ES2811549T3 - Métodos de mantenimiento o aumento del crecimiento o desarrollo cognitivo - Google Patents
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Abstract
Una formulación que comprende uno o más lípidos complejos para su uso en el aumento terapéutico del crecimiento de un sujeto fetal, bebé o niño que lo necesita, sin aumentar la adiposidad o la densidad ósea, en donde la formulación comprende al menos 8 mg de gangliósidos por 100 g y en donde la formulación es para la administración oral.
Description
DESCRIPCIÓN
Métodos de mantenimiento o aumento del crecimiento o desarrollo cognitivo
Campo de la invención
La presente invención se refiere al uso de uno o más lípidos complejos que incluyen gangliósidos para lograr beneficios de salud particulares que incluyen aumentar el desarrollo cognitivo o aumentar el crecimiento en un sujeto fetal, bebé o niño.
Esta solicitud se basa en las descripciones provisionales de Nueva Zelanda NZ 562706 y NZ 562708. La invención se define por las reivindicaciones adjuntas.
Antecedentes
La composición de la leche de mamíferos está específicamente dirigida a apoyar el crecimiento y el desarrollo normales del bebé o niño (Código Internacional de Comercialización de Sustitutos de la Leche Materna, Organización Mundial de la Salud, Ginebra, 1981).
Las fórmulas maternas, las fórmulas infantiles, las fórmulas de seguimiento, las fórmulas de crecimiento, los productos dietéticos y otras composiciones que contienen lácteos se producen típicamente mediante el uso de leche no humana. Sin embargo, la composición nutricional de la leche humana difiere en algunos aspectos de la de la leche no humana. La leche entera no humana, tal como la leche de vaca, cabra u oveja, contiene una mayor proporción de ácidos grasos saturados que la leche humana y tiene niveles más bajos de ácido linoleico y ácido alfa-linolénico, y ácidos grasos poliinsaturados que son esenciales para el crecimiento y desarrollo normales. (Fox y McSweeney, 2006)
Las fórmulas maternas estándar, las fórmulas infantiles, las fórmulas de seguimiento y las fórmulas de crecimiento, entre otros productos, típicamente se producen mediante el uso de productos lácteos bajos en grasa como la leche descremada. El uso de un producto lácteo bajo en grasa significa que los componentes supuestamente indeseables en la grasa de la leche no están incluidos en el producto final, pero significa además que los niveles de lípidos complejos tales como el fosfolípido y (glico) esfingolípido son significativamente más bajos que los de la leche humana. (Sanchez-Diaz y otros 1997; Pan e Imuzi 2000)
El desarrollo y crecimiento cognitivo óptimo es una parte clave del desarrollo de bebés y niños. Claramente, el deterioro del desarrollo cognitivo tendrá efectos significativos en la calidad de vida. Adicionalmente, se ha demostrado que el crecimiento restringido tiene efectos perjudiciales en la salud a largo plazo. Por lo tanto, cualquier agente que demuestre aumentar el desarrollo cognitivo o mantener un crecimiento saludable tendrá amplios beneficios para bebés y niños. (Bryan y otros 2004)
Se informa que los lípidos complejos como los gangliósidos tienen una gama de funciones potenciales porque los perfiles de gangliósidos varían de un tejido a otro (Rueda y otros, 1998). Se informa que el perfil de las especies de gangliósidos individuales cambia profundamente durante el desarrollo (Rosner, 2003) y se informa que los gangliósidos tienen efectos beneficiosos sobre el desarrollo neural (Rahmann, 1995) y se informa que son componentes sinápticos esenciales y generadores de migración neuronal y crecimiento de neuritas. (Méndez-Otero y Santiago, 2003).
Se informa que el gangliósido GM1a cruza la placenta en ratas (Hungund y otros, 1993), pero falta evidencia definitiva de transferencia de gangliósido a través de la placenta humana. Se informa que la variación de los gangliósidos en la leche humana y bovina, y las fórmulas infantiles tienen una importancia biológica potencial para el desarrollo cerebral neonatal, las alergias y el crecimiento infantil (Pan y otros, 2000; Rueda, 2007; Tram y otros 1997).
En consecuencia, es un objetivo de la presente invención proporcionar medios para aumentar el desarrollo cognitivo o el crecimiento de un sujeto, o al menos proporcionar al público una opción útil.
Resumen de la invención
En un primer aspecto, la invención se refiere a una formulación que comprende uno o más lípidos complejos para su uso en aumentar terapéuticamente el crecimiento sin aumentar la adiposidad o la densidad ósea o para su uso en aumentar terapéuticamente el desarrollo cognitivo de un sujeto fetal, bebé o niño que lo necesite, en donde la formulación comprende al menos 8 mg de gangliósidos por 100 g y en donde la formulación es para administración oral.
En otro aspecto, la invención se refiere a un método no terapéutico para aumentar el crecimiento o aumentar el desarrollo cognitivo de un sujeto fetal, bebé o niño mediante la administración de una composición de acuerdo con las reivindicaciones.
En otro aspecto, la invención se refiere al uso de una formulación de acuerdo con las reivindicaciones en un método no terapéutico para aumentar el crecimiento o aumentar el desarrollo cognitivo en un sujeto fetal, bebé o niño sano, el método que comprende proporcionar a un sujeto una composición de acuerdo con a las reivindicaciones.
Las siguientes modalidades pueden referirse a cualquiera de los aspectos anteriores.
En una modalidad, el uno o más lípidos complejos se administran a una madre durante la gestación y el crecimiento es el peso cerebral de un sujeto fetal o el contenido de gangliósido cerebral de un sujeto fetal.
En una modalidad, el uno o más lípidos complejos se administran a un sujeto bebé o niño y el crecimiento es uno o más de peso corporal, longitud corporal y densidad mineral ósea.
Preferentemente el gangliósido es GM3. Alternativamente, el gangliósido es GD3. Con mayor preferencia, el gangliósido comprende GM3 y GD3. En otras modalidades, la composición que comprende uno o más gangliósidos, comprende uno o más gangliósidos seleccionados de GM1, GM2, GM3, GM4, GD1, Gd 2, GD3, GT1, GT2, GT3, GQ1 y GP1, y uno o más de los derivados "a", "b" o "c" donde existen, y cualquier combinación de dos o más de los mismos.
Preferentemente, la composición que comprende uno o más lípidos complejos, comprende al menos aproximadamente 0,1 % de gangliósidos p/p en base seca. Con mayor preferencia, la composición que comprende uno o más lípidos complejos comprende al menos 0,2 % de gangliósidos p/p en base seca.
Alternativamente, una formulación útil en la presente descripción comprende al menos aproximadamente 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 18, 19, 19 o 20 mg, preferentemente al menos aproximadamente 10 mg de formulación de gangliósidos /100 g.
Alternativamente, la formulación se formula para proporcionar al menos aproximadamente 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 18, 19, 19 o 20 mg, preferentemente al menos aproximadamente 7,5 mg de gangliósidos por día para la madre, y pueden elegirse intervalos útiles entre cualquiera de estos valores (por ejemplo, aproximadamente 1 a aproximadamente 20, aproximadamente 2 a aproximadamente 20, aproximadamente 3 a aproximadamente 20, aproximadamente 1 a aproximadamente 10, aproximadamente 2 a aproximadamente 10, o aproximadamente 3 a aproximadamente 10 mg). Preferentemente, la formulación se formula para proporcionar aproximadamente 7,5 mg a aproximadamente 10 mg de gangliósidos por día a la madre.
En una modalidad, una formulación útil en la presente descripción puede comprender:
(a) 80-99,9 % de una leche en polvo seleccionada de leche entera en polvo, leche desnatada en polvo, concentrado de proteínas lácteas (MPC), aislado de proteínas lácteas (MPI) y proteína de suero tal como un WPC o WPI (b) 0-20 % de lípidos, como grasa láctea o uno o más aceites vegetales
(c) 0-25 % de azúcares o ingredientes de carbohidratos
(d) 0,1-0,5 % de mezcla de vitaminas y minerales
(e) 0-5 % de ingredientes saborizantes, y
(f) 0-5% de ingrediente gangliósido.
Preferentemente, el lípido complejo comprende uno o más fosfolípidos, o uno o más esfingolípidos, o una o más esfingomielinas o derivados de los mismos, o una o más ceramidas, o uno o más gangliósidos, o una combinación de dos o más de los mismos. Preferentemente el gangliósido es GM3. Alternativamente, el gangliósido es GD3. Alternativamente, el gangliósido comprende una mezcla de al menos GM3 y GD3.
En modalidades preferidas, la formulación es una fórmula materna líquida (concentrada o lista para beber) o en polvo, fórmula infantil, fórmula de seguimiento, fórmula de crecimiento o producto dietético.
En algunas modalidades, la composición que comprende uno o más gangliósidos (tal como un extracto de grasa láctea) comprende al menos aproximadamente 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 15, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,58, 8,5, 9, 9,5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 99 o 99,5 % en peso de lípidos totales, y pueden seleccionarse intervalos útiles entre cualquiera de estos valores (por ejemplo, aproximadamente 5 a aproximadamente 95 %, aproximadamente 10 a aproximadamente 95 %, aproximadamente 15 a aproximadamente 95 %, aproximadamente 20 a aproximadamente 95 %, aproximadamente 25 a aproximadamente 95 %, aproximadamente 30 a aproximadamente 95 %, aproximadamente 35 a aproximadamente 95 %, aproximadamente 40 a aproximadamente 95 %, aproximadamente 45 a aproximadamente 95 %, aproximadamente 50 a aproximadamente 95 %, aproximadamente 5 a aproximadamente 99 %, aproximadamente 10 a aproximadamente 99 %, aproximadamente 15 a aproximadamente 99 %, aproximadamente 20 a aproximadamente 99 %, aproximadamente 25 a aproximadamente 99 %, aproximadamente 30 a aproximadamente 99 %, aproximadamente 35 a aproximadamente 99 %, aproximadamente 40 a aproximadamente 99 %, aproximadamente 45 a aproximadamente 99 %, aproximadamente 50 a aproximadamente 99 %, aproximadamente 5 a aproximadamente 70 %, aproximadamente 10 a aproximadamente 70 %, aproximadamente 15 a aproximadamente 70 %, aproximadamente 20 a aproximadamente 70 %, aproximadamente 25 a aproximadamente 70 %, un aproximadamente 30 a
aproximadamente 70%, aproximadamente 35 a aproximadamente 70%, aproximadamente 40 a aproximadamente 70%, aproximadamente 45 a aproximadamente 70 % y aproximadamente 5o a aproximadamente 70 % en peso de lípidos totales).
En algunas modalidades, la composición que comprende uno o más gangliósidos (tal como un extracto de grasa láctea) comprende al menos aproximadamente 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,58, 8,5, 9, 9,5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 99 o 99,5 % en peso de fosfolípidos, y pueden seleccionarse intervalos útiles entre cualquiera de estos valores (por ejemplo, aproximadamente 5 a aproximadamente 95 %, aproximadamente 10 a aproximadamente 95 %, aproximadamente 15 a aproximadamente 95 %, aproximadamente 20 a aproximadamente 95 %, aproximadamente 25 a aproximadamente 95 %, aproximadamente 30 a aproximadamente 95 %, aproximadamente 35 a aproximadamente 95 %, aproximadamente 40 a aproximadamente 95 %, aproximadamente 45 a aproximadamente 95 %, aproximadamente 50 a aproximadamente 95 %, aproximadamente 5 a aproximadamente 99 %, aproximadamente 10 a aproximadamente 99 %, aproximadamente 15 a aproximadamente 99 %, aproximadamente 20 a aproximadamente 99 %, aproximadamente 25 a aproximadamente 99 %, aproximadamente 30 a aproximadamente 99 %, aproximadamente 35 a aproximadamente 99 %, aproximadamente 40 a aproximadamente 99 %, aproximadamente 45 a aproximadamente 99 %, aproximadamente 50 a aproximadamente 99 %, aproximadamente 5 a aproximadamente 70 %, aproximadamente 10 a aproximadamente 70 %, aproximadamente 15 a aproximadamente 70 %, aproximadamente 20 a aproximadamente 70 %, aproximadamente 25 a aproximadamente 70 %, aproximadamente 30 a aproximadamente 70 %, aproximadamente 35 a aproximadamente 70 %, aproximadamente 40 a aproximadamente 70 %, aproximadamente 45 a aproximadamente 70 % y aproximadamente 50 a aproximadamente 70 % en peso de fosfolípidos).
En algunas modalidades, la composición que comprende uno o más gangliósidos (tal como un extracto de grasa láctea) comprende al menos aproximadamente 0,1,0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 o 30 % en peso de uno o más fosfolípidos seleccionados independientemente de fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, esfingomielina, fosfatidilserina y fosfatidilinositol, y pueden seleccionarse intervalos útiles entre cualquiera de estos valores (por ejemplo, aproximadamente 0,1 a aproximadamente 30 %, aproximadamente 0,5 a aproximadamente 30 %, aproximadamente 1 a aproximadamente 30 %, aproximadamente 1 a aproximadamente 30 %, aproximadamente 2 a aproximadamente 30 %, aproximadamente 3 a aproximadamente 30 %, aproximadamente 4 a aproximadamente 30 %, aproximadamente 5 a aproximadamente 30 %, aproximadamente 10 a aproximadamente 30 %, aproximadamente 15 a aproximadamente 30 %, aproximadamente 20 a aproximadamente 30 %, aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5 %, aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 %, aproximadamente 1 a aproximadamente 5%, aproximadamente 2 a aproximadamente 5%, aproximadamente 3 a aproximadamente 5%, aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 %, aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 %, aproximadamente 1 a aproximadamente 10 %, aproximadamente 2 a aproximadamente 10 %, aproximadamente 3 a aproximadamente 10 %, aproximadamente 4 a aproximadamente 10 %, aproximadamente 5 a aproximadamente 10 %, aproximadamente 6 a aproximadamente 10 %, aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20 %, aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 %, aproximadamente 1 a aproximadamente 20 %, aproximadamente 2 a aproximadamente 20 %, aproximadamente 3 a aproximadamente 20 %, aproximadamente 4 a aproximadamente 20 %, aproximadamente 5 a aproximadamente 20 %, aproximadamente 10 a aproximadamente 20 %, aproximadamente 15 a aproximadamente 20 % en peso de uno o más fosfolípidos seleccionados independientemente de fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, esfingomielina, fosfatidilserina y fosfatidilinositol).
En algunas modalidades, la composición que comprende uno o más gangliósidos (tal como un extracto de grasa láctea) comprende al menos aproximadamente 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 o 99,5 % en peso de gangliósido, y pueden seleccionarse intervalos útiles entre cualquiera de estos valores (por ejemplo, aproximadamente 5 a aproximadamente 95 %, aproximadamente 10 a aproximadamente 95 %, aproximadamente 15 a aproximadamente 95 %, aproximadamente 20 a aproximadamente 95 %, aproximadamente 25 a aproximadamente 95 %, aproximadamente 30 a aproximadamente 95 %, aproximadamente 35 a aproximadamente 95 %, aproximadamente 40 a aproximadamente 95 %, aproximadamente 45 a aproximadamente 95 %, aproximadamente 50 a aproximadamente 95 %, aproximadamente 10 a aproximadamente 70 %, aproximadamente 15 a aproximadamente 70 %, aproximadamente 20 a aproximadamente 70 %, aproximadamente 25 a aproximadamente 70 %, aproximadamente 30 a aproximadamente 70 %, aproximadamente 35 a aproximadamente 70 %, aproximadamente 40 a aproximadamente 70 %, aproximadamente 45 a aproximadamente 70 %, y aproximadamente 50 a aproximadamente 70 % en peso de fosfolípidos). En una modalidad, la composición que comprende uno o más gangliósidos comprende GD3 o GM3 o una combinación de los mismos. En una modalidad, la composición que comprende uno o más gangliósidos comprende uno o más gangliósidos seleccionados de GM1, GM2, GM3, GM4, GD1, GD2, GD3, GT1, GT2, GT3, GQ1 y GP1, y uno o más de los derivados "a", "b" o "c" donde existen, y cualquier combinación de dos cualquiera o más de los mismos.
En algunas modalidades, la composición que comprende uno o más gangliósidos (tal como un extracto de grasa láctea) comprende al menos aproximadamente 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11,12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 o 30 %
en peso de uno o más gangliósidos seleccionados independientemente de GD3 y GM3, y pueden seleccionarse intervalos útiles entre cualquiera de estos valores (por ejemplo, aproximadamente 0,1 a aproximadamente 30 %, aproximadamente 0,5 a aproximadamente 30 %, aproximadamente 1 a aproximadamente 30 %, aproximadamente 2 a aproximadamente 30 %, aproximadamente 3 a aproximadamente 30 %, aproximadamente 4 a aproximadamente 30 %, aproximadamente 5 a aproximadamente 30 %, aproximadamente 10 a aproximadamente 30 %, aproximadamente 15 a aproximadamente 30 %, aproximadamente 20 a aproximadamente 30 %, aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5 %, aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 %, aproximadamente 1 a aproximadamente 5 %, aproximadamente 2 a aproximadamente 5 %, aproximadamente 3 a aproximadamente 5 %, aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 %, aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 %, aproximadamente 1 a aproximadamente 10 %, aproximadamente 2 a aproximadamente 10 %, aproximadamente 3 a aproximadamente 10 %, aproximadamente 4 a aproximadamente 10 %, aproximadamente 5 a aproximadamente 10 %, aproximadamente 6 a aproximadamente 10 %, aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20 %, aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 %, aproximadamente 1 a aproximadamente 20 %, aproximadamente 2 a aproximadamente 20 %, aproximadamente 3 a aproximadamente 20 %, aproximadamente 4 a aproximadamente 20 %, aproximadamente 5 a aproximadamente 20 %, aproximadamente 10 a aproximadamente 20 %, aproximadamente 15 a aproximadamente 20 % en peso de uno o más gangliósidos seleccionados independientemente de GD3 y GM3.
En una modalidad, la composición que comprende uno o más gangliósidos comprende aproximadamente 15 % a aproximadamente 99 % en peso de lípidos totales, aproximadamente 1 % a aproximadamente 80 % en peso de fosfolípidos, aproximadamente 1 % a aproximadamente 25 % en peso de fosfatidilcolina, aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 15 % en peso de fosfatidilinositol, aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 15 % en peso de fosfatidilserina, aproximadamente 1 % a aproximadamente 30 % en peso de fosfatidiletanolamina, aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 25 % en peso de esfingomielina y aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 % en peso de gangliósido. En algunas modalidades, la composición que comprende uno o más gangliósidos comprende aproximadamente 1 % a aproximadamente 60 % en peso de lactosa, aproximadamente 1 % a aproximadamente 15 % en peso de lactosa o aproximadamente 50 % a aproximadamente 65 % en peso de lactosa.
En modalidades alternativas, la composición que comprende uno o más gangliósidos comprende aproximadamente 20 % a aproximadamente 40 % en peso de lípidos totales, aproximadamente 5 % a aproximadamente 25 % en peso de fosfolípidos, y cantidades de uno o más fosfolípidos como se describió anteriormente. En otras modalidades alternativas, la composición que comprende uno o más gangliósidos comprende aproximadamente 70 % a aproximadamente 99 % en peso de lípidos totales, aproximadamente 25 % a aproximadamente 80 % en peso de fosfolípidos, y cantidades de uno o más fosfolípidos como se describió anteriormente.
En otras modalidades alternativas adicionales, la composición que comprende uno o más gangliósidos comprende aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 10 %, aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 2,5 %, o aproximadamente 3 % a aproximadamente 10 % en peso de uno o más gangliósidos, preferentemente seleccionados independientemente de GD3 y GM3.
En otra modalidad, la composición que comprende uno o más gangliósidos comprende aproximadamente 15 a 40 % de lípidos totales, aproximadamente 10 a 25 % de fosfolípidos, aproximadamente 1 % a aproximadamente 6 % de fosfatidilcolina, aproximadamente 1 % a aproximadamente 6 % de fosfatidilinositol, aproximadamente 1 % a aproximadamente 6 % de fosfatidilserina, aproximadamente 1 % a aproximadamente 6 % de fosfatidiletanolamina y aproximadamente 1 % a aproximadamente 3 % de esfingomielina. En una modalidad preferida, la composición que comprende uno o más gangliósidos comprende al menos aproximadamente 3 % a aproximadamente 6 % de ácido mirístico (14:0), al menos aproximadamente 12 % a aproximadamente 20 % de ácido palmítico (16:0), al menos aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 3 % de ácido palmitoleico (16:1), al menos aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 1,5 % de ácido margarico (17:0), al menos aproximadamente 13 % a aproximadamente 20 % de ácido esteárico (18:0), al menos aproximadamente 28 % a aproximadamente 35 % de ácido oleico (18:1), al menos aproximadamente 3 % a aproximadamente 5 % de ácido linoleico (18:2) y al menos aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 2,5 % de linolénico (18:3). En algunas modalidades, la composición que comprende uno o más gangliósidos comprende aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 2,5 % de gangliósido GD3, aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 1 % de gangliósido GM3, o ambos.
En una modalidad, la composición que comprende uno o más gangliósidos comprende una o más fosfatidiletanolaminas, uno o más fosfatidilinositoles, una o más fosfatidilserinas, uno o más fosfatidilcolinas, una o más esfingolípidos (lo que incluye una o más esfingomielinas, una o más dihidrosfingomielinas, una o más dihidrosfingomielinas ceramidas, uno o más cerebrósidos, o uno o más gangliósidos, o cualquier combinación de dos o más de los mismos), uno o más lisofosfolípidos (fosfolípidos con pérdida de un ácido graso), o cualquier combinación de dos o más de los mismos.
En algunas modalidades, el extracto de grasa láctea comprende
(a) aproximadamente 15 a aproximadamente 25 % p/p de lípidos, aproximadamente 5 a aproximadamente 15 % p/p de fosfolípidos, y aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1 % p/p de gangliósido, o
(b) aproximadamente 15 a aproximadamente 25 % p/p de lípidos, aproximadamente 5 a aproximadamente 15 % p/p de fosfolípidos, aproximadamente 1 a aproximadamente 5 % p/p de fosfatidilcolina, aproximadamente 0,1 a 2 % p/p de fosfatidilinositol, aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2 % p/p de fosfatidilserina, aproximadamente 1,5 a aproximadamente 6 % p/p de fosfatidiletanolamina, aproximadamente 1 a aproximadamente 5 % p/p de esfingomielina, y aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1 % p/p de gangliósido, o
(c) aproximadamente 25 a aproximadamente 45 % p/p de lípidos, aproximadamente 10 a aproximadamente 25 % p/p de fosfolípidos, y aproximadamente 0,1 a aproximadamente 2,0 % de gangliósido p/p, o
(d) aproximadamente 25 a aproximadamente 45 % p/p de lípidos, aproximadamente 10 a aproximadamente 25 % p/p de fosfolípidos, aproximadamente 1 a aproximadamente 5 % p/p de fosfatidilcolina, aproximadamente 0,1 a 2 % p/p de fosfatidilinositol, aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2 % p/p de fosfatidilserina, de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 6 % p/p de fosfatidiletanolamina, de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 % p/p de esfingomielina y de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 2,0 % p/p de gangliósido, o
(e) aproximadamente 12 a aproximadamente 32 % p/p de lípidos, aproximadamente 5 a aproximadamente 25 % p/p de fosfolípidos, y aproximadamente 0,1 a aproximadamente 2,0 % p/p de gangliósido, o
(f) aproximadamente 12 a aproximadamente 32 % p/p de lípidos, aproximadamente 5 a aproximadamente 25 % p/p de fosfolípidos, aproximadamente 2 a aproximadamente 8 % p/p de fosfatidilcolina, aproximadamente 0,5 a 3 % p/p de fosfatidilinositol, aproximadamente 1 a aproximadamente 3,5 % p/p de fosfatidilserina, aproximadamente 1 a aproximadamente 10 % p/p de fosfatidiletanolamina, aproximadamente 1 a aproximadamente 8 % p/p de esfingomielina y aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2,5 % p/p de gangliósido, o
(g) aproximadamente 80 a aproximadamente 99 % p/p de lípidos, aproximadamente 20 a aproximadamente 75 % p/p de fosfolípidos, y aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 % p/p de gangliósido, o
(h) aproximadamente 80 a aproximadamente 99 % p/p de lípidos, aproximadamente 20 a aproximadamente 75 % p/p de fosfolípidos, aproximadamente 2 a aproximadamente 22 % p/p de fosfatidilcolina, aproximadamente 1 a aproximadamente 10 % p/p de fosfatidilinositol, aproximadamente 1 a aproximadamente 10 % p/p fosfatidilserina, aproximadamente 5 a aproximadamente 30 % p/p de fosfatidiletanolamina, aproximadamente 1 a aproximadamente 20 % p/p de esfingomielina y aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 % p/p de gangliósido, o
(i) aproximadamente 90 a aproximadamente 99 % p/p de lípidos, aproximadamente 20 a aproximadamente 40 % p/p de fosfolípidos, y aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 % p/p de gangliósido, o
(j) aproximadamente 80 a aproximadamente 99 % p/p de lípidos, aproximadamente 60 a aproximadamente 80 % p/p de fosfolípidos, y aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 % p/p de gangliósido, o
(k) aproximadamente 15 a aproximadamente 45 % p/p de lípidos, aproximadamente 8 a aproximadamente 25 % p/p de fosfolípidos y aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5 % p/p de gangliósido, o
(l) aproximadamente 15 a aproximadamente 45 % p/p de lípidos, aproximadamente 8 a aproximadamente 25 % p/p de fosfolípidos, aproximadamente 1 a aproximadamente 5 % p/p de fosfatidilcolina, aproximadamente 1 a aproximadamente 5 % p/p de fosfatidilinositol, aproximadamente 2 a aproximadamente 8 % p/p de fosfatidilserina, aproximadamente 2 a aproximadamente 8 % p/p de fosfatidiletanolamina, aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 % p/p de esfingomielina y aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5 % p/p de gangliósido, o
(m) aproximadamente 50 a aproximadamente 99 % p/p de lípidos, aproximadamente 15 a aproximadamente 60 % p/p de fosfolípidos, y aproximadamente 1 a aproximadamente 10 % p/p de gangliósido, o
(n) aproximadamente 50 a aproximadamente 99 % p/p de lípidos, aproximadamente 15 a aproximadamente 60 % p/p de fosfolípidos, aproximadamente 1 a aproximadamente 10 % p/p de fosfatidilcolina, aproximadamente 1 a aproximadamente 15 % p/p de fosfatidilinositol, aproximadamente 1 a aproximadamente 20 % p/p fosfatidilserina, aproximadamente 1 a aproximadamente 20 % p/p de fosfatidiletanolamina, aproximadamente 1 a aproximadamente 10 % p/p de esfingomielina y aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 % p/p de gangliósido.
En una modalidad, una formulación útil en la presente descripción comprende al menos aproximadamente 0,1, 0,2, 0,5, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 99, 99,5, 99,8 o 99,9 % en peso de la composición que comprende uno o más gangliósidos y pueden seleccionarse intervalos útiles entre cualquiera de estos valores anteriores (por ejemplo, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 %, de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 50 %, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 50 %, de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 %, de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 %, de aproximadamente 10 a
aproximadamente 50 %, de aproximadamente 15 a aproximadamente 50 %, de aproximadamente 20 a aproximadamente 50 %, de aproximadamente 25 a aproximadamente 50 %, de aproximadamente 30 a aproximadamente 50 %, de aproximadamente 35 a aproximadamente 50 %, de aproximadamente 40 a aproximadamente 50 %, de aproximadamente 45 a aproximadamente 50 %, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 60 %, de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 60 %, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 60 %, de aproximadamente 1 a aproximadamente 60 %, de aproximadamente 5 a aproximadamente 60 %, de aproximadamente 10 a aproximadamente 60 %, de aproximadamente 15 a aproximadamente 60 %, de aproximadamente 20 a aproximadamente 60 %, de aproximadamente 25 a aproximadamente 60 %, de aproximadamente. 30 a aproximadamente 60 %, de aproximadamente 35 a aproximadamente 60 %, de aproximadamente 40 a aproximadamente 60 %, de aproximadamente 45 a aproximadamente 60 %, de aproximadamente 51 a aproximadamente 60 %, de aproximadamente 51 a aproximadamente 60 %, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 70 %, de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 70 %, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 70 %, de aproximadamente 1 a aproximadamente 70 %, de aproximadamente 5 a aproximadamente 70 %, de aproximadamente 10 a aproximadamente 70 %, de aproximadamente 15 a aproximadamente 70 %, de aproximadamente 20 a aproximadamente 70 %, de aproximadamente 25 a aproximadamente 70 %, de aproximadamente 30 a aproximadamente 70 %, de aproximadamente 35 a aproximadamente 70 %, de aproximadamente 40 a aproximadamente 70 %, de aproximadamente 45 a aproximadamente 70 %, de aproximadamente 51 a aproximadamente 70 %, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 80 %, de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 80 %, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 80 %, de aproximadamente 1 a aproximadamente 80 %, de aproximadamente 5 a aproximadamente 80 %, de aproximadamente 10 a aproximadamente 80 %, de aproximadamente 15 a aproximadamente 80 %, de aproximadamente 20 a aproximadamente 80 %, de aproximadamente 25 a aproximadamente 80 %, de aproximadamente 30 a aproximadamente 80 %, de aproximadamente 35 a aproximadamente 80 %, de aproximadamente 40 a aproximadamente 80 %, de aproximadamente 45 a aproximadamente 80 %, de aproximadamente 51 a aproximadamente 80 %, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 90 %, de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 90 %, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 90 %, de aproximadamente 1 a aproximadamente 90 %, de aproximadamente 5 a aproximadamente 90 %, de aproximadamente 10 a aproximadamente 90 %, de aproximadamente 15 a aproximadamente 90 %, de aproximadamente 20 a aproximadamente 90 %, de aproximadamente 25 a aproximadamente 90 %, de aproximadamente 30 a aproximadamente 90 %, de aproximadamente 35 a aproximadamente 90 %, de aproximadamente 40 a aproximadamente 90 %, de aproximadamente 45 a aproximadamente 90 %, de aproximadamente 51 a aproximadamente 90 %, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 99 %, de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 99 %, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 99 %, de aproximadamente 1 a aproximadamente 99 %, de aproximadamente 5 a aproximadamente 99 %, de aproximadamente 10 a aproximadamente 99 %, de aproximadamente 15 a aproximadamente 99 %, de aproximadamente 20 a aproximadamente 99 %, de aproximadamente 25 a aproximadamente 99 %, de aproximadamente 30 a aproximadamente 99 %, de aproximadamente 35 a aproximadamente 99 %, de aproximadamente 40 a aproximadamente 99 %, de aproximadamente 45 a aproximadamente 99 %, y de aproximadamente 51 a aproximadamente 99 %). Pueden usarse formas hidrolizadas de la composición que comprende uno o más gangliósidos, donde la hidrólisis se realiza mediante el uso de métodos conocidos hasta un grado deseado de hidrólisis.
En una modalidad, una formulación útil en la presente descripción comprende al menos aproximadamente 0,001,0,01, 0,05, 0,1,0,15, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5,1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 o 19 gramos de la composición que comprende uno o más gangliósidos como se describió anteriormente y pueden seleccionarse intervalos útiles entre cualquiera de estos valores anteriores (por ejemplo, de aproximadamente 0,01
aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 gramos, aproximadamente 0,01 a apr aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1 gramos, aproximadamente 0,1 mos, aproximadamente 0,1 a aproximadamente 19 gramos, de aproximadamente amos, aproximadamente 1 a aproximadamente 10 gramos, aproximadamente 1 amos, aproximadamente 5 a aproximadamente 10 gramos y aproximadamente 5 a aproximad
Se pretende que la referencia a un intervalo de números descritos en la presente (por ejemplo, 1 a 10) incorpore además referencia a todos los números racionales dentro de ese intervalo (por ejemplo, 1, 1,1, 2, 3, 3,9, 4, 5, 6, 6,5, 7, 8, 9 y 10) y además cualquier intervalo de números racionales dentro de ese intervalo (por ejemplo, 2 a 8, 1,5 a 5,5 y 3,1 a 4,7) y, por lo tanto, todos los subintervalos de todos los intervalos expresamente descritos en la presente, se encuentran por este medio en la presente descritos expresamente. Estos son solo ejemplos de lo que se pretende específicamente y todas las combinaciones posibles de valores numéricos entre el valor más bajo y el valor más alto enumerado deben considerarse expresamente indicados en esta solicitud de manera similar.
Breve descripción de los dibujos
Las figuras 1 a 3 muestran los resultados de varios parámetros de prueba de la Tarea dl Laberinto Acuático de Morris del Ejemplo 1. Los datos son medias ± SEM, n=16 por control (gel en blanco) y grupos de gel de dosis baja, n=15 en el grupo tratado con gel de dosis alta.
La figura 4 muestra los resultados de la prueba de reconocimiento de objetos nuevos del Ejemplo 1.
La figura 5 es un gráfico que muestra el crecimiento posnatal de las ratas en el Ejemplo 2. N=16 por grupo, los datos son la media ± SEM.
La figura 6 es un gráfico que muestra los cambios en la composición de gangliósidos en crías de rata en el Ejemplo 4. Los gangliósidos GM1a, GD1a, GDlb y GTlb aumentaron significativamente (p <0,05).
Descripción detallada de la invención
1. Definiciones
El término "suero beta" significa un ingrediente lácteo acuoso separado de las corrientes lácteas que contienen más de 60 % de grasa que han pasado por una inversión de fase de una emulsión de aceite en agua a una de agua en aceite, como se describe más abajo. La crema es el material de partida preferido para la producción de suero beta. Por ejemplo, el suero beta se produce durante la producción de aceite de mantequilla (conocido además como grasa láctea anhidra o AMF) a partir de nata, como se muestra en la Figura 2 del documento WO 2006/041316. Preferentemente el suero beta se seca; preferentemente el suero beta seco es un polvo.
El término "que comprende" como se usa en esta descripción y en las reivindicaciones significa "que consiste al menos en parte de". Al interpretar las declaraciones en esta descripción y las reivindicaciones que incluyen ese término, las características, precedidas por ese término en cada declaración, deben estar presentes, pero también pueden estar presentes otras características. Los términos relacionados como "comprender" y "compuesto" deben interpretarse de la misma manera.
El término "niveles en la circulación fetal" como se usa en la presente descripción significa niveles en sangre fetales y/o niveles de linfa fetal y/o niveles de tejido fetal.
El término "lípido complejo" como se usa en esta descripción significa un lípido seleccionado del grupo que consiste en fosfolípidos y esfingolípidos que incluyen glucosfingolípidos (tanto cerebrósidos como gangliósidos), ceramidas y esfingomielinas. Los diferentes tipos de lípidos complejos se discuten con más detalle más abajo. Pueden encontrarse lípidos complejos en la leche y otras fuentes lácteas. Otras fuentes de algunos lípidos complejos incluyen cualquier tejido animal, pero especialmente el cerebro y el tejido nervioso, huevos, peces, terciopelo de venado y lípidos vegetales. Preferentemente, los lípidos complejos usados en la presente invención se derivan de un ingrediente lácteo. Los ingredientes lácteos adecuados incluyen calostro, leche, fracciones de calostro o fracciones de leche. Preferentemente, el ingrediente lácteo se deriva de vacas, búfalos, cabras, ovejas o humanos. Con mayor preferencia, el ingrediente lácteo es derivado de vaca. Preferentemente, el lípido complejo está en forma de un extracto graso de leche.
Una "cantidad eficaz" es la cantidad requerida para conferir efecto terapéutico. La interrelación de dosificaciones para animales y seres humanos (basado en los miligramos por metro cuadrado de superficie corporal) se describe por Freireich, y otros (1966). El área de superficie corporal puede determinarse aproximadamente a partir de la altura y el peso del sujeto. Ver, por ejemplo, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardley, Nueva York, 1970, 537. Las dosis eficaces también varían, como reconocen los expertos en la técnica, en dependencia de la vía de administración, el uso de portadores y similares.
Los términos "aumentar el desarrollo cognitivo" o "para aumentar el desarrollo cognitivo" se usan indistintamente en la presente descripción y se refieren al aumento de la tasa, capacidad, interés, disposición u oportunidad para aprender, recordar o aplicar el conocimiento. En algunas modalidades, "desarrollo cognitivo" se refiere al peso cerebral y al contenido de gangliósidos cerebrales.
Los términos "aumentar el crecimiento" o "para aumentar el crecimiento" se usan indistintamente en la presente descripción y se refieren a aumentar el crecimiento saludable que puede referirse a aumentar el crecimiento absoluto o la tasa de crecimiento con referencia al peso, longitud o altura, sin aumentar la adiposidad o disminuir densidad ósea.
El término "fórmula materna" como se usa en esta descripción significa una composición para que la mujer embarazada tome durante el embarazo. El término "fórmula infantil" como se usa en esta descripción significa una composición para bebés de entre 0 días y 6 meses de edad. El término "fórmula de seguimiento", como se usa en esta descripción, significa una composición para bebés de 6 meses a 1 año. El término "fórmula de crecimiento" como se usa en esta descripción significa una composición dirigida a bebés y niños de 1 año en adelante. La fórmula de crecimiento incluye leche en polvo o GUMP para crecimiento.
Los expertos en la técnica apreciarán que los intervalos de edad para las diferentes composiciones: "fórmula infantil", "fórmula de seguimiento" y "fórmula de crecimiento" pueden variar de un niño a otro en dependencia del desarrollo del individuo. Estos productos pueden estar en forma líquida como concentrados o líquidos listos para beber o se
proporcionan como concentrados en polvo.
El término "producto dietético" significa un producto especialmente procesado o formulado para satisfacer requisitos dietéticos particulares que existen debido a una condición física o fisiológica particular y/o enfermedades y trastornos específicos y que se presentan como tales.
El término "extracto de grasa láctea" significa un extracto aislado de grasa láctea de mamíferos no humanos donde la concentración de fosfolípidos y gangliósidos del extracto es mayor que la concentración de fosfolípidos y gangliósidos de la grasa láctea de mamíferos no humanos de origen natural. Preferentemente, la concentración de al menos un fosfolípido y al menos un gangliósido en un extracto útil en la presente descripción es al menos aproximadamente 0,5, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 o 100 % más alto que la concentración en la grasa láctea de mamíferos no humanos de origen natural, y pueden seleccionarse intervalos útiles entre estos valores. En modalidades alternativas, la concentración en el extracto es mayor que la concentración en leche entera, o en calostro entero, o en la nata de la leche, o en la nata del calostro, o en grasa láctea anhidra (AMF) de leche, o AMF de calostro.
En una formulación útil en la presente descripción, la formulación puede comprender, consistir esencialmente en, o consistir en aproximadamente 0,1, 0,5, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 99 o 100 % en peso de leche entera fresca, recombinada o en polvo o un derivado de la leche y pueden seleccionarse intervalos útiles entre cualquiera de estos valores anteriores (por ejemplo, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 %, de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 50 %, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 50 %, de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 %, de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 %, de aproximadamente 10 a aproximadamente 50 %, de aproximadamente 15 a aproximadamente 50 %, de aproximadamente 20 a aproximadamente 50 %, de aproximadamente 25 a aproximadamente 50 %, de aproximadamente 30 a aproximadamente 50 %, de aproximadamente 35 a aproximadamente 50 %, de aproximadamente 40 a aproximadamente 50 % y de aproximadamente 45 a aproximadamente 50 %). El derivado de la leche se selecciona preferentemente de leche desnatada recombinada, en polvo o fresca, leche entera o descremada en polvo reconstituida, concentrado de leche descremada, retenido de leche desnatada, leche concentrada, retenido de leche ultrafiltrado, concentrado de proteínas lácteas (MPC), aislado de proteínas lácteas (MPI), concentrado de proteínas lácteas agotadas en calcio (MPC), leche baja en grasa, concentrado de proteínas lácteas baja en grasa (MPC), caseína, caseinato, grasa láctea, nata, mantequilla, manteca, grasa láctea anhidra (AMF), suero de mantequilla, suero de mantequilla, leche dura fracciones de grasa, fracciones de grasa láctea blanda, fracciones de esfingolípidos, fracciones de membrana de glóbulos de grasa láctea, fracciones de fosfolípidos, fracciones de lípidos complejos, calostro, una fracción de calostro, concentrado de proteínas de calostro (CPC), suero de calostro, una fracción de inmunoglobulina del calostro, suero, proteínas de suero aislado (WPI), concentrado de proteína de suero (WPC), suero dulce, suero de ácido láctico, suero de ácido mineral, suero de leche en polvo reconstituido, una composición derivada de cualquier flujo de procesamiento de leche o calostro, una composición derivado del retenido o permeado obtenido por ultrafiltración o microfiltración de cualquier flujo de procesamiento de leche o calostro, una composición derivada del avance o fracción adsorbida obtenida por separación cromatográfica (incluida, entre otras, la cromatografía de permeación de iones y gel) de cualquier procesamiento de leche o calostro flujo, extractos de cualquiera de estos derivados lácteos, que incluyen extractos preparados por fraccionamiento multietapa, cristalización diferencial, fraccionamiento con solvente, fraccionamiento supercrítico, fraccionamiento casi supercrítico, destilación, fraccionamiento centrífugo o fraccionamiento con un modificador (por ejemplo, jabones o emulsionantes), hidrolizados de cualquiera de estos derivados, fracciones de los hidrolizados y combinaciones de estos derivados, incluidas las combinaciones de fracciones hidrolizadas y/o no hidrolizadas. Debe entenderse que la fuente de estos derivados puede ser leche o calostro o una combinación de los mismos. También debe entenderse que la grasa de la leche puede proporcionarse como leche entera fresca, recombinada o en polvo, uno o más derivados lácteos como se describió anteriormente, o combinaciones de los mismos.
En una modalidad, una formulación útil en la presente descripción comprende además un portador farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, la formulación es o se formula como un alimento, bebida, aditivo alimentario, aditivo para bebidas, suplemento dietético, producto nutricional, alimento médico, producto de alimentación enteral o parenteral, sustitutivo de comidas, nutracéutico, medicamento o farmacéutico. En una modalidad, la formulación tiene la forma de una tableta, una cápsula, una píldora, una cápsula dura o blanda o una pastilla. En una modalidad, la formulación tiene la forma de una cápsula, un polvo dispensable, gránulos, una suspensión, un elixir, un líquido o cualquier otra forma que pueda añadirse a la comida o bebida, lo que incluye por ejemplo agua, leche o jugo de fruta. En una modalidad, la formulación comprende además uno o más constituyentes (tales como antioxidantes) que evitan o reducen la degradación de la formulación durante el almacenamiento o después de la administración. Estas formulaciones pueden incluir cualquier producto de consumo comestible que pueda portar lípidos. Los ejemplos de productos de consumo comestibles adecuados incluyen productos acuosos, productos horneados, productos de confitería que incluyen chocolate, geles, helados, productos de frutas reconstituidas, barras de aperitivos, barras de alimentos, barras de muesli, productos para untar, salsas, aderezos, productos lácteos, que incluyen yogures y quesos, bebidas que incluyen bebidas lácteas y no lácteas, leche, leche en polvo, suplementos deportivos, que incluyen complementos deportivos lácteos y no lácteos, jugos de frutas, aditivos alimentarios tal como gránulos de proteínas y complementos dietéticos, que incluyen tabletas de suplementos diarios. Las composiciones nutracéuticas adecuadas útiles en la presente descripción pueden proporcionarse en formas similares.
El término "administración oral" incluye la administración oral, bucal, enteral e intragástrica.
El término "portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a un portador que incluye pero sin limitarse a un excipiente, diluyente, auxiliar o combinación de los mismos que puede administrarse a un sujeto como un componente de una composición de la invención que no reduce la actividad de la composición y no es tóxico cuando se administra en dosis suficientes para administrar una cantidad eficaz del ingrediente activo.
Un "sujeto" es un animal, preferentemente un mamífero, con mayor preferencia un animal de compañía mamífero o ser humano. Los animales de compañía preferidos incluyen gatos, perros y caballos.
2. Lípidos complejos
Los fosfolípidos son una clase de lípidos y un componente principal de las membranas celulares. Los esfingolípidos son además una clase de lípidos, la clase estructuralmente más diversa de lípidos de membrana. Los esfingolípidos son lípidos que comprenden principalmente la esfingosina base de 18 carbonos (se encuentran algunas otras longitudes de bases), que tiene un grupo acilo unido por un enlace amida para formar una ceramida (Newburg, 1996). Hay tres tipos principales de esfingolípidos:
(1) Glucoesfingolípidos (esfingolípidos que contienen azúcar), que pueden subdividirse en cerebrósidos y gangliósidos.
(2) Ceramidas (consisten simplemente en una cadena de ácido graso unida a través de un enlace amida a la esfingosina).
(3) Esfingomielinas (molécula de fosforilcolina o fosfoetanolamina esterificada en el grupo 1 hidroxi de una ceramida). Las esfingomielinas también son fosfolípidos.
Fox y McSweeney analizan ampliamente los lípidos complejos derivados de productos lácteos.
3. Estructura gangliósida
Lo que distingue a los gangliósidos de los otros glicoesfingolípidos es que contienen el ácido siálico de azúcar, que está cargado negativamente a pH fisiológico.
Puede formarse una amplia variedad de glicanos gangliósidos mediante la combinación de glucosa (Glc), galactosa (Gal), N-acetil galactosamina (GalNAc) y ácido siálico juntos. A medida que aumenta el tamaño del glicano, también lo hace la hidrofilia de la porción de glicano. La porción de ceramida es hidrofóbica, lo que hace que toda la molécula sea anfifílica.
La nomenclatura más comúnmente empleada, debido a su simplicidad en comparación con la nomenclatura IUPAC, es la de Svennerholm (Svennerholm, 1963), que se relaciona con la porción de glicano del gangliósido. Todos los gangliósidos comienzan con G, y la siguiente letra describe el número de residuos de ácido siálico presentes en la molécula (M = mono, D = di, T = tri, Q = cuat, etc.). La siguiente parte de la nomenclatura es un número, que describe el número de azúcares en la molécula que no son de ácido siálico (1 indica cuatro azúcares unidos distintos de ácido(s) o siálico(s), Gal-GalNAc-Gal-Glc-ceramida; 2 indica tres azúcares, GalNAc-Gal-Glc-ceramida, y 3 indica dos azúcares, Gal-Glc-ceramida). A veces, hay una letra minúscula adjunta al final para designar dónde se unen los ácidos siálicos, que usualmente es galactosa u otro ácido siálico. Para añadir al glicano ya complejo, se deriva una mayor complejidad mediante la posible adición de fucosa o la modificación de los grupos hidroxilo del ácido siálico con adiciones de acetato (u otros grupos). La acetilación (4, 7 o 9-O-acetilación) tiene efectos importantes sobre la bioactividad o el reconocimiento por parte de otras moléculas tal como las proteínas. Aún más complejidad se materializa con los ácidos siálicos porque, aunque los ácidos siálicos más comunes son el ácido N-acetil neuramínico (NANA) y el ácido N-glicolil neuramínico (NGNA), se ha demostrado que más de 30 existen en la naturaleza (Schauer, 2004).
Pequeños cambios estructurales en los gangliósidos pueden explicar actividades biológicas marcadamente diferentes. Un ejemplo de esto es la unión de la toxina del cólera a los gangliósidos, la toxina es específica para un gangliósido, el gangliósido GM1. La adición de otra molécula de NANA (GD1a) o la pérdida de una galactosa (GM2) conduce a una unión insignificante. Como se mencionó anteriormente, la O-acetilación afecta la actividad biológica, por ejemplo, la diferencia de efecto entre GD3 y GD3 9-O-acetilo en el crecimiento neuronal, donde el último promueve, pero el primero no. Los primeros ejemplos son cambios en la estructura del glicano, trabajos recientes sugieren que incluso los cambios en el ácido graso unido a la esfingosina influyen en la actividad. Por lo tanto, un experto en la técnica no asumiría que la actividad biológica atribuida a un gangliósido se atribuiría a otro dada la especificidad de la actividad a estructuras específicas de gangliósido.
Los gangliósidos pueden medirse mediante varias técnicas. La medición del gangliósido puede realizarse mediante medición del ácido siálico unido a lípidos (LBSA) o especies individuales cuantificadas por cromatografía en capa fina (TLC), cromatografía líquida de alto rendimiento con detección UV (HPLC-UV) o por cromatografía líquida vinculada a espectrometría de masas. Pueden emplearse varias técnicas para extraer gangliósidos de una variedad de
materiales y estos son bien conocidos por los expertos en la técnica.
Los gangliósidos útiles en la presente descripción incluyen uno o más de GM1, GM2, GM3, GM4, GDI, GD2, GD3, GT1, GT2, GT3, GQ1 y GP1, y cualquiera de los derivados "a", "b" o "c" donde existen, y cualquier combinación de dos o más de los mismos. La estructura y síntesis de gangliósidos es revisada por Rosner, 2003.
4. Incremento del desarrollo cognitivo
El desarrollo cognitivo óptimo es una parte clave del desarrollo de bebés y niños. Por lo tanto, cualquier agente que demuestre que aumenta el desarrollo cognitivo tendrá amplios beneficios para bebés y niños.
Como se describió antes, los términos "aumento del desarrollo cognitivo" o "aumentar el desarrollo cognitivo" se usan indistintamente en la presente descripción y se refieren al aumento de la tasa, capacidad, interés, disposición u disponibilidad para aprender, recordar o aplicar el conocimiento.
Los expertos en la técnica conocen bien una amplia variedad de métodos para evaluar el desarrollo cognitivo. Será evidente que pueden preferirse métodos particulares en dependencia de la naturaleza de la cognición a evaluar, las características o identidad (tales como, entre otras, la especie, la edad, la salud o el bienestar) del sujeto u otros factores que puedan ser aplicables. Por ejemplo, la metodología útil para la evaluación del desarrollo cognitivo en sujetos no humanos incluye la prueba del Laberinto Acuático de Morris y la prueba de reconocimiento de objetos nuevos, como se describe en el Ejemplo 1. La metodología útil para la evaluación del desarrollo cognitivo en humanos incluye las herramientas resumidas en la Tabla 1.
Tabla 1 - Métodos de evaluación del desarrollo humano
Parámetro Herramienta Grupo de Componentes de la
usada edad herramienta Referencia
Las evaluaciones globales The Essentials of Bayley Scales of Desarrollo Escalas de Bayley del desarrollo cognitivo y
motor evalúan el desarrollo Infant Development II Assessment, motor de Desarrollo 0-3 años M. Black, Kathleen Matula. y cognitivo. Infantil, Versión 2, motor (fino y grueso), el Maureen
Nueva York: John Wily, 1999. ISBN: lenguaje (receptivo y
expresivo) y cognitivo 978-0-471-32651-9
WPPSI (Wechsler Preschool and Cociente de Escala Weschler 2,6-7,3 Primary Scale of Intelligence -de Preescolar y Comprensión verbal Tercera edición, 2002) publicado: inteligencia primaria años
Harcourt Assessment, David Wechsler
1. Atención y memoria de
trabajo
2. Memoria verbal y visual
Memoria Escala de memoria 5 - 8 años 3. Demora corta y demora Escala de memoria infantil (CMS) infantil larga 1997, Morris Cohen
4. Retiro y reconocimiento
5. Características de
aprendizaje
Desarrollo de
Desarrollo Denver 0-6 años Desarrollo general de la www.denverii.com Materiales infancia
Prueba de
Funcionamiento clasificación de 1. Pensamiento conservador Wisconsin Card Sorting Test: ejecutivo tarjetas de 5+ años 2. Evaluar el razonamiento Versión 4 de Computadora (WCST:
Wisconsin abstracto CV4), Robert K. Heaton.
Report Cards (Academic Logro Boletas de
Calificaciones 4-7 años Rendimiento escolar Performance in School Setting), académico Escolares Young Children Achievement Test,
Wayne P. Hresko
5. Mejorar el crecimiento
El crecimiento óptimo es una parte clave del desarrollo de bebés y niños. Se ha demostrado que el crecimiento restringido tiene efectos perjudiciales sobre la salud a largo plazo y el desarrollo cognitivo. Por lo tanto, cualquier agente que demuestre aumentar un crecimiento saludable tendrá amplios beneficios para bebés y niños.
Como se describió antes, los términos "aumento del crecimiento" o "aumentar el crecimiento" se usan indistintamente en la presente descripción y se refieren a aumentar el crecimiento saludable que puede referirse a aumentar el
crecimiento absoluto o la tasa de crecimiento con referencia al peso, longitud o altura, en tanto no aumenta la adiposidad o disminuya la densidad ósea. Estos términos también se refieren al aumento de la densidad mineral ósea y/o el peso del cerebro.
6. Aislamiento de lípidos complejos
Los extractos o fracciones que contienen niveles más altos de lípidos complejos que la leche natural pueden prepararse de varias maneras. Estos incluyen la extracción de leche o leche en polvo con mezclas de cloroformo/metanol (por ejemplo, ver Martin y otros, 2001) o tetrahidrofurano (Neeser y otros, 1991) o extracción subcrítica con dimetiléter (WO 2006/041316A). La extracción de lípidos complejos de otros tejidos, tal como fuentes de mamíferos, marinos y vegetales, que incluyen el cerebro, el tejido neural, el hígado, la sangre de pescado, el huevo y los materiales vegetales, se ha logrado mediante una amplia gama de metodologías conocidas por los expertos en la técnica (un ejemplo tal se da en Svennerholm y otros, 1994). Los gangliósidos pueden además producirse sintéticamente o semisintéticamente. Los gangliósidos útiles en la presente descripción incluyen uno o más de GM1, GM2, GM3, GM4, GD1, GD2, GD3, GT1, GT2, GT3, GQ1 y GP1, y cualquiera de los derivados "a", "b" o "c" donde existen, y cualquier combinación de dos o más de los mismos. La estructura y síntesis de gangliósidos es revisada por Rosner, 2003.
Los ejemplos de extractos útiles de acuerdo con la invención incluyen cualquier fracción de leche "alta en grasa", por ejemplo: nata, mantequilla, manteca, grasa láctea anhidra (AMF), suero de la leche, suero de mantequilla, suero beta, fracciones de grasa láctea dura, fracciones de grasa láctea blanda, fracciones de membranas de glóbulos grasos de leche, y combinaciones de las mismas, e hidrolizados de las mismas.
Fox y McSweeney (2006) discuten ampliamente sobre la grasa de la leche. Además de los lípidos, la grasa de la leche incluye vitaminas, esteroles y componentes menores. Ver el Capítulo 1, Composition and Structure of Bovine Milk Lipids, Fox y McSweeney, para una descripción de la grasa de la leche bovina natural. El fraccionamiento de la grasa de la leche se analiza en Bylund, 1995, Illingworth, 2002, y Rombaut y otros, 2006 (b). Fox y McSweeney (2006) analizan la variación estacional de la grasa de la leche.
Los ejemplos de fuentes de lípidos complejos útiles en la presente descripción incluyen nata (típicamente aproximadamente 20 a aproximadamente 40 % de grasa en peso, preferentemente, aproximadamente 40 % de grasa en peso), mantequilla, manteca, grasa láctea anhidra (AMF) (típicamente producida por inversión de fase de la nata o deshidratación de la mantequilla), suero de la leche, suero de mantequilla, suero beta, extractos de grasa láctea dura, extractos de grasa láctea blanda, extractos de esfingolípidos, extractos de membrana de glóbulos de grasa láctea, extractos de lípidos de membrana de glóbulos de grasa láctea, extractos de fosfolípidos y lípidos complejos (lípidos que producen 3 o más tipos de extractos de producto de hidrólisis por molécula), y combinaciones de los mismos, e hidrolizados de los mismos.
El suero de la leche, suero de mantequilla y suero beta son discutidos por Bylund, 1995, Rombaut y otros, 2005, Rombaut y otros, 2006 (a), Rombaut y otros, 2006 (b), y la solicitud internacional publicada WO 2006/041316, por ejemplo. El suero de la leche es un término usado para describir la fase líquida acuosa obtenida de la producción tradicional de mantequilla mediante el uso de un proceso de fabricación de mantequilla que puede ser un proceso por lotes (batido) o un proceso continuo (Fritz). El suero de la leche es además un término usado para describir el subproducto acuoso producido por la etapa de concentración de la nata del método tradicional de producción de AMF a partir de la nata. Este método tradicional implica la concentración y después la inversión de fase de la nata para producir aceite que se concentra aún más y se refina para producir a Mf . Finalmente, el suero de la leche es además un término usado para describir una combinación de los subproductos secundarios de suero descremado y beta de un proceso de dos sueros para la producción de AMF; ver, por ejemplo, Bylund (1995) y la solicitud internacional publicada WO 2006/041316 (ver Figura 2) que describe este proceso en detalle. En ese proceso de dos sueros, el subproducto de la etapa de concentración de la nata se separa adicionalmente para producir un producto descremado secundario y el subproducto de la etapa de concentración de aceite se separa adicionalmente para producir suero beta. En los primeros dos casos, el suero de leche se produce antes de que ocurra cualquier inversión de fase. En el tercer caso, el suero de leche es una combinación de producto descremado secundario producido antes de la inversión de fase y el suero beta producido después de la inversión de fase. La concentración y el refinamiento en estos procesos típicamente se logran por centrifugación. La inversión de fase se logra típicamente por homogeneización. Debe entenderse que la fuente de estos extractos de lípidos lácteos puede ser leche o calostro o una combinación de los mismos. Los materiales de partida útiles para el fraccionamiento incluyen nata, AMF, suero de leche, suero de mantequilla o suero beta, de leche o calostro o una combinación de los mismos.
El fraccionamiento en múltiples etapas de la grasa de la leche puede llevarse a cabo mediante cristalización diferencial. Los extractos de grasa láctea se calientan a una temperatura establecida y las fracciones cristalizadas o sólidas ("estearina" - fracción dura) y líquidas ("oleína" - fracción blanda) se separan. El fraccionamiento en múltiples etapas se refiere al fraccionamiento en una etapa posterior de un producto de una etapa de fraccionamiento previo. Pueden producirse fracciones blandas sucesivas mediante fraccionamiento de las fracciones blandas originales en subfracciones blandas y duras.
Otros métodos de fraccionamiento incluyen inversión de fase, interesterificación, glicerólisis, fraccionamiento con solventes (como con etanol, agua o acetona, usados solos o secuencialmente), fraccionamiento supercrítico (ver Astaire, y otros, 2003, por ejemplo), fraccionamiento casi crítico (ver WO 2004/066744, por ejemplo), destilación, fraccionamiento centrífugo, cristalización en suspensión, cristalización en seco, fraccionamiento con un modificador (por ejemplo, jabones o emulsionantes), ultrafiltración, microfiltración y cualquier proceso de fraccionamiento de lípidos conocido en la técnica, y combinaciones de estos métodos, todos como se conocen en la técnica. En una modalidad, el método de fraccionamiento se selecciona del fraccionamiento con solvente de la nata, AMF, suero de leche, suero de mantequilla o suero beta, mediante el uso de etanol, agua o acetona, solos o secuencialmente.
Los lípidos presentes en las composiciones de la invención pueden modificarse total o parcialmente, ya sea de forma natural, química, enzimática, o por cualquier otro método conocido en la técnica, que incluye, por ejemplo, glicosilado, sialilado, esterificado, fosforilado o hidrolizado. Los hidrolizados de lípidos pueden prepararse mediante el uso de técnicas conocidas, que incluyen, pero no se limitan a, hidrólisis ácida, hidrólisis básica, hidrólisis enzimática mediante el uso de una lipasa, por ejemplo, como se describe en Fox y McSweeney ((2006), Capítulo 15 por HC Deeth y CH Fitz-Gerald), y fermentación microbiana. Un método de hidrólisis básica incluye añadir KOH al 1 % (en etanol) y calentar durante 10 minutos. El material hidrolizado puede neutralizarse con ácido acético o ácido clorhídrico.
El material de la membrana del glóbulo graso de la leche puede aislarse de acuerdo con el método de acidificación de Kanno & Dong-Hyun, 1990, y fraccionarse adicionalmente en fracciones de lípidos y proteínas mediante la adición de metanol, según lo descrito por Kanno y otros, 1975. Puede aislarse un extracto de fosfolípidos mediante extracción de la mezcla de lípidos con acetona de acuerdo con el procedimiento de Purthi y otros, 1970. Los residuos de lípidos pueden enriquecerse aún más en los lípidos de la membrana del glóbulo graso de la leche mediante la extracción selectiva de lípidos no polares con pentano.
Los métodos de fraccionamiento útiles para producir extractos de grasa láctea útiles en la presente descripción se describen además en las solicitudes de patentes internacionales publicadas WO 2006/041316, WO 2007/123424 y WO 2007/123425.
Los extractos de grasa láctea particularmente preferidos útiles en la presente descripción incluyen los descritos en los ejemplos más abajo y los que se resumen en las siguientes Tablas 1a y 1b. Estos extractos pueden secarse y pueden ser polvos, opcionalmente con componentes que incluyen auxiliares de flujo tales como lactosa añadida para mejorar la fluidez. La Fracción 1 es suero beta. Las Fracciones 2, 3, 4 y 6 se preparan mediante extracción con etanol del polvo de suero beta. El suero beta es la fase líquida producida durante la fabricación de AMF. Las Fracciones que incluyen suero beta, el precursor de grasa láctea G600™ (el lote 1 es una emulsión, el lote 2 y el lote 3 son polvos liofilizados; todos precursores de fabricación del extracto de grasa láctea G600™), el extracto de grasa láctea G500™ y el extracto de grasa láctea G600™, se obtuvieron de Fonterra Co-operative Group Limited, Nueva Zelanda. Las Fracciones 7 a 11 descritas en la Tabla 2b más abajo pueden producirse de acuerdo con los métodos descritos en la solicitud de patente internacional publicada WO 2006/041316 (ver los ejemplos 3 a 6). La Fracción 11 puede producirse mediante extracción con dióxido de carbono supercrítico de la Fracción 9.
Tabla 2a - Extractos de grasa láctea útiles en la presente descripción
Tabla 2b - Extractos de grasa láctea útiles en la presente descripción
El extracto de grasa láctea G500™ es un concentrado de gangliósido lácteo secado por aspersión al que se le ha añadido lactosa para mejorar la fluidez del polvo. El extracto de grasa láctea G500™ tiene una composición típica de ácidos grasos de ácido mirístico (14:0) 5,6 %, ácido palmítico (16:0) 18,4 %, ácido palmitoleico (16:1) 1,2 %, ácido margárico (17:0) 0,5 %, ácido esteárico (18:0) 14,9 %, ácido oleico (18:1) 31,0 %, ácido linoleico (18:2) 3,8 %, ácido linolénico (18:3) 1,5 % y ácido araquidónico (20:4) 0,5 %. El extracto de grasa láctea G600™ es un concentrado de gangliósido lácteo secado por aspersión al que se le ha añadido lactosa para mejorar la fluidez del polvo. El extracto de grasa láctea G600™ tiene una composición típica de ácidos grasos de ácido mirístico (14:0) 4,7 %, ácido palmítico (16:0) 16,4 %, ácido palmitoleico (16:1) 1,2 %, ácido margárico (17:0) 0,5 %, ácido esteárico (18:0) 17,0 %, ácido oleico (18:1) 33,4 %, ácido linoleico (18:2) 4,2 %, ácido linolénico (18:3) 1,4 % y ácido araquidónico (20:4) 0,6 %. Antes de la adición de lactosa, el extracto de grasa láctea G500™ y el extracto de grasa láctea G600™ pueden usarse como precursores, con o sin secado, tal como liofilización o secado por aspersión y sin lactosa añadida.
En las fracciones descritas anteriormente, los niveles de proteína se determinaron por el nitrógeno total multiplicado por 6,38. Los niveles de fosfolípidos se determinaron por RMN con 31P. Los niveles de gangliósido se determinaron como sigue. Por triplicado, se pesaron aproximadamente 0,1 g de polvo en un tubo kimax de 16 mL y se registró el peso. Se añadieron 6 mL de metanol y se mezclaron mediante agitación vorticial durante 1 minuto: la solución se incubó a 50 °C durante 10 minutos y después se añadieron 6 mL de agua y se mezcló mediante agitación vorticial. La solución se dejó en reposo durante 2 horas a 4 °C para sedimentar y se tomó una muestra y se pasó a través de un filtro de 0,45 mm. La muestra se analizó por HPLC. Se utilizó una columna de agua Cosmosil™ 5NH2-MS (Nacalai Tesque Inc, Estados Unidos) con una guardia de seguridad de NH2 (Phenomenex ™ KJO-4302 en un soporte Phenomenex™ KJO-4282). El cartucho protector se cambió todos los días de análisis. Se inyectaron inyecciones de muestra en la columna y se eluyeron a una velocidad de flujo de 2 mL/min mediante el uso del solvente A (90 % de acetonitrilo, 5 % de agua y 5 % de tampón de fosfato 5 mM pH 5,6) y solvente B (50 % de acetonitrilo, 45 % de agua y 5 % de tampón fosfato 200 mM pH 5,6). Se usó el siguiente gradiente: 100 % de A durante 3,5 minutos, después 100 % de A a 55 % de A durante 26,5 minutos, después de 55 % de A a 100 % de A durante 1 minuto y después 100 % de A durante 5 minutos (Wagener y otros (1996), Journal of Lipid Research 37, 1823-1829). Se generó una curva estándar externa de 0-2 ug GD3 mediante el uso de suero lácteo GD3 (Matreya # 1504). La elución se controló a 203 nm.
7. Composiciones útiles según la invención
Una composición útil en la presente descripción puede formularse como un alimento, bebida, aditivo alimentario, aditivo para bebidas, suplemento dietético, producto nutricional, alimento medicinal, producto de alimentación enteral o parenteral, sustituto de comidas, cosmecéutico o farmacéutico. Las formulaciones apropiadas pueden prepararse por un experto en la técnica con respecto a esa habilidad y la enseñanza de esta descripción.
Como se apreciará, la dosis de la composición administrada, el período de administración y el régimen de administración general pueden diferir entre los sujetos en dependencia de variables tales como el modo de administración elegido y la edad, el sexo y/o la salud general de un sujeto.
En una modalidad, las composiciones útiles en la presente descripción incluyen fórmulas maternas, fórmulas infantiles, fórmulas de seguimiento y fórmulas de crecimiento, en forma líquida (concentrada o lista para beber) o en polvo. Tales productos se formulan para dirigir los nutrientes al feto, el bebé y el niño. Esto es apreciado en las primeras etapas de la vida (feto, bebé y niño en crecimiento) que implican un crecimiento y desarrollo significativos. Cualquier apoyo que mejore el desarrollo puede tener efectos significativos en el desarrollo del individuo.
En otra modalidad, las composiciones útiles en la presente descripción incluyen productos dietéticos.
Los ejemplos de fórmulas, tales como la fórmula materna, la fórmula infantil, la fórmula de seguimiento o la fórmula de crecimiento, en forma líquida o en polvo, incluyen las siguientes. Un ejemplo de una fórmula infantil, fórmula de seguimiento o fórmula de crecimiento útil en la presente descripción comprende (p/p)
(a) 30 - 60 % de lactosa
(b) 15 - 35 % de aceites vegetales
(c) 0 - 40 % de leche descremada en polvo
(d) 0 - 40 % de proteínas de suero, tal como un WPC o WPI, preferentemente un 80 % de WPC (WPC80), y (e) 1 - 50 % de uno o más lípidos complejos útiles en la presente descripción.
Otro ejemplo de una fórmula infantil, fórmula de seguimiento o fórmula de crecimiento útil en la presente descripción comprende (p/p)
(a) 40 - 60% de lactosa
(b) 20-30% de aceites vegetales
(c) 10 - 15% de leche descremada en polvo
(d) 6 - 8% de proteína de suero, preferentemente WPC80, y
(e) 1 - 10% de uno o más lípidos complejos útiles en la presente descripción.
Un ejemplo de una fórmula material útil en la presente descripción comprende (p/p)
(a) 80-99,9 % de una leche en polvo seleccionada de leche entera en polvo, leche desnatada en polvo, concentrado de proteínas lácteas (MPC), aislado de proteínas lácteas (MPI) y proteína de suero tal como un WPC o WPI (b) 0-20 % de lípidos, como grasa láctea o uno o más aceites vegetales
(c) 0-25 % de azúcares o ingredientes de carbohidratos
(d) 0,1-0,5 % de mezcla de vitaminas y minerales
(e) 0-5 % de ingredientes saborizantes, y
(f) 0-5 % de uno o más lípidos complejos útiles en la presente descripción.
Cualquiera de estas fórmulas puede comprender además 0,1 a 4 % p/p, preferentemente 2 a 4 % p/p de una o más premezclas de vitaminas, premezclas minerales, lecitina, uno o más antioxidantes, uno o más estabilizantes, o uno o más nucleótidos, o una combinación de cualesquiera dos o más de los mismos. En algunas modalidades, estas fórmulas pueden formularse para proporcionar de aproximadamente 2700 a aproximadamente 3000 kJ/L.
Los siguientes ejemplos no limitantes se proporcionan para ilustrar la presente invención y de ninguna manera limitan el alcance de la misma.
Ejemplos
Material de prueba
El precursor G600™ (Fonterra Co-operative Group Limited) es un ingrediente lipídico complejo derivado de lácteos que tiene la composición que se muestra en la siguiente tabla (energía 2730 kJ/100 g).
Tabla 3 - Composición precursora de G600™
La medición de los gangliósidos en el precursor G600™ se realizó mediante disolución de 0,1 g en 12,5 mL de metanol seguido de incubación a 50 °C durante 10 minutos seguido de la adición de 12,5 mL de agua e incubación a 4 °C durante 2 horas después análisis por HPLC-UV (Wagner y otros, 1996).
Ejemplo 1 - Efecto sobre la cognición y el aprendizaje
1.1 Apareamientos cronometrados
El apareamiento cronometrado de ratas Wistar se realizó a los 100 días de edad mediante el uso de un monitor de ciclo estral (EC-40, Fine Science Tools, San Francisco, Estados Unidos). La confirmación del apareamiento se realizó mediante un lavado vaginal con solución salina estéril y visualización de espermatozoides bajo un microscopio. La tasa de éxito del embarazo fue de 100 % con 28 presas apareadas.
1.2 Suplementos nutricionales
Las presas se alimentaron con una comida estándar para ratas (Dieta 2018, Harlan Teklad, Oxon, Reino Unido) durante el embarazo y la lactancia que no contenían lípidos lácteos complejos. Las presas se complementaron con gangliósidos mediante el uso del gel que se describe más abajo.
Los recién nacidos se complementaron con gangliósidos desde el día 10 posnatal hasta el día 22 (posterior al destete temprano) a una concentración de 0,02 % (bajo) a 1 % (alto) peso/peso corporal (p/p) en relación con la ingesta de alimentos medida.
Los geles para madres y crías se prepararon mediante el uso de una formulación de gel que comprende 10 % p/v de gelatina, 10 % p/v de sacarosa, 5 % v/v de concentrado saborizante (saborizante de frambuesa Hansells™) y 0 (blanco), 0,384 % p/v (Bajo) o 1,92 % p/v (Alto) del precursor G600™. Equivalente a 0, 48 y 240 mg por gel de 12,5 mL por día.
1.3 Suplementación previa al destete
El suplemento se administró por sonda oral mediante el uso de tubos de alimentación diseñados específicamente para su uso en crías/animales destetados de ratas (Instech Laboratories, número de producto FTP 20-30, calibre 20, (9 mm de OD x 0,5 mm de ID) x 30 mm)). La dosis fue de 0,1 mL en agua estéril. A los animales de control se les administró una sonda falsa que contenía agua estéril.
1.4 Suplemento de gel después del destete
Al destete (día 22 posnatal), los animales se aparearon según el peso dentro del grupo de tratamiento y se alojaron dos por jaula en condiciones estándar. La dieta de comida (descrita anteriormente) se alimentó a las crías y se complementó con un gel que contiene gangliósidos descrito anteriormente a las dosis indicadas anteriormente.
La dieta de comida se complementó con los geles a las dosis definidas anteriormente en función de la ingesta de alimentos y se ajustó de acuerdo con los cambios en el consumo dietético. Los geles se colocaron en cada extremo de la plataforma de alimentación en cada jaula y los geles se consumieron preferentemente sobre la comida. No hubo restos significativos de gel de ninguno de los animales con el uso de esta técnica.
1.5 Prueba de Laberinto acuático de Morris
El laberinto acuático de Morris es ampliamente usado en ratas Wistar. El laberinto acuático de Morris se basa en la premisa de que los animales han desarrollado una estrategia óptima para explorar su entorno y escapar del agua con un mínimo esfuerzo. El protocolo se tomó de Current Protocols in Neuroscience (Vol 3, Sección 8.5A.5) y se realizó durante un período de 5 días. En su forma más básica, el laberinto acuático evalúa el aprendizaje espacial y la memoria (Brandeis y otros, 1989). Todos los datos fueron recolectados automáticamente por computadora mediante el uso de un sistema de seguimiento automatizado (AnyMaze, Stoelting, Estados Unidos).
1.5.1 Resultados de las pruebas del Laberinto Acuático de Morris
La Figura 1 muestra el tiempo que cada grupo de ratas pasó para llegar a la plataforma sumergida durante 4 días de pruebas de adquisición. Todos los grupos fueron similares al comienzo de las pruebas de adquisición. El efecto del aprendizaje en el tiempo fue p <0,0001 para todos los grupos. En el día 2, los animales tratados con gel de dosis alta aprendieron significativamente (p <0,05) más rápido que los grupos de tratamiento de gel en blanco y gel de dosis baja. Sin embargo, para el día 4, todos los grupos eran similares en su capacidad para ubicar la plataforma.
La Figura 2 muestra la velocidad promedio de nado durante los 4 días de pruebas de adquisición en el laberinto acuático y la Figura 3 muestra la distancia promedio de nado. No hubo diferencias significativas en la velocidad de natación entre ninguno de los grupos de tratamiento. La tendencia al cambio en la velocidad de natación con el tiempo fue p<0,0001 para todos los grupos de tratamiento. Hubo una tendencia hacia una velocidad de nado disminuida en animales tratados con gel de dosis alta (p=0,09). Con la distancia de nado, hubo una diferencia significativa en la longitud total de nado en animales tratados con gel de dosis alta frente al gel en blanco (controles) en el día 2 de la prueba, lo que es paralelo al tiempo acortado para llegar a la plataforma en este grupo (p <0,05). La tendencia de cambio en la distancia de nado con el tiempo fue p <0,0001 para todos los grupos de tratamiento.
1.5.2 Resumen del laberinto de agua de Morris
Hubo una mejor tasa de aprendizaje y parámetros de distancia y velocidad de nado en el día 2 de la fase de adquisición en animales tratados con gel de dosis alta. Pero para el día cuatro no hubo diferencias significativas entre los grupos. Los resultados indicaron que los animales de dosis alta aprendieron la tarea más rápido que los animales de control. El análisis indica que los animales hicieron esto por una distancia de nado más corta y sin nadar más rápido. Por el contrario, no se observaron efectos perjudiciales del precursor G600™ en los parámetros probados. En general, los datos indican que el precursor G600™ es de apoyo del aprendizaje.
1.6 Prueba de tareas de reconocimiento de objetos nuevos
La tarea de reconocimiento de objetos nuevos se usa además ampliamente en ratas Wistar. La exploración es un comportamiento de aprendizaje típico para las ratas cuando se han colocado en un entorno nuevo. (Ennaceur y Delacour, 1988)
1.6.1 Resultados de la tarea de reconocimiento de objetos nuevos
La actividad exploratoria total, medida por el tiempo dedicado a explorar 4 objetos diferentes, se redujo gradualmente de aproximadamente 120 segundos a 80 segundos, de acuerdo con la experiencia de los inventores con este modelo. Las pendientes de aprendizaje fueron similares entre los grupos (datos no mostrados). Notablemente, los aumentos en la actividad de exploración fueron más prominentes en los grupos tratados con gel de dosis baja o gel de dosis alta en comparación con el grupo tratado con gel en blanco cuando se introdujo un nuevo objeto durante la segunda prueba del día 4.
Tras la sustitución de 1 de 4 objetos familiares por un objeto nuevo, hubo un aumento aproximado de 3-4 veces en la actividad exploratoria en los grupos tratados con gel de dosis baja o gel de dosis alta, particularmente el grupo de dosis alta (31,14 ± 9,34) en comparación con el grupo tratado en blanco (control) (8,28 ± 10,22, p 0,011, prueba t de dos colas). Estos datos pueden sugerir que el tratamiento con lípidos complejos mejoró la conciencia de un entorno alterado (Figura 4).
1.6.2 Resumen de tareas de reconocimiento de objetos nuevos
La introducción de un nuevo objeto resultó en un aumento significativo (p=0,011) de 3-4 veces en la actividad de exploración en los grupos tratados con el precursor G600™. Estos datos pueden sugerir una mayor conciencia del entorno cambiante por la complementación de lípidos complejos. Por el contrario, no se observaron efectos perjudiciales de la complementación en este sistema.
Ejemplo 2 - Efecto sobre el crecimiento
2.1 Apareamientos cronometrados y suplementos nutricionales
El apareamiento cronometrado de ratas Wistar y la complementación nutricional se realizó como se describió para el Ejemplo 1.
2.2 Exploración DEXA
La composición corporal se evaluó mediante el uso de absorciometría de rayos X de energía dual (DEXA). El instrumento DEXA diferencia el peso corporal en los componentes de tejido blando magro, tejido blando graso y hueso, en función de la atenuación diferencial por los tejidos de dos niveles de rayos X. Esta técnica permite determinar si el crecimiento incluye o es independiente de un aumento en la composición de grasa corporal o mineral/densidad ósea.
2.3 Resultados
Veintiocho presas se aparearon por tiempo mediante el uso de un monitor de ciclo estral y los 28 embarazos fueron exitosos. La camada de una presa fue excluida del estudio experimental debido al pequeño tamaño de la camada y las crías macrosómicas. El tamaño de la camada, el peso de la cría y la relación sexo masculino:hembra estaban todos dentro del intervalo normal (tamaño medio de la camada 14 ± 2, peso medio de la cría 6,2 ± 0,2 g). Las camadas se ajustaron a 8 crías para estandarizar la nutrición hasta el destete. Los machos se usaron con el equilibrio compuesto por hembras cuando fue necesario.
En el día 10 neonatal, los animales se asignaron aleatoriamente dentro de la camada para recibir una dosis en blanco, dosis baja o dosis alta, por sonda como se detalló en el Ejemplo 1 anterior. Por ejemplo, en una camada que contiene 6 machos y 2 hembras, se trataron 2 machos por grupo de tratamiento y las hembras se dejaron sin tratar. Todas las crías tratadas se manejaron de manera idéntica. No se observaron mortalidad ni eventos adversos en ninguno de los animales (n=156 crías dosificadas). La dosificación neonatal por sonda cesó al destete (día 22) y se reemplazó con complementos orales con geles como se describió anteriormente.
Los pesos al destete estuvieron en el intervalo normal, aunque hubo un aumento pequeño pero significativo (p<0,05) en el peso al destete en los animales tratados con gel de dosis alta en comparación con los controles: gel en blanco 61,49 ± 0,43 g, gel de dosis baja 62,33 ± 0,42 g, gel de dosis alta 63,22 ± 0,48 g.
2.3.1 Crecimiento posnatal
El crecimiento posnatal aumentó significativamente en la descendencia complementada con el precursor G600™ (gel de dosis baja o gel de dosis alta). Esto se muestra en la Figura 5. Este efecto no dependió de la dosis y además es independiente de los efectos calóricos marginales del complemento de gel. Al destetar (día 22) hubo un aumento pequeño pero significativo en el peso corporal en el grupo de dosis alta en comparación con el control. En el día posnatal 80 hubo un aumento significativo en el peso corporal en ambos grupos de tratamiento (p <0,05).
2.3.2 Composición corporal
No hubo diferencias significativas en la composición de la grasa corporal o los marcadores de densidad/mineral óseo entre ninguno de los grupos de tratamiento. Por lo tanto, el aumento de peso observado en animales complementados con el precursor G600™ (gel de dosis baja o gel de dosis alta) no reflejaba una mayor adiposidad. Hubo una ligera tendencia hacia un aumento de la relación grasa:carne magra en animales tratados con gel de dosis baja en comparación con los controles (p=0,1). Los animales tratados con altas dosis de gel fueron ligeramente pero significativamente más largos (p<0,05, longitud del ano de la nariz) que los animales de control. Estos resultados se muestran en la Tabla 4 más abajo. Hubo un aumento pequeño pero significativo en la DMO en animales tratados con dosis altas en comparación con los controles (p<0,05).
Tabla 4 - Grasa corporal total, relaciones grasa:carne magra, densidad mineral ósea y longitudes corporales. Los datos son medias ± SEM, n=16 por grupo.
Grupo % de Grasa Relación
grasa:carne magra DMO Longitud (mm) Control 20,9 ± 0,7 0,266 ± 0,01 0,147 ± 0,001 245,3 ± 1,5 Gel de dosis baja 22,2 ± 0,8 0,297 ± 0,02 ** 0,148 ± 0,001 247,5 ± 1,56 Gel de dosis alta 21,1 ± 0,8 0,270 ± 0,01 0,150 ± 0,001* 249,7 ± 1,38* *: p <0,05 comparado con el control; **: p <0,1 en comparación con el control
2.4 Hallazgo
Por lo tanto, los inventores descubrieron que la complementación con lípidos complejos condujo a un aumento inesperado pero significativo en el aumento de peso corporal (grupos de gel de dosis baja y alta) y la longitud (grupo de dosis alta). Este crecimiento no se debió al aumento de la adiposidad según lo evaluado por la exploración DEXA.
Ejemplo 3 - Prueba de transferencia placentaria
Se tomaron lóbulos humanos perfundidos duales de seis placentas de embarazos a término sin complicaciones (pacientes con cesárea electiva normal). Los suministros arteriales y venosos maternos y fetales se aislaron, se cateterizaron y se mantuvo la placenta mediante perfusión de tampón de Krebs estéril (que contiene además albúmina sérica para ayudar al transporte de sustancias lipofílicas) a temperatura ambiente en una cámara de perfusión de aire estéril a flujo y presión constantes. La técnica de perfusión usada fue modificada de Glance y otros (1984) de acuerdo con Collier y otros (2004).
Se realizó un equilibrio durante 60 minutos para evaluar la integridad física de los tejidos y los circuitos (presión arterial fetal <40 mmHg y fuga de perfusato del circuito fetal al materno <2 mL/h), después los depósitos materno y fetal se reemplazaron con medios frescos que contenían dosis de sustancias de prueba. Se recogen muestras de tiempo cero y después por hora de todos los circuitos y se almacenan congeladas para su análisis. La viabilidad metabólica de la preparación se evalúa con muestras recolectadas cada hora de las arterias materna y fetal y se analiza la saturación de oxígeno y dióxido de carbono, los electrolitos y el consumo de glucosa (Analizador de gases de la sangre Bayer 865, Bayer Diagnostics y producción de lactato (Hitachi 917, Roche Diagnostics). Se añadieron 10 pg/mL de mezcla de gangliósidos derivados de la leche (GM3 GD3 - aislado del precursor G600™ descrito anteriormente) al depósito materno. La perfusión se realizó durante hasta 3 horas mediante el uso de un sistema de circuito cerrado. Se tomaron muestras de ambos depósitos en ese punto (t = 0) y en puntos de tiempo regulares, se congelaron rápidamente en nitrógeno líquido y posteriormente se analizaron para GM3, GD3 y viabilidad de lóbulo.
Los contenidos de GM3 y GD3 de los perfundidos se midieron por LC-MS mediante el uso de una columna Hypersil APS2, gradiente de acetonitrilo en fase normal y se detectaron en la órbita LTQ en exploración completa de iones negativos, como se describe más abajo. Las muestras de perfundido se "bloquearon con proteínas" mediante la adición a metanol, se dejaron reposar durante 60 minutos a 4 °C antes de la centrifugación (20,000 xg). Se cargó una alícuota (10-50 pL) en una trampa C18 en línea, se lavó (50 % de MeOH), antes de eluirse en una columna Hypersil APS2 (Thermo Finnigan, MA, Estados Unidos). Los gangliósidos se separaron en un gradiente de fase normal y se detectaron en el espectrómetro de masas LTQ Orbitrap (ThermoFinnigan, Ma, Estados Unidos) en modo de iones negativos. El sistema LC-MS se calibró mediante el uso de estándares GD3 y GM3 adquiridos de Matreya (Pa, Estados Unidos). La viabilidad del lóbulo se evaluó mediante la absorción de glucosa y la producción de lactato, medida con un autoanalizador.
Los inventores descubrieron que en todos los experimentos había evidencia de transferencia de GM3. Las concentraciones de perfundido fetal GM3 aumentaron aproximadamente 6 veces con el tiempo y en una cantidad significativa sobre el fondo. Las concentraciones de GM3 de perfundido materno se redujeron en promedio a la mitad de aproximadamente 300 ng/mL. Los inventores descubrieron además que había evidencia en todos los casos de una reducción significativa en las concentraciones maternas de GD3 en un promedio de 25-30 %, pero las concentraciones en el perfundido fetal estaban por debajo de la sensibilidad del ensayo.
Por lo tanto, los inventores concluyen que los gangliósidos pueden transferirse a través de la placenta humana. Aunque se produce la absorción tanto de GD3 como de GM3 del perfundido materno, parece existir una preferencia por la absorción y liberación de GM3 en el lado fetal.
Ejemplo 4 - Evaluación de los gangliósidos cerebrales
Se usó un método HPLC-MS para medir los cambios en la concentración relativa de 8 clases de gangliósidos cerebrales (GM1, GM2, GM3, Gd 3, GD1a, GD1b, GT1b y GQ1b). Los espectros de masas adquiridos se filtraron después del análisis de las masas conocidas de cada especie de gangliósido. El método se usó para comparar los niveles de gangliósidos en el cerebro de las crías de ratas de 2 días.
Las ratas preñadas se alimentaron con una dieta complementada con un lípido complejo derivado de lácteos (precursor G600™, descrito anteriormente) o un control calórico equivalente. Dos días después del nacimiento, se sacrificaron las crías y se extrajeron los lípidos cerebrales mediante el uso del protocolo de extracción informado por Svennerholm y Fredman (1980). El método de Svennerholm & Fredman se redujo para la extracción de cerebro de rata mediante el uso de proporciones iniciales de solvente de 2 mL de agua (que incluye la muestra de 0,25 g), 5,4 mL de CH3OH y 2,7 mL de CHCh. El extracto fase superior final que contiene gangliósidos se completaron hasta un volumen final de 20 mL en CH3OH: agua (50:50). Se usó cloroformo que contenía etanol como estabilizante.
La fase superior se usó para el análisis LC-MS de gangliósidos. El análisis de HPLC se realizó en un sistema HPLC Agilent serie 1100 que consta de una bomba cuaternaria, bomba binaria, desgasificador, calentador de columna (60 °C) y automuestreador refrigerado (5 °C). Las muestras o estándares (10 |_iL) se cargaron inicialmente (0,5 mL/min; MeOH al 50 %) en una trampa de fase inversa de poro ancho (C18, 4 x 2,0 mm, 5 u, Phenomenex, Ca , Estados Unidos) para la preconcentración/desalación. Después de 2 minutos, la trampa se cambió en línea con una columna hidrofílica APS-2 Hypersil (150 mm x 2,1 mm, 3 |_im, Thermo) acoplada a una columna de protección APS-2 (10 mm x 2,1 mm de diámetro interno). Los gangliósidos se separaron con un gradiente de tampón de acetonitrilo (ACN)/acetato de amonio descrito en la Tabla 5 donde el solvente A contenía 95 % de acetonitrilo, 5 % de tampón de acetato de amonio 50 mM, pH 5,6, el solvente B contenía 50:50 de acetonitrilo: tampón de acetato de amonio 50 mM, pH 5,6 y el solvente C contenía 50:50 de MeOH:agua. El régimen de flujo: 0,5 mL/min.
Tabla 5 - Gradiente de HPLC
La ionización por electropulverización de polaridad negativa, en modo de exploración completa (700-1650 m/z), a una resolución de 30000 se usó para el análisis de las 8 clases de gangliósidos mencionadas anteriormente. Los espectros adquiridos se filtraron después del análisis para las masas conocidas de cada especie de gangliósido. El tiempo de análisis fue de 25 minutos.
Los estándares de gangliósidos (Matreya, Pleasant Gap, PA, Estados Unidos), se prepararon a 1 mg/mL o 0,5 mg/mL en metanol:agua (50:50), y se diluyeron en serie para dar una curva estándar de 7 puntos para cada clase de gangliósido que se usó para comparar las similitudes y diferencias en la composición y la cantidad relativa de estas clases de gangliósidos que se encuentran en los extractos de los grupos de control y tratamiento (Brugger y otros, 1997; Koivusalo M y otros, 2001).
El gangliósido total aumentó significativamente en el grupo de tratamiento (p=0,013 en comparación con el control). Si bien la distribución de los gangliósidos cerebrales principales no fue significativamente diferente, las cantidades de GM1, GD1a, GD1b y GTlb aumentaron significativamente (Figura 6; p<0,05). El peso cerebral para el grupo de tratamiento también fue significativamente mayor (p = 0,003).
Aplicación industrial
La presente invención tiene utilidad para lograr beneficios de salud particulares que incluyen aumentar el desarrollo cognitivo y aumentar el crecimiento. Las formulaciones y composiciones descritas pueden emplearse de varias maneras diferentes, lo que incluye fórmulas maternas, fórmulas infantiles, fórmulas de seguimiento, fórmulas de crecimiento o productos dietéticos.
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Claims (17)
1. Una formulación que comprende uno o más lípidos complejos para su uso en el aumento terapéutico del crecimiento de un sujeto fetal, bebé o niño que lo necesita, sin aumentar la adiposidad o la densidad ósea, en donde la formulación comprende al menos 8 mg de gangliósidos por 100 g y en donde la formulación es para la administración oral.
2. La formulación para el uso de la reivindicación 1, en donde la formulación es una fórmula materna, una fórmula infantil, una fórmula de seguimiento o una fórmula para crecimiento o un producto dietético en forma de polvo o un líquido que comprende la formulación cuando el líquido es un concentrado o líquido listo para beber.
3. La formulación para el uso de las reivindicaciones 1-2, en donde la formulación se administra a una madre durante la gestación y el crecimiento es el peso cerebral de un sujeto fetal o el contenido de gangliósido cerebral de un sujeto fetal.
4. La formulación para el uso de las reivindicaciones 1-2, en donde la formulación es para la administración a un sujeto bebé o niño y el crecimiento es uno o más del peso corporal, la longitud corporal y la densidad mineral ósea.
5. Una formulación que comprende uno o más lípidos complejos para su uso en el aumento terapéutico del desarrollo cognitivo en un sujeto fetal, bebé o niño que lo necesite, en donde la formulación comprende al menos 8 mg de gangliósidos por 100 g y en donde la formulación es para administración oral.
6. La formulación para el uso de la reivindicación 5, en donde la formulación es una fórmula materna, una fórmula infantil, una fórmula de seguimiento o una fórmula de crecimiento o un producto dietético en forma de polvo o un líquido que comprende la formulación cuando el líquido es un concentrado o líquido listo para beber.
7. La formulación para el uso de las reivindicaciones 5-6, en donde la formulación se administra a una madre durante la gestación y el desarrollo cognitivo es el peso cerebral de un sujeto fetal o el contenido de gangliósidos cerebrales de un sujeto fetal.
8. La formulación para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el uno o más lípidos complejos comprende uno o más fosfolípidos, uno o más esfingolípidos, una o más esfingomielinas o derivados de los mismos, una o más ceramidas, uno o más cerebrósidos, uno o más gangliósidos, o cualquier combinación de dos o más de los mismos.
9. La formulación para el uso de la reivindicación 8, en donde el uno o más gangliósidos comprende GM3, GD3, o una mezcla de al menos GM3 y GD3.
10. La formulación para el uso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la formulación comprende al menos 10 mg de gangliósidos por 100 g.
11. La formulación para el uso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el uno o más lípidos complejos comprenden un extracto de grasa láctea.
12. La formulación para el uso de la reivindicación 11, en donde el extracto de grasa láctea comprende 15 % a 99 % en peso de lípidos totales, 1 % a 80 % en peso de fosfolípidos, 1 % a 25 % en peso de fosfatidilcolina, 0,1 % a 15 % en peso de fosfatidilinositol, 0,1 % a 15 % en peso de fosfatidilserina, 1 % a 30 % en peso de fosfatidiletanolamina, 0,5 % a 25 % en peso de esfingomielina y 0,1 a 10 % en peso de gangliósido.
13. La formulación para el uso de la reivindicación 11, en donde el extracto de grasa láctea comprende
(a) 15 a 25 % p/p de lípidos, 5 a 15 % p/p de fosfolípidos y 0,1 a 1 % p/p de gangliósidos, o
(b) 15 a 25 % p/p de lípidos, 5 a 15 % p/p de fosfolípidos, 1 a 5 % p/p de fosfatidilcolina, 0,1 a 2 % p/p de fosfatidilinositol, 0,5 a 2 % p/p de fosfatidilserina, 1,5 a 6 % p/p de fosfatidiletanolamina, 1 a 5 % p/p de esfingomielina, y 0,1 a 1 % p/p de gangliósido, o
(c) 25 a 45 % p/p de lípidos, 10 a 25 % p/p de fosfolípidos y 0,1 a 2,0 % p/p de gangliósidos, o
(d) 25 a 45 % p/p de lípidos, 10 a 25 % p/p de fosfolípidos, 1 a 5 % p/p de fosfatidilcolina, 0,1 a 2 % p/p de fosfatidilinositol, 0,5 a 2 % p/p de fosfatidilserina, 1,5 a 6 % p/p de fosfatidiletanolamina, 1 a 5 % p/p de esfingomielina y 0,1 a 2,0 % p/p de gangliósido, o
(e) 12 a 32 % p/p de lípidos, 5 a 25 % p/p de fosfolípidos y 0,1 a 2,0 % p/p de gangliósidos, o
(f) 12 a 32 % p/p de lípidos, 5 a 25 % p/p de fosfolípidos, 2 a 8 % p/p de fosfatidilcolina, 0,5 a 3 % p/p de fosfatidilinositol, 1 a 3,5 % p/p de fosfatidilserina, 1 a 10 % p/p de fosfatidiletanolamina, 1 a 8 % p/p de esfingomielina y 0,5 a 2,5 % p/p de gangliósidos, o
(g) 80 a 99 % p/p de lípidos, 20 a 75 % p/p de fosfolípidos y 0,5 a 5 % p/p de gangliósidos, o
(h) 80 a 99 % p/p de lípidos, 20 a 75 % p/p de fosfolípidos, 2 a 22 % p/p de fosfatidilcolina, 1 a 10 % p/p de
fosfatidilinositol, 1 a 10 % p/p de fosfatidilserina, 5 a 30 % p/p fosfatidiletanolamina, 1 a 20 % p/p de esfingomielina y 0,5 a 5 % p/p de gangliósidos, o
(i) 90 a 99 % p/p de lípidos, 20 a 40 % p/p de fosfolípidos y 0,5 a 5 % p/p de gangliósidos, o
(j) 80 a 99 % p/p de lípidos, 60 a 80 % p/p de fosfolípidos y 0,5 a 5 % p/p de gangliósidos, o
(k) 15 a 45 % p/p de lípidos, 8 a 25 % p/p de fosfolípidos y 0,1 a 5 % p/p de gangliósido, o
(l) 15 a 45 % p/p de lípidos, 8 a 25 % p/p de fosfolípidos, 1 a 5 % p/p de fosfatidilcolina, 1 a 5 % p/p de fosfatidilinositol, 2 a 8 % p/p de fosfatidilserina, 2 a 8 % p/p de fosfatidiletanolamina, 0,5 a 5 % p/p de esfingomielina, y 0,1 a 5 % p/p de gangliósidos, o
(m) 50 a 99 % p/p de lípidos, 15 a 60 % p/p de fosfolípidos y 1 a 10 % p/p de gangliósidos, o
(n) 50 a 99 % p/p de lípidos, 15 a 60 % p/p de fosfolípidos, 1 a 10 % p/p de fosfatidilcolina, 1 a 15 % p/p de fosfatidilinositol, 1 a 20 % p/p de fosfatidilserina, 1 a 20 % p/p de fosfatidiletanolamina, 1 a 10 % p/p de esfingomielina y 0,1 a 10 % p/p de gangliósidos.
14. Un método no terapéutico para aumentar el crecimiento de un sujeto fetal, bebé o niño sano, el método comprende administrar oralmente una formulación como se menciona en cualquiera de las reivindicaciones 1 4 y 8-13, al sujeto en donde el método no es un método para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
15. Un método no terapéutico para aumentar el desarrollo cognitivo de un sujeto fetal, bebé o niño sano, el método comprende administrar oralmente una formulación como se menciona en cualquiera de las reivindicaciones 5 a 13 al sujeto, en donde el método no es un método para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
16. El uso de una formulación como se menciona en cualquiera de las reivindicaciones 1-4 y 8-13 en un método no terapéutico para aumentar el crecimiento de un sujeto fetal, bebé o niño sano, el método comprende administrar oralmente la formulación al sujeto, en donde el método no es un método para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
17. El uso de una formulación como se menciona en cualquiera de las reivindicaciones 5-13 en un método no terapéutico para aumentar el desarrollo cognitivo de un sujeto fetal, bebé o niño sano, el método comprende administrar oralmente la formulación al sujeto, en donde el método no es un método para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
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