ES2793423T3

ES2793423T3 - Solid compositions comprising a GLP-1 agonist and a salt of N- (8- (2-hydroxybenzoyl) amino) caprylic acid

Info

Publication number: ES2793423T3
Application number: ES17204363T
Authority: ES
Inventors: Simon Bjerregaard; Per Sauerberg; Nielsen Seier
Original assignee: Novo Nordisk AS
Current assignee: Novo Nordisk AS
Priority date: 2010-12-16
Filing date: 2011-12-16
Publication date: 2020-11-13
Anticipated expiration: 2031-12-16
Also published as: CY1121118T1; HUE048850T2; PT3326620T; HRP20200802T1

Abstract

Una composición sólida para administración oral que comprende semaglutida y una sal del ácido N-(8-(2- hidroxibenzoil)amino)caprílico, en donde dicha composición comprende al menos 60 % (p/p) de dicha sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)-amino)caprílico.A solid composition for oral administration comprising semaglutide and a salt of N- (8- (2-hydroxybenzoyl) amino) caprylic acid, wherein said composition comprises at least 60% (w / w) of said salt of N- ( 8- (2-hydroxybenzoyl) -amino) caprylic.

Description

DESCRIPCIÓNDESCRIPTION

Composiciones sólidas que comprenden un agonista del GLP-1 y una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil) amino)caprílicoSolid compositions comprising a GLP-1 agonist and a salt of N- (8- (2-hydroxybenzoyl) amino) caprylic acid

Campo de la invenciónField of the invention

La presente invención se refiere a composiciones sólidas que comprenden un agonista del GLP-1 y una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico y su uso en medicina.The present invention relates to solid compositions comprising a GLP-1 agonist and a salt of N- (8- (2-hydroxybenzoyl) amino) caprylic acid and their use in medicine.

Antecedentes de la invenciónBackground of the invention

El GLP-1 humano y sus análogos tienen una baja biodisponibilidad oral. La exposición y biodisponibilidad del GLP-1 humano y sus análogos es muy baja después de la administración oral. El GLP-1 humano y sus análogos solo pue den detectarse en plasma después de la administración oral si se formulan con ciertos potenciadores de la absorción en una cantidad específica. Steinert y otros. (Am J Clin Nutr, octubre de 2010; 92: 810 - 817) y Beglinger y otros, (Clinical Pharmacology and therapeutics, Vol 84, no. 4, oct 2008, p. 468-474) describe la administración oral de un comprimido que comprende GLP-1(7-36)amida y 150 y 200 mg de N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprilato de sodio (SNAC), respectivamente. El documento WO 2010/020978 describe una composición farmacéutica oral que com prende una proteína y N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprilato (SNAC). El documento US2005/0148497 describe composiciones farmacéuticas orales que comprenden un compuesto de GLP-1 y un agente de suministro diferente. El documento WO 2010/092163 describe una composición oral que comprende un inhibidor de DPP-4 y opcional mente un agente antidiabético adicional.Human GLP-1 and its analogues have low oral bioavailability. The exposure and bioavailability of human GLP-1 and its analogs is very low after oral administration. Human GLP-1 and its analogs can only be detected in plasma after oral administration if they are formulated with certain absorption enhancers in a specific amount. Steinert and others. (Am J Clin Nutr, 2010 Oct; 92: 810-817) and Beglinger et al., (Clinical Pharmacology and therapeutics, Vol 84, no. 4, Oct 2008, p. 468-474) describe the oral administration of a tablet comprising GLP-1 (7-36) amide and 150 and 200 mg of sodium N- (8- (2-hydroxybenzoyl) amino) caprylate (SNAC), respectively. WO 2010/020978 describes an oral pharmaceutical composition comprising a protein and N- (8- (2-hydroxybenzoyl) amino) caprylate (SNAC). US2005 / 0148497 describes oral pharmaceutical compositions comprising a GLP-1 compound and a different delivery agent. WO 2010/092163 describes an oral composition comprising a DPP-4 inhibitor and optionally an additional antidiabetic agent.

Todavía existe la necesidad de una composición farmacéutica optimizada para la administración oral de un agonista del GLP-1 tal como un agonista del GLP-1 que comprende un sustituyente.There is still a need for a pharmaceutical composition optimized for oral administration of a GLP-1 agonist such as a GLP-1 agonist comprising a substituent.

Breve descripción de la invenciónBrief description of the invention

La invención se refiere a una composición sólida para administración oral que comprende un agonista del GLP-1 y una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico, en donde dicha composición comprende al menos 60 % de dicha sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico y en donde dicho agonista del GLP-1 es semaglutida. En algunas modalidades, la invención se refiere a una composición como se define en la presente descripción para su uso en medicina.The invention relates to a solid composition for oral administration comprising a GLP-1 agonist and a salt of N- (8- (2-hydroxybenzoyl) amino) caprylic acid, wherein said composition comprises at least 60% of said salt N- (8- (2-hydroxybenzoyl) amino) caprylic acid and wherein said GLP-1 agonist is semaglutide. In some embodiments, the invention relates to a composition as defined in the present description for use in medicine.

Descripción de la invenciónDescription of the invention

La presente invención se refiere a composiciones sólidas de un agonista del GLP-1 y una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico. Sorprendentemente, los presentes inventores han encontrado que las composiciones sólidas que comprenden ciertas cantidades de una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino) caprílico, tal como SNAC, son óptimas para la administración oral del agonista del GLP-1, la semaglutida. En consecuencia, las compo siciones proporcionan una exposición y/o biodisponibilidad mejorada del agonista del GLP-1.The present invention relates to solid compositions of a GLP-1 agonist and a salt of N- (8- (2-hydroxybenzoyl) amino) caprylic acid. Surprisingly, the present inventors have found that solid compositions comprising certain amounts of a salt of N- (8- (2-hydroxybenzoyl) amino) caprylic acid, such as SNAC, are optimal for oral administration of the GLP-1 agonist. , the semaglutide. Consequently, the compositions provide enhanced exposure and / or bioavailability of the GLP-1 agonist.

Generalmente, el término "biodisponibilidad" como se usa en la presente descripción se refiere a la fracción de una dosis administrada de un ingrediente farmacéutico activo (API, por sus siglas en inglés) tal como un agonista del GLP-1 como se define en la presente descripción, que alcanza la circulación sistémica sin cambios. Por definición, cuando un API se administra por vía intravenosa, su biodisponibilidad es del 100 %. Sin embargo, cuando se admi nistra a través de otras vías (tales como por vía oral), su biodisponibilidad disminuye (debido a la ingesta incompleta y al metabolismo de primer paso). El conocimiento sobre la biodisponibilidad es importante cuando se calculan las dosificaciones para vías de administración no intravenosas.Generally, the term "bioavailability" as used in the present description refers to the fraction of an administered dose of an active pharmaceutical ingredient (API) such as a GLP-1 agonist as defined in the present description, which reaches the systemic circulation unchanged. By definition, when an API is administered intravenously, its bioavailability is 100%. However, when administered via other routes (such as orally), its bioavailability decreases (due to incomplete intake and first-pass metabolism). Knowledge of bioavailability is important when calculating dosages for non-intravenous routes of administration.

La biodisponibilidad oral absoluta se calcula como la exposición relativa del API en la circulación sistémica después de la administración oral (estimada como el área bajo la curva de concentración plasmática frente al tiempo, o AUC) en comparación con la exposición del API después de la administración intravenosa.Absolute oral bioavailability is calculated as the relative exposure of API in the systemic circulation after oral administration (estimated as the area under the plasma concentration versus time curve, or AUC) compared to the exposure of API after administration. intravenous.

Agonista del GLP-1GLP-1 agonist

El término "agonista del GLP-1" como se usa en la presente descripción se refiere a un compuesto, que activa total o parcialmente el receptor del GLP-1 humano. El "agonista del GLP-1" puede unirse a un receptor de GLP-1, por ejemplo, con una constante de afinidad ((K^d) o activar el receptor con una potencia (EC⁵⁰) de menos de 1 pM, por ejemplo, por debajo de 100 nM medido por métodos conocidos en la técnica (ver, por ejemplo, el documento Wo 98/08871) y exhibir actividad insulinotrópica, donde la actividad insulinotrópica puede medirse mediante ensayos in vivo o in vitro conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, el agonista del GLP-1 puede administrarse a un animal con glucosa en sangre aumentada (por ejemplo, obtenida mediante el uso de una Prueba de Tolerancia a la Glucosa Intravenosa (IVGTT, por sus siglas en inglés), y un experto en la técnica podrá determinar una dosificación adecuada de glucosa y un régimen de muestreo de sangre adecuado, por ejemplo, en dependencia de la especie del animal, para la IVGTT) y medir la concentración de insulina en plasma a lo largo del tiempo.The term "GLP-1 agonist" as used in the present description refers to a compound, which fully or partially activates the human GLP-1 receptor. The "GLP-1 agonist" can bind to a GLP-1 receptor, eg with an affinity constant ((K ^d ) or activate the receptor with a potency (EC ⁵⁰ ) of less than 1 pM, eg , below 100 nM measured by methods known in the art (see, for example, Wo 98/08871) and exhibit insulinotropic activity, where insulinotropic activity can be measured by in vivo or in vitro assays known to those of skill in the art. technique.For example, the GLP-1 agonist can be administered to an animal with increased blood glucose (for example, obtained by using an Intravenous Glucose Tolerance Test (IVGTT), and an skilled in the art will be able to determine a dosage adequate glucose and a suitable blood sampling regimen, for example, depending on the species of the animal, for IVGTT) and measure the plasma insulin concentration over time.

Un agonista del GLP-1 puede ser un análogo del GLP-1, que comprende opcionalmente un sustituyente. El término "análogo" como se usa en la presente descripción en referencia a un péptido del GLP-1 (en lo sucesivo "péptido") significa un péptido en donde al menos un residuo de aminoácido del péptido se ha sustituido con otro residuo de aminoácido y/o en donde al menos un residuo de aminoácido se ha eliminado del péptido y/o en donde al menos se ha añadido un residuo de aminoácido al péptido y/o en donde al menos se ha modificado un residuo de aminoácido del péptido. Dicha adición o deleción de residuos de aminoácido puede tener lugar en el N-terminal del péptido y/o en el C-terminal del péptido. Se usa una nomenclatura simple para describir el agonista del GLP-1, por ejemplo, [Aib8] GLP-1(7-37) designa un análogo del GLP-1(7-37) en donde la Ala de origen natural en la posición 8 se ha sustituido con Aib. El agonista del GLP-1 puede comprender un máximo de doce, tal como un máximo de 10, 8 o 6 aminoácidos que se han alterado, por ejemplo, mediante sustitución, deleción, inserción y/o modificación, en compa ración con, por ejemplo, GLP-1(7-37).El análogo puede comprender hasta 10 sustituciones, deleciones, adiciones y/o inserciones, tales como hasta 9 sustituciones, deleciones, adiciones y/o inserciones, hasta 8 sustituciones, deleciones, adiciones y/o inserciones, hasta 7 sustituciones, deleciones, adiciones y/o inserciones, hasta 6 sustituciones, deleciones, adiciones y/o inserciones, hasta 5 sustituciones, deleciones, adiciones y/o inserciones, hasta 4 sustitu ciones, deleciones, adiciones y/o inserciones o hasta 3 sustituciones, deleciones, adiciones y/o inserciones, en com paración con, por ejemplo, el GLP-1(7-37). A menos que se indique de cualquier otra manera, el GLP-1 comprende solo L-aminoácidos.A GLP-1 agonist can be a GLP-1 analog, optionally comprising a substituent. The term "analog" as used in the present description in reference to a GLP-1 peptide (hereinafter "peptide") means a peptide in which at least one amino acid residue of the peptide has been substituted with another amino acid residue. and / or where at least one amino acid residue has been removed from the peptide and / or where at least one amino acid residue has been added to the peptide and / or where at least one amino acid residue from the peptide has been modified. Said addition or deletion of amino acid residues can take place at the N-terminus of the peptide and / or at the C-terminus of the peptide. A simple nomenclature is used to describe the GLP-1 agonist, for example, [Aib8] GLP-1 (7-37) designates a GLP-1 (7-37) analog where the naturally-occurring Ala at position 8 has been replaced with Aib. The GLP-1 agonist may comprise a maximum of twelve, such as a maximum of 10, 8 or 6 amino acids that have been altered, for example, by substitution, deletion, insertion and / or modification, compared to, for example , GLP-1 (7-37). The analog may comprise up to 10 substitutions, deletions, additions and / or insertions, such as up to 9 substitutions, deletions, additions and / or insertions, up to 8 substitutions, deletions, additions and / or insertions, up to 7 substitutions, deletions, additions and / or insertions, up to 6 substitutions, deletions, additions and / or insertions, up to 5 substitutions, deletions, additions and / or insertions, up to 4 substitutions, deletions, additions and / or insertions or up to 3 substitutions, deletions, additions and / or insertions, compared to, for example, GLP-1 (7-37). Unless otherwise indicated, GLP-1 comprises only L-amino acids.

El término "análogo GLP-1" o "análogo del GLP-1" como se usa en la presente descripción se refiere a un péptido, o un compuesto, que es una variante del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1(7-37)). El GLP-1(7-37) tiene la secuen cia H^aE^gTFT^sD^vSSYLEGQAAKEFIA^wL^vKGRG (sec. con núm. de ident.: 1). El término "variante" se refiere a un compuesto que comprende una o más sustituciones, deleciones, adiciones y/o inserciones de aminoácidos.The term "GLP-1 analog" or "GLP-1 analog" as used herein refers to a peptide, or a compound, that is a variant of the glucagon-1-like peptide (GLP-1 (7 -37)). GLP-1 (7-37) has the sequence H ^a E ^g TFT ^s D ^v SSYLEGQAAKEFIA ^w L ^v KGRG (sec. With ID no .: 1). The term "variant" refers to a compound that comprises one or more amino acid substitutions, deletions, additions, and / or insertions.

El agonista del GLP-1 puede exhibir al menos 60 %, 65 %, 70 %, 80 % o 90 % de identidad de secuencia con GLP-1(7-37) en toda la longitud de GLP-1(7-37). Como un ejemplo de un método para la determinación de la identidad de secuencia entre dos análogos, los dos péptidos [Aib8]GLP-1(7-37) y GLP-1(7-37) se alinean. La identidad de se cuencia de [Aib8]GLP-1(7-37) con relación a GLP-1(7-37) se da por el número de residuos idénticos alineados me nos el número de residuos diferentes dividido por el número total de residuos en GLP-1(7-37). En consecuencia, en dicho ejemplo la identidad de secuencia es (31-1)/31.The GLP-1 agonist can exhibit at least 60%, 65%, 70%, 80%, or 90% sequence identity with GLP-1 (7-37) over the full length of GLP-1 (7-37). . As an example of a method for determining sequence identity between two analogs, the two peptides [Aib8] GLP-1 (7-37) and GLP-1 (7-37) are aligned. The sequence identity of [Aib8] GLP-1 (7-37) relative to GLP-1 (7-37) is given by the number of aligned identical residues minus the number of different residues divided by the total number of residues in GLP-1 (7-37). Consequently, in said example the sequence identity is (31-1) / 31.

El C-terminal del agonista del GLP-1 puede ser una amida.The C-terminus of the GLP-1 agonist can be an amide.

El agonista del GLP-1 puede ser GLP-1(7-37) o GLP-1(7-36)amida. El agonista del GLP-1 puede ser exendina-4, cuya secuencia es HGEGTFITSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS (sec. con núm. de ident.: 2).The GLP-1 agonist can be GLP-1 (7-37) or GLP-1 (7-36) amide. The GLP-1 agonist can be exendin-4, the sequence of which is HGEGTFITSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS (seq. ID: 2).

El agonista del GLP-1 puede comprender un sustituyente que se une covalentemente al péptido. El sustituyente puede comprender un ácido graso o un diácido graso. El sustituyente puede comprender un ácido graso C16, C18 o C20. El sustituyente puede comprender un diácido graso C16, C18 o C20. El sustituyente puede comprender la fór mula (X)The GLP-1 agonist may comprise a substituent that is covalently attached to the peptide. The substituent can comprise a fatty acid or a fatty diacid. The substituent can comprise a C16, C18 or C20 fatty acid. The substituent can comprise a C16, C18 or C20 fatty diacid. The substituent may comprise the formula (X)

en donde n es al menos 13, tal como n es 13, 14, 15, 16, 17, 18 o 19. El sustituyente puede comprender la fórmula (X), en donde n se encuentra en el intervalo de 13 a 19, tal como en el intervalo de 13 a 17. El sustituyente puede comprender la fórmula (X), en donde n es 13, 15 o 17. El sustituyente comprende la fórmula (X), en donde n es 13. El sustituyente puede comprender la fórmula (X), en donde n es 15. El sustituyente puede comprender la fórmula (X), en donde n es 17. El sustituyente puede comprender uno o más ácidos 8-amino-3,6-dioxaoctanoico (OEG), tal como dos OEG.where n is at least 13, such as n is 13, 14, 15, 16, 17, 18 or 19. The substituent may comprise the formula (X), where n is in the range of 13 to 19, such as in the range of 13 to 17. The substituent can comprise the formula (X), where n is 13, 15 or 17. The substituent comprises the formula (X), where n is 13. The substituent can comprise the formula (X), where n is 15. The substituent can comprise the formula (X), where n is 17. The substituent can comprise one or more 8-amino-3,6-dioxaoctanoic acids (OEG), such as two OEG.

El sustituyente puede ser [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-(17-carboxiheptadecanoilamino) butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil].The substituent can be [2- (2- {2- [2- (2- {2 - [(S) -4-carboxy-4- (17-carboxyheptadecanoylamino) butyrylamino] ethoxy} ethoxy) acetylamino] ethoxy} ethoxy) acetyl].

El sustituyente puede ser [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxinonadecanoilamino)metil]ciclohexanocarbonil}amino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil]. En la invención el agonista del GLP-1 es semaglutida, también conocida como W-epsilon26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-(17-carboxiheptadecanoilamino) butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37), que puede prepararse como se describe en el documento WO2006/097537, Ejemplo 4. The substituent can be [2- (2- {2- [2- (2- {2 - [(S) -4-carboxy-4 - ({trans-4 - [(19-carboxinonedecanoylamino) methyl] cyclohexanecarbonyl} amino ) butyrylamino] ethoxy} ethoxy) acetylamino] ethoxy} ethoxy) acetyl]. In the invention the GLP-1 agonist is semaglutide, also known as W-epsilon26- [2- (2- {2- [2- (2- {2 - [(S) -4-carboxy-4- (17 -carboxyheptadecanoylamino) butyrylamino] ethoxy} ethoxy) acetylamino] ethoxy} ethoxy) acetyl] [Aib8, Arg34] GLP-1 (7-37), which can be prepared as described in WO2006 / 097537, Example 4.

La composición puede comprender el agonista del GLP-1 o una sal, amida o éster farmacéuticamente aceptable de mismo. La composición puede comprender el agonista del GLP-1, uno o más contraiones farmacéuticamente acep tables.The composition may comprise the GLP-1 agonist or a pharmaceutically acceptable salt, amide or ester thereof. The composition may comprise the GLP-1 agonist, one or more pharmaceutically acceptable counterions.

La dosis de GLP-1 puede estar en el intervalo de 0,01 mg a 100 mg. La composición puede comprender una canti dad de un agonista del GLP-1 en el intervalo de 0,1 a 40 mg o 1 a 20 mg. La composición puede comprender una cantidad de un agonista del GLP-1 en el intervalo de 5 a 20 mg, tal como en el intervalo de 5 a 15 mg, tal como 5 mg, tal como 10 mg, tal como 15 mg, tal como 20 mg.The dose of GLP-1 can be in the range of 0.01 mg to 100 mg. The composition may comprise an amount of a GLP-1 agonist in the range of 0.1 to 40 mg or 1 to 20 mg. The composition may comprise an amount of a GLP-1 agonist in the range of 5 to 20 mg, such as in the range of 5 to 15 mg, such as 5 mg, such as 10 mg, such as 15 mg, such as 20 mg.

La composición puede comprender una cantidad de un agonista del GLP-1 en el intervalo de 0,05 a 25 pmol, tal co mo en el intervalo de 0,5 a 20 pmol.The composition may comprise an amount of a GLP-1 agonist in the range of 0.05 to 25 pmol, such as in the range of 0.5 to 20 pmol.

Más agonistas del GLP-1 se mencionan en los documentos WO93/19175, WO96/29342, WO98/08871, WO99/43707, WO99/43706, WO99/43341, WO99/43708, WO2005/027978, WO2005/058954, WO2005/058958, WO2006/005667, WO2006/037810, WO2006/037811, WO2006/097537, WO2006/097538, W02008/023050, WO2009/030738, WO2009/030771 y WO2009/030774.More GLP-1 agonists are mentioned in WO93 / 19175, WO96 / 29342, WO98 / 08871, WO99 / 43707, WO99 / 43706, WO99 / 43341, WO99 / 43708, WO2005 / 027978, WO2005 / 058954, WO2005 / 058958 , WO2006 / 005667, WO2006 / 037810, WO2006 / 037811, WO2006 / 097537, WO2006 / 097538, W02008 / 023050, WO2009 / 030738, WO2009 / 030771 and WO2009 / 030774.

Otros agonistas del GLP-1 son N-epsilon37{2-[2-(2-{2-[2-((R)-3-carboxi-3-{[1-(19-carboxinonadecanoil) piperidina-4-carbonil]amino}propionilamino)etoxi]etoxi}acetilamino)etoxi]etoxi}acetil [desaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)amida; N-epsilon26{2-[2-(2-{2-[2-((R)-3-carboxi-3-{[1-(19-carboxinonadecanoil) piperidina-4-carbonil]amino} propionilamino)etoxi]etoxi}acetilamino)etoxi] etoxi}acetil [desaminoHis7, Arg34] ^gLP-1-(7-37); N-epsilon37{2-[2-(2-{2-[2-((S)-3-carboxi-3-{[1-(19-carboxi-nonadecanoil) piperidina-4-carbonil]amino}propionilamino)etoxi] etoxi} acetilamino)etoxi] etoxi}acetil[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-epsilon37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-((R)-3-[1-(17-carboxiheptadecanoil)piperidin-4-ilcarbonilamino]3-carboxipropionilamino)etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi] etoxi)acetil][,DesaminoHis7, Glu22 Arg26, Arg 34, Phe(m-CF3)28]GLP-1-(7-37)amida; N-epsilon26-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxinonadecanoilamino)metil] ciclohexanocarbonil}amino)butiril][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-{4-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxinonadecanoilamino) metil]ciclohexanocarbonil} amino)butirilamino]butiril}[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxi-nonadecanoilamino) metil]ciclohexanocarbonil} amino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxi-nonadecanoilamino)metil] ciclohexanocarbonil}amino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi) acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)amida; N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxinonadecanoilamino)metil]ciclohexanocarbonil}amino) butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Glu22,Arg26, Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxi-nonadecanoilamino)metil]ciclohexanocarbonil}amino) butirilamino] etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil][DesaminoHis7,Glu22, Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({4-[(trans-19-carboxinonadecanoilamino)metil]ciclohexanocarbonil}amino) butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil][DesaminoHis7,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxi-nonadecanoilamino)metil]ciclohexanocarbonil}amino) butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil][DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-epsilon26[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({4-[(19-carboxi-nonadecanoilamino)metil]ciclohexanocarbonil}amino)butirilamino] etoxi}etoxi) acetilamino]etoxi}etoxi)acetil[Aib8, Lys 26]GLP-1 (7-37)amida; N-epsilon26 [2-(2-[2-(2-[2-(2-((S)-2-[trans-4-((9-carboxinonadecanoilamino] metil) ciclohexilcarbonilamino]-4-carboxibutanoilamino)etoxi)etoxi]acetilamino) etoxi]etoxi)acetil][Aib8, Lys26] GLP-1 (7-37)amida; N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxinonadecanoilamino)metil]ciclohexano-carbonil} amino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil] [DesaminoHis7,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxi-nonadecanoilamino)metil]ciclohexanocarbonil} amino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil][DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Glu30,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{4-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)-hexadecanoilsulfamoil)butirilamino]-butirilamino}butirilamino) butirilamino] etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino]dodecanoilamino}butirilamino) butirilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{6-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino]hexanoilamino} butirilamino)butirilamino]etoxi}etoxi) acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{4-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butiriiamino] butirilamino}butirilamino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-34); N-epsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino]-dodecanoilamino}butirilamino) buti rilamino] etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-34); N-epsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{6-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil) butirilamino]hexanoilamino}butirilamino) butirilamino]etoxi}etoxi)acetil] [Aib8,Arg34]GLP-1-(7-34); N-epsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoil-sulfamoil)butirilamino]dodecanoilamino} butirilamino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-35); N-epsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{6-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino]hexanoilamino} butirilamino)butirilamino] etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-35); N-epsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{6-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino] hexanoilamino}butirilamino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7 36) amida; N-epsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{6-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil) butirilamino]hexanoilamino}butirilamino) butirilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-35); N-epsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino]dodecanoilamino}butiril-amino)butirilamino]etoxi} etoxi)acetil][Aib8,Lys33,Arg34]GLP-1-(7-34); N-epsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino] dodecanoilamino}butirilamino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-36)amida; N-epsilon26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil) butirilamino]dodecanoilamino}butirilamino) butirilamino]etoxi}etoxi) acetilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil][A ib8,Lys26,Arg34]GLP-1-(7-36)amida; N-epsilon37-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino] dodecanoilamino}butirilamino) butirilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-epsilon37-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino]dodecanoilamino}butirilamino) butirilamino] etoxi}etoxi)acetil][DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-epsilon37{2-[2-(2-{2-[2-((R)-3-carboxi-3-{[1-(l9-carboxi-nonadecanoil) piperidina-4-carbonil]amino}propionilamino)etoxi]etoxi} acetilamino)etoxi] etoxi}acetil [desaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)amida; N-epsilon37{2-[2-(2-{2-[2-((S)-3-carboxi-3-{[1-(19-carboxinonadecanoil) piperidina-4-carbonil]amino} propionilamino) etoxi]etoxi}acetilamino)etoxi] etoxi} acetil [Aib8,Glu22, Arg26,Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-epsilon37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-((R)-3-[1-(17-carboxihepta-decanoil)piperidin-4-ilcarbonilamino]3-carboxi-propionilamino) etoxi)etoxi] acetilamino) etoxi] etoxi)acetil] [DesaminoHis7, Glu22,Arg26, Arg34,Phe(m-CF3)28] GLP-1-(7-37)amida; N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxi-nonadecanoilamino)metil] ciclohexanocarbonil} amino)butirilamino]etoxi} etoxi)acetilamino] etoxi}etoxi)acetil] [Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxi-nonadecanoilamino)metil]ciclohexano-carbonil} amino)butirilamino]etoxi}etoxi) acetilamino]etoxi}etoxi)acetil] [DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxi-nonadecanoilamino)metil] ciclohexanocarbonil}amino)butirilamino]etoxi}etoxi) acetilamino]etoxi} etoxi)acetil] [DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37) ; N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(l9-carboxi-nonadecanoilamino) metil]ciclohexanocarbonil}amino)butirilamino]etoxi}etoxi) acetilamino] etoxi}etoxi)acetil] [DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Glu30,Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37); N-epsilon37-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-(12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil) butirilamino]dodecanoilamino} butirilamino) butirilamino] etoxi}etoxi)acetil] [Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-epsilon37-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-{12-[4-(l6-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil) butirilamino]dodecanoilamino}butirilamino) butirilamino] etoxi}etoxi)acetil] [DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-epsilon37-(3-((2-(2-(2-(2-(2-Hexadeciloxietoxi)etoxi)etoxi) etoxi) etoxi)) propionil)[DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-amida; N-epsilon37-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(hexadecanoilamino)-4-carboxibutiril-amino)etoxi) etoxi] acetil)etoxi)etoxi)acetil)}-[desaminoHis7,Glu22,Arg26, Glu30,Arg34,Lys37] GLP-1-(7-37)amida; N-epsilon37-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(hexadecanoilamino)-4-carboxi-butiril-amino) etoxi)etoxi]acetil)etoxi)etoxi) acetil)}-[desaminoHis7,Glu22, Arg26, Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-epsilon37-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(octadecanoil-amino)etoxi)etoxi) acetilamino)etoxi) etoxi)acetilamino) etoxi)etoxi) acetil)[desaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37] GLP-1 (7-37)amida; N-epsilon37-[4-(16-(1H-Tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil) butiril] [DesaminoHis7,Glu22,Arg26, Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37)amida; N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-(19-carboxinonadecanoilamino) butirilamino] etoxi}etoxi) acetilamino]etoxi} etoxi)acetil] [DesaminoHis7,Glu22,Arg26, Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-epsilon37-(2-{2-[2-((S)-4-carboxi-4-{(S)-4-carboxi-4-[(S)-4-carboxi-4-(19-carboxi-nonadecanoilamino)butirilamino]butirilamino} butirilamino)etoxi]etoxi} acetil)[DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-epsilon37-{2-[2-(2-{(S)-4-[(S)-4-(12-{4-[16-(2-terc-Butil-2H-tetrazol-5-il)-hexadecanoilsulfamoil] butinlamino}dodecanoilamino)-4-carboxibutirilamino]-4-carboxibutirilamino} etoxi)etoxi]acetil}[DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37] GLP-1 (7-37); N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-(17-carboxi-heptadecanoilamino)-butirilamino]-etoxi}-etoxi)-acetilamino]-etoxi}-etoxi)-acetil] [Aib8,Glu22, Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-alfa37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-butirilamino]-etoxi}-etoxi)-acetilamino]-etoxi}-etoxi)-acetil] [Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,epsilon-Lys37]GLP-1-(7-37)peptide; N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-(17-carboxi-heptadecanoilamino)-butirilamino]-etoxi}-etoxi)-acetilamino]-etoxi}-etoxi)-acetil] [desaminoHis7, Glu22,Arg26,Arg34,Lys37] GLP-1-(7-37); péptidoN-epsilon36-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-(15-carboxi-pentadecanoilamino)-butirilamino]-etoxi}-etoxi)-acetilamino]-etoxi}-etoxi)-acetil] [desaminoHis7, Glu22,Arg26,Glu30,Arg34,Lys36] GLP-1-(7-37)-Glu-Lys; N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-({trans-4-[(19-carboxinonadecanoilamino)metil]ciclohexanocarbonil}amino)butirilamino]etoxi}etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)acetil][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-carboxi-4-(17-carboxi-heptadecanoilamino)-butirilamino]-etoxi}-etoxi)-acetilamino]-etoxi}-etoxi)-acetil]-[Aib8,Glu22, Arg26,Arg34,Aib35,Lys37]GLP-1-(7-37); N-epsilon37-[(S)-4-carboxi-4-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(17-carboxiheptadecanoilamino) etoxi] etoxi} acetilamino) etoxi] etoxi} acetilamino) butiril] [Aib8,Glu22,Arg26,34,Lys37] GLP-1 (7-37); N-epsilon37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-4(S)-carboxibutirilamino]etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil] [ImPr7,Glu22, Arg26,34,Lys37], GLP-1-(7-37); N-epsilon26-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-carboxi-4-[10-(4-carboxifenoxi) decanoilamino]butirilamino}etoxi)etoxi] acetilamino}etoxi) etoxi]acetil}, N-epsilon37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-carboxi-4-[10-(4-carboxi-fenoxi) decanoilamino] butirilamino}etoxi)etoxi]acetilamino}etoxi) etoxi]acetil}-[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-OH; N-epsilon26 (17-carboxiheptadecanoil)-[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)-péptido; N-epsilon26-(19-carboxinonadecanoil)-[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-(4-{[N-(2-carboxietil)-N-(15-carboxipenta-decanoil)amino]metil}benzoil[Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-[2(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-4(S)-carboxibutirilamino]etoxi)etoxi] acetilamino) etoxi]etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(19-carboxinonadecanoilamino)-4(S)-carboxibutirilamino]etoxi)etoxi] acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-4(S)-carboxibutirilamino]etoxi)etoxi] acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][3-(4-Imidazolil)propionil7,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-(carboximetil-amino)acetilamino]etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-3(S)-Sulfopropionilamino]etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-4(S)-carboxibutirilamino]etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][Gly8,Arg34] GLP-1-(7-37); N-epsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-4(S)-carboxibutirilamino]etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)-amida; N-epsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-4(S)-carboxibutirilamino]etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil] [Aib8,Arg34,Pro37]GLP-1-(7-37)amida; Aib8,Lys26(N-epsilon26-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(pentadecanoilamino)-4-carboxibutirilamino)etoxi)etoxi]acetil)etoxi) etoxi)acetil)}), Arg34)GLP-1 h (7-37)-OH; N-epsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-{[N-(2-carboxietil)-N-(17-carboxiheptadecanoil)amino]metil}benzoil)amino]etoxi) etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37); N-alfa7-formil, N-epsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-carboxiheptadecanoil-amino)-4(S)-carboxi-butirilamino]etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil] [Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon2626-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-4(S)-carboxibutirilamino]etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][Aib8, Glu22, Arg34] GLP-1-(7-37); N-epsilon26{3-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-[4-(15-(N-((S)-1,3-dicarboxipropil) carbamoil)pentadecanoilamino)-(S)-4-carboxibutirilamino] etoxi)etoxi] etoxi}etoxi)etoxi]etoxi}etoxi)etoxi]propionil} [Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-{[N-(2-carboxietil)-N-(17-carboxi-heptadecanoil)amino]metil}benzoil)amino](4(S)-carboxibutiril-amino)etoxi) etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][Aib8,Arg34] GLP-1(7-37); N-epsilon26-{(S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-((S)-4-carboxi-4-(19-carboxi-nonadecanoilamino)butirilamino)butirilamino)butirilamino) butirilamino} [Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-4-(17-carboxiheptadecanoil-amino)-4(S)-carboxibutiril-[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-{3-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-[4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-4(S)-carboxibutirilamino]etoxi)etoxi]etoxi} etoxi)etoxi]etoxi}etoxi)etoxi]propionil}[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(17-carboxiheptadecanoilamino)-4-carboxibutirilamino) etoxi)etoxi]acetil)etoxi)etoxi)acetil)}-[Aib8,22,27,30,35,Arg34,Pro37, Lys26] GLP-1 (7-37)amida; N-epsilon26-[2-(2-[2-[4-(21-carboxiuneicosanoilamino)-4(S)-carboxibutirilamino]etoxi]etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); y N-epsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(21-carboxiuneicosanoilamino)-4(S)-carboxibutirilamino] etoxi)etoxi]acetilamino)etoxi]etoxi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37).Other GLP-1 agonists are N-epsilon37 {2- [2- (2- {2- [2 - ((R) -3-carboxy-3 - {[1- (19-carboxinonadecanoyl) piperidine-4-carbonyl) ] amino} propionylamino) ethoxy] ethoxy} acetylamino) ethoxy] ethoxy} acetyl [deaminoHis7, Glu22, Arg26, Arg34, Lys37] GLP-1 (7-37) amide; N-epsilon26 {2- [2- (2- {2- [2 - ((R) -3-carboxy-3 - {[1- (19-carboxinonadecanoyl) piperidine-4-carbonyl] amino} propionylamino) ethoxy] ethoxy} acetylamino) ethoxy] ethoxy} acetyl [deaminoHis7, Arg34] ^g LP-1- (7-37); N-epsilon37 {2- [2- (2- {2- [2 - ((S) -3-carboxy-3 - {[1- (19-carboxy-nonadecanoyl) piperidine-4-carbonyl] amino} propionylamino) ethoxy] ethoxy} acetylamino) ethoxy] ethoxy} acetyl [Aib8, Glu22, Arg26, Arg34, Lys37] GLP-1- (7-37) amide; N-epsilon37- [2- (2- [2- (2- [2- (2 - ((R) -3- [1- (17-carboxyheptadecanoyl) piperidin-4-ylcarbonylamino] 3-carboxypropionylamino) ethoxy) ethoxy ] acetylamino) ethoxy] ethoxy) acetyl] [, DesaminoHis7, Glu22 Arg26, Arg 34, Phe (m-CF3) 28] GLP-1- (7-37) amide; N-epsilon26 - [(S) -4-carboxy-4 - ({trans-4 - [(19-carboxinonadecanoylamino) methyl] cyclohexanecarbonyl} amino) butyryl] [Aib8, Arg34] GLP-1- (7-37); N-epsilon26- {4 - [(S) -4-carboxy-4 - ({trans-4 - [(19-carboxinonedecanoylamino) methyl] cyclohexanecarbonyl} amino) butyrylamino] butyryl} [Aib8, Arg34] GLP-1- ( 7-37); N-epsilon26- [2- (2- {2 - [(S) -4-carboxy-4 - ({trans-4 - [(19-carboxy-nonadecanoylamino) methyl] cyclohexanecarbonyl} amino) butyrylamino] ethoxy} ethoxy) acetyl] [Aib8, Arg34] GLP-1- (7-37); N-epsilon26- [2- (2- {2- [2- (2- {2 - [(S) -4-carboxy-4 - ({trans-4 - [(19-carboxy-nonadecanoylamino) methyl] cyclohexanecarbonyl } amino) butyrylamino] ethoxy} ethoxy) acetylamino] ethoxy} ethoxy) acetyl] [Aib8, Arg34] GLP-1- (7-37) amide; N-epsilon37- [2- (2- {2- [2- (2- {2 - [(S) -4-carboxy-4 - ({trans-4 - [(19-carboxinonedecanoylamino) methyl] cyclohexanecarbonyl} amino ) butyrylamino] ethoxy} ethoxy) acetylamino] ethoxy} ethoxy) acetyl] [Aib8, Glu22, Arg26, Arg34, Lys37] GLP-1- (7-37) amide; N-epsilon37- [2- (2- {2- [2- (2- {2 - [(S) -4-carboxy-4 - ({trans-4 - [(19-carboxy-nonadecanoylamino) methyl] cyclohexanecarbonyl } amino) butyrylamino] ethoxy} ethoxy) acetylamino] ethoxy} ethoxy) acetyl] [DesaminoHis7, Glu22, Arg26, Arg34, Lys37] GLP-1- (7-37) amide; N-epsilon37- [2- (2- {2- [2- (2- {2 - [(S) -4-carboxy-4 - ({4 - [(trans-19-carboxinonedecanoylamino) methyl] cyclohexanecarbonyl} amino ) butyrylamino] ethoxy} ethoxy) acetylamino] ethoxy} ethoxy) acetyl] [DesaminoHis7, Arg26, Arg34, Lys37] GLP-1- (7-37) amide; N-epsilon37- [2- (2- {2- [2- (2- {2 - [(S) -4-carboxy-4 - ({trans-4 - [(19-carboxy-nonadecanoylamino) methyl] cyclohexanecarbonyl } amino) butyrylamino] ethoxy} ethoxy) acetylamino] ethoxy} ethoxy) acetyl] [DesaminoHis7, Glu22, Arg26, Arg34, Lys37] GLP-1- (7-37); N-epsilon26 [2- (2- {2- [2- (2- {2 - [(S) -4-carboxy-4 - ({4 - [(19-carboxy-nonadecanoylamino) methyl] cyclohexanecarbonyl} amino) butyrylamino] ethoxy} ethoxy) acetylamino] ethoxy} ethoxy) acetyl [Aib8, Lys 26] GLP-1 (7-37) amide; N-epsilon26 [2- (2- [2- (2- [2- (2 - ((S) -2- [trans-4 - ((9-carboxinonedecanoylamino] methyl) cyclohexylcarbonylamino] -4-carboxybutanoylamino) ethoxy) ethoxy] acetylamino) ethoxy] ethoxy) acetyl] [Aib8, Lys26] GLP-1 (7-37) amide; N-epsilon37- [2- (2- {2- [2- (2- {2 - [(S ) -4-carboxy-4 - ({trans-4 - [(19-carboxinonadecanoylamino) methyl] cyclohexane-carbonyl} amino) butyrylamino] ethoxy} ethoxy) acetylamino] ethoxy} ethoxy) acetyl] [DesaminoHis7, Arg26, Arg34, Lys37 ] GLP-1- (7-37); N-epsilon37- [2- (2- {2- [2- (2- {2 - [(S) -4-carboxy-4 - ({trans-4- [(19-carboxy-nonadecanoylamino) methyl] cyclohexanecarbonyl} amino) butyrylamino] ethoxy} ethoxy) acetylamino] ethoxy} ethoxy) acetyl] [DesaminoHis7, Glu22, Arg26, Glu30, Arg34, Lys37] GLP-1- (7-37) ; N-epsilon26- [2- (2- {2 - [(S) -4-carboxy-4 - ((S) -4-carboxy-4- {4- [4- (16- (1H-tetrazole- 5-yl) -hexadecanoylsulfamoyl) butyrylamino] -butyrylamino} butyrylamino) butyrylamino] ethoxy} ethoxy) acetyl] [Aib8, Arg34] GLP-1- (7-37); N-epsilon26- [2- (2- {2- [(S) -4-carboxy-4 - ((S) -4-carboxy-4- {12- [4- (16- (1H-tetrazol-5-yl) hexadecanoylsulfamoyl) butyrylamino] dodecane ylamino} butyrylamino) butyrylamino] ethoxy} ethoxy) acetyl] [Aib8, Arg34] GLP-1- (7-37); N-epsilon26- [2- (2- {2 - [(S) -4-carboxy-4 - ((S) -4-carboxy-4- {6- [4- (16- (1H-tetrazole-5 -yl) hexadecanoylsulfamoyl) butyrylamino] hexanoylamino} butyrylamino) butyrylamino] ethoxy} ethoxy) acetyl] [Aib8, Arg34] GLP-1- (7-37); N-epsilon26- [2- (2- {2 - [(S) -4-carboxy-4 - ((S) -4-carboxy-4- {4- [4- (16- (1H-tetrazole-5 -yl) hexadekanoylsulfamoyl) butyriiamino] butyrylamino} butyrylamino) butyrylamino] ethoxy} ethoxy) acetyl] [Aib8, Arg34] GLP-1- (7-34); N-epsilon26- [2- (2- {2 - [(S) -4-carboxy-4 - ((S) -4-carboxy-4- {12- [4- (16- (1H-tetrazole-5 -yl) hexadecanoylsulfamoyl) butyrylamino] -dodecanoylamino} butyrylamino) butyrylamino] ethoxy} ethoxy) acetyl] [Aib8, Arg34] GLP-1- (7-34); N-epsilon26- [2- (2- {2 - [(S) -4-carboxy-4 - ((S) -4-carboxy-4- {6- [4- (16- (1H-tetrazole-5 -yl) hexadecanoylsulfamoyl) butyrylamino] hexanoylamino} butyrylamino) butyrylamino] ethoxy} ethoxy) acetyl] [Aib8, Arg34] GLP-1- (7-34); N-epsilon26- [2- (2- {2 - [(S) -4-carboxy-4 - ((S) -4-carboxy-4- {12- [4- (16- (1H-tetrazole-5 -yl) hexadecanoyl-sulfamoyl) butyrylamino] dodecanoylamino} butyrylamino) butyrylamino] ethoxy} ethoxy) acetyl] [Aib8, Arg34] GLP-1- (7-35); N-epsilon26- [2- (2- {2 - [(S) -4-carboxy-4 - ((S) -4-carboxy-4- {6- [4- (16- (1H-tetrazole-5 -yl) hexadecanoylsulfamoyl) butyrylamino] hexanoylamino} butyrylamino) butyrylamino] ethoxy} ethoxy) acetyl] [Aib8, Arg34] GLP-1- (7-35); N-epsilon26- [2- (2- {2 - [(S) -4-carboxy-4 - ((S) -4-carboxy-4- {6- [4- (16- (1H-tetrazole-5 -yl) hexadecanoylsulfamoyl) butyrylamino] hexanoylamino} butyrylamino) butyrylamino] ethoxy} ethoxy) acetyl] [Aib8, Arg34] GLP-1- (7 36) amide; N-epsilon26- [2- (2- {2 - [(S) -4-carboxy-4 - ((S) -4-carboxy-4- {6- [4- (16- (1H-tetrazole-5 -yl) hexadecanoylsulfamoyl) butyrylamino] hexanoylamino} butyrylamino) butyrylamino] ethoxy} ethoxy) acetyl] [Aib8, Arg34] GLP-1- (7-35); N-epsilon26- [2- (2- {2 - [(S) -4-carboxy-4 - ((S) -4-carboxy-4- {12- [4- (16- (1H-tetrazole-5 -yl) hexadecanoylsulfamoyl) butyrylamino] dodecanoylamino} butyrylamino) butyrylamino] ethoxy} ethoxy) acetyl] [Aib8, Lys33, Arg34] GLP-1- (7-34); N-epsilon26- [2- (2- {2 - [(S) -4-carboxy-4 - ((S) -4-carboxy-4- {12- [4- (16- (1H-tetrazole-5 -yl) hexadecanoylsulfamoyl) butyrylamino] dodecanoylamino} butyrylamino) butyrylamino] ethoxy} ethoxy) acetyl] [Aib8, Arg34] GLP-1- (7-36) amide; N-epsilon26- [2- (2- {2- [2- (2- {2- [2- (2- {2- [2- (2- {2- [2- (2- {2- [ 2- (2- {2 - [(S) -4-carboxy-4 - ((S) -4-carboxy-4- {12- [4- (16- (1H-tetrazol-5-yl) hexadecanoylsulfamoyl) butyrylamino] dodecanoylamino} butyrylamino) butyrylamino] ethoxy} ethoxy) acetylamino] ethoxy} ethoxy) acetylamino] ethoxy} ethoxy) acetylamino] ethoxy} ethoxy) acetylamino] ethoxy} ethoxy) acetylamino] ethoxy} ethoxy8, acetyl] and ethoxy} ethoxy) Arg34] GLP-1- (7-36) amide; N-epsilon37- [2- (2- {2 - [(S) -4-carboxy-4 - ((S) -4-carboxy-4- {12- [4- (16- (1H-tetrazole-5 -yl) hexadecanoylsulfamoyl) butyrylamino] dodecanoylamino} butyrylamino) butyrylamino] ethoxy} ethoxy) acetyl] [Aib8, Glu22, Arg26, Arg34, Lys37] GLP-1- (7-37) amide; N-epsilon37- [2- (2- {2 - [(S) -4-carboxy-4 - ((S) -4-carboxy-4- {12- [4- (16- (1H-tetrazole-5 -yl) hexadecanoylsulfamoyl) butyrylamino] dodecanoylamino} butyrylamino) butyrylamino] ethoxy} ethoxy) acetyl] [DesaminoHis7, Glu22, Arg26, Arg34, Lys37] GLP-1- (7-37) amide; N-epsilon37 {2- [2- (2- {2- [2 - ((R) -3-carboxy-3 - {[1- (19-carboxy-nonadecanoyl) piperidine-4-carbonyl] amino} propionylamino) ethoxy] ethoxy} acetylamino) ethoxy] ethoxy} acetyl [deaminoHis7, Glu22, Arg26, Arg34, Lys37] GLP-1 (7-37) amide; N-epsilon37 {2- [2- (2- {2- [2 - ((S) -3-carboxy-3 - {[1- (19-carboxinonadecanoyl) piperidine-4-carbonyl] amino} propionylamino) ethoxy] ethoxy} acetylamino) ethoxy] ethoxy} acetyl [Aib8, Glu22, Arg26, Arg34, Lys37] GLP-1- (7-37) amide; N-epsilon37- [2- (2- [2- (2- [2- (2 - ((R) -3- [1- (17-carboxyhepta-decanoyl) piperidin-4-ylcarbonylamino] 3-carboxy-propionylamino) ) ethoxy) ethoxy] acetylamino) ethoxy] ethoxy) acetyl] [DesaminoHis7, Glu22, Arg26, Arg34, Phe (m-CF3) 28] GLP-1- (7-37) amide; N-epsilon37- [2- (2- {2- [2- (2- {2 - [(S) -4-carboxy-4 - ({trans-4 - [(19-carboxy-nonadecanoylamino) methyl] cyclohexanecarbonyl } amino) butyrylamino] ethoxy} ethoxy) acetylamino] ethoxy} ethoxy) acetyl] [Aib8, Glu22, Arg26, Arg34, Lys37] GLP-1- (7-37) amide; N-epsilon37- [2- (2- {2- [2- (2- {2 - [(S) -4-carboxy-4 - ({trans-4 - [(19-carboxy-nonadecanoylamino) methyl] cyclohexane -carbonyl} amino) butyrylamino] ethoxy} ethoxy) acetylamino] ethoxy} ethoxy) acetyl] [DesaminoHis7, Glu22, Arg26, Arg34, Lys37] GLP-1- (7-37) amide; N-epsilon37- [2- (2- {2- [2- (2- {2 - [(S) -4-carboxy-4 - ({trans-4 - [(19-carboxy-nonadecanoylamino) methyl] cyclohexanecarbonyl } amino) butyrylamino] ethoxy} ethoxy) acetylamino] ethoxy} ethoxy) acetyl] [DesaminoHis7, Glu22, Arg26, Arg34, Lys37] GLP-1- (7-37); N-epsilon37- [2- (2- {2- [2- (2- {2 - [(S) -4-carboxy-4 - ({trans-4 - [(19-carboxy-nonadecanoylamino) methyl] cyclohexanecarbonyl } amino) butyrylamino] ethoxy} ethoxy) acetylamino] ethoxy} ethoxy) acetyl] [DesaminoHis7, Glu22, Arg26, Glu30, Arg34, Lys37] GLP-1- (7-37); N-epsilon37- [2- (2- {2 - [(S) -4-carboxy-4 - ((S) -4-carboxy-4- (12- [4- (16- (1H-tetrazole-5 -yl) hexadecanoylsulfamoyl) butyrylamino] dodecanoylamino} butyrylamino) butyrylamino] ethoxy} ethoxy) acetyl] [Aib8, Glu22, Arg26, Arg34, Lys37] GLP-1- (7-37) amide; N-epsilon37- [2- (2 - {2 - [(S) -4-carboxy-4 - ((S) -4-carboxy-4- {12- [4- (16- (1H-tetrazol-5-yl) hexadecanoylsulfamoyl) butyrylamino] dodecanoylamino} butyrylamino) butyrylamino] ethoxy} ethoxy) acetyl] [DesaminoHis7, Glu22, Arg26, Arg34, Lys37] GLP-1- (7-37) amide; N-epsilon37- (3 - ((2- (2- (2- ( 2- (2-Hexadecyloxyethoxy) ethoxy) ethoxy) ethoxy) ethoxy)) propionyl) [DesaminoHis7, Glu22, Arg26, Arg34, Lys37] GLP-1 (7-37) -amide; N-epsilon37- {2- (2- (2- (2- [2- (2- (4- (hexadecanoylamino) -4-carboxybutyryl-amino) ethoxy) ethoxy] acetyl) ethoxy) ethoxy) acetyl)} - [desaminoHis7, Glu22, Arg26, Glu30, Arg34, Lys37] GLP-1- (7-37) amide; N-epsilon37- {2- (2- (2- (2- [2- (2- (4- (hexadecanoylamino) -4-carboxy-butyryl-amino) ethoxy) ethoxy] acetyl) ethoxy) ethoxy) acetyl)} - [deaminoHis7, Glu22, Arg26, Arg34, Lys37] GLP-1- (7-37) amide; N-epsilon37- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (octadecanoyl-amino) ethoxy) ethoxy) acetylamino) ethoxy) ethoxy) acetylamino) ethoxy) ethoxy) acetyl) [desaminoHis7, Glu22, Arg26, Arg34, Lys37] GLP-1 (7-37) amide; N-epsilon37- [4- (16- (1H-Tetrazol-5-yl) hexadecanoylsulfamoyl) butyryl] [DesaminoHis7, Glu22, Arg26, Arg34, Lys37] GLP-1- (7-37) amide; N-epsilon37- [2- (2- {2- [2- (2- {2 - [(S) -4-carboxy-4- (19-carboxinonedecanoylamino) butyrylamino] ethoxy} ethoxy) acetylamino] ethoxy} ethoxy) acetyl] [DesaminoHis7, Glu22, Arg26, Arg34, Lys37] GLP-1- (7-37); N-epsilon37- (2- {2- [2 - ((S) -4-carboxy-4 - {(S) -4-carboxy-4 - [(S) -4-carboxy-4- (19-carboxy -nonadecanoylamino) butyrylamino] butyrylamino} butyrylamino) ethoxy] ethoxy} acetyl) [DesaminoHis7, Glu22, Arg26, Arg34, Lys37] GLP-1- (7-37); N-epsilon37- {2- [2- (2 - {(S) -4 - [(S) -4- (12- {4- [16- (2-tert-Butyl-2H-tetrazol-5-yl ) -hexadecanoylsulfamoyl] butynlamino} dodecanoylamino) -4-carboxybutyrylamino] -4-carboxybutyrylamino} ethoxy) ethoxy] acetyl} [DesaminoHis7, Glu22, Arg26, Arg34, Lys37] GLP-1 (7-37); N-epsilon37- [2- (2- {2- [2- (2- {2 - [(S) -4-carboxy-4- (17-carboxy-heptadecanoylamino) -butyrylamino] -ethoxy} -ethoxy) - acetylamino] -ethoxy} -ethoxy) -acetyl] [Aib8, Glu22, Arg26, Arg34, Lys37] GLP-1- (7-37); N-alpha37- [2- (2- {2- [2- (2- {2 - [(S) -4-carboxy-4- (17-carboxyheptadecanoylamino) -butyrylamino] -ethoxy} -ethoxy) -acetylamino] -ethoxy} -ethoxy) -acetyl] [Aib8, Glu22, Arg26, Arg34, epsilon-Lys37] GLP-1- (7-37) peptide; N-epsilon37- [2- (2- {2- [2- (2- {2 - [(S) -4-carboxy-4- (17-carboxy-heptadecanoylamino) -butyrylamino] -ethoxy} -ethoxy) - acetylamino] -ethoxy} -ethoxy) -acetyl] [deaminoHis7, Glu22, Arg26, Arg34, Lys37] GLP-1- (7-37); peptide N-epsilon36- [2- (2- {2- [2- (2- {2 - [(S) -4-carboxy-4- (15-carboxy-pentadecanoylamino) -butyrylamino] -ethoxy} -ethoxy) - acetylamino] -ethoxy} -ethoxy) -acetyl] [deaminoHis7, Glu22, Arg26, Glu30, Arg34, Lys36] GLP-1- (7-37) -Glu-Lys; N-epsilon37- [2- (2- {2- [2- (2- {2 - [(S) -4-carboxy-4 - ({trans-4 - [(19-carboxinonedecanoylamino) methyl] cyclohexanecarbonyl} amino ) butyrylamino] ethoxy} ethoxy) acetylamino] ethoxy} ethoxy) acetyl] [Aib8, Glu22, Arg26, Arg34, Lys37] GLP-1- (7-37); N-epsilon37- [2- (2- {2- [2- (2- {2 - [(S) -4-carboxy-4- (17-carboxy-heptadecanoylamino) -butyrylamino] -ethoxy} -ethoxy) - acetylamino] -ethoxy} -ethoxy) -acetyl] - [Aib8, Glu22, Arg26, Arg34, Aib35, Lys37] GLP-1- (7-37); N-epsilon37 - [(S) -4-carboxy-4- (2- {2- [2- (2- {2- [2- (17-carboxyheptadecanoylamino) ethoxy] ethoxy} acetylamino) ethoxy] ethoxy} acetylamino) butyryl] [Aib8, Glu22, Arg26.34, Lys37] GLP-1 (7-37); N-epsilon37- [2- (2- [2- (2- [2- (2- [4- (17-carboxyheptadecanoylamino) -4 (S) -carboxybutyrylamino] ethoxy) ethoxy] acetylamino) ethoxy] ethoxy) acetyl] [ImPr7, Glu22, Arg26,34, Lys37], GLP-1- (7-37); N-epsilon26- {2- [2- (2- {2- [2- (2 - {(S) -4-carboxy-4- [10- (4-carboxyphenoxy) decanoylamino] butyrylamino} ethoxy) ethoxy] acetylamino } ethoxy) ethoxy] acetyl}, N-epsilon37- {2- [2- (2- {2- [2- (2 - {(S) -4-carboxy-4- [10- (4-carboxy-phenoxy) ) decanoylamino] butyrylamino} ethoxy) ethoxy] acetylamino} ethoxy) ethoxy] acetyl} - [Aib8, Arg34, Lys37] GLP-1 (7-37) -OH; N-epsilon26 (17-carboxyheptadecanoyl) - [Aib8, Arg34] GLP-1- (7-37) -peptide; N-epsilon26- (19-carboxinonadecanoyl) - [Aib8, Arg34] GLP-1- (7-37); N-epsilon26- (4 - {[N- (2-carboxyethyl) -N- (15-carboxypenta-decanoyl) amino] methyl} benzoyl [Arg34] GLP-1- (7-37); N-epsilon26- [2 (2- [2- (2- [2- (2- [4- (17-carboxyheptadecanoylamino) -4 (S) -carboxybutyrylamino] ethoxy) ethoxy] acetylamino) ethoxy] ethoxy) acetyl] [ Aib8, Arg34] GLP-1- (7-37); N-epsilon26- [2- (2- [2- (2- [2- (2- [4- (19-carboxinonedecanoylamino) -4 (S) -carboxybutyrylamino] ethoxy) ethoxy] acetylamino) ethoxy] ethoxy) acetyl] [Aib8, Arg34] GLP-1- (7-37); N-epsilon26- [2- (2- [2- (2- [2- (2- [4- (17-carboxyheptadecanoylamino) -4 (S) -carboxybutyrylamino] ethoxy) ethoxy] acetylamino) ethoxy] ethoxy) acetyl] [3- (4-Imidazolyl) propionyl7, Arg34] GLP-1- (7-37); N-epsilon26- [2- (2- [2- (2- [2- (2- [4- (17-carboxyheptadecanoylamino) - (carboxymethyl-amino) acetylamino] ethoxy) ethoxy] acetylamino) ethoxy] ethoxy) acetyl] [Aib8, Arg34] GLP-1- (7-37); N-epsilon26- [2- (2- [2- (2- [2- (2- [4- (17-carboxyheptadecanoylamino) -3 (S) -Sulfopropionylamino] ethoxy) ethoxy] acetylamino) ethoxy] ethoxy) acetyl] [Aib8, Arg34] GLP-1- (7-37); N-epsilon26- [2- (2- [2- (2- [2- (2- [4- (17-carboxyheptadecanoylamino) -4 (S) -carboxybutyrylamino] ethoxy) ethoxy] acetylamino) ethoxy] ethoxy) acetyl] [Gly8, Arg34] GLP-1- (7-37); N-epsilon26- [2- (2- [2- (2- [2- (2- [4- (17-carboxyheptadecanoylamino) -4 (S) -carboxybutyrylamino] ethoxy) ethoxy] acetylamino) ethoxy] ethoxy) acetyl] [Aib8, Arg34] GLP-1- (7-37) -amide; N-epsilon26- [2- (2- [2- (2- [2- (2- [4- (17-carboxyheptadecanoylamino) -4 (S) -carboxybutyrylamino] ethoxy) ethoxy] acetylamino) ethoxy] ethoxy) acetyl] [Aib8, Arg34, Pro37] GLP-1- (7-37) amide; Aib8, Lys26 (N-epsilon26- {2- (2- (2- (2- [2- (2- (4- (pentadecanoylamino) -4-carboxybutyrylamino) ethoxy) ethoxy] acetyl) ethoxy) ethoxy) acetyl)} ), Arg34) GLP-1 h (7-37) -OH; N-epsilon26- [2- (2- [2- (2- [2- (2- [4 - {[N- (2-carboxyethyl) -N- (17-carboxyheptadecanoyl) amino] methyl} benzoyl) amino] ethoxy) ethoxy] acetylamino) ethoxy] ethoxy) acetyl] [Aib8, Arg34] GLP-1 (7-37); N-alpha7-formyl, N-epsilon26- [2- (2- [2- (2- [2- (2- [4- (17-carboxyheptadecanoyl-amino) -4 (S) -carboxy-butyrylamino] ethoxy) ethoxy] acetylamino) ethoxy] ethoxy) acetyl] [Arg34] GLP-1- (7-37); N-epsilon2626- [2- (2- [2- (2- [2- (2- [4- (17-carboxyheptadecanoylamino) -4 (S) -carboxybutyrylamino] ethoxy) ethoxy] acetylamino) ethoxy] ethoxy) acetyl] [Aib8, Glu22, Arg34] GLP-1- (7-37); N-epsilon26 {3- [2- (2- {2- [2- (2- {2- [2- (2- [4- (15- (N - ((S) -1,3-dicarboxypropyl) carbamoyl) pentadecanoylamino) - (S) -4-carboxybutyrylamino] ethoxy) ethoxy] ethoxy} ethoxy) ethoxy] ethoxy} ethoxy) ethoxy] propionyl} [Aib8, Arg34] GLP-1- (7-37); N-epsilon26- [2- (2- [2- (2- [2- (2- [4 - {[N- (2-carboxyethyl) -N- (17-carboxy-heptadecanoyl) amino] methyl} benzoyl) amino] (4 (S) -carboxybutyryl-amino) ethoxy) ethoxy] acetylamino) ethoxy] ethoxy) acetyl] [Aib8, Arg34] GLP-1 (7-37); N-epsilon26 - {(S) -4-carboxy-4 - ((S) -4-carboxy-4 - ((S) -4-carboxy-4 - ((S) -4-carboxy-4- (19 -carboxy-nonadecanoylamino) butyrylamino) butyrylamino) butyrylamino) butyrylamino} [Aib8, Arg34] GLP-1- (7-37); N-epsilon26-4- (17-carboxyheptadecanoyl-amino) -4 (S) -carboxybutyryl- [Aib8, Arg34] GLP-1- (7-37); N-epsilon26- {3- [2- (2- {2- [2- (2- {2- [2- (2- [4- (17-carboxyheptadecanoylamino) -4 (S) -carboxybutyrylamino] ethoxy) ethoxy ] ethoxy} ethoxy) ethoxy] ethoxy} ethoxy) ethoxy] propionyl} [Aib8, Arg34] GLP-1- (7-37); N-epsilon26- {2- (2- (2- (2- [2- (2- (4- (17-carboxyheptadecanoylamino) -4-carboxybutyrylamino) ethoxy) ethoxy] acetyl) ethoxy) ethoxy) acetyl)} - [ Aib8,22,27,30,35, Arg34, Pro37, Lys26] GLP-1 (7-37) amide; N-epsilon26- [2- (2- [2- [4- (21-carboxyuneicosanoylamino) -4 (S) -carboxybutyrylamino] ethoxy] ethoxy) acetyl] [Aib8, Arg34] GLP-1- (7-37); and N-epsilon26- [2- (2- [2- (2- [2- (2- [4- (21-carboxyuneicosanoylamino) -4 (S) -carboxybutyrylamino] ethoxy) ethoxy] acetylamino) ethoxy] ethoxy) acetyl ] [Aib8, Arg34] GLP-1- (7-37).

Agente de suministro: sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílicoDelivery agent: N- (8- (2-hydroxybenzoyl) amino) caprylic acid salt

El agente de suministro usado en la presente invención es una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico. La fórmula estructural de N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprilato se muestra en la fórmula (I).The delivery agent used in the present invention is a salt of N- (8- (2-hydroxybenzoyl) amino) caprylic acid. The structural formula of N- (8- (2-hydroxybenzoyl) amino) caprylate is shown in formula (I).

La sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico puede comprender un catión monovalente, dos cationes mo novalentes o un catión divalente. La sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico puede seleccionarse del grupo que consiste en sal de sodio, sal de potasio y sal de calcio del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico. The N- (8- (2-hydroxybenzoyl) amino) caprylic acid salt may comprise a monovalent cation, two monovalent cations, or a divalent cation. The N- (8- (2-hydroxybenzoyl) amino) caprylic acid salt can be selected from the group consisting of sodium salt, potassium salt and calcium salt of N- (8- (2-hydroxybenzoyl) amino) caprylic acid. .

Las sales de N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprilato pueden prepararse mediante el uso del método descrito en por ejemplo el documento núm. WO96/030036, WO00/046182, WO01/092206 o WO2008/028859.The N- (8- (2-hydroxybenzoyl) amino) caprylate salts can be prepared by using the method described in eg document no. WO96 / 030036, WO00 / 046182, WO01 / 092206 or WO2008 / 028859.

La sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico puede ser cristalina y/o amorfa. El agente de suministro puede comprender el anhidrato, monohidrato, dihidrato, trihidrato, un solvato o un tercio de un hidrato de la sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico, así como también sus combinaciones. El agente de suministro puede ser una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico como se describe en el documento WO2007/121318.The N- (8- (2-hydroxybenzoyl) amino) caprylic acid salt can be crystalline and / or amorphous. The delivery agent may comprise the anhydrate, monohydrate, dihydrate, trihydrate, a solvate or one-third of a hydrate of the N- (8- (2-hydroxybenzoyl) amino) caprylic acid salt, as well as combinations thereof. The delivery agent can be a salt of N- (8- (2-hydroxybenzoyl) amino) caprylic acid as described in WO2007 / 121318.

El agente de suministro puede ser N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprilato de sodio (denominado como “SNAC” en la presente descripción), conocido también como 8-(saliciloilamino)octanoato de sodio.The delivery agent may be sodium N- (8- (2-hydroxybenzoyl) amino) caprylate (referred to as "SNAC" in the present description), also known as sodium 8- (salicyloylamino) octanoate.

La cantidad de la sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino) caprílico en la composición puede ser de al menos 0,6 mmol, tal como se selecciona del grupo que consiste en al menos 0,65 mmol, al menos 0,7 mmol, al menos 0,75 mmol, al menos 0,8 mmol, al menos 0,8 mmol, al menos 0,9 mmol, al menos 0,95 mmol y al menos 1 mmol. La can tidad de la sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico en la composición puede estár en el intervalo de 0,6 2,1 mmol o 0,6-1,9 mmol. En algunas modalidades la cantidad de la sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico en la composición está en el intervalo de 0,7-1,7 mmol o 0,8-1,3 mmol. La cantidad de la sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino) caprílico en la composición puede ser de hasta 2,1 mmol, tal como se selecciona del grupo que consiste en hasta 2,1 mmol, hasta 2 mmol, hasta 1,9 mmol, hasta 1,8 mmol, hasta 1,7 mmol, hasta 1,6 mmol, hasta 1,5 mmol, hasta 1,4 mmol, hasta 1,3 mmol, hasta 1,2 mmol y hasta 1,1 mmol. La canti dad de la sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico puede ser de 1 mmol, tal como 1,08 mmol.The amount of the N- (8- (2-hydroxybenzoyl) amino) caprylic acid salt in the composition may be at least 0.6 mmol, as selected from the group consisting of at least 0.65 mmol, at least minus 0.7 mmol, at least 0.75 mmol, at least 0.8 mmol, at least 0.8 mmol, at least 0.9 mmol, at least 0.95 mmol and at least 1 mmol. The amount of the N- (8- (2-hydroxybenzoyl) amino) caprylic acid salt in the composition may be in the range of 0.6-2.1 mmol or 0.6-1.9 mmol. In some embodiments the amount of the N- (8- (2-hydroxybenzoyl) amino) caprylic acid salt in the composition is in the range of 0.7-1.7 mmol or 0.8-1.3 mmol. The amount of the N- (8- (2-hydroxybenzoyl) amino) caprylic acid salt in the composition can be up to 2.1 mmol, as selected from the group consisting of up to 2.1 mmol, up to 2 mmol, up to 1 , 9 mmol, up to 1.8 mmol, up to 1.7 mmol, up to 1.6 mmol, up to 1.5 mmol, up to 1.4 mmol, up to 1.3 mmol, up to 1.2 mmol and up to 1.1 mmol. The amount of the N- (8- (2-hydroxybenzoyl) amino) caprylic acid salt can be 1 mmol, such as 1.08 mmol.

La cantidad de SNAC en la composición puede ser al menos 175 mg, tal como una cantidad seleccionada del grupo que consiste en al menos 200 mg, al menos 210 mg, al menos 220 mg, al menos 230 mg, al menos 240 mg, al me nos 250 mg, al menos 260 mg, al menos 270 mg y al menos 280 mg. La cantidad de SNAC en la composición puede estar en el intervalo de 175-575 mg, tal como 200-500 mg o 250-400 mg. La cantidad de SNAC en la composición puede ser de hasta 575 mg, tal como una cantidad seleccionada del grupo que consiste en hasta 550 mg, hasta 525 mg, hasta 500 mg, hasta 475 mg, hasta 450 mg, hasta hasta 425 mg, hasta 400 mg, hasta 375 mg, hasta 350 mg y hasta 325 mg. La cantidad de SNAC en la composición puede ser de 300 mg.The amount of SNAC in the composition may be at least 175 mg, such as an amount selected from the group consisting of at least 200 mg, at least 210 mg, at least 220 mg, at least 230 mg, at least 240 mg, at least minus 250 mg, at least 260 mg, at least 270 mg, and at least 280 mg. The amount of SNAC in the composition may be in the range of 175-575 mg, such as 200-500 mg or 250-400 mg. The amount of SNAC in the composition can be up to 575 mg, such as an amount selected from the group consisting of up to 550 mg, up to 525 mg, up to 500 mg, up to 475 mg, up to 450 mg, up to 425 mg, up to 400 mg, up to 375 mg, up to 350 mg and up to 325 mg. The amount of SNAC in the composition can be 300 mg.

La relación molar entre el agonista del GLP-1 y el agente de suministro en la composiciónpuede ser de menos de 10, tal como menos de 5 o menos de 1.The molar ratio of the GLP-1 agonist to the delivery agent in the composition can be less than 10, such as less than 5 or less than 1.

ComposiciónComposition

La composición de la presente invención es una composición sólida y se administra por la vía oral.The composition of the present invention is a solid composition and is administered orally.

La composición puede comprender al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. El término "excipiente" como se usa en la presente descripción se refiere en general a cualquier componente distinto del(de los) ingredien te^) terapéutico(s) activo(s). El excipiente puede ser una sustancia inerte, una sustancia inactiva, y/o una sustancia no activa medicinalmente. El excipiente puede servir para diversos fines, por ejemplo, como portador, vehículo, re lleno, aglutinante, lubricante, deslizante, desintegrante, agentes de control de flujo, retardadores de cristalización, solubilizantes, estabilizador, agente colorante, agente aromatizante, tensioactivo, emulsionante y/o para mejorar la administración y/o absorción del principio activo. Un experto en la técnica puede seleccionar uno o más de los exci pientes anteriormente mencionados con respecto a las propiedades deseadas particulares de la forma de dosifica ción oral sólida mediante experimentación rutinaria y sin ninguna carga excesiva. La cantidad de cada excipiente usado puede variar dentro de los intervalos convencionales en la técnica. Las técnicas y excipientes que pueden usarse para formular formas de dosificación oral se describen en Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6ta Edición, Rowe y otros, Eds., American Pharmaceuticals Association and the Pharmaceutical Press, publications department of the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain (2009); y Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 21 Edición, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005). Los excipientes pueden seleccionarse de aglutinantes, tales como polivinilpirrolidona (povidona), etc.; rellenos tales como celulosa en polvo, celulosa microcristalina, derivados de celulosa como hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa, fosfato de calcio dibásico, almidón de maíz, almidón pregelatinizado, etc.; lubricantes y/o deslizantes tales como ácido esteárico, estearato de magnesio, estearil fumarato de sodio, tribehenato de glicerol, etc.; agentes de control de flujo tales como sílice coloidal, talco, etc.; retardadores de cristalización tales como povidona, etc.; solubilizantes como Pluronic, Povidona, etc.; agentes colorantes, incluidos tintes y pigmentos tales como óxido de hierro rojo o amarillo, dióxido de titanio, talco, etc.; agentes de control de pH tales como ácido cítrico, ácido tartári co, ácido fumárico, citrato de sodio, fosfato de calcio dibásico, fosfato de sodio dibásico, etc.; tensioactivos y emul sionantes tales como Pluronic, polietilenglicoles, carboximetilcelulosa de sodio, aceite de ricino polietoxilado e hi drogenado, etc.; y mezclas de dos o más de estos excipientes y/o adyuvantes.The composition can comprise at least one pharmaceutically acceptable excipient. The term "excipient" as used in the present description refers generally to any component other than the active therapeutic ingredient (s). The excipient can be an inert substance, an inactive substance, and / or a non-medicinally active substance. The excipient can serve various purposes, for example, as a carrier, vehicle, filler, binder, lubricant, glidant, disintegrant, flow control agents, crystallization retardants, solubilizers, stabilizer, coloring agent, flavoring agent, surfactant, emulsifier and / or to improve the administration and / or absorption of the active principle. One skilled in the art can select one or more of the aforementioned excipients with respect to the particular desired properties of the solid oral dosage form by routine experimentation and without any undue burden. The amount of each excipient used can vary within ranges conventional in the art. Techniques and excipients that can be used to formulate oral dosage forms are described in Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th Edition, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association and the Pharmaceutical Press, publications department of the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain ( 2009); and Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005). Excipients can be selected from binders, such as polyvinylpyrrolidone (povidone), etc .; fillers such as powdered cellulose, microcrystalline cellulose, cellulose derivatives such as hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose, dibasic calcium phosphate, corn starch, pregelatinized starch, etc .; lubricants and / or glidants such as stearic acid, magnesium stearate, sodium stearyl fumarate, glycerol tribehenate, etc .; flow control agents such as colloidal silica, talc, etc .; crystallization retarders such as povidone, etc .; solubilizers such as Pluronic, Povidone, etc .; coloring agents, including dyes and pigments such as red or yellow iron oxide, titanium dioxide, talc, etc .; pH control agents such as citric acid, tartaric acid, fumaric acid, sodium citrate, dibasic calcium phosphate, dibasic sodium phosphate, etc .; surfactants and emulsifiers such as Pluronic, polyethylene glycols, sodium carboxymethyl cellulose, hydrogenated polyethoxylated castor oil, etc .; and mixtures of two or more of these excipients and / or adjuvants.

La composición puede comprender al menos 60 % (p/p) de agente de suministro, menos de 10 % (p/p) de aglutinan te, 5-40 % (p/p) de relleno, y menos de 10 % (p/p) de lubricante o deslizante.The composition may comprise at least 60% (w / w) delivery agent, less than 10% (w / w) binder, 5-40% (w / w) filler, and less than 10% (w / w) / p) of lubricant or sliding.

La composición puede comprender al menos 60 % (p/p), tal como al menos 70 % (p/p) o al menos 75 % (p/p), de agente de suministro.The composition may comprise at least 60% (w / w), such as at least 70% (w / w) or at least 75% (w / w), delivery agent.

La composición puede comprender 0,1-10 % (p/p), tal como 0,2-4 % (p/p) o 0,5-3 % (p/p) de aglutinante. La compo sición puede comprender 1 % (p/p) o 2 % (p/p) de aglutinante. La composición puede comprender un aglutinante, tal como povidona; almidones; celulosas y derivados de las mismas, tales como celulosa microcristalina, por ejem plo, AVICEL PH de FMC (Filadelfia, PA), hidroxipropilcelulosa, hidroxiletilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa MET-HOCEL de Dow Chemical Corp. (Midland, MI); sacarosa; dextrosa; jarabe de maíz; polisacáridos; y gelatina. El aglu tinante puede seleccionarse del grupo que consiste en aglutinantes secos y/o aglutinantes de granulación en húme do. Los aglutinantes secos adecuados son, por ejemplo, polvo de celulosa y celulosa microcristalina, tales como Avicel PH 102 y Avicel PH 200. La composición puede comprender Avicel, tal como Avicel PH 102. Los aglutinantes adecuados para la granulación en húmedo o la granulación en seco son almidón de maíz, polivinilpirrolidona (povidon), copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo (copovidona) y derivados de celulosa como hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxil-propilmetilcelulosa. La composición puede comprender povidona. La composición puede comprender 5-40 % (p/p), tal como 10-30 % (p/p) o 5-25 % (p/p) de relleno. La composición puede comprender 10,9 % (p/p) o 18 % (p/p) de relleno, o comprender 19,5 % (p/p) o 20,5 (p/p) de relleno. El re lleno puede seleccionarse de lactosa, manitol, eritritol, sacarosa, sorbitol, fosfato de calcio, tal como hidrógeno fosfa to de calcio, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, azúcar glas, azúcar compresible, dextratos, dextrina y dextrosa. La composición puede comprender celulosa microcristalina, tal como Avicel PH 102 o Avicel PH 200.The composition may comprise 0.1-10% (w / w), such as 0.2-4% (w / w) or 0.5-3% (w / w) of binder. The composition may comprise 1% (w / w) or 2% (w / w) of binder. The composition can comprise a binder, such as povidone; starches; celluloses and derivatives thereof, such as microcrystalline cellulose, eg, AVICEL PH from FMC (Philadelphia, PA), hydroxypropyl cellulose, hydroxylethyl cellulose, and hydroxypropyl methyl cellulose MET-HOCEL from Dow Chemical Corp. (Midland, MI); saccharose; dextrose; corn syrup; polysaccharides; and gelatin. The binder may be selected from the group consisting of dry binders and / or wet granulation binders. Suitable dry binders are, for example, cellulose powder and microcrystalline cellulose, such as Avicel PH 102 and Avicel PH 200. The composition may comprise Avicel, such as Avicel PH 102. Binders suitable for wet granulation or granulation in dry are cornstarch, polyvinylpyrrolidone (povidon), vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer (copovidone), and cellulose derivatives such as hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, and hydroxylpropylmethylcellulose. The composition can comprise povidone. The composition may comprise 5-40% (w / w), such as 10-30% (w / w) or 5-25% (w / w) of filler. The composition may comprise 10.9% (w / w) or 18% (w / w) filler, or comprise 19.5% (w / w) or 20.5 (w / w) filler. The fill can be selected from lactose, mannitol, erythritol, sucrose, sorbitol, calcium phosphate, such as hydrogen phosphate calcium, microcrystalline cellulose, powdered cellulose, icing sugar, compressible sugar, dextrates, dextrin and dextrose. The composition can comprise microcrystalline cellulose, such as Avicel PH 102 or Avicel PH 200.

La composición puede comprender 0,1-10 % (p/p) o 0,5-5 % (p/p), tal como 1-3,5 % (p/p) o 1 % (p/p) de lubricante y/o un deslizante. La composición puede comprender un lubricante y/o un deslizante, como talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de zinc, behenato de glicerilo, polímeros de óxido de polietileno, laurilsulfato de sodio, laurilsulfato de magnesio, oleato de sodio, estearil fumarato de sodio, ácido esteárico, aceites vegetales hidrogenados, dióxido de silicio y/o polietilenglicol. La composición puede comprender estearato de magnesio. La composición puede comprender un desintegrante, tal como almidón glicolato sódico, polacrilina potásica, almidón glicolato sódico, crospovidona, croscarmelosa, carboximetilcelulosa de sodio o almidón de maíz seco.The composition may comprise 0.1-10% (w / w) or 0.5-5% (w / w), such as 1-3.5% (w / w) or 1% (w / w) of lubricant and / or a slipper. The composition may comprise a lubricant and / or a glidant, such as talc, magnesium stearate, calcium stearate, zinc stearate, glyceryl behenate, polyethylene oxide polymers, sodium lauryl sulfate, magnesium lauryl sulfate, sodium oleate, stearyl sodium fumarate, stearic acid, hydrogenated vegetable oils, silicon dioxide and / or polyethylene glycol. The composition can comprise magnesium stearate. The composition may comprise a disintegrant, such as sodium starch glycolate, potassium polacrilin, sodium starch glycolate, crospovidone, croscarmellose, sodium carboxymethyl cellulose, or dry cornstarch.

La composición puede comprender uno o más tensioactivos, por ejemplo un tensioactivo, al menos un tensioactivo o dos tensioactivos diferentes. El término “tensioactivo” se refiere a cualesquiera moléculas o iones que se compren den de una parte soluble en agua (hidrófila) y una parte soluble en grasa (lipófila). El tensioactivo puede seleccionar se, por ejemplo, del grupo que consiste en tensioactivos aniónicos, tensioactivos catiónicos, tensioactivos no iónicos y/o tensioactivos zwitteriónicos.The composition may comprise one or more surfactants, for example one surfactant, at least one surfactant or two different surfactants. The term "surfactant" refers to any molecules or ions that are comprised of a water soluble part (hydrophilic) and a fat soluble part (lipophilic). The surfactant can be selected, for example, from the group consisting of anionic surfactants, cationic surfactants, nonionic surfactants, and / or zwitterionic surfactants.

Aún más, la composición puede formularse como se conoce en la técnica de las formulaciones orales de compues tos insulinotrópicos, por ejemplo, mediante el uso de una o más de las formulaciones descritas en el documento WO 2008/145728.Still further, the composition can be formulated as is known in the art for oral formulations of insulinotropic compounds, for example, using one or more of the formulations described in WO 2008/145728.

También puede usarse una composición en sistemas de suministro de fármacos de liberación lenta, controlada, sos tenida, extendida, prolongada, demorada, pulsátil, retardada y/o o de sitio específico.A composition can also be used in slow, controlled, sustained, extended, prolonged, delayed, pulsatile, delayed and / or site-specific release drug delivery systems.

La composición de la invención puede prepararse como se conoce en la técnica.The composition of the invention can be prepared as is known in the art.

La composición puede administrarse en varias formas de dosificación, por ejemplo como un comprimido; un compri mido recubierto; una goma de mascar; una cápsula tal como cápsulas de gelatina duras o blandas, o un polvo. La composición puede combinarse adicionalmente en un portador de fármacos o sistema de suministro de fármacos, por ejemplo, para mejorar la estabilidad y/o la solubilidad o mejorar aún más la biodisponibilidad. La composición puede ser una composición liofilizada o secada por pulverización.The composition can be administered in various dosage forms, for example as a tablet; a coated tablet; a chewing gum; a capsule such as hard or soft gelatin capsules, or a powder. The composition can be further combined in a drug carrier or drug delivery system, for example, to improve stability and / or solubility or to further improve bioavailability. The composition can be a lyophilized or spray dried composition.

La composición puede estar en forma de un comprimido El peso del comprimido puede estar en el intervalo de 175 mg a 1000 mg, tal como en el intervalo de 175-250 mg, 300-500 mg o 500-900 mg, o tal como aproximadamente 200 mg, aproximadamente 400 mg o aproximadamente 700 mg. El peso del comprimido puede estar en el intervalo de 200 mg a 1000 mg, tal como en el intervalo de 500-700 mg o 600-1000 mg, o tal como aproximadamente 200 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 600 mg o aproximadamente 800 mg.The composition may be in the form of a tablet. The weight of the tablet may be in the range of 175 mg to 1000 mg, such as in the range of 175-250 mg, 300-500 mg, or 500-900 mg, or such as about 200mg, about 400mg or about 700mg. The weight of the tablet may be in the range of 200mg to 1000mg, such as in the range of 500-700mg or 600-1000mg, or such as about 200mg, about 400mg, about 600mg or about 800mg .

La composición puede granularse antes de ser compactada. La composición puede comprender una parte intragranular y una parte extragranular, en donde la parte intragranular se granula y la parte extragranular se adiciona des pués de la granulación. La parte intragranular puede comprender el agonista del GLP-1, el agente de suministro y un aglutinante. La parte intragranular puede comprender povidona. La parte extragranular puede comprender un re lleno, un lubricante y/o un deslizante. La parte extragranular puede comprender celulosa microcristalina, tal como avicel, por ejemplo Avicel PH120 o Avicel PH200. La parte extragranular puede comprender estearato de magnesio. Para preparar una mezcla seca de material de formación de comprimidos, los diversos componentes se pesan, op cionalmente, se diluyen y después se combinan. La mezcla de los componentes puede realizarse hasta que se ob tiene una mezcla homogénea.The composition can be granulated before being compacted. The composition may comprise an intragranular part and an extragranular part, wherein the intragranular part is granulated and the extragranular part is added after granulation. The intragranular portion may comprise the GLP-1 agonist, the delivery agent, and a binder. The intragranular part can comprise povidone. The extragranular part may comprise a fill, a lubricant and / or a glider. The extragranular part may comprise microcrystalline cellulose, such as avicel, for example Avicel PH120 or Avicel PH200. The extragranular part can comprise magnesium stearate. To prepare a dry blend of tableting material, the various components are optionally weighed, diluted, and then combined. The mixing of the components can be carried out until a homogeneous mixture is obtained.

Si los gránulos deben usarse en el material de formación de comprimidos, los gránulos pueden producirse de una manera conocida por una persona experta en la técnica, por ejemplo, usando métodos de granulación en húmedo conocidos para la producción de gránulos "completos" o gránulos "descompuestos". Los métodos para la formación de gránulos completos pueden operar continuamente y comprenden, por ejemplo, pulverizar simultáneamente la masa de granulación con solución de granulación y secar, por ejemplo, en un granulador de tambor, en granuladores de bandeja, en granuladores de disco, en un lecho fluidizado, mediante secado por pulverización o solidificación por pulverización, u operar discontinuamente, por ejemplo en un lecho fluidizado, en un lecho fluido rotativo, en un mez clador discontinuo, tal como un mezclador de alto cizallamiento o un mezclador de bajo cizallamiento, o en un tam bor de secado por pulverización. Los métodos para la producción de gránulos descompuestos, pueden llevarse a cabo de forma discontinua y en los que la masa de granulación forma primero un agregado húmedo con la solución de granulación, que posteriormente se tritura o se forma por otros medios en gránulos del tamaño deseado y luego los gránulos pueden secarse. Los equipos adecuados para la etapa de granulación son mezcladores planetarios, mezcladores de bajo cizallamiento, mezcladores de alto cizallamiento, extrusoras y esferonizadores, tal como un aparato de las compañías Loedige, Glatt, Diosna, Fielder, Collette, Aeschbach, Alexanderwerk, Ytron, Wyss & Probst, Werner & Pfleiderer, HKD, Loser, Fuji, Nica, Caleva y Gabler. Los gránuloas pueden formarse además mediante técnicas de granulación en seco en las que el agente farmacéuticamente activo se comprime con los excipientes para formar piezas moldeadas relativamente grandes, por ejemplo, bolitas o cintas, que se trituran por molienda y el material triturado sirve como material de formación de comprimidos para compactarse posteriormente. El equipo adecuado para la granulación en seco es el equipo de compactación con rodillos de Gerteis, tal como Gerteis MlNl-PACTOR.If the granules are to be used in the tableting material, the granules can be produced in a manner known to a person skilled in the art, for example, using known wet granulation methods for the production of "whole" granules or granules. decomposed. " The methods for the formation of complete granules can operate continuously and comprise, for example, simultaneously spraying the granulation mass with granulation solution and drying, for example, in a drum granulator, in tray granulators, in disk granulators, in a fluidized bed, by spray drying or spray solidification, or operating discontinuously, for example in a fluidized bed, in a rotating fluidized bed, in a discontinuous mixer, such as a high shear mixer or a low shear mixer, or in a spray drying drum. The methods for the production of decomposed granules can be carried out batchwise and in which the granulation mass first forms a wet aggregate with the granulation solution, which is subsequently crushed or formed by other means into granules of the desired size. and then the granules can be dried. Suitable equipment for the granulation stage are planetary mixers, low shear mixers, high shear mixers, extruders and spheronizers, such as an apparatus from the companies Loedige, Glatt, Diosna, Fielder, Collette, Aeschbach, Alexanderwerk, Ytron, Wyss & Probst, Werner & Pfleiderer, HKD, Loser, Fuji, Nica, Caleva and Gabler. The granules can also be formed by dry granulation techniques in which the pharmaceutically active agent is compressed with the excipients. to form relatively large moldings, eg, pellets or ribbons, which are ground by milling and the ground material serves as tableting material for subsequent compaction. The suitable equipment for dry granulation is Gerteis roller compaction equipment, such as Gerteis MINI-PACTOR.

Para compactar el material de formación de comprimidos en una forma de dosificación oral sólida, por ejemplo, un comprimido, puede usarse una prensa de formación de comprimidos. En una prensa de formación de comprimidos, el material de formación de comprimidos se rellena (por ejemplo, se alimenta a presión o se alimenta por gravedad) en una cavidad de troquel. Después, el material de formación de comprimidos se compacta mediante un punzón con presión. Posteriormente, el compactado o comprimido resultante se expulsa de la prensa de formación de comprimi dos. El proceso de compactación mencionado anteriormente se denomina posteriormente en la presente descripción como el "proceso de compactación". Las prensas de formación de comprimidos adecuadas incluyen, pero no se limitan a, prensas de formación de comprimidos rotativas y prensas de formación de comprimidos excéntricas. Los ejemplos de prensas de formación de comprimidos incluyen, pero no se limitan a, la Fette 102i (Fette GmbH), la Korsch XL100, la prensa de formación de comprimidos rotativa Korsch PH 106 (Korsch AG, Alemania), la prensa de formación de comprimidos excéntrica Korsch EK-O (Korsch AG, Alemania) y la Manesty F-Press (Manesty Machines Ltd., Reino Unido).To compact the tableting material into a solid oral dosage form, for example a tablet, a tableting press can be used. In a tableting press, the tableting material is filled (eg, pressure fed or gravity fed) into a die cavity. The tableting material is then compacted by a pressure punch. Subsequently, the resulting compactate or tablet is expelled from the tableting press. The aforementioned compaction process is hereinafter referred to as the "compaction process". Suitable tableting presses include, but are not limited to, rotary tableting presses and eccentric tableting presses. Examples of tableting presses include, but are not limited to, the Fette 102i (Fette GmbH), the Korsch XL100, the Korsch PH 106 rotary tableting press (Korsch AG, Germany), the eccentric tablets Korsch EK-O (Korsch AG, Germany) and Manesty F-Press (Manesty Machines Ltd., UK).

El método de preparación del comprimido puede comprender a) granulación en húmedo de una mezcla que com prende el agonista del GLP-1, el agente de suministro y un aglutinante; b) opcionalmente secar el granulado húme do; c) mezclar los granulados húmedos secados con al menos un relleno y al menos un lubricante o un deslizante, y luego d) compresión de la mezcla en comprimidos. La granulación puede ser una granulación en húmedo o una gra nulación en seco.The method of preparing the tablet may comprise a) wet granulation of a mixture comprising the GLP-1 agonist, the delivery agent and a binder; b) optionally drying the wet granulate; c) mixing the dried wet granules with at least one filler and at least one lubricant or slipper, and then d) compressing the mixture into tablets. The granulation can be a wet granulation or a dry granulation.

Tiempo de desintegración: El tiempo de desintegración del comprimido puede estar en el intervalo de 7 minutos a 15 minutos, tal como en el intervalo de 8 minutos a 13 minutos. El tiempo de desintegración se puede determinar me diante el uso de un aparato de prueba de desintegración Pharma Test PTZ AUTO. El aparato de desintegración con siste en una cesta portatubos que contiene 2 x 6 tubos de plástico, abiertos en la parte superior e inferior, la parte inferior del tubo está cubierta por un tamiz. Los comprimidos se colocan en los tubos y en la parte superior de los comprimidos se colocan discos para la detección de desintegración automática. La cesta se sumerge en 800 ml de agua purificada mantenida a 37 °C, en un vaso de precipitados de 1 litro. Se mide el tiempo para la desintegración completa. Además, los comprimidos pueden observarse visualmente para determinar el comportamiento de erosión de la superficie durante la prueba de desintegración.Disintegration time: The disintegration time of the tablet can be in the range of 7 minutes to 15 minutes, such as in the range of 8 minutes to 13 minutes. Disintegration time can be determined using a Pharma Test PTZ AUTO disintegration tester. The disintegration apparatus consists of a tube basket containing 2 x 6 plastic tubes, open at the top and bottom, the bottom of the tube is covered by a sieve. The tablets are placed in the tubes and discs are placed on top of the tablets for automatic disintegration detection. The basket is immersed in 800 ml of purified water kept at 37 ° C, in a 1 liter beaker. Time for complete disintegration is measured. Additionally, the tablets can be visually observed to determine surface erosion behavior during the disintegration test.

El comprimido de la invención puede liberar conjuntamente los ingredientes activos y el agente de suministro me diante erosión superficial; por lo tanto, los comprimidos se hacen cada vez más pequeños con el tiempo mediante la disolución principalmente de la superficie de los comprimidos no desintegrados. Liberación simultánea: Las compo siciones pueden mostrar la liberación simultánea del agonista del GLP-1 y el agente de suministro desde la superfi cie del comprimido. Esto se puede probar mediante inspección visual durante la prueba de desintegración; los com primidos no tienen una liberación simultánea del agonista GLP-1 y el agente de suministro desde la superficie del comprimido si el comprimido se rompe en partes más pequeñas durante los primeros 8 minutos de la prueba de de sintegración.The tablet of the invention can jointly release the active ingredients and the delivery agent by surface erosion; therefore, the tablets become smaller and smaller over time by dissolving primarily the surface of the non-disintegrated tablets. Concurrent release: Compositions may show simultaneous release of the GLP-1 agonist and delivery agent from the surface of the tablet. This can be proven by visual inspection during the disintegration test; The tablets do not have a simultaneous release of the GLP-1 agonist and the delivery agent from the surface of the tablet if the tablet is broken into smaller pieces during the first 8 minutes of the sintegration test.

Prueba de disolución: Otra prueba para la liberación simultánea del agonista del GLP-1 y el agente de suministro es la prueba de disolución. Aquí, se mide la tasa de aparición (en porcentaje) del agonista del GLP-1 y el agente de suministro. La prueba de disolución se puede llevar a cabo como se describe a continuación: La disolución se realiza en un Varian 705 DS. El análisis se basa en el método de la farmacopea Ph Eur 2.9.3, Aparato 2 (aparato de paleta). Se utiliza un mini recipiente de 100 ml con mini paletas, y la velocidad de las paletas es de 75 rpm. Después de 120 minutos, la velocidad de las paletas se cambia a 250 rpm. El medio de disolución utilizado para el ensayo de disolu ción es 100 ml de KH2PO4200 mM (que contiene Tween 80 al 0,07 % para evitar que el agonista del GLP-1 se ad hiera a la pared del baño y a la paleta), con pH 6,8. Las muestras se toman después de 5, 15, 30, 45, 60, 120 y 135 minutos. El volumen de la muestra es de 2 ml, y la muestra se toma con una jeringa desechable. Después de tomar cada muestra, se añade al baño el mismo volumen (2 ml) del medio de disolución, para mantener constante el volu men total de 100 ml. La muestra se presiona a través de un filtro Millex®-GV de 0.22 pm. Finalmente, las muestras se analizan para determinar la concentración del agonista del GLP-1 y la concentración del agente de suministro mediante UPLC.Dissolution test: Another test for the simultaneous release of the GLP-1 agonist and the delivery agent is the dissolution test. Here, the occurrence rate (in percent) of the GLP-1 agonist and the delivery agent is measured. The dissolution test can be carried out as follows: Dissolution is performed on a Varian 705 DS. The analysis is based on the pharmacopoeia method Ph Eur 2.9.3, Apparatus 2 (paddle apparatus). A 100ml mini container with mini paddles is used, and the paddle speed is 75rpm. After 120 minutes, the paddle speed is changed to 250 rpm. The dissolution medium used for the dissolution test is 100 ml of KH2PO4200 mM (containing 0.07% Tween 80 to prevent the GLP-1 agonist from adhering to the bath wall and paddle), with pH 6.8. Samples are taken after 5, 15, 30, 45, 60, 120, and 135 minutes. The sample volume is 2 ml, and the sample is taken with a disposable syringe. After taking each sample, the same volume (2 ml) of the dissolution medium is added to the bath, to keep the total volume of 100 ml constant. The sample is pressed through a 0.22 pm Millex®-GV filter. Finally, the samples are analyzed to determine the concentration of the GLP-1 agonist and the concentration of the delivery agent by UPLC.

Prueba de dureza: La dureza de los comprimidos se mide con una prueba Pharma Test (33AA02), que mide la fuer za requerida para romper el comprimido, y la prueba se basa en el método de la farmacopea Ph Eur 2.9.8.Hardness test: The hardness of tablets is measured with a Pharma Test (33AA02), which measures the force required to break the tablet, and the test is based on the pharmacopoeia method Ph Eur 2.9.8.

El tratamiento con una composición de acuerdo con la presente invención puede combinarse además con una más sustancias farmacológicamente activas adicionales, por ejemplo, seleccionadas de agentes antidiabéticos, agentes antiobesidad, agentes reguladores del apetito, agentes antihipertensivos, agentes para el tratamiento y/o prevención de complicaciones resultantes de o asociadas con la diabetes y agentes para el tratamiento y/o prevención de com plicaciones y trastornos resultantes de o asociados con la obesidad. Los ejemplos de estas sustancias farmacológi camente activas son: Insulina, sulfonilureas, biguanidas, meglitinidas, inhibidores de glucosidasa, antagonistas de glucagón, DPP-IV (dipeptidil peptidasa-IV), inhibidores de enzimas hepáticas implicadas en la estimulación de la gluconeogénesis y/o glucogenólisis, moduladores de la captación de glucosa, compuestos que modifican el metabo lismo lipídico tales como agentes antihiperlipidémicos como inhibidores HMG CoA (estatinas), polipéptidos inhibido res gástricos (análogos GIP), compuestos que reducen la ingesta de alimentos, agonistas RXR y agentes que ac túan sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las pcélulas; colestiramina, colestipol, clofibrato, gemfibrozilo, lovastatina, pravastatina, simvastatina, probucol, dextrotiroxina, neteglinida, repaglinida; pbloqueadores beta tales como alprenolol, atenolol, timolol, pindolol, propranolol y metoprolol, inhibidores de ACE (enzima convertidora de angiotensina) tales como benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, alatriopril, quinapril y ramipril, bloqueadores de los canales de calcio tales como nifedipina, felodipina, nicardipina, isradipina, nimodipina, diltiazem y verapamilo y abloqueadores a tales como doxazosina, urapidilo, prazosina y terazosina; agonistas de CART (transcrito regulado por cocaína y anfetamina), antagonistas de NPY (neuropéptido Y), agonistas de PYY, agonistas del recep tor de Y2, agonistas del receptor de Y4, agonistas mixtos del receptor de Y2/Y4, agonistas de MC4 (melanocortina 4), antagonistas de orexina, agonistas del TNF (factor de necrosis tumoral), agonistas del CRF (factor de liberación de corticotropina), antagonistas del CRF BP (proteína de unión al factor de liberación de corticotropina), agonistas de urocortina, pagonistas 3, oxintomodulina y análogos, agonistas de MSH (hormona estimulante de melanocitos), an tagonistas de MCH (hormona concentradora de melanocitos), agonistas de CCK (colecistoquinina), inhibidores de la recaptación de serotonina, inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina, compuestos mixtos de serotonina y noradrenérgicos, agonistas de 5HT (serotonina), agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hor mona de crecimiento, compuestos de liberación de la hormona del crecimiento, agonistas de TRH (hormona libera dora de tireotropina), moduladores de UCP 2 o 3 (proteínas desacopladoras 2 o 3), agonistas de leptina, agonistas de DA (bromocriptina, doprexina), inhibidores de lipasa/amilasa, moduladores de RXR (receptor retinoide X), agonis tas pTR; antagonistas de histamina H3, agonistas o antagonistas del polipéptido inhibidor gástrico (análogos de GIP), gastrina y análogos de gastrina.Treatment with a composition according to the present invention can be further combined with one or more additional pharmacologically active substances, for example, selected from antidiabetic agents, antiobesity agents, appetite regulating agents, antihypertensive agents, agents for the treatment and / or prevention of complications resulting from or associated with diabetes and agents for the treatment and / or prevention of complications and disorders resulting from or associated with obesity. Examples of these pharmacologically active substances are: Insulin, sulfonylureas, biguanides, meglitinides, glucosidase inhibitors, antagonists of glucagon, DPP-IV (dipeptidyl peptidase-IV), inhibitors of liver enzymes involved in the stimulation of gluconeogenesis and / or glycogenolysis, modulators of glucose uptake, compounds that modify lipid metabolism such as antihyperlipidemic agents such as HMG CoA inhibitors (statins), gastric inhibitory polypeptides (GIP analogs), compounds that reduce food intake, RXR agonists and agents that act on the ATP-dependent potassium channel of cells; cholestyramine, colestipol, clofibrate, gemfibrozil, lovastatin, pravastatin, simvastatin, probucol, dextrothyroxine, neteglinide, repaglinide; beta blockers such as alprenolol, atenolol, timolol, pindolol, propranolol, and metoprolol, ACE (angiotensin converting enzyme) inhibitors such as benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, alatriopril, quinapril, and ramipril calcium channel blockers, such as nifedipine, felodipine, nicardipine, isradipine, nimodipine, diltiazem and verapamil and a-blockers such as doxazosin, urapidil, prazosin and terazosin; CART (***e and amphetamine regulated transcript) agonists, NPY (neuropeptide Y) antagonists, PYY agonists, Y2 receptor agonists, Y4 receptor agonists, Y2 / Y4 receptor mixed agonists, MC4 agonists ( melanocortin 4), orexin antagonists, TNF (tumor necrosis factor) agonists, CRF (corticotropin releasing factor) agonists, CRF BP (corticotropin releasing factor binding protein) antagonists, urocortin agonists, pagonists 3, Oxyntomodulin and analogues, MSH (melanocyte-stimulating hormone) agonists, MCH (melanocyte-concentrating hormone) antagonists, CCK (cholecystokinin) agonists, serotonin reuptake inhibitors, serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors, mixed serotonin and noradrenergic compounds, 5HT (serotonin) agonists, bombesin agonists, galanin antagonists, growth hormone, hormone releasing compounds growth, TRH agonists (thyrotropin releasing hormone), UCP 2 or 3 modulators (uncoupling proteins 2 or 3), leptin agonists, DA agonists (bromocriptine, doprexin), lipase / amylase inhibitors, RXR modulators (retinoid X receptor), pTR agonists; histamine H3 antagonists, gastric inhibitory polypeptide agonists or antagonists (GIP analogs), gastrin, and gastrin analogs.

Indicaciones FarmacéuticasPharmaceutical Indications

La presente invención se refiere también a una composición de la invención para su uso como un medicamento. En particular, la composición de la invención puede usarse para los tratamientos médicos siguientes, todos relacionados preferentemente de una manera o de otra con la diabetes:The present invention also relates to a composition of the invention for use as a medicament. In particular, the composition of the invention can be used for the following medical treatments, all preferably related in one way or another to diabetes:

(i) prevención y/o tratamiento de todas las formas de diabetes, tales como hiperglucemia, diabetes tipo 2, tolerancia a la glucosa alterada, diabetes tipo 1, diabetes no dependiente de insulina, MODY (diabetes de aparición en la ma durez de los jóvenes), diabetes gestacional y/o por reducción de HbAIC;(i) prevention and / or treatment of all forms of diabetes, such as hyperglycemia, type 2 diabetes, impaired glucose tolerance, type 1 diabetes, non-insulin dependent diabetes, MODY (late-onset diabetes of the young), gestational diabetes and / or due to a reduction in HbAIC;

(ii) retardar o evitar la progresión de la enfermedad diabética, tal como la progresión en la diabetes tipo 2, retardar la progresión de la tolerancia a la glucosa alterada (IGT, por sus siglas en inglés) a diabetes tipo 2 que requiere insuli na y/o retardar la progresión de la diabetes tipo 2 que no requiere insulina a diabetes tipo 2 que requiere insulina; (iii) mejorar la función de las células p, tal como disminuir la apoptosis de las células p, aumentar la función de las células p y/o la masa de células p, y/o restablecer la sensibilidad a la glucosa de las células p;(ii) slow or prevent the progression of diabetic disease, such as the progression in type 2 diabetes, slow the progression from impaired glucose tolerance (IGT) to type 2 diabetes requiring insulin and / or slow the progression from type 2 diabetes that does not require insulin to type 2 diabetes that requires insulin; (iii) improving p-cell function, such as decreasing p-cell apoptosis, increasing p-cell function and / or p-cell mass, and / or restoring the glucose sensitivity of p-cells;

(iv) prevención y/o tratamiento de trastornos cognitivos;(iv) prevention and / or treatment of cognitive disorders;

(v) prevención y/o tratamiento de trastornos alimentarios, tales como obesidad, por ejemplo, mediante disminución de la ingesta de alimentos, mediante reducción del peso corporal, mediante supresión del apetito, por inducción de saciedad; tratamiento o prevención de los trastornos por atracón, bulimia nerviosa y/u obesidad inducida por la ad ministración de un antipsicótico o un esteroide; reducción de la motilidad gástrica; y/o retardo del vaciamiento gástri co;(v) prevention and / or treatment of eating disorders, such as obesity, for example, by reducing food intake, by reducing body weight, by suppressing appetite, by inducing satiety; treatment or prevention of binge eating disorders, bulimia nervosa and / or obesity induced by the administration of an antipsychotic or a steroid; reduction of gastric motility; and / or delay of gastric emptying;

(vi) prevención y/o tratamiento de complicaciones diabéticas, tales como neuropatía, lo que incluye la neuropatía periférica; nefropatía; o retinopatía;(vi) prevention and / or treatment of diabetic complications, such as neuropathy, including peripheral neuropathy; nephropathy; or retinopathy;

(vii) mejorar los parámetros lipídicos, tales como la prevención y/o el tratamiento de la dislipidemia, la disminución de los lípidos séricos totales; disminución de HDL; disminución de LDL densa y pequeña; disminución de VLDL: dismi nución de triglicéridos; reducir colesterol; aumentar HDL; reducir los niveles plasmáticos de lipoproteína a (Lp(a)) en un humano; inhibir la generación de apolipoproteína a (apo(a)) in vitro y/o in vivo;(vii) improve lipid parameters, such as the prevention and / or treatment of dyslipidemia, lowering of total serum lipids; decreased HDL; dense and small LDL decrease; decrease in VLDL: decrease in triglycerides; lower cholesterol; increase HDL; reduce plasma levels of lipoprotein a (Lp (a)) in a human; inhibit the generation of apolipoprotein a (apo (a)) in vitro and / or in vivo;

(iix) prevención y/o tratamiento de enfermedades cardiovasculares, tales como el síndrome X; aterosclerosis; infarto de miocardio; enfermedad coronaria; accidente cerebrovascular, isquemia cerebral; una enfermedad cardíaca tem prana o cardiovascular temprana, tal como la hipertrofia ventricular izquierda; enfermedad de la arteria coronaria; hipertensión esencial; emergencia hipertensiva aguda; cardiomiopatía; insuficiencia cardíaca; tolerancia al ejercicio; insuficiencia cardíaca crónica; arritmia; disritmia cardíaca; síncope, aterosclerosis; insuficiencia cardíaca crónica leve; angina de pecho; reoclusión de derivación cardíaca; claudicación intermitente (aterosclerosis obliterante); dis función diastólica; y/o disfunción sistólica; (iix) prevention and / or treatment of cardiovascular diseases, such as syndrome X; atherosclerosis; myocardial infarction; coronary heart disease; stroke, cerebral ischemia; early cardiac or early cardiovascular disease, such as left ventricular hypertrophy; coronary artery disease; essential hypertension; acute hypertensive emergency; cardiomyopathy; heart failure; exercise tolerance; chronic heart failure; arrhythmia; cardiac dysrhythmia; syncope, atherosclerosis; mild chronic heart failure; angina pectoris; cardiac bypass reocclusion; intermittent claudication (obliterative atherosclerosis); dys diastolic function; and / or systolic dysfunction;

(ix) prevención y/o tratamiento de enfermedades gastrointestinales, tales como síndrome inflamatorio del intestino; síndrome del intestino delgado o enfermedad de Crohn; dispepsia; y/o úlceras gástricas;(ix) prevention and / or treatment of gastrointestinal diseases, such as inflammatory bowel syndrome; small intestine syndrome or Crohn's disease; dyspepsia; and / or gastric ulcers;

(x) prevención y/o tratamiento de enfermedades críticas, tales como el tratamiento de un paciente crítico, un paciente de polinefropatía por enfermedad crítica (CIPNP, por sus siglas en inglés), y/o un paciente con CIPNP potencial; prevención de enfermedades críticas o desarrollo de CIPNP; prevención, tratamiento y/o curación del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS, por sus siglas en inglés) en un paciente; y/o para la prevención o reducción de la posibilidad de que un paciente sufra de bacteriemia, septicemia y/o choque séptico durante la hospitalización; y/o(x) prevention and / or treatment of critical illness, such as the treatment of a critically ill patient, a critical illness polynephropathy (CIPNP) patient, and / or a potential CIPNP patient; prevention of critical illness or development of CIPNP; prevention, treatment and / or cure of systemic inflammatory response syndrome (SIRS) in a patient; and / or for the prevention or reduction of the possibility that a patient will suffer from bacteremia, septicemia and / or septic shock during hospitalization; I

(xi) prevención y/o tratamiento del síndrome del ovario poliquístico (PCOS).(xi) prevention and / or treatment of polycystic ovary syndrome (PCOS).

En una modalidad particular, la indicación se selecciona del grupo que consiste en (i)-(iii) y (v)-(iix), tal como las indi caciones (i), (ii) y/o (iii); o indicación (v), indicación (vi), indicación (vii), y/o indicación (iix). En otra modalidad particu lar, la indicación es (i). En una modalidad particular adicional, la indicación es (v). Aún en otra modalidad particular, la indicación es (iix). Las indicaciones pueden ser diabetes tipo 2 y/u obesidad.In a particular embodiment, the indication is selected from the group consisting of (i) - (iii) and (v) - (iix), such as the indications (i), (ii) and / or (iii); or indication (v), indication (vi), indication (vii), and / or indication (iix). In another particular mode, the indication is (i). In a further particular embodiment, the indication is (v). In yet another particular embodiment, the indication is (iix). The indications can be type 2 diabetes and / or obesity.

EJEMPLOS EJEMPLO 1EXAMPLES EXAMPLE 1

El objetivo del presente estudio fue evaluar la biodisponibilidad oral en perros beagle de una serie de composiciones que comprenden semaglutida y SNAC.The objective of the present study was to evaluate the oral bioavailability in beagle dogs of a series of compositions comprising semaglutide and SNAC.

MétodoMethod

Animales, dosificación y muestreo de sangreAnimals, dosing and blood sampling

En el estudio se incluyeron veinticuatro perros beagle machos y 24 perros beagle hembras, con un peso de 6-11 kg, durante el período de estudio. Los perros se dosificaron en ayunas. Las composiciones se administraron mediante una dosis oral única a los perros en grupos de 4 machos y 4 hembras. Se tomaron muestras de sangre en los si guientes puntos de tiempo: predosis, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 24, 48, 72, 96, 120, 144, 192 y 240 ho ras después de la dosificación.Twenty-four male beagle dogs and 24 female beagle dogs, weighing 6-11 kg, were included in the study during the study period. The dogs were dosed on an empty stomach. The compositions were administered by a single oral dose to dogs in groups of 4 males and 4 females. Blood samples were taken at the following time points: predose, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 24, 48 , 72, 96, 120, 144, 192 and 240 hours after dosing.

La solución iv (20 nmol/ml en una solución de pH 7,4 que comprende 0,1 mg/ml de Tween 20, 5,5 mg/ml de fenol, 1,42 mg/ml de Na2HPO4 y 14 mg/ml de propilenglicol) se dosificó en un volumen de dosis de 0,1 ml/kg en la misma colonia de perros en un grupo de dosificación (n = 8). Se tomaron muestras de sangre en los siguientes puntos de tiempo: predosis, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 24, 48, 72, 96, 120, 144, 192 y 240 horas después de la dosificación.The iv solution (20 nmol / ml in a pH 7.4 solution comprising 0.1 mg / ml of Tween 20, 5.5 mg / ml of phenol, 1.42 mg / ml of Na2HPO4 and 14 mg / ml of propylene glycol) was dosed in a dose volume of 0.1 ml / kg in the same colony of dogs in a dosing group (n = 8). Blood samples were taken at the following time points: predose, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 24, 48, 72, 96, 120, 144, 192 and 240 hours after dosing.

Preparación del plasmaPlasma preparation

Todas las muestras de sangre se recolectaron en tubos de ensayo que contenían EDTA para la estabilización y se mantuvieron en hielo hasta la centrifugación. El plasma se separó de la sangre completa mediante centrifugación y el plasma se almacenó a -20 °C o menos hasta el análisis.All blood samples were collected in test tubes containing EDTA for stabilization and kept on ice until centrifugation. Plasma was separated from whole blood by centrifugation and plasma was stored at -20 ° C or lower until analysis.

Análisis de muestras de plasmaAnalysis of plasma samples

El plasma se analizó para la semaglutida mediante el uso de un inmunoensayo luminiscente de canalización de oxí geno (LOCI, por sus siglas en inglés). El ensayo LOCI emplea perlas donadoras recubiertas con estreptavidina y perlas aceptoras conjugadas con un anticuerpo monoclonal que se une a una región molecular media de la semaglu tida. El otro anticuerpo monoclonal, específico para un epítopo N-terminal, se biotiniló. En el ensayo, los tres reacti vos se combinaron con la semaglutida lo que forma un inmunocomplejo con dos sitios. La iluminación del complejo liberó átomos de oxígeno singlete de las perlas donadoras que se canalizaron en las perlas aceptoras y desencade naron la quimioluminiscencia que se midió en un lector de placas Envision. La cantidad de luz fue proporcional a la concentración de semaglutida y el límite inferior de cuantificación (LLOQ, por sus siglas en inglés) en plasma fue de 100 pM.Plasma was analyzed for semaglutide using a luminescent oxygen channeling immunoassay (LOCI). The LOCI assay uses donor beads coated with streptavidin and acceptor beads conjugated to a monoclonal antibody that binds to a mid-molecular region of semaglu tide. The other monoclonal antibody, specific for an N-terminal epitope, was biotinylated. In the assay, the three reagents were combined with semaglutide, forming an immune complex with two sites. Illumination of the complex released singlet oxygen atoms from the donor beads which channeled into the acceptor beads and triggered chemiluminescence which was measured on an Envision plate reader. The amount of light was proportional to the concentration of semaglutide and the lower limit of quantification (LLOQ) in plasma was 100 pM.

Análisis de las composicionesAnalysis of the compositions

La cantidad de semaglutida y SNAC en la composición se analizó utilizando un método de HPLC de fase inversa, con detección UV a 230 nm, un gradiente lineal de fases móviles formadas por H2O desionizada:ácido trifluoroacético (TFA) (1000:1) (v/v) (A) y acetonitrilo:TFA (1000:1) (v/v) (B).The amount of semaglutide and SNAC in the composition was analyzed using a reverse phase HPLC method, with UV detection at 230 nm, a linear gradient of mobile phases formed by deionized H2O: trifluoroacetic acid (TFA) (1000: 1) (v / v) (A) and acetonitrile: TFA (1000: 1) (v / v) (B).

Cálculos Farmacocinéticos Pharmacokinetic calculations

Los datos de concentración plasmática de la semaglutida se sometieron a análisis farmacocinético no compartimental mediante el uso del software basado en ordenador WinNonlin, versión 5.2 (Pharsight, Mountain View, ^cA. 94041, Estados Unidos). Para cada perro individual, la concentración plasmática máxima (C^máx) y tiempo para la concentra ción plasmática máxima (t^máx) se leyeron a partir de las curvas de concentración plasmática - tiempo. Se estimaron los siguientes parámetros farmacocinéticos: Área bajo la curva hasta el infinito (AUCinf.) y AUCinf./Dosis (AU-Cinf./D). La biodisponibilidad (F) se calculó como la fracción absorbida (en %) en función de la AUC normalizada por dosis (AUCinf./D) después de la administración oral e intravenosa. Las estadísticas resumidas de los resultados far macocinéticos se presentaron como media aritmética con desviación estándar calculada, también para T^máxy vida media plasmática.Semaglutide plasma concentration data were subjected to non-compartmental pharmacokinetic analysis using WinNonlin computer-based software, version 5.2 (Pharsight, Mountain View, ^c A. 94041, USA). For each individual dog, the maximum plasma concentration (C ^max ) and time to maximum plasma concentration (t ^max ) were read from the plasma concentration-time curves. The following pharmacokinetic parameters were estimated: Area under the curve to infinity (AUCinf.) And AUCinf./Dose (AU-Cinf./D). Bioavailability (F) was calculated as the absorbed fraction (in%) as a function of dose-normalized AUC (AUCinf./D) after oral and intravenous administration. The summary statistics of the pharmacokinetic results were presented as arithmetic mean with calculated standard deviation, also for T ^max and plasma half-life.

Preparación de las composiciones.Preparation of the compositions.

Se prepararon comprimidos con diferentes cantidades de SNAC (150, 300 y 600 mg) y semaglutida (5, 10, 15 y 20 mg). La composición de los comprimidos se muestra en la Tabla 1.Tablets with different amounts of SNAC (150, 300 and 600 mg) and semaglutide (5, 10, 15 and 20 mg) were prepared. The composition of the tablets is shown in Table 1.

Tabla 1. Composición del comprimido expresado como "por comprimido"Table 1. Composition of the tablet expressed as "per tablet"

La semaglutida se preparó de acuerdo con el método descrito en WO2006/097537, Ejemplo 4, y posteriormente se liofilizó. El SNAC se preparó de acuerdo con el método descrito en el documento WO2008/028859. Las composicio nes se prepararon usando el siguiente proceso de fabricación:Semaglutide was prepared according to the method described in WO2006 / 097537, Example 4, and subsequently lyophilized. SNAC was prepared according to the method described in WO2008 / 028859. The compositions were prepared using the following manufacturing process:

1) Los ingredientes se cribaron primero a través de una malla # 35;1) Ingredients were first screened through # 35 mesh;

2) la semaglutida y SNAC se mezclaron geométricamente en un mortero y una mano de mortero;2) the semaglutide and SNAC were geometrically mixed in a mortar and pestle;

3) la povidona se disolvió en agua y la solución resultante se usó para granular la mezcla de semaglutida y SNAC; 4) los gránulos se secaron a una temperatura que no excede de 40°C a un nivel de humedad de <4 %; y3) the povidone was dissolved in water and the resulting solution was used to granulate the mixture of semaglutide and SNAC; 4) the granules were dried at a temperature not exceeding 40 ° C at a humidity level of <4%; Y

5) los gránulos secos resultantes se molieron a través de una malla # 35;5) the resulting dry granules were ground through a # 35 mesh;

6) finalmente, los gránulos se mezclaron con los ingredientes extra granulares (ver Tabla 1) y la mezcla final se comprimió en comprimidos, en donde la compresión se realizó a una presión de aproximadamente 4,4 kN o superior. La dureza del comprimido fue de más de 50 N determinado por la prueba Pharma Test (33AA02), que mide la fuerza requerida para romper el comprimido, y la prueba se basa en el método de la farmacopea Ph Eur 2.9.8.6) Finally, the granules were mixed with the extra granular ingredients (see Table 1) and the final mixture was compressed into tablets, where the compression was carried out at a pressure of approximately 4.4 kN or higher. The hardness of the tablet was greater than 50 N determined by the Pharma Test (33AA02), which measures the force required to break the tablet, and the test is based on the pharmacopoeial method Ph Eur 2.9.8.

ResultadosResults

La Tabla 2 resume los parámetros farmacocinéticos para la semaglutida a partir de una dosis única de los comprimi dos que se muestran en la Tabla 1.Table 2 summarizes the pharmacokinetic parameters for semaglutide from a single dose of the tablets shown in Table 1.

Tabla 2. Resumen de los parámetros farmacocinéticos para la semaglutida a partir de una dosis única de comprimi dos que comprenden 10 mg de semaglutida en combinación con 150 mg (A), 300 mg (B) o 600 mg (C) de SNAC.Table 2. Summary of the pharmacokinetic parameters for semaglutide from a single dose of tablets comprising 10 mg of semaglutide in combination with 150 mg (A), 300 mg (B) or 600 mg (C) of SNAC.

Los parámetros farmacocinéticos calculados individuales y medios (SD) después de la dosificación oral aparecen en las Tablas 3 a 5 y después de la administración intravenosa aparecen en la Tabla 6.The calculated individual and mean (SD) pharmacokinetic parameters after oral dosing appear in Tables 3 to 5 and after intravenous administration they appear in Table 6.

Tabla 3. Parámetros farmacocinéticos para semaglutida después de la dosificación oral de la dosificación oral de la combinación de 10 mg de semaglutida y 150 mg de SNAC (Composición A) a 4 perros Beagle machos y 4 hembras.Table 3. Pharmacokinetic parameters for semaglutide after oral dosing of the oral dosing of the combination of 10 mg of semaglutide and 150 mg of SNAC (Composition A) to 4 male and 4 female Beagle dogs.

Tabla 4. Parámetros farmacocinéticos para la semaglutida después de la dosificación oral de la dosificación oral de la combinación de 10 mg de semaglutida y 300 mg de SNAC (Composición B) a 4 perros Beagle machos y 4 hembras.Table 4. Pharmacokinetic parameters for semaglutide after oral dosing of the oral dosing of the combination of 10 mg of semaglutide and 300 mg of SNAC (Composition B) to 4 male and 4 female Beagle dogs.

Tabla 5. Parámetros farmacocinéticos para la semaglutida después de la administración oral de la combinación de 10 mg de semaglutida y 600 mg de SNAC (Composición C) a 4 perros Beagle machos y 4 hembras.Table 5. Pharmacokinetic parameters for semaglutide after oral administration of the combination of 10 mg of semaglutide and 600 mg of SNAC (Composition C) to 4 male and 4 female Beagle dogs.

Tabla 6. Parámetros farmacocinéticos para la semaglutida después de la administración intravenosa de 2 nmol/kg de semaglutida a 4 perros Beagle machos y 4 hembras.Table 6. Pharmacokinetic parameters for semaglutide after intravenous administration of 2 nmol / kg of semaglutide to 4 male and 4 female Beagle dogs.

Tabla 7. Resumen de los parámetros farmacocinéticos para la semaglutida a partir de una dosis única de composi ción que comprende 300 mg de SNAC en combinación con 5, 10, 15 o 20 mg de semaglutida.Table 7. Summary of the pharmacokinetic parameters for semaglutide from a single composition dose comprising 300 mg of SNAC in combination with 5, 10, 15 or 20 mg of semaglutide.

Tabla 8. Parámetros farmacocinéticos para la semaglutida después de la administración oral de la combinación de 5 mg de semaglutida y 300 mg de SNAC (Composición D) a 4 perros Beagle machos y 4 hembras.Table 8. Pharmacokinetic parameters for semaglutide after oral administration of the combination of 5 mg of semaglutide and 300 mg of SNAC (Composition D) to 4 male and 4 female Beagle dogs.

Tabla 9. Parámetros farmacocinéticos para la semaglutida después de la administración oral de la combinación de 15 mg de semaglutida y 300 mg de SNAC (Composición E) a 6 perros Beagle.Table 9. Pharmacokinetic parameters for semaglutide after oral administration of the combination of 15 mg of semaglutide and 300 mg of SNAC (Composition E) to 6 Beagle dogs.

Tabla 10. Parámetros farmacocinéticos para la semaglutida después de la dosificación oral de la combinación de 20 mg de semaglutida y 300 mg de SNAC (Composición F) a 4 perros Beagle machos y 4 hembras.Table 10. Pharmacokinetic parameters for semaglutide after oral dosing of the combination of 20 mg of semaglutide and 300 mg of SNAC (Composition F) to 4 male and 4 female Beagle dogs.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición sólida para administración oral que comprende semaglutida y una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico, en donde dicha composición comprende al menos 60 % (p/p) de dicha sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)-amino)caprílico.1. A solid composition for oral administration comprising semaglutide and a salt of N- (8- (2-hydroxybenzoyl) amino) caprylic acid, wherein said composition comprises at least 60% (w / w) of said N- acid salt - (8- (2-hydroxybenzoyl) -amino) caprylic.

2. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha composición comprende al menos 70 % (p/p) o al menos 75 % (p/p) de dicha sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)-amino)caprílico.The composition according to claim 1, wherein said composition comprises at least 70% (w / w) or at least 75% (w / w) of said N- (8- (2-hydroxybenzoyl) acid salt -amino) caprylic.

3. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la relación molar entre la semaglutida y dicha sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil) amino)caprílico en la composición es menor que 10, tal como menor que 5 o menor que 1.The composition according to any one of the preceding claims, wherein the molar ratio between semaglutide and said N- (8- (2-hydroxybenzoyl) amino) caprylic acid salt in the composition is less than 10, such as less than 5 or less than 1.

4. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la cantidad de semaglutida está en el intervalo de 1 a 20 mg, tal como en el intervalo de 5 a 20 mg, tal como en el intervalo de 5 a 15 mg, tal como 10 mg.The composition according to any one of the preceding claims, wherein the amount of semaglutide is in the range of 1 to 20 mg, such as in the range of 5 to 20 mg, such as in the range of 5 to 15 mg, such as 10 mg.

5. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la cantidad de semaglutida está en el intervalo de 0,05 a 25 pmol, tal como en el intervalo de 0,5 a 2,5 pmol.The composition according to any one of the preceding claims, wherein the amount of semaglutide is in the range of 0.05 to 25 pmol, such as in the range of 0.5 to 2.5 pmol.

6. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde dicha sal del áci do N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico se selecciona del grupo que consiste en la sal de sodio, sal de pota sio y sal de calcio del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico.6. The composition according to any one of the preceding claims wherein said salt of N- (8- (2-hydroxybenzoyl) amino) caprylic acid is selected from the group consisting of the sodium salt, potassium salt and N- (8- (2-hydroxybenzoyl) amino) caprylic acid calcium salt.

7. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde dicha sal del áci do N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico es N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprilato de sodio (SNAC).The composition according to any one of the preceding claims wherein said salt of sodium N- (8- (2-hydroxybenzoyl) amino) caprylic acid is sodium N- (8- (2-hydroxybenzoyl) amino) caprylate ( SNAC).

8. Una composición de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la cantidad de SNAC es de hasta 575 mg, tal como una cantidad seleccionada del grupo que consiste en hasta 550 mg, hasta 525 mg, hasta 500 mg, has ta 475 mg, hasta 450 mg, hasta 425 mg, hasta 400 mg, hasta 375 mg, hasta 350 mg y hasta 325 mg.8. A composition according to claim 7, wherein the amount of SNAC is up to 575 mg, such as an amount selected from the group consisting of up to 550 mg, up to 525 mg, up to 500 mg, up to 475 mg, up to 450 mg, up to 425 mg, up to 400 mg, up to 375 mg, up to 350 mg and up to 325 mg.

9. Una composición de acuerdo con la reivindicación 7 u 8, en donde la cantidad de SNAC es al menos 175 mg, tal como una cantidad seleccionada del grupo que consiste en al menos 200 mg, al menos 210 mg, al menos 220 mg, al menos 230 mg, al menos 240 mg, al menos 250 mg, al menos 260 mg, al menos 270 mg y al me nos 280 mg.A composition according to claim 7 or 8, wherein the amount of SNAC is at least 175 mg, such as an amount selected from the group consisting of at least 200 mg, at least 210 mg, at least 220 mg, at least 230 mg, at least 240 mg, at least 250 mg, at least 260 mg, at least 270 mg, and at least 280 mg.

10. Una composición de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la cantidad de SNAC en la composición está en el intervalo de 175-575 mg, tal como 200-500 mg o 250-400 mg.10. A composition according to claim 7, wherein the amount of SNAC in the composition is in the range of 175-575 mg, such as 200-500 mg or 250-400 mg.

11. Una composición de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la cantidad de SNAC es de 300 mg.11. A composition according to claim 7, wherein the amount of SNAC is 300 mg.

12. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición está en forma de un comprimido y en donde el comprimido tiene un peso en el intervalo de 175 mg-1000 mg, tal como en el intervalo de 200-800 mg.The composition according to any one of the preceding claims, wherein the composition is in the form of a tablet and wherein the tablet has a weight in the range of 175mg-1000mg, such as in the range of 200- 800 mg.

13. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicha composi ción comprende al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable adicional, en donde dicho excipiente se selecciona de uno o más de los grupos que consisten en aglutinantes, rellenos, desintegrantes y lubricantes y/o deslizantes.13. The composition according to any one of the preceding claims, wherein said composition comprises at least one additional pharmaceutically acceptable excipient, wherein said excipient is selected from one or more of the groups consisting of binders, fillers, disintegrants and lubricants and / or glides.

14. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicha composi ción comprende 0,1-10 % (p/p) de aglutinante.14. The composition according to any one of the preceding claims, wherein said composition comprises 0.1-10% (w / w) of binder.

15. La composición de acuerdo con la reivindicación 14, en donde dicho aglutinante es povidona.15. The composition according to claim 14, wherein said binder is povidone.

16. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicha composi ción comprende 5-40 % (p/p) de relleno.16. A composition according to any one of the preceding claims, wherein said composition comprises 5-40% (w / w) filler.

17. Una composición de acuerdo con la reivindicación 16, en donde dicho relleno es celulosa microcristalina. 17. A composition according to claim 16, wherein said filler is microcrystalline cellulose.

18. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicha composi ción comprende 0,1-10 % (p/p) o 0,5-5 % (p/p) de lubricante y/o deslizante.18. The composition according to any one of the preceding claims, wherein said composition comprises 0.1-10% (w / w) or 0.5-5% (w / w) of lubricant and / or slip.

19. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicha composi ción comprende 1-3,5 % (p/p) o 1 % (p/p) de lubricante y/o deslizante. 19. The composition according to any one of the preceding claims, wherein said composition comprises 1-3.5% (w / w) or 1% (w / w) of lubricant and / or slip.

20. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores 18-19, en donde dicho lu bricante es estearato de magnesio.20. The composition according to any one of the preceding claims 18-19, wherein said lubricant is magnesium stearate.

21. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicha composi ción comprende al menos 60 % (p/p) de una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico, menos que 10 % (p/p) de aglutinante, 5-40 % (p/p) de relleno, y menos que 10 % (p/p) de lubricante y/o deslizante. 21. The composition according to any one of the preceding claims, wherein said composition comprises at least 60% (w / w) of a salt of N- (8- (2-hydroxybenzoyl) amino) caprylic acid, less than 10% (w / w) binder, 5-40% (w / w) filler, and less than 10% (w / w) lubricant and / or slip.

22. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicha composi ción está en forma de un comprimido.22. A composition according to any one of the preceding claims, wherein said composition is in the form of a tablet.

23. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicha composi ción comprende una parte intragranular y una parte extragranular.23. A composition according to any one of the preceding claims, wherein said composition comprises an intragranular part and an extragranular part.

24. La composición como se define en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en medicina.24. The composition as defined in any one of the preceding claims for use in medicine.

25. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para su uso en el trata miento de la obesidad o diabetes tipo II. 25. The composition according to any one of the preceding claims, for use in the treatment of obesity or type II diabetes.