ES2803654T3 - DGAT2 inhibitors - Google Patents

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ES2803654T3
ES2803654T3 ES16725725T ES16725725T ES2803654T3 ES 2803654 T3 ES2803654 T3 ES 2803654T3 ES 16725725 T ES16725725 T ES 16725725T ES 16725725 T ES16725725 T ES 16725725T ES 2803654 T3 ES2803654 T3 ES 2803654T3
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Ana Maria Escribano
Maria Rosario Gonzalez
Blanco Celia Lafuente
Finger Maria Dolores Martin-Ortega
Michael R Wiley
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Eli Lilly and Co
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Abstract

Un compuesto de Fórmula 1 a continuación: **(Ver fórmula)** en la que: X es CH o N; A es CH o N, con la condición de que al menos uno de X y A sea N; L es un alquilo-C1-3; R se selecciona de: -S(O)2NHR4, -NHS(O)2R5 y -NHC(O)-R6; R1 es H o halo; R2 se selecciona de: H, alquilo-C1-2, -CN, -CF3, -NH2, -N(H)CH3, -N(CH3)2, -OCH3, -CH2-O-CH3, - ciclopropilo, 4-metilpiperazinilo y morfolinilo; R3 se selecciona de alquilo C1-2, halo, -CHF2, -CF3 y -OCH3; R4 es H o -CH3; R5 se selecciona de: -CH3, -NH2 y -NHCH3; R6 se selecciona de: -CH3, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH(OH)CH3, -NH2, y -NHCH3; R7 es H o -CH3; con la condición de que cuando R1 sea H, R2 sea Me, R3 sea Cl, R7 sea H y X y A sean ambos N, L-R no sea -(CH2)S(O)2-NH2, o -(CH2)S(O)2-NHCH3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.A compound of Formula 1 below: ** (See formula) ** wherein: X is CH or N; A is CH or N, provided that at least one of X and A is N; L is C1-3 alkyl; R is selected from: -S (O) 2NHR4, -NHS (O) 2R5 and -NHC (O) -R6; R1 is H or halo; R2 is selected from: H, C1-2 alkyl, -CN, -CF3, -NH2, -N (H) CH3, -N (CH3) 2, -OCH3, -CH2-O-CH3, -cyclopropyl, 4 -methylpiperazinyl and morpholinyl; R3 is selected from C1-2 alkyl, halo, -CHF2, -CF3 and -OCH3; R4 is H or -CH3; R5 is selected from: -CH3, -NH2 and -NHCH3; R6 is selected from: -CH3, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH (OH) CH3, -NH2, and -NHCH3; R7 is H or -CH3; provided that when R1 is H, R2 is Me, R3 is Cl, R7 is H and X and A are both N, LR is not - (CH2) S (O) 2-NH2, or - (CH2) S (O) 2-NHCH3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Description

DESCRIPCIÓNDESCRIPTION

Inhibidores de DGAT2DGAT2 inhibitors

La presente invención se dirige a nuevos compuestos útiles para inhibir la Diacilglicerol O-aciltransferasa 2 (DGAT2), que puede proporcionar terapias útiles para tratar los niveles elevados de triglicéridos y enfermedades cardiovasculares, que incluyen la dislipidemia y la aterosclerosis. La presente invención también se dirige a un procedimiento para preparar los nuevos compuestos.The present invention is directed to novel compounds useful for inhibiting Diacylglycerol O-acyltransferase 2 (DGAT2), which can provide useful therapies for treating elevated triglyceride levels and cardiovascular diseases, including dyslipidemia and atherosclerosis. The present invention is also directed to a process for preparing the new compounds.

El nivel promedio de triglicéridos en las personas, particularmente en las poblaciones del hemisferio occidental, ha aumentado a un ritmo alarmante en los últimos 30 años. El aumento en los niveles de triglicéridos, o hipertrigliceridemia, se ha asociado con una serie de enfermedades de riesgo, que incluye un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares, como la dislipidemia y la aterosclerosis. El aumento en los niveles de triglicéridos también ha coincidido con un aumento dramático de la obesidad, la diabetes tipo 2 con resistencia a la insulina, la esteatosis hepática, la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) y la esteatohepatitis no alcohólica (NASH). Los niveles elevados de triglicéridos o hipertrigliceridemia están involucrados en una variedad de enfermedades y afecciones; en consecuencia, controlar los niveles de triglicéridos puede proporcionar un tratamiento viable para la enfermedad metabólica.The average triglyceride level in people, particularly in Western Hemisphere populations, has risen at an alarming rate in the last 30 years. Increased triglyceride levels, or hypertriglyceridemia, has been associated with a number of risky diseases, including an increased risk of cardiovascular disease, such as dyslipidemia and atherosclerosis. The increase in triglyceride levels has also coincided with a dramatic increase in obesity, type 2 diabetes with insulin resistance, hepatic steatosis, nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD), and nonalcoholic steatohepatitis (NASH) . Elevated triglyceride levels or hypertriglyceridemia are involved in a variety of diseases and conditions; consequently, controlling triglyceride levels can provide a viable treatment for metabolic disease.

La diacilglicerol O-aciltransferasa 2 (DGAT2) se expresa en muchos tejidos; sin embargo, se expresa principalmente en el hígado y en el tejido adiposo blanco. Está involucrado, junto con DGAT1, en el último paso para la síntesis de triglicéridos. La inhibición de la actividad de DGAT2 que conduce a una reducción en los niveles de triglicéridos suprimirá el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-c) al controlar la producción mediante la secreción de ApoB o el depósito de esas partículas. Ambos mecanismos han sido farmacológicamente validados en seres humanos. Limitar la secreción de partículas de apolipoproteína B (ApoB) reduce la producción de LDL-c. Por lo tanto, la atenuación de la actividad de DGAT2 tiene un impacto favorable sobre los niveles de triglicéridos, LDL-c, ApoB y la concentración de lipoproteínas de triglicéridos en circulación y lipogénesis en el hígado.Diacylglycerol O-acyltransferase 2 (DGAT2) is expressed in many tissues; however, it is expressed primarily in the liver and white adipose tissue. It is involved, along with DGAT1, in the last step for the synthesis of triglycerides. Inhibition of DGAT2 activity leading to a reduction in triglyceride levels will suppress low-density lipoprotein cholesterol (LDL-c) by controlling production through the secretion of ApoB or the deposition of those particles. Both mechanisms have been pharmacologically validated in humans. Limiting the secretion of apolipoprotein B (ApoB) particles reduces the production of LDL-c. Therefore, the attenuation of DGAT2 activity has a favorable impact on the levels of triglycerides, LDL-c, ApoB and the concentration of circulating triglyceride lipoproteins and lipogenesis in the liver.

El documento WO2008/121570 divulga ciertos compuestos para su uso en la modulación del receptor 20 acoplado con la proteína G (GPR20).WO2008 / 121570 discloses certain compounds for use in modulating the G protein coupled receptor 20 (GPR20).

El documento WO2013/150416 divulga ciertos derivados de compuestos de purina, pirimidina y pirazina como inhibidores de DGAT2 y su uso en el tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad de DGAT2.WO2013 / 150416 discloses certain derivatives of purine, pyrimidine and pyrazine compounds as DGAT2 inhibitors and their use in the treatment of diseases associated with DGAT2 activity.

Existe la necesidad de medicamentos y terapias adicionales para el tratamiento de la hipercolesterolemia y enfermedades cardiovasculares como la dislipidemia y la aterosclerosis. Los procedimientos de tratamiento actuales, que incluyen dieta, cambios en el estilo de vida y/o terapia con estatinas, pueden no reducir los niveles de LDL-c lo suficiente para todos los pacientes con riesgo de enfermedades cardiovasculares. Además, hay un subconjunto de pacientes intolerantes o que se convierten en intolerantes al tratamiento con estatinas. La presente invención aborda una o más de estas necesidades y proporciona compuestos alternativos y procedimientos de tratamiento, que pueden ser adecuados para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.There is a need for additional drugs and therapies for the treatment of hypercholesterolemia and cardiovascular diseases such as dyslipidemia and atherosclerosis. Current treatment procedures, including diet, lifestyle changes, and / or statin therapy, may not reduce LDL-c levels sufficiently for all patients at risk for cardiovascular disease. Additionally, there is a subset of patients who are intolerant or become intolerant to statin treatment. The present invention addresses one or more of these needs and provides alternative compounds and methods of treatment, which may be suitable for the treatment of cardiovascular diseases.

La presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.The present invention provides a compound of Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

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en el que X es CH o N; A es CH o N, con la condición de que al menos uno de X y A sea N; L es un alquilo-C i -3 ; R se selecciona de: -S(O)2NHR4, -NHS(O)2R5 y -NHC(O)R6; R1 es H o halo; R2 se selecciona de: H, alquilo-C i -2 , -CN, -C F 3, -N H 2, -N(H)CH3, -N(CH3)2, -OCH 3, -C H 2-O -C H 3, -ciclopropilo, 4-metilpiperazinilo y morfolinilo; R3 se selecciona de alquilo-C1-2, halo, -CHF2, -C F 3y -OCH3; R4 es H o -Ch3; R5 se selecciona de: -C H 3, -N H 2 y -NHCH3; R6 se selecciona de: -C H 3, -C H 2OH, -C H 2OCH3, -CH(OH)CH3, -N H 2y -NHCH3; R7 es H o -C H 3; sin embargo, siempre que R1 es H; entonces R2 es Me, R3 es Cl, R7 es H, X y A son ambos N, y L-R no es -(CH 2)S(O)2-N H 2 , o -(CH2)S(O)2-NHCH3.where X is CH or N; A is CH or N, provided that at least one of X and A is N; L is a -C i -3 alkyl; R is selected from: -S (O) 2 NHR4, -NHS (O) 2 R5 and -NHC (O) R6; R1 is H or halo; R2 is selected from: H, C i-alkyl -2, -CN, -CF 3 , -NH 2 , -N (H) CH 3 , -N (CH 3 ) 2 , -OCH 3 , -CH 2 -O -CH 3 , -cyclopropyl, 4-methylpiperazinyl and morpholinyl; R3 is selected from -C2-alkyl, halo, -CHF2, -CF 3, and -OCH3; R4 is H or -Ch3; R5 is selected from: -CH 3, -NH 2 and -NHCH3; R6 is selected from: -CH 3, -CH 2OH, -CH 2OCH3, -CH (OH) CH3, -NH 2 and -NHCH3; R7 is H or -CH 3; however, provided that R1 is H; then R2 is Me, R3 is Cl, R7 is H, X and A are both N, and LR is not - (CH 2 ) S (O) 2 -NH 2 , or - (CH 2 ) S (O) 2 - NHCH 3 .

En una forma, la presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con la Fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo donde X es CH o N; A es CH o N, con la condición de que al menos uno de X y A sea N; L es un alquilo-C1-3; R se selecciona de: -S(O)2NHR4, -NHS(O)2R5 y -NHC(O)R6; R1 es H; R2 se selecciona de: H, alquilo-C1-2 , -CN, -C F 3, -N H 2, -N(H)CH3, -N(CH3)2, -OCH3, -C H 2-O -C H 3, -ciclopropilo, 4 -metilpiperazinilo y morfolinilo; R3 se selecciona de alquilo C1-2, halo, -CHF2 , -CF 3y -OCH3; R4 es H o -Ch3; R5 se selecciona de: -C H 3, -N H 2 y -NHCH3; R6 se selecciona de: -C H 3, -C H 2OH, -C H 2OCH3, -CH(OH)CH3, -N H 2y -NHCH3; y R7 es H; con la condición de que R2 sea Me, R3 sea Cl y X y A sean ambos N, L-R no es -(CH 2)S(O)2-NH2, o -(CH 2)S(O)2-NHCH3.In one form, the present invention provides a compound according to Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof where X is CH or N; A is CH or N, provided that at least one of X and A is N; L is a C 1-3 alkyl; R is selected from: -S (O) 2 NHR4, -NHS (O) 2 R5 and -NHC (O) R6; R1 is H; R2 is selected from: H, C1-2 alkyl, -CN, -CF 3, -NH 2, -N (H) CH3, -N (CH3) 2, -OCH3, -CH 2-O -CH 3, -cyclopropyl, 4- methylpiperazinyl and morpholinyl; R3 is selected from C1-2 alkyl, halo, -CHF2, -CF 3, and -OCH3; R4 is H or -Ch3; R5 se selected from: -CH 3, -NH 2 and -NHCH3; R6 is selected from: -CH 3, -CH 2OH, -CH 2OCH3, -CH (OH) CH3, -NH 2 and -NHCH3; and R7 is H; provided that R2 is Me, R3 is Cl and X and A are both N, LR is not - (CH 2) S (O) 2-NH2, or - (CH 2 ) S (O) 2 -NHCH 3 .

En una forma, la presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con la Fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo donde A es N. En ciertas realizaciones, X es CH o N; L es un alquilo-C i-3 ; R se selecciona de: -S(O^NHR4, -NHS(O)2R5 y-NHC(O)-R6; R1 es H o halo; R2 se selecciona de: H, alquilo-C i -2 , -CN, -C F 3, -N H 2, - n (h )CH3, -N(CH3)2, -OCH3, -C H 2-O -C H 3, -ciclopropilo, 4-metilpiperazinilo y morfolinilo; R3 se selecciona de alquilo C1-2 , halo, -CHF2, -C F 3y -OCH 3; R4 es H o -C H 3; R5 se selecciona de: -C H 3, -N H 2 y -NHCH3; R6 se selecciona de: -C H 3, -C H 2OH, -C H 2OCH3, -CH(OH)CH3, -N H 2 y -NHCH3; R7 es H o -C H 3.In one form, the present invention provides a compound according to Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof where A is N. In certain embodiments, X is CH or N; L is a C i-3 alkyl; R is selected from: -S (O ^ NHR4, -NHS (O) 2 R5 and -NHC (O) -R6; R1 is H or halo; R2 is selected from: H, -C i -2 alkyl, -CN , -CF 3, -NH 2, -n (h) CH3, -N (CH3) 2, -OCH3, -CH 2-O -CH 3, -cyclopropyl, 4-methylpiperazinyl and morpholinyl; R3 is selected from C1 alkyl -2, halo, -CHF2, -CF 3 and -OCH 3; R4 is H or -CH 3; R5 is selected from: -CH 3, -NH 2 and -NHCH3; R6 is selected from: -CH 3, -CH 2OH, -CH 2OCH3, -CH (OH) CH3, -NH 2 and -NHCH3; R7 is H or -CH 3.

En otra forma, la presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con la Fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde A es N, X es CH o N, L es -C H 2-o -C H 2CH2-; R se selecciona de -S(O)2NHR4 y-NH(SO)2R5; R1 es H; R2 se selecciona de H, alquilo-C1-2 , -CN, -C F 3, -N H 2, -N(H)CH3, -N(CH3)2, 4 -metilpiperazinilo y morfolinilo; R3 es alquilo C1-2 o Cl; R4 es H; y R5 es -C H 3 o -N H 2; y R7 es H.In another form, the present invention provides a compound according to Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, where A is N, X is CH or N, L is -CH 2- or -CH 2CH2-; R is selected from -S (O) 2 NHR4 and -NH (SO) 2 R5; R1 is H; R2 is selected from H, C1-2 alkyl, -CN, -CF 3, -NH 2, -N (H) CH 3 , -N (CH3) 2, 4-methylpiperazinyl, and morpholinyl; R3 is C1-2 alkyl or Cl; R4 is H; and R5 is -CH 3 or -NH 2; and R7 is H.

En otra forma, la presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con la Fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde A es N, X es CH o N; L es -C H 2-o -C H 2CH2-; R se selecciona de -S(O)2NHR4 y-NH(SO)2R5; R1 es H; R2 se selecciona de H, alquilo-C1-2 , -CN, -C F 3, -N H 2, -N(H)CH3, -N(CH3)2, 4 -metilpiperazinilo y morfolinilo; R3 es alquilo C1-2 o Cl; R4 es -CH 3; y R5 es -C H 3 o -N H 2; y R7 es H.In another form, the present invention provides a compound according to Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, where A is N, X is CH or N; L is -CH 2- or -CH 2CH2-; R is selected from -S (O) 2 NHR4 and -NH (SO) 2 R5; R1 is H; R2 is selected from H, C1-2 alkyl, -CN, -CF 3, -NH 2, -N (H) CH 3 , -N (CH3) 2, 4-methylpiperazinyl, and morpholinyl; R3 is C1-2 alkyl or Cl; R4 is -CH 3; and R5 is -CH 3 or -NH 2; and R7 is H.

En otra forma, la presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con la Fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde X es N. En una realización, A es CH. En otra realización, A es N. Para cualquier realización, L es un alquilo-C1-3; R se selecciona de: -S(O)2NHR4, -NHS(O)2R5 y-NHC(O)-R6; R1 es H; R2 se selecciona de: H, alquilo-C1-2 , -CN, -C F 3, -N H 2, -N(H)CH3, -N(CH3)2, -OCH 3, -C H 2-O -C H 3, -ciclopropilo, 4 -metilpiperazinilo y morfolinilo; R3 se selecciona de alquilo C1-2 , Cl, -CHF2, -C F 3 y -OCH3; R4 es H o -C H 3; R5 se selecciona de: -C H 3, -N H 2 y -NHCH3; R6 se selecciona de: -C H 3, -C H 2OH, -C H 2OCH3, -CH(OH)CH3, -N H 2 y -NHCH3; R7 es H.In another form, the present invention provides a compound according to Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, where X is N. In one embodiment, A is CH. In another embodiment, A is N. For any embodiment, L is C1-3 alkyl; R is selected from: -S (O) 2 NHR4, -NHS (O) 2 R5 and -NHC (O) -R6; R1 is H; R2 is selected from: H, C1-2 alkyl, -CN, -CF 3, -NH 2, -N (H) CH3, -N (CH3) 2, -OCH 3, -CH 2-O -CH 3 , -cyclopropyl, 4-methylpiperazinyl and morpholinyl; R3 is selected from C1-2 alkyl, Cl, -CHF2, -CF 3 and -OCH3; R4 is H or -CH 3; R5 is selected from: -CH 3, -NH 2 and -NHCH3; R6 is selected from: -CH 3, -CH 2OH, -CH 2OCH3, -CH (OH) CH3, -NH 2 and -NHCH3; R7 is H.

En una forma, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde X es CH. En una realización, A es N. En esta realización, L es un alquilo-C1-3; R se selecciona de: -S(O)2NHR4, -NHS(O)2R5 y-NHC(O)-R6; R1 es H o halo, R2 se selecciona de: H, alquilo-C1-2, -CN, -C F 3, -N H 2, -N(H)CH3, -N(CH3)2, -OCH3, -C H 2-O -C H 3, -ciclopropilo, 4-metilpiperazinilo y morfolinilo; R3 se selecciona de alquilo C1-2 , halo, -CHF2, -C F 3y -OCH3; R4 es H o -C H 3; R5 se selecciona de: -C H 3, -N H 2 y -NHCH3; R6 se selecciona de: -C H 3, -C H 2OH, -C H 2OCH3, -CH(OH)CH3, -N H 2 y -NHCH3; R7 es H o -C H 3.In one form, the present invention provides a compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, where X is CH. In one embodiment, A is N. In this embodiment, L is C1-3 alkyl; R is selected from: -S (O) 2 NHR4, -NHS (O) 2 R5 and -NHC (O) -R6; R1 is H or halo, R2 is selected from: H, -C 1-2 alkyl, -CN, -CF 3, -NH 2, -N (H) CH3, -N (CH3) 2, -OCH3, -CH 2 -O -CH 3, -cyclopropyl, 4-methylpiperazinyl and morpholinyl; R3 is selected from C1-2 alkyl, halo, -CHF2, -CF 3, and -OCH3; R4 is H or -CH 3; R5 is selected from: -CH 3, -NH 2 and -NHCH3; R6 is selected from: -CH 3, -CH 2OH, -CH 2OCH3, -CH (OH) CH3, -NH 2 and -NHCH3; R7 is H or -CH 3.

En otra forma, la presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con la Fórmula 1 donde L es -C H 2- o -CH2CH2- , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización de esta forma, A es N; X es CH o N, y R se selecciona de: -S(O)2NHR4, -NHS(O)2R5 y -NHC(O)-R6. Preferentemente R es -S(O)2NHR4 o -NHS(O)2R5. R1 es H. R2 se selecciona de H, alquilo-C1-2 , -CN, -C F 3, -NH 2, -N(H)CH3, -N(CH3)2, 4-metilpiperazinilo y morfolinilo; preferentemente R2 es H, -C H 3, -N H 2 y 4-metilpiperazinilo; R3 es un alquilo C1-2 o Cl; R4 es CH3 o H; R5 es -C H 3o -N H 2; R6 se selecciona de: -C H 3, -C H 2OH, -C H 2OCH3 y -CH(OH)Me; y R7 es H.In another form, the present invention provides a compound according to Formula 1 where L is -CH 2- or -CH2CH2-, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In one embodiment of this form, A is N; X is CH or N, and R is selected from: -S (O) 2 NHR4, -NHS (O) 2 R5, and -NHC (O) -R6. Preferably R is -S (O) 2 NHR4 or -NHS (O) 2 R5. R1 is H. R2 is selected from H, C1-2 alkyl, -CN, -CF 3, -NH 2, -N (H) CH3, -N (CH3) 2, 4-methylpiperazinyl, and morpholinyl; preferably R2 is H, -CH 3, -NH 2 and 4-methylpiperazinyl; R3 is C1-2 alkyl or Cl; R4 is CH3 or H; R5 is -CH 3 or -NH 2; R6 is selected from: -CH 3, -CH 2OH, -CH 2OCH3 and -CH (OH) Me; and R7 is H.

En otra forma, la presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con la Fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R se selecciona de -S(O)2NHR4 y -NH(SO)2R5. En una realización R1 es H; R2 se selecciona de: H, alquilo-C1-2 , -CN, -C F 3, -N H 2, -N(H)CH3, -N(CH3)2, -OCH3, -C H 2-O -C H 3, -ciclopropilo, 4-metilpiperazinilo y morfolinilo; R3 se selecciona de alquilo C1-2 , halo, -CHF2, -C F 3 y -OCH3; R4 es H o -C H 3 y R5 se selecciona de: -C H 3, -N H 2 y -NHCH3. En otra realización, R es -S(O)2NHR4. Preferentemente, R1 es H; R2 se selecciona de: H, alquilo-C1-2 , -CN, -C F 3, -N H 2, -N(H)CH3, -N(CH3)2, -OCH 3, -C H 2-O -C H 3, -ciclopropilo, 4-metilpiperazinilo y morfolinilo; R3 se selecciona de alquilo C1-2, Cl, -CHF2, -C F 3 y -OCH 3; R4 es H o -CH3 y R5 se selecciona de: -C H 3, -N H 2 y -NHCH3.In another form, the present invention provides a compound according to Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, where R is selected from -S (O) 2 NHR4 and -NH (SO) 2 R5. In one embodiment R1 is H; R2 is selected from: H, C1-2 alkyl, -CN, -CF 3, -NH 2, -N (H) CH 3 , -N (CH 3 ) 2 , -OCH3, -CH 2-O -CH 3, -cyclopropyl, 4-methylpiperazinyl and morpholinyl; R3 is selected from C1-2 alkyl, halo, -CHF2, -CF 3 and -OCH3; R4 is H or -CH 3 and R5 is selected from: -CH 3, -NH 2 and -NHCH3. In another embodiment, R is -S (O) 2 NHR4. Preferably R1 is H; R2 is selected from: H, C1-2 alkyl, -CN, -CF 3, -NH 2, -N (H) CH 3 , -N (CH 3 ) 2 , -OCH 3, -CH 2-O - CH 3, -cyclopropyl, 4-methylpiperazinyl and morpholinyl; R3 is selected from C1-2 alkyl, Cl, -CHF2, -CF 3 and -OCH 3; R4 is H or -CH3 and R5 is selected from: -CH 3, -NH 2 and -NHCH3.

En otra forma, la presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con la Fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo donde R1 es H. Preferentemente X es CH o N; A es N; L es un alquilo-C1-3; R se selecciona de: -S(O)2NHR4, -NHS(O)2R5 y -NHC(O)-R6; R1 es H o Cl; R2 se selecciona de: H, alquilo-C1-2 , -CN, -C F 3, -N H 2, -N(H)CH3, -N(CH3)2, -OCH3, -C H 2-O -C H 3, -ciclopropilo, 4-metilpiperazinilo y morfolinilo; R3 se selecciona de alquilo C1-2, Cl, -CHF2, -C F 3 y-O C H 3; R4 es H o -C H 3; R5 se selecciona de: -C H 3, -N H 2 y-NH C H 3; R6 se selecciona de: -C H 3, -C H 2OH, -C H 2OCH3, -CH(OH)CH3, -N H 2 y -NHCH3; R7 es H o -C H 3.In another form, the present invention provides a compound according to Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof where R1 is H. Preferably X is CH or N; A is N; L is C1-3 alkyl; R is selected from: -S (O) 2 NHR4, -NHS (O) 2 R5 and -NHC (O) -R6; R1 is H or Cl; R2 is selected from: H, C1-2 alkyl, -CN, -CF 3, -NH 2, -N (H) CH3, -N (CH3) 2, -OCH3, -CH 2-O -CH 3, -cyclopropyl, 4-methylpiperazinyl and morpholinyl; R3 is selected from C1-2 alkyl, Cl, -CHF2, -CF 3, and O CH 3; R4 is H or -CH 3; R5 is selected from: -CH 3, -NH 2, and-NH CH 3; R6 is selected from: -CH 3, -CH 2OH, -CH 2OCH3, -CH (OH) CH3, -NH 2 and -NHCH3; R7 is H or -CH 3.

La presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con la Fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo donde R2 se selecciona de H, alquilo-C1-2, -CN, -C F 3, -N H 2, -N(H)CH3, -N(CH3)2, 4-metilpiperazinilo y morfolinilo; y donde A, X, L, R, R1, R3-7 son como se proporcionan anteriormente. Preferentemente R2 se selecciona de H, -C H 3, -N H 2, -N(H)CH3, -N(CH3)2, 4-metilpiperazinilo y morfolinilo. R es -S(O)2NHR4 o -NHS(O)2R5; R1 es H; R3 se selecciona de alquilo C1-2 o Cl; R4 es H o -C H 3; y R5 se selecciona de: -C H 3, -N H 2 y -NHCH3. Más preferentemente R2 se selecciona de: H, -C H 3, -N H 2 y 4-metilpiperazinilo.The present invention provides a compound according to Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein R2 is selected from H, -C1-2 alkyl, -CN, -CF 3, -NH 2, -N (H) CH3 , -N (CH3) 2, 4-methylpiperazinyl and morpholinyl; and where A, X, L, R, R1, R3-7 are as provided above. Preferably R2 is selected from H, -CH 3, -NH 2, -N (H) CH3, -N (CH3) 2, 4-methylpiperazinyl and morpholinyl. R is -S (O) 2 NHR4 or -NHS (O) 2 R5; R1 is H; R3 is selected from C1-2 alkyl or Cl; R4 is H or -CH 3; and R5 is selected from: -CH 3, -NH 2 and -NHCH3. More preferably R2 is selected from: H, -CH 3, -NH 2 and 4-methylpiperazinyl.

La presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con la Fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3 se selecciona de: Alquilo C1-2 y Cl; y donde A, X, L, R, R1, R2 y R4-7 son como se proporcionan anteriormente. En una realización, R3 es un alquilo Ci -2 , L es -C H 2CH2- ; R es -NH(SO)2R5; R1 es H; R5 es -C H 3o -N H 2. En otra realización, R3 es Cl; L es -C H 2- ; R es S(O)2NHR4; R1 es H y R4 es H o CH3.The present invention provides a compound according to Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R3 is selected from: C1-2 alkyl and Cl; and where A, X, L, R, R1, R2 and R4-7 are as provided above. In one embodiment, R3 is a Ci -2 alkyl, L is -CH 2 CH 2 -; R is -NH (SO) 2 R5; R1 is H; R5 is -CH 3 or -NH 2 . In another embodiment, R3 is Cl; L is -CH 2 -; R is S (O) 2 NHR4; R1 is H and R4 is H or CH 3 .

La presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con la Fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R4 es -C H 3 y A, X, L, R, R1-3, y son como se proporcionan anteriormente. Preferentemente A y X son ambos N. R es -S(O)2NHR4. R1 es H. R2 se selecciona de H, alquilo-C1-2, -CN, -CF3 , -N H 2, -N(H)CH3, -N(CH3)2, 4-metilpiperazinilo y morfolinilo; preferiblemente, R2 se selecciona de H, -C H 3, -N H 2, -N(H)CH3, -N (CH3)2, 4-metilpiperazinilo y morfolinilo; aún con mayor preferencia, R2 se selecciona de: H, -C H 3, -N H 2y 4-metilpiperazinilo. R3 se selecciona de: alquilo C1-2 y Cl.The present invention provides a compound according to Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, where R4 is -CH 3 and A, X, L, R, R1-3, and are as provided above. Preferably A and X are both N. R is -S (O) 2 NHR4. R1 is H. R2 is selected from H, C 1-2 alkyl, -CN, -CF 3 , -NH 2 , -N (H) CH 3 , -N (CH 3 ) 2 , 4-methylpiperazinyl, and morpholinyl; preferably, R2 is selected from H, -CH 3 , -NH 2 , -N (H) CH 3 , -N (CH 3 ) 2 , 4-methylpiperazinyl and morpholinyl; even more preferably, R2 is selected from: H, -CH 3 , -NH 2 and 4-methylpiperazinyl. R3 is selected from: C 1-2 alkyl and Cl.

La presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con la Fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R4 es H; y A, X, L, R y R1-3 son como se proporcionan anteriormente. Preferentemente A y X son ambos N; R es -S(O)2NHR4 y R1 es H.The present invention provides a compound according to Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R4 is H; and A, X, L, R and R1-3 are as provided above. Preferably A and X are both N; R is -S (O) 2 NHR4 and R1 is H.

La presente invención también proporciona un compuesto de acuerdo con la Fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo donde R es -NHS(O)2R5 y R5 es -C H 3o -N H 2. Preferentemente, R5 es -C H 3.The present invention also provides a compound according to Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof where R is -NHS (O) 2 R5 and R5 is -CH 3 or -NH 2 . Preferably R5 is -CH 3 .

La presente invención también proporciona un compuesto de acuerdo con la Fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo donde R es -NHC(O)-R6 y R6 se selecciona de: -C H 3, -C H 2OH, -C H 2OCH3, -CH(OH)Me. Preferentemente, R6 se selecciona de: -C H 3.The present invention also provides a compound according to Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof where R is -NHC (O) -R6 and R6 is selected from: -CH 3, -CH 2OH, -CH 2OCH3, - CH (OH) Me. Preferably, R6 is selected from: -C H 3.

La presente invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula 1 como se describe anteriormente y al menos un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. La presente invención también proporciona un compuesto de Fórmula 2 que es:The present invention further provides a pharmaceutical composition comprising a compound of Formula 1 as described above and at least one pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient. The present invention also provides a compound of Formula 2 which is:

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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, el compuesto de Fórmula 2 se proporciona como un compuesto neutro.or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In one embodiment, the compound of Formula 2 is provided as a neutral compound.

La presente invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula 2 como se describe anteriormente y al menos un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. La presente invención también proporciona un compuesto de Fórmula 3 que es:The present invention further provides a pharmaceutical composition comprising a compound of Formula 2 as described above and at least one pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient. The present invention also provides a compound of Formula 3 which is:

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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, el compuesto de Fórmula 3 se proporciona como un compuesto neutro.or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In one embodiment, the compound of Formula 3 is provided as a neutral compound.

La presente invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula 3 como se describe anteriormente y al menos un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. La presente invención también proporciona un compuesto de acuerdo con la Fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se describe anteriormente, para su uso en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, dislipidemia, aterosclerosis o hipertrigliceridemia. The present invention further provides a pharmaceutical composition comprising a compound of Formula 3 as described above and at least one pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient. The present invention also provides a compound according to Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as described above, for use in treating cardiovascular disease, dyslipidemia, atherosclerosis, or hypertriglyceridemia.

La presente invención también proporciona un compuesto de acuerdo con la Fórmula 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se describe anteriormente, para su uso en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, dislipidemia, aterosclerosis o hipertrigliceridemia.The present invention also provides a compound according to Formula 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as described above, for use in treating cardiovascular disease, dyslipidemia, atherosclerosis, or hypertriglyceridemia.

La presente invención también proporciona un compuesto de acuerdo con la Fórmula 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se describe anteriormente, para su uso en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, dislipidemia, aterosclerosis o hipertrigliceridemia.The present invention also provides a compound according to Formula 3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as described above, for use in treating cardiovascular disease, dyslipidemia, atherosclerosis, or hypertriglyceridemia.

La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Fórmulas 1-3 como se describe anteriormente, para su uso en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, dislipidemia, aterosclerosis o hipertrigliceridemia.The present invention also provides a pharmaceutical composition comprising a compound according to any one of Formulas 1-3 as described above, for use in the treatment of cardiovascular diseases, dyslipidemia, atherosclerosis or hypertriglyceridemia.

La presente invención también proporciona un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Fórmulas 1-3 para su uso en terapia.The present invention also provides a compound according to any one of Formulas 1-3 for use in therapy.

La presente invención también proporciona un compuesto, de acuerdo con una cualquiera de las Fórmulas 1-3, para su uso en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, dislipidemia, aterosclerosis o hipertrigliceridemia. En una realización, el compuesto de una de las Fórmulas 1-3 como se describe anteriormente es para su uso en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. En otra realización, el compuesto de una de las Fórmulas 1-3 como se describe anteriormente es para su uso en el tratamiento de dislipidemia. En otra realización más, el compuesto de una de las Fórmulas 1-3 como se describe anteriormente es para su uso en el tratamiento de hipertrigliceridemia.The present invention also provides a compound, according to any one of Formulas 1-3, for use in treating cardiovascular disease, dyslipidemia, atherosclerosis, or hypertriglyceridemia. In one embodiment, the compound of one of Formulas 1-3 as described above is for use in the treatment of cardiovascular disease. In another embodiment, the compound of one of Formulas 1-3 as described above is for use in treating dyslipidemia. In yet another embodiment, the compound of one of Formulas 1-3 as described above is for use in the treatment of hypertriglyceridaemia.

La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Fórmulas 1-3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se describe anteriormente en la fabricación de un medicamento. En una realización, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Fórmulas 1-3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se describe anteriormente, en la fabricación de un medicamento para tratar enfermedades cardiovasculares, dislipidemia, aterosclerosis o hipertrigliceridemia.The present invention also provides the use of a compound according to any one of Formulas 1-3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as described above in the manufacture of a medicament. In one embodiment, the present invention provides the use of a compound according to any one of Formulas 1-3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as described above, in the manufacture of a medicament for treating cardiovascular diseases, dyslipidemia , atherosclerosis or hypertriglyceridemia.

En las preparaciones que se describen en la presente memoria, la amina se puede proteger para facilitar la síntesis de los intermediarios (Preparaciones) y Ejemplos. Se conocen varias funcionalidades que protegen las aminas e incluyen: carbamatos como carbamato de alquilo C1-5, cicloalquil carbamato C3-6, preferentemente un t-butil carbamato, (BOC) o bencil carbamato (CBZ); amidas como alquilamida C1-3, haloalquilamida C1-3, formamida o acetamida cloroacetamida, trifluoridoacetamida; y bencil aminas. Se pueden encontrar ejemplos adicionales de funcionalidades que protegen las aminas, procedimientos para preparar las aminas protegidas y procedimientos para desproteger la amina protegida en "Protecting Groups in Organic Synthesis", 3ra Ed. Greene, TW, Wuts, PGM, Eds., John Wiley and Sons, Nueva York, 1999. También se pueden usar otros grupos funcionales que se pueden convertir fácilmente en el grupo amino. Tales grupos funcionales, preparaciones y transformaciones de estos grupos se pueden encontrar en "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" por Larock. RC, Wiley VCH, 1999 y en "March's Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms and Structure" Smith, M.B., y March, J., Wiley-Interscience, 6ta Ed. 2007.In the preparations described herein, the amine can be protected to facilitate the synthesis of intermediates (Preparations) and Examples. Various functionalities are known to protect amines and include: carbamates such as C1-5 alkyl carbamate, C3-6 cycloalkyl carbamate, preferably a t-butyl carbamate, (BOC) or benzyl carbamate (CBZ); amides such as C 1-3 alkylamide, C 1-3 haloalkylamide, formamide or acetamide chloroacetamide, trifluoridoacetamide; and benzyl amines. Additional examples of functionalities that protect amines, procedures for preparing protected amines, and procedures for deprotecting protected amine can be found in "Protecting Groups in Organic Synthesis", 3rd Ed. Greene, TW, Wuts, PGM, Eds., John Wiley and Sons, New York, 1999. Other functional groups that can be easily converted to the amino group can also be used. Such functional groups, preparations and transformations of these groups can be found in "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" by Larock. RC, Wiley VCH, 1999 and in "March's Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms and Structure" Smith, M.B., and March, J., Wiley-Interscience, 6th Ed. 2007.

El término "sal farmacéuticamente aceptable", como se usa en la presente memoria, se refiere a una sal de un compuesto de la invención que se considera aceptable para uso clínico y/o veterinario. Las sales farmacéuticamente aceptables y las metodologías comunes para prepararlas se pueden encontrar en "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use", por P. Stahl, vCHA/Wiley-VCH, 2002); y en S.M. Berge, y otros, "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, No. 1, Enero 1977.The term "pharmaceutically acceptable salt", as used herein, refers to a salt of a compound of the invention that is considered acceptable for clinical and / or veterinary use. Pharmaceutically acceptable salts and common methodologies for preparing them can be found in "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use", by P. Stahl, vCHA / Wiley-VCH, 2002); and in S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, No. 1, January 1977.

La composición farmacéutica para la presente invención se puede preparar mediante procedimientos conocidos usando ingredientes fácilmente disponibles. El término "farmacéuticamente aceptable", como se usa en la presente memoria, se refiere a uno o más portadores, diluyentes y excipientes, que son compatibles con los otros ingredientes de la formulación, y no son perjudiciales para el paciente. Se pueden encontrar ejemplos de composiciones farmacéuticas y procedimientos para su preparación en Remington, "The Science and Practice of Pharmacy" (A. Gennaro, y otros. eds. 19na ed. Mack Publishing Co.) Ejemplos no limitantes de portadores y diluyentes farmacéuticamente aceptables incluyen los siguientes: almidón, azúcares, manitol y derivados de sílice; agentes aglutinantes tales como carboximetilcelulosa y otros derivados de la celulosa, alginatos, gelatina y polivinilpirrolidona; caolín y bentonita; polietilenglicoles.The pharmaceutical composition for the present invention can be prepared by known procedures using readily available ingredients. The term "pharmaceutically acceptable", as used herein, refers to one or more carriers, diluents, and excipients, which are compatible with the other ingredients in the formulation, and are not harmful to the patient. Examples of pharmaceutical compositions and procedures for their preparation can be found in Remington, "The Science and Practice of Pharmacy" (A. Gennaro, et al. Eds. 19th ed. Mack Publishing Co.) Non-limiting examples of pharmaceutically acceptable carriers and diluents They include the following: starch, sugars, mannitol, and silica derivatives; binding agents such as carboxymethylcellulose and other cellulose derivatives, alginates, gelatin, and polyvinylpyrrolidone; kaolin and bentonite; polyethylene glycols.

Las composiciones farmacéuticas preferidas se pueden formular como una tableta, cápsula o solución para administración oral o una solución inyectable. La tableta, cápsula o solución puede incluir un compuesto de la presente invención en una cantidad eficaz para tratar a un paciente que necesita tratamiento, preferentemente para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, dislipidemia, aterosclerosis o hipertrigliceridemia.Preferred pharmaceutical compositions can be formulated as a tablet, capsule or solution for oral administration or an injectable solution. The tablet, capsule or solution may include a compound of the present invention in an amount effective to treat a patient in need of treatment, preferably for the treatment of cardiovascular diseases, dyslipidemia, atherosclerosis, or hypertriglyceridaemia.

Como se usa en la presente memoria, el término "cantidad efectiva" se refiere a una cantidad que es una dosificación, que es eficaz en el tratamiento de un trastorno, tal como enfermedad cardiovascular, dislipidemia, aterosclerosis o hipertrigliceridemia. El médico, el veterinario o el diagnosticador pueden determinar una cantidad efectiva de un compuesto de la invención para tratar a un paciente. Al determinar una cantidad o dosis efectiva del compuesto, se consideran varios factores, que incluyen, pero no están limitados a, cuál de los compuestos, o su sal, se administrará; la administración conjunta de otros agentes, si se usa; la especie de mamífero; su tamaño, edad y salud general; el grado de implicación o la gravedad del trastorno; la respuesta del paciente individual; el modo de administración; las características de biodisponibilidad de la preparación que se administra; el régimen de dosis que se selecciona; el uso de otros medicamentos concomitantes; y otras circunstancias relevantes.As used herein, the term "effective amount" refers to an amount that is a dosage, that is effective in treating a disorder, such as cardiovascular disease, dyslipidemia, atherosclerosis, or hypertriglyceridemia. The physician, veterinarian, or diagnostician can determine an effective amount of a compound of the invention to treat a patient. In determining an effective amount or dose of the compound, several factors are considered, including, but not limited to, which of the compounds, or their salt, will be administered; co-administration of other agents, if used; the species of mammal; your size, age, and general health; the degree of involvement or severity of the disorder; the response of the individual patient; the mode of administration; the bioavailability characteristics of the preparation to be administered; the dose regimen that is selected; the use of other concomitant medications; and other relevant circumstances.

Como se usa en la presente memoria, los términos "tratar", "tratar" o "tratamiento" incluyen restringir, ralentizar, detener, reducir o revertir la progresión o gravedad de un síntoma, trastorno, afección o enfermedad existente, que puede incluir tratar enfermedades cardiovasculares, dislipidemia, aterosclerosis e hipertrigliceridemia. El tratamiento, como se usa en la presente memoria, también puede incluir la reducción de los riesgos de eventos cardiovasculares importantes, como ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares.As used herein, the terms "treat", "treat", or "treatment" include restricting, slowing, stopping, reducing or reversing the progression or severity of an existing symptom, disorder, condition or disease, which may include treating cardiovascular diseases, dyslipidemia, atherosclerosis and hypertriglyceridemia. Treatment, as used herein, can also include reducing the risks of major cardiovascular events, such as heart attacks and strokes.

Como se usa en la presente memoria, el término "paciente" se refiere a un mamífero; preferentemente un ser humano o un mamífero acompañante, como un perro o un gato o un animal domesticado, como una vaca, cerdo, caballo, oveja y cabra.As used herein, the term "patient" refers to a mammal; preferably a human or a companion mammal, such as a dog or cat, or a domesticated animal, such as a cow, pig, horse, sheep, and goat.

Un compuesto de la presente invención se puede usar solo o en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. Por ejemplo, un compuesto de la invención se puede combinar con agentes terapéuticos adicionales que se usan para tratar enfermedades cardiovasculares tales como: niacina, aspirina, estatinas, inhibidores de CETP y fibratos. Los ejemplos de estatinas incluyen atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina y simvastatina. Los ejemplos de fibratos incluyen bezafibrato, ciprofibrato, clofibrato, gemfibrozilo y fenofibrato.A compound of the present invention can be used alone or in combination with one or more additional therapeutic agents. For example, a compound of the invention can be combined with additional therapeutic agents that are used to treat cardiovascular diseases such as: niacin, aspirin, statins, CETP inhibitors, and fibrates. Examples of statins include atorvastatin, cerivastatin, fluvastatin, lovastatin, mevastatin, pitavastatin, pravastatin, rosuvastatin, and simvastatin. Examples of fibrates include bezafibrate, ciprofibrate, clofibrate, gemfibrozil, and fenofibrate.

Los compuestos ejemplificados y el (los) agente(s) terapéutico(s) adicional(es) se pueden administrar juntos por la misma ruta y dispositivo de administración, tal como una sola píldora, cápsula, tableta o solución; o administrado por separado al mismo tiempo en dispositivos de entrega separados o de forma secuencial.The exemplified compounds and additional therapeutic agent (s) may be administered together by the same route and device of administration, such as a single pill, capsule, tablet, or solution; or managed separately at the same time on separate delivery devices or sequentially.

Química GeneralGeneral chemistry

Como se usa en la presente memoria, los términos siguientes tienen los significados que se indican. "DMF" se refiere a dimetilformamida; "DMSO" se refiere a dimetilsulfóxido; "EtOH" se refiere a etanol; "HPLC" se refiere a cromatografía líquida de alto rendimiento; "h" o "h" se refiere a hora u horas; "LCMS" se refiere a espectrometría de masas por cromatografía líquida; "min" se refiere a minutos; "MeOH 'se refiere a metanol;" MS "se refiere a espectroscopía de masas;" RT "se refiere a temperatura ambiente y" SD "se refiere a desviación estándar.As used herein, the following terms have the indicated meanings. "DMF" refers to dimethylformamide; "DMSO" refers to dimethylsulfoxide; "EtOH" refers to ethanol; "HPLC" refers to high performance liquid chromatography; "h" or "h" refers to hour or hours; "LCMS" refers to liquid chromatography mass spectrometry; "min" refers to minutes; "MeOH 'refers to methanol;" MS "refers to mass spectroscopy;" RT "refers to room temperature and" SD "refers to standard deviation.

Los compuestos de la presente invención, o las sales de los mismos, se pueden preparar mediante una variedad de procedimientos que se conocen en la técnica, algunos de los cuales se ilustran en los Esquemas, Preparaciones y Ejemplos a continuación. Los pasos sintéticos específicos para cada una de las rutas se pueden combinar de diferentes maneras, o junto con pasos de diferentes esquemas, para preparar compuestos o sales de la presente invención. Los productos de cada paso en los siguientes Esquemas se pueden recuperar mediante procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica, que incluyen extracción, evaporación, precipitación, cromatografía, filtración, trituración y cristalización. En los siguientes Esquemas, todos los sustituyentes, a menos que se indique lo contrario, son como se definieron previamente. Los reactivos y los materiales de partida están fácilmente disponibles para un experto en la técnica. The compounds of the present invention, or salts thereof, can be prepared by a variety of procedures that are known in the art, some of which are illustrated in the Schemes, Preparations and Examples below. Specific synthetic steps for each of the routes can be combined in different ways, or in conjunction with steps from different schemes, to prepare compounds or salts of the present invention. The products of each step in the following Schemes can be recovered by standard procedures well known in the art, including extraction, evaporation, precipitation, chromatography, filtration, trituration, and crystallization. In the following Schemes, all substituents, unless otherwise indicated, are as previously defined. Reagents and starting materials are readily available to one of ordinary skill in the art.

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En el Esquema 1, el fenol (B) se puede preparar mediante la escisión del éter aromático (A). El fenol (B) se puede acoplar con una piridina o pirimidina (C) apropiadamente sustituida, que se puede comprar o preparar, por ejemplo, mediante el procedimiento que se representa en el Esquema (2), para proporcionar el compuesto (D). El compuesto (E) se puede obtener por cianización de (D). Alternativamente, el compuesto (E) se puede obtener directamente acoplando fenol (B) con el compuesto (F), que ya contiene el sustituyente nitrilo. En una reacción adicional, el compuesto (G) se puede preparar mediante la reducción del grupo nitrilo en el compuesto (E). Una reacción de sustitución aromática nucleofílica entre el compuesto (G) y la pirimidina (H) puede proporcionar un compuesto de Fórmula I.In Scheme 1, phenol (B) can be prepared by cleavage of aromatic ether (A). Phenol (B) can be coupled with an appropriately substituted pyridine or pyrimidine (C), which can be purchased or prepared, for example, by the procedure depicted in Scheme (2), to provide compound (D). Compound (E) can be obtained by cyanization of (D). Alternatively, compound (E) can be obtained directly by coupling phenol (B) with compound (F), which already contains the nitrile substituent. In a further reaction, compound (G) can be prepared by reducing the nitrile group in compound (E). A nucleophilic aromatic substitution reaction between compound (G) and pyrimidine (H) can provide a compound of Formula I.

Las preparaciones alternativas se ilustran en los Esquemas 3 y 4.Alternative preparations are illustrated in Schemes 3 and 4.

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En el Esquema 3, la amida de Weinreb, (I) se puede oxidar al N-óxido (J). El óxido de N (J) se puede acoplar con fenol (B') utilizando un reactivo de acoplamiento adecuado y una base de amina adecuada tal como diisopropil etilamina (DIPEA) o trimetilamina. El compuesto resultante (K) se puede convertir en (L) una cetona (R'= alquilo) o un aldehido (R' = H), que a su vez puede sufrir una aminación reductora por el compuesto (M) para dar como resultado un compuesto de Fórmula I. In Scheme 3, Weinreb's amide, (I) can be oxidized to the N-oxide (J). N (J) oxide can be coupled with phenol (B ') using a suitable coupling reagent and a suitable amine base such as diisopropyl ethylamine (DIPEA) or trimethylamine. The resulting compound (K) can be converted to (L) a ketone (R '= alkyl) or an aldehyde (R' = H), which in turn can undergo reductive amination by compound (M) to result a compound of Formula I.

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En el esquema 4, el compuesto (P) se prepara haciendo reaccionar un compuesto apropiadamente sustituido (N, en el que el sustituyente Q es un halógeno), con amina (O). El compuesto (P) se puede oxidar luego al compuesto de N -óxido (Q). El acoplamiento de N-óxido (Q) con el compuesto (B) en condiciones de acoplamiento similares a las que se describen en el Esquema 3 da como resultado un compuesto de Fórmula I.In Scheme 4, compound (P) is prepared by reacting an appropriately substituted compound (N, in which substituent Q is halogen), with amine (O). The compound (P) can then be oxidized to the N-oxide compound (Q). Coupling of N-oxide (Q) with compound (B) under coupling conditions similar to those described in Scheme 3 results in a compound of Formula I.

Preparación 1Preparation 1

2-(4-metoxifenil)-N-metil-etanosulfonamida2- (4-methoxyphenyl) -N-methyl-ethanesulfonamide

Combinar 2-(4-metoxifenil)-etanosulfonato de sodio (3,5 g, 14,7 mmol), dimetilformamida (2 mL) y cloruro de tionilo (32,1 mL, 440 mmol). Calentar la mezcla hasta 100 °C por 2 horas. Eliminar el exceso de cloruro de tionilo a presión reducida, agregar tetrahidrofurano (30 mL) seguido de monometilamina (29 mL, 59 mmol) y agitar la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionar agua, luego extraer con acetato de etilo. Lavar los extractos de acetato de etilo con agua y salmuera. Secar sobre Na2SO4, filtrar, recoger el filtrado y luego eliminar los solventes volátiles bajo presión reducida. Someter el residuo a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de 0 - 100 % de acetato de etilo en hexanos. Combinar las fracciones apropiadas y eliminar los solventes bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (1,1 g, 28 %). MS (m/z): 230 (M+1).Combine sodium 2- (4-methoxyphenyl) -ethanesulfonate (3.5 g, 14.7 mmol), dimethylformamide (2 mL), and thionyl chloride (32.1 mL, 440 mmol). Heat the mixture up to 100 ° C for 2 hours. Remove excess thionyl chloride under reduced pressure, add tetrahydrofuran (30 mL) followed by monomethylamine (29 mL, 59 mmol), and stir the resulting mixture at room temperature for 30 minutes. Add water, then extract with ethyl acetate. Wash the ethyl acetate extracts with water and brine. Dry over Na2SO4, filter, collect the filtrate, and then remove the volatile solvents under reduced pressure. Chromatograph the residue on silica gel eluting with a gradient of 0-100% ethyl acetate in hexanes. Combine the appropriate fractions and remove the solvents under reduced pressure to provide the title compound (1.1 g, 28%). MS (m / z): 230 (M + 1).

Preparación 2Preparation 2

2-(4-hidroxifenil)-N-metil-etanosulfonamida2- (4-hydroxyphenyl) -N-methyl-ethanesulfonamide

Disolver 2-(4-metoxifenil)-N-metil-etanosulfonamida (1,1 g, 4,08 mmol) en diclorometano (16,3 mL). Enfriar la mezcla a -78 °C y agitar durante 5 minutos. Adicionar tribromuro de boro (5,1 g, 20 mmol) gota a gota mientras se agita. Retirar el baño de enfriamiento, dejar que la mezcla se caliente a temperatura ambiente y agitar durante 2 horas. Apagar la mezcla con diclorometano/etanol 5:1 y agitar durante 5 minutos. Eliminar los solventes bajo presión reducida para proporcionar un residuo. Disolver el residuo en acetato de etilo. Lavar la mezcla de acetato de etilo con agua y luego con salmuera. Secar la solución resultante sobre Na2SO4, filtrar, recoger el filtrado y eliminar los solventes bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido púrpura. (1,04 g, 94,8 %). MS (m/z): 216 (M+1).Dissolve 2- (4-methoxyphenyl) -N-methyl-ethanesulfonamide (1.1 g, 4.08 mmol) in dichloromethane (16.3 mL). Cool the mixture to -78 ° C and stir for 5 minutes. Add boron tribromide (5.1 g, 20 mmol) dropwise while stirring. Remove the cooling bath, allow the mixture to warm to room temperature and stir for 2 hours. Quench the mixture with 5: 1 dichloromethane / ethanol and stir for 5 minutes. Remove solvents under reduced pressure to provide a residue. Dissolve the residue in ethyl acetate. Wash the ethyl acetate mixture with water and then brine. Dry the resulting solution over Na2SO4, filter, collect the filtrate, and remove the solvents under reduced pressure to provide the title compound as a purple solid. (1.04g, 94.8%). MS (m / z): 216 (M + 1).

Preparación 3Preparation 3

ferc-butil N-[2-(4-hidroxifenil)-1-metil-etil]carbamatotert-butyl N- [2- (4-hydroxyphenyl) -1-methyl-ethyl] carbamate

Combinar 4-(2-aminopropil)fenol (2,17 g, 9,35 mmol) y trietilamina (6,52 mL, 46,7 mmol) en diclorometano (38 mL). Adicionar di-terc-carbonato de butilo (2,04 g, 9,35 mmol) y agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Eliminar los solventes bajo presión reducida, adicionar agua y extraer con acetato de etilo. Combinar los extractos de acetato de etilo, secar sobre MgSO4, filtrar y recoger el filtrado. Eliminar los solventes bajo presión reducida para dar el compuesto del título (2,2 g, 90 %) como un aceite incoloro. MS (m/z): 196 (M-55).Combine 4- (2-aminopropyl) phenol (2.17 g, 9.35 mmol) and triethylamine (6.52 mL, 46.7 mmol) in dichloromethane (38 mL). Add di-tert-butyl carbonate (2.04 g, 9.35 mmol) and stir the mixture at room temperature for 2 hours. Remove the solvents under reduced pressure, add water and extract with ethyl acetate. Combine the ethyl acetate extracts, dry over MgSO4, filter, and collect the filtrate. Remove the solvents under reduced pressure to give the title compound (2.2 g, 90%) as a colorless oil. MS (m / z): 196 (M-55).

Preparación 4Preparation 4

1 - (3-Fluoro-4-hidroxi-fenil)-N-metil-metanosulfonamida1 - (3-Fluoro-4-hydroxy-phenyl) -N-methyl-methanesulfonamide

Combinar 1-(4-hidroxifenil)-N-metil-metanosulfonamida (670 mg, 3,13 mmol), metanol (12,7 mL) y 1-clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2,2,2]octano bis (tetrafluoroborato) (1,16 g, 3,29 mmol). Calentar la mezcla a 80 °C durante 17 horas. Adicionar 1-clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2,2,2]octano bis (tetrafluoroborato) fresco (277 mg, 0,782 mmol) y calentar a 80 °C durante 6 horas adicionales. Adicionar 1-clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2,2,2]octano bis (tetrafluoroborato) fresco (277 mg, 0,782 mmol) y calentar la mezcla a 80 °C durante 17 horas adicionales. Filtrar la mezcla resultante para eliminar un sólido blanco; enjuagar el sólido con metanol. Recoger y concentrar el filtrado a presión reducida para proporcionar un residuo marrón. Aislar el producto mediante cromatografía de fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo al 10-100 % con ácido trifluoroacético al 0,1 % y ácido trifluoroacético al 0,1 %/H2O. Combinar las fracciones apropiadas y eliminar los solventes bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (0,28 g, 37 %). MS (m/z): 242 (M+23).Combine 1- (4-hydroxyphenyl) -N-methyl-methanesulfonamide (670 mg, 3.13 mmol), methanol (12.7 mL), and 1-chloromethyl-4-fluoro-1,4-diazoniabicyclo [2,2, 2] octane bis (tetrafluoroborate) (1.16 g, 3.29 mmol). Heat the mixture at 80 ° C for 17 hours. Add fresh 1-chloromethyl-4-fluoro-1,4-diazoniabicyclo [2,2,2] octane bis (tetrafluoroborate) (277 mg, 0.782 mmol) and heat at 80 ° C for an additional 6 hours. Add fresh 1-chloromethyl-4-fluoro-1,4-diazoniabicyclo [2,2,2] octane bis (tetrafluoroborate) (277 mg, 0.782 mmol) and heat the mixture at 80 ° C for an additional 17 hours. Filter the resulting mixture to remove a white solid; rinse the solid with methanol. Collect and concentrate the filtrate under reduced pressure to provide a brown residue. Isolate the product by reverse phase chromatography eluting with a 10-100% acetonitrile gradient with 0.1% trifluoroacetic acid and 0.1% trifluoroacetic acid / H2O. Combine the appropriate fractions and remove the solvents under reduced pressure to provide the title compound (0.28 g, 37%). MS (m / z): 242 (M + 23).

Preparación 5Preparation 5

Acido 2-Metilsulfanilo-6-oxo-1H-pirimidina-4-carboxílico2-Methylsulfanyl-6-oxo-1H-pyrimidine-4-carboxylic acid

Adicionar oxalacetato de dietilo de sodio (34,55 g, 156,2 mmol) a H2O (170 mL). Adicionar hidróxido de sodio (2N, 117,1 mL, 234,3 mmol) seguido de sulfato de 2-metiltiopseudourea (15 g, 156,2 mmol) y agitar la mezcla durante 2 horas a temperatura ambiente. Enfriar a 0 °C y adicionar HCl acuoso. (12N, 19,57 mL, 234,3 mmol) gota a gota. Aislar el precipitado blanco mediante filtración, lavar la torta del filtro con agua y metil ferc-butil éter, luego secar al aire para proporcionar el producto del título como un sólido blanco (11,1 g, 75 %). MS (m/z): 187 (M+1).Add sodium diethyl oxaloacetate (34.55 g, 156.2 mmol) to H2O (170 mL). Add sodium hydroxide (2N, 117.1 mL, 234.3 mmol) followed by 2-methylthiopseudourea sulfate (15 g, 156.2 mmol) and stir the mixture for 2 hours at room temperature. Cool to 0 ° C and add aqueous HCl. (12N, 19.57 mL, 234.3 mmol) dropwise. Isolate the white precipitate by filtration, wash the filter cake with water and methyl tert-butyl ether, then air dry to provide the title product as a white solid (11.1 g, 75%). MS (m / z): 187 (M + 1).

Preparación 6Preparation 6

6-oxo-1H-pirimidina-4-carboxamida6-oxo-1H-pyrimidine-4-carboxamide

Disolver dietil but-2-yodioato (26,0 g, 148 mmol) en acetonitrilo (400 mL). Adicionar clorhidrato de formamidina (11,9 g, 148 mmol) y trietilamina (20,6 mL, 148 mmol) a la mezcla. Reflujar la mezcla mientras se agita durante 3 días. Eliminar el solvente bajo presión reducida. Volver a suspender el residuo en amoniaco (7 M en metanol) (300 mL, 2,10 moles) y agitar durante la noche a temperatura ambiente. Enfriar la mezcla en un baño de hielo y filtrar. Lavar la torta del filtro con metanol, agua y metil ferc-butil éter, luego secar al aire el sólido para proporcionar el compuesto del título (6,76 g, 33%). MS (m/z): 140 (M+1).Dissolve diethyl but-2-iodioate (26.0 g, 148 mmol) in acetonitrile (400 mL). Add formamidine hydrochloride (11.9 g, 148 mmol) and triethylamine (20.6 mL, 148 mmol) to the mixture. Reflux the mixture while stirring for 3 days. Remove the solvent under reduced pressure. Resuspend the residue in ammonia (7M in methanol) (300 mL, 2.10 moles) and stir overnight at room temperature. Cool the mixture in an ice bath and filter. Wash the filter cake with methanol, water, and methyl tert-butyl ether, then air dry the solid to provide the title compound (6.76 g, 33%). MS (m / z): 140 (M + 1).

Preparación 7Preparation 7

N-ferc-butil-2-cloro-6-metil-piridin-4-carboxamidaN-tert-butyl-2-chloro-6-methyl-pyridine-4-carboxamide

Adicionar ácido 2-cloro-6-metilpiridin-4-carboxílico (1,0 g, 5,8 mmol) a diclorometano (20 mL) y enfriar la mezcla a 0 °C. Adicionar trietilamina (1,2 mL, 8,7 mmol) y agitar la mezcla durante 15 min. Adicionar ferc-cloroformiato de butilo (1 M, 7,1 mL, 7,1 mmol) gota a gota durante 10 minutos. Enfriar la mezcla a -10 °C y agitar durante 45 minutos. Adicionar isopropilamina (511 mg, 6,99 mol) y luego calentar la mezcla a temperatura ambiente. Monitorear la reacción a través de LCMS. Una vez completadas las reacciones, concentrar la mezcla a presión reducida y luego disolver el residuo en acetato de etilo. Lavar con ácido cítrico acuoso saturado, bicarbonato de sodio acuoso saturado, salmuera y secar sobre MgSO4. Filtrar y concentrar el filtrado a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un aceite marrón (1,21 g, 91,6 %). MS (m/z): 227 (M+1).Add 2-chloro-6-methylpyridine-4-carboxylic acid (1.0 g, 5.8 mmol) to dichloromethane (20 mL) and cool the mixture to 0 ° C. Add triethylamine (1.2 mL, 8.7 mmol) and stir the mixture for 15 min. Add butyl ferc-chloroformate (1 M, 7.1 mL, 7.1 mmol) dropwise over 10 minutes. Cool the mixture to -10 ° C and stir for 45 minutes. Add isopropylamine (511 mg, 6.99 mol) and then warm the mixture to room temperature. Monitor the reaction via LCMS. After completion of the reactions, concentrate the mixture under reduced pressure and then dissolve the residue in ethyl acetate. Wash with saturated aqueous citric acid, saturated aqueous sodium bicarbonate, brine, and dry over MgSO4. Filter and concentrate the filtrate under reduced pressure to provide the title compound as a brown oil (1.21 g, 91.6%). MS (m / z): 227 (M + 1).

Preparación 8Preparation 8

N-ferc-butil-2-metilsulfanil-6-oxo-1H-pirim idina-4-carboxamidaN-tert-butyl-2-methylsulfanyl-6-oxo-1H-pyrimidine-4-carboxamide

Preparar el compuesto de la Preparación 8 esencialmente por el procedimiento de la Preparación 7 usando el compuesto de pirimidi-4-ona apropiadamente sustituido y un reactivo de acoplamiento de amida apropiado. MS (m/z): 242(M+1).Prepare the compound of Preparation 8 essentially by the procedure of Preparation 7 using the appropriately substituted pyrimidi-4-one compound and an appropriate amide coupling reagent. MS (m / z): 242 (M + 1).

Preparación 9Preparation 9

2-cloro-6-metil-piridina-4-carbonitrilo2-chloro-6-methyl-pyridine-4-carbonitrile

Adicionar N-ferc-butil-2-cloro-6-metil-piridina-4-carboxamida (92,4 g, 375 mmol) a tolueno (680 mL). Adicionar cloruro de fosforilo (76,7 mL, 325 mmol) y calentar la mezcla con agitación a 100 °C. Agitar la reacción a 100 °C durante 20 horas, luego agregar cloruro de fosforilo adicional (17,4 mL, 188 mmol). Mantener la temperatura de reacción a 100 °C mientras se agita durante 8 horas adicionales. Enfriar la mezcla a temperatura ambiente y verter en una solución acuosa de fosfato de potasio (dibásico) al 20 %, que se haya enfriado previamente en un baño de hielo. Agitar la mezcla durante 2 horas, separar las capas, extraer la capa acuosa con tolueno, combinar los extractos orgánicos, secar sobre MgSO4, filtrar, recoger el filtrado y concentrar el filtrado a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (47,7 g, 84 %). 1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6): 7,94 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 2,52 (s, 3H). Preparación 10 Add N-tert-butyl-2-chloro-6-methyl-pyridine-4-carboxamide (92.4 g, 375 mmol) to toluene (680 mL). Add phosphoryl chloride (76.7 mL, 325 mmol) and heat the mixture with stirring to 100 ° C. Stir the reaction at 100 ° C for 20 hours, then add additional phosphoryl chloride (17.4 mL, 188 mmol). Maintain the reaction temperature at 100 ° C while stirring for an additional 8 hours. Cool the mixture to room temperature and pour into an aqueous solution of potassium phosphate (dibasic) at 20%, which has been previously cooled in an ice bath. Stir the mixture for 2 hours, separate the layers, extract the aqueous layer with toluene, combine the organic extracts, dry over MgSO4, filter, collect the filtrate, and concentrate the filtrate under reduced pressure to provide the title compound (47.7 g , 84%). 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6): 7.94 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 2.52 (s, 3H). Preparation 10

6-cloro-2-metilsulfanil-pirimidina-4-carbonitrilo6-chloro-2-methylsulfanyl-pyrimidine-4-carbonitrile

Preparar el compuesto de la preparación 10 esencialmente mediante el procedimiento de la Preparación 9 usando una pirimidina apropiadamente sustituida. MS (m/z): 186(M+1). Prepare the compound of Preparation 10 essentially by the procedure of Preparation 9 using an appropriately substituted pyrimidine. MS (m / z): 186 (M + 1).

Preparación 11Preparation 11

[4-[(4-ciano-2-piridil)oxi]fenil]metanosulfonamida[4 - [(4-cyano-2-pyridyl) oxy] phenyl] methanesulfonamide

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Disolver 2-fluoropiridina-4-carbonitrilo (5,2 g, 43 mmol) en dimetilformamida (78 mL). Adicionar (4-hidroxifenil)metanosulfonamida (7,3 g, 39. mmol), diisopropiletilamina (10,2 mL, 58,5 mmol) y carbonato de potasio (10,8 g, 78 mmol) a la solución. Calentar la mezcla a 75 °C y agitar durante 17 horas. Diluir la reacción con agua y extraer con acetato de etilo. Combinar los extractos de acetato de etilo y lavar con salmuera, secar sobre MgSO4, filtrar, recoger el filtrado y concentrar el filtrado a presión reducida para dar un sólido. Someter el sólido a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de 50-100 % de acetato de etilo en hexanos. Combinar las fracciones apropiadas y eliminar los solventes bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (5,8 g, 51 %). MS (m/z): 290(M+1).Dissolve 2-fluoropyridine-4-carbonitrile (5.2 g, 43 mmol) in dimethylformamide (78 mL). Add (4-hydroxyphenyl) methanesulfonamide (7.3 g, 39. mmol), diisopropylethylamine (10.2 mL, 58.5 mmol), and potassium carbonate (10.8 g, 78 mmol) to the solution. Heat the mixture to 75 ° C and stir for 17 hours. Dilute the reaction with water and extract with ethyl acetate. Combine the ethyl acetate extracts and wash with brine, dry over MgSO4, filter, collect the filtrate, and concentrate the filtrate under reduced pressure to give a solid. Chromatograph the solid on silica gel eluting with a 50-100% gradient of ethyl acetate in hexanes. Combine the appropriate fractions and remove the solvents under reduced pressure to provide the title compound as a white solid (5.8 g, 51%). MS (m / z): 290 (M + 1).

Tabla 1Table 1

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Preparación 37BPreparation 37B

[4-(2,6-dicloropirimidin-4-il)oxifenil]metanosulfonamida.[4- (2,6-dichloropyrimidin-4-yl) oxyphenyl] methanesulfonamide.

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En procedimientos duplicados, disolver 2,4,6-tricloropirimidina (91,6 g, 0,49 mol), carbonato de potasio (81 g, 0,59 mol) en DMF (700 mL). Enfriar a 0 ° C y adicionar gota a gota durante 30 minutos una solución de (4-hidroxifenil) metanosulfonamida (85 g, 0,45 mol) en DMF (100 mL). Agitarla suspensión a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Combinar la mezcla de 2 reacciones para el tratamiento. Verter la mezcla de reacción combinada en 2 L de agua y extraer con acetato de etilo (2x 800 mL). Combinar los extractos orgánicos. Lavar los extractos con salmuera (2x 300 mL), secar sobre Na2SO4, filtrar y concentrar el filtrado a presión reducida para dar un residuo. Someter el residuo a cromatografía instantánea en columna eluyendo con un gradiente de éter de petróleo en acetato de etilo (10:1 a 3:1). Combinar las fracciones apropiadas y evaporar el solvente bajo presión reducida para dar el compuesto del título (235 g, 77 %). 1H NMR (CDCls): 7,50-7,52 (m, 2H), 7,10-7,30 (m, 2 H), 6,87 (s, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,3 (s, 2H).In duplicate procedures, dissolve 2,4,6-trichloropyrimidine (91.6 g, 0.49 mol), potassium carbonate (81 g, 0.59 mol) in DMF (700 mL). Cool to 0 ° C and add dropwise over 30 minutes a solution of (4-hydroxyphenyl) methanesulfonamide (85 g, 0.45 mol) in DMF (100 mL). Shake the suspension at room temperature for 1.5 hours. Combine the 2 reaction mix for treatment. Pour the combined reaction mixture into 2 L of water and extract with ethyl acetate (2x 800 mL). Combine the organic extracts. Wash the extracts with brine (2x300 mL), dry over Na2SO4, filter, and concentrate the filtrate under reduced pressure to give a residue. Subject the residue to flash column chromatography eluting with a gradient of petroleum ether in ethyl acetate (10: 1 to 3: 1). Combine the appropriate fractions and evaporate the solvent under reduced pressure to give the title compound (235 g, 77%). 1H NMR (CDCls): 7.50-7.52 (m, 2H), 7.10-7.30 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 4.74 (s, 2H) , 4.3 (s, 2H).

Preparación 37CPreparation 37C

N-[2-[4-(2,6-dicloropirimidin-4-il)oxifenil]etil]metanosulfonamida.N- [2- [4- (2,6-dichloropyrimidin-4-yl) oxyphenyl] ethyl] methanesulfonamide.

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Preparar el compuesto del título esencialmente de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 37A. 1H NMR (400,13 MHz, CDCls): 7,27-7,29 (m, 2 H), 7,0-7,1 (m, 2H), 6,81 (s, 1H), 4,40-4,41 (m, 1H), 3 ,39 -3 ,44 (m, 2 H), 2,28 -2 ,91 (m, 2H), 2,83 (s, 3H). Prepare the title compound essentially according to the procedure of Preparation 37A. 1H NMR (400.13 MHz, CDCls): 7.27-7.29 (m, 2H), 7.0-7.1 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 4, 40-4.41 (m, 1H), 3.39-3.44 (m, 2H), 2.28-2.91 (m, 2H), 2.83 (s, 3H).

Preparación 38Preparation 38

terc-butil N-[[4-(6-doro-2-metil-pirim idin-4-il)oxifenil]metilsulfonil]-N-metil-carbamato tert-butyl N - [[4- (6-doro-2-methyl-pyrim idin-4-yl) oxyphenyl] methylsulfonyl] -N-methyl-carbamate

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Disolver 1-[4-(6-cloro-2-metil-pirimidin-4-il)oxifenil]-N-metil-metanosulfonamida (2,41 g, 4,6 mmol) en diclorometano (10 mL) y agregar N,N-dimetil-4-piridinamina (56,6 mg, 0,46 mmol). Enfriar la solución a 0 °C, adicionar terc-butoxicarbonil terc-butil carbonato (1,5 g, 6,8 mmol) y agitar durante una hora. Detener la reacción con un exceso de HCl 0,5 N, extraer con diclorometano y lavar con salmuera. Secarla solución de diclorometano sobre MgSO4, filtrar, recoger el filtrado y concentrar el filtrado a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un aceite naranja (3,03 g, 99,4 %). MS (m/z): 428(M+1).Dissolve 1- [4- (6-chloro-2-methyl-pyrimidin-4-yl) oxyphenyl] -N-methyl-methanesulfonamide (2.41 g, 4.6 mmol) in dichloromethane (10 mL) and add N, N-dimethyl-4-pyridinamine (56.6 mg, 0.46 mmol). Cool the solution to 0 ° C, add tert-butoxycarbonyl tert-butyl carbonate (1.5 g, 6.8 mmol) and stir for one hour. Quench the reaction with excess 0.5N HCl, extract with dichloromethane, and wash with brine. Dry the dichloromethane solution over MgSO4, filter, collect the filtrate, and concentrate the filtrate under reduced pressure to provide the title compound as an orange oil (3.03 g, 99.4%). MS (m / z): 428 (M + 1).

Tabla 2Table 2

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Preparación 44Preparation 44

terc-butil N-[[4-(6-ciano-2-metil-pirimidin-4-il)oxifenil]metilsulfonil]-N-metil-carbamatotert-butyl N - [[4- (6-cyano-2-methyl-pyrimidin-4-yl) oxyphenyl] methylsulfonyl] -N-methyl-carbamate

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Bajo una atmósfera de nitrógeno, combinar terc-butilo N-[[4-(6-cloro-2-metil-pirim idin-4-il)oxifenil]metilsulfonil]-N-metil-carbamato(2,24 g, 3,4 mmol), dimetilformamida (2 mL), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (1,9 g, 1,7 mmol) y cianuro de zinc (2,0 g, 16,8 mmol). Calentar la mezcla hasta 90 °C y agitar por 3 horas. Detener con agua e hidróxido de sodio y luego extraer con acetato de etilo. Lavarlos extractos de acetato de etilo con salmuera, secar sobre MgSO4, filtrar, recoger el filtrado y concentrar el filtrado a presión reducida para proporcionar un residuo. Someter el residuo a cromatografía instantánea en columna usando 80 g de gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 0-55 % en hexanos. Recoger las fracciones deseadas y eliminar el solvente para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (1,2 g, 80,9 %). MS (m/z): 419(M+1).Under a nitrogen atmosphere, combine tert-butyl N - [[4- (6-chloro-2-methyl-pyrim idin-4-yl) oxyphenyl] methylsulfonyl] -N-methyl-carbamate (2.24 g, 3, 4 mmol), dimethylformamide (2 mL), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (1.9 g, 1.7 mmol), and zinc cyanide (2.0 g, 16.8 mmol). Heat the mixture to 90 ° C and stir for 3 hours. Stop with water and sodium hydroxide and then extract with ethyl acetate. Wash the ethyl acetate extracts with brine, dry over MgSO4, filter, collect the filtrate, and concentrate the filtrate under reduced pressure to provide a residue. Subject the residue to flash column chromatography using 80 g of silica gel eluting with a gradient of 0-55% ethyl acetate in hexanes. Collect the desired fractions and remove the solvent to provide the title compound as a yellow oil (1.2 g, 80.9%). MS (m / z): 419 (M + 1).

Tabla 3Table 3

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Preparación 52Preparation 52

1-[4-[[4-(Aminometil)-6-metoxi-2-piridil]oxi]fenil]-N-metil-metanosulfonamida 1- [4 - [[4- (Aminomethyl) -6-methoxy-2-pyridyl] oxy] phenyl] -N-methyl-methanesulfonamide

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Enjuagar un matraz con nitrógeno y cargar con un catalizador de paladio al 10 % sobre carbono (67 mg, 0,63 mmol). Adicionar suficiente acetato de etilo para cubrir el catalizador. Adicionar una solución de 1-[4-[[4-ciano-6-(m etoxi)-2-piridil]oxi]fenil]N-metil-metanosulfonamida (0,335 g, 1,00 mmol) en acetato de etilo (50 mL), seguido por metanol (25 mL) y luego amoníaco en metanol (25 mL 2M). Colocar la mezcla debajo de un globo de H2 y remover bajo un ambiente de H2 durante la noche. Filtrar la suspensión a través de tierra de diatomeas, recoger el filtrado y evaporar los solventes para proporcionar el compuesto del título (0,264 g, 77,9 %). MS (m/z): 338 (M+1).Rinse a flask with nitrogen and charge with a 10% palladium on carbon catalyst (67 mg, 0.63 mmol). Add enough ethyl acetate to cover the catalyst. Add a solution of 1- [4 - [[4-cyano-6- (methoxy) -2-pyridyl] oxy] phenyl] N-methyl-methanesulfonamide (0.335 g, 1.00 mmol) in ethyl acetate (50 mL), followed by methanol (25 mL) and then ammonia in methanol (25 mL 2M). Place the mixture under an H2 balloon and stir under an H2 environment overnight. Filter the suspension through diatomaceous earth, collect the filtrate, and evaporate the solvents to provide the title compound (0.264 g, 77.9%). MS (m / z): 338 (M + 1).

Tabla 4Table 4

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Preparación 80Preparation 80

[4-[[4-(aminometil)-2-piridil]oxi]-3-fluoro-fenil]metanosulfonamida[4 - [[4- (aminomethyl) -2-pyridyl] oxy] -3-fluoro-phenyl] methanesulfonamide

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Agitar una solución de [4-[(4-ciano-2-piridil)oxi]-3-fluorofenil]metanosulfonamida (232 mg, 0,642 mmol) en tetrahidrofurano (3,2 mL) a temperatura ambiente. Adicionar tetrahidroborato de sodio (146 mg, 3,85 mmol) y ácido trifluoroacético (329 mg, 2,89 mmol), y luego agitar la mezcla durante una hora. Detener la reacción con HCl 2M a un pH= 1 y agitar durante una hora. Eliminar los solventes bajo presión reducida. Aislar el producto crudo mediante cromatografía de intercambio catiónico fuerte eluyendo con amoniaco 2N en metanol. Combinar las fracciones deseadas y eliminar los solventes bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (217 mg, 86,9 %). MS (m/z): 312 (M+1). Stir a solution of [4 - [(4-cyano-2-pyridyl) oxy] -3-fluorophenyl] methanesulfonamide (232 mg, 0.642 mmol) in tetrahydrofuran (3.2 mL) at room temperature. Add sodium tetrahydroborate (146 mg, 3.85 mmol) and trifluoroacetic acid (329 mg, 2.89 mmol), and then stir the mixture for one hour. Stop the reaction with 2M HCl at pH = 1 and stir for one hour. Remove solvents under reduced pressure. Isolate the crude product by strong cation exchange chromatography eluting with 2N ammonia in methanol. Combine the desired fractions and remove the solvents under reduced pressure to provide the title compound (217 mg, 86.9%). MS (m / z): 312 (M + 1).

Preparación 81Preparation 81

terc-butil N-[[2-metilsulfanil-6-[4-(sulfamoilmetil)fenoxi]pirimidin-4-il]metil]carbamatotert-butyl N - [[2-methylsulfanyl-6- [4- (sulfamoylmethyl) phenoxy] pyrimidin-4-yl] methyl] carbamate

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Suspender 5 % de paladio sobre carbono (1,16 g, 0,448 mmol) en tetrahidrofurano (75 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno en un recipiente a presión. Adicionar [4-(6-ciano-2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)oxifenil]metanosulfonamida (1,21 g, 2,99 mmol), trietilamina (1,66 mL, 11,9 mmol), y di-t-butildicarbonato (716,7 mg, 3,28 mmol). Cargar el recipiente a presión con H2 a 60 PSl. Agitar el recipiente a presión hasta que se complete la reacción, tal como lo controla MS. Filtrar la suspensión resultante a través de una almohadilla de tierra de diatomeas, recoger el filtrado y eliminar el solvente bajo presión reducida para proporcionar un residuo. Someter el residuo a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 0-100 % en isohexanos. Recoger las fracciones apropiadas y eliminar los solventes bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (0,80 g, 57,7 %). MS (m/z): 441 (M+1).Suspend 5% palladium on carbon (1.16 g, 0.448 mmol) in tetrahydrofuran (75 mL) under a nitrogen atmosphere in a pressure vessel. Add [4- (6-cyano-2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-yl) oxyphenyl] methanesulfonamide (1.21 g, 2.99 mmol), triethylamine (1.66 mL, 11.9 mmol), and di- t-butyldicarbonate (716.7 mg, 3.28 mmol). Charge the pressure vessel with H2 at 60 PSl. Shake the pressure vessel until the reaction is complete, as controlled by MS. Filter the resulting suspension through a pad of diatomaceous earth, collect the filtrate, and remove the solvent under reduced pressure to provide a residue. Chromatograph the residue on silica gel eluting with a gradient of 0-100% ethyl acetate in isohexanes. Collect the appropriate fractions and remove the solvents under reduced pressure to provide the title compound (0.80 g, 57.7%). MS (m / z): 441 (M + 1).

Preparación 82Preparation 82

terc-butil N-[[2-metilsulfonil-6-[4-(sulfamoilmetil)fenoxi]pirimidin-4-il]metil]carbamatotert-butyl N - [[2-methylsulfonyl-6- [4- (sulfamoylmethyl) phenoxy] pyrimidin-4-yl] methyl] carbamate

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Disolver terc-butil N-[[2-metilsulfanil-6-[4-(sulfamoilmetil)fenoxi]pirimidin-4-il]metil]carbamato (0,738 g, 1,59 mmol) en diclorometano (20 mL) y agregar ácido m-cloroperoxibenzoico (769 mg, 3,34 mmol). Agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas, luego agregar ácido m-cloroperoxibenzoico adicional (146,5 mg, 0,636 mmol) y continuar agitando durante 2 horas más. Apagar la reacción con NaHCO3 (saturado, acuoso), separar las capas y extraer la capa acuosa nuevamente con diclorometano. Combinar las fracciones orgánicas, lave con Na2CO3 (saturado, acuoso), secar sobre MgSO4, filtrar y concentrar el filtrado a presión reducida para proporcionar el producto del título (644 mg, 86 %). MS (m/z): 495 (M+23).Dissolve tert-butyl N - [[2-methylsulfanyl-6- [4- (sulfamoylmethyl) phenoxy] pyrimidin-4-yl] methyl] carbamate (0.738 g, 1.59 mmol) in dichloromethane (20 mL) and add acid m -chloroperoxybenzoic (769 mg, 3.34 mmol). Stir the mixture at room temperature for 2 hours, then add additional m-chloroperoxybenzoic acid (146.5 mg, 0.636 mmol) and continue stirring for a further 2 hours. Quench the reaction with NaHCO3 (saturated, aqueous), separate the layers, and extract the aqueous layer again with dichloromethane. Combine the organic fractions, wash with Na2CO3 (saturated, aqueous), dry over MgSO4, filter, and concentrate the filtrate under reduced pressure to provide the title product (644 mg, 86%). MS (m / z): 495 (M + 23).

Preparación 83Preparation 83

1-[4-[6-[[(5-cloropirimidin-2-il)amino]metil]-2-metilsulfonil-pirimidin-4-il]oxifenil]-N-metil-metanosulfonamida1- [4- [6 - [[(5-chloropyrimidin-2-yl) amino] methyl] -2-methylsulfonyl-pyrimidin-4-yl] oxyphenyl] -N-methyl-methanesulfonamide

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Preparar el compuesto del título 83 esencialmente de acuerdo con el procedimiento para la Preparación 82. MS (m/z): 499(M+1).Prepare title compound 83 essentially according to the procedure for Preparation 82. MS (m / z): 499 (M + 1).

Preparación 84Preparation 84

1-[4-[(4-Ciano-6-metoxi-2-piridil)oxi]fenil]-N-metil-metanosulfonamida1- [4 - [(4-Cyano-6-methoxy-2-pyridyl) oxy] phenyl] -N-methyl-methanesulfonamide

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Combinar 1-[4-[(6-cloro-4-ciano-2-piridil)oxi]fenil]-N-metil-metanosulfonamida (1,02 g, 3,02 mmol) y N -metilpirrolidina (9,06 mL) en un recipiente de reacción de microondas. Agregar trietilamina (1,26 mL, 9,06 mmol) y solución de metóxido de sodio al 30 % (en metanol, 815 mg, 4,53 mmol). Sellar el recipiente, calentaren microondas a 110 °C y mantener durante 1 hora. Diluir la mezcla de reacción con acetato de etilo, lavar con agua, secar la fracción orgánica con Na2SO4, filtrar, recoger el filtrado y eliminar los solventes bajo presión reducida para proporcionar un residuo. Someter el residuo a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de 50-100 % de acetato de etilo en hexanos. Recoger y combinar las fracciones con el material deseado y eliminar los solventes bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (335 mg, 33,3 %). MS (m/z): 334 (M+1). Combine 1- [4 - [(6-chloro-4-cyano-2-pyridyl) oxy] phenyl] -N-methyl-methanesulfonamide (1.02 g, 3.02 mmol) and N-methylpyrrolidine (9.06 mL ) in a microwave reaction vessel. Add triethylamine (1.26 mL, 9.06 mmol) and 30% sodium methoxide solution (in methanol, 815 mg, 4.53 mmol). Seal the container, heat in the microwave to 110 ° C and keep for 1 hour. Dilute the reaction mixture with ethyl acetate, wash with water, dry the organic fraction with Na2SO4, filter, collect the filtrate, and remove the solvents under reduced pressure to provide a residue. Chromatograph the residue on silica gel eluting with a 50-100% gradient of ethyl acetate in hexanes. Collect and combine the fractions with the desired material and remove the solvents under reduced pressure to provide the title compound (335 mg, 33.3%). MS (m / z): 334 (M + 1).

Tabla 5Table 5

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Preparación 94Preparation 94

[4-(6-ciano-2-morfolino-pirimidin-4-il)oxifenil]metanosulfonamida[4- (6-cyano-2-morpholino-pyrimidin-4-yl) oxyphenyl] methanesulfonamide

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Combinar [4-(2-doro-6-ciano-pirimidin-4-il)oxifenil]metanosulfonamida (1,2 g, 3,7 mmol), morfolina (450 mg, 5,2 mmol), carbonato de cesio (3,0 g, 9,2 mmol) y 4,5-bis (difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (227 mg, 0,39 mmol). Adicionar 15 mL de 1,4-dioxano y desgasificar mediante lavado con argón. Adicionar tris(dibencilideneacetona)dipaladio (0) (0,18 g, 0,19 mmol) y agitar durante 3 días a temperatura ambiente. Filtrar la mezcla a través de tierra de diatomeas y concentrar el filtrado a presión reducida para dar el producto del título crudo (1,3 g, 94 %). MS (m/z): 376 (M+1).Combine [4- (2-doro-6-cyano-pyrimidin-4-yl) oxyphenyl] methanesulfonamide (1.2 g, 3.7 mmol), morpholine (450 mg, 5.2 mmol), cesium carbonate (3 , 0 g, 9.2 mmol) and 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene (227 mg, 0.39 mmol). Add 15 mL of 1,4-dioxane and degas by washing with argon. Add tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (0.18 g, 0.19 mmol) and stir for 3 days at room temperature. Filter the mixture through diatomaceous earth and concentrate the filtrate under reduced pressure to give the crude title product (1.3 g, 94%). MS (m / z): 376 (M + 1).

Preparación 95Preparation 95

[4-[6-ciano-2-(4-metilpiperazina-1-il)pirimidina-4-il]oxifenil]metanosulfonamida[4- [6-cyano-2- (4-methylpiperazine-1-yl) pyrimidine-4-yl] oxyphenyl] methanesulfonamide

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Preparar el compuesto del título esencialmente de acuerdo con el procedimiento de Preparación 94. MS (m/z): 389 (M+1).Prepare the title compound essentially according to the procedure of Preparation 94. MS (m / z): 389 (M + 1).

Preparación alternativa 95Alternative preparation 95

En procedimientos duplicados, combinar [4-(2,6-dicloropirimidin-4-il)oxifenil]metanosulfonamida (103 g, 308 mmol), 1-metilpiperazina (33,9 g, 339 mmol), carbonato de cesio (200 g, 616 mmol), Xantphos® (17,8 g, 30 mmol) y 1,4-dioxanos (1 L). Desgasificarla suspensión y purgar con nitrógeno, luego adicionar tris(dibencilideneacetona)dipaladio (0) (14,1 g, 15,4 mmol). Agitarla suspensión a temperatura ambiente durante 2 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Combinar las 2 mezclas de reacción para el tratamiento. Verter las mezclas de reacción combinadas en agua (4 L) y extraer con acetato de etilo (2x 1 L). Combinar los extractos orgánicos y lavar con salmuera (2x 500 mL). Secar sobre Na2SO4, filtrar y concentrar el filtrado a presión reducida para dar un residuo. Verter el residuo en agua (2 L) y agitar durante 2 horas, lo que forma un precipitado. Recoger el sólido por filtración. Secar el sólido a presión reducida para dar un sólido intermedio (240 g).In duplicate procedures, combine [4- (2,6-dichloropyrimidin-4-yl) oxyphenyl] methanesulfonamide (103 g, 308 mmol), 1-methylpiperazine (33.9 g, 339 mmol), cesium carbonate (200 g, 616 mmol), Xantphos® (17.8 g, 30 mmol) and 1,4-dioxanes (1 L). Degassing the suspension and purge with nitrogen, then add tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (14.1 g, 15.4 mmol). Stir the suspension at room temperature for 2 hours under a nitrogen atmosphere. Combine the 2 reaction mixtures for treatment. Pour the combined reaction mixtures into water (4 L) and extract with ethyl acetate (2x 1 L). Combine the organic extracts and wash with brine (2x 500 mL). Dry over Na2SO4, filter, and concentrate the filtrate under reduced pressure to give a residue. Pour the residue into water (2 L) and shake for 2 hours, which forms a precipitate. Collect the solid by filtration. Dry the solid under reduced pressure to give an intermediate solid (240g).

Separar el sólido intermedio en dos lotes. En procedimientos duplicados, agregar el sólido intermedio (120 g, 301 mmol), cianuro de zinc (70,8 g, 603 mmol) y 800 mL de DMSO. Desgasificar y purgar la reacción con nitrógeno, luego agregar tetraquis (trifenilfosfina)paladio (0) (24,4 g, 21 mmol). Agitar la suspensión bajo nitrógeno a 130 °C durante 2 horas. Enfriar la solución a temperatura ambiente y combinar las dos mezclas de reacción para el tratamiento. Verter la mezcla de reacción combinada en agua (3,5 L) y extraer con acetato de etilo (2x 1 L). Combinar los extractos orgánicos y lavar con salmuera (800 mL). Secar sobre Na2SO4, filtrar y concentrar el filtrado a presión reducida para dar un residuo. Someter el residuo a cromatografía instantánea en columna eluyendo con un gradiente de diclorometano: metanol (30:1 a 10:1) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (105 g, 41 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7,39-7,41 (m, 2 H), 7,20-7,22 (m, 1H), 6,78-6,90 (m, 2 H), 4,26 (s, 2H), 3,27-3,55 (m, 4 H), 1,90-2,35 (m, 7H).Separate the intermediate solid into two batches. In duplicate procedures, add the intermediate solid (120 g, 301 mmol), zinc cyanide (70.8 g, 603 mmol) and 800 mL of DMSO. Degas and purge the reaction with nitrogen, then add tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (24.4 g, 21 mmol). Stir the suspension under nitrogen at 130 ° C for 2 hours. Cool the solution to room temperature and combine the two reaction mixtures for work-up. Pour the combined reaction mixture into water (3.5 L) and extract with ethyl acetate (2x 1 L). Combine the organic extracts and wash with brine (800 mL). Dry over Na2SO4, filter, and concentrate the filtrate under reduced pressure to give a residue. Subject the residue to flash column chromatography eluting with a gradient of dichloromethane: methanol (30: 1 to 10: 1) to give the title compound as a yellow solid (105 g, 41%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.39-7.41 (m, 2H), 7.20-7.22 (m, 1H), 6.78-6.90 (m, 2H ), 4.26 (s, 2H), 3.27-3.55 (m, 4H), 1.90-2.35 (m, 7H).

Preparación 95APreparation 95A

N-[2-[4-[6-ciano-2-[(4-metoxifenil)metilamino]pirimidin-4il]oxifenil]etil]metanosulfonamida.N- [2- [4- [6-cyano-2 - [(4-methoxyphenyl) methylamino] pyrimidin-4-yl] oxyphenyl] ethyl] methanesulfonamide.

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Preparar el compuesto del título esencialmente de acuerdo con el procedimiento de Preparación Alternativa 95. 1H NMR (400,13 MHz, CDCls): 7,2-7,25 (m, 4H), 7,0 - 7,08 (m, 2H), 6,8-6,90 (m, 2H), 6,35-6,4 (m, 1H), 4,20-4,52 (m, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,37 - 3,42 (m, 2H), 2,80 - 3,95 (m, 5H).Prepare the title compound essentially according to the procedure of Alternative Preparation 95. 1H NMR (400.13 MHz, CDCls): 7.2-7.25 (m, 4H), 7.0-7.08 (m, 2H), 6.8-6.90 (m, 2H), 6.35-6.4 (m, 1H), 4.20-4.52 (m, 3H), 3.77 (s, 3H) , 3.37-3.42 (m, 2H), 2.80-3.95 (m, 5H).

Preparación 96Preparation 96

[4-[6-(aminometil)-2-(metilamino)pirimidin-4-il]oxifenil]metanosulfonamida[4- [6- (aminomethyl) -2- (methylamino) pyrimidin-4-yl] oxyphenyl] methanesulfonamide

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Disolver terc-butil N-[[2-(metilamino)-6-[4-(sulfamoilmetil)fenoxi]pirimidin-4-il]metil]carbamato (728 mg, 1,20 mmol) en metanol (10 mL). Adicionar HCl (10 mL, 4 M en dioxanos) y agitar a temperatura ambiente durante la noche. Eliminar los solventes bajo presión reducida. Disolver el residuo en HCl (20 mL, 4 M en dioxanos). Eliminar el solvente bajo presión reducida para proporcionar un producto crudo. Someter el producto crudo a cromatografía de intercambio catiónico fuerte eluir con amoniaco 7N en metanol. Combinar las fracciones deseadas y eliminar los solventes bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (299 mg, 76,8 %). MS (m/z): 324(M+1). Dissolve tert-butyl N - [[2- (methylamino) -6- [4- (sulfamoylmethyl) phenoxy] pyrimidin-4-yl] methyl] carbamate (728 mg, 1.20 mmol) in methanol (10 mL). Add HCl (10 mL, 4 M in dioxanes) and stir at room temperature overnight. Remove solvents under reduced pressure. Dissolve the residue in HCl (20 mL, 4 M in dioxanes). Remove the solvent under reduced pressure to provide a crude product. Subject crude product to strong cation exchange chromatography elute with 7N ammonia in methanol. Combine the desired fractions and remove the solvents under reduced pressure to provide the title compound as a yellow oil (299 mg, 76.8%). MS (m / z): 324 (M + 1).

Tabla 6Table 6

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Preparación 99Preparation 99

[4-[6-[1-aminoetil]-2-metil-pirimidin-4-il]oxfenil]metanosulfonamida[4- [6- [1-aminoethyl] -2-methyl-pyrimidin-4-yl] oxphenyl] methanesulfonamide

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Disolver [4-(6-ciano-2-metil-pirimidin-4-il)oxifenil]metanosulfonamida (1,5 g, 4,9 mmol) en tetrahidrofurano (15 mL), enfriar la mezcla a 0 °C y agregar bromuro de metilmagnesio (1 M en tetrahidrofurano, 6,6 mL, 20 mmol). Permitir que la reacción se caliente hasta la temperatura ambiente y agitar por 2 horas. Verter la mezcla en una solución de borohidruro de sodio (0,93 g, 25 mmol) en metanol (50 mL) y agitar a temperatura ambiente. Verter la mezcla en agua y se extraer con acetato de etilo. Combinar los extractos de acetato de etilo, secar sobre Na2SO4, filtrar, recoger el filtrado y eliminar el solvente bajo presión reducida para proporcionar el producto del título crudo como un sólido blanco. (715 mg, 45 %). MS (m/z): 323 (M+1).Dissolve [4- (6-cyano-2-methyl-pyrimidin-4-yl) oxyphenyl] methanesulfonamide (1.5 g, 4.9 mmol) in tetrahydrofuran (15 mL), cool the mixture to 0 ° C and add bromide methylmagnesium (1M in tetrahydrofuran, 6.6 mL, 20 mmol). Allow the reaction to warm to room temperature and stir for 2 hours. Pour the mixture into a solution of sodium borohydride (0.93 g, 25 mmol) in methanol (50 mL) and stir at room temperature. Pour the mixture into water and extract with ethyl acetate. Combine the ethyl acetate extracts, dry over Na2SO4, filter, collect the filtrate, and remove the solvent under reduced pressure to provide the crude title product as a white solid. (715 mg, 45%). MS (m / z): 323 (M + 1).

Preparación 100Preparation 100

2-cloro-5-(difluorometil)pirimidina2-chloro-5- (difluoromethyl) pyrimidine

Disolver 2-cloropirimidina-5-carbaldehído (0,5 g, 3,5 mmol) en cloroformo (10 mL), agregar trióxido de dietilaminosulfuro (567 mg, 3,5 mmol), luego refluir por 1 hora. Enfriar la mezcla a temperatura ambiente y apagar con H2O. Separar las capas, lavar la fracción orgánica con H2O (2x), secar sobre MgSo4, filtrar, recoger el filtrado y concentrar el filtrado a presión reducida para proporcionar el producto del título (327 mg, 5 1 %). 1H NMR (400,13 MHz, CDCls): 8,79 (s, 2H), 6,78 (t, J = 55 Hz, 1H).Dissolve 2-chloropyrimidine-5-carbaldehyde (0.5 g, 3.5 mmol) in chloroform (10 mL), add diethylaminosulfide trioxide (567 mg, 3.5 mmol), then reflux for 1 hour. Cool the mixture to room temperature and quench with H2O. Separate the layers, wash the organic fraction with H2O (2x), dry over MgSo4, filter, collect the filtrate, and concentrate the filtrate under reduced pressure to provide the title product (327 mg, 51%). 1H NMR (400.13 MHz, CDCls): 8.79 (s, 2H), 6.78 (t, J = 55 Hz, 1H).

Preparación 101Preparation 101

5-(difluorometil)-N-(4-piridilmetil)pirimidin-2-amina5- (Difluoromethyl) -N- (4-pyridylmethyl) pyrimidin-2-amine

Disolver 4-aminometilpiridina (175 mg, 1,62 mmol) y 2-cloro-5-(difluorometil)pirimidina (325 mg, 1,78 mmol) en 809 microlitros de dimetilformamida y colocar bajo una atmósfera de nitrógeno. Adicionar carbonato de potasio (447 mg, 3,24 mmol), calentar a 60 °C y agitar durante la noche. Apagar la reacción con H2O, filtrar y extraer el filtrado con acetato de etilo (3 veces). Combinar los extractos de acetato de etilo, lavar con H2O (3x), salmuera, secar sobre MgSO4, filtrar, recoger el filtrado y eliminar los solventes bajo presión reducida. Someter el residuo a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de metanol al 0-10 % en diclorometano. Combinar las fracciones apropiadas y eliminar los solventes bajo presión reducida para proporcionar el producto del título (231 mg, 57 %). MS (m/z): 237 (M+1). Dissolve 4-aminomethylpyridine (175 mg, 1.62 mmol) and 2-chloro-5- (difluoromethyl) pyrimidine (325 mg, 1.78 mmol) in 809 microliters of dimethylformamide and place under a nitrogen atmosphere. Add potassium carbonate (447 mg, 3.24 mmol), heat to 60 ° C and stir overnight. Quench the reaction with H2O, filter, and extract the filtrate with ethyl acetate (3 times). Combine the ethyl acetate extracts, wash with H2O (3x), brine, dry over MgSO4, filter, collect the filtrate, and remove the solvents under reduced pressure. Chromatograph the residue on silica gel eluting with a gradient of 0-10% methanol in dichloromethane. Combine the appropriate fractions and remove the solvents under reduced pressure to provide the title product (231 mg, 57%). MS (m / z): 237 (M + 1).

Tabla 7Table 7

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Preparación 118Preparation 118

N-[[2-[4-(2-Aminoetil)fenoxi]-4-piridil]metil]-5-etil-pirim idin-2-aminaN - [[2- [4- (2-Aminoethyl) phenoxy] -4-pyridyl] methyl] -5-ethyl-pyrim idin-2-amine

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Cargar un tubo con terc-butil N-[2-[4-[[4-(aminometil)-2-piridil]oxi]fenil]etil]carbamato (3,53 g, 7,71 mmol), 2-cloro-5-etilpiridina (1,1 g mg, 7,71 mmol), sodio terc-butóxido (2,22 g, 23,1 mmol), Brettphos® (diciclohexil-[3,6-dimetoxi-2-(2,4,6-triisopropilfenil)fenil]fosfano, Aldrich # 718742, 32,8 mg, 0,154 mmol), Brettphos® Precatalizador (cloro [2 -(diciclohexilfosfino)-3,6-dimetoxi-2', 4', 6-triisopropil-1,1'-bifenil][2-(2-aminoetil)fenil]paladio (II), Aldrich # 718750, 150 mg) y tetrahidrofurano (25,7 mL). Desgasificar el tubo con nitrógeno; sellar; calentar la mezcla a 70 °C; y agitar durante 3 horas. Evaporar el solvente, agregar HCl (acuoso) (10 mL 5N) y agitar durante 2 días. Detener la reacción con NaOH a pH=12 y extraer con diclorometano. Combinarlos extractos de diclorometano, eliminar los solventes bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (700 mg, 26,0 %, MS (m/z): 350 (M+1)) que se puede usar sin una purificación adicional.Charge a tube with tert-butyl N- [2- [4 - [[4- (aminomethyl) -2-pyridyl] oxy] phenyl] ethyl] carbamate (3.53 g, 7.71 mmol), 2-chloro- 5-ethylpyridine (1.1 g mg, 7.71 mmol), sodium tert-butoxide (2.22 g, 23.1 mmol), Brettphos® (dicyclohexyl- [3,6-dimethoxy-2- (2,4 , 6-triisopropylphenyl) phenyl] phosphane, Aldrich # 718742, 32.8 mg, 0.154 mmol), Brettphos® Precatalyst (chloro [2 - (dicyclohexylphosphino) -3,6-dimethoxy-2 ', 4', 6-triisopropyl- 1,1'-biphenyl] [2- (2-aminoethyl) phenyl] palladium (II), Aldrich # 718750, 150 mg) and tetrahydrofuran (25.7 mL). Degas the tube with nitrogen; seal; heat the mixture to 70 ° C; and stir for 3 hours. Evaporate the solvent, add HCl (aqueous) (10 mL 5N) and stir for 2 days. Stop reaction with NaOH at pH = 12 and extract with dichloromethane. Combine the dichloromethane extracts, remove the solvents under reduced pressure to provide the title compound as a yellow oil (700 mg, 26.0%, MS (m / z): 350 (M + 1)) that can be used without a further purification.

Preparación 119Preparation 119

1-[4-[(4-Formil-2-piridil)oxi]fenil]-N-metil-metanosulfonamida1- [4 - [(4-Formyl-2-pyridyl) oxy] phenyl] -N-methyl-methanesulfonamide

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Disolver N-metoxi-N-metil-2-[4-(metilsulfamoilmetil)fenoxi]piridin-4-carboxamida (226 mg, 0,618 mmol) en diclorometano (6,2 mL); enfriar la solución a - 20 °C bajo una atmósfera de nitrógeno; y agregar gota a gota DIBAL-H® (1,0 M, 0,928 mL, 0,928 mmol). Agitar la mezcla mientras se mantiene a -20 °C. Agregar DIBAL-H® adicional (1,0 M, 0,928 mL, 0,928 mmol) después de 2 horas. Agitar por 1 hora adicional. Enfriar la mezcla a -60 °C y verter en una solución acuosa saturada de tartrato de sodio y potasio. Extraer la mezcla resultante con acetato de etilo. Combinar los extractos de acetato de etilo; secar sobre MgSO4; filtrar; recoger el filtrado; y concentrar el filtrado a presión reducida para proporcionar un residuo. Someter el residuo a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de 50-100 % de acetato de etilo en hexanos. Combinar las fracciones apropiadas y eliminar los solventes bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (156 mg, 82,6 %). MS (m/z): 307 (M+1).Dissolve N-methoxy-N-methyl-2- [4- (methylsulfamoylmethyl) phenoxy] pyridine-4-carboxamide (226 mg, 0.618 mmol) in dichloromethane (6.2 mL); cool the solution to -20 ° C under a nitrogen atmosphere; and add DIBAL-H® (1.0 M, 0.928 mL, 0.928 mmol) dropwise. Shake the mixture while keeping it at -20 ° C. Add additional DIBAL-H® (1.0 M, 0.928 mL, 0.928 mmol) after 2 hours. Shake for an additional 1 hour. Cool the mixture to -60 ° C and pour into a saturated aqueous solution of sodium and potassium tartrate. Extract the resulting mixture with ethyl acetate. Combine the ethyl acetate extracts; dry over MgSO4; filter; collect the filtrate; and concentrating the filtrate under reduced pressure to provide a residue. Chromatograph the residue on silica gel eluting with a 50-100% gradient of ethyl acetate in hexanes. Combine the appropriate fractions and remove the solvents under reduced pressure to provide the title compound as a colorless oil (156 mg, 82.6%). MS (m / z): 307 (M + 1).

Preparación 120Preparation 120

5-cloro-N-[(1-oxidopiridin-1-ium-4-il)metil]pirim idin-2-amina5-chloro-N - [(1-oxidopyridin-1-ium-4-yl) methyl] pyrim idin-2-amine

Disolver 5-cloro-N-(4-piridilmetil)pirimidin-2-amina (360 g, 1,63 mol) en diclorometano (3,6 L). Adicionar metiltrioxorhenio (12,6 g, 50,6 mmol) y enfriar la mezcla a -10 °C. Adicionar H2O2 (504 mL, 15 %, 2,48 mol) gota a gota durante 3,5 horas, luego agitar la mezcla durante 2,5 horas mientras se mantiene la temperatura entre -10 y 5 °C. Adicionar éter de petróleo (3600 mL) a la mezcla; agitar durante 20 minutos a 0 °C; y luego filtrar para recoger un material sólido. Suspender el sólido en diclorometano (3 L); agitar la suspensión durante 30 minutos a temperatura ambiente; filtrar para recoger el sólido. Suspender el sólido en acetona (540 mL) y agitar la suspensión a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Filtrar para recoger el compuesto del título como un sólido blanquecino. (225 g, 58,3 %).Dissolve 5-chloro-N- (4-pyridylmethyl) pyrimidin-2-amine (360 g, 1.63 mol) in dichloromethane (3.6 L). Add methyltrioxorhenium (12.6 g, 50.6 mmol) and cool the mixture to -10 ° C. Add H2O2 (504 mL, 15%, 2.48 mol) dropwise over 3.5 hours, then stir the mixture for 2.5 hours while maintaining the temperature between -10 and 5 ° C. Add petroleum ether (3600 mL) to the mixture; stir for 20 minutes at 0 ° C; and then filtering to collect a solid material. Suspend the solid in dichloromethane (3 L); stir the suspension for 30 minutes at room temperature; filter to collect the solid. Suspend the solid in acetone (540 mL) and stir the suspension at room temperature for 1.5 hours. Filter to collect the title compound as an off-white solid. (225g, 58.3%).

1H NMR (400,13 MHz, DMSO-d6): 8,35 (s, 2H), 8,13 (d, J=7 Hz, 2H), 8,09 (t, J=6,4 Hz, 1H), 7,29 (d, J=7 Hz, 2H), 4,4 (d, J=6,4 Hz, 2H).1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6): 8.35 (s, 2H), 8.13 (d, J = 7 Hz, 2H), 8.09 (t, J = 6.4 Hz, 1H ), 7.29 (d, J = 7Hz, 2H), 4.4 (d, J = 6.4Hz, 2H).

Tabla 8Table 8

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Preparación 124Preparation 124

ferc-butil N-[2-[4-[[4-[[(5-cloropirimidin-2-il)amino]metil]-2-piridil]oxi]fenil]-1-metil-etil]carbamato tert-butyl N- [2- [4 - [[4 - [[(5-chloropyrimidin-2-yl) amino] methyl] -2-pyridyl] oxy] phenyl] -1-methyl-ethyl] carbamate

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Disolver 5-doro-N-[(1-oxidopiridin-1-ium-4-il)metil]pirim idin-2-amina(1,7 g, 7,18 mmol) y tere butil N -[2 -(4 -hidroxifenil)-1-metil-etil]carbamato (2,17 g, 8,62 mmol) en diclorometano (21 mL). Adicionar diisopropiletilamina (4,70 mL, 26,9 mmol) y hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio (4,35 g, 9,34 mmol), luego agitar la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Evaporar el solvente orgánico bajo presión reducida. Someter el residuo a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de 0-100 % de acetato de etilo en hexanos. Recoger las fracciones deseadas y evaporar el solvente para proporcionar el compuesto del título como un sólido transparente. (1,90 g, 56,3%). MS (m/z): 470 (M+1).Dissolve 5-doro-N - [(1-oxidopyridin-1-ium-4-yl) methyl] pyrim idin-2-amine (1.7 g, 7.18 mmol) and tere- butyl N - [2 - (4 -hydroxyphenyl) -1-methyl-ethyl] carbamate (2.17 g, 8.62 mmol) in dichloromethane (21 mL). Add diisopropylethylamine (4.70 mL, 26.9 mmol) and bromo-tris-pyrrolidine-phosphonium hexafluorophosphate (4.35 g, 9.34 mmol), then stir the mixture at room temperature overnight. Evaporate the organic solvent under reduced pressure. Chromatograph the residue on silica gel eluting with a gradient of 0-100% ethyl acetate in hexanes. Collect the desired fractions and evaporate the solvent to provide the title compound as a clear solid. (1.90 g, 56.3%). MS (m / z): 470 (M + 1).

Tabla 9Table 9

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Preparación 127Preparation 127

N-[[2-[4-(2-Aminoetil)fenoxi]-4-piridil]metil]-5-cloro-pirim idin-2-aminaN - [[2- [4- (2-Aminoethyl) phenoxy] -4-pyridyl] methyl] -5-chloro-pyrim idin-2-amine

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Disolver tere-butilo N-[2-[4-[[4-[[(5-cloropirimidin-2-il)amino]metil]-2-piridil]oxi]fenil]etil]carbamato (3,57 g, 6,97 mmol) en 1,4-dioxano (17 mL); adicionar HCl (4M en 1,4-dioxano, 17,4 mL, 69,69 mmol); y agitar la mezcla durante 2 horas a temperatura ambiente. Eliminar el solvente bajo presión reducida. Someter el residuo a cromatografía de intercambio catiónico fuerte eluyendo con amoniaco 2N en metanol. Combinar las fracciones deseadas y eliminar los solventes bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (2,26 g, 91,1 %). MS (m/z): 356 (M+1). Dissolve tere-butyl N- [2- [4 - [[4 - [[(5-chloropyrimidin-2-yl) amino] methyl] -2-pyridyl] oxy] phenyl] ethyl] carbamate (3.57 g, 6 , 97 mmol) in 1,4-dioxane (17 mL); add HCl (4M in 1,4-dioxane, 17.4 mL, 69.69 mmol); and stir the mixture for 2 hours at room temperature. Remove the solvent under reduced pressure. Subject the residue to strong cation exchange chromatography eluting with 2N ammonia in methanol. Combine the desired fractions and remove the solvents under reduced pressure to provide the title compound as a white solid (2.26 g, 91.1%). MS (m / z): 356 (M + 1).

Tabla 10Table 10

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Preparación 138Preparation 138

1-[2-[4-[[4-[[(5-doropirimidin-2-il)amino]metil]-6-[(4-metoxifenil)metilamino]-2-piridil]oxi]fenil]etil]-3-metil-urea1- [2- [4 - [[4 - [[(5-doropyrimidin-2-yl) amino] methyl] -6 - [(4-methoxyphenyl) methylamino] -2-pyridyl] oxy] phenyl] ethyl] - 3-methyl-urea

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Combinar N-[[2-[4-(2-aminoetil)fenoxi]-6-[(4-metoxifenil)metilamino]-4-piridil]metil]-5-doro-pirimidin-2-amina (325 mg, 0,662 mmol), acetonitrilo (5 mL), cloruro de metilaminoformilo (60 mg, 0,61 mmol)y trietilamina (0,15 mL, 1,1 mmol). Agitar la solución a temperatura ambiente por 16 horas. Adicionar H2O y filtrar para recoger el sólido. Someter el sólido a cromatografía en columna instantánea sobre SiO2 eluyendo con un gradiente de 25-100 % (10 % 2M NH3/metanol en diclorometano) en diclorometano. Recoger las fracciones apropiadas y eliminar los solventes bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (230 mg, 63,4 %). MS (m/z): 548 (M+1).Combine N - [[2- [4- (2-aminoethyl) phenoxy] -6 - [(4-methoxyphenyl) methylamino] -4-pyridyl] methyl] -5-doro-pyrimidin-2-amine (325 mg, 0.662 mmol), acetonitrile (5 mL), methylaminoformyl chloride (60 mg, 0.61 mmol), and triethylamine (0.15 mL, 1.1 mmol). Shake the solution at room temperature for 16 hours. Add H2O and filter to collect the solid. Subject the solid to flash column chromatography on SiO2 eluting with a gradient of 25-100% (10% 2M NH3 / methanol in dichloromethane) in dichloromethane. Collect the appropriate fractions and remove the solvents under reduced pressure to provide the title compound (230 mg, 63.4%). MS (m / z): 548 (M + 1).

Preparación 139Preparation 139

5-etil-2-[[2-[(4-metoxifenil)metilamino]-6-[4-[2-(sulfamoilamino)etil]fenoxi]-4-piridil]metilamino]pirimidina5-ethyl-2 - [[2 - [(4-methoxyphenyl) methylamino] -6- [4- [2- (sulfamoylamino) ethyl] phenoxy] -4-pyridyl] methylamino] pyrimidine

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Combinar N-[[2-[4-(2-aminoetil)fenoxi]-6-[(4-metoxifenil)metilamino]-4-piridil]metil]-5-etil-pirimidin-2-amina (0,845 g, 1,74 mmol); diamida sulfúrica (864 mg, 8,72 mmol) y 1,4-dioxano (25,4 mL); reflujar la mezcla durante la noche. Eliminar los solventes bajo presión reducida y adicionar acetato de etilo. Lavar la solución de acetato de etilo con salmuera; secar sobre MgSO4; filtrar; recoger el filtrado; y concentrar el filtrado a presión reducida para dar el compuesto proporcionado (1,0 g, 35 %). MS (m/z): 564 (M+1).Combine N - [[2- [4- (2-aminoethyl) phenoxy] -6 - [(4-methoxyphenyl) methylamino] -4-pyridyl] methyl] -5-ethyl-pyrimidin-2-amine (0.845 g, 1 , 74 mmol); sulfuric diamide (864 mg, 8.72 mmol) and 1,4-dioxane (25.4 mL); reflux the mixture overnight. Remove the solvents under reduced pressure and add ethyl acetate. Wash the ethyl acetate solution with brine; dry over MgSO4; filter; collect the filtrate; and concentrating the filtrate under reduced pressure to give the compound provided (1.0 g, 35%). MS (m / z): 564 (M + 1).

Preparación 140Preparation 140

5-etil-2-[[2-[(4-metoxifenil)metilamino]-6-[4-[2-(sulfamoilamino)propil]fenoxi]-4-piridil]metilamino]pirimidina racémico Racemic 5-ethyl-2 - [[2 - [(4-methoxyphenyl) methylamino] -6- [4- [2- (sulfamoylamino) propyl] phenoxy] -4-pyridyl] methylamino] pyrimidine

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Preparar el compuesto del título esencialmente de acuerdo con el procedimiento para la Preparación 139. MS (m/z): 578 (M+1).Prepare the title compound essentially according to the procedure for Preparation 139. MS (m / z): 578 (M + 1).

Ejemplo 1Example 1

[4-[[4-[[(5-etilpirimidin-2-il)amino]metil]-2-piridil]oxi]fenil]metanosulfonamida[4 - [[4 - [[(5-ethylpyrimidin-2-yl) amino] methyl] -2-pyridyl] oxy] phenyl] methanesulfonamide

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Adicionar fluoruro de potasio (81,8 mg, 0,563 mmol) a una solución de [4-[[4-(am inometil)-2-piridil]oxi]fenil]metanosulfonamida (167 mg, 0,512 mmol) y 2-cloro-5-etilpirimidina (79 mg, 0,53 mmol) en dimetilsulfóxido (2,2 mL). Calentar la mezcla hasta 100 °C por 22 horas. Enfriar la mezcla hasta la temperatura ambiente e inactivar con agua. Extraer con diclorometano (3x) y combinar los extractos orgánicos. Secar los extractos orgánicos sobre MgSO4, filtrar y concentrar el filtrado a presión reducida. Purificar mediante HPLC a pH bajo para proporcionar el compuesto del título (179 mg, 78,7 % de rendimiento). MS (m/z): 400 (M+1).Add potassium fluoride (81.8 mg, 0.563 mmol) to a solution of [4 - [[4- (am inomethyl) -2-pyridyl] oxy] phenyl] methanesulfonamide (167 mg, 0.512 mmol) and 2-chloro- 5-ethylpyrimidine (79 mg, 0.53 mmol) in dimethylsulfoxide (2.2 mL). Heat the mixture up to 100 ° C for 22 hours. Cool the mixture to room temperature and quench with water. Extract with dichloromethane (3x) and combine the organic extracts. Dry the organic extracts over MgSO4, filter, and concentrate the filtrate under reduced pressure. Purify by low pH HPLC to provide the title compound (179 mg, 78.7% yield). MS (m / z): 400 (M + 1).

Tabla 11Table 11

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Ejemplo 29Example 29

1-[4-[[4-[[(5-metoxipirimidin-2-il)amino]metil]-2-piridil]oxi]fenil]-N-metil-metanosulfonamida1- [4 - [[4 - [[(5-methoxypyrimidin-2-yl) amino] methyl] -2-pyridyl] oxy] phenyl] -N-methyl-methanesulfonamide

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Combinar 1-[4-[(4-formil-2-piridil)oxi]fenil]-N-metil-metanosulfonamida (154 mg, 0,502 mmol), diclorometano (5 mL) y metanol (3,35 mL), bajo atmósfera de nitrógeno. Adicionar 5-metoxipirimidin-2-amina (69 mg, 0,55 mmol) y triflato de escandio (III) (12 mg, 0,025 mmol). Agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 1,5 horas y luego verterla en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Extraer con diclorometano, recoger los extractos orgánicos; secar sobre MgSO4, filtrar, recoger el filtrado; y concentrar el filtrado a presión reducida para proporcionar un residuo. Disolver el residuo en diclorometano (5 mL); luego agregar ácido acético (0,3 mL, 5 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (168 mg, 0,754 mmol). Agitar la mezcla resultante a temperatura ambiente durante la noche. Verter la mezcla en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, extraer con diclorometano, recoger los extractos orgánicos; secar sobre MgSO4; filtrar; recoger el filtrado; y concentrar el filtrado a presión reducida para proporcionar el producto crudo. Purificar el producto mediante cromatografía de fase inversa para proporcionar el compuesto del título (63,7 mg, 28,5 %). MS (m/z): 416 (M+1).Combine 1- [4 - [(4-formyl-2-pyridyl) oxy] phenyl] -N-methyl-methanesulfonamide (154 mg, 0.502 mmol), dichloromethane (5 mL), and methanol (3.35 mL), under atmosphere nitrogen. Add 5-methoxypyrimidin-2-amine (69 mg, 0.55 mmol) and scandium (III) triflate (12 mg, 0.025 mmol). Stir the mixture at room temperature for 1.5 hours and then pour it into a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate. Extract with dichloromethane, collect the organic extracts; dry over MgSO4, filter, collect filtrate; and concentrating the filtrate under reduced pressure to provide a residue. Dissolve the residue in dichloromethane (5 mL); then add acetic acid (0.3 mL, 5 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (168 mg, 0.754 mmol). Stir the resulting mixture at room temperature during night. Pour the mixture into a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, extract with dichloromethane, collect the organic extracts; dry over MgSO4; filter; collect the filtrate; and concentrating the filtrate under reduced pressure to provide the crude product. Purify the product by reverse phase chromatography to provide the title compound (63.7 mg, 28.5%). MS (m / z): 416 (M + 1).

Ejemplo 30Example 30

2-[4-[[4-[[(5-cloropirimidin-2-il)amino]metil]-2-piridil]oxi]fenil]-N-metil-etanosulfonamida2- [4 - [[4 - [[(5-chloropyrimidin-2-yl) amino] methyl] -2-pyridyl] oxy] phenyl] -N-methyl-ethanesulfonamide

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Combinar 5-cloro-N -[(1-oxidopiridin-1-ium-4-il)metil]pirim idin-2-amina (410 mg, 1,73 mmol), 2-(4-hidroxifenil)-N-metiletanosulfonamida (513 mg, 1,91 mmol),diisopropiletilamina (1,13 mL, 6,5 mmol) y hexafluorofosfato de bromotris-pirrolidinofosfonio (1,05 g, 2,25 mmol) en diclorometano seco (5,2 mL). Agitar la mezcla durante 3 horas a temperatura ambiente. Eliminar los solventes bajo presión reducida para proporcionar un residuo. Someter el residuo a cromatografía de intercambio catiónico fuerte eluyendo con amoniaco 7N en metanol. Combinar las fracciones deseadas y eliminar los solventes bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título crudo. Purificar el compuesto del título usando HPLC de fase inversa eluyendo con un gradiente de 23-57 % de (10 mM NH4HCO3) en acetonitrilo. Combinar las fracciones apropiadas y eliminar los solventes bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido. (369 mg, 46,6 %). MS (m/z): 434 (M+1).Combine 5-chloro-N - [(1-oxidopyridin-1-ium-4-yl) methyl] pyrim idin-2-amine (410 mg, 1.73 mmol), 2- (4-hydroxyphenyl) -N-methylethanesulfonamide (513 mg, 1.91 mmol), diisopropylethylamine (1.13 mL, 6.5 mmol), and bromotris-pyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (1.05 g, 2.25 mmol) in dry dichloromethane (5.2 mL). Shake the mixture for 3 hours at room temperature. Remove solvents under reduced pressure to provide a residue. Subject the residue to strong cation exchange chromatography eluting with 7N ammonia in methanol. Combine the desired fractions and remove the solvents under reduced pressure to provide the crude title compound. Purify the title compound using reverse phase HPLC eluting with a gradient of 23-57% (10 mM NH4HCO3) in acetonitrile. Combine the appropriate fractions and remove the solvents under reduced pressure to provide the title compound as a solid. (369 mg, 46.6%). MS (m / z): 434 (M + 1).

Tabla 12Table 12

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Ejemplo 33Example 33

(2R)-N-[2-[4-[[4-[[(5-etilpirimidin-2-il)amino]metil]-2-piridil]oxi]fenil]etil]-2-hidroxipropanamida(2R) -N- [2- [4 - [[4 - [[(5-ethylpyrimidin-2-yl) amino] methyl] -2-pyridyl] oxy] phenyl] ethyl] -2-hydroxypropanamide

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Combinar ácido D-láctico (64,5 mg, 0,608 mmol), diisopropiletilamina (472 mg, 0,636 mmol) y N -[[2 -[4 -(2 -aminoetil)fenoxi]-4-piridil]metil]-5-etil-pirimidin-2-amina (250 mg, 0,608 mmol) en tetrahidrofurano (2,43 mL). Enfriar la mezcla a -20 °C y agregar 1-[Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio hexafluorofosfato de 3­ óxidos (277 mg, 0,730 mmol), eliminar el baño de enfriamiento y dejar que la reacción se caliente a temperatura ambiente y luego agitar durante la noche. Eliminar los solventes bajo presión reducida. Purificar el producto crudo mediante cromatografía de intercambio catiónico fuerte usando amoniaco 7N en metanol para eluir el producto. Combinar las fracciones deseadas y eliminar los solventes bajo presión reducida para proporcionar un residuo. Someter el residuo a HPLC preparativa de fase inversa eluyendo con un gradiente de 10-100 % de [10 mM NH4HCO3 (ac.) en acetonitrilo. Recolectar y combinar las fracciones apropiadas y eliminar los solventes bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (63,5 mg, 23,8 %). MS (m/z): 422 (M+1).Combine D-lactic acid (64.5 mg, 0.608 mmol), diisopropylethylamine (472 mg, 0.636 mmol) and N - [[2 - [4 - (2-aminoethyl) phenoxy] -4-pyridyl] methyl] -5- Ethyl-pyrimidin-2-amine (250 mg, 0.608 mmol) in tetrahydrofuran (2.43 mL). Cool the mixture to -20 ° C and add 1- [Bis (dimethylamino) methylene] -1H-1,2,3-triazolo [4,5-b] pyridinium hexafluorophosphate of 3 oxides (277 mg, 0.730 mmol), remove the cooling bath and allow the reaction to warm to room temperature and then stir overnight. Remove solvents under reduced pressure. Purify the crude product by strong cation exchange chromatography using 7N ammonia in methanol to elute the product. Combine the desired fractions and remove the solvents under reduced pressure to provide a residue. Subject the residue to preparative reverse phase HPLC eluting with a gradient of 10-100% of [10 mM NH4HCO3 (aq.) in acetonitrile. Collect and combine the appropriate fractions and remove the solvents under reduced pressure to provide the title compound (63.5 mg, 23.8%). MS (m / z): 422 (M + 1).

Tabla 13Table 13

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Figure imgf000034_0003

Ejemplo 37Example 37

1-[2-[4-[[4-[[(5-cloropirimidin-2-il)amino]metil]-6-[(4-metoxifenil)metilamino]-2-piridil]oxi]fenil]etil]-3-metil-urea1- [2- [4 - [[4 - [[(5-chloropyrimidin-2-yl) amino] methyl] -6 - [(4-methoxyphenyl) methylamino] -2-pyridyl] oxy] phenyl] ethyl] - 3-methyl-urea

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Combinar N-[[2-[4-(2-aminoetil)fenoxi]-4-piridil]metil]-5-etil-pirim idin-2-amina (200 mg, 0,459 mmol) y trimetilamina (0,077 mL) en diclorometano (0,229 mL). Enfriar la mezcla a 0 ° C y agregar cloruro de metilcarbamoilo (64,2 mg, 0,687 mmol). Permitir que la mezcla se caliente hasta temperatura ambiente y agitar por 2 horas. Apagar la reacción con NaHCO3 (acuoso, saturado) a pH=8. Extraer con diclorometano; combinarlos extractos orgánicos; lavar con agua y salmuera; secar sobre Na2SO4, filtrar; recoger el filtrado; y eliminar los solventes bajo presión reducida para proporcionar el producto crudo. Purificar el producto crudo mediante HPLC de fase inversa utilizando un gradiente de 10-100 % de [10 mM NH4HCO3 (ac.) en acetonitrilo] durante 2 minutos. Recoger y combinar las fracciones apropiadas y eliminar los solventes bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (80 mg, 44 %). MS (m/z): 407 (M+1).Combine N - [[2- [4- (2-aminoethyl) phenoxy] -4-pyridyl] methyl] -5-ethyl-pyrim idin-2-amine (200 mg, 0.459 mmol) and trimethylamine (0.077 mL) in dichloromethane (0.229 mL). Cool the mixture to 0 ° C and add methylcarbamoyl chloride (64.2 mg, 0.687 mmol). Allow the mixture to warm to room temperature and stir for 2 hours. Quench the reaction with NaHCO3 (aqueous, saturated) at pH = 8. Extract with dichloromethane; combine them organic extracts; wash with water and brine; dry over Na2SO4, filter; collect the filtrate; and removing the solvents under reduced pressure to provide the crude product. Purify the crude product by reverse phase HPLC using a gradient of 10-100% of [10 mM NH4HCO3 (aq.) In acetonitrile] over 2 minutes. Collect and combine the appropriate fractions and remove the solvents under reduced pressure to provide the title compound (80 mg, 44%). MS (m / z): 407 (M + 1).

Ejemplo 38Example 38

2-amino-4-[[(5-cloropirimidin-2-il)amino]metil]-6-[4-[2-(sulfamoilamino)etil]fenoxi]pirimidina2-amino-4 - [[(5-chloropyrimidin-2-yl) amino] methyl] -6- [4- [2- (sulfamoylamino) ethyl] phenoxy] pyrimidine

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Cargar un tubo de presión con 4-[4-(2-aminoetil)fenoxi]-6-[[(5-cloropirimidin-2-il)amino]metil]pirimidin-2-amina (185 mg, 0,498 mmol), diamida sulfúrica (239 mg, 2,49 mmol) y 1,4-dioxano (5,5 mL). Sellar y calentar el tubo a 100 °C durante 7 horas y luego enfriar a temperatura ambiente. Eliminar el solvente bajo presión reducida y repartir el residuo entre acetato de etilo y agua. Separar las capas, lavar la fracción orgánica con salmuera; secar sobre MgSO4; filtrar; recoger el filtrado; y eliminar los solventes bajo presión reducida para proporcionar un residuo. Someter el residuo a HPLC de fase inversa eluyendo con un gradiente de 10-100 % de 10 mM de NH4HCO3 (ac.) en acetonitrilo durante 2 minutos. Recoger y combinar las fracciones apropiadas y eliminar los solventes bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (57 mg, 25 %). MS (m/z): 451 (M+1). Charge a pressure tube with 4- [4- (2-aminoethyl) phenoxy] -6 - [[(5-chloropyrimidin-2-yl) amino] methyl] pyrimidin-2-amine (185 mg, 0.498 mmol), diamide sulfuric (239 mg, 2.49 mmol) and 1,4-dioxane (5.5 mL). Seal and heat the tube at 100 ° C for 7 hours and then cool to room temperature. Remove the solvent under reduced pressure and partition the residue between ethyl acetate and water. Separate the layers, wash the organic fraction with brine; dry over MgSO4; filter; collect the filtrate; and removing solvents under reduced pressure to provide a residue. Subject the residue to reverse phase HPLC eluting with a 10-100% gradient of 10 mM NH4HCO3 (aq.) In acetonitrile over 2 minutes. Collect and combine the appropriate fractions and remove the solvents under reduced pressure to provide the title compound (57 mg, 25%). MS (m / z): 451 (M + 1).

Tabla 14Table 14

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Figure imgf000035_0002

Ejemplo 43Example 43

N-[2-[4-[2-amino-6-[[(5-doropirimidin-2-il)amino]metil]pirimidin-4-il]oxifenil]etil]metanosulfonamidaN- [2- [4- [2-amino-6 - [[(5-doropyrimidin-2-yl) amino] methyl] pyrimidin-4-yl] oxyphenyl] ethyl] methanesulfonamide

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Combinar4-[4-(2-aminoetil)fenoxi]-6-[[(5-doropirimidin-2-il)amino]metil]pirimidin-2-amina (260 mg, 0,601 mmol)y trietilamina (121 mg, 1,20 mmol) en diclorometano (3,6 mL). Enfriar la mezcla a 0 ° C y agitar durante 5 min, luego agregar cloruro de metanosulfonilo (82,6 mg, 0,721 mmol) y agitar durante 10 min mientras se mantiene la mezcla a 0 °C. Detener la reacción con agua y extraer con diclorometano. Combinar los extractos orgánicos; lavar con agua y luego con salmuera; secar sobre Na2SO4filtrar, recoger el filtrado; y concentrar el filtrado a presión reducida para proporcionar un residuo. Someter el residuo a HPLC preparativa de fase inversa eluyendo con un gradiente de 10­ 100 % de NH4HCO 10 mM3 (ac.) en acetonitrilo durante 6 minutos. Recoger y combinar las fracciones apropiadas. Eliminar los solventes bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (27 mg, 10 %). MS (m/z) 450 (M+1). Combine 4- [4- (2-aminoethyl) phenoxy] -6 - [[(5-doropyrimidin-2-yl) amino] methyl] pyrimidin-2-amine (260 mg, 0.601 mmol) and triethylamine (121 mg, 1, 20 mmol) in dichloromethane (3.6 mL). Cool the mixture to 0 ° C and stir for 5 min, then add methanesulfonyl chloride (82.6 mg, 0.721 mmol) and stir for 10 min while keeping the mixture at 0 ° C. Stop the reaction with water and extract with dichloromethane. Combine the organic extracts; wash with water and then with brine; dry over Na2SO4 filter, collect filtrate; and concentrating the filtrate under reduced pressure to provide a residue. Subject the residue to reverse phase preparative HPLC eluting with a gradient of 100% NH4HCO 10 mM3 (aq.) In acetonitrile for 6 minutes. Collect and combine the appropriate fractions. Remove the solvents under reduced pressure to provide the title compound (27 mg, 10%). MS (m / z) 450 (M + 1).

Tabla 15Table 15

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Figure imgf000036_0002

Ejemplo 46Example 46

Metil N-[2-[4-[6-[[(5-doropirimidin-2-il)mino]metil]-2-metil-pirimidin-4-il]oxifenil]etil]acetamidaMethyl N- [2- [4- [6 - [[(5-doropyrimidin-2-yl) mino] methyl] -2-methyl-pyrimidin-4-yl] oxyphenyl] ethyl] acetamide

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Combinar N-[[6-[4-(2-aminoetil)fenoxi]-2-metil-pirim idin-4-il]metil]-5-doro-pirim idin-2-amina (350 mg, 0,708 mmol) y trietilamina (143 mg, 1,4 mmol) en diclorometano (2,4 mL). Enfriar la mezcla a 0 °C y agitar durante 5 min. Adicionar cloruro de acetilo (0,0605 mL, 0,849 mmol) y agitar durante 30 min mientras se mantiene la mezcla a 0 °C. Permitir que la mezcla se caliente a temperatura ambiente y agitar durante 2 horas adicionales. Detener la reacción con NaHCO3 acuoso y extraer con diclorometano. Combinar los extractos orgánicos; lavar con agua; y secar sobre Na2SO4; filtrar; recoger el filtrado; y concentrar el filtrado para proporcionar un residuo. Someter el residuo a HPLC de fase inversa eluyendo con un gradiente de 10-100 % de 10 mM de NH4HCO3 en acetonitrilo Combinar las fracciones apropiadas y eliminar los solventes bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (182 mg, 62,3 %). MS (m/z): 413 (M+1).Combine N - [[6- [4- (2-aminoethyl) phenoxy] -2-methyl-pyrim idin-4-yl] methyl] -5-doro-pyrim idin-2-amine (350 mg, 0.708 mmol) and triethylamine (143 mg, 1.4 mmol) in dichloromethane (2.4 mL). Cool the mixture to 0 ° C and stir for 5 min. Add acetyl chloride (0.0605 mL, 0.849 mmol) and stir for 30 min while keeping the mixture at 0 ° C. Allow the mixture to warm to room temperature and stir for an additional 2 hours. Quench the reaction with aqueous NaHCO3 and extract with dichloromethane. Combine the organic extracts; wash with water; and dry over Na2SO4; filter; collect the filtrate; and concentrating the filtrate to provide a residue. Subject the residue to reverse phase HPLC eluting with a 10-100% gradient of 10 mM NH4HCO3 in acetonitrile Combine the appropriate fractions and remove the solvents under reduced pressure to provide the title compound as a white solid (182 mg, 62 ,3 %). MS (m / z): 413 (M + 1).

Tabla 16Table 16

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Ejemplo 50Example 50

1-[4-[[6-Amino-4-[[(5-cloropirimidin-2-il)amino]metil]-2-piridil]oxi]fenil]-N-metil-metanosulfonamida1- [4 - [[6-Amino-4 - [[(5-chloropyrimidin-2-yl) amino] methyl] -2-pyridyl] oxy] phenyl] -N-methyl-methanesulfonamide

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Disolver 1-[4-[[4-[[(5-doropirimidin-2-il)amino]metil]-6-[(4-metoxifenil)metilamino]-2-piridil]oxi]fenil]-N-metilmetanosulfonamida (238 mg, 0,43 mmol) en 10 mL de ácido trifluoroacético y agitar a 80 °C. Después de 1 hora, enfriar a temperatura ambiente y eliminar los solventes bajo presión reducida. Adicionar acetato de etilo y lavar la solución con NaHCO3 (ac.) Lavar con salmuera, secar sobre Na2SO4, filtrar, recoger el filtrado y concentrar a presión reducida. Someter el residuo a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de 5-50 % (10 % 2M NH3/metanol en diclorometano) en diclorometano. Combinar las fracciones deseadas y eliminar los solventes bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (157 mg, 84,2 %). MS (m/z): 435 (M+1).Dissolve 1- [4 - [[4 - [[(5-doropyrimidin-2-yl) amino] methyl] -6 - [(4-methoxyphenyl) methylamino] -2-pyridyl] oxy] phenyl] -N-methylmethanesulfonamide ( 238 mg, 0.43 mmol) in 10 mL of trifluoroacetic acid and stir at 80 ° C. After 1 hour, cool to room temperature and remove solvents under reduced pressure. Add ethyl acetate and wash the solution with NaHCO3 (aq.). Wash with brine, dry over Na2SO4, filter, collect the filtrate, and concentrate under reduced pressure. Chromatograph the residue on silica gel eluting with a gradient of 5-50% (10% 2M NH3 / methanol in dichloromethane) in dichloromethane. Combine the desired fractions and remove the solvents under reduced pressure to provide the title compound as a white solid (157 mg, 84.2%). MS (m / z): 435 (M + 1).

Tabla 17Table 17

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Ejemplo 58Example 58

1-[4-[6-[[(5-Cloropirimidin-2-il)amino]metil]-2-ciano-pirimidin-4-il]oxifenil]-N-metil-metanosulfonamida1- [4- [6 - [[(5-Chloropyrimidin-2-yl) amino] methyl] -2-cyano-pyrimidin-4-yl] oxyphenyl] -N-methyl-methanesulfonamide

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Combinar 1-[4-[6-[[(5-clorapirim idin-2-il)amino]metil]-2-metilsulfonil-pirim idin-4-il]oxifenil]-N-metilmetanosulfonamida (250 mg, 0,50l mmol) y cianuro de potasio (65,2 mg, 1,00 mmol) en DMSO (20 mL). Agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 30 min. Detener con agua y extraer con acetato de etilo. Recoger los extractos de acetato de etilo, eliminar los solventes bajo presión reducida para proporcionar un residuo. Someter el residuo a cromatografía en columna instantánea de fase inversa (columna de oro C18 de 100 g) eluyendo con un gradiente de acetonitrilo al 20-90 % en NH acuoso4HCO3. Combinar las fracciones apropiadas y eliminar los solventes bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (0,116 g, 51,9 %). MS (m/z): 446(M+1).Combine 1- [4- [6 - [[(5-chlorapyrim idin-2-yl) amino] methyl] -2-methylsulfonyl-pyrim idin-4-yl] oxyphenyl] -N-methylmethanesulfonamide (250 mg, 0.50L mmol) and potassium cyanide (65.2 mg, 1.00 mmol) in DMSO (20 mL). Shake the mixture at room temperature for 30 min. Stop with water and extract with ethyl acetate. Collect the ethyl acetate extracts, remove the solvents under reduced pressure to provide a residue. Subject the residue to reverse phase flash column chromatography (100 g C18 gold column) eluting with a gradient of 20-90% acetonitrile in aqueous NH4HCO3. Combine the appropriate fractions and remove the solvents under reduced pressure to obtain the title compound (0.116 g, 51.9%). MS (m / z): 446 (M + 1).

Ejemplo 59Example 59

1-[4-[2-amino-6-[[(5-cloropirimidin-2-il)amino]metil]pirimidin-4-il]oxifenil]-N-metil-metanosulfonamida1- [4- [2-amino-6 - [[(5-chloropyrimidin-2-yl) amino] methyl] pyrimidin-4-yl] oxyphenyl] -N-methyl-methanesulfonamide

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Figure imgf000038_0002

Disolver 1-[4-[6-[[(5-cloropirim idin-2-il)amino]metil]-2-metilsulfonil-pirim idin-4-il]oxifenil]-N-metilmetanosulfonamida (200 mg, 0,401 mmol) en amoniaco 0,5 M en dioxanos (8,02 mL, 4,01 mmol) y agitar a temperatura ambiente durante la noche. Adicionar amoníaco adicional en dioxanos (0,5 M, 10 mL) agitar durante una hora a temperatura ambiente, luego calentar en microondas a 120 °C durante 30 minutos, seguido de calentamiento durante una hora a 90 °C y luego 1 hora a 100 °C. Purificar mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de metanol al 0-10 % en diclorometano para eluir el producto. Combinar las fracciones apropiadas y eliminar los solventes bajo presión reducida para obtener el producto del título (196 mg, 72 %). MS (m/z): 436 (M+1).Dissolve 1- [4- [6 - [[(5-chloropyrim idin-2-yl) amino] methyl] -2-methylsulfonyl-pyrim idin-4-yl] oxyphenyl] -N-methylmethanesulfonamide (200 mg, 0.401 mmol) in 0.5M ammonia in dioxanes (8.02 mL, 4.01 mmol) and stir at room temperature overnight. Add additional ammonia in dioxanes (0.5 M, 10 mL) stir for one hour at room temperature, then microwave at 120 ° C for 30 minutes, followed by heating for one hour at 90 ° C and then 1 hour at 100 ° C. Purify by silica gel chromatography using a gradient of 0-10% methanol in dichloromethane to elute the product. Combine the appropriate fractions and remove the solvents under reduced pressure to obtain the title product (196 mg, 72%). MS (m / z): 436 (M + 1).

Ejemplo 60Example 60

[4-[[6-amino-4-[[(5-etilpirimidin-2-il)amino]metil]-2-piridil]oxi]fenil]metanosulfonamida; clorhidrato[4 - [[6-amino-4 - [[(5-ethylpyrimidin-2-yl) amino] methyl] -2-pyridyl] oxy] phenyl] methanesulfonamide; hydrochloride

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Disolver [4-[[6-amino-4-[[(5-etilpirimidin-2-il)amino]metil]-2-piridil]oxi]fenil]metanosulfonamida (1,3 g, 3,14 mmol) en acetato de etilo (50 mL). Adicionar HCl (4M en dioxanos, 2,0 mL, 8,0 mmol) y agitar la suspensión resultante durante una hora. Filtrar y enjuagar los sólidos con acetato de etilo adicional, luego secar a presión reducida a 50 °C. Adicionar el sólido a etanol (50 mL) y calentar a 80 °C con sonicación durante 10 minutos. Filtrar y enjuagar el papel de filtro con 25 mL de etanol caliente. Recoger el filtrado y dejar reposar a temperatura ambiente hasta que se formen cristales. Recoger el material sólido para proporcionar el producto del título como un sólido blanco (140 mg, 31 %). MS (m/z): 415 (M-HCl+1). Dissolve [4 - [[6-amino-4 - [[(5-ethylpyrimidin-2-yl) amino] methyl] -2-pyridyl] oxy] phenyl] methanesulfonamide (1.3 g, 3.14 mmol) in acetate of ethyl (50 mL). Add HCl (4M in dioxanes, 2.0 mL, 8.0 mmol) and stir the resulting suspension for one hour. Filter and rinse the solids with additional ethyl acetate, then dry under reduced pressure at 50 ° C. Add the solid to ethanol (50 mL) and heat to 80 ° C with sonication for 10 minutes. Filter and rinse the filter paper with 25 mL of hot ethanol. Collect the filtrate and allow to stand at room temperature until crystals form. Collect the solid material to provide the title product as a white solid (140mg, 31%). MS (m / z): 415 (M-HCl + 1).

Biología generalGeneral biology

La enfermedad vascular aterosclerótica sigue siendo una de las principales causas de mortalidad y morbilidad en las sociedades industriales. Uno de los factores de riesgo bien conocidos para esa enfermedad es una alta concentración de colesterol de lipoproteína de baja densidad (LDL) en la circulación. A pesar de la disponibilidad de múltiples clases de agentes terapéuticos que reducen el colesterol LDL, incluida la clase terapéutica líder, las estatinas, la incidencia de eventos cardiovasculares importantes sigue siendo alta en los pacientes con enfermedad coronaria (CHD). Además, hay un subconjunto de pacientes que son intolerantes a la terapia más efectiva, las estatinas (Gotto, A.M., y Moon, J.E., Nature Rev. Cardiol., (2013) 10:560-570). Los compuestos de esa clase reducen el colesterol LDL, principalmente por la sobre regulación del receptor de LDL y la posterior recaptación de LDL en el hígado. Un procedimiento alternativo, potencialmente e igualmente efectivo, sería reducir la secreción de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), que eventualmente se convierten en LDL en la circulación. Dos nuevas clases de agentes terapéuticos, el inhibidor de la proteína de transferencia de triglicéridos microsomales (MTP), lomitapida y el inhibidor de la síntesis de ApoB, mipomersen, los que reducen la secreción de VLDL, se demostró que reducen el colesterol LDL. Sin embargo, cada uno de esos agentes se asocia con eventos adversos, lo que limita su utilidad. En particular, la terapia con lomitapida se asocia con un aumento de 8 veces en el contenido de grasa hepática. Por el contrario, la inhibición de DGAT2 reducirá la producción de triglicéridos en el hígado, lo que a su vez conducirá a la reducción de la secreción de VLDL y la posterior disminución del colesterol LDL. Además, la declaración científica de la American Heart Association respalda la focalización terapéutica de triglicéridos elevados como medio para reducir el riesgo cardiovascular residual (Miller, M. y otros, Circulation (2011) 123: 2.292-2.333. La inhibición de DGAT2 disminuirá los triglicéridos circulantes y, por lo tanto, proporcionará protección adicional contra eventos cardiovasculares.Atherosclerotic vascular disease remains one of the leading causes of mortality and morbidity in industrial societies. One of the well-known risk factors for this disease is a high concentration of low-density lipoprotein (LDL) cholesterol in the circulation. Despite the availability of multiple classes of therapeutic agents that lower LDL cholesterol, including the leading therapeutic class, statins, the incidence of major cardiovascular events remains high in patients with coronary heart disease (CHD). Additionally, there is a subset of patients who are intolerant to the most effective therapy, statins (Gotto, A.M., and Moon, J.E., Nature Rev. Cardiol., (2013) 10: 560-570). Compounds of this class reduce LDL cholesterol, mainly by up-regulation of the LDL receptor and subsequent reuptake of LDL in the liver. An alternative procedure, potentially and equally effective, would be to reduce the secretion of very low-density lipoproteins (VLDL), which eventually become LDL in the circulation. Two new classes of therapeutic agents, the microsomal triglyceride transfer protein (MTP) inhibitor, lomitapide, and the ApoB synthesis inhibitor, mipomersen, which reduce VLDL secretion, have been shown to lower LDL cholesterol. However, each of these agents is associated with adverse events, which limits their usefulness. In particular, lomitapide therapy is associated with an 8-fold increase in liver fat content. Conversely, inhibition of DGAT2 will reduce triglyceride production in the liver, which in turn will lead to reduced VLDL secretion and subsequent lowering of LDL cholesterol. In addition, the American Heart Association scientific statement supports the therapeutic targeting of elevated triglycerides as a means of reducing residual cardiovascular risk (Miller, M. et al., Circulation (2011) 123: 2292-2333. Inhibition of DGAT2 will lower triglycerides circulating and therefore will provide additional protection against cardiovascular events.

Ensayo bioquímico de diacilglicerol aciltransferasa 2 (DGAT2)Diacylglycerol acyltransferase 2 (DGAT2) biochemical assay

La actividad inhibitoria in vitro de los compuestos contra la DGAT2 humana se evalúa en este ensayo. El ensayo utiliza DGAT2 humana recombinante con una secuencia FLAG en el extremo amino, que se expresa en células SF9 genéticamente modificadas de insectos y se purifica mediante cromatografía de afinidad.The in vitro inhibitory activity of the compounds against human DGAT2 is evaluated in this assay. The assay uses recombinant human DGAT2 with a FLAG sequence at the amino terminus, which is expressed in genetically modified SF9 cells from insects and purified by affinity chromatography.

DGAT2 cataliza la transferencia de un resto acilo de acil-coenzima A a diacilglicerol, para formar triacilglicerol. En esta realización particular del ensayo, el oleato se usa como el resto acilo que se transfiere. Para facilitar la miscibilidad de todos los componentes lipídicos, todos los lípidos que se utilizan en el ensayo contienen el resto oleilo como único grupo acilo.DGAT2 catalyzes the transfer of an acyl moiety from acyl-coenzyme A to diacylglycerol, to form triacylglycerol. In this particular embodiment of the assay, oleate is used as the acyl moiety that is transferred. To facilitate the miscibility of all lipid components, all lipids used in the assay contain the oleyl moiety as the only acyl group.

Antes de comenzar el ensayo, preparar una mezcla de dioleoil glicerol (DOG) y dioleoil fosfatidilcolina (DOPC) a una relación molar de 3:7. Mezclar la cantidad apropiada de DOPC y DOG disueltos en cloroformo en un tubo de ensayo de vidrio de borosilicato. Evaporar el solvente bajo corriente de argón para formar una película de lípidos. Posteriormente, colocar el tubo de ensayo al vacío (<1 Torr) durante 2 horas para eliminar el solvente residual. Adicionar la cantidad apropiada de tampón que contenga TrisHCl (pH 7,5, 150 mM) y sacarosa (250 mM) para lograr una concentración de lípidos totales de 20 mM. Asegurar la suspensión completa de la película lipídica mediante agitación vigorosa. Sonicar el contenido del tubo en un sonicador de baño de agua en condiciones de onda estacionaria hasta que la suspensión cambie de turbia a translúcida, para asegurar la conversión de los liposomas en pequeñas vesículas unilamelares (SUV)Before starting the test, prepare a mixture of dioleoyl glycerol (DOG) and dioleoyl phosphatidylcholine (DOPC) at a molar ratio of 3: 7. Mix the appropriate amount of DOPC and DOG dissolved in chloroform in a borosilicate glass test tube. Evaporate the solvent under a stream of argon to form a lipid film. Subsequently, place the test tube under vacuum (<1 Torr) for 2 hours to eliminate residual solvent. Add the appropriate amount of buffer containing TrisHCl (pH 7.5, 150 mM) and sucrose (250 mM) to achieve a total lipid concentration of 20 mM. Ensure complete suspension of the lipid film by vigorous shaking. Sonicate the contents of the tube in a water bath sonicator under standing wave conditions until the suspension changes from cloudy to translucent, to ensure the conversion of the liposomes into small unilamellar vesicles (SUV)

Preparar el compuesto de prueba disolviéndolo y diluyéndolo en serie en incrementos de medio log en DMSO. Para cada concentración, realizar una dilución de 10 veces de la solución del compuesto en DMSO en un tampón que contenga TrisHCl (pH 7,5, 150 mM) y sacarosa (250 mM).Prepare the test compound by dissolving and diluting it serially in half log increments in DMSO. For each concentration, make a 10-fold dilution of the compound solution in DMSO in a buffer containing TrisHCl (pH 7.5, 150 mM) and sucrose (250 mM).

Mezclar las suspensiones de SUV y la solución compuesta con otros componentes del ensayo para lograr la siguiente concentración de ingredientes individuales: TrisHCl (pH 7,5, 150 mM), sacarosa (250 mM), MgCh (5 mM), ditiotreitol (DTT) (0,5 mM), oleoil coenzima A (oleoil-CoA) (12 pM), 1 -14C oleoil coenzima A (oleil-CoA-14C) (8 pM), dioleoil glicerol (DOG) (0,6 mM) y dioleoil fosfatidilcolina (Do Pc ) (1,4 mM), proteína DGAT2 (0,5 nM), DMSO (1 %, v/v), con concentración de compuesto de prueba dentro de un rango de 1 nM a 100 pM, en un volumen total de 30 pL. Incubar la reacción durante 1 hora a temperatura ambiente (aproximadamente 21 °C) en pocillos individuales de una placa de 384 pocillos. Después de 1 hora, detener la reacción agregando 23 pL de solución de parada que contiene una mezcla de isopropanol: EtOH: heptano: agua DI: NaOH 1 N (59:12,5:15:11:2,5, en volumen). Adicionar 42 pL de Microscint E y luego incubar la mezcla durante la noche para extraer el triglicérido en la capa de solvente orgánico que contiene centelleador. Medir la radiactividad utilizando un instrumento Perkin-Elmer TopCount. Establecer una medición de fondo para la reacción repitiendo el procedimiento anterior, pero sin incluir la enzima o el compuesto de prueba en la mezcla de reacción. Calcular el grado de inhibición de DGAT2 midiendo la radiactividad a 10 concentraciones diferentes para cada compuesto. Determinar el IC50 para cada compuesto utilizando 4 parámetros de ajuste de curva logística. Todos los compuestos de los ejemplos enumerados en la presente memoria exhiben un IC50 menorque 1500 nM. La media geométrica para el IC50 calculado se estima para los compuestos de los Ejemplos 7, 10, 24 y 57 y se enumeran en la Tabla 18. Los datos que se enumeran en la Tabla 18 demuestran que los compuestos de los Ejemplos 7, 10, 24 y 57 inhiben la DGAT2 humana en un ensayo de tampón in vitro. Mix the SUV suspensions and composite solution with other assay components to achieve the following individual ingredient concentration: TrisHCl (pH 7.5, 150 mM), Sucrose (250 mM), MgCh (5 mM), Dithiothreitol (DTT) (0.5 mM), oleoyl coenzyme A (oleoyl-CoA) (12 pM), 1-14C oleoyl coenzyme A (oleoyl-CoA-14C) (8 pM), dioleoyl glycerol (DOG) (0.6 mM) and dioleoyl phosphatidylcholine (Do Pc) (1.4 mM), DGAT2 protein (0.5 nM), DMSO (1%, v / v), with test compound concentration within a range of 1 nM to 100 pM, in a total volume of 30 pL. Incubate the reaction for 1 hour at room temperature (approximately 21 ° C) in individual wells of a 384-well plate. After 1 hour, stop the reaction by adding 23 pL of stop solution containing a mixture of isopropanol: EtOH: heptane: DI water: 1N NaOH (59: 12.5: 15: 11: 2.5, by volume) . Add 42 pL of Microscint E and then incubate the mixture overnight to extract the triglyceride in the organic solvent layer containing scintillator. Measure radioactivity using a Perkin-Elmer TopCount instrument. Establish a background measurement for the reaction by repeating the above procedure, but not including the enzyme or test compound in the reaction mixture. Calculate the degree of inhibition of DGAT2 by measuring the radioactivity at 10 different concentrations for each compound. Determine the IC50 for each compound using 4 logistic curve fitting parameters. All the compounds of the examples listed herein exhibit an IC50 of less than 1500 nM. The geometric mean for the calculated IC50 is estimated for the compounds of Examples 7, 10, 24 and 57 and is listed in Table 18. The data listed in Table 18 demonstrate that the compounds of Examples 7, 10, 24 and 57 inhibit human DGAT2 in an in vitro buffer assay.

Tabla 18Table 18

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Diacilglicerol Aciltransferasa 2 (DGAT2) Ensayo basado en célulasDiacylglycerol Acyltransferase 2 (DGAT2) Cell-Based Assay

En este ensayo se evalúa la actividad inhibidora de los compuestos contra la DGAT2 humana en un entorno celular. Este ensayo utiliza la línea celular de hepatoma humano, HepG2, como fuente de actividad aciltransferasa.In this assay the inhibitory activity of the compounds against human DGAT2 is evaluated in a cellular environment. This assay uses the human hepatoma cell line, HepG2, as a source of acyltransferase activity.

La línea celular HepG2 es un modelo comúnmente utilizado para las reacciones metabólicas que ocurren en los hepatocitos humanos in vivo. La síntesis de triglicéridos en esta línea celular es seguida por la medición de la incorporación de oleato marcado isotópicamente en trioleína (un triglicérido con 3 restos oleoílicos).The HepG2 cell line is a commonly used model for the metabolic reactions that occur in human hepatocytes in vivo. The synthesis of triglycerides in this cell line is followed by measurement of the incorporation of isotopically labeled oleate into triolein (a triglyceride with 3 oleoyl residues).

Dispensar las células HepG2 en una microplaca de 96 pocillos, que se ha recubierto previamente con Poli-D-lisina, en una cantidad de 50.000 células/pocillo en 100 pL de medio esencial mínimo (MEM) con suero fetal bovino (FBS) al 10 %. Incubar las células durante 16 horas a 37 °C. Reemplazar el medio de cultivo celular con MEM que contiene 2 % de albúmina de suero bovino. Disolver el compuesto de prueba en 0,5 % de DMSO y preparar diluciones en serie en incrementos de medio registro. Adicionar el compuesto de prueba diluido en serie en pozos separados. Incubar durante 0,5 horas a 37 °C. Posteriormente, reemplace el medio de cultivo celular con un medio de la misma composición, pero que incluye 50 pM 13C-i8 años-oleato y 300 pM de hidropropil-p-ciclodextrina. Incubar durante 4 horas adicionales a 37 °C. Deseche el medio de cultivo celular volteando la microplaca, drenando los pocillos y luego absorbiendo cualquier medio residual de los pocillos con una toalla de papel. Secar la microplaca a temperatura ambiente (~21 °C) durante 10 min. Adicionar alícuotas de 125 pL de solvente (alcohol isopropílico: tetrahidrofurano: metanol: cloroformo, en una proporción de 90:10:2,5:2,5 v/v), un estándar interno para fosfatidilcolina (PC) y un estándar interno para triacilglicerol (TG) a cada pozo. Sellar y agitar la placa durante 30 minutos a temperatura ambiente. Transferir alícuotas de 100 pL de la fase superior de cada pocillo dentro de los pocillos de una placa de pocillos profundos (2 mL por pocillo). Analizar el contenido de los pocillos utilizando análisis de espectrometría de masas. Medir ambos trioleína con un solo resto de13C18-oleato y POPC utilizando el procedimiento de cromatografía líquida/espectroscopía de masas (LC/MS). El grado de incorporación de un solo resto de 13C18-oleato en trioleína, normalizado a la concentración de 1-palmitoil-2-oleoil-fosfatidilcolina (POPC) se utiliza como una medida de la actividad de DGAT2.Dispense HepG2 cells in a 96-well microplate, which has been previously coated with Poly-D-lysine, in an amount of 50,000 cells / well in 100 pL of minimal essential medium (MEM) with 10% fetal calf serum (FBS). %. Incubate the cells for 16 hours at 37 ° C. Replace the cell culture medium with MEM containing 2% bovine serum albumin. Dissolve the test compound in 0.5% DMSO and prepare serial dilutions in half log increments. Add serially diluted test compound in separate wells. Incubate for 0.5 hours at 37 ° C. Subsequently, replace the cell culture medium with a medium of the same composition, but including 50 pM 13C-18 years-oleate and 300 pM hydropropyl-p-cyclodextrin. Incubate for an additional 4 hours at 37 ° C. Discard the cell culture medium by flipping the microplate, draining the wells, and then absorbing any residual medium from the wells with a paper towel. Dry the microplate at room temperature (~ 21 ° C) for 10 min. Add aliquots of 125 pL of solvent (isopropyl alcohol: tetrahydrofuran: methanol: chloroform, in a ratio of 90: 10: 2.5: 2.5 v / v), an internal standard for phosphatidylcholine (PC) and an internal standard for triacylglycerol (TG) to each well. Seal and shake the plate for 30 minutes at room temperature. Transfer 100 pL aliquots of the upper phase from each well into the wells of a deep well plate (2 mL per well). Analyze the contents of the wells using mass spectrometry analysis. Measure both triolein with a single 13C18-oleate residue and POPC using the liquid chromatography / mass spectroscopy (LC / MS) procedure. The degree of incorporation of a single 13C18-oleate residue into triolein, normalized to the concentration of 1-palmitoyl-2-oleoyl-phosphatidylcholine (POPC) is used as a measure of DGAT2 activity.

Determinar el IC50 para cada compuesto, utilizando un ajuste de curva logística de 4 parámetros. La media geométrica para los valores IC50 calculados para los compuestos de los Ejemplos 7, 10, 24 y 66 se enumeran en la Tabla 19 a continuación. Los datos enumerados en la Tabla 19 demuestran que los compuestos de los Ejemplos 7, 10, 24 y 57 inhiben la DGAT2 humana en un ensayo basado en células.Determine the IC50 for each compound, using a 4-parameter logistic curve fit. The geometric mean for the IC50 values calculated for the compounds of Examples 7, 10, 24 and 66 are listed in Table 19 below. The data listed in Table 19 demonstrate that the compounds of Examples 7, 10, 24 and 57 inhibit human DGAT2 in a cell-based assay.

Tabla 19Table 19

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Ensayo farmacodinámico in vivoIn vivo pharmacodynamic assay

Este ensayo mide la potencia de los compuestos midiendo la reducción en los triglicéridos plasmáticos en ratones que se tratan con los compuestos de prueba en comparación con los animales de control que se tratan solo con la solución del vehículo. En este ensayo se usan ratones C57BL6 machos (10-11 semanas de edad, cada uno de aproximadamente 22 g de peso).This assay measures the potency of the compounds by measuring the reduction in plasma triglycerides in mice that are treated with the test compounds compared to control animals that are treated with the vehicle solution alone. Male C57BL6 mice (10-11 weeks old, each approximately 22 g in weight) are used in this test.

Los triglicéridos que se sintetizan en el hígado se secretan a la circulación como un componente de la lipoproteína de muy baja densidad (VLDL). Para evitar la degradación de los triglicéridos en la circulación por la lipoproteína lipasa (LPL), este ensayo utiliza la inyección IV de un detergente, el tiloxapol, que inhibe la actividad de la LPL. Dado que otra enzima, DGAT1, participa en la síntesis de triglicéridos hepáticos, también se utiliza en este ensayo una dosis saturante de un inhibidor de DGAT1 (sodio {trans-4-[4-(4-amino-7,7-dimetil-7H-pirim ido[4,5-b][1,4]oxazin-6 il)fenil]ciclohexil} acetato, convención de denominación IUPAC ACDLABS, véase Dow y otros. Bioorg. & Med. Chem., (2011) 21 (20), 6122-6128).Triglycerides that are synthesized in the liver are secreted into the circulation as a component of very low-density lipoprotein (VLDL). To prevent the degradation of circulating triglycerides by lipoprotein lipase (LPL), this assay uses IV injection of a detergent, tyloxapol, which inhibits LPL activity. Since another enzyme, DGAT1, is involved in the synthesis of liver triglycerides, a saturating dose of a DGAT1 (sodium {trans-4- [4- (4-amino-7,7-dimethyl- 7H-pirim ido [4,5-b] [1,4] oxazin-6 yl) phenyl] cyclohexyl} acetate, IUPAC ACDLABS naming convention, see Dow et al. Bioorg. & Med. Chem., (2011) 21 (20), 6122-6128).

Preparar una suspensión del compuesto de prueba (inhibidor de DGAT2) que se mezcla con el inhibidor de DGAT1 en un vehículo adecuado, para asegurar la dosificación de la suspensión del compuesto de 10 mL/kg y la dosis de 3 mg/kg del inhibidor de DGAT1. En este conjunto de experimentos, el vehículo es 1 % de hidroxietilcelulosa, 0,25 % de polisorbato 80 y 0,05 % de antiespumante en agua purificada. Ayunar a los ratones durante 4 horas antes del tratamiento. Administrar a los ratones de prueba, por sonda, la suspensión del compuesto de prueba (inhibidor de DGAT2) en 5 dosis que varían de 0,1 a 10 mg/kg, junto con la dosis de 3 mg/kg del inhibidor de DGAT1. De forma similar, administrara un conjunto de ratones de control el vehículo solo (10 mL/g). Treinta minutos después, administrar a cada ratón, mediante inyección retroorbital, una dosis de 400 mg/kg detiloxapol. Después de 30 minutos adicionales, sacrificar a los ratones con CO2.Prepare a suspension of the test compound (DGAT2 inhibitor) that is mixed with the DGAT1 inhibitor in a suitable vehicle, to ensure the compound suspension dosage of 10 mL / kg and the 3 mg / kg dose of the inhibitor of DGAT1. In this set of experiments, the vehicle is 1% hydroxyethyl cellulose, 0.25% polysorbate 80, and 0.05% defoamer in purified water. Fasting the mice for 4 hours before treatment. Administer to the test mice, by gavage, the suspension of the test compound (DGAT2 inhibitor) in 5 doses ranging from 0.1 to 10 mg / kg, together with the 3 mg / kg dose of the DGAT1 inhibitor. Similarly, a set of control mice administered vehicle alone (10 mL / g). Thirty minutes later, administer to each mouse, by retroorbital injection, a dose of 400 mg / kg ofthyloxapol. After an additional 30 minutes, euthanize the mice with CO2.

Recoger la sangre por punción cardíaca en un tubo que contenga el EDTA anticoagulante. Recoger el plasma después de la centrifugación de la sangre a 3.000 g durante 10 min. Congelar las muestras de plasma en hielo seco hasta que se analicen. Descongelar las muestras con hielo húmedo. Determinar la concentración de triglicéridos en el plasma usando un analizador químico clínico automatizado. La reducción en los triglicéridos totales en los ratones de prueba se calcula en relación con la concentración de triglicéridos en los ratones de control. Los resultados para los compuestos de los Ejemplos 24 y 57 se enumeran a continuación en la Tabla 20. Los datos en la Tabla 20 demuestran que los compuestos de los Ejemplos 24 y 57 reducen la concentración de triglicéridos en el plasma.Collect blood by cardiac puncture in a tube containing the anticoagulant EDTA. Collect plasma after centrifugation of the blood at 3,000 g for 10 min. Freeze plasma samples on dry ice until analyzed. Thaw the samples with wet ice. Determine triglyceride concentration in plasma using an automated clinical chemistry analyzer. The reduction in total triglycerides in the test mice is calculated relative to the triglyceride concentration in the control mice. The results for the compounds of Examples 24 and 57 are listed below in Table 20. The data in Table 20 demonstrate that the compounds of Examples 24 and 57 reduce the concentration of triglycerides in plasma.

Tabla 20Table 20

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Modelo de eficacia in vivoIn vivo efficacy model

Los compuestos que se describen en la presente memoria se pueden evaluar en un modelo de eficacia in vivo. Este ensayo mide la potencia de los compuestos midiendo la reducción en el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-c), el colesterol de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL-c) y los triglicéridos (TG). En este ensayo se usan ratones machos con deficiencia del receptor de LDL (29 semanas de edad, cada uno de aproximadamente 30 g de peso).The compounds described herein can be evaluated in an in vivo efficacy model . This assay measures the potency of compounds by measuring the reduction in low-density lipoprotein cholesterol (LDL-c), very low-density lipoprotein cholesterol (VLDL-c), and triglycerides (TG). Male LDL receptor deficient mice (29 weeks old, each approximately 30 g in weight) are used in this test.

Los ratones deficientes en el receptor de LDL se seleccionan para ese ensayo para demostrar que cualquier reducción medida del colesterol LDL se logra independientemente de la absorción de LDL mediada por el receptor de LDL en el hígado.LDL receptor deficient mice are selected for that assay to demonstrate that any measured reduction in LDL cholesterol is achieved independently of LDL receptor mediated absorption of LDL in the liver.

Alimentar a los ratones con una dieta estándar de comida para ratones durante dos semanas antes de la dosificación. Preparar una solución de prueba para la sonda oral suspendiendo los compuestos en acacia a 0,3, 1 y 3 mg/mL. Separar los ratones en un grupo de prueba y un grupo de control. Posteriormente, en el primer día de la tercera semana, dosificar a los ratones del grupo de prueba con la solución de prueba durante catorce días, BID. De manera similar, dosificar a los ratones en el grupo de control con solo el vehículo sin ninguno de los compuestos de prueba. Cuatro horas después de la última dosis, sacrificar a los ratones con CO2. Inmediatamente recoger la sangre a través de la punción cardíaca. Aislar el suero para medir los triglicéridos en el suero y el colesterol en fracciones individuales de lipoproteínas. Separar las fracciones de lipoproteínas por procedimientos conocidos de HPLC. Determinar la concentración de colesterol que se asocia con cada fracción de lipoproteína por un procedimiento colorimétrico (Roche Cholesterol/HP Reagent 11875540), utilizando fracciones de lipoproteínas aisladas con concentración de colesterol conocida como estándares. Los resultados que se obtienen a la dosis más alta se pueden expresar como el porcentaje de cambio en comparación con las concentraciones séricas de LDL-c, VLDL-c y TG de ratones en el grupo de prueba con las de los ratones en el grupo de control.Feed the mice a standard diet of mouse food for two weeks prior to dosing. Prepare a test solution for the oral probe by suspending the compounds in acacia at 0.3, 1 and 3 mg / mL. Separate the mice into a test group and a control group. Subsequently, on the first day of the third week, dose the mice in the test group with the test solution for fourteen days, BID. Similarly, dose mice in the control group with vehicle alone without any of the test compounds. Four hours after the last dose, euthanize the mice with CO2. Immediately collect blood through cardiac puncture. Isolate serum to measure serum triglycerides and cholesterol in individual lipoprotein fractions. Separate the lipoprotein fractions by known HPLC procedures. Determine the concentration of cholesterol that is associated with each lipoprotein fraction by a colorimetric procedure (Roche Cholesterol / HP Reagent 11875540), using isolated lipoprotein fractions with known cholesterol concentration as standards. The results obtained at the highest dose can be expressed as the percentage of change compared to the serum concentrations of LDL-c, VLDL-c and TG of mice in the test group with those of the mice in the group of control.

Los resultados que se proponen para el compuesto del Ejemplo 24 a 30 mg/kg se enumeran a continuación en la Tabla 21. Los datos en la Tabla 21 demuestran que el Ejemplo 24 reduce significativamente las concentraciones del suero de LDL-c, VLDL-c y TG. The proposed results for the compound of Example 24 at 30 mg / kg are listed below in Table 21. The data in Table 21 demonstrate that Example 24 significantly reduces serum concentrations of LDL-c, VLDL-c and TG.

Tabla 21Table 21

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Claims (16)

REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de Fórmula 1 a continuación:1. A compound of Formula 1 below:
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en la que:in which: X e s CH o N;X is CH or N; A es CH o N, con la condición de que al menos uno de X y A sea N;A is CH or N, provided that at least one of X and A is N; L es un alquilo-Ci_3;L is a Ci_3 alkyl; R se selecciona de: -S(O)2NHR4, -NHS(O)2R5 y -NHC(O)-R6;R is selected from: -S (O) 2NHR4, -NHS (O) 2R5 and -NHC (O) -R6; R1 es H o halo;R1 is H or halo; R2 se selecciona de: H, alquilo-Ci-2 , -CN, -C F 3, -N H 2, -N(H)CH3, -N(CH3)2, -OCH3, -C H 2-O -C H 3, -ciclopropilo, 4-metilpiperazinilo y morfolinilo;R2 is selected from: H, -Ci-2-alkyl, -CN, -CF 3, -NH 2, -N (H) CH3, -N (CH3) 2, -OCH3, -CH 2-O -CH 3, -cyclopropyl, 4-methylpiperazinyl and morpholinyl; R3 se selecciona de alquilo C1-2 , halo, -CHF2, -CF3y-OCH3;R3 is selected from C1-2 alkyl, halo, -CHF2, -CF3, and -OCH3; R4 es H o -C H 3;R4 is H or -C H 3; R5 se selecciona de: -C H 3, -N H 2 y -NHCH3;R5 is selected from: -C H 3, -N H 2 and -NHCH3; R6 se selecciona de: -C H 3, -C H 2OH, -C H 2OCH3, -CH(OH)CH3, -N H 2, y -NHCH3;R6 is selected from: -C H 3, -C H 2OH, -C H 2OCH3, -CH (OH) CH3, -N H 2, and -NHCH3; R7 es H o -C H 3;R7 is H or -C H 3; con la condición de que cuando R1 sea H, R2 sea Me, R3 sea Cl, R7 sea H y X y A sean ambos N, L-R no sea -(CH 2)S(O)2-N H 2, o -(CH2)S(O)2-NHCH3, oprovided that when R1 is H, R2 is Me, R3 is Cl, R7 is H and X and A are both N, LR is not - (CH 2) S (O) 2-NH 2, or - (CH2 ) S (O) 2-NHCH3, or una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.a pharmaceutically acceptable salt thereof.
2. Un compuesto de acuerdo la reivindicación 1 en el que A es N o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.2. A compound according to claim 1 wherein A is N or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 en el que X es N o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.3. A compound according to claim 1 or 2 wherein X is N or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 en el que X es CH o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.4. A compound according to claim 1 or 2 wherein X is CH or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que L es -C H 2- o -C H 2CH2- o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.5. A compound according to any one of claims 1 to 4 wherein L is -C H 2- or -C H 2CH2- or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que R1 es H o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.6. A compound according to any one of claims 1 to 5 wherein R1 is H or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en el que R2 se selecciona de: H, -CH3, —NH2 y 4-metilpiperazinilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.7. A compound according to any one of claims 1 to 6 wherein R2 is selected from: H, -CH3, —NH2 and 4-methylpiperazinyl or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en el que R3 se selecciona de: alquilo C1 -2 , y Cl o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.8. A compound according to any one of claims 1 to 7 wherein R3 is selected from: C1-2 alkyl, and Cl or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R es -S(O)2NHR4 y R4 es —CH3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 9. A compound according to any one of claims 1 to 8, wherein R is -S (O) 2NHR4 and R4 is —CH3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R es -S(O)2NHR4 y R4 es H, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.10. A compound according to any one of claims 1 to 8, wherein R is -S (O) 2NHR4 and R4 is H, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en el que R es -NHS(O)2R5 y R5 se selecciona de: -C H 3, y -N H 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.11. A compound according to any one of claims 1 to 8 wherein R is -NHS (O) 2R5 and R5 is selected from: -C H 3, and -N H 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en el que12. A compound according to any one of claims 1 to 8 wherein R es NHC(O)-R6 y R6 se selecciona de: -C H 3, -C H 2OH, -CH 2OCH3, -CH(OH)Me o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.R is NHC (O) -R6 and R6 is selected from: -C H 3, -C H 2OH, -CH 2OCH3, -CH (OH) Me or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es:13. A compound according to claim 1 which is:
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
14. Un compuesto que es:14. A compound that is:
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15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, y al menos uno de un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.15. A pharmaceutical composition comprising a compound according to any one of claims 1 to 14, and at least one of a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient. 16. Un compuesto, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para su uso en el tratamiento de enfermedad cardiovascular, dislipidemia, aterosclerosis o hipertrigliceridemia. 16. A compound according to any one of claims 1 to 14 for use in the treatment of cardiovascular disease, dyslipidemia, atherosclerosis or hypertriglyceridemia.
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