cromatografía eluyendo con ^{20 : 1} éter de petróleo/EtOAc para producir el compuesto del título (0,45 g, 32%) como un sólido blanco. 2- (4- (3-fluorophenoxy) phenyl) -4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (4). The mixture of 4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenol 2 (1.0g, 4.5mmol), 3-fluorophenylboronic acid 3 (0.70 g , 5.0 mmol), Cu (OAc) ² (1.0 g, 5.0 mmol), Et3N (2.75 g, 27.3 mmol), molecular sieve 4A (1 g) and CH ² Cl ² ( 15 mL) was stirred at room temperature for 16 h. The mixture was then concentrated in vacuo and the residue was purified by silica gel chromatography eluting with ^{20: 1} petroleum ether / EtOAc to give the title compound (0.45 g, 32%) as a white solid.

2-(4-(3-fluorofenoxi)fenil)-6-(piperazin-1-il)nicotinamida (6). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en 6-(3-nitrofenil)-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida (ver Esquema 1) como un sólido blanco (0,15 g, 41%). MS (ESI): m/z = 393,1 [M H]+. 2- (4- (3-fluorophenoxy) phenyl) -6- (piperazin-1-yl) nicotinamide (6). The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in 6- (3-nitrophenyl) -2- (4-phenoxyphenyl) nicotinamide (see Scheme 1) as a white solid (0.15 g, 41%). MS (ESI): m / z = 393.1 [MH] +.

Ejemplo 35Example 35

6-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-(4-(3-fluorofenoxi)fenil)nicotinamida6- (4-acryloylpiperazin-1-yl) -2- (4- (3-fluorophenoxy) phenyl) nicotinamide

El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en Ejemplo 1 como un sólido blanco (50 mg, 27%). 1H NMR (400 MHz, CD³OD) ⁶ 7,79 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,77-7,70 (m, 2H), 7,42-7,33 (m, 1H), 7,13-7,06 (m, 2H), 6,93-6,75 (m, 5H), 6,27 (dd, J = 16,8, 1,9 Hz, 1H), 5,80 (dd, J = 10,6, 1,9 Hz, 1H), 3,84 -3,72 (m, ⁸ H). MS (ESI, método A): m/z = 447,1 [M H]+, tn=1,746 (min). HPLC: 95,9% (214nm), 96,4% (254nm).The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in Example 1 as a white solid (50 mg, 27%). 1H NMR (400 MHz, CD ³ OD) ⁶ 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.77-7.70 (m, 2H), 7.42-7.33 (m, 1H), 7.13-7.06 (m, 2H), 6.93-6.75 (m, 5H), 6.27 (dd, J = 16.8, 1.9 Hz, 1H), 5 80 (dd, J = 10.6, 1.9 Hz, 1H), 3.84 -3.72 (m, ⁸ H). MS (ESI, method A): m / z = 447.1 [MH] +, tn = 1.746 (min). HPLC: 95.9% (214nm), 96.4% (254nm).

Esquema 26Scheme 26

4-bromo-2-fluoro-1-fenoxibenceno (3). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en 2-(4-(3-fluorofenoxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (ver Esquema 25) como un aceite amarillo (1,5 g, 21%). MS (ESI): m/z = 267,1 [M H]+. 4-bromo-2-fluoro-1-phenoxybenzene (3). The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in 2- (4- (3-fluorophenoxy) phenyl) -4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (see Scheme 25) as a yellow oil (1.5 g, 21%). MS (ESI): m / z = 267.1 [MH] +.

2-(3-fluoro-4-fenoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (5). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)benzonitrilo (ver Esquema 16) como un aceite amarillo (1,04 g, 73%). 2- (3-fluoro-4-phenoxyphenyl) -4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (5). The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in 4- (4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenoxy) benzonitrile (see Scheme 16) as a yellow oil (1.04 g, 73%).

2-(3-fluoro-4-fenoxifenil)-6-(piperazin-1-il)nicotinamida (7). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en 6-(3-nitrofenil)-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida (ver Esquema 1) como una goma marrón (0,194 g, 49%). MS (ESI): m/z = 393,1 [M H]+. 2- (3-fluoro-4-phenoxyphenyl) -6- (piperazin-1-yl) nicotinamide (7). The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in 6- (3-nitrophenyl) -2- (4-phenoxyphenyl) nicotinamide (see Scheme 1) as a brown gum (0.194 g, 49%). MS (ESI): m / z = 393.1 [MH] +.

Ejemplo 36Example 36

6-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-(3-fluoro-4-fenoxifenil)nicotinamida6- (4-acryloylpiperazin-1-yl) -2- (3-fluoro-4-phenoxyphenyl) nicotinamide

El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en Ejemplo 1 como un sólido blanco (38 mg, 17%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 (m, 2H), 7,59 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,35-7,28 (m, 1H), 7,24-7,15 (m, 2H), 7,04 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,95-6,81 (m, 2H), 6,16 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 5,73 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,79-3,50 (m, 8H). MS (ESI, método A): m/z = 447,1 [M H]+, tn=1,753 (min). HPLC: 98,6% (214nm), 98,4% (254nm).The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in Example 1 as a white solid (38 mg, 17%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 (m, 2H), 7.59 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7 , 42 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.35-7.28 (m, 1H), 7.24-7.15 (m, 2H), 7.04 (d, J = 7 , 9 Hz, 2H), 6.95-6.81 (m, 2H), 6.16 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 10.2 Hz, 1H ), 3.79-3.50 (m, 8H). MS (ESI, method A): m / z = 447.1 [MH] +, tn = 1.753 (min). HPLC: 98.6% (214nm), 98.4% (254nm).

Esquema 27Scheme 27

2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (3). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en 2-(4-(3-fluorofenoxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (ver Esquema 25) como un sólido blanco (0,45 g, 32%). 2- (4- (4-fluorophenoxy) phenyl) -4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (3). The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in 2- (4- (3-fluorophenoxy) phenyl) -4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (see Scheme 25) as a white solid (0.45 g, 32%).

2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-6-(piperazin-1-il)nicotinamida (5). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en 6-(3-nitrofenil)-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida (ver Esquema 1) como una goma marrón (0,18 g, 41%). 2- (4- (4-fluorophenoxy) phenyl) -6- (piperazin-1-yl) nicotinamide (5). The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in 6- (3-nitrophenyl) -2- (4-phenoxyphenyl) nicotinamide (see Scheme 1) as a brown gum (0.18 g, 41%).

Ejemplo 37Example 37

6-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)nicotinamida 6- (4-acryloylpiperazin-1-yl) -2- (4- (4-fluorophenoxy) phenyl) nicotinamide

El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en Ejemplo 1 como un sólido blanco (80 mg, 44%). 1H NMR (400 MHz, CD³OD) 67,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,17­ 7,05 (m, 4H), 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,87-6,76 (m, 2H), 6,26 (dd, J = 16,8, 1,8 Hz, 1H), 5,80 (dd, J = 10,6, 1,8 Hz, 1H), 3,87-3,71 (m, 8H). MS (ESI, método A): m/z = 447,0 [M H]+, tn=1,739 (min). HPLC: 99,8% (214nm), 100% (254nm).The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in Example 1 as a white solid (80 mg, 44%). 1H NMR (400 MHz, CD ³ OD) 67.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.17 7.05 (m , 4H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.87-6.76 (m, 2H), 6.26 (dd, J = 16.8, 1.8 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 10.6, 1.8 Hz, 1H), 3.87-3.71 (m, 8H). MS (ESI, method A): m / z = 447.0 [MH] +, tn = 1.739 (min). HPLC: 99.8% (214nm), 100% (254nm).

Esquema 28Scheme 28

H2I2, nitrito 06 anulo H 2 I 2 , nitrite 06 annulus

ChkCN. 75 C

ChkCN. 75 C

Pa(dppf)Cl2, KOAc Pd2(dba)3, CS2CO3 DMF, reflujo dioxano/H²⁰ , 120 G C a

Pa (dppf) Cl2, KOAc Pd 2 (dba) 3 , CS 2 CO 3 DMF, reflux dioxane / H ²⁰ , 120 GC a

Ejemplo 38Example 38

1-fluoro-2-(4-nitrofenoxi)benceno (3). La mezcla de 1-fluoro-4-nitrobenceno 1 (10,0 g, 70,8 mmol), 2-fluorofenol 2 (9,54 g, 85,0 mmol), Cs2CO3 (34,6 g, 106 mmol) y DMF (80 mL) se calentó hasta 120 °C y se agitó por 2 h. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua (150 mL) y se extrajo con EtOAc (200 mL x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (100 mL x 3), se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se recristalizó a partir de MeOH (20 mL x 2) para producir el compuesto del título como un sólido amarillo claro (14,6 g, 88%). 1-fluoro-2- (4-nitrophenoxy) benzene (3). The mixture of 1-fluoro-4-nitrobenzene 1 (10.0 g, 70.8 mmol), 2-fluorophenol 2 (9.54 g, 85.0 mmol), Cs2CO3 (34.6 g, 106 mmol) and DMF (80 mL) was heated to 120 ° C and stirred for 2 h. After cooling to room temperature, the mixture was diluted with water (150 mL) and extracted with EtOAc (200 mL x 2). The combined organic phase was washed with brine (100 mL x 3), dried over Na2SO4, and filtered. The filtrate was concentrated in vacuo. The residue was recrystallized from MeOH (20 mL x 2) to yield the title compound as a light yellow solid (14.6 g, 88%).

4-(2-fluorofenoxi)benenamina (4). A la mezcla de 1-fluoro-2-(4-nitrofenoxi)benceno 3 (16,2 g, 69,3 mmol), solución saturada acuosa de NH4Cl (30 mL) y EtOH (150 mL) se añadió polvo de hierro (19,4 g, 347 mmol) lentamente y luego la mezcla resultante se calentó hasta 70 °C por 3,5 h. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc (160 mL) y se lavó sucesivamente con agua (100 mL x 2) y salmuera (100 mL x 2). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para producir el compuesto del título (13,6 g, 96%) como un sólido amarillo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-Ó6) 67,35-7,28 (m, 1H), 7,14-7,00 (m, 2H), 6,93-6,85 (m, 1H), 6,80-6,73 (m, 2H), 6,64-6,56 (m, 2H), 4,99 (brs, 2H). 4- (2-fluorophenoxy) benamine (4). To the mixture of 1-fluoro-2- (4-nitrophenoxy) benzene 3 (16.2 g, 69.3 mmol), saturated aqueous NH4Cl solution (30 mL) and EtOH (150 mL) was added iron powder ( 19.4 g, 347 mmol) slowly and then the resulting mixture was heated to 70 ° C for 3.5 h. After cooling to room temperature, the mixture was filtered. The filtrate was concentrated in vacuo. The residue was dissolved in EtOAc (160 mL) and washed successively with water (100 mL x 2) and brine (100 mL x 2). The organic phase was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated in vacuo to give the title compound (13.6 g, 96%) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-O6) 67.35-7.28 (m, 1H), 7.14-7.00 (m, 2H), 6.93-6.85 (m, 1H), 6 , 80-6.73 (m, 2H), 6.64-6.56 (m, 2H), 4.99 (brs, 2H).

1-fluoro-2-(4-yodofenoxi)benceno (5). La mezcla de 4-(2-fluorofenoxi)benenamina 4 (7,94 g, 39,1 mmol), CH² I² (29,0 g, 136,8 mmol) y CH³CN (120 mL) se calentó hasta 55 °C y luego nitrito de amilo (11,6 g, 97,7 mmol) se añadió. La mezcla resultante se calentó hasta 75 °C por 3,5 h. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc y luego se lavó sucesivamente con 10% Na2S2O3 y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, filtró, se concentró al vacío y se purificó por gel de sílice cromatografía eluyendo con éter de petróleo para producir el compuesto del título (4,12 g, 51%) como un aceite amarillo claro. 1H NMR (400 MHz, DMSO) 67,78-7,63 (m, 2H), 7,44-7,37 (m, 1H), 7,34-7,14 (m, 3H), 6,87-6,74 (m, 2H). 1-fluoro-2- (4-iodophenoxy) benzene (5). The mixture of 4- (2-fluorophenoxy) benamine 4 (7.94 g, 39.1 mmol), CH ² I ² (29.0 g, 136.8 mmol) and CH ³ CN (120 mL) was heated until 55 ° C and then amyl nitrite (11.6 g, 97.7 mmol) was added. The resulting mixture was heated to 75 ° C for 3.5 h. After cooling to room temperature, the mixture was diluted with EtOAc and then washed successively with 10% Na2S2O3 and brine. The organic phase was dried over Na2SO4, filtered, concentrated in vacuo and purified by silica gel chromatography eluting with petroleum ether to yield the title compound (4.12 g, 51%) as a pale yellow oil. 1H NMR (400 MHz, DMSO) 67.78-7.63 (m, 2H), 7.44-7.37 (m, 1H), 7.34-7.14 (m, 3H), 6.87 -6.74 (m, 2H).

2-(4-(2-fluorofenoxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (7). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)benzonitrilo (ver Esquema 16) como un aceite amarillo (0,40 g, 13%). 2- (4- (2-fluorophenoxy) phenyl) -4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (7). The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in 4- (4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenoxy) benzonitrile (see Scheme 16) as a yellow oil (0.40 g, 13%).

2-(4-(2-fluorofenoxi)fenil)-6-(piperazin-1-il)nicotinamida (9). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en 6-(3-nitrofenil)-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida (ver Esquema 1) como un sólido blanco (0,16 g, 31%). MS (ESI): m/z = 393,1 [M H]+. 2- (4- (2-fluorophenoxy) phenyl) -6- (piperazin-1-yl) nicotinamide (9). The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in 6- (3-nitrophenyl) -2- (4-phenoxyphenyl) nicotinamide (see Scheme 1) as a white solid (0.16 g, 31%). MS (ESI): m / z = 393.1 [MH] +.

Ejemplo 38Example 38

6-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-(4-(2-fluorofenoxi)fenil)nicotinamida6- (4-acryloylpiperazin-1-yl) -2- (4- (2-fluorophenoxy) phenyl) nicotinamide

El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en Ejemplo 1 como un sólido blanco (28 mg, 24%). 1H NMR (400 MHz, CD³OD) 67,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,71-7,68 (m, 2H), 7,34-7,13 (m, 4H), 6,99 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 6,88-6,79 (m, 2H), 6,26 (dd, J = 16,8, 1,9 Hz, 1H), 5,80 (dd, J = 10,6, 1,9 Hz, 1H), 3,89­ 3,71 (m, 8H). MS (ESI, método A): m/z = 447,1 [M H]+, tR=1,723 (min). HPLC: 98,6% (214nm), 98,8% (254nm). The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in Example 1 as a white solid (28 mg, 24%). 1H NMR (400 MHz, CD ³ OD) 67.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.71-7.68 (m, 2H), 7.34-7.13 (m, 4H ), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.88-6.79 (m, 2H), 6.26 (dd, J = 16.8, 1.9 Hz, 1H) , 5.80 (dd, J = 10.6, 1.9 Hz, 1H), 3.89 3.71 (m, 8H). MS (ESI, method A): m / z = 447.1 [MH] +, tR = 1.723 (min). HPLC: 98.6% (214nm), 98.8% (254nm).

Esquema 29Scheme 29

3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (2). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (ver Esquema 25) como un sólido blanco (4,1 g, 66%). MS (ESI): m/z = 239,2 [M H]+. 3-fluoro-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenol (2). The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in 4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenol (see Scheme 25) as a white solid ( 4.1 g, 66%). MS (ESI): m / z = 239.2 [MH] +.

2-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (4). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en 2-(4-(3-fluorofenoxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (ver Esquema 25) como un sólido blanco (2,1 g, 39%). 2- (2-fluoro-4-phenoxyphenyl) -4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (4). The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in 2- (4- (3-fluorophenoxy) phenyl) -4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (see Scheme 25) as a white solid (2.1 g, 39%).

2-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-6-(piperazin-1-il)nicotinamida (6). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en 6-(3-nitrofenil)-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida (ver Esquema 1) como un sólido marrón (0,105 g, 21%). MS (ESI): m/z = 393,1 [M H]+. 2- (2-fluoro-4-phenoxyphenyl) -6- (piperazin-1-yl) nicotinamide (6). The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in 6- (3-nitrophenyl) -2- (4-phenoxyphenyl) nicotinamide (see Scheme 1) as a brown solid (0.105 g, 21%). MS (ESI): m / z = 393.1 [MH] +.

Ejemplo 39Example 39

6-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-(2-fluoro-4-fenoxifenil)nicotinamida6- (4-acryloylpiperazin-1-yl) -2- (2-fluoro-4-phenoxyphenyl) nicotinamide

El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en Ejemplo 1 como un sólido blanco (78 mg, 65%). 1H NMR(400 MHz, MeOD) 67,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 11,8, 2,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,44-7,33 (m, 2H), 7,17-7,06 (m, 2H), 7,05-6,99 (m, 2H), 6,90-6,79 (m, 2H), 6,27 (dd, J = 16,8, 1,8 Hz, 1H), 5,80 (dd, J = 10,6, 1,8 Hz, 1H), 3,86-3,70 (m, 8H). MS (ESI, método A): m/z = 447,0 [M H]+, tn=1,770 (min). HPLC: 96,5% (214nm), 96,9% (254nm).The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in Example 1 as a white solid (78 mg, 65%). 1H NMR (400 MHz, MeOD) 67.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 11.8, 2.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.44-7.33 (m, 2H), 7.17-7.06 (m, 2H), 7.05-6.99 (m, 2H), 6 , 90-6.79 (m, 2H), 6.27 (dd, J = 16.8, 1.8 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 10.6, 1.8 Hz, 1H ), 3.86-3.70 (m, 8H). MS (ESI, method A): m / z = 447.0 [MH] +, tn = 1.770 (min). HPLC: 96.5% (214nm), 96.9% (254nm).

Esquema 30 (Referencia)Scheme 30 (Reference)

reactivo de Lawesson A NHj

Lawesson's reagent A NHj

to jeno k^NBoc _{HOHifiiV C}

to jeno k ^ NBoc _{HOHifiiV C}

Ejemplo 40Example 40

terc-butil 2-carbamoilpiperidina-1-carboxilato (2). A una solución de ácido 1-(terc-butoxicarbonil)piperidina-2-carboxílico 1 (5,0 g, 21,8 mmol) en THF seco (100 mL) se añadió TEA (3,30 g, 32,7 mmol), carbonocloridato de isobutilo (3,27 g, 23,99 mmol) a 0°C y la solución resultante se agitó por 20 min. NH³-H²O se añadió y se agitó a temperatura ambiente por 2 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (30 mL), y se lavó con Na2CO3 sat. ac. (2 x 20 mL) y ácido cítrico sat. ac. (2 x 20 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar el producto crudo (3,6 g, 72%) como un sólido blanco. MS (ESI): m/z = 173,0 [M - 55]+. tert-butyl 2-carbamoylpiperidine-1-carboxylate (2). To a solution of 1- (tert-butoxycarbonyl) piperidine-2-carboxylic acid 1 (5.0 g, 21.8 mmol) in dry THF (100 mL) was added TEA (3.30 g, 32.7 mmol) , isobutyl carbonchloridate (3.27 g, 23.99 mmol) at 0 ° C and the resulting solution was stirred for 20 min. NH ³ -H ² O was added and stirred at room temperature for 2 h. The mixture was diluted with ethyl acetate (30 mL), and washed with sat. Na2CO3. ac. (2 x 20 mL) and sat. Citric acid. ac. (2 x 20 mL). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated to give the crude product (3.6 g, 72%) as a white solid. MS (ESI): m / z = 173.0 [M-55] +.

terc-butil 2-carbamotioilpiperidina-1-carboxilato (3). A una solución de terc-butil 2-carbamoilpiperidina-1-carboxilato 2 (2,0 g, 8,77 mmol) en tolueno seco (20 mL) se añadió Reactivo Lawesson (2,13 g, 5,26 mmol) una atmósfera de N². La solución resultante se agitó a 80°C por 16 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (30 mL), y se lavó con Na2CO3 saturado acuoso (sat. ac.) (2 x 20 mL) y salmuera (2 x 20 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar producto crudo que se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 4 : 1 PE/EA para dar el compuesto del título (330 mg, 15%) como un sólido blanco. MS (ESI): m/z = 245,2 [M H]+. tert-butyl 2-carbamothioylpiperidine-1-carboxylate (3). To a solution of tert-butyl 2-carbamoylpiperidine-1-carboxylate 2 (2.0 g, 8.77 mmol) in dry toluene (20 mL) was added Lawesson Reagent (2.13 g, 5.26 mmol) one atmosphere of N ² . The resulting solution was stirred at 80 ° C for 16 h. The mixture was diluted with ethyl acetate (30 mL), and washed with saturated aqueous Na2CO3 (sat. Aq.) (2 x 20 mL) and brine (2 x 20 mL). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give crude product which was purified by silica gel column chromatography eluting with 4: 1 PE / EA to give the title compound (330 mg, 15 %) as a white solid. MS (ESI): m / z = 245.2 [MH] +.

etil-2-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-il)-4-(4-fenoxifenil)tiazol-5-carboxilato (5). A solución de terc-butil 2-carbamotioilpiperidina-1-carboxilato 3 (60 mg, 0,239 mmol) y etil 2-bromo-3-oxo-3-(4-fenoxifenil)propanoato 4 (250 mg, 0,7 mmol) en EtOH (10 mL) se agitó por 2 h a 60°C. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (30 mL), y se lavó con agua (2 x 20 mL) y salmuera (2 x 20 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 40 : 1 PE/EA para dar el compuesto del título (120 mg, 34%) como un aceite incoloro. MS (ESI): m/z = 509,3 [M H]+. ethyl-2- (1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-3-yl) -4- (4-phenoxyphenyl) thiazole-5-carboxylate (5). A solution of tert-butyl 2-carbamothioylpiperidine-1-carboxylate 3 (60 mg, 0.239 mmol) and ethyl 2-bromo-3-oxo-3- (4-phenoxyphenyl) propanoate 4 (250 mg, 0.7 mmol) in EtOH (10 mL) was stirred for 2 h at 60 ° C. The mixture was diluted with ethyl acetate (30 mL), and washed with water (2 x 20 mL) and brine (2 x 20 mL). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with 40: 1 PE / EA to give the title compound (120mg, 34%) as a colorless oil. MS (ESI): m / z = 509.3 [MH] +.

ácido 2-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-il)-4-(4-fenoxifenil)tiazol-5-carboxílico (6). A solución de etil 2-(1-(tercbutoxicarbonil)piperidin-3-il)-4-(4-fenoxifenil)tiazol-5-carboxilato 5 (120 mg, 0,263 mmol) en THF-H²O (1/1, 20 mL) y LiOH adicional (30 mg, 0,71 mmol) se agitó a temperatura ambiente por 13 h. La mezcla se evaporó y se diluyó con agua (5 mL), y la solución se acidificó con 2 N ácido hidroclórico hasta pH = 4. El residuo se extrajo con acetato de etilo (EA) (3 x 30 mL). Se secó y se concentró para dar el compuesto crudo (110 mg, 100%) como un líquido rojo claro. MS (ESI): m/z = 481,0 [M H]+. 2- (1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-3-yl) -4- (4-phenoxyphenyl) thiazole-5-carboxylic acid (6). A solution of ethyl 2- (1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-3-yl) -4- (4-phenoxyphenyl) thiazole-5-carboxylate 5 (120 mg, 0.263 mmol) in THF-H ² O (1/1, 20 mL) and additional LiOH (30 mg, 0.71 mmol) was stirred at room temperature for 13 h. The mixture was evaporated and diluted with water (5 mL), and the solution was acidified with 2 N hydrochloric acid to pH 4. The residue was extracted with ethyl acetate (EA) (3 x 30 mL). It was dried and concentrated to give the crude compound (110mg, 100%) as a light red liquid. MS (ESI): m / z = 481.0 [MH] +.

terc-butil 3-(5-carbamoil-4-(4-fenoxifenil)tiazol-2-il)piperidina-1-carboxilato (7). La mezcla de ácido 2-(1-(tercbutoxicarbonil)piperidin-3-il)-4-(4-fenoxifenil)tiazol-5-carboxílico 6 (110 mg, 0,229 mmol), HATU (113 mg, 0,297 mmol), DIPEA (88 mg, 0,687 mmol) y DMF seco (10 mL) se burbujeó con NH³ por 20 min, y la solución resultante se agitó por 3 h a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (30 mL), y se lavó con agua (2 x 20 mL) y salmuera (2 x 20 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por TLC preparativa con 3 : 2 PE/EA para dar el compuesto del título (100 mg, 75%) como un aceite incoloro. MS (ESI): m/z = 480,1 [M H]+. tert-butyl 3- (5-carbamoyl-4- (4-phenoxyphenyl) thiazol-2-yl) piperidine-1-carboxylate (7). The mixture of 2- (1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-3-yl) -4- (4-phenoxyphenyl) thiazole-5-carboxylic acid 6 (110 mg, 0.229 mmol), HATU (113 mg, 0.297 mmol), DIPEA (88 mg, 0.687 mmol) and dry DMF (10 mL) were bubbled with NH ³ for 20 min, and the resulting solution was stirred for 3 h at room temperature. The mixture was diluted with ethyl acetate (30 mL), and washed with water (2 x 20 mL) and brine (2 x 20 mL). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was purified by preparative TLC with 3: 2 PE / EA to give the title compound (100mg, 75%) as a colorless oil. MS (ESI): m / z = 480.1 [MH] +.

4-(4-fenoxifenil)-2-(piperidin-3-il)tiazol-5-carboxamida (8). A una solución de terc-butil 3-(5-carbamoil-4-(4-fenoxifenil)tiazol-2-il)piperidina-1 -carboxilato 7 (100 mg, 0,21 mmol) en DCM (5 mL) se añadió TFA (2,5 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó por 3 h. La mezcla se diluyó con agua (2 x 150 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL) y se lavó con salmuera (2 x 150 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (60 mg, 76%) como un aceite marrón. MS (ESI): m/z = 380,0 [M H]+. 4- (4-phenoxyphenyl) -2- (piperidin-3-yl) thiazole-5-carboxamide (8). To a solution of tert-butyl 3- (5-carbamoyl-4- (4-phenoxyphenyl) thiazol-2-yl) piperidine-1-carboxylate 7 (100 mg, 0.21 mmol) in DCM (5 mL) was added TFA (2.5 mL) at room temperature. The mixture was stirred for 3 h. The mixture was diluted with water (2 x 150 mL) and extracted with ethyl acetate (2 x 20 mL) and washed with brine (2 x 150 mL). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated to give the title compound (60mg, 76%) as a brown oil. MS (ESI): m / z = 380.0 [MH] +.

Ejemplo 40 (Referencia)Example 40 (Reference)

2-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-(4-fenoxifenil)tiazol-5-carboxamida2- (1-acryloylpiperidin-3-yl) -4- (4-phenoxyphenyl) thiazole-5-carboxamide

A una solución de 4-(4-fenoxifenil)-2-(piperidin-3-il)tiazol-5-carboxamida 8 (60 mg, 0,155 mmol) en diclorometano seco (10 mL) se añadieron TEA (19 mg, 0,21 mmol) y cloruro de acriloilo 9 (32 mg, 0,316 mmol), y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente por 1 h. Agua (10 mL) se añadió para apagar la reacción. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (30 mL), se lavó con salmuera (2 x 20 mL). La capa orgánica se secó sobre Na²SO⁴ , se filtró y se concentró para dar el residuo que se purificó por TLC preparativa con 17:1 DCM/MeOH para dar el compuesto del título (33 mg, 50%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO) ó 7,76 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,76 (brs, 1H),7,70 (brs, 1H), 7,44 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,19 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 8,6 Hz, 4H), 6,92-6,82 (m, 1H), 6,14-6,04 (m, 1H), 5,73-5,64 (m, 1H), 4,65-4,62 (m, 0,5H), 4,15-4,04 (m, 0,5H), 4,02-4,00 (m, 1H), 3,59-3,56 (m, 0,5H), 3,26-3,14 (m, 1,5H), 3,09-2,98 (m, 1H), 2,22-2,16 (m, 1H), 1,90-1,74 (m, 2H), 1,58-1,48 (m, 1H). MS (ESI, método A): m/z = 433,8 [M H]+, tR=1,488 min. HPLC: 99,1% (214 nm), 99,2% (254 nm).To a solution of 4- (4-phenoxyphenyl) -2- (piperidin-3-yl) thiazole-5-carboxamide 8 (60 mg, 0.155 mmol) in dry dichloromethane (10 mL) was added TEA (19 mg, 0, 21 mmol) and acryloyl chloride 9 (32 mg, 0.316 mmol), and the resulting solution was stirred at room temperature for 1 h. Water (10 mL) was added to quench the reaction. The mixture was diluted with ethyl acetate (30 mL), washed with brine (2 x 20 mL). The organic layer was dried over Na ² SO ⁴ , filtered and concentrated to give the residue which was purified by preparative TLC with 17: 1 DCM / MeOH to give the title compound (33 mg, 50%) as a white solid . 1H NMR (400 MHz, DMSO) or 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.76 (brs, 1H), 7.70 (brs, 1H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 8.6 Hz, 4H), 6.92-6.82 (m , 1H), 6.14-6.04 (m, 1H), 5.73-5.64 (m, 1H), 4.65-4.62 (m, 0.5H), 4.15-4 , 04 (m, 0.5H), 4.02-4.00 (m, 1H), 3.59-3.56 (m, 0.5H), 3.26-3.14 (m, 1, 5H), 3.09-2.98 (m, 1H), 2.22-2.16 (m, 1H), 1.90-1.74 (m, 2H), 1.58-1.48 ( m, 1H). MS (ESI, method A): m / z = 433.8 [MH] +, tR = 1.488 min. HPLC: 99.1% (214 nm), 99.2% (254 nm).

Esquema 31 (Referencia) Scheme 31 (Reference)

terc-butil 3-carbamoilpirrolidina-l-carboxilato (2). A una solución de ácido 1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidina-3-carboxílico 1 (5 g, 23,23 mmol) en THF seco (100 mL) se añadió TEA (4,69 g,46,46 mmol), carbonocloridato de isobutilo (3,8 g, 27,87 mmol) a 0°C y la solución resultante se agitó por 20 min. Se añadió NH³-H²O y se agitó a temperatura ambiente por 2 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (30 mL), y se lavó con Na2CO3 saturado (sat.) (2 x 20 mL) y ácido cítrico sat. (2 x 20 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar producto crudo (2,39 g, 49%) como un sólido amarillo. MS (ESI): m/z = 159,0 [M H]+. tert-butyl 3-carbamoylpyrrolidine-1-carboxylate (2). To a solution of 1- (tert-butoxycarbonyl) pyrrolidine-3-carboxylic acid 1 (5 g, 23.23 mmol) in dry THF (100 mL) was added TEA (4.69 g, 46.46 mmol), carbonchloridate of isobutyl (3.8 g, 27.87 mmol) at 0 ° C and the resulting solution was stirred for 20 min. NH ³ -H ² O was added and stirred at room temperature for 2 h. The mixture was diluted with ethyl acetate (30 mL), and washed with saturated Na2CO3 (sat.) (2 x 20 mL) and sat. Citric acid. (2 x 20 mL). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated to give crude product (2.39 g, 49%) as a yellow solid. MS (ESI): m / z = 159.0 [MH] +.

terc-butil 3-carbamotioilpirrolidina-1-carboxilato (3). A una solución de terc-butil 3-carbamoilpirrolidina-1-carboxilato 2 (0,76 g, 3,55 mmol) en tolueno seco (20 mL) se añadió Reactivo de Lawesson (0,71 g, 1,77 mmol) a una atmósfera de N². La solución resultante se agitó a 80°C por 16 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (30 mL), y se lavó con Na2CO3 sat. (2 x 20 mL) y salmuera (2 x 20 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar producto crudo que se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 6 : 1 PE/EA para dar el compuesto del título (230 mg, 28%) como un aceite marrón. MS (ESI): m/z = 175,2 [M H]+. tert-butyl 3-carbamothioylpyrrolidine-1-carboxylate (3). To a solution of tert-butyl 3-carbamoylpyrrolidine-1-carboxylate 2 (0.76 g, 3.55 mmol) in dry toluene (20 mL) was added Lawesson's reagent (0.71 g, 1.77 mmol) to an atmosphere of N ² . The resulting solution was stirred at 80 ° C for 16 h. The mixture was diluted with ethyl acetate (30 mL), and washed with sat. Na2CO3. (2 x 20 mL) and brine (2 x 20 mL). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give crude product which was purified by silica gel column chromatography eluting with 6: 1 PE / EA to give the title compound (230 mg, 28 %) as a brown oil. MS (ESI): m / z = 175.2 [MH] +.

etil 2-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)-4-(4-fenoxifenil)tiazol-5-carboxilato (5). A solución de terc-butil 3-carbamotioilpirrolidina-1-carboxilato 3 (360 mg, 0,1 mmol) y etil 2-bromo-3-oxo-3-(4-fenoxifenil)propanoato 4 (230 mg, 0,1 mmol) en EtOH (10 mL) se agitó por 2 h a 60°C. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (30 mL), y se lavó con agua (2 x 20 mL) y salmuera (2 x 20 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 30 : 1 PE/EA para dar el compuesto del título (100 mg, 20%) como un aceite incoloro. MS (ESI): m/z = 495,3 [M H]+. ethyl 2- (1- (tert-butoxycarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -4- (4-phenoxyphenyl) thiazole-5-carboxylate (5). A solution of tert-butyl 3-carbamothioylpyrrolidine-1-carboxylate 3 (360 mg, 0.1 mmol) and ethyl 2-bromo-3-oxo-3- (4-phenoxyphenyl) propanoate 4 (230 mg, 0.1 mmol) ) in EtOH (10 mL) was stirred for 2 h at 60 ° C. The mixture was diluted with ethyl acetate (30 mL), and washed with water (2 x 20 mL) and brine (2 x 20 mL). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with 30: 1 PE / EA to give the title compound (100mg, 20%) as a colorless oil. MS (ESI): m / z = 495.3 [MH] +.

ácido 2-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)-4-(4-fenoxifenil)tiazol-5-carboxílico (6). A solución de etil 2-(1-(tercbutoxicarbonil)pirrolidin-3-il)-4-(4-fenoxifenil)tiazol-5-carboxilato 5 (100 mg, 0,2 mmol) en THF-H²O (1/1, 20 mL) y added LiOH (84 mg, 2 mmol) se agitó a temperatura ambiente por 13 h. La mezcla se evaporó y se diluyó con agua (5 mL), y la solución se acidificó con 2 N ácido hidroclórico hasta pH = 4. El residuo se extrajo con EA (3 x 30 mL). Se secó y se evaporó para dar el compuesto crudo (95 mg, 100%) como un aceite rojo. MS (ESI): m/z = 411,0 [M H]+. 2- (1- (tert-butoxycarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -4- (4-phenoxyphenyl) thiazole-5-carboxylic acid (6). A solution of ethyl 2- (1- (tert-butoxycarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -4- (4-phenoxyphenyl) thiazole-5-carboxylate 5 (100 mg, 0.2 mmol) in THF-H ² O (1 / 1.20 mL) and added LiOH (84 mg, 2 mmol) was stirred at room temperature for 13 h. The mixture was evaporated and diluted with water (5 mL), and the solution was acidified with 2 N hydrochloric acid to pH 4. The residue was extracted with EA (3 x 30 mL). It was dried and evaporated to give the crude compound (95mg, 100%) as a red oil. MS (ESI): m / z = 411.0 [MH] +.

terc-butil 3-(5-carbamoil-4-(4-fenoxifenil)tiazol-2-il)pirrolidina-1-carboxilato (7). La mezcla de ácido 2-(1-(tercbutoxicarbonil)pirrolidin-3-il)-4-(4-fenoxifenil)tiazol-5-carboxílico 6 (950 mg, 0,2 mmol), HATU (116 mg, 0,3 mmol), DIPEA (103 mg, 0,8 mmol) y DMF seco (10 mL) se burbujeó con NH³ por 20 min, y la solución resultante se agitó por 3 h a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (30 mL), y se lavó con agua (2 x 20 mL) y salmuera (2 x 20 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por TLC preparativa con 2 : 1 PE/EA para dar el compuesto del título (70 mg, 75%) como un aceite incoloro. MS (ESI): m/z = 466,1 [M H]+. tert-butyl 3- (5-carbamoyl-4- (4-phenoxyphenyl) thiazol-2-yl) pyrrolidine-1-carboxylate (7). The mixture of 2- (1- (tert-butoxycarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -4- (4-phenoxyphenyl) thiazole-5-carboxylic acid 6 (950 mg, 0.2 mmol), HATU (116 mg, 0.3 mmol), DIPEA (103 mg, 0.8 mmol) and dry DMF (10 mL) were bubbled with NH ³ for 20 min, and the resulting solution was stirred for 3 h at room temperature. The mixture was diluted with ethyl acetate (30 mL), and washed with water (2 x 20 mL) and brine (2 x 20 mL). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was purified by preparative TLC with 2: 1 PE / EA to give the title compound (70mg, 75%) as a colorless oil. MS (ESI): m / z = 466.1 [MH] +.

terc-butil 3-(5-carbamoil-4-(4-fenoxifenil)tiazol-2-il)pirrolidina-1-carboxilato (8). A una solución de terc-butil 3-(5-carbamoil-4-(4-fenoxifenil)tiazol-2-il)pirrolidina-1-carboxilato 7 (70 mg, 0,15 mmol) en DCM (5 mL) se añadió TFA (2,5 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó por 3 h. La mezcla se diluyó con agua (2 x 150 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL) y se lavó con salmuera (2 x 150 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (65 mg, 100%) como un aceite marrón. MS (ESI): m/z = 366,1 [M H]+. tert-butyl 3- (5-carbamoyl-4- (4-phenoxyphenyl) thiazol-2-yl) pyrrolidine-1-carboxylate (8). To a solution of tert-butyl 3- (5-carbamoyl-4- (4-phenoxyphenyl) thiazol-2-yl) pyrrolidine-1-carboxylate 7 (70 mg, 0.15 mmol) in DCM (5 mL) was added TFA (2.5 mL) at room temperature. The mixture was stirred for 3 h. The mixture was diluted with water (2 x 150 mL) and extracted with ethyl acetate (2 x 20 mL) and washed with brine (2 x 150 mL). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated to give the title compound (65mg, 100%) as a brown oil. MS (ESI): m / z = 366.1 [MH] +.

Ejemplo 41 (Referencia)Example 41 (Reference)

2-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-4-(4-fenoxifenil)tiazol-5-carboxamida 2- (1-acryloylpyrrolidin-3-yl) -4- (4-phenoxyphenyl) thiazole-5-carboxamide

A terc-butil 3-(5-carbamoil-4-(4-fenoxifenil)tiazol-2-il)pirrolidina-1-carboxilato 8 (65 mg, 0,15 mmol) en diclorometano seco (10 mL) se añadieron TEA (50 mg, 0,45 mmol) y cloruro de acriloilo 9 (20,4 mg, 0,225 mmol), y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente por 1 h. Agua (10 mL) se añadió para apagar la reacción. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (30 mL), se lavó con salmuera (2 x 20 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el residuo que se purificó por TLC preparativa con 1 : 1 PE/EA para dar el compuesto del título (22 mg, 35%) como un sólido blanco. NMR (400 MHz, DMSO) 67,76 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,76 (brs, 1 H),7,70 (brs, 1H), 7,44 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,19 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 8,6 Hz, 4H), 6,65-6,59 (m, 1H), 6,19-6,15 (m, 1H), 5,72-5,68 (m, 1H), 4,11-4,07 (m, 0,5H), 3,99-3,95 (m, 0,5H), 3,91-3,78 (m, 2H), 3,70-3,62 (m, 1,5H), 3,50-3,47 (m, 0,5H), 2,44-2,36 (m, 1H), 2,28-2,25 (m, 0,5H), 2,18-2,13 (m, 0,5H). MS (ESI, método A): m/z = 419,8 [M H]+, tn=1,429 min. HPLC: 97,2% (214 nm), 97,5% (254 nm).To tert-butyl 3- (5-carbamoyl-4- (4-phenoxyphenyl) thiazol-2-yl) pyrrolidine-1-carboxylate 8 (65 mg, 0.15 mmol) in dry dichloromethane (10 mL) was added TEA ( 50 mg, 0.45 mmol) and acryloyl chloride 9 (20.4 mg, 0.225 mmol), and the resulting solution was stirred at room temperature for 1 h. Water (10 mL) was added to quench the reaction. The mixture was diluted with ethyl acetate (30 mL), washed with brine (2 x 20 mL). The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give the residue which was purified by preparative TLC with 1: 1 PE / EA to give the title compound (22 mg, 35%) as a white solid. NMR (400 MHz, DMSO) 67.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.76 (brs, 1H), 7.70 (brs, 1H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 8.6 Hz, 4H), 6.65-6.59 (m, 1H), 6.19-6.15 (m, 1H), 5.72-5.68 (m, 1H), 4.11-4.07 (m, 0.5H), 3.99-3, 95 (m, 0.5H), 3.91-3.78 (m, 2H), 3.70-3.62 (m, 1.5H), 3.50-3.47 (m, 0.5H ), 2.44-2.36 (m, 1H), 2.28-2.25 (m, 0.5H), 2.18-2.13 (m, 0.5H). MS (ESI, method A): m / z = 419.8 [MH] +, tn = 1.429 min. HPLC: 97.2% (214 nm), 97.5% (254 nm).

Esquema 32 (Referencia)Scheme 32 (Reference)

O C U T : _n

O CUT: _n

NaH, tolueno, reflujo . , H, rl 4 minNaH, toluene, reflux. , H, rl 4 min

Ejemplo 42Example 42

etil 3-oxo-3-(4-fenoxifenil)propanoato (2). A una mezcla de carbonato de dietilo (14 g, 120 mmol) y NaH (4,8 g, 120 mmol) en tolueno (100 mL) se añadió 1-(4-fenoxifenil)etanona 1 (10 g, 47 mmol) en forma de gotas por 20 min. La mezcla resultante se sometió a reflujo por 40 min. Se enfrió hasta la temperatura ambiente, que se apagó con AcOH/H²O (6 mL/30 mL), luego se diluyó con EA (100 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se aplicó en columna de gel de sílice eluyendo con 20:1 PE/EA para dar el compuesto del título (7,5 g, 56%) como un aceite amarillo. MS (ESI): m/z = 285,1 [M H]+. ethyl 3-oxo-3- (4-phenoxyphenyl) propanoate (2). To a mixture of diethyl carbonate (14 g, 120 mmol) and NaH (4.8 g, 120 mmol) in toluene (100 mL) was added 1- (4-phenoxyphenyl) ethanone 1 (10 g, 47 mmol) in drop form for 20 min. The resulting mixture was refluxed for 40 min. It was cooled to room temperature, which was quenched with AcOH / H ² O (6 mL / 30 mL), then diluted with EA (100 mL). The organic layer was separated, washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was applied on a silica gel column eluting with 20: 1 PE / EA to give the title compound (7.5 g, 56%) as a yellow oil. MS (ESI): m / z = 285.1 [MH] +.

etil 2-bromo-3-oxo-3-(4-fenoxifenil)propanoato (3). A una mezcla de etil 3-oxo-3-(4-fenoxifenil)propanoato 2 (6,55 g, 23,1 mmol) en dioxano (100 mL) se añadió Br² (3,69 g, 23,1 mmol) en forma de gotas a 0 °C bajo N². La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 3 h. La fase volátil se retiró a presión reducida. Esto resultó en compuesto del título crudo (9,5 g, durante toda la noche) como un aceite amarillo. MS (ESI): m/z = 363,0/365,0 [M H]+. ethyl 2-bromo-3-oxo-3- (4-phenoxyphenyl) propanoate (3). To a mixture of ethyl 3-oxo-3- (4-phenoxyphenyl) propanoate 2 (6.55 g, 23.1 mmol) in dioxane (100 mL) was added Br ² (3.69 g, 23.1 mmol) in the form of drops at 0 ° C under N ² . The resulting mixture was stirred at room temperature for 3 h. The volatile phase was removed under reduced pressure. This resulted in crude title compound (9.5 g, overnight) as a yellow oil. MS (ESI): m / z = 363.0 / 365.0 [MH] +.

1- terc-butil 3-(1-etoxi-1,3-dioxo-3-(4-fenoxifenil)propan-2-il)piperidina-1,3-dicarboxilato (4). A una mezcla de etil 2- bromo-3-oxo-3-(4-fenoxifenil)propanoato 3 (1,0 g, 2,75 mmol) en CH³CN (20 mL) se añadió DIEA (0,39 g, 3,0 mmol) en forma de gotas. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La fase volátil se retiró a presión reducida. El residuo se aplicó en columna de gel de sílice eluyendo con 3:1 PE/EA para dar el compuesto del título (1,15 g, 82%) como un aceite amarillo. MS (ESI): m/z = 412,1 [M H - Boc]+. 1- tert-butyl 3- (1-ethoxy-1,3-dioxo-3- (4-phenoxyphenyl) propan-2-yl) piperidine-1,3-dicarboxylate (4). To a mixture of ethyl 2-bromo-3-oxo-3- (4-phenoxyphenyl) propanoate 3 (1.0 g, 2.75 mmol) in CH ³ CN (20 mL) was added DIEA (0.39 g, 3.0 mmol) in the form of drops. The resulting mixture was stirred at room temperature overnight. The volatile phase was removed under reduced pressure. The residue was applied on a silica gel column eluting with 3: 1 PE / EA to give the title compound (1.15 g, 82%) as a yellow oil. MS (ESI): m / z = 412.1 [MH-Boc] +.

etil 4-(4-fenoxifenil)-2-(piperidin-3-il)oxazol-5-carboxilato (5). A mezcla de 1-terc-butil 3-(1-etoxi-1,3-dioxo-3-(4-fenoxifenil)propan-2-il)piperidina-1,3-dicarboxilato 4 (1,15 g, 2,25 mmol) y AcONH4 (0,86 g, 11,23 mmol) en AcOH (20 mL) se agitó a 120 °C por 2 h. La fase volátil se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en EA (50 mL), que se lavó con NaHCO3 sat., salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. Esto resultó en compuesto del título crudo (0,85 g, crudo) como un aceite amarillo. MS (ESI): m/z = 393,1 [M H]+. ethyl 4- (4-phenoxyphenyl) -2- (piperidin-3-yl) oxazole-5-carboxylate (5). A mixture of 1-tert-butyl 3- (1-ethoxy-1,3-dioxo-3- (4-phenoxyphenyl) propan-2-yl) piperidine-1,3-dicarboxylate 4 (1.15 g, 2, 25 mmol) and AcONH4 (0.86 g, 11.23 mmol) in AcOH (20 mL) was stirred at 120 ° C for 2 h. The volatile phase was removed under reduced pressure. The residue was dissolved in EA (50 mL), which was washed with sat. NaHCO3, brine, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated. This resulted in crude title compound (0.85 g, crude) as a yellow oil. MS (ESI): m / z = 393.1 [MH] +.

Etil-2-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-il)-4-(4-fenoxifenil)oxazol-5-carboxilato (6). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en etil 2-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-4-(4-fenoxifenil)tiazol-5-carboxilato (ver Esquema 37) como un aceite amarillo pálido (0,35 g, 33%, dos etapas). MS (ESI): m/z = 437,0 [M H - 56]+. Ethyl-2- (1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-3-yl) -4- (4-phenoxyphenyl) oxazole-5-carboxylate (6). The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in ethyl 2- (4- (tert-butoxycarbonyl) piperazin-1-yl) -4- (4-phenoxyphenyl) thiazole-5-carboxylate (see Scheme 37) as a pale yellow oil (0.35 g, 33%, two steps). MS (ESI): m / z = 437.0 [MH-56] +.

ácido 2-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-il)-4-(4-fenoxifenil)oxazol-5-carboxílico (7). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en ácido 5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-4'-fenoxibifenil-2-carboxílico (ver Esquema 45) como un aceite amarillo (350 mg, durante toda la noche). MS (ESI): m/z = 465,1 [M H]+. 2- (1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-3-yl) -4- (4-phenoxyphenyl) oxazole-5-carboxylic acid (7). The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in 5- (1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-4-yl) -4'-phenoxybiphenyl-2-carboxylic acid (see Scheme 45) as a yellow oil ( 350 mg, overnight). MS (ESI): m / z = 465.1 [MH] +.

terc-butil 3-(5-carbamoil-4-(4-fenoxifenil)oxazol-2-il)piperidina-1-carboxilato (8). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en terc-butil-3-(4-carbamoil-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-1 -il)pirrolidina-1 -carboxilato (ver Esquema 23) como un sólido amarillo pálido (250 mg, durante toda la noche). MS (ESI): m/z = 408,0 [M H - 56]+. tert-butyl 3- (5-carbamoyl-4- (4-phenoxyphenyl) oxazol-2-yl) piperidine-1-carboxylate (8). The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in tert-butyl-3- (4-carbamoyl-3- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazol-1-yl) pyrrolidine-1-carboxylate (see Scheme 23 ) as a pale yellow solid (250 mg, overnight). MS (ESI): m / z = 408.0 [MH-56] +.

4-(4-fenoxifenil)-2-(piperidin-3-il)oxazol-5-carboxamida hidrocloruro (9). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en 1-(4-fenoxifenil)-5-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-3-carboxamida hidrocloruro (ver Esquema 46) como un sólido blanco (150 mg, durante toda la noche). MS (ESI): m/z = 364,1 [M H]+. 4- (4-phenoxyphenyl) -2- (piperidin-3-yl) oxazole-5-carboxamide hydrochloride (9). The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in 1- (4-phenoxyphenyl) -5- (piperidin-4-yl) -1H-pyrazole-3-carboxamide hydrochloride (see Scheme 46) as a white solid ( 150 mg, overnight). MS (ESI): m / z = 364.1 [MH] +.

Ejemplo 42 (Referencia)Example 42 (Reference)

2-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-(4-fenoxifenil)oxazol-5-carboxamida2- (1-acryloylpiperidin-3-yl) -4- (4-phenoxyphenyl) oxazole-5-carboxamide

El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito a continuación en el Ejemplo 43 como un sólido blanco (60 mg, 45%, cuatro etapas). 1H n Mr (300 MHz, DMSO) 58,26 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,53-7,29 (m, 2H), 7,25-7,13 (m, 1H), 7,11-6,99 (m, 4H), 6,85 (dd, J = 16,7, 10,5 Hz, 1H), 6,11 (dd, J = 16,7, 2,4 Hz, 1H), 5,68 (dd, J = 10,4, 2,4 Hz, 1H), 4,39-4,31 (m, 1H), 4,12-4,04 (m, 1H), 3,33-3,14 (m, 2H), 3,02-2,89 (m, 1H), 2,14-2,06 (m, 2H), 1,90-1,65 (m, 2H). MS (ESI, método A): m/z = 418,1 [M H]+, tn=1,488 min. HPLC: 97% (214nm), 97% (254nm).The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described below in Example 43 as a white solid (60 mg, 45%, four steps). 1H n Mr (300 MHz, DMSO) 58.26 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.53-7.29 (m, 2H), 7.25-7.13 (m, 1H), 7.11-6.99 (m, 4H), 6.85 (dd, J = 16.7, 10.5 Hz, 1H ), 6.11 (dd, J = 16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.39-4.31 ( m, 1H), 4.12-4.04 (m, 1H), 3.33-3.14 (m, 2H), 3.02-2.89 (m, 1H), 2.14-2, 06 (m, 2H), 1.90-1.65 (m, 2H). MS (ESI, method A): m / z = 418.1 [MH] +, tn = 1.488 min. HPLC: 97% (214nm), 97% (254nm).

Esquema 33 (Referencia) Scheme 33 (Reference)

1- terc-butil 3-(1-etoxi-1,3-dioxo-3-(4-fenoxifenil)propan-2-il)pirrolidina-1,3-dicarboxilato (2). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en 1-terc-butil 3-(1-etoxi-1,3-dioxo-3-(4-fenoxifenil)propan-2-il) piperidina-1,3-dicarboxilato (ver Esquema 32) como un aceite amarillo pálido (1,1 g, 80%). MS (ESI): m/z = 441,8 [M H - 56]+. 1- tert-butyl 3- (1-ethoxy-1,3-dioxo-3- (4-phenoxyphenyl) propan-2-yl) pyrrolidine-1,3-dicarboxylate (2). The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in 1-tert-butyl 3- (1-ethoxy-1,3-dioxo-3- (4-phenoxyphenyl) propan-2-yl) piperidine-1,3 - dicarboxylate (see Scheme 32) as a pale yellow oil (1.1 g, 80%). MS (ESI): m / z = 441.8 [MH-56] +.

etil 4-(4-fenoxifenil)-2-(pirrolidin-3-il)oxazol-5-carboxilato (3). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en etil 4-(4-fenoxifenil)-2-(piperidin-3-il)oxazol-5-carboxilato (ver Esquema 32) como un aceite amarillo (0,80 g, crudo). MS (ESI): m/z = 420,1 [M H 41]+. ethyl 4- (4-phenoxyphenyl) -2- (pyrrolidin-3-yl) oxazole-5-carboxylate (3). The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in ethyl 4- (4-phenoxyphenyl) -2- (piperidin-3-yl) oxazole-5-carboxylate (see Scheme 32) as a yellow oil (0.80 g, crude). MS (ESI): m / z = 420.1 [MH 41] +.

etil 2-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)-4-(4-fenoxifenil)oxazol-5-carboxilato (4). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en etil 2-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-4-(4-fenoxifenil)tiazol-5-carboxilato (ver Esquema 37) como un aceite amarillo pálido (0,35 g, 33%, dos etapas). MS (ESI): m/z = 423,1 [M H - 56]+. ethyl 2- (1- (tert-butoxycarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -4- (4-phenoxyphenyl) oxazole-5-carboxylate (4). The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in ethyl 2- (4- (tert-butoxycarbonyl) piperazin-1-yl) -4- (4-phenoxyphenyl) thiazole-5-carboxylate (see Scheme 37) as a pale yellow oil (0.35 g, 33%, two steps). MS (ESI): m / z = 423.1 [MH-56] +.

2- (1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)-4-(4-fenoxifenil)oxazol-5-carboxílico ácido (5). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en ácido 5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-4'-fenoxibifenil-2-carboxílico (ver Esquema 45) como un aceite amarillo (350 mg, durante toda la noche). MS (ESI): m/z = 395,0 [M H - 56]+. 2- (1- (tert-butoxycarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -4- (4-phenoxyphenyl) oxazole-5-carboxylic acid (5). The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in 5- (1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-4-yl) -4'-phenoxybiphenyl-2-carboxylic acid (see Scheme 45) as a yellow oil ( 350 mg, overnight). MS (ESI): m / z = 395.0 [MH-56] +.

terc-butil 3-(5-carbamoil-4-(4-fenoxifenil)oxazol-2-il)pirrolidina-1-carboxilato (6). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en terc-butil-3-(4-carbamoil-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-1 -il)pirrolidina-1-carboxilato (ver Esquema 23) como un sólido amarillo pálido (250 mg, durante toda la noche). MS (ESI): m/z = 394,1 [M H - 56]+. tert-butyl 3- (5-carbamoyl-4- (4-phenoxyphenyl) oxazol-2-yl) pyrrolidine-1-carboxylate (6). The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in tert-butyl-3- (4-carbamoyl-3- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazol-1-yl) pyrrolidine-1-carboxylate (see Scheme 23 ) as a pale yellow solid (250 mg, overnight). MS (ESI): m / z = 394.1 [MH-56] +.

4-(4-fenoxifenil)-2-(pirrolidin-3-il)oxazol-5-carboxamida hidrocloruro (7). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en 1-(4-fenoxifenil)-5-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-3-carboxamida hidrocloruro (ver Esquema 46) como un sólido blanco (150 mg, durante toda la noche). MS (ESI): m/z = 350,1 [M H]+. 4- (4-phenoxyphenyl) -2- (pyrrolidin-3-yl) oxazole-5-carboxamide hydrochloride (7). The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in 1- (4-phenoxyphenyl) -5- (piperidin-4-yl) -1H-pyrazole-3-carboxamide hydrochloride (see Scheme 46) as a white solid ( 150 mg, overnight). MS (ESI): m / z = 350.1 [MH] +.

Ejemplo 43 (Referencia)Example 43 (Reference)

2-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-4-(4-fenoxifenil)oxazol-5-carboxamida2- (1-acryloylpyrrolidin-3-yl) -4- (4-phenoxyphenyl) oxazole-5-carboxamide

El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en Ejemplo 15 como un sólido blanco (45 mg, 34%, cuatro etapas). 1H NMR (400 MHz, DMSO) ó 8,27 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,19 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,11-7,02 (m, 4H), 6,69-6,55 (m, 1H), 6,19 (d, J= 18,0 Hz, 1H), 5,70 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,08-3,96 (m, 1H), 3,90-3,65 (m, 3H), 3,64-3,55 (m, 0,5H), 3,53­ 3,45 (m, 0,5H), 2,45-2,37 (m, 1H), 2,36-2,27 (m, 1H). MS (ESI, método A): m/z = 404,1 [M H]+, tn=1,542 min. HPLC: 98% (214nm), 98% (254nm).The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in Example 15 as a white solid (45 mg, 34%, four steps). 1H NMR (400 MHz, DMSO) or 8.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8 , 0 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11-7.02 (m, 4H ), 6.69-6.55 (m, 1H), 6.19 ( d, J = 18.0 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.08 -3.96 (m, 1H), 3.90-3.65 (m, 3H), 3.64-3.55 (m, 0.5H), 3.53 3.45 (m, 0.5H ), 2.45-2.37 (m, 1H), 2.36-2.27 (m, 1H). MS (ESI, method A): m / z = 404.1 [MH] +, tn = 1.542 min. HPLC: 98% (214nm), 98% (254nm).

Esquema 34 (Referencia)Scheme 34 (Reference)

terc-butil 3-(1-etoxi-1,3-dioxo-3-(4-fenoxifenil)propan-2-ilcarbamoil)pirrolidina-1-carboxilato (2). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en terc-butil 3-(1-etoxi-1,3-dioxo-3-(4-fenoxifenil)propan-2-ilcarbamoil)piperidina-1-carboxilato (ver Esquema 35) como un aceite amarillo (0,35 g, 30%). MS (ESI): m/z = 440,7 [M - 55]+. tert-butyl 3- (1-ethoxy-1,3-dioxo-3- (4-phenoxyphenyl) propan-2-ylcarbamoyl) pyrrolidine-1-carboxylate (2). The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described for tert-butyl 3- (1-ethoxy-1,3-dioxo-3- (4-phenoxyphenyl) propan-2-ylcarbamoyl) piperidine-1-carboxylate (see Scheme 35) as a yellow oil (0.35 g, 30%). MS (ESI): m / z = 440.7 [M-55] +.

etil 2-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)-5-(4-fenoxifenil)tiazol-4-carboxilato (3). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en etil 2-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-il)-5-(4-fenoxifenil)tiazol-4-carboxilato (ver Esquema 35) como un aceite amarillo (0,12 g, 61%). MS (ESI): m/z = 494,7 [M H]+. ethyl 2- (1- (tert-butoxycarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -5- (4-phenoxyphenyl) thiazole-4-carboxylate (3). The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in ethyl 2- (1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-3-yl) -5- (4-phenoxyphenyl) thiazole-4-carboxylate (see Scheme 35) as a yellow oil (0.12 g, 61%). MS (ESI): m / z = 494.7 [MH] +.

ácido 2-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)-5-(4-fenoxifenil)tiazol-4-carboxílico (4). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en ácido 5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-1-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-3-carboxílico (ver Esquema 46) como un aceite incoloro (110 mg, 97%). MS (ESI): m/z = 488,7 [M Na]+. 2- (1- (tert-butoxycarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -5- (4-phenoxyphenyl) thiazole-4-carboxylic acid (4). The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in 5- (1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-4-yl) -1- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid (see Scheme 46) as a colorless oil (110 mg, 97%). MS (ESI): m / z = 488.7 [M Na] +.

terc-butil 3-(4-carbamoil-5-(4-fenoxifenil)tiazol-2-il)pirrolidina-1-carboxilato (5). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en terc-butil 4-carbamoilpiperidina-1-carboxilato (ver Esquema 42) como un aceite incoloro (95 mg, 87%). MS (ESI): m/z = 487,7 [M Na]+. tert-butyl 3- (4-carbamoyl-5- (4-phenoxyphenyl) thiazol-2-yl) pyrrolidine-1-carboxylate (5). The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in tert-butyl 4-carbamoylpiperidine-1-carboxylate (see Scheme 42) as a colorless oil (95 mg, 87%). MS (ESI): m / z = 487.7 [M Na] +.

5-(4-fenoxifenil)-2-(pirrolidin-3-il)tiazol-4-carboxamida hidrocloruro (6). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en 1-(4-fenoxifenil)-5-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-3-carboxamida hidrocloruro (ver Esquema 46) como un aceite incoloro (90 mg, 100%). MS (ESI): m/z = ^{3 6 5 , 8} [M H]+. 5- (4-phenoxyphenyl) -2- (pyrrolidin-3-yl) thiazole-4-carboxamide hydrochloride (6). The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in 1- (4-phenoxyphenyl) -5- (piperidin-4-yl) -1H-pyrazole-3-carboxamide hydrochloride (see Scheme 46) as a colorless oil ( 90 mg, 100%). MS (ESI): m / z = ^{3 6 5, 8} [MH] +.

Ejemplo 44 (Referencia)Example 44 (Reference)

2-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-5-(4-fenoxifenil)tiazol-4-carboxamida 2- (1-acryloylpyrrolidin-3-yl) -5- (4-phenoxyphenyl) thiazole-4-carboxamide

El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en Ejemplo 3 como un sólido blanco (30 mg, 30%). 1H NMR (300 MHz, CD³OD) 67,52 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,15 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,06-7,02 (m, 2H), 6,99-6,94 (m, 2H), 6,64 (ddd, J = 16,9, 10,4, 7,2 Hz, 1H), 6,29 (dt, J = 16,8, 1,9 Hz, 1H), 5,76 (dt, J = 10,4, 1,7 Hz, 1H), 4,19-4,05 (m, 0,5H), 4,03-3,82 (m, 3H), 3,83-3,71 (m, 1H), 3,65-3,55 (m, 0,5H), 2,61-2,23 (m, 2H). MS (ESI, método F): m/z = 419,7 [M H]+, tn=1,487 min. HPLC: 99,3% (214nm), 98,7% (254nm). The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in Example 3 as a white solid (30 mg, 30%). 1H NMR (300 MHz, CD ³ OD) 67.52 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.06-7.02 (m, 2H), 6.99-6.94 (m, 2H), 6.64 (ddd, J = 16.9, 10.4, 7.2 Hz, 1H), 6.29 (dt, J = 16.8, 1.9 Hz, 1H), 5.76 (dt, J = 10.4, 1.7 Hz, 1H), 4, 19-4.05 (m, 0.5H), 4.03-3.82 (m, 3H), 3.83-3.71 (m, 1H), 3.65-3.55 (m, 0 , 5H), 2.61-2.23 (m, 2H). MS (ESI, method F): m / z = 419.7 [MH] +, tn = 1.487 min. HPLC: 99.3% (214nm), 98.7% (254nm).

Esquema 35 (Referencia)Scheme 35 (Reference)

Ejemplo 45Example 45

(E)-etil 2-(hidroxiimino)-3-oxo-3-(4-fenoayfenil)propanoato (2). A una solución de etil 3-oxo-3-(4-fenoxifenil)propanoato 1 (1 g, 3,52 mmol) en AcOH (15 mL) se añadió una solución de NaNO² (0,364 g, 5,28 mmol) en agua (10 mL) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 15 h. Después de que terminó, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL). Las capas orgánicas se lavaron con agua (2 x 10 mL) y salmuera (2 x 10 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (1,1 g, 100%) como un sólido amarillo. MS (ESI): m/z = 313,8 [M H]+. (E) -ethyl 2- (hydroxyimino) -3-oxo-3- (4-phenoayphenyl) propanoate (2). To a solution of ethyl 3-oxo-3- (4-phenoxyphenyl) propanoate 1 (1 g, 3.52 mmol) in AcOH (15 mL) was added a solution of NaNO ² (0.364 g, 5.28 mmol) in water (10 mL) at 0 ° C. The mixture was stirred at room temperature for 15 h. After it was finished, the mixture was extracted with ethyl acetate (2 x 20 mL). The organic layers were washed with water (2 x 10 mL) and brine (2 x 10 mL). The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give the title compound (1.1 g, 100%) as a yellow solid. MS (ESI): m / z = 313.8 [MH] +.

etil 2-amino-3-oxo-3-(4-fenoxifenil)propanoato hidrocloruro (3). A la solución de (E)-etil 2-(hidroxiimino)-3-oxo-3-(4-fenoxifenil)propanoato 2 (6 g, 19,15 mmol) en MeOH (50 mL) se añadió Pd/C (10%, 500 mg) y HCl/EtOH (33%, 20 mL) bajo una atmósfera de hidrógeno, y la solución resultante se agitó por 24 h a temperatura ambiente, luego se filtró y el filtrado se concentró. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa eluyendo con CH³CN/H²O (que contenía 0,5% TFA) de 10:90 a 60:40 para dar el compuesto del título (3,5 g, 61%) como un aceite amarillo. MS (ESI): m/z = 299,9 [M H]+. ethyl 2-amino-3-oxo-3- (4-phenoxyphenyl) propanoate hydrochloride (3). To the solution of (E) -ethyl 2- (hydroxyimino) -3-oxo-3- (4-phenoxyphenyl) propanoate 2 (6 g, 19.15 mmol) in MeOH (50 mL) was added Pd / C (10 %, 500 mg) and HCl / EtOH (33%, 20 mL) under a hydrogen atmosphere, and the resulting solution was stirred for 24 h at room temperature, then filtered and the filtrate was concentrated. The crude product was purified by preparative HPLC eluting with CH ³ CN / H ² O (containing 0.5% TFA) from 10:90 to 60:40 to give the title compound (3.5 g, 61%) as a yellow oil. MS (ESI): m / z = 299.9 [MH] +.

terc-butil 3-(1-etoxi-1,3-dioxo-3-(4-fenoxifenil)propan-2-ilcarbamoil)piperidina-1-carboxilato (4). A la solución de ácido 1-(terc-butoxicarbonil)piperidina-3-carboxílico (0,5 g, 2,18 mmol) en DCM (10 mL) se añadió cloruro de oxalilo (0,415 g, 3,27 mmol) y 5 gotas de DMF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 h, se concentró para dar la mezcla cruda. A la solución de etil 2-amino-3-oxo-3-(4-fenoxifenil)propanoato hidrocloruro 3 (0,73 g, 2,18 mmol) en DCM (20 mL) se añadió TEA (0,66 g, 6,54 mmol) y una solución de la mezcla anterior en DCM (10 mL). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente por 2 h. La mezcla de reacción se lavó con salmuera (2 x 10 mL), se secó sobre Na²SO⁴ , se filtró y se concentró para dar un residuo que se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 1:1 PE/EA para dar el compuesto del título (0,16 g, 14%) como un aceite amarillo. MS (ESI): m/z = 454,7 [M - 55]+. tert-butyl 3- (1-ethoxy-1,3-dioxo-3- (4-phenoxyphenyl) propan-2-ylcarbamoyl) piperidine-1-carboxylate (4). To the solution of 1- (tert-butoxycarbonyl) piperidine-3-carboxylic acid (0.5 g, 2.18 mmol) in DCM (10 mL) was added oxalyl chloride (0.415 g, 3.27 mmol) and 5 drops of DMF. The mixture was stirred at room temperature for 2 h, concentrated to give the crude mixture. To the solution of ethyl 2-amino-3-oxo-3- (4-phenoxyphenyl) propanoate hydrochloride 3 (0.73 g, 2.18 mmol) in DCM (20 mL) was added TEA (0.66 g, 6 , 54 mmol) and a solution of the above mixture in DCM (10 mL). The resulting solution was stirred at room temperature for 2 h. The reaction mixture was washed with brine (2 x 10 mL), dried over Na ² SO ⁴ , filtered and concentrated to give a residue which was purified by silica gel column chromatography eluting with 1: 1 PE / EA to give the title compound (0.16 g, 14%) as a yellow oil. MS (ESI): m / z = 454.7 [M-55] +.

etil 2-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-il)-5-(4-fenoxifenil)tiazol-4-carboxilato (5). A una solución de terc-butil 3-(1-etoxi-1,3-dioxo-3-(4-fenoxifenil)propan-2-ilcarbamoil)piperidina-1-carboxilato 4 (0,16 g, 0,31 mmol) en THF (20 mL) se añadió reactivo Lawesson (0,127 g, 0,31 mmol). La mezcla se desgasificó con N² por 3 veces, luego se calentó hasta reflujo y se agitó por 2 h. Cuando terminó, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL). Las capas orgánicas se lavaron con NaHCO3 sat. (2 x 20 mL) y salmuera (2 x 20 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar un residuo que se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 2:1 PE/Ea para dar el compuesto del título (90 mg, 57%) como un aceite amarillo. MS (ESI): m/z = 508,8 [M H]+. ethyl 2- (1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-3-yl) -5- (4-phenoxyphenyl) thiazole-4-carboxylate (5). To a solution of tert-butyl 3- (1-ethoxy-1,3-dioxo-3- (4-phenoxyphenyl) propan-2-ylcarbamoyl) piperidine-1-carboxylate 4 (0.16 g, 0.31 mmol) in THF (20 mL) Lawesson's reagent (0.127 g, 0.31 mmol) was added. The mixture was degassed with N ² for 3 times, then heated to reflux and stirred for 2 h. When finished, the mixture was extracted with ethyl acetate (2 x 20 mL). The organic layers were washed with sat. NaHCO3. (2 x 20 mL) and brine (2 x 20 mL). The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give a residue which was purified by silica gel column chromatography eluting with 2: 1 PE / Ea to give the title compound (90 mg, 57%) as a yellow oil. MS (ESI): m / z = 508.8 [MH] +.

ácido 2-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-il)-5-(4-fenoxifenil)tiazol-4-carboxílico (6). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en ácido 5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-1-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-3-carboxílico (ver Esquema 46) como un sólido blanco (80 mg, 94%). MS (ESI): m/z = 480,8 [M H]+. 2- (1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-3-yl) -5- (4-phenoxyphenyl) thiazole-4-carboxylic acid (6). The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in 5- (1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-4-yl) -1- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid (see Scheme 46) as a white solid (80mg, 94%). MS (ESI): m / z = 480.8 [MH] +.

terc-butil 3-(4-carbamoil-5-(4-fenoxifenil)tiazol-2-il)piperidina-1-carboxilato (7). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en terc-butil 4-carbamoilpiperidina-1-carboxilato (ver Esquema 42) como un aceite incoloro como un aceite incoloro (40 mg, 50%). MS (ESI): m/z = 479,7[M H]+. tert-butyl 3- (4-carbamoyl-5- (4-phenoxyphenyl) thiazol-2-yl) piperidine-1-carboxylate (7). The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in tert-butyl 4-carbamoylpiperidine-1-carboxylate (see Scheme 42) as a colorless oil as a colorless oil (40 mg, 50%). MS (ESI): m / z = 479.7 [MH] +.

5-(4-fenoxifenil)-2-(piperidin-3-il)tiazol-4-carboxamida hidrocloruro (8). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en 1-(4-fenoxifenil)-5-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-3-carboxamida hidrocloruro (ver Esquema 46) como un aceite amarillo (35 mg, 100%). MS (ESI): m/z = 379,8[M H]+. 5- (4-phenoxyphenyl) -2- (piperidin-3-yl) thiazole-4-carboxamide hydrochloride (8). The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in 1- (4-phenoxyphenyl) -5- (piperidin-4-yl) -1H-pyrazole-3-carboxamide hydrochloride (see Scheme 46) as a yellow oil ( 35 mg, 100%). MS (ESI): m / z = 379.8 [MH] +.

Ejemplo 45 (Referencia)Example 45 (Reference)

2-(1-acriloilpiperidin-3-il)-5-(4-fenoxifenil)tiazol-4-carboxamida2- (1-acryloylpiperidin-3-yl) -5- (4-phenoxyphenyl) thiazole-4-carboxamide

El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en Ejemplo 3 como un sólido blanco (10 mg, 27%). 1H NMR (300 MHz, CD³OD) ó 7,56-7,48 (m, 2H), 7,44-7,32 (m, 2H), 7,15 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 0,9 Hz, 2H), 6,99-6,94 (m, 2H), 6,84 (ddd, J = 23,2, 16,7, 10,6 Hz, 1H), 6,21 (dd, J = 16,8, 1,9 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 11,6 Hz, 0,5H), 4,27 (d, J = 13,2 Hz, 0,5H), 4,15 (d, J = 12,8 Hz, 0,5H), 4,00 (d, J = 13,6 Hz, 0,5H), 3,72 (dd, J = 13,5, 8,9 Hz, 0,5H), 3,42-3,33 (m, 1H), 3,29-3,15 (m, 1,5H), 2,35-2,23 (m, 1H), 2,08-1,85 (m, 2H), 1,75-1,55 (m, 1H). MS (ESI, método F): m/z = 433,8 [M H]+, tR=1,557 min. HPLC: 96,7% (214nm), 98,0% (254nm).The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in Example 3 as a white solid (10 mg, 27%). 1H NMR (300 MHz, CD ³ OD) or 7.56-7.48 (m, 2H), 7.44-7.32 (m, 2H), 7.15 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 6.99-6.94 (m, 2H), 6.84 (ddd, J = 23.2, 16.7, 10, 6 Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 16.8, 1.9 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 11.6 Hz, 0.5H), 4.27 (d, J = 13.2 Hz, 0.5H), 4.15 (d, J = 12.8 Hz, 0.5H), 4.00 ( d, J = 13.6 Hz, 0.5H), 3.72 (dd, J = 13.5, 8.9 Hz, 0.5H), 3.42-3.33 (m, 1H), 3 , 29-3.15 (m, 1.5H), 2.35-2.23 (m, 1H), 2.08-1.85 (m, 2H), 1.75-1.55 (m, 1 HOUR). MS (ESI, method F): m / z = 433.8 [MH] +, tR = 1.557 min. HPLC: 96.7% (214nm), 98.0% (254nm).

E squ em a 36 (R e fe re n c ia ) E squ em a 36 (R e fe re nc ia)

1-terc-butil 4-(1-etoxi-1,3-dioxo-3-(4-fenoxifenil)propan-2-il) piperidina-1,4-dicarboxilato (2). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en 1-terc-butil 3-(1-etoxi-1,3-dioxo-3-(4-fenoxifenil)propan-2-il) piperidina-1,3-dicarboxilato (ver Esquema 32) como un aceite amarillo pálido (0,85 g, 60%). MS (ESI): m/z = 456,1 [M H - 56]+. 1-tert-butyl 4- (1-ethoxy-1,3-dioxo-3- (4-phenoxyphenyl) propan-2-yl) piperidine-1,4-dicarboxylate (2). The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in 1-tert-butyl 3- (1-ethoxy-1,3-dioxo-3- (4-phenoxyphenyl) propan-2-yl) piperidine-1,3 - dicarboxylate (see Scheme 32) as a pale yellow oil (0.85 g, 60%). MS (ESI): m / z = 456.1 [MH-56] +.

etil 4-(4-fenoxifenil)-2-(piperidin-4-il)oxazol-5-carboxilato (3). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en etil 4-(4-fenoxifenil)-2-(piperidin-3-il)oxazol-5-carboxilato (ver Esquema 32) como un aceite amarillo (0,80 g, crudo). MS (ESI): m/z = 393,2 [M H]+. ethyl 4- (4-phenoxyphenyl) -2- (piperidin-4-yl) oxazole-5-carboxylate (3). The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in ethyl 4- (4-phenoxyphenyl) -2- (piperidin-3-yl) oxazole-5-carboxylate (see Scheme 32) as a yellow oil (0.80 g, crude). MS (ESI): m / z = 393.2 [MH] +.

Etil-2-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-4-(4-fenoxifenil)oxazol-5-carboxilato (4). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en etil 2-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-4-(4-fenoxifenil)tiazol-5-carboxilato (ver Esquema 37) como un aceite amarillo pálido (0,85 g, 68%, dos etapas). MS (ESI): m/z = 437,2 [M H - 56]+. Ethyl-2- (1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-4-yl) -4- (4-phenoxyphenyl) oxazole-5-carboxylate (4). The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in ethyl 2- (4- (tert-butoxycarbonyl) piperazin-1-yl) -4- (4-phenoxyphenyl) thiazole-5-carboxylate (see Scheme 37) as a pale yellow oil (0.85 g, 68%, two steps). MS (ESI): m / z = 437.2 [MH-56] +.

ácido 2-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-4-(4-fenoxifenil)oxazol-5-carboxílico (5). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en 5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-4'-fenoxibifenil-2-carboxílico ácido (ver Esquema 45) como un aceite amarillo (0,8 g, 99%). MS (ESI): m/z = 409,1 [M H - 56]+. 2- (1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-4-yl) -4- (4-phenoxyphenyl) oxazole-5-carboxylic acid (5). The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in 5- (1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-4-yl) -4'-phenoxybiphenyl-2-carboxylic acid (see Scheme 45) as a yellow oil ( 0.8 g, 99%). MS (ESI): m / z = 409.1 [MH-56] +.

terc-butil 4-(5-carbamoil-4-(4-fenoxifenil)oxazol-2-il)piperidina-1-carboxilato (6). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en terc-butil-3-(4-carbamoil-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-1 -il)pirrolidina-1-carboxilato (ver Esquema 23) como un sólido amarillo pálido (390 mg, durante toda la noche). MS (ESI): m/z = 408,0 [M H - 56]+. tert-butyl 4- (5-carbamoyl-4- (4-phenoxyphenyl) oxazol-2-yl) piperidine-1-carboxylate (6). The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in tert-butyl-3- (4-carbamoyl-3- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazol-1-yl) pyrrolidine-1-carboxylate (see Scheme 23 ) as a pale yellow solid (390 mg, overnight). MS (ESI): m / z = 408.0 [MH-56] +.

4-(4-fenoxifenil)-2-(piperidin-4-il)oxazol-5-carboxamida hidrocloruro (7). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en 1-(4-fenoxifenil)-5-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-3-carboxamida hidrocloruro (ver Esquema 46) como un sólido blanco (400 mg, durante toda la noche). MS (ESI): m/z = 364,1 [M H]+. 4- (4-phenoxyphenyl) -2- (piperidin-4-yl) oxazole-5-carboxamide hydrochloride (7). The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in 1- (4-phenoxyphenyl) -5- (piperidin-4-yl) -1H-pyrazole-3-carboxamide hydrochloride (see Scheme 46) as a white solid ( 400 mg, overnight). MS (ESI): m / z = 364.1 [MH] +.

Ejemplo 46 (Referencia)Example 46 (Reference)

2-(1-acriloilpiperidin-4-il)-4-(4-fenoxifenil)oxazol-5-carboxamida2- (1-acryloylpiperidin-4-yl) -4- (4-phenoxyphenyl) oxazole-5-carboxamide

El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en Ejemplo 15 como un sólido blanco (45 mg, 34%, tres etapas). 1H NMR (300 MHz, DMSO) 68,26 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,674 (s, 1H), 7,53-7,29 (m, 2H), 7,25-7,13 (m, 1H), 7,11-6,99 (m, 4H), 6,85 (dd, J = 16,7, 10,5 Hz, 1H), 6,11 (dd, J = 16,7, 2,4 Hz, 1H), 5,68 (dd, J = 10,4, 2,4 Hz, 1H), 4,39-4,31 (m, 1H), 4,12-4,04 (m, 1H), 3,33-3,14 (m, 2H), 3,02-2,89 (m, 1H), 2,14-2,06 (m, 2H), 1,90-1,65 (m, 2H). MS (ESI, método A): m/z = 418,1 [M H]+, tR=1,489 min. HPLC: 97% (214nm), 97% (254nm).The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in Example 15 as a white solid (45 mg, 34%, three steps). 1H NMR (300 MHz, DMSO) 68.26 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.674 (s, 1H), 7.53-7.29 (m, 2H), 7.25-7.13 (m, 1H), 7.11-6.99 (m, 4H), 6.85 (dd, J = 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6 , 11 (dd, J = 16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.39-4.31 (m, 1H ), 4.12-4.04 (m, 1H), 3.33-3.14 (m, 2H), 3.02-2.89 (m, 1H), 2.14-2.06 (m , 2H), 1.90-1.65 (m, 2H). MS (ESI, method A): m / z = 418.1 [MH] +, tR = 1.489 min. HPLC: 97% (214nm), 97% (254nm).

Esquema 37 (Referencia)Scheme 37 (Reference)

Ejemplo 47Example 47

terc-butil 4-carbamotioilpiperazina-1-carboxilato (3). A una solución de di(1H-imidazol-1-il)metanotiona 2 (2,14 g, 12 mmol) en THF anhidro (30 mL) se añadió terc-butil piperazina-1-carboxilato 1 (1,86 g, 10 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente por 2 h, luego la mezcla se calentó a 55 °C por 1 h. La mezcla se concentró al vacío hasta aproximadamente la mitad del volumen. A la mezcla de reacción restante se añadió 2 M solución de amoníaco en metanol (20 mL) y se dejó agitar a temperatura ambiente por 3 días. El solvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía eluyendo con 50:1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título (1,7 g, 69%) como un sólido blanco. MS (ESI): m/z = 246,1 [M H]+. tert-butyl 4-carbamothioylpiperazine-1-carboxylate (3). To a solution of di (1H-imidazol-1-yl) methanethione 2 (2.14 g, 12 mmol) in anhydrous THF (30 mL) was added tert-butyl piperazine-1-carboxylate 1 (1.86 g, 10 mmol) at room temperature. The mixture was allowed to stir at room temperature for 2 h, then the mixture was heated to 55 ° C for 1 h. The mixture was concentrated in vacuo to about half volume. 2M solution of ammonia in methanol (20 mL) was added to the remaining reaction mixture and allowed to stir at room temperature for 3 days. The solvent was removed and the residue was purified by chromatography eluting with 50: 1 DCM / MeOH to yield the title compound (1.7 g, 69%) as a white solid. MS (ESI): m / z = 246.1 [MH] +.

etil 4-(4-fenoxifenil)-2-(piperazin-1-il)tiazol-5-carboxilato (5). A una solución de etil 2-bromo-3-oxo-3-(4-fenoxifenil)propanoato 4 (362 mg, 1 mmol) en etanol (10 mL)se añadió terc-butil 4-carbamotioilpiperazina-1-carboxilato 3 (245 mg, 1 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla luego se calentó hasta reflujo y se agitó por 2 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el solvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 40:1 a 20:1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título (214 mg, 52%) como un sólido marrón. MS (ESI): m/z = 410,1 [M H]+. ethyl 4- (4-phenoxyphenyl) -2- (piperazin-1-yl) thiazole-5-carboxylate (5). To a solution of ethyl 2-bromo-3-oxo-3- (4-phenoxyphenyl) propanoate 4 (362 mg, 1 mmol) in ethanol (10 mL) was added tert-butyl 4-carbamothioylpiperazine-1-carboxylate 3 (245 mg, 1 mmol) at room temperature. The mixture was then heated to reflux and stirred for 2 h. After cooling to room temperature, the solvent was removed and the residue was purified by silica gel column chromatography eluting with 40: 1 to 20: 1 DCM / MeOH to yield the title compound (214 mg, 52%) as a brown solid. MS (ESI): m / z = 410.1 [MH] +.

etil 2-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-4-(4-fenoxifenil)tiazol-5-carboxilato (6). Al compuesto de etil 4-(4-fenoxifenil)-2-(piperazin-1-il)tiazol-5-carboxilato 5 (214 mg, 0,51 mmol) se añadieron di-terc-butil dicarbonato (134 mg, 0,6 mmol) y t Ea (0,2 mL, 1,5 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla luego se agitó a temperatura ambiente por 2 h. El solvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 50:1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título (190 mg, 73%) como un sólido marrón. MS (ESI): m/z = 510,1 [M H]+. ethyl 2- (4- (tert-butoxycarbonyl) piperazin-1-yl) -4- (4-phenoxyphenyl) thiazole-5-carboxylate (6). To the ethyl compound 4- (4-phenoxyphenyl) -2- (piperazin-1-yl) thiazole-5-carboxylate 5 (214 mg, 0.51 mmol) was added di-tert-butyl dicarbonate (134 mg, 0, 6 mmol) and t Ea (0.2 mL, 1.5 mmol) at room temperature. The mixture was then stirred at room temperature for 2 h. The solvent was removed and the residue was purified by silica gel column chromatography eluting with 50: 1 DCM / MeOH to give the title compound (190 mg, 73%) as a brown solid. MS (ESI): m / z = 510.1 [MH] +.

ácido 2-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-4-(4-fenoxifenil)tiazol-5-carboxílico (7). A una solución de etil 2-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-4-(4-fenoxifenil)tiazol-5-carboxilato 6 (190 mg, 0,37 mmol) en THF (50 mL)/H²O (1 mL)/MeOH (3 mL) se añadió hidróxido de litio (30 mg, 0,74 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla luego se calentó hasta 60 °C y se agitó por 2 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el solvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía eluyendo con 10:1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título (173 mg, 97%) como un sólido blanco. MS (ESI): m/z = 482,0 [M H]+. 2- (4- (tert-butoxycarbonyl) piperazin-1-yl) -4- (4-phenoxyphenyl) thiazole-5-carboxylic acid (7). To a solution of ethyl 2- (4- (tert-butoxycarbonyl) piperazin-1-yl) -4- (4-phenoxyphenyl) thiazole-5-carboxylate 6 (190 mg, 0.37 mmol) in THF (50 mL) / H ² O (1 mL) / MeOH (3 mL), lithium hydroxide (30 mg, 0.74 mmol) was added at room temperature. The mixture was then heated to 60 ° C and stirred for 2 h. After cooling to room temperature, the solvent was removed and the residue was purified by chromatography eluting with 10: 1 DCM / MeOH to give the title compound (173 mg, 97%) as a white solid. MS (ESI): m / z = 482.0 [MH] +.

terc-butil 4-(5-(metilcarbamoil)-4-(4-fenoxifenil)tiazol-2-il)piperazina-1-carboxilato (8). A una solución de ácido 2-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-4-(4-fenoxifenil)tiazol-5-carboxílico 7 (124 mg, 0,26 mmol) en DCM (10 mL) se añadió HATU (117 mg, 0,3 mmol) y metanamina (0,26 ml, 0,26 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 h. El solvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 1:5 EA/PE para producir el compuesto del título (115 mg, 90%) como un aceite incoloro. MS (ESI): m/z = 495,2 [M H]+. tert-butyl 4- (5- (methylcarbamoyl) -4- (4-phenoxyphenyl) thiazol-2-yl) piperazine-1-carboxylate (8). To a solution of 2- (4- (tert-butoxycarbonyl) piperazin-1-yl) -4- (4-phenoxyphenyl) thiazole-5-carboxylic acid 7 (124 mg, 0.26 mmol) in DCM (10 mL) HATU (117 mg, 0.3 mmol) and methanamine (0.26 ml, 0.26 mmol) were added at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 3 h. The solvent was removed and the residue was purified by silica gel column chromatography eluting with 1: 5 EA / PE to yield the title compound (115 mg, 90%) as a colorless oil. MS (ESI): m / z = 495.2 [MH] +.

N-metil-4-(4-fenoxifenil)-2-(piperazin-1-il)tiazol-5-carboxamida (9). A una solución de terc-butil 4-(5-(metilcarbamoil)-4-(4-fenoxifenil)tiazol-2-il)piperazina-1-carboxilato 8 (115 mg, 0,23 mmol) en DCM (5 mL) se añadió TFA (1 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó por 1 h a temperatura ambiente. El solvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 10:1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título (117 mg, 100%) como un aceite incoloro. N-methyl-4- (4-phenoxyphenyl) -2- (piperazin-1-yl) thiazole-5-carboxamide (9). To a solution of tert-butyl 4- (5- (methylcarbamoyl) -4- (4-phenoxyphenyl) thiazol-2-yl) piperazine-1-carboxylate 8 (115 mg, 0.23 mmol) in DCM (5 mL) TFA (1 mL) was added at room temperature. The mixture was stirred for 1 h at room temperature. The solvent was removed and the residue was purified by silica gel column chromatography eluting with 10: 1 DCM / MeOH to give the title compound (117 mg, 100%) as a colorless oil.

Ejemplo 47 (Referencia)Example 47 (Reference)

2-(4-acriloilpiperazin-1-il)-N-metil-4-(4-fenoxifenil)tiazol-5-carboxamida2- (4-acryloylpiperazin-1-yl) -N-methyl-4- (4-phenoxyphenyl) thiazole-5-carboxamide

A una solución de N-metil-4-(4-fenoxifenil)-2-(piperazin-1-il)tiazol-5-carboxamida 9 (117 mg, 0,23 mmol) en DCM (5 mL) se añadieron TEA (0,1 mL, 0,7 mmol) y cloruro de acriloilo 10 (0,21 mg, 0,23 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C por 10 minutos. El solvente se retiró y el residuo se purificó por TLC preparativa eluyendo con 50:1 a 20:1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título (50 mg, 49%) como un sólido blanco. 1H n Mr (400 MHz, CDCb) 5 7,57 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,40 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,19 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 4H), 6,60 (dd, J= 16,8, 10,5 Hz, 1H), 6,37 (d, J= 16,7 Hz, 1H), 5,79 (d, J= 11,8 Hz, 1H), 5,59 (d, J= 4,1 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 48,5 Hz, 4H), 3,62 (s, 4H), 2,80 (d, J= 4,8 Hz, 3H), MS (ESI, método A): m/z = 449,1 [M H]+, tn=1,528 min. HPLC: 96,9% (214nm), 96,9% (254nm).To a solution of N-methyl-4- (4-phenoxyphenyl) -2- (piperazin-1-yl) thiazole-5-carboxamide 9 (117 mg, 0.23 mmol) in DCM (5 mL) was added TEA ( 0.1 mL, 0.7 mmol) and 10 acryloyl chloride (0.21 mg, 0.23 mmol) at 0 ° C. The mixture was stirred at 0 ° C for 10 minutes. The solvent was removed and the residue was purified by preparative TLC eluting with 50: 1 to 20: 1 DCM / MeOH to yield the title compound (50mg, 49%) as a white solid. 1H n Mr (400 MHz, CDCb) 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 6.60 (dd, J = 16.8, 10.5 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 48.5 Hz, 4H), 3.62 (s, 4H), 2.80 (d, J = 4.8 Hz, 3H), MS (ESI, method A): m / z = 449.1 [MH ] +, tn = 1.528 min. HPLC: 96.9% (214nm), 96.9% (254nm).

E squ em a 38 (R e fe re n c ia ) E squ em a 38 (R e fe re nc ia)

terc-butil-3-(1-etoxi-1,3-dioxo-3-(4-fenoxifenil)propan-2-ilcarbamoil) pirrolidina-1 -carboxilato (2). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo a los procedimientos descritos en el Esquema General y en el Ejemplo 15 como un aceite amarillo (0,35 g, 30%). MS (ESI): m/z = 440,7 [M - 55]+. tert-butyl-3- (1-ethoxy-1,3-dioxo-3- (4-phenoxyphenyl) propan-2-ylcarbamoyl) pyrrolidine-1-carboxylate (2). The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedures described in the General Scheme and in Example 15 as a yellow oil (0.35 g, 30%). MS (ESI): m / z = 440.7 [M-55] +.

Etil-2-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)-5-(4-fenoxifenil)oxazol-4-carboxilato (3). A una solución de Ph3P (159 mg, 0,604 mmol) en DCM (20 mL) se añadió I² (153 mg, 0,604 mmol). La mezcla resultante se desgasificó con N²3 veces y se agitó a temperatura ambiente por 2 h. TEA (122 mg, 1,208 mmol) se añadió y se agitó por 10 min, luego una solución de terc-butil 3-(1-etoxi-1,3-dioxo-3-(4-fenoxifenil)propan-2-ilcarbamoil)pirrolidina-1-carboxilato 2 (150 mg, 0,302 mmol) se añadió y se agitó por 15 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (50 mL), y se lavó con Na2S2O3 sat. (20 mL), salmuera (3 x 20 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar un residuo que se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 1:1 PE/EA para dar el compuesto del título (0,11 g, 76%) como un aceite incoloro. MS (ESI): m/z = 422,8 [M - 55]+. Ethyl-2- (1- (tert-butoxycarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -5- (4-phenoxyphenyl) oxazole-4-carboxylate (3). To a solution of Ph3P (159 mg, 0.604 mmol) in DCM (20 mL) was added I ² (153 mg, 0.604 mmol). The resulting mixture was degassed with N ² 3 times and stirred at room temperature for 2 h. TEA (122 mg, 1.208 mmol) was added and stirred for 10 min, then a solution of tert-butyl 3- (1-ethoxy-1,3-dioxo-3- (4-phenoxyphenyl) propan-2-ylcarbamoyl) Pyrrolidine-1-carboxylate 2 (150mg, 0.302mmol) was added and stirred for 15h. The mixture was diluted with ethyl acetate (50 mL), and washed with sat. Na2S2O3. (20 mL), brine (3 x 20 mL). The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give a residue which was purified by silica gel column chromatography eluting with 1: 1 PE / EA to give the title compound (0.11 g, 76% ) as a colorless oil. MS (ESI): m / z = 422.8 [M-55] +.

ácido 2-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)-5-(4-fenoxifenil)oxazol-4-carboxílico (4). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en ácido 5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-1-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-3-carboxílico (ver Esquema 46) como un aceite amarillo (110 mg, 100%). MS (ESI): m/z = 394,8 [M - 55]+ 2- (1- (tert-butoxycarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -5- (4-phenoxyphenyl) oxazole-4-carboxylic acid (4). The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in 5- (1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-4-yl) -1- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid (see Scheme 46) as a yellow oil (110 mg, 100%). MS (ESI): m / z = 394.8 [M-55] +

terc-butil 3-(4-carbamoil-5-(4-fenoxifenil)oxazol-2-il)pirrolidina-1-carboxilato (5). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en terc-butil 4-carbamoilpiperidina-1-carboxilato (ver Esquema 42) como un aceite incoloro (95 mg, 92%). MS (ESI): m/z = 393,8 [M - 55]+. tert-butyl 3- (4-carbamoyl-5- (4-phenoxyphenyl) oxazol-2-yl) pyrrolidine-1-carboxylate (5). The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in tert-butyl 4-carbamoylpiperidine-1-carboxylate (see Scheme 42) as a colorless oil (95 mg, 92%). MS (ESI): m / z = 393.8 [M-55] +.

5-(4-fenoxifenil)-2-(pirrolidin-3-il)oxazol-4-carboxamida hidrocloruro (6). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en 1-(4-fenoxifenil)-5-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-3-carboxamida hidrocloruro (ver Esquema 46) como un sólido blanco (75 mg, 92%). MS (ESI): m/z = 349,9 [M H]+. 5- (4-phenoxyphenyl) -2- (pyrrolidin-3-yl) oxazole-4-carboxamide hydrochloride (6). The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in 1- (4-phenoxyphenyl) -5- (piperidin-4-yl) -1H-pyrazole-3-carboxamide hydrochloride (see Scheme 46) as a white solid ( 75 mg, 92%). MS (ESI): m / z = 349.9 [MH] +.

Ejemplo 48 (Referencia)Example 48 (Reference)

2-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-5-(4-fenoxifenil)oxazol-4-carboxamida2- (1-acryloylpyrrolidin-3-yl) -5- (4-phenoxyphenyl) oxazole-4-carboxamide

El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en Ejemplo 1 como un sólido blancuzco (50 mg, 64%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) 68,27-8,22 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,45 (t, J= 7,9 Hz, 2H), 7,21 (t, J= 7,3 Hz, 1H), 7,14-7,06 (m, 4H), 6,67-6,58 (m, 1H), 6,16 (d, J= 16,7 Hz, 1H), 5,70 (d, J= 10,4 Hz, 1H), 4,05-4,01 (m, 0,5H), 3,97-3,92 (m, 0,5H), 3,90-3,59 (m, 3,5H), 3,53-3,45 (m, 0,5H), 2,45-2,21 (m, 2H). MS (ESI, método A): m/z = 404,1 [M H]+, tn=1,484 min. HPLC: 99,5% (214nm), 99,3% (254nm)The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in Example 1 as an off-white solid (50 mg, 64%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) 68.27-8.22 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.14-7.06 (m, 4H), 6.67-6.58 (m, 1H), 6.16 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.05-4.01 (m, 0.5H), 3.97-3, 92 (m, 0.5H), 3.90-3.59 (m, 3.5H), 3.53-3.45 (m, 0.5H), 2.45-2.21 (m, 2H ). MS (ESI, method A): m / z = 404.1 [MH] +, tn = 1.484 min. HPLC: 99.5% (214nm), 99.3% (254nm)

Esquema 39 (Referencia) Scheme 39 (Reference)

terc-butil-4-(1-etoxi-1,3-dioxo-3-(4-fenoxifenil)propan-2-ilcarbamoil)piperidina-1-carboxilato (2). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo a los procedimientos descritos en el Esquema General y en el Ejemplo 15 como un aceite incoloro (0,18 g, 16%). MS (ESI): m/z = 454,8[M - 55]+ tert-butyl-4- (1-ethoxy-1,3-dioxo-3- (4-phenoxyphenyl) propan-2-ylcarbamoyl) piperidine-1-carboxylate (2). The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedures described in the General Scheme and in Example 15 as a colorless oil (0.18 g, 16%). MS (ESI): m / z = 454.8 [M-55] +

etil 2-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-5-(4-fenoxifenil)tiazol-4-carboxilato (3). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en terc-butil 2-carbamotioilpiperidina-1-carboxilato (ver Esquema 30) como un aceite incoloro (0,12 g, 67%). MS (ESI): m/z = 508,8 [M H]+. ethyl 2- (1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-4-yl) -5- (4-phenoxyphenyl) thiazole-4-carboxylate (3). The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in tert-butyl 2-carbamothioylpiperidine-1-carboxylate (see Scheme 30) as a colorless oil (0.12 g, 67%). MS (ESI): m / z = 508.8 [MH] +.

ácido 2-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-5-(4-fenoxifenil)tiazol-4-carboxílico (4). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en ácido 5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-1-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-3-carboxílico (ver Esquema 46) como un aceite amarillo (120 mg, 100%). MS (ESI): m/z = 480,8 [M H]+. 2- (1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-4-yl) -5- (4-phenoxyphenyl) thiazole-4-carboxylic acid (4). The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in 5- (1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-4-yl) -1- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid (see Scheme 46) as a yellow oil (120mg, 100%). MS (ESI): m / z = 480.8 [MH] +.

terc-butil 4-(4-carbamoil-5-(4-fenoxifenil)tiazol-2-il)piperidina-1-carboxilato (5). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en terc-butil 3-(5-carbamoil-4-(4-fenoxifenil)tiazol-2-il)piperidina-1 -carboxilato (ver Esquema 30) como un aceite incoloro (100 mg, 88%). MS (ESI): m/z = 479,8[M H]+. tert-butyl 4- (4-carbamoyl-5- (4-phenoxyphenyl) thiazol-2-yl) piperidine-1-carboxylate (5). The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in tert-butyl 3- (5-carbamoyl-4- (4-phenoxyphenyl) thiazol-2-yl) piperidine-1-carboxylate (see Scheme 30) as an oil colorless (100 mg, 88%). MS (ESI): m / z = 479.8 [MH] +.

5-(4-fenoxifenil)-2-(piperidin-4-il)tiazol-4-carboxamida hidrocloruro (6). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en 1-(4-fenoxifenil)-5-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-3-carboxamida hidrocloruro (ver Esquema 46) como un sólido blanco (80 mg, 92%). MS (ESI): m/z = 379,8[M H]+. 5- (4-phenoxyphenyl) -2- (piperidin-4-yl) thiazole-4-carboxamide hydrochloride (6). The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in 1- (4-phenoxyphenyl) -5- (piperidin-4-yl) -1H-pyrazole-3-carboxamide hydrochloride (see Scheme 46) as a white solid ( 80 mg, 92%). MS (ESI): m / z = 379.8 [MH] +.

Ejemplo 49 (Referencia)Example 49 (Reference)

2-(1-acriloilpiperidin-4-il)-5-(4-fenoxifenil)tiazol-4-carboxamida2- (1-acryloylpiperidin-4-yl) -5- (4-phenoxyphenyl) thiazole-4-carboxamide

El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en Ejemplo 51 como un sólido blancuzco (20 mg, 24%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) 67,68 (s, 1H), 7,56 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,47-7,42 (m, 2H), 7,21 (t, J= 7,4 Hz, 1H), 7,10 (d, J= 7,7 Hz, 2H), 7,00 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 6,85 (dd, J= 16,7, 10,5 Hz, 1H), 6,12 (dd, J= 16,7, 2,4 Hz, 1H), 5,69 (dd, J= 10,5, 2,4 Hz, 1H), 4,49 (d, J= 12,8 Hz, 1H), 4,15 (d, J= 12,8 Hz, 1H), 3,33-3,19 (m, 2H), 2,88 (d, J= 11,5 Hz, 1H), 2,12 (d, J= 12,8 Hz, 2H), 1,73-1,55 (m, 2H). MS (ESI, método A): m/z = 434,0 [M H]+, tR=1,606 min. HPLC: 95,0% (214nm), 96,6% (254nm)The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in Example 51 as an off- white solid (20 mg, 24%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) 67.68 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.47-7.42 ( m, 2H), 7.21 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.85 (dd, J = 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 10.5, 2.4 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.33-3 , 19 (m, 2H), 2.88 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.12 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.73-1.55 (m, 2H). MS (ESI, method A): m / z = 434.0 [MH] +, tR = 1.606 min. HPLC: 95.0% (214nm), 96.6% (254nm)

E squ em a 40 (R e fe re n c ia ) E squ em a 40 (R e fe re nc ia)

Ejemplo 50 (Referencia)Example 50 (Reference)

1-(1-(2-cianoacetil)azetidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxamida1- (1- (2-cyanoacetyl) azetidin-3-yl) -3- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide

A una solución de 1-(azetidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxamida 7 (ver esquema del Ejemplo 15, procedimientos y datos asociados) (900 mg, 2,4 mmol), ácido 2-cianoacético (178 mg, 2,1 mmol), EDCI (534 mg, 2,8 mmol) y HOBT (64 mg, 0,48 mmol) en DCM seco (20 mL) se añadió DIPeA (936 mg, 7,2 mmol) a 0°C. Luego la solución se dejó calentar hasta la temperatura ambiente lentamente y se agitó a temperatura ambiente por 3 h. Después de que la reacción se completó, la solución se lavó con agua (2 x 20 mL) y salmuera (2 x 20 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por columna de gel de sílice eluyendo con 30:1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título (250 mg, 26%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 68,18 (s, 1H), 7,61-7,50 (m, 2H), 7,43-7,32 (m, 2H), 7,20-7,13 (m, 1H), 7,12-7,03 (m, 4H), 5,65 (s, 2H), 5,24-5,14 (m, 1H), 4,87-4,73 (m, 2H), 4,62-4,49 (m, 2H), 3,35 (s, 2H). MS (ESI, Método A): m/z = 402,1 [M H]+, tR = 1,361 min. HPLC: 98,0% (214nm), 98,6% (254nm).To a solution of 1- (azetidin-3-yl) -3- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide 7 (see scheme of Example 15, procedures and associated data) (900 mg, 2.4 mmol ), 2-cyanoacetic acid (178 mg, 2.1 mmol), EDCI (534 mg, 2.8 mmol) and HOBT (64 mg, 0.48 mmol) in dry DCM (20 mL) DIPeA (936 mg , 7.2 mmol) at 0 ° C. Then the solution was allowed to warm to room temperature slowly and stirred at room temperature for 3 h. After the reaction was complete, the solution was washed with water (2 x 20 mL) and brine (2 x 20 mL). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was purified by silica gel column eluting with 30: 1 DCM / MeOH to yield the title compound (250mg, 26%) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 68.18 (s, 1H), 7.61-7.50 (m, 2H), 7.43-7.32 (m, 2H), 7.20-7.13 (m, 1H), 7.12-7.03 (m, 4H), 5.65 (s, 2H), 5.24-5.14 (m, 1H), 4.87-4.73 (m , 2H), 4.62-4.49 (m, 2H), 3.35 (s, 2H). MS (ESI, Method A): m / z = 402.1 [MH] +, tR = 1.361 min. HPLC: 98.0% (214nm), 98.6% (254nm).

Esquema 41 (Referencia)Scheme 41 (Reference)

terc-butil 4-carbamotioilpiperazina-l-carboxilato (3). A una solución de di(1H-imidazol-1-il)metanotiona 2 (2,14 g, 12 mmol) en THF anhidro (30 mL) se añadió terc-butil piperazina-1-carboxilato 1 (1,86 g, 10 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente por 2 h, y luego la mezcla se calentó hasta 55 °C por 1 h. La mezcla se concentró al vacío hasta aproximadamente la mitad del volumen. A la mezcla de reacción restante se añadió a 2 M amoníaco en metanol (20 mL) y se dejó agitar a temperatura ambiente por 3 días. El solvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 50:1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título (1,7 g, 69%) como un sólido blanco. MS (ESI): m/z = 246,1 [M H]+. tert-butyl 4-carbamothioylpiperazine-1-carboxylate (3). To a solution of di (1H-imidazol-1-yl) methanethione 2 (2.14 g, 12 mmol) in anhydrous THF (30 mL) was added tert-butyl piperazine-1-carboxylate 1 (1.86 g, 10 mmol) at room temperature. The mixture was allowed to stir at room temperature for 2 h, and then the mixture was heated to 55 ° C for 1 h. The mixture was concentrated in vacuo to about half volume. 2M ammonia in methanol (20 mL) was added to the remaining reaction mixture and allowed to stir at room temperature for 3 days. The solvent was removed and the residue was purified by silica gel column chromatography eluting with 50: 1 DCM / MeOH to yield the title compound (1.7 g, 69%) as a white solid. MS (ESI): m / z = 246.1 [MH] +.

etil 4-(4-fenoxifenil)-2-(piperazin-1-il)tiazol-5-carboxilato (5). A una solución de etil 2-bromo-3-oxo-3-(4-fenoxifenil)propanoato 4 (362 mg, 1 mmol) en etanol (10 mL)se añadió terc-butil 4-carbamotioilpiperazina-1-carboxilato 3 (245 mg, 1 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla luego se calentó hasta reflujo y se agitó por 2 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el solvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 40:1 a 20:1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título (214 mg, 52%) como un sólido marrón. MS (ESI): m/z = 410,1 [M H]+. ethyl 4- (4-phenoxyphenyl) -2- (piperazin-1-yl) thiazole-5-carboxylate (5). To a solution of ethyl 2-bromo-3-oxo-3- (4-phenoxyphenyl) propanoate 4 (362 mg, 1 mmol) in ethanol (10 mL) was added tert-butyl 4-carbamothioylpiperazine-1-carboxylate 3 (245 mg, 1 mmol) at room temperature. The mixture was then heated to reflux and stirred for 2 h. After cooling to room temperature, the solvent was removed and the residue was purified by silica gel column chromatography eluting with 40: 1 to 20: 1 DCM / MeOH to yield the title compound (214 mg, 52%) as a brown solid. MS (ESI): m / z = 410.1 [MH] +.

Etil-2-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-4-(4-fenoxifenil)tiazol-5-carboxilato (6). Al compuesto de etil 4-(4-fenoxifenil)-2-(piperazin-1-il)tiazol-5-carboxilato 5 (214 mg, 0,51 mmol) se añadió di-terc-butil dicarbonato (134 mg, 0,6 mmol) y TEA (0,2 mL, 1,5 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla luego se agitó a temperatura ambiente por 2 h. El solvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 50:1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título (190 mg, 73%) como un sólido marrón. MS (ESI): m/z = 510,1 [M H]+. Ethyl-2- (4- (tert-butoxycarbonyl) piperazin-1-yl) -4- (4-phenoxyphenyl) thiazole-5-carboxylate (6). To the ethyl compound 4- (4-phenoxyphenyl) -2- (piperazin-1-yl) thiazole-5-carboxylate 5 (214 mg, 0.51 mmol) was added di-tert-butyl dicarbonate (134 mg, 0, 6 mmol) and TEA (0.2 mL, 1.5 mmol) at room temperature. The mixture was then stirred at room temperature for 2 h. The solvent was removed and the residue was purified by silica gel column chromatography eluting with 50: 1 DCM / MeOH to give the title compound (190 mg, 73%) as a brown solid. MS (ESI): m / z = 510.1 [MH] +.

ácido 2-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-4-(4-fenoxifenil)tiazol-5-carboxílico (7). A una solución de etil 2-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-4-(4-fenoxifenil)tiazol-5-carboxilato 6 (190 mg, 0,37 mmol) en THF (50 mL)/H2O(1mL)/MeOH(3 mL) se añadió hidróxido de litio (30 mg, 0,74 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla luego se calentó hasta 60 °C y se agitó por 2 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el solvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 10:1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título (173 mg, 97%) como un sólido blanco. MS (ESI): m/z = 482,0 [M H]+. 2- (4- (tert-butoxycarbonyl) piperazin-1-yl) -4- (4-phenoxyphenyl) thiazole-5-carboxylic acid (7). To a solution of ethyl 2- (4- (tert-butoxycarbonyl) piperazin-1-yl) -4- (4-phenoxyphenyl) thiazole-5-carboxylate 6 (190 mg, 0.37 mmol) in THF (50 mL) / H2O (1mL) / MeOH (3 mL) was added lithium hydroxide (30 mg, 0.74 mmol) at room temperature. The mixture was then heated to 60 ° C and stirred for 2 h. After cooling to room temperature, the solvent was removed and the residue was purified by silica gel column chromatography eluting with 10: 1 DCM / MeOH to give the title compound (173 mg, 97%) as a white solid. MS (ESI): m / z = 482.0 [MH] +.

terc-butil 4-(5-carbamoil-4-(4-fenoxifenil)tiazol-2-il)piperazina-1-carboxilato (8). A una solución de ácido 2-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-4-(4-fenoxifenil)tiazol-5-carboxílico 7 (173 mg, 4,6 mmol) en DCM (10 mL) se añadió HATU (164 mg, 0,43 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se desgasificó tres veces con amoníaco gas y se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de amoníaco por 6 h. El solvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 30:1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título (170 mg, 100%) como un sólido blanco. MS (ESI): m/z = 481,1 [M H]+. tert-butyl 4- (5-carbamoyl-4- (4-phenoxyphenyl) thiazol-2-yl) piperazine-1-carboxylate (8). To a solution of 2- (4- (tert-butoxycarbonyl) piperazin-1-yl) -4- (4-phenoxyphenyl) thiazole-5-carboxylic acid 7 (173 mg, 4.6 mmol) in DCM (10 mL) HATU (164 mg, 0.43 mmol) was added at room temperature. The mixture was degassed three times with ammonia gas and stirred at room temperature under an ammonia atmosphere for 6 h. The solvent was removed and the residue was purified by silica gel column chromatography eluting with 30: 1 DCM / MeOH to yield the title compound (170mg, 100%) as a white solid. MS (ESI): m / z = 481.1 [MH] +.

4-(4-fenoxifenil)-2-(piperazin-1-il)tiazol-5-carboxamida (9). A solución de terc-butil 4-(5-carbamoil-4-(4-fenoxifenil)tiazol-2-il)piperazina-1-carboxilato 8 (170 mg, 0,35 mmol) en DCM (5 mL) y TFA (1 mL) a temperatura ambiente se agitó por 1 h. El solvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 20:1 a 10:1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título (110 mg, 58%) como un sólido blanco. 4- (4-phenoxyphenyl) -2- (piperazin-1-yl) thiazole-5-carboxamide (9). A solution of tert-butyl 4- (5-carbamoyl-4- (4-phenoxyphenyl) thiazol-2-yl) piperazine-1-carboxylate 8 (170 mg, 0.35 mmol) in DCM (5 mL) and TFA ( 1 mL) at room temperature was stirred for 1 h. The solvent was removed and the residue was purified by silica gel column chromatography eluting with 20: 1 to 10: 1 DCM / MeOH to give the title compound (110 mg, 58%) as a white solid.

Ejemplo 51 (Referencia)Example 51 (Reference)

2-(4-acriloilpiperazin-1-il)-4-(4-fenoxifenil)tiazol-5-carboxamida2- (4-acryloylpiperazin-1-yl) -4- (4-phenoxyphenyl) thiazole-5-carboxamide

A una solución de 4-(4-fenoxifenil)-2-(piperazin-1-il)tiazol-5-carboxamida 9 (110 mg, 0,22 mmol) en DCM (5 mL) se añadió TEA (0,1 mL, 0,66 mmol) y cloruro de acriloilo 10 (0,20 mg, 0,22 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C por 10 minutos. El solvente se retiró y el residuo se purificó por TLC preparativa eluyendo con 25:1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título (70 mg, 73%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, MeOD) ó 7,66-7,61 (m, 2H), 7,37-7,43 (m, 2H), 7,18 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,10-7,04 (m, 4H), 6,83 (dd, J = 16,8, 10,6 Hz, 1H), 6,27 (dd, J = 16,8, 1,8 Hz, 1H), 5,81 (dd, J = 10,6, 1,9 Hz, 1H), 3,87-3,78 (m, 4H), 3,69-3,61 (m, 4H). MS (ESI, método A): m/z = 435,0 [M H]+, tR=1,539 min., HPLC: 95,5% (214nm), 96,4% (254nm).To a solution of 4- (4-phenoxyphenyl) -2- (piperazin-1-yl) thiazole-5-carboxamide 9 (110 mg, 0.22 mmol) in DCM (5 mL) was added TEA (0.1 mL 0.66 mmol) and 10 acryloyl chloride (0.20 mg, 0.22 mmol) at 0 ° C. The mixture was stirred at 0 ° C for 10 minutes. The solvent was removed and the residue was purified by preparative TLC eluting with 25: 1 DCM / MeOH to yield the title compound (70mg, 73%) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, MeOD) or 7.66-7.61 (m, 2H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.18 (t, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.10-7.04 (m, 4H), 6.83 (dd, J = 16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 16.8, 1.8 Hz , 1H), 5.81 (dd, J = 10.6, 1.9 Hz, 1H), 3.87-3.78 (m, 4H), 3.69-3.61 (m, 4H). MS (ESI, method A): m / z = 435.0 [MH] +, tR = 1.539 min., HPLC: 95.5% (214nm), 96.4% (254nm).

E squ em a 42 (R e fe re n c ia ) E squ em a 42 (R e fe re nc ia)

Ejemplo 52Example 52

terc-butil 4-carbamoilpiperidina-1-carboxilato (2). A una mezcla de 1-(terc-butoxicarbonil)piperidina-4-carboxílico ácido 1 (2,29 g, 10 mmol), DIEA (3,87 g, 30 mmol) y HATU (4,18 g, 11 mmol) en DMF (50 mL) se añadió NH³ burbujeando por 20 min. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se diluyó con agua (200 mL) y se extrajo con EA (2 x 50 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se aplicó en columna de gel de sílice eluyendo con EA para dar el compuesto del título (1,3 g, 56%) como un sólido blanco. MS (ESI): m/z = 173,2 [M H - 56]+. tert-butyl 4-carbamoylpiperidine-1-carboxylate (2). To a mixture of 1- (tert-butoxycarbonyl) piperidine-4-carboxylic acid 1 (2.29 g, 10 mmol), DIEA (3.87 g, 30 mmol) and HATU (4.18 g, 11 mmol) in DMF (50 mL) NH ³ was added bubbling for 20 min. The resulting mixture was stirred at room temperature overnight. The mixture was diluted with water (200 mL) and extracted with EA (2 x 50 mL). The organic layers were combined, washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was applied on a silica gel column eluting with EA to give the title compound (1.3 g, 56%) as a white solid. MS (ESI): m / z = 173.2 [MH-56] +.

terc-butil 4-carbamotioilpiperidina-1-carboxilato (3). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en ciclopentanocarbotioamida (ver Esquema 30) como un sólido amarillo pálido (0,35 g, 29%). MS (ESI): m/z = 245,2 [M H]+. tert-butyl 4-carbamothioylpiperidine-1-carboxylate (3). The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described for cyclopentanecarbothioamide (see Scheme 30) as a pale yellow solid (0.35 g, 29%). MS (ESI): m / z = 245.2 [MH] +.

etil 4-(4-fenoxifenil)-2-(piperidin-4-il)tiazol-5-carboxilato (5). El compuesto del título crudo se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en etil 2-ciclopentil-4-(4-fenoxifenil)tiazol-5-carboxilato (ver Esquema A-2) como un aceite amarillo (0,90 g, durante toda la noche). Ms (ESI): m/z = 408,8 [M H]+. ethyl 4- (4-phenoxyphenyl) -2- (piperidin-4-yl) thiazole-5-carboxylate (5). The crude title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in ethyl 2-cyclopentyl-4- (4-phenoxyphenyl) thiazole-5-carboxylate (see Scheme A-2) as a yellow oil (0.90 g, during all night). Ms (ESI): m / z = 408.8 [MH] +.

etil 4-(4-fenoxifenil)-2-(piperidin-4-il)tiazol-5-carboxilato (6). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en etil 2-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-4-(4-fenoxifenil)tiazol-5-carboxilato (ver Esquema 37) como un sólido amarillo (0,30 g, 30%, dos etapas). MS (ESI): m/z = 509,1 [M H]+. ethyl 4- (4-phenoxyphenyl) -2- (piperidin-4-yl) thiazole-5-carboxylate (6). The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in ethyl 2- (4- (tert-butoxycarbonyl) piperazin-1-yl) -4- (4-phenoxyphenyl) thiazole-5-carboxylate (see Scheme 37) as a yellow solid (0.30 g, 30%, two steps). MS (ESI): m / z = 509.1 [MH] +.

ácido 2-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-4-(4-fenoxifenil)tiazol-5-carboxílico (7). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en ácido 5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-4'-fenoxibifenil-2-carboxílico (ver Esquema 45) como un aceite amarillo (250 mg, durante toda la noche). MS (ESI): m/z = 481,0 [M H]+. 2- (1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-4-yl) -4- (4-phenoxyphenyl) thiazole-5-carboxylic acid (7). The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in 5- (1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-4-yl) -4'-phenoxybiphenyl-2-carboxylic acid (see Scheme 45) as a yellow oil ( 250 mg, overnight). MS (ESI): m / z = 481.0 [MH] +.

terc-butil 4-(5-carbamoil-4-(4-fenoxifenil)tiazol-2-il)piperidina-1-carboxilato (8). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en terc-butil-3-(4-carbamoil-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-1-il)pirrolidina-1 -carboxilato (ver Esquema 23) como un sólido amarillo pálido (250 mg, durante toda la noche). MS (ESI): m/z = 480,1 [M H]+. tert-butyl 4- (5-carbamoyl-4- (4-phenoxyphenyl) thiazol-2-yl) piperidine-1-carboxylate (8). The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described for tert-butyl-3- (4-carbamoyl-3- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazol-1-yl) pyrrolidine-1-carboxylate (see Scheme 23 ) as a pale yellow solid (250 mg, overnight). MS (ESI): m / z = 480.1 [MH] +.

4-(4-fenoxifenil)-2-(piperidin-4-il)tiazol-5-carboxamida (9). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en 1-(4-fenoxifenil)-5-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-3-carboxamida hidrocloruro (ver Esquema 46) como un sólido blanco (300 mg, durante toda la noche). MS (ESI): m/z = 380,1 [M H]+. 4- (4-phenoxyphenyl) -2- (piperidin-4-yl) thiazole-5-carboxamide (9). The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in 1- (4-phenoxyphenyl) -5- (piperidin-4-yl) -1H-pyrazole-3-carboxamide hydrochloride (see Scheme 46) as a white solid ( 300 mg, overnight). MS (ESI): m / z = 380.1 [MH] +.

Ejemplo 52 (Referencia)Example 52 (Reference)

2-(1-acriloilpiperidin-4-il)-4-(4-fenoxifenil)tiazol-5-carboxamida2- (1-acryloylpiperidin-4-yl) -4- (4-phenoxyphenyl) thiazole-5-carboxamide

El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en Ejemplo 15 como un sólido blanco (50 mg, 23%, cuatro etapas). 1H NMR (300 MHz, DMSO) 67,76-7,69 (m, 4H), 7,42 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,19 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,09-7,00 (m, 4H), 6,84 (dd, J = 16,7, 10,4 Hz, 1H), 6,10 (dd, J = 16,7, 2,4 Hz, 1H), 5,68 (dd, J = 10,4, 2,4 Hz, 1H), 4,52-4,41 (m, 1H), 4,19-4,08 (m, 1H), 3,32-3,15 (m, 2H), 2,90-2,78 (m, 1H), 2,14-2,06 (m,, 2H), 1,73-1,46 (m, 2H). MS (ESI, método A): m/z = 434,0 [M H]+, tR=1,540 min. HPLC: 96% (214nm), 96% (254nm) The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in Example 15 as a white solid (50 mg, 23%, four steps). 1H NMR (300 MHz, DMSO) 67.76-7.69 (m, 4H), 7.42 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.09-7.00 (m, 4H), 6.84 (dd, J = 16.7, 10.4 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 16.7, 2, 4Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 10.4, 2.4Hz, 1H), 4.52-4.41 (m, 1H), 4.19-4.08 (m, 1H ), 3.32-3.15 (m, 2H), 2.90-2.78 (m, 1H), 2.14-2.06 (m, 2H), 1.73-1.46 ( m, 2H). MS (ESI, method A): m / z = 434.0 [MH] +, tR = 1.540 min. HPLC: 96% (214nm), 96% (254nm)

Esquema 43 (Referencia)Scheme 43 (Reference)

Ejemplo 53 (Referencia)Example 53 (Reference)

(E)-1 -(1-(2-ciano-3-ciclopropilacriloil)azetidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxamida(E) -1 - (1- (2-cyano-3-cyclopropylacryloyl) azetidin-3-yl) -3- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide

A una solución de 1-(1-(2-cianoacetil)azetidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (100 mg, 0,25 mmol) y piperidina (2 gotas) en EtOH (10 mL) se añadió ciclopropanocarbaldehido (70 mg, 1,0 mmol). Luego la solución se agitó a 70°C por 1 h. Después de que la reacción se completó, la solución se concentró y se purificó por TLC preparativa con 10:1 DCM/MeOH para dar el producto crudo (70 mg) y luego se purificó por HPLC preparativa (ACN/H²O = 42%, 0,1%FA) para producir el compuesto del título (15 mg, 13%) como un sólido blanco. 1H n Mr (400 MHz, CDCla) 68,16 (s, 1H), 7,64-7,57 (m, 2H), 7,45-7,37 (m, 2H), 7,22-7,16 (m, 1H), 7,15-7,03 (m, 5H), 5,60 (s, 2H), 5,23-5,13 (m, 1H), 5,11-4,95 (m, 2H), 4,68-4,54 (m, 2H), 2,16-2,05 (m, 1H), 1,33-1,29 (m, 2H), 1,02-0,95 (m, 2H). MS (ESI, Método A): m/z = 454,1 [M H]+, tR = 1,485 min. HPLC: 100% (214nm), 100% (254nm).To a solution of 1- (1- (2-cyanoacetyl) azetidin-3-yl) -3- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide (100 mg, 0.25 mmol) and piperidine (2 drops ) in EtOH (10 mL) was added cyclopropanecarbaldehyde (70 mg, 1.0 mmol). Then the solution was stirred at 70 ° C for 1 h. After the reaction was complete, the solution was concentrated and purified by preparative TLC with 10: 1 DCM / MeOH to give the crude product (70 mg) and then purified by preparative HPLC (ACN / H ² O = 42% , 0.1% FA) to yield the title compound (15mg, 13%) as a white solid. 1H n Mr (400 MHz, CDCla) 68.16 (s, 1H), 7.64-7.57 (m, 2H), 7.45-7.37 (m, 2H), 7.22-7, 16 (m, 1H), 7.15-7.03 (m, 5H), 5.60 (s, 2H), 5.23-5.13 (m, 1H), 5.11-4.95 ( m, 2H), 4.68-4.54 (m, 2H), 2.16-2.05 (m, 1H), 1.33-1.29 (m, 2H), 1.02-0, 95 (m, 2H). MS (ESI, Method A): m / z = 454.1 [MH] +, tR = 1.485 min. HPLC: 100% (214nm), 100% (254nm).

E squ em a 44 (R e fe re n c ia ) E squ em a 44 (R e fe re nc ia)

terc-butil-3-(1-etoxi-1,3-dioxo-3-(4-fenoxifenil)propan-2-ilcarbamoil)piperidina-1-carboxilato (2). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo a los procedimientos descritos en el Esquema General y Ejemplo 15 como un aceite amarillo (0,4 g, 36%). MS (ESI): m/z = 454,8 [M-55]+. tert-butyl-3- (1-ethoxy-1,3-dioxo-3- (4-phenoxyphenyl) propan-2-ylcarbamoyl) piperidine-1-carboxylate (2). The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedures described in the General Scheme and Example 15 as a yellow oil (0.4 g, 36%). MS (ESI): m / z = 454.8 [M-55] +.

Etil-2-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-il)-5-(4-fenoxifenil)oxazol-4-carboxilato (3). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en etil 2-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)-5-(4-fenoxifenil)oxazol-4-carboxilato (ver Esquema 44) como un aceite amarillo (0,25 g, 65%). MS (ESI): m/z = 492,8 [M H]+. Ethyl-2- (1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-3-yl) -5- (4-phenoxyphenyl) oxazole-4-carboxylate (3). The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in ethyl 2- (1- (tert-butoxycarbonyl) pyrrolidin-3-yl) -5- (4-phenoxyphenyl) oxazole-4-carboxylate (see Scheme 44) as a yellow oil (0.25 g, 65%). MS (ESI): m / z = 492.8 [MH] +.

ácido 2-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-il)-5-(4-fenoxifenil)oxazol-4-carboxílico (4). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en 5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-1-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-3-carboxílico ácido (ver Esquema 46) como un aceite amarillo (0,25 g, 100%). MS (ESI): m/z = 464,8 [M H]+. 2- (1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-3-yl) -5- (4-phenoxyphenyl) oxazole-4-carboxylic acid (4). The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in 5- (1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-4-yl) -1- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid (see Scheme 46) as a yellow oil (0.25 g, 100%). MS (ESI): m / z = 464.8 [MH] +.

terc-butil 3-(4-carbamoil-5-(4-fenoxifenil)oxazol-2-il)piperidina-1-carboxilato (5). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en terc-butil 3-(5-carbamoil-4-(4-fenoxifenil)tiazol-2-il)piperidina-1 -carboxilato (ver Esquema 30) como un aceite amarillo (0,2 g, 84%). MS (ESI): m/z = 407,8 [M - 55]+. tert-butyl 3- (4-carbamoyl-5- (4-phenoxyphenyl) oxazol-2-yl) piperidine-1-carboxylate (5). The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in tert-butyl 3- (5-carbamoyl-4- (4-phenoxyphenyl) thiazol-2-yl) piperidine-1-carboxylate (see Scheme 30) as an oil yellow (0.2 g, 84%). MS (ESI): m / z = 407.8 [M-55] +.

5-(4-fenoxifenil)-2-(piperidin-3-il)oxazol-4-carboxamida hidrocloruro (6). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en 1-(4-fenoxifenil)-5-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-3-carboxamida hidrocloruro (ver Esquema 46) como un aceite marrón (180 mg, 100%). MS (ESI): m/z = 363,8[M H]+. 5- (4-phenoxyphenyl) -2- (piperidin-3-yl) oxazole-4-carboxamide hydrochloride (6). The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in 1- (4-phenoxyphenyl) -5- (piperidin-4-yl) -1H-pyrazole-3-carboxamide hydrochloride (see Scheme 46) as a brown oil ( 180 mg, 100%). MS (ESI): m / z = 363.8 [MH] +.

Ejemplo 54 (Referencia)Example 54 (Reference)

2-(1-acriloilpiperidin-3-il)-5-(4-fenoxifenil)oxazol-4-carboxamida2- (1-acryloylpiperidin-3-yl) -5- (4-phenoxyphenyl) oxazole-4-carboxamide

El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en Ejemplo 1 como un sólido amarillo (70 mg, 37%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) 68,24 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,57 (s, 1,5H), 7,50 (s, 0,5H), 7,45 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,21 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 3,1 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 6,96-6,78 (m, 1H), 6,13 (t, J = 18 Hz, 1H), 5,75-5,57 (m, 1H), 4,51 (d, J = 11,6 Hz, 0,5H), 4,08 (d, J = 12 Hz, 0,5H), 3,93 (d, J = 13,2 Hz, 0,5H), 3,85-3,73 (m, 0,8H), 3,34-3,20 (m, 2H), 3,10-2,97 (m, 0,7H), 2,27-2,09 (m, 1H), 2,07-1,64 (m, 2H), 1,60-1,43 (m, 1H). MS (ESI, método F): m/z = 418,1 [M H]+, tn=1,679 (min). HPLC: 100% (214nm), 100% (254nm).The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in Example 1 as a yellow solid (70 mg, 37%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) 68.24 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.57 (s, 1.5H), 7.50 (s, 0.5H), 7.45 ( t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 6.96-6.78 (m, 1H), 6.13 (t, J = 18 Hz, 1H), 5.75-5.57 (m, 1H), 4.51 (d, J = 11.6 Hz, 0.5H), 4.08 (d, J = 12 Hz, 0.5H), 3.93 (d, J = 13.2 Hz, 0.5H ), 3.85-3.73 (m, 0.8H), 3.34-3.20 (m, 2H), 3.10-2.97 (m, 0.7H), 2.27-2 , 09 (m, 1H), 2.07-1.64 (m, 2H), 1.60-1.43 (m, 1H). MS (ESI, method F): m / z = 418.1 [MH] +, tn = 1.679 (min). HPLC: 100% (214nm), 100% (254nm).

E squ em a 45 E squ em a 45

Boc

Boc

Pd2(dbab, K_í PO_í ,Pd2 (dbab, K _í PO _í ,

dioxano, H2u,110 C

dioxane, H2u, 110 C

Ejemplo 55Example 55

etil 4-bromo-2-clorobenzoato (2). A una mezcla de ácido 4-bromo-2-clorobenzóico 1 (1,9 g, 8,1 mmol) en EtOH (50 mL) se añadió H²SO⁴ (5 mL) en forma de gotas cuidadosamente a 0 °C. La mezcla resultante se sometió a reflujo durante toda la noche. La fase volátil se eliminó a presión reducida. El residuo se diluyó con EA (100 mL), que se lavó con agua (2 x 50 mL) y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. Esto resultó en el compuesto del título (2,0 g, 95%) como un aceite marrón. MS (ESI): m/z = 263,0/265,0 [M H]+. ethyl 4-bromo-2-chlorobenzoate (2). To a mixture of 1-4-bromo-2-chlorobenzoic acid (1.9 g, 8.1 mmol) in EtOH (50 mL), H ² SO ⁴ (5 mL) was carefully added dropwise at 0 ° C. The resulting mixture was refluxed overnight. The volatile phase was removed under reduced pressure. The residue was diluted with EA (100 mL), which was washed with water (2 x 50 mL) and brine, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated. This resulted in the title compound (2.0 g, 95%) as a brown oil. MS (ESI): m / z = 263.0 / 265.0 [MH] +.

terc-butil 4-(3-cloro-4-(etoxicarbonil)fenil)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato (3). A mezcla de etil 4-bromo-2-clorobenzoato 2 (0,53 g, 2,0 mmol), terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato (0,74 g, 2,4 mmol), carbonato de potasio (0,83 g, 6,0 mmol) y Pd(dppf)Cl² (0,15 g, 0,2 mmol) en dioxano/H²O (20 mL/5 mL) se agitó a 80 °C por 4h bajo una atmósfera de N². La fase volátil se retiró a presión reducida. El residuo se aplicó en columna de gel de sílice eluyendo con 6:1 PE/EA para dar el compuesto del título (0,7 g, 96%) como un aceite amarillo. MS (ESI): m/z = 310,1 [M H - 56]+. tert-butyl 4- (3-chloro-4- (ethoxycarbonyl) phenyl) -5,6-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate (3). A mixture of ethyl 4-bromo-2-chlorobenzoate 2 (0.53 g, 2.0 mmol), tert-butyl 4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2- yl) -5,6-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate (0.74 g, 2.4 mmol), potassium carbonate (0.83 g, 6.0 mmol) and Pd (dppf) Cl ² (0 , 15 g, 0.2 mmol) in dioxane / H ² O (20 mL / 5 mL) was stirred at 80 ° C for 4h under an atmosphere of N ² . The volatile phase was removed under reduced pressure. The residue was applied on a silica gel column eluting with 6: 1 PE / EA to give the title compound (0.7 g, 96%) as a yellow oil. MS (ESI): m / z = 310.1 [MH-56] +.

terc-butil 4-(6-(etoxicarbonil)-4'-fenoxibifenil-3-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato (4). A mezcla de terc-butil 4-(3-cloro-4-(etoxicarbonil)fenil)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato 3 (200 mg, 0,66 mmol), ácido 4-fenoxifenilborónico (172 mg, ^{0 , 8 0} mmol), K³PO⁴ (414 mg, 2,0 mmol), triciclohexilfosfina (40 mg, 0,14 mmol) y Pd2(dba)3 (64 mg, 0,07 mmol) en dioxano/H²O (15 mL/3 mL) se agitó a 110 °C durante toda la noche bajo una atmósfera de N². La fase volátil se retiró a presión reducida. El residuo se aplicó en columna de gel de sílice eluyendo con 6:1 PE/EA para dar el compuesto del título (200 mg, 61%) como un aceite amarillo. MS (ESI): m/z = 500,0 [M H]+. tert-butyl 4- (6- (ethoxycarbonyl) -4'-phenoxybiphenyl-3-yl) -5,6-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate (4). A mixture of tert-butyl 4- (3-chloro-4- (ethoxycarbonyl) phenyl) -5,6-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate 3 (200 mg, 0.66 mmol), 4-phenoxyphenylboronic acid (172 mg, ^{0, 8 0} mmol), K ³ PO ⁴ (414 mg, 2.0 mmol), tricyclohexylphosphine (40 mg, 0.14 mmol) and Pd2 (dba) 3 (64 mg, 0.07 mmol) in dioxane / H ² O (15 mL / 3 mL) was stirred at 110 ° C overnight under a N ² atmosphere. The volatile phase was removed under reduced pressure. The residue was applied on a silica gel column eluting with 6: 1 PE / EA to give the title compound (200mg, 61%) as a yellow oil. MS (ESI): m / z = 500.0 [MH] +.

terc-butil 4-(6-(etoxicarbonil)-4'-fenoxibifenil-3-il)piperidina-1-carboxilato (5). Una mezcla de 4-(6-(etoxicarbonil)-4'-fenoxibifenil-3-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato 4 (180 mg, 0,36 mmol) y Pd/C (húmedo al 10%, 18 mg) en MeOH (10 mL) se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de H² por 5h. El sólido se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. Esto resultó en el compuesto del título (180 mg, 99%) como un aceite incoloro, que se usó directamente para la siguiente etapa. MS (ESI): m/z = 524,0 [M Na]+. tert-butyl 4- (6- (ethoxycarbonyl) -4'-phenoxybiphenyl-3-yl) piperidine-1-carboxylate (5). A mixture of 4- (6- (ethoxycarbonyl) -4'-phenoxybiphenyl-3-yl) -5,6-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate 4 (180 mg, 0.36 mmol) and Pd / C (wet 10%, 18 mg) in MeOH (10 mL) was stirred at room temperature under an atmosphere of H ² for 5h. The solid was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. This resulted in the title compound (180mg, 99%) as a colorless oil, which was used directly for the next step. MS (ESI): m / z = 524.0 [M Na] +.

ácido 5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-4'-fenoxibifenil-2-carboxílico (6). A mezcla de terc-butil 4-(6-(etoxicarbonil)-4'-fenoxibifenil-3-il)piperidina-1-carboxilato 5 (180 mg, 0,36 mmol) y NaOH (72 mg, 1,8 mmol) en THF/MeOH/H²O (5 mL/5 mL/5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La fase volátil se retiró a presión reducida. Su PH se ajustó hasta 3 con HCl (1 N), que se extrajo con EA (2 x 30 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Esto resultó en el compuesto del título (180 mg, durante toda la noche) en aceite incoloro, que se usó directamente para la siguiente etapa. MS (ESI): m/z = 374,1 [M H - Boc]+. 5- (1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-4-yl) -4'-phenoxybiphenyl-2-carboxylic acid (6). A mixture of tert-butyl 4- (6- (ethoxycarbonyl) -4'-phenoxybiphenyl-3-yl) piperidine-1-carboxylate 5 (180 mg, 0.36 mmol) and NaOH (72 mg, 1.8 mmol) in THF / MeOH / H ² O (5 mL / 5 mL / 5 mL) stirred at room temperature overnight. The volatile phase was removed under reduced pressure. Its PH was adjusted to 3 with HCl (1 N), which was extracted with EA (2 x 30 mL). The organic layers were combined, washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated. This resulted in the title compound (180 mg, overnight) in colorless oil, which was used directly for the next step. MS (ESI): m / z = 374.1 [MH-Boc] +.

terc-butil 4-(6-carbamoil-4'-fenoxibifenil-3-il)piperidina-1-carboxilato (7). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en terc-butil-3-(4-carbamoil-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-1-il)pirrolidina-1 -carboxilato (ver Esquema 23) como un sólido amarillo pálido (200 mg, durante toda la noche). MS (ESI): m/z = 416,8 [M H - 56]+. tert-butyl 4- (6-carbamoyl-4'-phenoxybiphenyl-3-yl) piperidine-1-carboxylate (7). The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described for tert-butyl-3- (4-carbamoyl-3- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazol-1-yl) pyrrolidine-1-carboxylate (see Scheme 23 ) as a pale yellow solid (200 mg, overnight). MS (ESI): m / z = 416.8 [MH-56] +.

terc-butil 4-(6-carbamoil-4'-fenoxibifenil-3-il)piperidina-1-carboxilato (8). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en 1-(4-fenoxifenil)-5-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-3-carboxamida hidrocloruro (ver Esquema 46) como un sólido blanco (200 mg, durante toda la noche). MS (ESI): m/z = 373,1 [M H]+. tert-butyl 4- (6-carbamoyl-4'-phenoxybiphenyl-3-yl) piperidine-1-carboxylate (8). The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in 1- (4-phenoxyphenyl) -5- (piperidin-4-yl) -1H-pyrazole-3-carboxamide hydrochloride (see Scheme 46) as a white solid ( 200 mg, overnight). MS (ESI): m / z = 373.1 [MH] +.

Ejemplo 55Example 55

5-(1-acriloilpiperidin-4-il)-4'-fenoxibifenil-2-carboxamida5- (1-acryloylpiperidin-4-yl) -4'-phenoxybiphenyl-2-carboxamide

El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en Ejemplo 61 como un sólido blanco (70 mg, 20%). 1H NMR (300 MHz, CDCla) 67,75 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,44-7,32 (m, 4H), 7,23-7,28 (m, 1H), 7,20-7,12 (m, 2H), 7,11-6,99 (m, 4H), 6,62 (dd, J = 16,5 Hz, 10,5 Hz, 1H), 6,31 (dd, J = 16,5 Hz, 1,8 Hz, 1H), 5,73 (brs, 1H), 5,71 (dd, J = 10,5 Hz, 1,8 Hz, 1H), 5,35 (brs, 1H), 4,99-4,74 (m, 1H), 4,24-4,03 (m, 1H), 3,30-3,05 (m, 1H), 2,97-2,58 (m, 2H), 2,04-1,88 (m, 2H), 1,83-1,58 (m, 2H). MS (ESI, método A): m/z = 427,1 [M H]+, tn=1,563 min. HPLC: 99% (214nm), 99% (254nm).The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in Example 61 as a white solid (70 mg, 20%). 1H NMR (300 MHz, CDCla) 67.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44-7.32 (m, 4H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.20-7.12 (m, 2H), 7.11-6.99 (m, 4H), 6.62 (dd, J = 16.5 Hz, 10.5 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 16.5 Hz, 1.8 Hz, 1H), 5.73 (brs, 1H), 5.71 (dd, J = 10.5 Hz, 1.8 Hz, 1H), 5, 35 (brs, 1H), 4.99-4.74 (m, 1H), 4.24-4.03 (m, 1H), 3.30-3.05 (m, 1H), 2.97- 2.58 (m, 2H), 2.04-1.88 (m, 2H), 1.83-1.58 (m, 2H). MS (ESI, method A): m / z = 427.1 [MH] +, tn = 1.563 min. HPLC: 99% (214nm), 99% (254nm).

Esquema 46 (Referencia)Scheme 46 (Reference)

(4-fenoxifenil)hidrazina (2). A una solución de 4-fenoxibenenamina 1 (1,0 g, 5,4 mmol) en HCl (100 mL) se añadió NaNO² (700 mg, 10,1 mmol) a 0°C. Luego la mezcla se agitó a 0°C por 1 h. A solución de SnCh (5,0 g, 22,1 mmol) en HCl (100 mL) se añadió a la mezcla, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 3 h. Se añadió NaOH (3N) acuosa para ajustar el pH a 10, y la mezcla se extrajo con EA (3 x 50 mL), la fase orgánica combinada se lavó con salmuera (20 mL), se secó sobre Na2SO4. El solvente se retiró a presión reducida para dar un compuesto del título crudo (567 mg, 56%) como un sólido amarillo, que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI): m/z = 201,0 [M+H]+. (4-phenoxyphenyl) hydrazine (2). To a solution of 4-phenoxybenamine 1 (1.0 g, 5.4 mmol) in HCl (100 mL) was added NaNO ² (700 mg, 10.1 mmol) at 0 ° C. Then the mixture was stirred at 0 ° C for 1 hr. A solution of SnCh (5.0 g, 22.1 mmol) in HCl (100 mL) was added to the mixture, and the resulting mixture was stirred at room temperature for 3 h. Aqueous NaOH (3N) was added to adjust the pH to 10, and the mixture was extracted with EA (3 x 50 mL), the combined organic phase was washed with brine (20 mL), dried over Na2SO4. The solvent was removed under reduced pressure to give a crude title compound (567 mg, 56%) as a yellow solid, which was used for the next step without further purification. MS (ESI): m / z = 201.0 [M + H] +.

etil 5-hidroxi-1-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-3-carboxilato (4). A la solución de fumarato de dietilo 3 (260mg, 1,5 mmol) en EtOH (25 mL) se añadió (4-fenoxifenil)hidrazina 2 (254 mg, 1,3 mmol), y la solución resultante se agitó durante toda la noche a 80°C. El solvente se evaporó al vacío y el residuo crudo se diluyó con agua (30 mL). La solución se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL). Las capas orgánicas se combinaron, secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 20:1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título (174 mg, 42%) como un sólido amarillo. MS (ESI): m/z = 325,1 [M+H]+. ethyl 5-hydroxy-1- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazole-3-carboxylate (4). To the solution of diethyl fumarate 3 (260mg, 1.5 mmol) in EtOH (25 mL) was added (4-phenoxyphenyl) hydrazine 2 (254 mg, 1.3 mmol), and the resulting solution was stirred throughout night at 80 ° C. The solvent was evaporated in vacuo and the crude residue was diluted with water (30 mL). The solution was extracted with ethyl acetate (3 x 30 mL). The organic layers were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with 20: 1 DCM / MeOH to yield the title compound (174 mg, 42%) as a yellow solid. MS (ESI): m / z = 325.1 [M + H] +.

etil 1-(4-fenoxifenil)-5-(trifluorometilsulfoniloxi)-1H-pirazol-3-carboxilato (6). A una solución de etil 5-hidroxi-1-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-3-carboxilato 4 (170 mg, 0,5 mmol) en DCM (20 mL) se añadió anhidruro trifluorometanosulfónico 5 (295 mg, 1,0 mmol) y se agitó por 1 h a -30°C bajo atmósfera N². La mezcla se vertió en agua (60 mL), y la solución se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL). Las capas orgánicas se combinaron, secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 5:1 PE/EA para producir el compuesto del título (210 mg, 92%) como un sólido amarillo. MS (ESI): m/z = 457,0 [M+H]+. ethyl 1- (4-phenoxyphenyl) -5- (trifluoromethylsulfonyloxy) -1H-pyrazole-3-carboxylate (6). To a solution of ethyl 5-hydroxy-1- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazole-3-carboxylate 4 (170 mg, 0.5 mmol) in DCM (20 mL) was added trifluoromethanesulfonic anhydride 5 (295 mg, 1 , 0 mmol) and stirred for 1 h at -30 ° C under N ² atmosphere. The mixture was poured into water (60 mL), and the solution was extracted with ethyl acetate (3 x 30 mL). The organic layers were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with 5: 1 PE / EA to yield the title compound (210mg, 92%) as a yellow solid. MS (ESI): m / z = 457.0 [M + H] +.

terc-butil-4-(3-(etoxicarbonil)-1-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-5-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato (8). A una solución de etil 1-(4-fenoxifenil)-5-(trifluorometilsulfoniloxi)-1H-pirazol-3-carboxilato 6 (210 mg, 0,5 mmol), K²CO³ (552 mg, 4,0 mmol) y terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato 7 (201 mg, 0,6 mmol) en dioxano/H²O (10:1, 20 mL) se añadió Pd(dppf)Cl² (327 mg, 0,2 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se desgasificó con nitrógeno 6 veces, luego se calentó hasta 90°C y se agitó durante toda la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el solvente se evaporó y el producto crudo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 20:1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título (95 mg, 42%) como un sólido amarillo. MS (ESI): m/z = 490,2[M+H]+. tert-Butyl-4- (3- (ethoxycarbonyl) -1- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazol-5-yl) -5,6-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate (8). To a solution of ethyl 1- (4-phenoxyphenyl) -5- (trifluoromethylsulfonyloxy) -1H-pyrazole-3-carboxylate 6 (210 mg, 0.5 mmol), K ² CO ³ (552 mg, 4.0 mmol) and tert-butyl 4- (4,4,5,5-tetramethyl-l, 3,2-dioxaborolan-2-yl) -5,6-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate 7 (201 mg, 0.6 mmol) in dioxane / H ² O (10: 1, 20 mL), Pd (dppf) Cl ² (327 mg, 0.2 mmol) was added under a nitrogen atmosphere, and the mixture was degassed with nitrogen 6 times, then heated to 90 ° C and stirred overnight under nitrogen atmosphere. After cooling to room temperature, the solvent was evaporated and the crude product was purified by silica gel column chromatography eluting with 20: 1 DCM / MeOH to yield the title compound (95mg, 42%) as a yellow solid . MS (ESI): m / z = 490.2 [M + H] +.

terc-butil-4-(3-(etoxicarbonil)-1-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-5-il)piperidina-1-carboxilato (9). La mezcla de terc-butil 4- (3-(etoxicarbonil)-1-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-5-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato 8 (95 mg, 0,2 mmol), Pd/C (10% paladio sobre carbono, 56,5% agua, 48 mg) y MeOH (20 mL) se desgasificó con H²6 veces y luego se agitó bajo H² a temperatura ambiente por 1 h. Luego la mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto del título (56 mg, 58%) como un aceite incoloro. MS (ESI): m/z = 492,2 [M H]+. tert-butyl-4- (3- (ethoxycarbonyl) -1- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazol-5-yl) piperidine-1-carboxylate (9). The mixture of tert-butyl 4- (3- (ethoxycarbonyl) -1- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazol-5-yl) -5,6-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate 8 (95 mg, 0 , 2 mmol), Pd / C (10% palladium on carbon, 56.5% water, 48 mg) and MeOH (20 mL) was degassed with H ² 6 times and then stirred under H ² at room temperature for 1 h . Then the mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo to give the title compound (56 mg, 58%) as a colorless oil. MS (ESI): m / z = 492.2 [MH] +.

ácido 5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-1-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-3-carboxílico (10). A la solución de terc-butil 4-(3-(etoxicarbonil)-1-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-5-il)piperidina-1-carboxilato 9 (166mg, 0,3 mmol) en THF/MeOH/H²O (20 : 20 : 10 mL) se añadió LiOH (60mg, 1,4 mmol), y la solución resultante se agitó por 15 h a temperatura ambiente. La mezcla se concentró, el residuo se diluyó con agua (10 mL), y la solución se acidificó con ácido cítrico hasta pH = 4, se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL), se lavó con salmuera (20 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (120 mg, 76%) como un sólido marrón. MS (ESI): m/z = 464,2 [M H]+ 5- (1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-4-yl) -1- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid (10). To the solution of tert-butyl 4- (3- (ethoxycarbonyl) -1- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazol-5-yl) piperidine-1-carboxylate 9 (166mg, 0.3mmol) in THF / MeOH / H ² O (20: 20: 10 mL), LiOH (60mg, 1.4 mmol) was added, and the resulting solution was stirred for 15 h at room temperature. The mixture was concentrated, the residue was diluted with water (10 mL), and the solution was acidified with citric acid until pH = 4, extracted with ethyl acetate (3 x 20 mL), washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give the title compound (120mg, 76%) as a brown solid. MS (ESI): m / z = 464.2 [MH] +

terc-butil-4-(3-carbamoil-1-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-5-il)piperidina-1-carboxilato (11). A una solución de ácido 5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-1-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-3-carboxílico 10 (250 mg, 0,59 mmol) y HATU (147 mg, 0,38 mmol) en dry N,N-dimetil formamida (25 mL) se añadió DIPEA (67 mg, 0,51 mmol), y la solución resultante se agitó por 20 min a temperatura ambiente, luego NH4Cl (28 mg, 0,51 mmol) se añadió y se agitó durante toda la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (50 mL), y se lavó con agua (2 x 20 mL) y salmuera (2 x 20 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar un residuo que se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 20:1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título (100 mg, 84%) como un sólido amarillo. MS (ESI): m/z = 463,2 [M+H]+. tert-butyl-4- (3-carbamoyl-1- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazol-5-yl) piperidine-1-carboxylate (11). To a solution of 5- (1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-4-yl) -1- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid 10 (250 mg, 0.59 mmol) and HATU ( 147 mg, 0.38 mmol) in dry N, N-dimethyl formamide (25 mL), DIPEA (67 mg, 0.51 mmol) was added, and the resulting solution was stirred for 20 min at room temperature, then NH4Cl (28 mg, 0.51 mmol) was added and stirred overnight. The mixture was diluted with ethyl acetate (50 mL), and washed with water (2 x 20 mL) and brine (2 x 20 mL). The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give a residue which was purified by silica gel column chromatography eluting with 20: 1 DCM / MeOH to yield the title compound (100 mg, 84%) as a yellow solid. MS (ESI): m / z = 463.2 [M + H] +.

1-(4-fenoxifenil)-5-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-3-carboxamida hidrocloruro (12). A una solución de terc-butil 4-(3-carbamoil-1-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-5-il)piperidina-1-carboxilato 11 (100mg, 0,21 mmol) en EtOH (20 mL) se añadió HCl/EtOH (33%, 2 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó por 12 h a temperatura ambiente. La mezcla se concetró para dar el compuesto del título (70 mg, 89%) como un aceite amarillo. MS (ESI): m/z =363,1 [M H]+. 1- (4-phenoxyphenyl) -5- (piperidin-4-yl) -1H-pyrazole-3-carboxamide hydrochloride (12). To a solution of tert-butyl 4- (3-carbamoyl-1- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazol-5-yl) piperidine-1-carboxylate 11 (100mg, 0.21 mmol) in EtOH (20 mL) HCl / EtOH (33%, 2 mL) was added at room temperature. The mixture was stirred for 12 h at room temperature. The mixture was concentrated to give the title compound (70mg, 89%) as a yellow oil. MS (ESI): m / z = 363.1 [MH] +.

Ejemplo 56 (Referencia)Example 56 (Reference)

5- (1-acriloilpiperidin-4-il)-1 -(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-3-carboxamida 5- (1-acryloylpiperidin-4-yl) -1 - (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazole-3-carboxamide

A la solución de 1-(4-fenox¡fen¡l)-5-(p¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-3-carboxam¡da hidrocloruro 12 (110 mg, 0,3 mmol), DIPEA (117 mg, 0,9 mmol) y CH²Cl² (10 mL) se añad¡ó cloruro de acr¡lo¡lo (28 mg, 0,3 mmol) en forma de gotas y luego la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 0°C por 1 h. La mezcla se d¡luyó con CH²Cl² (20 mL) y se lavó con soluc¡ón saturada acuosa de NaHCÜ3 (20 mL). La fase acuosa se extrajo nuevamente con EtOAc (20 mL). La fase orgán¡ca comb¡nada se secó sobre Na2SO4, se concentró al vacío y se pur¡f¡có por TLC preparat¡va en desarrollo con 20:1 CH²Cl²/MeOH para dar el compuesto del título (66 mg, 52%) como un ace¡te amar¡llo. 1H NMR (300 MHz, CD³OD) 5 7,52-7,37 (m, 4H), 7,24-7,06 (m, 5H), 6,84-6,68 (m, 2H), 6,21 (d, J = 2,0 Hz, 0,5H), 6,15 (d, J = 2,0Hz, 0,5H), 5,73 (dd, J = 10,6, 2,0 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,04 (tt, J = 8,0, 7,5 Hz, 2H), 2,77-2,59 (m, 1H), 2,03-1,81 (m, 2H), 1,72-1,46 (m, 2H). MS (ESI, método A): m/z = 417,1 [M H]+, tR=1,547 m¡n. HPLC: 98,2% (214nm), 98,8% (254nm).To the solution of 1- (4-phenoxyphenyl) -5- (p¡per¡d¡n-4-¡l) -1H-pyrazol-3-carboxamide hydrochloride 12 (110 mg, 0.3 mmol), DIPEA (117 mg, 0.9 mmol) and CH ² Cl ² (10 mL), acrylic chloride (28 mg, 0.3 mmol) was added dropwise and then the reaction mixture was stirred at 0 ° C for 1 h. The mixture was diluted with CH ² Cl ² (20 mL) and washed with saturated aqueous NaHCO3 solution (20 mL). The aqueous phase was re-extracted with EtOAc (20 mL). The combined organic phase was dried over Na2SO4, concentrated in vacuo, and purified by developing preparative TLC with 20: 1 CH ² Cl ² / MeOH to give the title compound (66 mg , 52%) like a yellow oil. 1H NMR (300 MHz, CD ³ OD) 7.52-7.37 (m, 4H), 7.24-7.06 (m, 5H), 6.84-6.68 (m, 2H), 6.21 (d, J = 2.0Hz, 0.5H), 6.15 (d, J = 2.0Hz, 0.5H), 5.73 (dd, J = 10.6, 2.0 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.04 (tt, J = 8.0, 7 , 5Hz, 2H), 2.77-2.59 (m, 1H), 2.03-1.81 (m, 2H), 1.72-1.46 (m, 2H). MS (ESI, method A): m / z = 417.1 [MH] +, tR = 1.547 min. HPLC: 98.2% (214nm), 98.8% (254nm).

Esquema 47Scheme 47

metil 2-bromo-4-fluorobenzoato (2). A una mezcla de 2-bromo-4-fluorobenzó¡co ác¡do 1 (2,19 g, 10 mmol) en MeOH (20 mL) se añad¡ó SOCl² (0,5 mL) en forma de gotas a temperatura amb¡ente. La mezcla resultante se agitó a 60°C por 10 h. La mezcla se concentró para dar el compuesto del título (2 g, 86%) como un ace¡te marrón. MS (ESI): m/z = 232,8 [M H]+. methyl 2-bromo-4-fluorobenzoate (2). To a mixture of 2-bromo-4-fluorobenzoic acid 1 (2.19 g, 10 mmol) in MeOH (20 mL), SOCl ² (0.5 mL) was added dropwise at temperature environment. The resulting mixture was stirred at 60 ° C for 10 h. The mixture was concentrated to give the title compound (2 g, 86%) as a brown oil. MS (ESI): m / z = 232.8 [MH] +.

ácido 2-bromo-4-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)benzóico (4). A una soluc¡ón de met¡l 2-bromo-4-fluorobenzoato 2 (1,8 g, 7,72 mmol) en Dm So (30 mL) se añad¡ó terc-but¡l p¡peraz¡na-1-carbox¡lato 3 (1,726 g, 9,27 mmol) y K²CO³ (4,26 g, 30,9 mmol). La mezcla se ag¡tó a 120°C por 5 h. Cuando term¡nó, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL), y se lavó con agua (50 mL) y salmuera (2 x 50 mL). La capa orgán¡ca se secó sobre Na2SO4, se f¡ltró y se concentró para dar un res¡duo que se pur¡f¡có por cromatografía de columna de gel de síl¡ce eluyendo con 10:1 PE/EA para dar el compuesto del título (1,1 g, 36%) como un ace¡te amar¡llo. MS (ESI): m/z = 328,7 [M - 55]+. 2-Bromo-4- (4- (tert-butoxycarbonyl) piperazin-1-yl) benzoic acid (4). To a solution of methyl 2-bromo-4-fluorobenzoate 2 (1.8 g, 7.72 mmol) in Dm So (30 mL) was added tert-butylpiperazine-1 -carboxylate 3 (1.726 g, 9.27 mmol) and K ² CO ³ (4.26 g, 30.9 mmol). The mixture was stirred at 120 ° C for 5 h. When finished, the mixture was extracted with ethyl acetate (2 x 50 mL), and washed with water (50 mL) and brine (2 x 50 mL). The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give a residue which was purified by silica gel column chromatography eluting with 10: 1 PE / EA to give the title compound (1.1 g, 36%) as a yellow oil. MS (ESI): m / z = 328.7 [M-55] +.

terc-butil 4-(3-bromo-4-carbamoilfenil)piperazina-1-carboxilato (5). El compuesto del título se obtuvo usando un proced¡m¡ento análogo al proced¡m¡ento descr¡to en terc-but¡l 3-(5-carbamo¡l-4-(4-fenox¡fen¡l)t¡azol-2-¡l)p¡rrol¡d¡na-1-carbox¡lato (ver Esquema 31) como un sól¡do amar¡llo (0,8 g, 73%). MS (ESI): m/z = 327,7 [M - 55]+. tert-butyl 4- (3-bromo-4-carbamoylphenyl) piperazine-1-carboxylate (5). The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in tert-butyl 3- (5-carbamoyl-4- (4-phenoxyphenyl) t Azole-2-¡l) p¡rrol¡d¡na-1-carboxylate (see Scheme 31) as a yellow solid (0.8 g, 73%). MS (ESI): m / z = 327.7 [M-55] +.

terc-butil 4-(6-carbamoil-4'-fenoxibifenil-3-il)piperazina-1-carboxilato (6). A una mezcla de terc-but¡l 4-(3-bromo-4-carbamo¡lfen¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato 5 (192 mg, 0,5 mmol), ác¡do 4-fenox¡fen¡lborón¡co (102 mg, 0,5 mmol) y K²CO³ (207 mg, 1,5 mmol) en d¡oxano/agua (20/4 mL) se añad¡eron Pd(dppf)²Cl² (36,55 mg, 0,05 mmol). La mezcla se desgas¡f¡có con N²3 veces, luego se calentó hasta 100 °C y se ag¡tó por 16 h. Después de enfr¡ar hasta temperatura ambiente, la mezcla se añadió a acetato de etilo (30 mL), se lavó con agua (2 x 20 mL) y salmuera (2 x 20 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar un residuo que se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 30:1 DCM/MeOH para dar el compuesto del título (50 mg, 21%) como un sólido amarillo. MS (ESI): m/z = 473,8 [M H]+ tert-butyl 4- (6-carbamoyl-4'-phenoxybiphenyl-3-yl) piperazine-1-carboxylate (6). To a mixture of tert-butyl 4- (3-bromo-4-carbamylphenyl) piperazine-1-carboxylate 5 (192 mg, 0.5 mmol), acid 4 -phenoxyphenilboron (102 mg, 0.5 mmol) and K ² CO ³ (207 mg, 1.5 mmol) in dioxan / water (20/4 mL) were added Pd (dppf ) ² Cl ² (36.55 mg, 0.05 mmol). The mixture was degassed with N ² 3 times, then heated to 100 ° C and stirred for 16 h. After cooling to temperature room, the mixture was added to ethyl acetate (30 mL), washed with water (2 x 20 mL) and brine (2 x 20 mL). The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give a residue which was purified by silica gel column chromatography eluting with 30: 1 DCM / MeOH to give the title compound (50 mg, 21%) as a yellow solid. MS (ESI): m / z = 473.8 [MH] +

4’-fenoxi-5-(piperazin-1-il)bifenil-2-carboxamida hidrocloruro (7). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en 1-(4-fenoxifenil)-5-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-3-carboxamida hidrocloruro (ver Esquema 46) como un sólido amarillo (40 mg, 92%). MS (ESI): m/z = 374,1 [M H]+. 4'-phenoxy-5- (piperazin-1-yl) biphenyl-2-carboxamide hydrochloride (7). The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in 1- (4-phenoxyphenyl) -5- (piperidin-4-yl) -1H-pyrazole-3-carboxamide hydrochloride (see Scheme 46) as a yellow solid ( 40 mg, 92%). MS (ESI): m / z = 374.1 [MH] +.

Ejemplo 57Example 57

5-(4-acriloilpiperazin-1-il)-4’-fenoxibifenil-2-carboxamida5- (4-acryloylpiperazin-1-yl) -4'-phenoxybiphenyl-2-carboxamide

El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en Ejemplo 1 como un sólido blancuzco (15 mg, 36%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) ó 7,52-7,30 (m, 6H), 7,25-6,93 (m, 7H), 6,91-6,82 (m, 2H), 6,15 (d, J= 16,7 Hz, 1H), 5,73 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,70 (d, J= 12,0 Hz, 4H), 3,27 (s, 4H). MS (ESI, método A): m/z =428,1 [M H]+, tR=1,525 min. HPLC: 96,4% (214nm), 99,3% (254nm)The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in Example 1 as an off-white solid (15 mg, 36%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) or 7.52-7.30 (m, 6H), 7.25-6.93 (m, 7H), 6.91-6.82 (m, 2H), 6, 15 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 12.0 Hz, 4H), 3.27 ( s, 4H). MS (ESI, method A): m / z = 428.1 [MH] +, tR = 1.525 min. HPLC: 96.4% (214nm), 99.3% (254nm)

Esquema 48 (Referencia)Scheme 48 (Reference)

2-(4-benzoilfenil)-6-cloronicotinamida (2). A una solución de ácido 4-fenoxifenilborónico (650 mg, 2,88 mmol), K²CO³ (1,08 g, 7,86 mmol) y 2,6-dicloronicotinamida (500 mg, 2,62 mmol) en 1,4-dioxano (25 mL) y agua (4 mL) se añadió Pd(dppf)Cl² (192 mg, 0,262 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se desgasificó con nitrógeno 6 veces, luego se calentó hasta 60 °C y se agitó por 12 h bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la solución se vertió en agua (50 mL), y luego se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna, eluyendo con 80 : 1 diclorometano/metanol para producir el compuesto del título como un aceite marrón (868 mg, 98%). MS (ESI): m/z = 336,9 [M H]+. 2- (4-benzoylphenyl) -6-chloronicotinamide (2). To a solution of 4-phenoxyphenylboronic acid (650 mg, 2.88 mmol), K ² CO ³ (1.08 g, 7.86 mmol) and 2,6-dichloronicotinamide (500 mg, 2.62 mmol) in 1 , 4-dioxane (25 mL) and water (4 mL) Pd (dppf) Cl ² (192 mg, 0.262 mmol) was added under a nitrogen atmosphere, and the mixture was degassed with nitrogen 6 times, then heated to 60 ° C and stirred for 12 h under a nitrogen atmosphere. After cooling down to room temperature, the solution was poured into water (50 mL), and then extracted with ethyl acetate (2 x 50 mL). The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated. The crude product was purified by column chromatography, eluting with 80: 1 dichloromethane / methanol to yield the title compound as a brown oil (868mg, 98%). MS (ESI): m / z = 336.9 [MH] +.

terc-butil 4-(6-(4-benzoilfenil)-5-carbamoilpiridin-2-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato (4). A una solución de terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato (1,2 g, 3,87 mmol), K²CO³ (1,07 g, 7,74 mmol) y 2-(4-benzoilfenil)-6-cloronicotinamida 2 (868 mg, 2,58 mmol) en 1,4-dioxano (24 mL) y agua (3 mL) se añadió Pd(dppf)Cl² (188 mg, 0,258 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se desgasificó con nitrógeno 6 veces, luego se calentó hasta 90 °C y se agitó por 12 h bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la solución se vertió en agua (50 mL), y luego se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna, eluyendo con 80 : 1 diclorometano/metanol para producir el compuesto del título como un aceite marrón (800 mg, 64%). MS (ESI): m/z = 484,0 [M H]+. tert-butyl 4- (6- (4-benzoylphenyl) -5-carbamoylpyridin-2-yl) -5,6-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate (4). To a solution of tert-butyl 4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -5,6-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate (1.2 g , 3.87 mmol), K ² CO ³ (1.07 g, 7.74 mmol) and 2- (4-benzoylphenyl) -6-chloronicotinamide 2 (868 mg, 2.58 mmol) in 1,4-dioxane (24 mL) and water (3 mL) Pd (dppf) Cl ² (188 mg, 0.258 mmol) was added under a nitrogen atmosphere, and the mixture was degassed with nitrogen 6 times, then heated to 90 ° C and stirred for 12 h under a nitrogen atmosphere. After cooling to room temperature, the solution was poured into water (50 mL), and then extracted with ethyl acetate (3 x 40 mL). The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated. The crude product was purified by column chromatography, eluting with 80: 1 dichloromethane / methanol to yield the title compound as a brown oil (800mg, 64%). MS (ESI): m / z = 484.0 [MH] +.

terc-butil-4-(5-carbamoil-6-(4-(hidroxi(fenil)metil)fenil)piridin-2-il)piperidina-1-carboxilato (5). A una solución de terc-butil 4-(6-(4-benzoilfenil)-5-carbamoilpiridin-2-il) - 5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato 4 (800 mg, 1,65 mmol) en MeOH (15 mL) se añadió Pd/C (150 mg) bajo una atmósfera de hidrógeno, y la mezcla se desgasificó con hidrógeno 6 veces, luego se agitó por 16 h a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. La solución se filtró y el filtrado se evaporó hasta proporcionó producto crudo como un sólido blanco (500 mg, 62%). MS (ESI): m/z = 488,1 [M+H]+. tert-butyl-4- (5-carbamoyl-6- (4- (hydroxy (phenyl) methyl) phenyl) pyridin-2-yl) piperidine-1-carboxylate (5). To a solution of tert-butyl 4- (6- (4-benzoylphenyl) -5-carbamoylpyridin-2-yl) -5,6-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate 4 (800 mg, 1.65 mmol) in MeOH (15 mL) was added Pd / C (150 mg) under a hydrogen atmosphere, and the mixture was degassed with hydrogen 6 times, then stirred for 16 h at room temperature under a hydrogen atmosphere. The solution was filtered and the filtrate was evaporated to provide crude product as a white solid (500mg, 62%). MS (ESI): m / z = 488.1 [M + H] +.

2-(4-(hidroxi(fenil)metil)fenil)-6-(piperidin-4-il)nicotinamida (6). A una solución de terc-butil 4-(5-carbamoil-6-(4-(hidroxi(fenil)metil)fenil)piridin-2-il)piperidina-1-carboxilato 5 (500 mg, 1,03 mmol) en diclorometano seco (5 mL) se añadió TFA (2 mL), y la mezcla resultante se agitó por 3 h a temperatura ambiente. El solvente se retiró y el residuo se particionó entre bicarbonato de sodio saturado acuoso (30 mL) y acetato de etilo (20 mL). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para producir el compuesto del título como un sólido blanco (350 mg, 88%). MS (ESI): m/z = 388,1 [M+H]+. 2- (4- (hydroxy (phenyl) methyl) phenyl) -6- (piperidin-4-yl) nicotinamide (6). To a solution of tert-butyl 4- (5-carbamoyl-6- (4- (hydroxy (phenyl) methyl) phenyl) pyridin-2-yl) piperidine-1-carboxylate 5 (500 mg, 1.03 mmol) in dry dichloromethane (5 mL) TFA (2 mL) was added, and the resulting mixture was stirred for 3 h at room temperature. The solvent was removed and the residue was partitioned between aqueous saturated sodium bicarbonate (30 mL) and ethyl acetate (20 mL). The organic phase was separated, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated to yield the title compound as a white solid (350mg, 88%). MS (ESI): m / z = 388.1 [M + H] +.

Ejemplo 58 (Referencia)Example 58 (Reference)

6-(1-acriloilpiperidin-4-il)-2-(4-(hidroxi(fenil)metil)fenil)nicotinamida6- (1-acryloylpiperidin-4-yl) -2- (4- (hydroxy (phenyl) methyl) phenyl) nicotinamide

A una solución de 2-(4-(hidroxi(fenil)metil)fenil)-6-(piperidin-4-il) nicotinamida 6 (350 mg, 0,90 mmol) en DCM (10 mL) se añadió TEA (182 mg, 1,8 mmol) y cloruro de acriloilo (90 mg, 0,99 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C por 10 min. El solvente se retiró y el residuo se purificó por HPLC preparativa para producir el compuesto del título (150 mg, 38%) como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, CDCla) ó 8,03 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,56-7,15 (m, 9H), 6,67-6,49 (m, 1H), 6,27 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 5,88 (s, 1H), 5,68 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 5,52 (d, J = 27,1 Hz, 2H), 4,79-4,72 (m, 1H), 4,11-4,06 (m, 1H), 3,18-3,10 (m, 2H), 2,80-2,74(m, 1H), 2,08-1,98(m, 2H), 1,78 (d, J = 10,5 Hz, 2H). MS (ESI, método F): m/z = 441,8 [M H]+, tn=1,268 min., HPLC: 100,0% (214nm), 100,0% (254nm).To a solution of 2- (4- (hydroxy (phenyl) methyl) phenyl) -6- (piperidin-4-yl) nicotinamide 6 (350 mg, 0.90 mmol) in DCM (10 mL) was added TEA (182 mg, 1.8 mmol) and acryloyl chloride (90 mg, 0.99 mmol) at 0 ° C. The mixture was stirred at 0 ° C for 10 min. The solvent was removed and the residue was purified by preparative HPLC to yield the title compound (150mg, 38%) as a white solid. 1H NMR (300 MHz, CDCla) or 8.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.56-7.15 (m , 9H), 6.67-6.49 (m, 1H), 6.27 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.68 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 27.1 Hz, 2H), 4.79-4.72 (m, 1H), 4.11-4.06 (m, 1H), 3.18-3.10 (m, 2H), 2.80-2.74 (m, 1H), 2.08-1.98 (m, 2H), 1.78 (d, J = 10.5 Hz, 2H). MS (ESI, method F): m / z = 441.8 [MH] +, tn = 1.268 min., HPLC: 100.0% (214nm), 100.0% (254nm).

Esquema 49 (Referencia)Scheme 49 (Reference)

Ejemplo 59 (Referencia)Example 59 (Reference)

(E)-1 -(1-(2-cianobut-2-enoil)azetidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxamida(E) -1 - (1- (2-cyanobut-2-enoyl) azetidin-3-yl) -3- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide

A una solución de 1-(1-(2-cianoacetil)azetidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (150 mg, 0,37 mmol) y piperidina (3 gotas) en AcOH (10 mL) se añadió acetaldehido (99 mg, 0,74 mmol), luego se agitó a 45°C durante toda la noche. Después de que la reacción se completó, se añadió NaOH sat. a la solución hasta pH = 6-7. Luego la solución se extrajo con DCM (2 x 20 mL). La capa orgánica se combinó y se concentró al vacío hasta secarse. El residuo se purificó por HPLC preparativa (MeOH-H²O = 60-70, 0,1%FA) para producir el compuesto del título (40 mg, 26%) como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, CDCls) 68,15 (s, 1H), 7,79-7,68 (m, 1H), 7,62-7,54 (m, 2H), 7,43-7,34 (m, 2H), 7,21-7,13 (m, 1H), 7,13-7,04 (m, 4H), 5,62 (s, 2H), 5,26-5,10 (m, 1H), 5,08-4,79 (m, 2H), 4,71-4,51 (m, 2H), 3,51-3,36 (m, 1H), 2,26-2,16 (m, 2H). MS (ESI, Método A): m/z = 428,1 [M H]+, tR = 1,438 min. HPLC: 98,4% (214nm), 98,4% (254nm).To a solution of 1- (1- (2-cyanoacetyl) azetidin-3-yl) -3- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide (150 mg, 0.37 mmol) and piperidine (3 drops ) in AcOH (10 mL) acetaldehyde (99 mg, 0.74 mmol) was added, then stirred at 45 ° C overnight. After the reaction was complete, sat. NaOH was added. to the solution until pH = 6-7. Then the solution was extracted with DCM (2 x 20 mL). The organic layer was combined and concentrated in vacuo to dryness. The residue was purified by preparative HPLC (MeOH-H ² O = 60-70, 0.1% FA) to yield the title compound (40 mg, 26%) as a white solid. 1H NMR (300 MHz, CDCls) 68.15 (s, 1H), 7.79-7.68 (m, 1H), 7.62-7.54 (m, 2H), 7.43-7.34 (m, 2H), 7.21-7.13 (m, 1H), 7.13-7.04 (m, 4H), 5.62 (s, 2H), 5.26-5.10 (m , 1H), 5.08-4.79 (m, 2H), 4.71-4.51 (m, 2H), 3.51-3.36 (m, 1H), 2.26-2.16 (m, 2H). MS (ESI, Method A): m / z = 428.1 [MH] +, tR = 1.438 min. HPLC: 98.4% (214nm), 98.4% (254nm).

Esquema 50 (Referencia)Scheme 50 (Reference)

8-(4-bromofenoxi)-1,4-dioxaspiro[4,5]decano (3). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en 1-bromo-4-(ciclohexiloxi)benceno (ver Esquema 17) como un aceite incoloro (0,272 g, 87%). 8- (4-bromophenoxy) -1,4-dioxaspiro [4.5] decane (3). The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described for 1-bromo-4- (cyclohexyloxy) benzene (see Scheme 17) as a colorless oil (0.272 g, 87%).

4-(4-bromofenoxi)ciclohexanona (4). A solución de 8-(4-bromofenoxi)-1,4-dioxaspiro[4,5]decano 3 (0,272 g, 0,87 mmol) en THF (5 mL) se trató con HCl (1 N, 5 mL) a 50 °C por 1 h. Luego la mezcla se neutralizó con NaHCO3 y se extrajo con EtOAc (5 mL x 3). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 5:1 éter de petróleo/EtOAc para dar el compuesto del título (147 mg, 63%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 67,46-7,37 (m, 2H), 6,91-6,83 (m, 2H), 4,68 (s, 1H), 2,75-2,64 (m, 2H), 2,43-2,25 (m, 4H), 2,15-2,08 (s, 2H). 4- (4-bromophenoxy) cyclohexanone (4). A solution of 8- (4-bromophenoxy) -1,4-dioxaspiro [4.5] decane 3 (0.272 g, 0.87 mmol) in THF (5 mL) was treated with HCl (1 N, 5 mL) to 50 ° C for 1 h. The mixture was then neutralized with NaHCO3 and extracted with EtOAc (5 mL x 3). The combined organic phase was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with 5: 1 petroleum ether / EtOAc to give the title compound (147 mg, 63%) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 67.46-7.37 (m, 2H), 6.91-6.83 (m, 2H), 4.68 (s, 1H), 2.75-2.64 (m, 2H), 2.43-2.25 (m, 4H), 2.15-2.08 (s, 2H).

1- bromo-4-((4,4-difluorociclohexil)oxi)benceno (5). A la solución de 4-(4-bromofenoxi)ciclohexanona 4 (0,538 g, 2,0 mmol) en DCM seco (5 mL) se añadió una solución de DAST (0,654 g, 4,0 mmol) en DCM seco (5 mL) a 0 °C y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 4 h. La reacción se apagó con agua helada (5 mL), se basificó con saturado NaHCO3 hasta pH = 8 y se extrajo con EtOAc (10 mL x 3). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 10:1 éter de petróleo/EtOAc para producir el compuesto del título (0,547 g, 94%) como un aceite amarillo. 1- bromo-4 - ((4,4-difluorocyclohexyl) oxy) benzene (5). To the solution of 4- (4-bromophenoxy) cyclohexanone 4 (0.538 g, 2.0 mmol) in dry DCM (5 mL) was added a solution of DAST (0.654 g, 4.0 mmol) in dry DCM (5 mL) ) at 0 ° C and the resulting mixture was stirred at room temperature for 4 h. The reaction was quenched with ice water (5 mL), basified with saturated NaHCO3 until pH = 8, and extracted with EtOAc (10 mL x 3). The combined organic phase was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with 10: 1 petroleum ether / EtOAc to yield the title compound (0.547 g, 94%) as a yellow oil.

2- (4-((4,4-difluorociclohexil)oxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (6). La mezcla de 1-bromo-4-((4,4-difluorociclohexil)oxi)benceno 5 (0,328 g, 1,13 mmol), bis(pinacolato)diboron (0,429 g, 1,69 mmol), Pd(dppf)Cl² (0,168 g, 0,23 mmol), KOAc (0,323 g, 3,29 mmol) y dry dioxano (3 mL) se agitó a 100 °C por 3 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se vertió en agua (10 mL) y se extrajo con EtOAc (15 mL x 3). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con PE para producir el compuesto del título (0,258 g, 68%) como un sólido blanco. 2- (4 - ((4,4-difluorocyclohexyl) oxy) phenyl) -4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (6). The mixture of 1-bromo-4 - ((4,4-difluorocyclohexyl) oxy) benzene 5 (0.328 g, 1.13 mmol), bis (pinacolato) diboron (0.429 g, 1.69 mmol), Pd (dppf) Cl ² (0.168 g, 0.23 mmol), KOAc (0.323 g, 3.29 mmol) and dry dioxane (3 mL) were stirred at 100 ° C for 3 h. After cooling to room temperature, the mixture was poured into water (10 mL) and extracted with EtOAc (15 mL x 3). The combined organic phase was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with PE to yield the title compound (0.258 g, 68%) as a white solid.

2-(4-((4,4-difluorociclohexil)oxi)fenil)-6-(piperazin-1-il)nicotinamida (8). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en 6-(3-nitrofenil)-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida (ver Esquema 1) como un sólido blanco (0,10 g, 31%). MS (ESI): m/z = 417,1 [M H]+. 2- (4 - ((4,4-difluorocyclohexyl) oxy) phenyl) -6- (piperazin-1-yl) nicotinamide (8). The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in 6- (3-nitrophenyl) -2- (4-phenoxyphenyl) nicotinamide (see Scheme 1) as a white solid (0.10 g, 31%). MS (ESI): m / z = 417.1 [MH] +.

Ejemplo 60 (Referencia)Example 60 (Reference)

6-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-(4-((4,4-difluorociclohexil)oxi)fenil)nicotinamida6- (4-acryloylpiperazin-1-yl) -2- (4 - ((4,4-difluorocyclohexyl) oxy) phenyl) nicotinamide

El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en Ejemplo 1 como un sólido blanco (6 mg, 11%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ó 7,88 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,21-7,14 (m, 4H), 6,86 (dd, J = 17,8, 9,3 Hz, 2H), 6,16 (dd, J = 16,7, 2,2 Hz, 1H), 5,73 (dd, J = 10,4, 2,2 Hz, 1H), 3,66-3,67 (m, 8H). MS (ESI, método A): m/z = 471,2 [M H]+, tR=1,753 (min). HPLC: 99,2% (214nm), 99,2% (254nm).The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in Example 1 as a white solid (6 mg, 11%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) or 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.21-7.14 (m, 4H), 6.86 (dd, J = 17, 8, 9.3 Hz, 2H), 6.16 (dd, J = 16.7, 2.2 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 10.4, 2.2 Hz, 1H), 3.66-3.67 (m, 8H). MS (ESI, method A): m / z = 471.2 [MH] +, tR = 1.753 (min). HPLC: 99.2% (214nm), 99.2% (254nm).

Esquema 51 (Referencia)Scheme 51 (Reference)

2,6-dicloronicotinamida (2). El compuesto del título se sintetizó usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en 2,6-dicloronicotinamida (ver Esquema 51) (9,5 g, 81%) como un sólido marrón. MS (ESI): m/z = 191,0 [M H]+. 2,6-dichloronicotinamide (2). The title compound was synthesized using a procedure analogous to the procedure described in 2,6-dichloronicotinamide (see Scheme 51) (9.5 g, 81%) as a brown solid. MS (ESI): m / z = 191.0 [MH] +.

metil 4-(3-carbamoil-6-cloropiridin-2-il)benzoato (4). A una solución de 2,6-dicloronicotinamida 2 (1,91 g, 10,0 mmol), ácido 4-(metoxicarbonil)fenilborónico 3 (1,8 g, 10,0 mmol) y Pd(dppf)Cl² (816 mg, 1,0 mmol) en DME/H²O (20 mL/2mL) se añadió Cs2CO3 (6,5 g, 20,0 mmol). La solución resultante se desgasificó con N²6 veces y se agitó durante toda la noche a 90 °C bajo protección de N². Después de que la reacción se completó, la solución se concentró, se diluyó con acetato de etilo (30 mL) y se lavó con agua (2 x 20 mL) y salmuera (2 x 20 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por columna de gel de sílice diluido con 100:1 a 60:1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título (1,95g, 67%) como un sólido blanco. MS (ESI): m/z = 291,1 [M H]+. methyl 4- (3-carbamoyl-6-chloropyridin-2-yl) benzoate (4). To a solution of 2,6-dichloronicotinamide 2 (1.91 g, 10.0 mmol), 4- (methoxycarbonyl) phenylboronic acid 3 (1.8 g, 10.0 mmol) and Pd (dppf) Cl ² (816 mg, 1.0 mmol) in DME / H ² O (20 mL / 2mL) was added Cs2CO3 (6.5 g, 20.0 mmol). The resulting solution was degassed with N ² 6 times and stirred overnight at 90 ° C under N ² protection. After the reaction was complete, the solution was concentrated, diluted with ethyl acetate (30 mL), and washed with water (2 x 20 mL) and brine (2 x 20 mL). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was purified by silica gel column diluted with 100: 1 to 60: 1 DCM / MeOH to yield the title compound (1.95g, 67%) as a white solid. MS (ESI): m / z = 291.1 [MH] +.

terc-butil-4-(5-carbamoil-6-(4-(metoxicarbonil)fenil)piridin-2-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato (6). A una solución de metil 4-(3-carbamoil-6-cloropiridin-2-il)benzoato 4 (170 mg, 0,59 mmol), terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato 5 (200 mg, 0,65 mmol) y Pd(dppf)Cl² (50 mg, 0,06 mmol) en DME/H²O (20 mL/2mL) se añadió Cs2CO3 (390 mg, 1,2 mmol), la solución resultante se desgasificó con N²6 veces y se agitó durante toda la noche a 90 °C bajo N². Después de que la reacción se completó, la solución se concentró, se diluyó con acetato de etilo (30 mL) y se lavó con agua (2 x 20 mL) y salmuera (2 x 20 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por columna de gel de sílice diluido con 50:1 a 10:1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título (145 mg, 56%) como un aceite marrón. MS (ESI): m/z = 438,2 [M H]+. tert-Butyl-4- (5-carbamoyl-6- (4- (methoxycarbonyl) phenyl) pyridin-2-yl) -5,6-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate (6). To a solution of methyl 4- (3-carbamoyl-6-chloropyridin-2-yl) benzoate 4 (170 mg, 0.59 mmol), tert-butyl 4- (4,4,5,5-tetramethyl-1, 3,2-dioxaborolan-2-yl) -5,6-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate 5 (200 mg, 0.65 mmol) and Pd (dppf) Cl ² (50 mg, 0.06 mmol) in DME / H ² O (20 mL / 2mL) was added Cs2CO3 (390 mg, 1.2 mmol), the resulting solution was degassed with N ² 6 times and stirred overnight at 90 ° C under N ² . After the reaction was complete, the solution was concentrated, diluted with ethyl acetate (30 mL), and washed with water (2 x 20 mL) and brine (2 x 20 mL). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was purified by a silica gel column diluted with 50: 1 to 10: 1 DCM / MeOH to yield the title compound (145 mg, 56%) as a brown oil. MS (ESI): m / z = 438.2 [MH] +.

terc-butil-4-(5-carbamoil-6-(4-(metoxicarbonil)fenil)piridin-2-il)piperidina-1-carboxilato (7). A una solución de terc-butil 4-(5-carbamoil-6-(4-(metoxicarbonil)fenil)piridin-2-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato 6 (145 mg, 0,33 mmol) en MeOH (10 mL) se añadió Pd/C (15 mg) y se desgasificó con H²6 veces y se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente bajo H². Después de que la reacción se completó, la solución se filtró y el filtrado se concentró para producir el compuesto del título (100 mg, 69%) como un aceite marrón. MS (ESI): m/z = 440,2 [M H]+. tert-butyl-4- (5-carbamoyl-6- (4- (methoxycarbonyl) phenyl) pyridin-2-yl) piperidine-1-carboxylate (7). To a solution of tert-butyl 4- (5-carbamoyl-6- (4- (methoxycarbonyl) phenyl) pyridin-2-yl) -5,6-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate 6 (145 mg, 0, 33 mmol) in MeOH (10 mL) was added Pd / C (15 mg) and degassed with H ² 6 times and stirred overnight at room temperature under H ² . After the reaction was complete, the solution was filtered and the filtrate was concentrated to yield the title compound (100mg, 69%) as a brown oil. MS (ESI): m / z = 440.2 [MH] +.

ácido 4-(6-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-3-carbamoilpiridin-2-il)benzóico (8) A una solución de terc-butil 4-(5-carbamoil-6-(4-(metoxicarbonil)fenil)piridin-2-il)piperidina-1-carboxilato 7 (460 mg, 1,05 mmol) en THF/H²O (20 mL/2 mL) se añadió LiOH (84 mg, 2,1 mmol), la solución resultante se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Después de que la reacción se completó, la solución se concentró, se añadió agua (10 mL) y se acidificó con HCl (conc., 1 mL) hasta pH = 5-6, se diluyó con acetato de etilo (30 mL) y se lavó con agua (2 x 20 mL) y salmuera (2 x 20 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para producir el compuesto del título (390 mg, 87%) como un sólido amarillo. MS (ESI): m/z = 426,2 [M H]+. 4- (6- (1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-4-yl) -3-carbamoylpyridin-2-yl) benzoic acid (8) To a solution of tert-butyl 4- (5-carbamoyl-6- ( 4- (methoxycarbonyl) phenyl) pyridin-2-yl) piperidine-1-carboxylate 7 (460 mg, 1.05 mmol) in THF / H ² O (20 mL / 2 mL) LiOH (84 mg, 2, 1 mmol), the resulting solution was stirred overnight at room temperature. After the reaction was complete, the solution was concentrated, water (10 mL) was added and acidified with HCl ( conc., 1 mL) to pH = 5-6, diluted with ethyl acetate (30 mL), and washed with water (2 x 20 mL) and brine (2 x 20 mL). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated to give the title compound (390mg, 87%) as a yellow solid. MS (ESI): m / z = 426.2 [MH] +.

terc-butil-4-(5-carbamoil-6-(4-(fenilcarbamoil)fenil)piridin-2-il)piperidina-1-carboxilato (9). A una solución de ácido 4-(6-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-3-carbamoilpiridin-2-il)benzóico 8 (390 mg, 0,917 mmol), anilina (102 mg, 1,101 mmol) y HATU (418 mg, 1,101 mmol) en DMF seco (10 mL) se añadió DIEA (355 mg, 2,751 mmol), la solución resultante se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (30 mL), y se lavó con agua (2 x 20 mL) y salmuera (2 x 20 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por TLC preparativa con 20:1 DCM/MeOH para dar el compuesto del título (120 mg, 27%) como un sólido amarillo. MS (ESI): m/z = 501,2 [M H]+. tert-butyl-4- (5-carbamoyl-6- (4- (phenylcarbamoyl) phenyl) pyridin-2-yl) piperidine-1-carboxylate (9). To a solution of 4- (6- (1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-4-yl) -3-carbamoylpyridin-2-yl) benzoic acid 8 (390 mg, 0.917 mmol), aniline (102 mg, 1.101 mmol ) and HATU (418 mg, 1.101 mmol) in dry DMF (10 mL) DIEA (355 mg, 2.751 mmol) was added, the resulting solution was stirred overnight at room temperature. The mixture was diluted with ethyl acetate (30 mL), and washed with water (2 x 20 mL) and brine (2 x 20 mL). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was purified by preparative TLC with 20: 1 DCM / MeOH to give the title compound (120mg, 27%) as a yellow solid. MS (ESI): m / z = 501.2 [MH] +.

2-(4-(fenilcarbamoil)fenil)-6-(piperidin-4-il)nicotinamida (10) A una solución de terc-butil 4-(5-carbamoil-6-(4-(fenilcarbamoil)fenil)piridin-2-il)piperidina-1 -carboxilato 9 (120 mg, 0,24 mmol) en DCM seco (10 mL) se añadió TFA (3 mL), la solución resultante se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se lavó con NaHCO3/H2O (3 x 20 mL) y salmuera (3 x 20 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se concentró para dar el compuesto del título (100 mg, 99%) como un sólido amarillo. MS (ESI): m/z = 401,2 [M H]+. 2- (4- (phenylcarbamoyl) phenyl) -6- (piperidin-4-yl) nicotinamide (10) To a solution of tert-butyl 4- (5-carbamoyl-6- (4- (phenylcarbamoyl) phenyl) pyridin- 2-yl) piperidine-1-carboxylate 9 (120 mg, 0.24 mmol) in dry DCM (10 mL) TFA (3 mL) was added, the resulting solution was stirred overnight at room temperature. The mixture was washed with NaHCO3 / H2O (3 x 20 mL) and brine (3 x 20 mL). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was concentrated to give the title compound (100mg, 99%) as a yellow solid. MS (ESI): m / z = 401.2 [MH] +.

Ejemplo 61 (Referencia)Example 61 (Reference)

6-(1-acriloilpiperidin-4-il)-2-(4-(fenilcarbamoil)fenil)nicotinamida6- (1-acryloylpiperidin-4-yl) -2- (4- (phenylcarbamoyl) phenyl) nicotinamide

A una solución de 2-(4-(fenilcarbamoil)fenil)-6-(piperidin-4-il)nicotinamida 10 (100 mg, 0,24 mmol) en DCM seco (15 mL) se añadió DIEA (95 mg, 0,72 mmol) y cloruro de acriloilo (35 mg, 0,36 mmol) a 0 °C, y la solución resultante se agitó a 0 °C por 10 min. Agua (10 mL) se añadió para apagar la reacción. La mezcla se diluyó con DCM (20 mL), y se lavó con agua (2 x 20 mL) y salmuera (2 x 20 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa (ACN-H²O = 30-90, 0,1%FA) para producir el compuesto del título (31 mg, 29%) como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, CDCb) ó 8,59 (s, 1H), 8,04-7,58 (m, 3H), 7,75-7,54 (m, 4H), 7,37-7,27 (m, 2H), 7,21-7,08 (m, 2H), 6,65-6,49 (m, 1H), 6,29-6,10 (m, 3H), 5,74-5,63 (m, 1H), 4,79-4,63 (m, 1H), 4,17-3,99 (m, 1H), 3,27-2,96 (m, 2H), 2,83-2,66 (m, 1H), 2,07-1,88 (m, 2H), 1,83-1,60 (m, 2H). MS (ESI): m/z = 455,2 [M H]+, tR = 1,316 min. HPLC: 95,3% (214nm), 93,0% (254nm).To a solution of 2- (4- (phenylcarbamoyl) phenyl) -6- (piperidin-4-yl) nicotinamide 10 (100 mg, 0.24 mmol) in dry DCM (15 mL) was added DIEA (95 mg, 0 , 72 mmol) and acryloyl chloride (35 mg, 0.36 mmol) at 0 ° C, and the resulting solution was stirred at 0 ° C for 10 min. Water (10 mL) was added to quench the reaction. The mixture was diluted with DCM (20 mL), and washed with water (2 x 20 mL) and brine (2 x 20 mL). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (ACN-H ² O = 30-90, 0.1% FA) to yield the title compound (31 mg, 29%) as a white solid. 1H NMR (300 MHz, CDCb) or 8.59 (s, 1H), 8.04-7.58 (m, 3H), 7.75-7.54 (m, 4H), 7.37-7, 27 (m, 2H), 7.21-7.08 (m, 2H), 6.65-6.49 (m, 1H), 6.29-6.10 (m, 3H), 5.74- 5.63 (m, 1H), 4.79-4.63 (m, 1H), 4.17-3.99 (m, 1H), 3.27-2.96 (m, 2H), 2, 83-2.66 (m, 1H), 2.07-1.88 (m, 2H), 1.83-1.60 (m, 2H). MS (ESI): m / z = 455.2 [MH] +, tR = 1.316 min. HPLC: 95.3% (214nm), 93.0% (254nm).

Esquema 52Scheme 52

Ejemplo 62Example 62

2-(4-fenoxifenil)-6-(4-(vinilsulfonil)piperazin-1-il)nicotinamida2- (4-phenoxyphenyl) -6- (4- (vinylsulfonyl) piperazin-1-yl) nicotinamide

A una solución de 2-(4-fenoxifenil)-6-(piperazin-1-il)nicotinamida 1 (200 mg, 0,53 mmol) en DCM (8 mL) se añadió TEA (161 mg, 1,59 mmol) y 2-cloroetanosulfonil cloruro (131 mg, 0,80 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 h. La solución se vertió en agua (50 mL), y luego se extrajo con CH²Cl² (2 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron, y el residuo se purificó por TLC preparativa eluyendo con 100 : 1 DCM/MeOH para producir el compuesto del título (17 mg, 6,9%) como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, CDCb) ó 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,43-7,30 (m, 2H), 7,15 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,09-7,01(m, 4H), 6,64 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 16,6, 9,7 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 6,06 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 5,46 (br, 1H), 5,28 (br, 1H), 3,87-3,75 (m, 4H), 3,32-3,18 (m, 4H). MS (ESI, método F): m/z = 465,1,0 [M H]+, tR=1,546 min., HPLC: 99,5% (214nm), 98,3% (254nm).To a solution of 2- (4-phenoxyphenyl) -6- (piperazin-1-yl) nicotinamide 1 (200 mg, 0.53 mmol) in DCM (8 mL) was added TEA (161 mg, 1.59 mmol) and 2-chloroethanesulfonyl chloride (131 mg, 0.80 mmol) at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 1 hr. The solution was poured into water (50 mL), and then extracted with CH ² Cl ² (2 x 50 mL). The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated, and the residue was purified by preparative TLC eluting with 100: 1 DCM / MeOH to yield the title compound (17 mg, 6.9%) as a white solid. 1H NMR (300 MHz, CDCb) or 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.43-7.30 (m , 2H), 7.15 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.09-7.01 (m, 4H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6 , 42 (dd, J = 16.6, 9.7 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 9.7 Hz, 1H) , 5.46 (br, 1H), 5.28 (br, 1H), 3.87-3.75 (m, 4H), 3.32-3.18 (m, 4H). MS (ESI, method F): m / z = 465.1.0 [MH] +, tR = 1.546 min., HPLC: 99.5% (214nm), 98.3% (254nm).

Esquema 53Scheme 53

Ejemplo 63Example 63

2-(4-fenoxifenil)-6-(1-(vinilsulfonil)piperidin-4-il)nicotinamida 2- (4-phenoxyphenyl) -6- (1- (vinylsulfonyl) piperidin-4-yl) nicotinamide

A una solución de 2-(4-fenoxifenil)-6-(piperidin-4-il)nicotinamida 1 (200 mg, 0,54 mmol) en DCM (8 mL) se añadió TEA (164 mg, 1,62 mmol) y cloruro 2-cloroetanosulfonilo (131 mg, 0,80 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 h. La solución se vertió en agua (50 mL), y luego se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron, y el residuo se purificó por HPLC preparativa para producir el compuesto del título (40 mg, 16%) como un sólido blanco.To a solution of 2- (4-phenoxyphenyl) -6- (piperidin-4-yl) nicotinamide 1 (200 mg, 0.54 mmol) in DCM (8 mL) was added TEA (164 mg, 1.62 mmol) and 2-chloroethanesulfonyl chloride (131 mg, 0.80 mmol) at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 1 hr. The solution was poured into water (50 mL), and then extracted with ethyl acetate (2 x 50 mL). The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated, and the residue was purified by preparative HPLC to yield the title compound (40mg, 16%) as a white solid.

1H NMR (300 MHz, CDCla) ó 8,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,71-7,61 (m, 2H), 7,43-7,31 (m, 2H), 7,17 (dd, J = 15,6, 7,8 Hz, 2H), 7,10-7,01(m, 4H), 6,46 (dd, J = 16,6, 9,8 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 6,04 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 5,60 (b, 1H), 5,41 (b, 1H), 3,94-3,82(m, 2H), 2,97-2,86(m, 1H), 2,80-2,71 (m, 2H), 2,11-1,92(m, 4H). MS (ESI, método F): m/z = 464,0 [M H]+, tR=1,566 min., HPLC: 99,3% (214nm), 100,0% (254nm).1H NMR (300 MHz, CDCla) or 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71-7.61 (m, 2H), 7.43-7.31 (m, 2H) , 7.17 (dd, J = 15.6, 7.8 Hz, 2H), 7.10-7.01 (m, 4H), 6.46 (dd, J = 16.6, 9.8 Hz , 1H), 6.26 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.60 (b, 1H), 5.41 (b , 1H), 3.94-3.82 (m, 2H), 2.97-2.86 (m, 1H), 2.80-2.71 (m, 2H), 2.11-1.92 (m, 4H). MS (ESI, method F): m / z = 464.0 [MH] +, tR = 1.566 min., HPLC: 99.3% (214nm), 100.0% (254nm).

Los siguientes ejemplos se pueden sintetizar de acuerdo con los métodos referenciados a continuación y usando las habilidades de un experto en la técnica. Se cree que estos ejemplos son útiles como inhibidores de BTK en base a las actividades biológicas de los compuestos descritos anteriores.The following examples can be synthesized in accordance with the methods referenced below and using the skills of one of ordinary skill in the art. These examples are believed to be useful as BTK inhibitors based on the biological activities of the compounds described above.

Ejemplo 64 (Referencia)Example 64 (Reference)

1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-3-(4-(fenilcarbamoil)fenil)-1H-pirazol-4-carboxamida1- (1-acryloylpiperidin-3-yl) -3- (4- (phenylcarbamoyl) phenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide

El compuesto del título puede obtenerse usando un procedimiento análogo a los procedimientos descritos en el Esquema General y en el Ejemplo 15. The title compound can be obtained using a procedure analogous to the procedures described in the General Scheme and in Example 15.

Ejemplo 65 (Referencia)Example 65 (Reference)

1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-3-(4-((4-(trifluorometil)piridin-2-il)carbamoil)fenil)-1H-pirazol-4-carboxamida 1- (1-acryloylpiperidin-3-yl) -3- (4 - ((4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) carbamoyl) phenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide

El compuesto del título puede obtenerse usando un procedimiento análogo a los procedimientos descritos en el Esquema General y en el Ejemplo 15. The title compound can be obtained using a procedure analogous to the procedures described in the General Scheme and in Example 15.

Ejemplo 66 (Referencia)Example 66 (Reference)

6-(4-acrilamidofenil)-2-(4-(fenilcarbamoil)fenil)nicotinamida6- (4-acrylamidophenyl) -2- (4- (phenylcarbamoyl) phenyl) nicotinamide

El compuesto del título puede obtenerse usando un procedimiento análogo a los procedimientos descritos en el Esquema General y en el Ejemplo 16. The title compound can be obtained using a procedure analogous to the procedures described in the General Scheme and in Example 16.

Ejemplo 67 (Referencia)Example 67 (Reference)

6-(4-acrilamidofenil)-2-(4-((4-(trifluorometil)piridin-2-il)carbamoil)fenil) nicotinamida 6- (4-acrylamidophenyl) -2- (4 - ((4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) carbamoyl) phenyl) nicotinamide

El compuesto del título puede obtenerse usando un procedimiento análogo a los procedimientos descritos en el Esquema General y en el Ejemplo 16. The title compound can be obtained using a procedure analogous to the procedures described in the General Scheme and in Example 16.

Ejemplo 68 (Referencia)Example 68 (Reference)

1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-3-(4-(hidroxi(fenil)metil)fenil)-1H-pirazol-4-carboxamida1- (1-acryloylpiperidin-3-yl) -3- (4- (hydroxy (phenyl) methyl) phenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide

El compuesto del título puede obtenerse usando un procedimiento análogo a los procedimientos descritos en el Esquema General y en los Ejemplos 15 y 58. The title compound can be obtained using a procedure analogous to the procedures described in the General Scheme and in Examples 15 and 58.

Ejemplo 69 (Referencia)Example 69 (Reference)

1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-3-(4-(metil(fenil)amino)fenil)-1H-pirazol-4-carboxamida 1- (1-acryloylpiperidin-3-yl) -3- (4- (methyl (phenyl) amino) phenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide

El compuesto del título puede obtenerse usando un procedimiento análogo a los procedimientos descritos en el Esquema General y en el Ejemplo 15. The title compound can be obtained using a procedure analogous to the procedures described in the General Scheme and in Example 15.

Ejemplo 70 (Referencia)Example 70 (Reference)

6-(4-acrilamidofenil)-2-(4-(1-hidroxi-1-feniletil)fenil)nicotinamida6- (4-acrylamidophenyl) -2- (4- (1-hydroxy-1-phenylethyl) phenyl) nicotinamide

El compuesto del título puede obtenerse usando un procedimiento análogo a los procedimientos descritos en el Esquema General y en los Ejemplos 16 y 58. The title compound can be obtained using a procedure analogous to the procedures described in the General Scheme and in Examples 16 and 58.

Ejemplo 71 (Referencia)Example 71 (Reference)

6-(4-acrilamidofenil)-2-(4-(difluoro(fenil)metil)fenil)nicotinamida6- (4-acrylamidophenyl) -2- (4- (difluoro (phenyl) methyl) phenyl) nicotinamide

El compuesto del título puede obtenerse usando un procedimiento análogo a los procedimientos descritos en el Esquema General y en el Ejemplo 16. The title compound can be obtained using a procedure analogous to the procedures described in the General Scheme and in Example 16.

Ejemplo 72 (Referencia)Example 72 (Reference)

1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-3-(4-(fenilsulfonil)fenil)-1H-pirazol-4-carboxamida1- (1-acryloylpiperidin-3-yl) -3- (4- (phenylsulfonyl) phenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide

El compuesto del título puede obtenerse usando un procedimiento análogo a los procedimientos descritos en el Esquema General y en el Ejemplo 15. The title compound can be obtained using a procedure analogous to the procedures described in the General Scheme and in Example 15.

Ejemplo 73 (Referencia)Example 73 (Reference)

6-(4-acrilamidofenil)-2-(4-(fenilsulfonil)fenil) nicotinamida6- (4-acrylamidophenyl) -2- (4- (phenylsulfonyl) phenyl) nicotinamide

El compuesto del título puede obtenerse usando un procedimiento análogo a los procedimientos descritos en el Esquema General y en el Ejemplo 16. The title compound can be obtained using a procedure analogous to the procedures described in the General Scheme and in Example 16.

Esquema A-1 (Referencia) Scheme A-1 (Reference)

etil 5-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxilato (2). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en etil 3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxilato (ver Esquema 23) como un aceite amarillo (0,3 g, 97%). MS (ESI): m/z = 308,8 [M H]+. ethyl 5- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate (2). The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in ethyl 3- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate (see Scheme 23) as a yellow oil (0.3 g, 97%). MS (ESI): m / z = 308.8 [MH] +.

etil 1-ciclopentil-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxilato (4). A una solución de etil 5-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxilato 2 (150 mg, 0,486 mmol) en DMF (10 mL) se añadió bromociclopentano 3 (87 mg, 0,584 mmol) y Cs2CO3 (475,5 mg, 1,46 mmol). La mezcla se agitó a 100 °C por 3 h. Después de terminar, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 mL), y se lavó con agua (2 x 10 mL) y salmuera (3 x 10 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (0,13 g, 71%) como un aceite amarillo. MS (ESI): m/z = 376,9 [M H]+ Ethyl 1-cyclopentyl-3- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate (4). To a solution of ethyl 5- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate 2 (150 mg, 0.486 mmol) in DMF (10 mL) was added bromocyclopentane 3 (87 mg, 0.584 mmol) and Cs2CO3 (475, 5 mg, 1.46 mmol). The mixture was stirred at 100 ° C for 3 h. After completion, the mixture was extracted with ethyl acetate (2 x 30 mL), and washed with water (2 x 10 mL) and brine (3 x 10 mL). The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give the title compound (0.13 g, 71%) as a yellow oil. MS (ESI): m / z = 376.9 [MH] +

ácido 1-ciclopentil-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxílico (5). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en ácido 5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-1-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-3-carboxílico (ver Esquema 46) como un aceite amarillo (0,12 g, 100%). MS (ESI): m/z = 348,8 [M H]+. Análogo 1 (Referencia) 1-cyclopentyl-3- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (5). The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in 5- (1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-4-yl) -1- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid (see Scheme 46) as a yellow oil (0.12 g, 100%). MS (ESI): m / z = 348.8 [MH] +. Analog 1 (Reference)

1-ciclopentil-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxamida1-cyclopentyl-3- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide

El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en terc-butil 3-(5-carbamoil-4-(4-fenoxifenil)tiazol-2-il)pirrolidina-1-carboxilato (ver Esquema 31) como un sólido blancuzco (70 mg, 59%). 1H NMR (300 MHz, DMSO) 68,23 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,41 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 7,15 (t, J= 7,1 Hz, 1H), 7,05 (d, J= 7,6 Hz, 2H), 7,00 (s, 2H), 6,98 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,78-4,62 (m, 1H), 2,19-1,55 (m, 8H). MS (ESI, método F): m/z = 347,9 [M H]+, tn=1,589 (min). HPLC: 97,6% (214nm), 98,0% (254nm).The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in tert-butyl 3- (5-carbamoyl-4- (4-phenoxyphenyl) thiazol-2-yl) pyrrolidine-1-carboxylate (see Scheme 31) as a solid off-white (70 mg, 59%). 1H NMR (300 MHz, DMSO) 68.23 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 7 , 15 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.00 (s, 2H), 6.98 (d, J = 1, 4Hz, 1H), 4.78-4.62 (m, 1H), 2.19-1.55 (m, 8H). MS (ESI, method F): m / z = 347.9 [MH] +, tn = 1.589 (min). HPLC: 97.6% (214nm), 98.0% (254nm).

Esquema A-2 (Referencia) Scheme A-2 (Reference)

O v O X , , EtOH, reflujo

O v OX ,, EtOH, reflux

ciclopentanocarboxamida (2). A una mezcla de ácido ciclopentanocarboxílico 1 (2,85 g, 25 mmol) y DMF (3 gotas) en DCM (60 mL) se añadió (COCl)² (3,2 g, 25 mmol) en forma de gotas cuidadosamente a 0 °C bajo N². La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 2h, luego NH⁴OH (5 mL) se añadió en forma de gotas a esta mezcla a 0 °C. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente por otra hora, que se diluyó con DCM (50 mL). Esta se lavó con agua (50 mL), salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. Esto resultó en el compuesto del título (1,8 g, 64%) como un sólido blanco. MS (ESI): m/z = 114,8 [M H]+. cyclopentanecarboxamide (2). To a mixture of cyclopentanecarboxylic acid 1 (2.85 g, 25 mmol) and DMF (3 drops) in DCM (60 mL) was added (COCl) ² (3.2 g, 25 mmol) dropwise carefully at 0 ° C under N ² . The resulting mixture was stirred at room temperature for 2h, then NH ⁴ OH (5 mL) was added dropwise to this mixture at 0 ° C. After the addition, the mixture was stirred at room temperature for another hour, which was diluted with DCM (50 mL). This was washed with water (50 mL), brine, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated. This resulted in the title compound (1.8 g, 64%) as a white solid. MS (ESI): m / z = 114.8 [MH] +.

ciclopentanocarbotioamida (3). A mezcla de ciclopentanocarboxamida 2 (1,8 g, 15,9 mmol) y reactivo Lawesson (3,2 g, 8,0 mmol) en tolueno (40 mL) se agitó a 80 °C por 2h bajo una atmósfera de N². Se apagó con NaHCO3 sat. (50 mL). que se extrajo con EA (2 x 40 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se aplicó en columna de gel de sílice eluyendo con 3:1 PE/EA para dar el compuesto del título (0,25 g, 12%) como un sólido amarillo. MS (ESI): m/z = 130,1 [M H - 56]+. cyclopentanecarbothioamide (3). A mixture of cyclopentanecarboxamide 2 (1.8 g, 15.9 mmol) and Lawesson reagent (3.2 g, 8.0 mmol) in toluene (40 mL) was stirred at 80 ° C for 2 h under an atmosphere of N ² . It was quenched with sat NaHCO3. (50 mL). which was extracted with EA (2 x 40 mL). The organic layers were combined, washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was applied on a silica gel column eluting with 3: 1 PE / EA to give the title compound (0.25 g, 12%) as a yellow solid. MS (ESI): m / z = 130.1 [MH-56] +.

etil 2-ciclopentil-4-(4-fenoxifenil)tiazol-5-carboxilato (4). A mezcla de ciclopentanocarbotioamida 3 (150 mg, 1,16 mmol) y etil 2-bromo-3-oxo-3-(4-fenoxifenil)propanoato (422 mg, 1,16 mmol) en EtOH (15 mL) se sometió a reflujo por 2 h. La fase volátil se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en EA (50 mL), que se lavó con NaHCO3 sat. (30 mL), salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se aplicó en columna de gel de sílice eluyendo con 4:1 PE/EA para dar el compuesto del título (200 mg, 43%) como un aceite amarillo pálido. MS (ESI): m/z = 394,1 [M H]+. ethyl 2-cyclopentyl-4- (4-phenoxyphenyl) thiazole-5-carboxylate (4). A mixture of cyclopentanecarbothioamide 3 (150 mg, 1.16 mmol) and ethyl 2-bromo-3-oxo-3- (4-phenoxyphenyl) propanoate (422 mg, 1.16 mmol) in EtOH (15 mL) was subjected to reflux for 2 h. The volatile phase was removed under reduced pressure. The residue was dissolved in EA (50 mL), which was washed with sat. NaHCO3. (30 mL), brine, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was applied on a silica gel column eluting with 4: 1 PE / EA to give the title compound (200mg, 43%) as a pale yellow oil. MS (ESI): m / z = 394.1 [MH] +.

ácido 2-ciclopentil-4-(4-fenoxifenil)tiazol-5-carboxílico (5). El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en ácido 5-(1 -(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-4’-fenoxibifenil-2-carboxílico (ver Esquema 45) como un sólido amarillo pálido (190 mg, 99%). MS (ESI): m/z = 366,1 [M H]+. 2-cyclopentyl-4- (4-phenoxyphenyl) thiazole-5-carboxylic acid (5). The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in 5- (1 - (tert-butoxycarbonyl) piperidin-4-yl) -4'-phenoxybiphenyl-2-carboxylic acid (see Scheme 45) as a pale yellow solid (190mg, 99%). MS (ESI): m / z = 366.1 [MH] +.

Análogo 2 (Referencia)Analog 2 (Reference)

2-ciclopentil-4-(4-fenoxifenil)tiazol-5-carboxamida2-cyclopentyl-4- (4-phenoxyphenyl) thiazole-5-carboxamide

El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento análogo al procedimiento descrito en terc-butil 4-(6-carbamoil-4'-fenoxibifenil-3-il)piperidina-1-carboxilato (ver Esquema 45) como un sólido blanco (70 mg, 38%). 1H NMR (300 MHz, CDCla) 67,66-7,56 (m, 2H), 7,43-7,33 (m, 2H), 7,17 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,12-7,00 (m, 4H), 5,73 (brs, 2H), 3,52-3,35 (m, 1H), 2,32-2,16 (m, 2H), 1,90-1,77 (m, 4H), 1,76-1,66 (m, 2H). MS (ESI, método A): m/z = 365,1 [M H]+, tR=1,780 min. HPLC: 97% (214nm), 96% (254nm). The title compound was obtained using a procedure analogous to the procedure described in tert-butyl 4- (6-carbamoyl-4'-phenoxybiphenyl-3-yl) piperidine-1-carboxylate (see Scheme 45) as a white solid (70 mg , 38%). 1H NMR (300 MHz, CDCla) 67.66-7.56 (m, 2H), 7.43-7.33 (m, 2H), 7.17 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.12-7.00 (m, 4H), 5.73 (brs, 2H), 3.52-3.35 (m, 1H), 2.32-2.16 (m, 2H), 1, 90-1.77 (m, 4H), 1.76-1.66 (m, 2H). MS (ESI, method A): m / z = 365.1 [MH] +, tR = 1.780 min. HPLC: 97% (214nm), 96% (254nm).

Condiciones analíticasAnalytical conditions

A menos que se indique de otro modo, todos los disolventes, productos químicos y reactivos se obtuvieron comercialmente y se usaron sin purificación. Los espectros de 1H-NMR se obtuvieron en CDCl3, DMSO-d6, CD³OD o acetona-d6 a 25 °C a 300 MHz o 400 MHz en un OXFORD (Varían) con desplazamiento químico (6, ppm) informado en relación con TMS como estándar interno. Los cromatogramas y espectros de HPLC-MS se obtuvieron con un sistema Agilent 1200-6110. Los instrumentos de HPLC preparativa fueron Gilson GX-281 (Gilson) y el sistema de gradiente preparativo P230 (gradiente: 95 % de agua, 5 % de acetonitrilo, gradiente de 30-50 min a 25 % de agua, 75 % de acetonitrilo). El instrumento de microondas era un CEM Discover SP.Unless otherwise indicated, all solvents, chemicals, and reagents were obtained commercially and used without purification. The 1H-NMR spectra were obtained in CDCl3, DMSO-d6, CD ³ OD or acetone-d6 at 25 ° C at 300 MHz or 400 MHz in an OXFORD (Vary) with chemical shift (6, ppm) reported in relation to TMS as an internal standard. Chromatograms and HPLC-MS spectra were obtained with an Agilent 1200-6110 system. Preparative HPLC instruments were Gilson GX-281 (Gilson) and P230 preparative gradient system (gradient: 95% water, 5% acetonitrile, 30-50 min gradient to 25% water, 75% acetonitrile) . The microwave instrument was a CEM Discover SP.

Propiedades biológicas: determinación de IC⁵⁰ de inhibidores de BTK en ensayo bioquímico de quinasa ADP-Glo La actividad de los Ejemplos y análogos descritos en el presente documento, como inhibidores de BTK, se demuestra y confirma mediante ensayos farmacológicos in vitro. La actividad que poseen los compuestos puede demostrarse in vivo. Los expertos en la técnica apreciarán que se puede usar una variedad de formatos de ensayo para determinar la actividad de los compuestos descritos en el presente documento.Biological Properties: IC ⁵⁰ Determination of BTK Inhibitors in ADP-Glo Biochemical Kinase Assay The activity of the Examples and analogs described herein, as BTK inhibitors, is demonstrated and confirmed by in vitro pharmacological assays. The activity of the compounds can be demonstrated in vivo. Those skilled in the art will appreciate that a variety of assay formats can be used to determine the activity of the compounds described herein.

Materiales:Materials:

Ensayo de quinasa ADP-Glo™ (cat. V9102, 10000 pruebas), componentes:ADP-Glo ™ Kinase Assay (Cat. V9102, 10,000 tests), Components:

• 1 x50 ml de reactivo ADP-Glo™,• 1 x50 ml of ADP-Glo ™ reagent,

• 1x100 ml de tampón de detección de quinasa,• 1x100 ml of kinase detection buffer,

• 1 xSustrato de detección de quinasa (liofilizado),• 1 x Kinase detection substrate (lyophilized),

• 1x5 ml de ATP ultra puro, 10 mM• 1x5 ml of ultra pure ATP, 10 mM

• 1x5 ml de ADP, 10 mM• 1x5 ml ADP, 10 mM

Reactivos y placa:Reagents and plate:

Tris.Hcl (Sigma cat. 154563), MgCb (Sigma cat. M1028), MnCb (Sigma, M3634), BSA (Sigma cat. 05470), sustrato de BTK (Signalchem, P61-58), DTT (Sigma, D0632), DMSO (Sigma, S5879), enzima Bt K. (1,5 mg/ml, pureza 75 %, 90 ng/ul, preparada internamente). Placa de ensayo de 384 pocillos (cat. 3674).Tris.Hcl (Sigma cat. 154563), MgCb (Sigma cat. M1028), MnCb (Sigma, M3634), BSA (Sigma cat. 05470), BTK substrate (Signalchem, P61-58), DTT (Sigma, D0632) , DMSO (Sigma, S5879), Bt K enzyme (1.5 mg / ml, purity 75%, 90 ng / ul, prepared internally). 384-well assay plate (cat. 3674).

Condiciones de ensayo:Test conditions:

• Concentración de enzima: 8 ng/5ul.• Enzyme concentration: 8 ng / 5ul.

• Concentración de ATP: 50 uM• ATP concentration: 50 uM

• Concentración de sustrato (péptido): 0,2 mg/ml.• Substrate concentration (peptide): 0.2 mg / ml.

• Composición del tampón de reacción: 40 mM de Tris-HCl pH 7,5, 10 mM de MgCb, 2 mM de MnCb, 0,1 mg/ml de BSA, 0,05 mM de DTT.• Composition of the reaction buffer: 40 mM of Tris-HCl pH 7.5, 10 mM of MgCb, 2 mM of MnCb, 0.1 mg / ml of BSA, 0.05 mM of DTT.

• Concentración del compuesto de prueba: DMSO<0,5 %.• Test compound concentration: DMSO <0.5%.

Métodos:Methods:

Preparación de la solución de gradiente de dosificación del compuesto:Preparation of the compound dosing gradient solution:

Se preparó una dilución en serie de 3 veces del compuesto de prueba para 10 puntos de gradiente (100, 33,33, 11,11, 3,70, 1,23, 0,41, 0,14, 0,046, 0,015, 0,005 uM) en DMSO al 100 %. La dilución intermedia se preparó por adición de 2 ul de compuesto diluido en 78 ul de tampón de ensayo (que contenía 40 mM de Tris.Hcl, pH 7,510mM de MgCb, 2mM de MnCl, 0,1 mg/ml de BSA, 0,05 mM de DTT), para obtener la concentración final del compuesto (1000, 333,33, 111,11, 37,04, 12,35, 4,12, 1,37, 0,46, 0,15, 0,05 nM) y una concentración de DMSO de 0,5 % en porcentaje.A 3-fold serial dilution of the test compound was prepared for 10 gradient points (100, 33.33, 11.11, 3.70, 1.23, 0.41, 0.14, 0.046, 0.015, 0.005 uM) in 100% DMSO. The intermediate dilution was prepared by adding 2 ul of diluted compound in 78 ul of assay buffer (containing 40 mM Tris.Hcl, pH 7.510mM MgCb, 2mM MnCl, 0.1 mg / ml BSA, 0 .05 mM DTT), to obtain the final concentration of the compound (1000, 333.33, 111.11, 37.04, 12.35, 4.12, 1.37, 0.46, 0.15, 0 0.05 nM) and a DMSO concentration of 0.5% in percentage.

Protocolo del ensayo de quinasa ADP-Glo para pruebas de inhibidores de BTK: ADP-Glo Kinase Assay Protocol for BTK Inhibitor Testing:

Al principio se prepararon tampones de ensayo 1x y 2x. La BTK quinasa se diluyó con tampón de ensayo 1x pero el sustrato se diluyó con tampón de ensayo 2x. Se transfirió 1 ul de compuesto diluido a una placa de ensayo de 384 pocillos, y luego se añadieron 2,0 ul de solución enzimática y se centrifugó a 2000 rpm durante 1 min. Esta mezcla se incubó a 24 °C durante 30 min. Se añadieron 2 ul de mezcla de sustrato peptídico/ATP a la placa de ensayo para comenzar la reacción. La mezcla se mezcló bien y luego la placa de 384 pocillos se centrifugó y se incubó a 24 °C durante 60 min. Se añadieron 5,0 ul de reactivo ADP-Glo para detener la actividad de la quinasa y agotar el ATP no consumido, y la placa se mezcló bien y se incubó a 24 °C durante 40 min. Luego, se añadieron 10,0 ul de reactivo de detección de quinasa y la placa se centrifugó y luego se mantuvo a 24 °C durante 30 min. La señal de luminiscencia se leyó en Envision.Initially 1x and 2x assay buffers were prepared. BTK kinase was diluted with 1x assay buffer but the substrate was diluted with 2x assay buffer. 1 ul of diluted compound was transferred to a 384-well assay plate, and then 2.0 ul of enzyme solution was added and centrifuged at 2000 rpm for 1 min. This mixture was incubated at 24 ° C for 30 min. 2 ul of peptide substrate / ATP mixture was added to the assay plate to start the reaction. The mixture was mixed well and then the 384-well plate was centrifuged and incubated at 24 ° C for 60 min. 5.0 ul of ADP-Glo reagent was added to stop kinase activity and deplete unconsumed ATP, and the plate was mixed well and incubated at 24 ° C for 40 min. Then, 10.0 ul of kinase detection reagent was added and the plate was centrifuged and then kept at 24 ° C for 30 min. The luminescence signal was read on Envision.

Análisis de los datos:Data analysis:

El % de inhibición de los compuestos a cada concentración diferente se calcula a partir de la Ecuación (1):The% inhibition of the compounds at each different concentration is calculated from Equation (1):

% de inhibición = 100-100* (control de señal baja)/(control alto-control bajo).... Ecuación (1) Los valores de IC⁵⁰ de los compuestos se calcularon a partir de un ajuste de 4 parámetros con el uso de la ecuación (2):% inhibition = 100-100 * (low signal control) / (high control-low control) .... Equation (1) The IC ⁵⁰ values of the compounds were calculated from a 4 parameter fit with the using equation (2):

Y=Inferior (SUPERIOR-Inferior)/(1+((C/X)Apendiente)).... Ecuación (2) En la Ecuación 2, Y representa el % de inhibición, X es el valor logarítmico de la concentración del compuesto de prueba. IC⁵⁰ fue la concentración de compuesto a la que se alcanzó la mitad de la inhibición máxima.Y = Lower (UPPER-Lower) / (1 + ((C / X) Pending)) .... Equation (2) In Equation 2, Y represents the% inhibition, X is the logarithmic value of the concentration of the test compound. IC ⁵⁰ was the compound concentration at which half maximum inhibition was reached.

Todos los datos se analizaron con el programa informático IDBS XLfit5 (ID Business Solutions Ltd., Reino Unido). Los datos de IC⁵⁰ se resumen en la Tabla 1.All data were analyzed with IDBS XLfit5 software (ID Business Solutions Ltd., UK). IC ⁵⁰ data are summarized in Table 1.

Tabla 1: Valores IC⁵⁰ de actividad de BTK para los Ejemplos 1-63Table 1: IC ⁵⁰ values of BTK activity for Examples 1-63

La Tabla 2 proporciona una comparación de los Ejemplos 3 y 5 con los Análogos 1 y 2 en términos de potencia de BTK in vitro. Los Ejemplos 3 y 5 demuestran una mejora de aproximadamente 100x en la potencia con respecto a los Análogos 1 y 2 cuando se comparan en ensayos comparativos con fármacos de referencia.Table 2 provides a comparison of Examples 3 and 5 with Analogs 1 and 2 in terms of BTK potency in vitro. Examples 3 and 5 demonstrate an approximately 100x improvement in potency over Analogs 1 and 2 when compared in comparative tests with reference drugs.

Tabla 2: Comparación de los Ejemplos 3 y 5 con los Análogos 1 y 2Table 2: Comparison of Examples 3 and 5 with Analogs 1 and 2

Los Ejemplos 3 y 5 también demuestran diferencias de 10x - 100x en la potencia entre BTK y Src y, por tanto, son más selectivos para BTK que para Src.Examples 3 and 5 also demonstrate 10x-100x differences in potency between BTK and Src and are therefore more selective for BTK than Src.

Además, se determinó la selectividad de los Ejemplos 3 y 5. La Tabla 3 proporciona datos bioquímicos in vitro que demuestran que los Ejemplos 3 y 5 son más selectivos para BTK que para Src.In addition, the selectivity of Examples 3 and 5 was determined. Table 3 provides in vitro biochemical data demonstrating that Examples 3 and 5 are more selective for BTK than for Src.

Tabla 3: Datos de selectividad para los Ejemplos 3 y 5Table 3: Selectivity data for Examples 3 and 5

Para obtener los datos proporcionados en la Tabla 3, se cultivaron cepas de fago T7 marcadas con quinasa en paralelo en bloques de 24 pocillos en un huésped E. coli derivado de la cepa BL21. Las E. coli se cultivaron hasta la fase logarítmica y se infectaron con el fago T7 de una reserva congelada (multiplicidad de infección = 0,4) y se incubaron con agitación a 32 °C hasta la lisis (90-150 minutos). Los lisados se centrifugaron (6000 x g) y se filtraron (0,2 pm) para eliminar los restos celulares. Las quinasas restantes se produjeron en células HEK-293 y posteriormente se marcaron con ADN para la detección por qPCR. Se trataron microesferas magnéticas recubiertas de estreptavidina con ligandos de molécula pequeña biotinilados durante 30 minutos a temperatura ambiente para generar resinas de afinidad para ensayos de quinasa. Las microesferas con ligandos se bloquearon con exceso de biotina y se lavaron con tampón de bloqueo (SeaBlock (Pierce), BSA al 1 %, Tween 20 al 0,05 %, 1 mM de DTT) para eliminar el ligando no unido y reducir la unión inespecífica del fago. Las reacciones de unión se ensamblaron mediante la combinación de quinasas, microesferas de afinidad con ligandos y compuestos de prueba en tampón de unión 1x (SeaBlock al 20 %, PBS 0,17x, Tween 20 al 0,05 %, 6 mM de DTT).To obtain the data provided in Table 3, kinase-labeled T7 phage strains were grown in parallel in 24-well blocks in an E. coli host derived from strain BL21. E. coli were grown to log phase and infected with T7 phage from a frozen stock (multiplicity of infection = 0.4) and incubated with shaking at 32 ° C until lysis (90-150 minutes). The lysates were centrifuged (6000 xg) and filtered (0.2 pm) to remove cell debris. The remaining kinases were produced in HEK-293 cells and subsequently labeled with DNA for detection by qPCR. Streptavidin-coated magnetic microspheres were treated with biotinylated small molecule ligands for 30 minutes at room temperature to generate affinity resins for kinase assays. Ligand microspheres were blocked with excess biotin and washed with blocking buffer (SeaBlock (Pierce), 1% BSA, 0.05% Tween 20, 1 mM DTT) to remove unbound ligand and reduce the nonspecific binding of the phage. Binding reactions were assembled by combining kinases, ligand affinity microspheres, and test compounds in 1x binding buffer (20% SeaBlock, 0.17x PBS, 0.05% Tween 20, 6mM DTT) .

Los compuestos de ejemplo se prepararon como reservas 40x en DMSO al 100 % y se diluyeron directamente en el ensayo. Todas las reacciones se realizaron en placas de polipropileno de 384 pocillos en un volumen final de 0,04 ml. Las placas de ensayo se incubaron a temperatura ambiente con agitación durante 1 hora y las microesferas de afinidad se lavaron con tampón de lavado (1x p Bs , Tween 20 al 0,05 %). Después, las microesferas se resuspendieron en tampón de elución (1x PBS, Tween 20 al 0,05 %, ligando de afinidad no biotinilado 0,5 pM) y se incubaron a temperatura ambiente con agitación durante 30 minutos. La concentración de quinasa en los eluatos se midió por qPCR.Example compounds were made up as 40x stocks in 100% DMSO and directly diluted in the assay. All reactions were performed in 384-well polypropylene plates in a final volume of 0.04 ml. Assay plates were incubated at room temperature with shaking for 1 hour and the affinity microspheres were washed with wash buffer (1x p Bs, 0.05% Tween 20). The microspheres were then resuspended in elution buffer (1x PBS, 0.05% Tween 20, 0.5 pM non-biotinylated affinity ligand) and incubated at room temperature with shaking for 30 minutes. The kinase concentration in the eluates was measured by qPCR.

El(Los) compuesto(s) se tamizó(aron) a 1000 nM, y los resultados de las interacciones de unión del tamizaje primario se proporcionan en la Tabla 3 como "% de Ctrl", donde los números más bajos indican los compuestos de actividad más fuerte. El % de Ctrl se calcula de acuerdo con la Ecuación (1), a continuación:The compound (s) were screened (aron) at 1000 nM, and the results of the primary screen binding interactions are provided in Table 3 as "% Ctrl", where the lower numbers indicate the compounds of stronger activity. Ctrl% is calculated according to Equation (1), below:

_{[ [} señal del compuesto de prueba - señal del control positivo 'test compound signal - positive control signal '

señal del control negativo - señal del control positivo . x 100 (1) negative control signal - positive control signal. x 100 (1)

Donde:Where:

compuesto de prueba = Ejemplotest compound = Example

control negativo = DMSO (100 % de Ctrl)negative control = DMSO (100% Ctrl)

control positivo = compuesto de control (0 % de Ctrl)positive control = control compound (0% of Ctrl)

En la Tabla 4, a continuación, se proporcionan datos de selectividad biológica adicionales para los Ejemplos 3 y 5 frente a cada miembro de la familia SRC de proteína quinasas, así como EGFR. Los datos de la Tabla 4 se obtuvieron con el uso del mismo procedimiento descrito anteriormente con respecto a los datos de la Tabla 3.In Table 4, below, additional biological selectivity data is provided for Examples 3 and 5 against each member of the SRC family of protein kinases, as well as EGFR. The data in Table 4 were obtained using the same procedure described above with respect to the data in Table 3.

Tabla 4: Datos de selectividad para los Ejemplos 3 y 5Table 4: Selectivity data for Examples 3 and 5

Composiciones:Compositions:

La presente invención incluye composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la invención, que se formula para un modo de administración deseado con o sin uno o más portadores útiles y farmacéuticamente aceptables.The present invention includes pharmaceutical compositions comprising a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the invention, which is formulated for a desired mode of administration with or without one or more useful and pharmaceutically acceptable carriers.

Los compuestos también pueden incluirse en composiciones farmacéuticas en combinación con uno o más compuestos terapéuticamente activos adicionales.The compounds can also be included in pharmaceutical compositions in combination with one or more additional therapeutically active compounds.

Las composiciones farmacéuticas de la invención comprenden un compuesto de la invención (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) como ingrediente activo, portador(es) farmacéuticamente aceptable(s) opcional(es) y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos o adyuvantes. Las composiciones incluyen composiciones adecuadas para administración oral, rectal, tópica y parenteral (que incluye la subcutánea, intramuscular e intravenosa), aunque la ruta más adecuada en cualquier caso dependerá del huésped particular y de la naturaleza y gravedad de las afecciones para las cuales se administra el ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y prepararse mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. The pharmaceutical compositions of the invention comprise a compound of the invention (or a pharmaceutically acceptable salt thereof) as an active ingredient, optional pharmaceutically acceptable carrier (s) and optionally other therapeutic ingredients or adjuvants. The compositions include compositions suitable for oral, rectal, topical, and parenteral (including subcutaneous, intramuscular, and intravenous) administration, although the most suitable route in any event will depend on the particular host and the nature and severity of the conditions for which they are caused. administers the active ingredient. The pharmaceutical compositions may conveniently be presented in unit dosage form and prepared by any of the methods well known in the art of pharmacy.

Los compuestos de la invención pueden combinarse como ingrediente activo en una mezcla íntima con un portador farmacéutico de acuerdo con las técnicas convencionales de composición farmacéutica. El portador puede adoptar una amplia variedad de formas en dependencia de la forma de preparación deseada para la administración, por ejemplo, oral o parenteral (que incluye la intravenosa). Por tanto, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden presentarse como unidades discretas adecuadas para la administración oral tales como cápsulas, sellos o pastillas que contienen cada uno una cantidad predeterminada del ingrediente activo. Además, las composiciones pueden presentarse como un polvo, como gránulos, como una solución, como una suspensión en un líquido acuoso, como un líquido no acuoso, como una emulsión de aceite en agua o como una emulsión líquida de agua en aceite. Además de las formas de dosificación comunes expuestas anteriormente, los compuestos de la reivindicación 1, o sus sales farmacéuticamente aceptables, también pueden administrarse por medios y/o dispositivos de suministro de liberación controlada. Las composiciones pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos de farmacia. En general, tales métodos incluyen una etapa de asociar el ingrediente activo con el portador que constituye uno o más ingredientes necesarios. En general, las composiciones se preparan al mezclar de manera uniforme e íntima el ingrediente activo con portadores líquidos o portadores sólidos finamente divididos o ambos. A continuación, el producto puede moldearse convenientemente en la presentación deseada.The compounds of the invention can be combined as an active ingredient in intimate admixture with a pharmaceutical carrier according to conventional pharmaceutical compounding techniques. The carrier can take a wide variety of forms depending on the desired form of preparation for administration, for example, oral or parenteral (including intravenous). Thus, the pharmaceutical compositions of the invention can be presented as discrete units suitable for oral administration such as capsules, cachets or lozenges each containing a predetermined amount of the active ingredient. Furthermore, the compositions may be presented as a powder, as granules, as a solution, as a suspension in an aqueous liquid, as a nonaqueous liquid, as an oil-in-water emulsion, or as a water-in-oil liquid emulsion. In addition to the common dosage forms set forth above, the compounds of claim 1, or their pharmaceutically acceptable salts, can also be administered by controlled release delivery means and / or devices. The compositions can be prepared by any of the methods of pharmacy. In general, such methods include a step of associating the active ingredient with the carrier that constitutes one or more necessary ingredients. In general, the compositions are prepared by uniformly and intimately mixing the active ingredient with liquid carriers or finely divided solid carriers or both. The product can then be conveniently molded into the desired presentation.

El portador farmacéutico empleado puede ser, por ejemplo, un sólido, un líquido o un gas. Los ejemplos de portadores sólidos incluyen lactosa, terra alba, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, goma arábiga, estearato de magnesio y ácido esteárico. Ejemplos de portadores líquidos son jarabe de azúcar, aceite de cacahuete, aceite de oliva y agua. Los ejemplos de portadores gaseosos incluyen dióxido de carbono y nitrógeno.The pharmaceutical carrier employed can be, for example, a solid, a liquid or a gas. Examples of solid carriers include lactose, terra alba, sucrose, talc, gelatin, agar, pectin, acacia, magnesium stearate, and stearic acid. Examples of liquid carriers are sugar syrup, peanut oil, olive oil, and water. Examples of gaseous carriers include carbon dioxide and nitrogen.

Una pastilla que contiene la composición de esta invención puede prepararse mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes auxiliares o adyuvantes. Las pastillas comprimidas pueden prepararse por compresión, en una máquina adecuada, del ingrediente activo en una forma fluida tal como polvo o gránulos, opcionalmente mezclada con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, tensioactivo o agente dispersante. Las pastillas moldeadas pueden fabricarse por moldeo en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Cada pastilla contiene preferentemente de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 5 g del ingrediente activo y cada sello o cápsula contiene preferentemente de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 5 g del ingrediente activo.A tablet containing the composition of this invention can be prepared by compression or molding, optionally with one or more auxiliary ingredients or adjuvants. Compressed tablets can be prepared by compressing, in a suitable machine, the active ingredient in a fluid form such as powder or granules, optionally mixed with a binder, lubricant, inert diluent, surfactant or dispersing agent. Molded tablets can be manufactured by molding in a suitable machine a mixture of the powdered compound moistened with an inert liquid diluent. Each tablet preferably contains from about 0.05 mg to about 5 g of the active ingredient and each cachet or capsule preferably contains from about 0.05 mg to about 5 g of the active ingredient.

Una formulación destinada a la administración oral para seres humanos puede contener de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 5 g de agente activo, combinado con una cantidad apropiada y conveniente de material portador que puede variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 95 por ciento de la composición total. Las formas de dosificación unitarias contendrán generalmente entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 2 g del ingrediente activo, típicamente 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg o 1000 mg.A formulation intended for oral administration to humans may contain from about 0.5 mg to about 5 g of active agent, combined with an appropriate and convenient amount of carrier material that can range from about 5 to about 95 percent of the composition. total. Dosage unit forms will generally contain between about 1mg and about 2g of the active ingredient, typically 25mg, 50mg, 100mg, 200mg, 300mg, 400mg, 500mg, 600mg, 800mg or 1000mg.

Los compuestos de la invención pueden proporcionarse para formulación con alta pureza, por ejemplo, al menos aproximadamente 90 %, 95 % o 98 % en peso puros.The compounds of the invention can be provided for formulation in high purity, for example, at least about 90%, 95%, or 98% by weight pure.

Las composiciones farmacéuticas de la invención adecuadas para la administración parenteral pueden prepararse como soluciones o suspensiones de los compuestos activos en agua. Puede incluirse un tensioactivo adecuado tal como, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa. También pueden prepararse dispersiones en glicerol, polietilenglicoles líquidos y sus mezclas en aceites. Además, se puede incluir un conservante para prevenir el crecimiento perjudicial de microorganismos.Pharmaceutical compositions of the invention suitable for parenteral administration can be prepared as solutions or suspensions of the active compounds in water. A suitable surfactant may be included such as, for example, hydroxypropyl cellulose. Dispersions in glycerol, liquid polyethylene glycols and their mixtures in oils can also be prepared. In addition, a preservative may be included to prevent the harmful growth of microorganisms.

Las composiciones farmacéuticas de la invención adecuadas para el uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles. Además, las composiciones pueden estar en forma de polvos estériles para la preparación extemporánea de tales soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma inyectable final debe ser estéril y debe ser eficazmente fluida para facilitar la inyección. Las composiciones farmacéuticas deben ser estables en las condiciones de fabricación y almacenamiento; por tanto, preferentemente deben conservarse contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El portador puede ser un disolvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), aceites vegetales y mezclas adecuadas de los mismos.Pharmaceutical compositions of the invention suitable for injectable use include sterile aqueous solutions or dispersions. Furthermore, the compositions may be in the form of sterile powders for the extemporaneous preparation of such sterile injectable solutions or dispersions. In all cases, the final injectable form must be sterile and must be effectively fluid to facilitate injection. The pharmaceutical compositions must be stable under the conditions of manufacture and storage; therefore, they should preferably be preserved against the contaminating action of microorganisms such as bacteria and fungi. The carrier can be a solvent or dispersion medium containing, for example, water, ethanol, polyol (eg, glycerol, propylene glycol, and liquid polyethylene glycol), vegetable oils, and suitable mixtures thereof.

Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden estar en una forma adecuada para el uso tópico tal como, por ejemplo, un aerosol, crema, ungüento, loción, polvos para espolvorear o similares. Además, las composiciones pueden estar en una forma adecuada para el uso en dispositivos transdérmicos. Estas formulaciones pueden prepararse con el uso de un compuesto como se define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mediante métodos de procesamiento convencionales. Como ejemplo, una crema o ungüento se prepara al mezclar material hidrófilo y agua, junto con aproximadamente 5 % en peso a aproximadamente 10 % en peso del compuesto, para producir una crema o ungüento que tiene una consistencia deseada.The pharmaceutical compositions of the invention may be in a form suitable for topical use such as, for example, an aerosol, cream, ointment, lotion, dusting powder or the like. Furthermore, the compositions may be in a form suitable for use in transdermal devices. These formulations can be prepared with the use of a compound as defined in claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, by conventional processing methods. As an example, a cream or ointment is prepared by mixing hydrophilic material and water, together with about 5% by weight to about 10% by weight of the compound, to produce a cream or ointment having a desired consistency.

Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden estar en una forma adecuada para administración rectal en donde el portador es un sólido. Se prefiere que la mezcla forme supositorios de dosis unitaria. Los portadores adecuados incluyen manteca de cacao y otros materiales comúnmente usados en la técnica. Los supositorios se pueden formar convenientemente al mezclar primero la composición con el(los) portador(es) ablandado(s) o fundido(s), seguido de enfriamiento y conformación en moldes.The pharmaceutical compositions of this invention may be in a form suitable for rectal administration wherein the carrier is a solid. It is preferred that the mixture forms unit dose suppositories. Suitable carriers include cocoa butter and other materials commonly used in the art. Suppositories are they can be conveniently formed by first mixing the composition with the softened or molten carrier (s), followed by cooling and forming in molds.

Además de los ingredientes portadores antes mencionados, las formulaciones farmacéuticas descritas anteriormente pueden incluir, según convenga, uno o más ingredientes portadores adicionales tales como diluyentes, tampones, agentes saborizantes, aglutinantes, agentes tensioactivos, espesantes, lubricantes, conservantes (que incluyen antioxidantes) y similares. Además, se pueden incluir otros adyuvantes para hacer que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto.In addition to the carrier ingredients mentioned above, the pharmaceutical formulations described above may include, as appropriate, one or more additional carrier ingredients such as diluents, buffers, flavoring agents, binders, surface active agents, thickeners, lubricants, preservatives (including antioxidants) and Similar. In addition, other adjuvants can be included to make the formulation isotonic with the blood of the intended recipient.

Las composiciones que contienen un compuesto como se define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, también pueden prepararse en forma de polvo o concentrado líquido.Compositions containing a compound as defined in claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, can also be prepared in powder or liquid concentrate form.

Usos:Applications:

Los compuestos de la presente invención inhiben la actividad de BTK en animales, que incluyen los seres humanos, y son útiles en el tratamiento y/o prevención de varias enfermedades y afecciones tales como cáncer, inflamación, enfermedades fibróticas y enfermedades autoinmunitarias causadas, mediadas y/o propagadas por BTK. En particular, los compuestos de la invención, y sus composiciones, son inhibidores de BTK y son útiles en el tratamiento de afecciones moduladas, al menos en parte, por BTK.The compounds of the present invention inhibit BTK activity in animals, including humans, and are useful in the treatment and / or prevention of various diseases and conditions such as cancer, inflammation, fibrotic diseases, and autoimmune diseases caused, mediated and / or propagated by BTK. In particular, the compounds of the invention, and their compositions, are BTK inhibitors and are useful in the treatment of conditions modulated, at least in part, by BTK.

En algunos aspectos, la invención incluye un método para tratar el cáncer que comprende administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal de la invención.In some aspects, the invention includes a method of treating cancer which comprises administering to a mammal in need thereof a therapeutically effective amount of a compound or a salt of the invention.

En algunos aspectos, la invención incluye un método para tratar un cáncer mediado al menos en parte por BTK que comprende administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se define en la reivindicación 1 o una sal del mismo.In some aspects, the invention includes a method of treating cancer mediated at least in part by BTK which comprises administering to a mammal in need thereof a therapeutically effective amount of a compound as defined in claim 1 or a salt thereof.

En algunos aspectos, la invención incluye un método para tratar o un método para fabricar un medicamento para tratar un cáncer, tal como los descritos en el presente documento, mediado al menos en parte por BTK, que comprende administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal de la invención.In some aspects, the invention includes a method of treating or a method of making a medicament for treating cancer, such as those described herein, mediated at least in part by BTK, comprising administering to a mammal in need thereof a therapeutically effective amount of a compound or a salt of the invention.

En algunos aspectos, la invención incluye un método para tratar la inflamación y el alojamiento de linfocitos mediados al menos en parte por BTK que comprende administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se define en la reivindicación 1 o una sal del mismo.In some aspects, the invention includes a method of treating inflammation and lymphocyte accommodation mediated at least in part by BTK comprising administering to a mammal in need thereof a therapeutically effective amount of a compound as defined in claim 1 or a get out of it.

En algunos aspectos, la invención incluye un método para tratar o un método para fabricar un medicamento para tratar la inflamación y el alojamiento de linfocitos, tal como los descritos en el presente documento, mediados al menos en parte por BTK, que comprende administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal de la invención.In some aspects, the invention includes a method of treating or a method of making a medicament for treating inflammation and lymphocyte accommodation, such as those described herein, mediated at least in part by BTK, comprising administering to a mammal in need of a therapeutically effective amount of a compound or a salt of the invention.

En algunos aspectos, la invención incluye un método para tratar el dolor neuropático que comprende administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal de la invención.In some aspects, the invention includes a method of treating neuropathic pain which comprises administering to a mammal in need thereof a therapeutically effective amount of a compound or a salt of the invention.

En algunos aspectos, la invención incluye un método para tratar el dolor neuropático mediado al menos en parte por BTK que comprende administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se define en la reivindicación 1 o una sal del mismo.In some aspects, the invention includes a method of treating neuropathic pain mediated at least in part by BTK which comprises administering to a mammal in need thereof a therapeutically effective amount of a compound as defined in claim 1 or a salt thereof.

En algunos aspectos, la invención incluye un método para tratar o un método para fabricar un medicamento para tratar el dolor neuropático, tal como los descritos en el presente documento, mediado al menos en parte por BTK, que comprende administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal de la invención.In some aspects, the invention includes a method of treating or a method of making a medicament for treating neuropathic pain, such as those described herein, mediated at least in part by BTK, comprising administering to a mammal in need thereof. a therapeutically effective amount of a compound or a salt of the invention.

En algunos aspectos, la invención incluye un método para tratar enfermedades fibróticas que comprende administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal de la invención. En algunos aspectos, la invención incluye un método para tratar enfermedades fibróticas mediadas al menos en parte por BTK que comprende administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se define en la reivindicación 1 o una sal del mismo.In some aspects, the invention includes a method of treating fibrotic diseases which comprises administering to a mammal in need thereof a therapeutically effective amount of a compound or a salt of the invention. In some aspects, the invention includes a method of treating fibrotic diseases mediated at least in part by BTK which comprises administering to a mammal in need thereof a therapeutically effective amount of a compound as defined in claim 1 or a salt thereof.

En algunos aspectos, la invención incluye un método para tratar o un método para fabricar un medicamento para tratar una enfermedad fibrótica, tal como las descritas en el presente documento, mediada al menos en parte por BTK, que comprende administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal de la invención. In some aspects, the invention includes a method of treating or a method of making a medicament for treating fibrotic disease, such as those described herein, mediated at least in part by BTK, comprising administering to a mammal in need thereof. a therapeutically effective amount of a compound or a salt of the invention.

En algunos aspectos, la invención incluye un método para tratar la trombosis que comprende administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal de la invención.In some aspects, the invention includes a method of treating thrombosis which comprises administering to a mammal in need thereof a therapeutically effective amount of a compound or salt of the invention.

En algunos aspectos, la invención incluye un método para tratar la trombosis mediada al menos en parte por BTK que comprende administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se define en la reivindicación 1 o una sal del mismo.In some aspects, the invention includes a method of treating thrombosis mediated at least in part by BTK which comprises administering to a mammal in need thereof a therapeutically effective amount of a compound as defined in claim 1 or a salt thereof.

En algunos aspectos, la invención incluye un método para tratar o un método para fabricar un medicamento para tratar la trombosis, tal como las descritas en el presente documento, mediada al menos en parte por BTK, que comprende administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal de la invención.In some aspects, the invention includes a method of treating or a method of making a medicament for treating thrombosis, such as those described herein, mediated at least in part by BTK, comprising administering to a mammal in need thereof a therapeutically effective amount of a compound or a salt of the invention.

En algunos aspectos, la invención incluye un método para tratar el prurito colestásico que comprende administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal de la invención. In some aspects, the invention includes a method of treating cholestatic pruritus which comprises administering to a mammal in need thereof a therapeutically effective amount of a compound or salt of the invention.

En algunos aspectos, la invención incluye un método para tratar el prurito colestásico mediado al menos en parte por BTK que comprende administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se define en la reivindicación 1 o una sal del mismo.In some aspects, the invention includes a method of treating cholestatic pruritus mediated at least in part by BTK which comprises administering to a mammal in need thereof a therapeutically effective amount of a compound as defined in claim 1 or a salt thereof.

En algunos aspectos, la invención incluye un método para tratar o un método para fabricar un medicamento para el prurito colestásico, tal como los descritos en el presente documento, mediado al menos en parte por BTK, que comprende administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal de la invención.In some aspects, the invention includes a method of treating or a method of manufacturing a medicament for cholestatic pruritus, such as those described herein, mediated at least in part by BTK, comprising administering to a mammal in need thereof a therapeutically effective amount of a compound or a salt of the invention.

Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de una variedad de cánceres, que incluyen, pero no se limitan a, tumores sólidos, sarcoma, fibrosarcoma, osteoma, melanoma, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, glioblastoma, neuroblastoma, teratocarcinoma, neoplasia maligna hematopoyética y ascitis maligna. Más específicamente, los cánceres incluyen, pero no se limitan a, cáncer de pulmón, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de riñón, cáncer gástrico, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de próstata (que incluye metástasis óseas), carcinoma hepatocelular, cáncer de ovario, carcinoma de células escamosas de esófago, melanoma, un linfoma anaplásico de células grandes, un tumor miofibroblástico inflamatorio y un glioblastoma.The compounds of the invention are useful in the treatment of a variety of cancers, including, but not limited to, solid tumors, sarcoma, fibrosarcoma, osteoma, melanoma, retinoblastoma, rhabdomyosarcoma, glioblastoma, neuroblastoma, teratocarcinoma, hematopoietic malignancy, and malignant ascites. More specifically, cancers include, but are not limited to, lung cancer, bladder cancer, pancreatic cancer, kidney cancer, gastric cancer, breast cancer, colon cancer, prostate cancer (including bone metastases), Hepatocellular carcinoma, ovarian cancer, squamous cell carcinoma of the esophagus, melanoma, an anaplastic large cell lymphoma, an inflammatory myofibroblast tumor, and a glioblastoma.

En algunos aspectos, los métodos anteriores se usan para tratar uno o más de cáncer de vejiga, colorrectal, de pulmón de células no pequeñas, de mama o páncreas. En algunos aspectos, los métodos anteriores se usan para tratar uno o más de cáncer de ovario, gástrico, de cabeza y cuello, de próstata, hepatocelular, renal, glioma o sarcoma.In some aspects, the above methods are used to treat one or more bladder, colorectal, non-small cell lung, breast, or pancreatic cancer. In some aspects, the above methods are used to treat one or more ovarian, gastric, head and neck, prostate, hepatocellular, renal, glioma, or sarcoma cancers.

En algunos aspectos, la invención incluye un método, que incluye los métodos anteriores, en donde el compuesto se usa para inhibir la transición celular epitelial a mesenquimal (EMT).In some aspects, the invention includes a method, including the above methods, wherein the compound is used to inhibit epithelial to mesenchymal cell transition (EMT).

En algunos aspectos, el método comprende además administrar al menos un agente activo adicional. En algunos aspectos, la invención incluye un método para tratar el cáncer que comprende administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal de la invención, en donde se usa al menos un agente anticanceroso activo adicional como parte del método.In some aspects, the method further comprises administering at least one additional active agent. In some aspects, the invention includes a method of treating cancer which comprises administering to a mammal in need thereof a therapeutically effective amount of a compound or a salt of the invention, wherein at least one additional active anticancer agent is used as part of the method.

En algunos aspectos, la invención incluye un método para tratar la enfermedad descrita en el presente documento mediada al menos en parte por BTK que comprende administrar a un mamífero que lo necesita un régimen terapéuticamente eficaz que comprende un compuesto o una sal como se define en la reivindicación 1 y al menos un agente activo adicional. Generalmente, los niveles de dosis del orden de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 150 mg/kg de peso corporal al día son útiles en el tratamiento de las afecciones indicadas anteriormente, o alternativamente de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 7 g al día por paciente. Por ejemplo, inflamación, cáncer, psoriasis, alergia/asma, enfermedades y afecciones del sistema inmunológico, enfermedades y afecciones del sistema nervioso central (CNS) pueden tratarse eficazmente mediante la administración de aproximadamente 0,01 a 50 mg del compuesto por kilogramo de peso corporal al día, o alternativamente de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 3,5 g al día por paciente.In some aspects, the invention includes a method of treating the disease described herein mediated at least in part by BTK which comprises administering to a mammal in need thereof a therapeutically effective regimen comprising a compound or a salt as defined in the claim 1 and at least one additional active agent. Generally, dose levels on the order of about 0.01 mg / kg to about 150 mg / kg of body weight per day are useful in treating the conditions listed above, or alternatively from about 0.5 mg to about 7 g. per day per patient. For example, inflammation, cancer, psoriasis, allergy / asthma, diseases and conditions of the immune system, diseases and conditions of the central nervous system (CNS) can be effectively treated by administering about 0.01 to 50 mg of the compound per kilogram of weight. body per day, or alternatively from about 0.5 mg to about 3.5 g per day per patient.

Sin embargo, se entiende que el nivel de dosis específico para cualquier paciente en particular dependerá de una variedad de factores que incluyen la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el momento de administración, la ruta de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos y la gravedad de la enfermedad particular que se somete a terapia.However, it is understood that the specific dose level for any particular patient will depend on a variety of factors including age, body weight, general health, gender, diet, timing of administration, route of administration. , the rate of excretion, the drug combination, and the severity of the particular disease undergoing therapy.

Definiciones generales y abreviaturas:General definitions and abbreviations:

Salvo que se indique de otro modo, se aplican los siguientes convenios y definiciones generales. A menos que se indique de otro modo en el presente documento, el lenguaje y los términos deben recibir su interpretación más amplia y razonable según los entienda el experto en la técnica. Los ejemplos proporcionados no son limitantes. Unless otherwise indicated, the following general conventions and definitions apply. Unless otherwise indicated herein, language and terms should be given their broadest and most reasonable interpretation as understood by one of ordinary skill in the art. The examples provided are not limiting.

Los títulos o subtítulos de las secciones en el presente documento son para conveniencia del lector y/o cumplimiento formal y no son limitantes.The titles or subtitles of the sections in this document are for the reader's convenience and / or formal compliance and are not limiting.

Una mención de un compuesto en el presente documento es abierta y abarca cualquier material o composición que contiene el compuesto enumerado (por ejemplo, una composición que contiene una mezcla racémica, tautómeros, epímeros, estereoisómeros, mezclas impuras, etc.). Dado que una sal, solvato o hidrato, polimorfo u otro complejo de un compuesto incluye el propio compuesto, una mención de un compuesto abarca los materiales que contienen tales formas. Los compuestos marcados isotópicamente también se incluyen excepto cuando se excluyan específicamente. Por ejemplo, el hidrógeno no se limita al hidrógeno que contiene cero neutrones. Por ejemplo, en el presente documento el deuterio se denomina "D" y significa un átomo de hidrógeno que tiene un neutrón.A mention of a compound herein is overt and encompasses any material or composition that contains the listed compound (eg, a composition that contains a racemic mixture, tautomers, epimers, stereoisomers, impure mixtures, etc.). Since a salt, solvate or hydrate, polymorph or other complex of a compound includes the compound itself, a mention of a compound encompasses materials that contain such forms. Isotopically-labeled compounds are also included except where specifically excluded. For example, hydrogen is not limited to hydrogen containing zero neutrons. For example, deuterium is referred to herein as "D" and means a hydrogen atom that has a neutron.

El término "agente activo" significa un compuesto de la invención en cualquier forma de sal, polimorfo, cristal, solvato o hidratada.The term "active agent" means a compound of the invention in any salt, polymorph, crystal, solvate, or hydrate form.

El término "sustituido" y las sustituciones contenidas en las fórmulas en el presente documento se refieren al reemplazo de uno o más radicales de hidrógeno en una estructura dada con un radical especificado o, si no se especifica, al reemplazo con cualquier radical químicamente factible. Cuando más de una posición en una estructura dada se puede sustituir con más de un sustituyente seleccionado de grupos especificados, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes en cada posición (seleccionada independientemente) a menos que se indique de otro modo. En algunos casos, dos posiciones en una estructura dada se pueden sustituir con un sustituyente compartido. Se entiende que no se desean ni se prevén configuraciones químicamente imposibles o altamente inestables, como apreciaría el experto en la técnica.The term "substituted" and the substitutions contained in the formulas herein refer to the replacement of one or more hydrogen radicals in a given structure with a specified radical or, if not specified, to the replacement with any chemically feasible radical. When more than one position in a given structure can be substituted with more than one substituent selected from specified groups, the substituents may be the same or different at each position (independently selected) unless otherwise indicated. In some cases, two positions in a given structure can be substituted with a shared substituent. It is understood that chemically impossible or highly unstable configurations are not desired or anticipated, as would be appreciated by one of ordinary skill in the art.

En las descripciones y reivindicaciones en las que la materia objeto (por ejemplo, la sustitución en una posición molecular dada) se menciona como seleccionada de un grupo de posibilidades, se pretende específicamente que la mención incluya cualquier subconjunto del grupo mencionado. En el caso de múltiples posiciones o sustituyentes variables, también se contempla cualquier combinación de grupos o subconjuntos variables. A menos que se indique de otro modo, un sustituyente, dirradical u otro grupo mencionado en el presente documento puede unirse a través de cualquier posición adecuada a una molécula en cuestión mencionada. Por ejemplo, el término "indolilo" incluye 1-indolilo, 2-indolilo, 3-indolilo, etc.In descriptions and claims where the subject matter (eg, substitution at a given molecular position) is mentioned as selected from a group of possibilities, the mention is specifically intended to include any subset of the mentioned group. In the case of multiple variable positions or substituents, any combination of variable groups or subsets is also contemplated. Unless otherwise indicated, a substituent, diradical, or other group mentioned herein may be attached through any suitable position to a mentioned molecule in question. For example, the term "indolyl" includes 1-indolyl, 2-indolyl, 3-indolyl, and so on.

La convención para describir el contenido de carbono de ciertos restos es "(Ca-b)" o "Ca-Cb", lo que significa que el resto puede contener cualquier número de átomos de carbono de "a" a "b". Coalquilo significa un enlace químico covalente simple cuando es un resto de conexión, y un hidrógeno cuando es un resto terminal. De manera similar, "xy" puede indicar un resto que contiene de x a y átomos, por ejemplo, 5-6heterocicloalquilo significa un heterocicloalquilo que tiene cinco o seis miembros en el anillo. "Cx-y" se puede usar para definir el número de carbonos en un grupo. Por ejemplo, "C^0-12alquilo" significa alquilo que tiene 0-12 carbonos, en donde Coalquilo significa un enlace químico covalente simple cuando es un grupo de enlace y significa hidrógeno cuando es un grupo terminal. El C^0-12alquilo incluye varias modalidades alternativas, que incluyen, pero no se limitan a, C^1-12alquilo, C^2-12alquilo, C3-12alquilo, C⁴-¹²alquilo, C5-12alquilo, C^6-12alquilo, C^8-12alquilo, C^8-12alquilo, C9-12alquilo, C^10-12alquilo, Cn ^-12alquilo, C¹-nalquilo, C¹-¹⁰alquilo, C1-9alquilo, C¹-salquilo, Cwalquilo, C^1-6alquilo, C1-5alquilo, C1-4alquilo, C1-3alquilo, C^1-2alquilo, C¹alquilo y Coalquilo. El C^0-12alquilo incluye además cualquier combinación de "a" y "b" y/o "x" y "y" número de átomos de carbono que incluyen, pero no se limitan a, C^2-12alquilo, C3-nalquilo, C4-10alquilo, C5-9alquilo, C6-8alquilo y C7alquilo.The convention for describing the carbon content of certain moieties is "(Ca-b)" or "Ca-Cb", which means that the moiety can contain any number of carbon atoms from "a" to "b". Coalkyl means a simple covalent chemical bond when it is a connecting moiety, and a hydrogen when it is a terminal moiety. Similarly, "xy" can indicate a moiety containing xa and atoms, for example, 5-6heterocycloalkyl means a heterocycloalkyl having five or six ring members. "Cx-y" can be used to define the number of carbons in a group. For example, "C ^0-12 alkyl" means alkyl having 0-12 carbons, where Coalkyl means a single covalent chemical bond when it is a linking group and means hydrogen when it is a terminal group. C ^0-12 alkyl includes several alternative embodiments, including but not limited to, C ^1-12 alkyl, C ^2-12 alkyl, C3-12alquilo, C ^4-12 alkyl, C5-12alquilo, C ^12.06 alkyl, C ^8-12 alkyl, C ^8-12 alkyl, C9-12alquilo, C ^10-12 alkyl, Cn ^-12 alkyl, C ¹ -nalquilo, C ^1-10 alkyl, C1-9alquilo, C ¹ -S, Cwalquilo , C ^1-6 alkyl, C1-5alkyl, C1-4alkyl, C1-3alkyl, C ^1-2 alkyl, C ¹ alkyl and Coalkyl. C ^0-12 alkyl further includes any combination of "a" and "b" and / or "x" y "y" number of carbon atoms including, but not limited to, C ^2-12 alkyl, C3- nalkyl, C4-10alkyl, C5-9alkyl, C6-8alkyl and C7alkyl.

El término "ausente", como se usa en el presente documento para describir una variable estructural (por ejemplo, "-R-está ausente") significa que el dirradical R no tiene átomos y simplemente representa un enlace entre otros átomos contiguos, a menos que se indique de otro modo.The term "absent", as used herein to describe a structural variable (eg, "-R- is absent") means that the diradical R has no atoms and simply represents a bond between other contiguous atoms, unless otherwise stated.

A menos que se indique de otro modo (tal como mediante un "-" de conexión), las conexiones de los restos del nombre del compuesto están en el resto mencionado más a la derecha. Es decir, el nombre del sustituyente comienza con un resto terminal, continúa con cualquier resto de puente y termina con el resto de conexión. Por ejemplo, "heteroariltioC¹-4alquilo" es un grupo heteroarilo conectado a través de un tio azufre a un C1-4alquilo, cuyo alquilo se conecta a la especie química portadora del sustituyente.Unless otherwise indicated (such as by a connecting "-"), the connections of the residues of the compound name are in the right-most mentioned moiety. That is, the name of the substituent begins with a terminal residue, continues with any bridging residue, and ends with the connecting residue. For example, ^"1 -4alquilo heteroariltioC" is a heteroaryl group connected through a thio sulfur to a C1-4 alkyl, which alkyl is connected to the carrier chemical species of the substituent.

El término "alifático" significa cualquier resto hidrocarbonado y puede contener partes lineales, ramificadas y cíclicas, y puede ser saturado o insaturado.The term "aliphatic" means any hydrocarbon moiety and can contain linear, branched and cyclic parts, and can be saturated or unsaturated.

El término "alquilo" significa cualquier grupo hidrocarbonado saturado que sea de cadena lineal o ramificada. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, 2-propilo, n-butilo, iso-butilo, terc-butilo, pentilo y similares. The term "alkyl" means any saturated hydrocarbon group that is straight or branched chain. Examples of alkyl groups include methyl, ethyl, propyl, 2-propyl, n-butyl, iso-butyl, tert-butyl, pentyl, and the like.

El término "alquenilo" significa cualquier grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada etilénicamente insaturado. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-, 2- o 3-butenilo y similares. The term "alkenyl" means any ethylenically unsaturated straight or branched chain hydrocarbon group. Representative examples include, but are not limited to, ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-, 2-, or 3-butenyl, and the like.

El término "alquinilo" significa cualquier grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada acetilénicamente insaturado. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, etinilo, 1 -propinilo, 2-propinilo, 1-, 2- o 3-butinilo y similares.The term "alkynyl" means any acetylenically unsaturated straight or branched chain hydrocarbon group. Representative examples include, but are not limited to, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-, 2-, or 3-butynyl, and the like.

El término "alcoxi" significa -O-alquilo, -O-alquenilo u -O-alquinilo. "Haloalcoxi" significa un grupo -O-(haloalquilo). Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, trifluorometoxi, tribromometoxi y similares.The term "alkoxy" means -O-alkyl, -O-alkenyl, or -O-alkynyl. "Haloalkoxy" means an -O- (haloalkyl) group. Representative examples include, but are not limited to, trifluoromethoxy, tribromomethoxy, and the like.

"Haloalquilo" significa un alquilo, preferentemente un alquilo de cadena corta, que está sustituido con uno o más átomos de halógeno iguales o diferentes."Haloalkyl" means an alkyl, preferably a short chain alkyl, which is substituted with one or more of the same or different halogen atoms.

"Hidroxialquilo" significa un alquilo, preferentemente un alquilo de cadena corta, que está sustituido con uno, dos o tres grupos hidroxi; por ejemplo, hidroximetilo, 1 o 2-hidroxietilo, 1,2-, 1,3- o 2,3-dihidroxipropilo y similares."Hydroxyalkyl" means an alkyl, preferably a short chain alkyl, which is substituted with one, two or three hydroxy groups; for example, hydroxymethyl, 1 or 2-hydroxyethyl, 1,2-, 1,3- or 2,3-dihydroxypropyl and the like.

El término "alcanoilo" significa -C(O)-alquilo, -C(O)-alquenilo o -C(O)-alquinilo.The term "alkanoyl" means -C (O) -alkyl, -C (O) -alkenyl or -C (O) -alkynyl.

"Alquiltio" significa un grupo -S-(alquilo) o un grupo -S-(cicloalquilo no sustituido). Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, ciclopropiltio, ciclobutiltio, ciclopentiltio, ciclohexiltio y similares."Alkylthio" means a group -S- (alkyl) or a group -S- (unsubstituted cycloalkyl). Representative examples include, but are not limited to, methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, cyclopropylthio, cyclobutylthio, cyclopentylthio, cyclohexylthio, and the like.

El término "cíclico" significa cualquier sistema de anillo con o sin heteroátomos (N, O o S(O)^0-2), y que puede ser saturado, parcialmente saturado o insaturado. Los sistemas de anillos pueden unirse por puentes y pueden incluir anillos condensados. El tamaño de los sistemas de anillos puede describirse con el uso de terminología tal como "xycíclico", que significa un sistema de anillo cíclico que puede tener de x a y átomos en el anillo. Por ejemplo, el término "9-10carbocíclico" significa un sistema de anillo carbocíclico bicíclico 5,6 o 6,6 condensado que puede ser saturado, insaturado o aromático. También significa un fenilo condensado a un grupo carbocíclico saturado o insaturado de 5 o 6 miembros. Los ejemplos no limitantes de tales grupos incluyen naftilo, 1,2,3,4 tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo y similares.The term "cyclic" means any ring system with or without heteroatoms (N, O or S (O) ^0-2 ), and which can be saturated, partially saturated or unsaturated. Ring systems can be bridged and can include fused rings. The size of the ring systems can be described with the use of terminology such as "xycyclic", which means a cyclic ring system that can have from x to y ring atoms. For example, the term "9-10carbocyclic" means a fused 5,6 or 6,6 bicyclic carbocyclic ring system which can be saturated, unsaturated or aromatic. It also means a phenyl fused to a 5- or 6-membered saturated or unsaturated carbocyclic group. Non-limiting examples of such groups include naphthyl, 1,2,3,4 tetrahydronaphthyl, indenyl, indanyl, and the like.

El término "carbocíclico" significa un resto de anillo cíclico que contiene solo átomos de carbono en el(los) anillo(s) sin tener en cuenta la aromaticidad. Un carbocíclico de 3-10 miembros significa carbocíclicos monocíclicos y bicíclicos condensados químicamente factibles que tienen de 3 a 10 átomos en el anillo. De manera similar, un carbocíclico de 4-6 miembros significa restos de anillo carbocíclico monocíclico que tienen de 4 a 6 carbonos en el anillo, y un carbocíclico de 9-10 miembros significa restos de anillo carbocíclico bicíclico condensados que tienen de 9 a 10 carbonos en el anillo.The term "carbocyclic" means a cyclic ring moiety containing only carbon atoms in the ring (s) without regard to aromaticity. A 3-10 membered carbocyclic means chemically feasible condensed monocyclic and bicyclic carbocyclics having 3 to 10 ring atoms. Similarly, a 4-6 membered carbocyclic means monocyclic carbocyclic ring moieties having 4 to 6 ring carbons, and a 9-10 membered carbocyclic means fused bicyclic carbocyclic ring moieties having 9 to 10 carbons. in the ring.

El término "cicloalquilo" significa un resto de anillo no aromático alifático monocíclico, bicíclico o policíclico de 3-12 carbonos. El cicloalquilo puede ser bicicloalquilo, policicloalquilo, con puente o espiroalquilo. Uno o más de los anillos pueden contener uno o más dobles enlaces, pero ninguno de los anillos tiene un sistema de electrones pi completamente conjugado. Los ejemplos, sin limitación, de grupos cicloalquilo son ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno, ciclohexano, ciclohexadieno, adamantano, cicloheptano, cicloheptatrieno y similares. The term "cycloalkyl" means a 3-12 carbon monocyclic, bicyclic or polycyclic aliphatic non-aromatic ring moiety. The cycloalkyl can be bicycloalkyl, polycycloalkyl, bridged, or spiroalkyl. One or more of the rings may contain one or more double bonds, but none of the rings have a fully conjugated pi electron system. Examples, without limitation, of cycloalkyl groups are cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclopentene, cyclohexane, cyclohexadiene, adamantane, cycloheptane, cycloheptatriene, and the like.

El término "carbocíclico insaturado" significa cualquier cicloalquilo que contiene al menos un enlace doble o triple. El término "cicloalquenilo" significa un cicloalquilo que tiene al menos un doble enlace en el resto de anillo.The term "unsaturated carbocyclic" means any cycloalkyl containing at least one double or triple bond. The term "cycloalkenyl" means a cycloalkyl having at least one double bond in the ring moiety.

Los términos "bicicloalquilo" y "policicloalquilo" significan una estructura que consiste en dos o más restos cicloalquilo que tienen dos o más átomos en común. Si los restos cicloalquilo tienen exactamente dos átomos en común, se dice que están "condensados". Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, biciclo[3.1.0]hexilo, perhidronaftilo y similares. Si los restos cicloalquilo tienen más de dos átomos en común, se dice que tienen "puente". Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, biciclo[2.2.1]heptilo ("norbornilo"), biciclo[2.2.2]octilo y similares.The terms "bicycloalkyl" and "polycycloalkyl" mean a structure consisting of two or more cycloalkyl moieties having two or more atoms in common. If cycloalkyl moieties have exactly two atoms in common, they are said to be "fused." Examples include, but are not limited to, bicyclo [3.1.0] hexyl, perhydronaphthyl, and the like. If the cycloalkyl moieties have more than two atoms in common, they are said to be "bridged." Examples include, but are not limited to, bicyclo [2.2.1] heptyl ("norbornyl"), bicyclo [2.2.2] octyl, and the like.

El término "espiroalquilo" significa una estructura que consiste en dos restos cicloalquilo que tienen exactamente un átomo en común. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, espiro[4.5]decilo, espiro[2.3]hexilo y similares.The term "spiroalkyl" means a structure consisting of two cycloalkyl moieties that have exactly one atom in common. Examples include, but are not limited to, spiro [4.5] decyl, spiro [2.3] hexyl, and the like.

El término "aromático" significa restos de anillo plano que contienen 4n+2 electrones pi, en donde n es un número entero.The term "aromatic" means flat ring moieties containing 4n + 2 pi electrons, where n is an integer.

El término "arilo" significa restos aromáticos que solo contienen átomos de carbono en su sistema de anillo. Los ejemplos no limitantes incluyen fenilo, naftilo y antracenilo. Los términos "aril-alquilo" o "arilalquilo" o "aralquilo" se refieren a cualquier alquilo que forme una porción de puente con un arilo terminal.The term "aryl" means aromatic moieties that only contain carbon atoms in their ring system. Non-limiting examples include phenyl, naphthyl, and anthracenyl. The terms "aryl-alkyl" or "arylalkyl" or "aralkyl" refer to any alkyl that forms a bridging moiety with a terminal aryl.

"Aralquilo" significa alquilo que está sustituido con un grupo arilo como se definió anteriormente; por ejemplo, -CH² fenilo, -(CH²)²fenilo, -(CH2)3 fenilo, CH3CH(CH3)CH2fenilo, y similares y sus derivados."Aralkyl" means alkyl that is substituted with an aryl group as defined above; for example, -CH ² phenyl, - (CH ² ) ² phenyl, - (CH2) 3 phenyl, CH3CH (CH3) CH2phenyl, and the like and derivatives thereof.

El término "heterocíclico" significa un resto de anillo cíclico que contiene al menos un heteroátomo (N, O o S(O)^0-2), que incluye heteroarilo, heterocicloalquilo, que incluye anillos heterocíclicos insaturados. The term "heterocyclic" means a cyclic ring moiety containing at least one heteroatom (N, O or S (O) ^0-2 ), including heteroaryl, heterocycloalkyl, including unsaturated heterocyclic rings.

El término "heterocicloalquilo" significa un resto de anillo no aromático heterocíclico monocíclico, bicíclico o policíclico de 3 a 12 átomos en el anillo que contiene al menos un anillo que tiene uno o más heteroátomos. Los anillos también pueden tener uno o más dobles enlaces. Sin embargo, los anillos no tienen un sistema de electrones pi completamente conjugado. Los ejemplos, sin limitación, de anillos de heterocicloalquilo incluyen azetidina, oxetano, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, oxepano, oxocano, tietano, tiazolidina, oxazolidina, oxazetidina, pirazolidina, isoxazolidina, isotiazolidina, tetrahidrotiofeno, tetrahidrotiopirano, tiepano, tiocano, azetidina, pirrolidina, piperidina, N-metilpiperidina, azepano, 1,4-diazapano, azocano, [1,3]dioxano, oxazolidina, piperazina, homopiperazina, morfolina, tiomorfolina, 1.2.3.6- tetrahidropiridina y similares. Otros ejemplos de anillos de heterocicloalquilo incluyen las formas oxidadas de los anillos que contienen azufre. Por tanto, tetrahidrotiofeno-1-óxido, tetrahidrotiofeno-1,1-dióxido, tiomorfolina-1-óxido, tiomorfolina-1,1-dióxido, tetrahidrotiopiran-1-óxido, tetrahidrotiopiran-1,1 -dióxido, tiazolidina-1-óxido y tiazolidin-1,1 -dióxido también se consideran anillos de heterocicloalquilo. El término "heterocicloalquilo" también incluye sistemas de anillos condensados y puede incluir un anillo carbocíclico que está parcial o totalmente insaturado, tal como un anillo de benceno, para formar anillos de heterocicloalquilo benzocondensados. Por ejemplo, 3,4-dihidro-1,4-benzodioxina, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina y similares. El término "heterocicloalquilo" también incluye heterobicicloalquilo, heteropolicicloalquilo o heteroespiroalquilo, que son bicicloalquilo, policicloalquilo o espiroalquilo, en los que uno o más átomos de carbono se reemplazan con uno o más heteroátomos seleccionados de O, N y S. Por ejemplo, 2-oxa-espiro[3.3]heptano, 2,7-diaza-espiro[4.5]decano, 6-oxa-2-tia-espiro[3.4]octano, octahidropirrolo[1,2-a]pirazina, 7-aza-biciclo[2.2.1]heptano, 2-oxa-biciclo[2.2.2]octano y similares son tales heterocicloalquilos.The term "heterocycloalkyl" means a monocyclic, bicyclic or polycyclic heterocyclic non-aromatic ring moiety of 3 to 12 ring atoms containing at least one ring having one or more heteroatoms. The rings can also have one or more double bonds. However, the rings do not have a fully conjugated pi electron system. Examples, without limitation, of heterocycloalkyl rings include azetidine, oxetane, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, oxepane, oxocane, thiethane, thiazolidine, oxazolidine, oxazetidine, pyrazolidine, isoxazolidine, isothiazolidine, tetrahydrothiophene, thiecanoidrothiophene, pyrene-pyranoidine, thiecanoidrothiophene, thiecanoidrothiophene, , N-methylpiperidine, azepane, 1,4-diazapane, azocane, [1,3] dioxane, oxazolidine, piperazine, homopiperazine, morpholine, thiomorpholine, 1,2.3.6-tetrahydropyridine and the like. Other examples of heterocycloalkyl rings include the oxidized forms of the sulfur-containing rings. Hence, tetrahydrothiophene-1-oxide, tetrahydrothiophene-1,1-dioxide, thiomorpholine-1-oxide, thiomorpholine-1,1-dioxide, tetrahydrothiopyran-1-oxide, tetrahydrothiopyran-1,1-dioxide, thiazolidine-1-oxide and thiazolidin-1,1-dioxide are also considered heterocycloalkyl rings. The term "heterocycloalkyl" also includes fused ring systems and can include a carbocyclic ring that is partially or fully unsaturated, such as a benzene ring, to form benzofused heterocycloalkyl rings. For example, 3,4-dihydro-1,4-benzodioxine, tetrahydroquinoline, tetrahydroisoquinoline, and the like. The term "heterocycloalkyl" also includes heterobicycloalkyl, heteropolycycloalkyl, or heterospiroalkyl, which are bicycloalkyl, polycycloalkyl, or spiroalkyl, in which one or more carbon atoms are replaced with one or more heteroatoms selected from O, N, and S. For example, 2- oxa-spiro [3.3] heptane, 2,7-diaza-spiro [4.5] decane, 6-oxa-2-thia-spiro [3.4] octane, octahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine, 7-aza-bicyclo [ 2.2.1] heptane, 2-oxa-bicyclo [2.2.2] octane and the like are such heterocycloalkyls.

Los ejemplos de grupos heterocíclicos saturados incluyen, pero no se limitan a, oxiranilo, tiaranilo, aziridinilo, oxetanilo, tiatanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo, 1,4-dioxanilo, 1,4-oxatianilo, morfolinilo, 1,4-ditianilo, piperazinilo, 1,4-azatianilo, oxepanilo, tiepanilo, azepanilo, 1,4-dioxepanilo, 1,4-oxatiepanilo, 1,4-oxaazepanilo, 1,4-ditiepanilo, 1,4-tieazepanilo, 1,4-diazepanilo. Los grupos heterocíclicos que no son arilo incluyen sistemas saturados e insaturados y pueden incluir grupos que tienen solo 4 átomos en su sistema de anillo. Los grupos heterocíclicos incluyen sistemas de anillos benzocondensados y sistemas de anillos sustituidos con uno o más restos oxo. Se entiende que la mención del azufre del anillo incluye el sulfuro, sulfóxido o sulfona cuando sea factible. Los grupos heterocíclicos también incluyen sistemas de anillos de 4­ 10 miembros parcialmente insaturados o totalmente saturados, por ejemplo, anillos simples de 4 a 8 átomos de tamaño y sistemas de anillos bicíclicos, que incluyen anillos aromáticos de arilo o heteroarilo de 6 miembros condensados a un anillo no aromático. También se incluyen sistemas de anillos de 4-6 miembros ("heterocíclico de 4-6 miembros"), que incluyen heteroarilos de 5-6 miembros e incluyen grupos tales como azetidinilo y piperidinilo. Los heterocíclicos pueden estar unidos a heteroátomos cuando sea posible. Por ejemplo, un grupo derivado de pirrol puede ser pirrol-1-ilo (unido a N) o pirrol-3-ilo (unido a C). Otros heterocíclicos incluyen imidazo(4,5-b)piridin-3-ilo y benzoimidazol-1-ilo. Examples of saturated heterocyclic groups include, but are not limited to, oxiranyl, thiaranyl, aziridinyl, oxetanyl, thiatanyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, pyrrolidinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, piperidinyl, 1,4-dioxathianyl, 1,4-dioxathianyl, 1,4-dioxathianyl, morpholinyl, 1,4-dithianyl, piperazinyl, 1,4-azathianyl, oxepanyl, thiepanyl, azepanyl, 1,4-dioxepanyl, 1,4-oxathiepanyl, 1,4-oxaazepanyl, 1,4-dithiepanyl, 1,4- thieazepanil, 1,4-diazepanil. Non-aryl heterocyclic groups include saturated and unsaturated systems and can include groups that have only 4 atoms in their ring system. Heterocyclic groups include benzofused ring systems and ring systems substituted with one or more oxo moieties. Mention of ring sulfur is understood to include sulfide, sulfoxide or sulfone where practicable. Heterocyclic groups also include partially unsaturated or fully saturated 4-10 membered ring systems, for example, single rings 4-8 atoms in size and bicyclic ring systems, including 6-membered aryl or heteroaryl aromatic rings fused to a non-aromatic ring. Also included are 4-6 membered ring systems ("4-6 membered heterocyclic"), which include 5-6 membered heteroaryls and include groups such as azetidinyl and piperidinyl. Heterocyclics can be attached to heteroatoms where possible. For example, a group derived from pyrrole can be pyrrol-1-yl (attached to N) or pyrrol-3-yl (attached to C). Other heterocyclics include imidazo (4,5-b) pyridin-3-yl and benzoimidazol-1-yl.

Los ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 3H-indolilo, quinolizinilo y similares.Examples of heterocyclic groups include pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, piperidino, morpholino, thiomorpholino, thioxanyl, piperazinyl, azetidinyl, oxethanyl, thiethanyl, homopiperidinyl, oxepanyl, 1,2-epithenyl, tezeppanyl, tezeppanyl 6-tetrahydropyridinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, indolinyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, dioxanyl, 1,3-dioxolanyl, pyrazolinyl, dithianyl, dithiolanyl, dihydropyranyl, dihydrothienyl, dihydrofuranyl, pyrazolidinyl, imidazolidinyl, 3- imidazolidinyl azabicyclo [3.1.0] hexanyl, 3-azabicyclo [4.1.0] heptanyl, 3H-indolyl, quinolizinyl, and the like.

El término "heterocíclico insaturado" significa un heterocicloalquilo que contiene al menos un enlace insaturado. El término "heterobicicloalquilo" significa una estructura de bicicloalquilo en la que al menos un átomo de carbono está reemplazado con un heteroátomo. El término "heteroespiroalquilo" significa una estructura de espiroalquilo en la que al menos un átomo de carbono está reemplazado con un heteroátomo.The term "unsaturated heterocyclic" means a heterocycloalkyl containing at least one unsaturated bond. The term "heterobicycloalkyl" means a bicycloalkyl structure in which at least one carbon atom is replaced with a heteroatom. The term "heterospiroalkyl" means a spiroalkyl structure in which at least one carbon atom is replaced with a heteroatom.

Ejemplos de grupos heteroalicíclicos parcialmente insaturados incluyen, pero no se limitan a: 3,4-dihidro-2H-piranilo, 5.6- dihidro-2H-piranilo, 2H-piranilo, 1,2,3,4-tetrahidropiridinilo y 1,2,5,6-tetrahidropiridinilo.Examples of partially unsaturated heteroalicyclic groups include, but are not limited to: 3,4-dihydro-2H-pyranyl, 5,6-dihydro-2H-pyranyl, 2H-pyranyl, 1,2,3,4-tetrahydropyridinyl, and 1,2, 5,6-tetrahydropyridinyl.

Los términos "heteroarilo" o "hetarilo" significan un resto de anillo aromático heterocíclico monocíclico, bicíclico o policíclico que contiene 5-12 átomos. Los ejemplos de tales anillos de heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo. Los términos "heteroarilo" también incluyen anillos de heteroarilo con sistemas de anillos carbocíclicos condensados que están parcial o totalmente insaturados, tal como un anillo de benceno, para formar un heteroarilo benzocondensado. Por ejemplo, bencimidazol, benzoxazol, benzotiazol, benzofurano, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, indazol, imidazo[1,2-a]piridina, 3-metil-2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-5-ilo, 2-metil-2H-indazol-5-ilo, 3-metilimidazo[1,5-a]piridina, 2-metil-1H-benzo[d]imidazol, 1H-pirrolo[2,3-b]piridina, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina, 2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina, 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina, 2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina y similares. Además, los términos "heteroarilo" incluyen sistemas de anillos 5-6, 5-5, 6-6 condensados, que opcionalmente poseen un átomo de nitrógeno en una unión de anillo. Ejemplos de tales anillos de hetarilo incluyen, pero no se limitan a, pirrolopirimidinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, imidazo[4,5-b]piridina, pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazinilo y similares. Los grupos heteroarilo pueden unirse a otros grupos a través de sus átomos de carbono o el(los) heteroátomo(s), si es aplicable. Por ejemplo, el pirrol puede estar conectado en el átomo de nitrógeno o en cualquiera de los átomos de carbono. The terms "heteroaryl" or "hetaryl" mean a monocyclic, bicyclic or polycyclic heterocyclic aromatic ring residue containing 5-12 atoms. Examples of such heteroaryl rings include, but are not limited to, furyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, and triazinyl, pyrimidinyl, and triazinyl. . The terms "heteroaryl" also include heteroaryl rings with fused carbocyclic ring systems that are partially or fully unsaturated, such as a benzene ring, to form a benzofused heteroaryl. For example, benzimidazole, benzoxazole, benzothiazole, benzofuran, quinoline, isoquinoline, quinoxaline, indazole, imidazo [1,2-a] pyridine, 3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo [d] oxazol-5-yl , 2-methyl-2H-indazol-5-yl, 3-methylimidazo [1,5-a] pyridine, 2-methyl-1H-benzo [d] imidazole, 1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine, 3 , 4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazine, 2-oxo-2,3-dihydrobenzo [d] oxazole, 3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1 , 4] oxazine, 2,3-dihydrobenzo [b] [1,4] dioxin, 2-methyl- [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyridine, and the like. Furthermore, the terms "heteroaryl" include fused 5-6, 5-5, 6-6 ring systems, optionally possessing a nitrogen atom in a ring junction. Examples of such hetaryl rings include, but are not limited to, pyrrolopyrimidinyl, imidazo [1,2-a] pyridinyl, imidazo [2,1-b] thiazolyl, imidazo [4,5-b] pyridine, pyrrolo [2, 1-f] [1,2,4] triazinyl and the like. Heteroaryl groups can be attached to other groups through their carbon atoms or the heteroatom (s), if applicable. For example, pyrrole can be attached at the nitrogen atom or at any of the carbon atoms.

Los heteroarilos incluyen, por ejemplo, monocíclicos de 5 y 6 miembros tales como pirazinilo y piridinilo, y restos de anillos bicíclicos condensados de 9 y 10 miembros, tales como quinolinilo. Otros ejemplos de heteroarilo incluyen quinolin-4-ilo, 7-metoxiquinolin-4-ilo, piridin-4-ilo, piridin-3-ilo y piridin-2-ilo. Otros ejemplos de heteroarilo incluyen piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furanilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, furopiridinilo y similares. Ejemplos de heteroarilos de 5-6 miembros incluyen, tiofenilo, isoxazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1.2.3- tiadiazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,2,4 oxadiazolilo, 1,2,5-triazinilo, 1,3,5-triazinilo, 6-oxo-1,6-dihidropiridina y similares.Heteroaryls include, for example, 5- and 6-membered monocyclics such as pyrazinyl and pyridinyl, and 9- and 10-membered fused bicyclic ring moieties, such as quinolinyl. Other examples of heteroaryl include quinolin-4-yl, 7-methoxyquinolin-4-yl, pyridin-4-yl, pyridin-3-yl, and pyridin-2-yl. Other examples of heteroaryl include pyridinyl, imidazolyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, triazolyl, pyrazinyl, tetrazolyl, furanyl, thienyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, pyrrolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, indolyl, benzimidazolyl, cinnamonyl, indololinyl, cinnamonyl, indololinyl, cinnamonylinnyl, , pyridazinyl, triazinyl, isoindolyl, pteridinyl, purinyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, furazanyl, benzofurazanyl, benzothiophenyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, naphthyridinyl, furopyridinyl, and the like. Examples of 5-6 membered heteroaryls include, thiophenyl, isoxazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,3,4- oxadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,5-triazinyl, 1 , 3,5-triazinyl, 6-oxo-1,6-dihydropyridine, and the like.

Grupo "heteroaralquilo" significa alquilo, preferentemente alquilo de cadena corta, que está sustituido con un grupo heteroarilo; por ejemplo, -CH² piridinilo, -(CH²)²pirimidinilo, -(CH2)3imidazolilo y similares, y sus derivados."Heteroaralkyl" group means alkyl, preferably short chain alkyl, which is substituted with a heteroaryl group; for example, -CH ² pyridinyl, - (CH ² ) ² pyrimidinyl, - (CH2) 3imidazolyl and the like, and derivatives thereof.

Un heteroarilo farmacéuticamente aceptable es uno que es suficientemente estable para unirse a un compuesto de la invención, formularse en una composición farmacéutica y posteriormente administrarse a un paciente que lo necesita. A pharmaceutically acceptable heteroaryl is one that is stable enough to bind to a compound of the invention, be formulated into a pharmaceutical composition, and subsequently administered to a patient in need.

Ejemplos de grupos heteroarilo monocíclicos incluyen, pero no se limitan a: pirrolilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, 1-oxa -2,3-diazolilo, 1-oxa-2,4-diazolilo, 1-oxa-2,5-diazolilo, 1-oxa-3,4-diazolilo, 1-tia-2,3-diazolilo, 1-tia-2,4-diazolilo, 1-tia-2,5-diazolilo, 1 -tia-3,4-diazolil tetrazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo.Examples of monocyclic heteroaryl groups include, but are not limited to: pyrrolyl, furanyl, thiophenyl, pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,3,4-triazolyl, 1-oxa -2,3-diazolyl, 1-oxa-2,4-diazolyl, 1-oxa-2,5-diazolyl, 1-oxa-3,4-diazolyl, 1-thia-2,3-diazolyl, 1-thia -2,4-diazolyl, 1-thia-2,5-diazolyl, 1-thia-3,4-diazolyl tetrazolyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl.

Ejemplos de grupos heteroarilo de anillo condensado incluyen, pero no se limitan a: benzoduranilo, benzotiofenilo, indolilo, bencimidazolilo, indazolilo, benzotriazolilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirrolo[2,3-c]piridinilo, pirrolo[3,2-c]piridinilo, pirrolo[3,2-b]piridinilo, imidazo[4,5-b]piridinilo, imidazo[4,5-c]piridinilo, pirazolo[4,3-d]piridinilo, pirazolo[4,3-c]piridinilo, pirazolo[3,4-c]piridinilo, pirazolo[3,4-b]piridinilo, isoindolilo, indazolilo, purinilo, indolinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[1,5-a]piridinilo, pirazolo[1,5-a]piridinilo, pirrolo[1,2-b]piridazinilo, imidazo[1,2-c]pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, azaquinazolina, quinoxalinilo, ftalazinilo, 1,6-naftiridinilo, 1,7-naftiridinilo, 1,8-naftiridinilo, 1,5-naftiridinilo, 2,6-naftiridinilo, 2,7-naftiridinilo, pirido[3,2-d]pirimidinilo, pirido[4,3-d]pirimidinilo, pirido[3,4-d]pirimidinilo, pirido[2,3-d]pirimidinilo, pirido[2,3-b]pirazinilo, pirido[3,4-b]pirazinilo, pirimido[5,4-d]pirimidinilo, pirimido[2,3-b] pirazinilo, pirimido[4,5-d]pirimidinilo.Examples of fused ring heteroaryl groups include, but are not limited to: benzoduranyl, benzothiophenyl, indolyl, benzimidazolyl, indazolyl, benzotriazolyl, pyrrolo [2,3-b] pyridinyl, pyrrolo [2,3-c] pyridinyl, pyrrolo [3 , 2-c] pyridinyl, pyrrolo [3,2-b] pyridinyl, imidazo [4,5-b] pyridinyl, imidazo [4,5-c] pyridinyl, pyrazolo [4,3-d] pyridinyl, pyrazolo [4 , 3-c] pyridinyl, pyrazolo [3,4-c] pyridinyl, pyrazolo [3,4-b] pyridinyl, isoindolyl, indazolyl, purinyl, indolinyl, imidazo [1,2-a] pyridinyl, imidazo [1,5 -a] pyridinyl, pyrazolo [1,5-a] pyridinyl, pyrrolo [1,2-b] pyridazinyl, imidazo [1,2-c] pyrimidinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, cinolinyl, azaquinazoline, quinoxalinyl, phthalazinyl, 1,6 -naphthyridinyl, 1,7-naphthyridinyl, 1,8-naphthyridinyl, 1,5-naphthyridinyl, 2,6-naphthyridinyl, 2,7-naphthyridinyl, pyrido [3,2-d] pyrimidinyl, pyrido [4,3-d ] pyrimidinyl, pyrido [3,4-d] pyrimidinyl, pyrido [2,3-d] pyrimidinyl, pyrido [2,3-b] pyrazinyl, pyrido [3,4-b] pyrazinyl, pyrimido [5,4-d ] pyrimidinyl or, pyrimido [2,3-b] pyrazinyl, pyrimido [4,5-d] pyrimidinyl.

"Ariltio" significa un grupo -S-arilo o -S-heteroarilo, como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, feniltio, piridiniltio, furaniltio, tieniltio, pirimidiniltio y similares y sus derivados."Arylthio" means an -S-aryl or -S-heteroaryl group, as defined herein. Representative examples include, but are not limited to, phenylthio, pyridinylthio, furanylthio, thienylthio, pyrimidinylthio, and the like and their derivatives.

El término "heterocíclico de 9-10 miembros" significa un resto de anillo heterocíclico bicíclico 5,6 o 6,6 condensado, que puede ser saturado, insaturado o aromático. La expresión "heterocíclico bicíclico condensado de 9-10 miembros" también significa un fenilo condensado a un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros. Los ejemplos incluyen benzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo, benzoxazolilo, 3H-imidazo[4,5-c]piridinilo, dihidroftazinilo, 1H-imidazo[4,5-c] piridin-1-ilo, imidazo[4,5-b]piridilo, 1,3 benzo[1,3]dioxolilo, 2H-cromanilo, isocromanilo, 5-oxo-2,3 dihidro-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidilo, 1,3-benzotiazolilo, 1,4,5,6 tetrahidropiridazilo, 1,2,3,4,7,8hexahidropteridinilo, 2-tioxo-2,3,6,9-tetrahidro-1H-purin-8-ilo, 3,7-dihidro-1H-purin-8-ilo, 3,4-dihidropirimidin-1-ilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, benzo[1,3]dioxolilo, 2H-cromenilo, cromanilo, 3,4-dihidroftalazinilo, 2,3-ihidro-1H-indolilo, 1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo, 2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahidropteridinilo, tieno[3,2-d]pirimidinilo, 4-oxo-4,7-dihidro-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidinilo, 1,3-dimetil-6-oxo-2-tioxo-2,3,6,9-tetrahidro-1H-purinilo, 1,2-dihidroisoquinolinilo, 2-oxo-1,3-benzoxazolilo, 2,3-dihidro-5H-1.3- tiazolo-[3,2-a]pirimidinilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinazolinilo, 4-oxocromanilo, 1,3-benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, purinilo, furilpiridilo, tiofenilpirimidilo, tiofenilpiridilo, pirrolilpiridilo, oxazolilpiridilo, tiazolilpiridilo, 3,4-dihidropirimidin-1-il imidazolilpiridilo, quinoliílo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pirazolil[3,4]piridina, 1,2-dihidroisoquinolinilo, cinolinilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin4-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]-tiofenil-2-ilo, 1,8-naftiridinilo, 1,5-naftiridinilo, 1,6-naftiridinilo, 1,7-naftiridinilo, 3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazina, 4,8-dihidroxi-quinolinilo, 1 -oxo-1,2-dihidro-isoquinolinilo, 4-fenil-[1,2,3]tiadiazolilo y similares.The term "9-10 membered heterocyclic" means a fused 5,6 or 6,6 bicyclic heterocyclic ring moiety, which may be saturated, unsaturated or aromatic. The term "9-10 membered bicyclic fused heterocyclic" also means a phenyl fused to a 5- or 6-membered heterocyclic group. Examples include benzofuranyl, benzothiophenyl, indolyl, benzoxazolyl, 3H-imidazo [4,5-c] pyridinyl, dihydrophthazinyl, 1H-imidazo [4,5-c] pyridin-1-yl, imidazo [4,5-b] pyridyl , 1,3 benzo [1,3] dioxolyl, 2H-chromanyl, isochromanyl, 5-oxo-2,3 dihydro-5H- [1,3] thiazolo [3,2-a] pyrimidyl, 1,3-benzothiazolyl, 1,4,5,6 tetrahydropyridazyl, 1,2,3,4,7,8hexahydropteridinyl, 2-thioxo-2,3,6,9-tetrahydro-1H-purin-8-yl, 3,7-dihydro-1H -purin-8-yl, 3,4-dihydropyrimidin-1-yl, 2,3-dihydro-1,4-benzodioxynyl, benzo [1,3] dioxolyl, 2H-chromenyl, chromanyl, 3,4-dihydrophthalazinyl, 2 , 3-ihydro-1H-indolyl, 1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl, 2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahydropteridinyl, thieno [3,2 -d] pyrimidinyl, 4-oxo-4,7-dihydro-3H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidinyl, 1,3-dimethyl-6-oxo-2-thioxo-2,3,6,9-tetrahydro -1H-purinyl, 1,2-dihydroisoquinolinyl, 2-oxo-1,3-benzoxazolyl, 2,3-dihydro-5H-1,3-thiazolo- [3,2-a] pyrimidinyl, 5,6,7,8- tetrahydroquinazolinyl, 4-oxochromanyl, 1,3-benzothiazolyl, benzimidazolyl, benzotr iazolyl, purinyl, furylpyridyl, thiophenylpyrimidyl, thiophenylpyridyl, pyrrolylpyridyl, oxazolylpyridyl, thiazolylpyridyl, 3,4-dihydropyrimidin-1-yl imidazolylpyridyl, quinoliyl, isoquinolinyl, quinazolinyl, quinoxalidinyl] pyrazolinyl, pyrazolinohydrin [1,2-pyridinyl, naphthynylpyridinyl] , cinnolinyl, 2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin4-yl, 4,5,6,7-tetrahydro-benzo [b] -thiophenyl-2-yl, 1,8-naphthyridinyl, 1,5- naphthyridinyl, 1,6-naphthyridinyl, 1,7-naphthyridinyl, 3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazine, 4,8-dihydroxy-quinolinyl, 1 -oxo-1,2-dihydro-isoquinolinyl, 4- phenyl- [1,2,3] thiadiazolyl and the like.

El término "ariloxi" significa un grupo -O-arilo o un -O-heteroarilo, como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, fenoxi, piridiniloxi, furaniloxi, tieniloxi, pirimidiniloxi, piraziniloxi y similares, y sus derivados.The term "aryloxy" means an -O-aryl or an -O-heteroaryl group, as defined herein. Representative examples include, but are not limited to, phenoxy, pyridinyloxy, furanyloxy, thienyloxy, pyrimidinyloxy, pyrazinyloxy, and the like, and derivatives thereof.

El término "oxo" significa un compuesto que contiene un grupo carbonilo. Un experto en la técnica comprende que un "oxo" requiere un segundo enlace del átomo al que está unido el oxo.The term "oxo" means a compound that contains a carbonyl group. One skilled in the art understands that an "oxo" requires a second bond from the atom to which the oxo is attached.

El término "halo" o "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo.The term "halo" or "halogen" means fluorine, chlorine, bromine or iodine.

"Acilo" significa un grupo -C(O)R, donde R puede seleccionarse del grupo no limitante de hidrógeno o alquilo de cadena corta opcionalmente sustituido, trihalometilo, cicloalquilo no sustituido, arilo u otro sustituyente adecuado. "Acyl" means a group -C (O) R, where R may be selected from the non-limiting group of hydrogen or optionally substituted short chain alkyl, trihalomethyl, unsubstituted cycloalkyl, aryl, or other suitable substituent.

"Tioacilo" o "tiocarbonilo" significa un grupo C(S)R", con R como se definió anteriormente."Thioacyl" or "thiocarbonyl" means a C (S) R group ", with R as defined above.

El término "grupo protector" significa un grupo químico adecuado que puede unirse a un grupo funcional y eliminarse en una etapa posterior para revelar el grupo funcional intacto. Se describen ejemplos de grupos protectores adecuados para varios grupos funcionales en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2da Ed., John Wiley and Sons (1991 y ediciones posteriores); L. Fieser y M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); y L. Paquette, ed. Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995). El término "grupo protector de hidroxi", como se usa en el presente documento, a menos que se indique de otro modo, incluye Ac, CbZ y varios grupos protectores de hidroxi familiares para los expertos en la técnica, que incluyen los grupos mencionados en Greene.The term "protecting group" means a suitable chemical group that can be attached to a functional group and removed at a later stage to reveal the intact functional group. Examples of suitable protecting groups for various functional groups are described in T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Ed., John Wiley and Sons (1991 and later editions); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); and L. Paquette, ed. Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995). The term "hydroxy protecting group", as used herein, unless otherwise indicated, includes Ac, CbZ, and various hydroxy protecting groups familiar to those skilled in the art, including the groups mentioned in Greene.

El término "estructura lineal" significa un resto que tiene sustituyentes que no se ciclan para formar un sistema de anillo. Un ejemplo representativo incluye, pero no se limita a, un compuesto que incluye -NRXRY donde cualquier átomo de "RX" y cualquier átomo de "RY" no se conectan para formar un anillo.The term "linear structure" means a moiety that has substituents that do not cycle to form a ring system. A representative example includes, but is not limited to, a compound that includes -NRXRY where any "RX" atom and any "RY" atom do not connect to form a ring.

Como se usa en el presente documento, el término "sal farmacéuticamente aceptable" significa aquellas sales que retienen la eficacia y las propiedades biológicas del compuesto original y no presentan problemas de seguridad o toxicidad. El término "sal(es) farmacéuticamente aceptable(s)" se conoce en la técnica e incluye sales de grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en los compuestos y prepararse o ser el resultado de bases o ácidos farmacéuticamente aceptables.As used herein, the term "pharmaceutically acceptable salt" means those salts that retain the efficacy and biological properties of the parent compound and do not present safety or toxicity concerns. The term "pharmaceutically acceptable salt (s)" is known in the art and includes salts of acidic or basic groups that may be present in the compounds and be prepared or be the result of pharmaceutically acceptable bases or acids.

El término "composición farmacéutica" significa un compuesto activo en cualquier forma adecuada para la administración eficaz a un sujeto, por ejemplo, una mezcla del compuesto y al menos un portador farmacéuticamente aceptable.The term "pharmaceutical composition" means an active compound in any form suitable for effective administration to a subject, for example, a mixture of the compound and at least one pharmaceutically acceptable carrier.

Como se usa en el presente documento, un "portador fisiológicamente/farmacéuticamente aceptable" significa un portador o diluyente que no causa una irritación significativa a un organismo y no anula la actividad y las propiedades biológicas del compuesto administrado.As used herein, a "physiologically / pharmaceutically acceptable carrier" means a carrier or diluent that does not cause significant irritation to an organism and does not abrogate the activity and biological properties of the administered compound.

Un "excipiente farmacéuticamente aceptable" significa una sustancia inerte añadida a una composición farmacéutica para facilitar aún más la administración de un compuesto. Los ejemplos, sin limitación, de excipientes incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio, varios azúcares y tipos de almidón, derivados de celulosa, gelatina, aceites vegetales y polietilenglicoles.A "pharmaceutically acceptable excipient" means an inert substance added to a pharmaceutical composition to further facilitate the administration of a compound. Examples, without limitation, of excipients include calcium carbonate, calcium phosphate, various sugars and types of starch, cellulose derivatives, gelatin, vegetable oils, and polyethylene glycols.

Los términos "tratar", "tratamiento" y "que trata" significan revertir, aliviar, inhibir el progreso, o prevenir parcial o completamente el trastorno o afección a la que se aplica dicho término, o uno o más síntomas de dicho trastorno o afección. "Prevenir" significa tratar antes de que ocurra una infección.The terms "treat", "treatment" and "treating" mean to reverse, alleviate, inhibit progress, or partially or completely prevent the disorder or condition to which said term applies, or one or more symptoms of such disorder or condition. . "Prevent" means to treat before an infection occurs.

"Cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad del compuesto que se administra que aliviará hasta cierto punto uno o más de los síntomas del trastorno que se trata, o dará como resultado la inhibición del progreso o al menos la inversión parcial de la afección."Therapeutically effective amount" means the amount of the compound to be administered that will alleviate to some extent one or more of the symptoms of the disorder being treated, or will result in the inhibition of progress or at least partial reversal of the condition.

NMR Resonancia magnética nuclearNMR Nuclear Magnetic Resonance

MDP(S) Purificación por HPLC dirigida a espectrometría de masas (sistema)MDP (S) Purification by HPLC directed to mass spectrometry (system)

LC/MS Espectrometría de masas acoplada a cromatografía líquidaLC / MS Mass spectrometry coupled to liquid chromatography

LDA Diisopropilamida de litioLDA Lithium Diisopropylamide

terc-BuOH terc-butanoltert-BuOH tert-butanol

AcOH Ácido acéticoAcOH Acetic acid

CDI 1,1'-CarbonildiimidazolCDI 1,1'-Carbonyldiimidazole

DCE 1,1-DicloroetanoDCE 1,1-Dichloroethane

DCM DiclorometanoDCM Dichloromethane

DMF DimetilformamidaDMF Dimethylformamide

THF TetrahidrofuranoTHF Tetrahydrofuran

MeOH MetanolMeOH Methanol

EtOH EtanolEtOH Ethanol

EtOAc Acetato de etiloEtOAc Ethyl acetate

MeCN AcetonitriloMeCN Acetonitrile

DMSO DimetilsulfóxidoDMSO Dimethylsulfoxide

Boc terc-ButiloxicarboniloBoc tert-Butyloxycarbonyl

DME 1,2-DimetoxietanoDME 1,2-Dimethoxyethane

DMF N,N-dimetilformamidaDMF N, N-dimethylformamide

DIPEA/DIEA DiisopropiletilaminaDIPEA / DIEA Diisopropylethylamine

PS-DIEA Diisopropiletilamina con soporte de polímeroPS-DIEA Polymer-backed Diisopropylethylamine

PS-PPh3-Pd Pd(PPh3)4 con soporte de polímeroPS-PPh3-Pd Pd (PPh3) 4 with polymer support

LAH Hidruro de litio y aluminio LAH Lithium Aluminum Hydride

EDC 1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidaEDC 1- (3-Dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide

HATU: Hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio-3-óxido HOBt 1-HidroxibenzotnazolHATU: 1- [bis (dimethylamino) methylene] -1H-1,2,3-triazolo [4,5-b] pyridinium-3-oxide hexafluorophosphate HOBt 1-Hydroxybenzotnazole

DMAP 4-DimetilaminopiridinaDMAP 4-Dimethylaminopyridine

SEM-Cl Cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetiloSEM-Cl 2- (Trimethylsilyl) Ethoxymethyl Chloride

TBTU Tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronioTBTU O- (Benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate

TEMPO 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxiloTEMPO 2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-oxyl

TFA (A) Ácido trifluoroacético (anhídrido)TFA (A) Trifluoroacetic acid (anhydride)

TLC Cromatografía en capa finaTLC Thin Layer Chromatography

TMSCN Cianuro de trimetilsililoTMSCN Trimethylsilyl cyanide

Min Minuto(s)Min Minute (s)

NMO N-metilmorfolina N-óxidoNMO N-methylmorpholine N-oxide

h Hora(s)h Hour (s)

d Día(s)d Day (s)

RT, R.T., r.t., r.t o rt Temperatura ambienteRT, R.T., r.t., r.t or rt Ambient temperature

tR Tiempo de retencióntR Retention time

Conc. Concentrado Conc. Concentrate

Claims (1)

REIVINDICACIONES Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:A compound selected from the group consisting of: 6-(1-acrMoilpiperidin-4-M)-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida;6- (1-acrMoilpiperidin-4-M) -2- (4-phenoxyphenyl) nicotinamide;

6-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida;6- (4-acryloylpiperazin-1-yl) -2- (4-phenoxyphenyl) nicotinamide;

6-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida;6- (1-acryloylpyrrolidin-3-yl) -2- (4-phenoxyphenyl) nicotinamide;

6-(1-acriloilpiperidin-3-il)-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida;6- (1-acryloylpiperidin-3-yl) -2- (4-phenoxyphenyl) nicotinamide;

(E)-6-(4-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)piperazin-1-il)-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida;(E) -6- (4- (4- (dimethylamino) but-2-enoyl) piperazin-1-yl) -2- (4-phenoxyphenyl) nicotinamide;

6-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-(4-(4-cianofenoxi)fenil)nicotinamida;6- (4-acryloylpiperazin-1-yl) -2- (4- (4-cyanophenoxy) phenyl) nicotinamide;

6-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-(4-(3-fluorofenoxi)fenil)nicotinamida;6- (4-acryloylpiperazin-1-yl) -2- (4- (3-fluorophenoxy) phenyl) nicotinamide;

6-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-(4-(2-fluorofenoxi)fenil)nicotinamida;6- (4-acryloylpiperazin-1-yl) -2- (4- (2-fluorophenoxy) phenyl) nicotinamide;

-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-(2-fluoro-4-fenoxifenil)nicotinamida;- (4-acryloylpiperazin-1-yl) -2- (2-fluoro-4-phenoxyphenyl) nicotinamide;

-(1-acriloilpiperidin-4-il)-4'-fenoxibifenil-2-carboxamida;- (1-acryloylpiperidin-4-yl) -4'-phenoxybiphenyl-2-carboxamide;

-(4-acriloilpiperazin-1-il)-4'-fenoxibifenil-2-carboxamida;- (4-acryloylpiperazin-1-yl) -4'-phenoxybiphenyl-2-carboxamide;

-(4-fenoxifenil)-6-(4-(vinilsulfonil)piperazin-1-il)nicotinamida;- (4-phenoxyphenyl) -6- (4- (vinylsulfonyl) piperazin-1-yl) nicotinamide;

-(4-fenoxifenil)-6-(1-(vinilsulfonil)piperidin-4-il)nicotinamida;- (4-phenoxyphenyl) -6- (1- (vinylsulfonyl) piperidin-4-yl) nicotinamide;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.or a pharmaceutically acceptable salt thereof. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, que esThe compound according to Claim 1, which is

Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.A pharmaceutical composition comprising a compound of claim 1 or claim 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Una composición farmacéutica para el uso en el tratamiento del cáncer, la inflamación crónica o una enfermedad autoinmunitaria en un mamífero, que comprende un compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. A pharmaceutical composition for use in treating cancer, chronic inflammation, or an autoimmune disease in a mammal, comprising a compound of claim 1 or claim 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.