ES2773928T5 - Composiciones que comprenden ácidos grasos insaturados y compuestos de liberación de óxido nítrico y uso de las mismas para la intensificación de las funciones cognitivas y relacionadas - Google Patents

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Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones que comprenden ácidos grasos insaturados y compuestos de liberación de óxido nítrico y uso de las mismas para la intensificación de las funciones cognitivas y relacionadas
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
La presente solicitud reivindica la prioridad de la solicitud provisional estadounidense que tiene el número de serie 61/010.097, presentada el 04 de enero de 2008, y la solicitud provisional estadounidense que tiene el número de serie 61/137.382, presentada el 30 de julio de 2008.
Antecedentes de la invención
Campo de la invención
La invención se refiere a composiciones para su uso en la intensificación de la función cognitiva en un animal y, en particular, a composiciones que consisten en ácidos grasos insaturados, compuestos de liberación de óxido nítrico, vitaminas B y antioxidantes, tal como se indica en las reivindicaciones.
Descripción de la técnica relacionada
Los animales de edad avanzada o en fase de envejecimiento padecen a menudo un cierto grado de deterioro cognitivo. Se observan habitualmente cambios, incluyendo la disminución de la función cognitiva que evoluciona con la edad, y cambios de la morfología cerebral y de la función cerebrovascular relacionados con la edad, por ejemplo, el envejecimiento del cerebro. El deterioro cognitivo relacionado con la edad o asociado a la edad puede manifestarse por sí mismo de muchas maneras, por ejemplo, la pérdida de la memoria a corto plazo, la disminución de la capacidad de aprendizaje, la disminución de la velocidad de aprendizaje, la disminución de la concentración, la disminución del rendimiento motor y/o la demencia, entre otros indicios. En algunos casos, se desconoce la etiología específica de tal disminución cognitiva. En otros casos, el deterioro cognitivo es el resultado de la aparición o de la evolución de enfermedades, de trastornos o de síndromes reconocidos, por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer (AD en inglés). Se sabe que la disminución cognitiva asociada a la edad es distinta y puede surgir con independencia de la AD.
Los modelos animales de deterioro cognitivo facilitan en gran medida el estudio de tales afecciones, incluyendo su fisiología, neurología, anatomía y patología. Los perros son animales modelo útiles, que ponen de manifiesto la disminución cognitiva de aprendizaje y de memoria asociada a la edad, que varía según sea la función de la tarea cognitiva (Adams B y col., 2000a, Chan ADF y col., 2002, Su M-Y y col., 1998 y Tapp PD y col., 2003). Aunque el estudio de tal disminución en perros es útil de por sí, debido a su rol de animales de compañía, el hecho de que la disminución observada refleje las disminuciones cognitivas relacionadas con la edad observadas en los seres humanos (Adams B y col., 2000b) hace que los estudios sean aún más valiosos. Los perros de edad avanzada desarrollan neuropatologías afines a las observadas tanto en los seres humanos en fase de envejecimiento con éxito como en los pacientes de AD, tales como la proteína beta-amiloide (Cotman CW y Berchtold, 2002, y Cummings BJ y col., 1996). Sin embargo, los perros no manifiestan todas las características distintivas de la AD, en particular, no se han observado ovillos neurofibrilares que contengan tau (Dimakopoulos AC y col., 2002). Por lo tanto, la afección de los perros es distinta y se denomina síndrome de disfunción cognitiva canina (CCDS en inglés).
Tanto los perros sanos como los perros que no lo están, tales como aquellos a los que se ha diagnosticado un CCDS, pueden presentar, desde el punto de vista clínico, un deterioro cognitivo progresivo y cambios neuropatológicos (London ED y col., 1983). Además, los perros en fase de envejecimiento y aquellos a los que se ha diagnosticado un CCDS presentan diversos trastornos de conducta. Por ejemplo, resulta posible que estos no respondan cuando se les llame por su nombre o no obedezcan las órdenes familiares, pueden perderse o estar desorientados incluso en el entorno familiar, pueden dejar de manifestar alborozo o no responder a sus dueños o visitantes, pueden presentar una menor actividad durante el día, pueden deambular en círculos, pueden rechazar las muestras de afecto y pueden perder el control de la vejiga de la orina o del intestino.
A pesar de los avances que se han realizado, sigue existiendo la necesidad de desarrollar composiciones y métodos que mejoren la cognición, en particular, en los seres humanos en fase de envejecimiento y otros animales. Asimismo, se necesitan composiciones y métodos para el tratamiento y/o la prevención del deterioro cognitivo, las afecciones neurodegenerativas, el accidente cerebrovascular y la demencia. Tales tratamientos podrían ser útiles para mejorar la calidad de vida general de todos los afectados. En cuanto a los animales de compañía, estos tratamientos podrían conducir a una mayor satisfacción de los dueños y podrían mejorar el vínculo entre el dueño y el animal de compañía.
El documento US 2007/0060651 A1 se refiere a la nutrición de los mamíferos y los efectos de la misma en la intensificación de la integridad vascular y la protección contra el daño celular asociado a la isquemia.
El documento US 2006/0166935 A1 se refiere a una composición de ácidos grasos para su uso en productos medicinales, así como en productos alimenticios y complementos alimenticios, para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades relacionadas con los amiloides, tales como el Alzheimer y/o la disfunción cognitiva.
El documento US 7.135.498 B1 se refiere a un método y un compuesto para el favorecimiento de la neurogénesis y el favorecimiento de la recuperación después de una lesión neurológica y la neurodegeneración.
Sumario de la invención
Por lo tanto, un objeto de la presente invención es proporcionar composiciones para su uso en la intensificación de la función cognitiva en un animal, en donde la disminución cognitiva está causada por el daño de una enfermedad o los cambios en la función del cerebro.
En el presente documento, también se describen métodos para la reducción o la prevención de una disminución de la interacción social, la reducción o la prevención de los cambios de conducta relacionados con la edad, el aumento de la capacidad de adiestramiento, el mantenimiento de una función del cerebro óptima, la facilitación del aprendizaje y la memoria, la reducción de la pérdida de memoria, el retardo del envejecimiento cerebral, la prevención o el tratamiento de accidentes cerebrovasculares y la prevención o el tratamiento de la demencia en un animal.
En el presente documento, también se describen artículos de fabricación en la forma de kits que contienen uno o más de los compuestos útiles para producir la composición de la presente invención en combinación con alimentos u otros ingredientes y dispositivos útiles para la intensificación de la función cognitiva en un animal.
En el presente documento, también se describe un paquete que comprende una composición de la presente invención y una etiqueta pegada al paquete, que indica el contenido del paquete y/o los beneficios de la administración de la composición a un animal.
Esto se logra mediante el uso de composiciones novedosas para su uso en la intensificación de la función cognitiva, en donde la disminución cognitiva está causada por el daño de una enfermedad o los cambios en la función del cerebro de acuerdo con la reivindicación 1. Las composiciones consisten en uno o más ácidos grasos insaturados (UFA en inglés) y compuestos de liberación de óxido nítrico (NORC en inglés) en una cantidad eficaz para la intensificación de la función cognitiva y relacionadas en un animal. Las composiciones comprenden de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 50 % de UFA y de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 20 % de NORC, así como de 0,1 a 40 veces el requisito diario comendado de vitaminas B, y del 0,0001 % al 25 % de antioxidantes. Las composiciones se administran sobre una base regular o regular prolongada, opcionalmente, las composiciones se administran al animal sobre una base diaria.
Descripción detallada de la invención
Definiciones
En el presente documento, se pueden usar las siguientes abreviaturas: AA, ácido araquidónico, ALA, ácido alfalinolénico, ANOVA, análisis de variación, DHA, ácido docosahexaenoico, DPA, ácido docosapentaenoico, EPA, ácido eicosapentaenoico, LA, ácido linoleico, UFA, ácidos grasos insaturados (tal como se usa en el presente documento, UFA se refiere a uno o más de tales ácidos grasos), NO, óxido nítrico, NORC, compuesto o compuestos de liberación de óxido nítrico, y L-Arg, L-arginina.
El término “animal” significa cualquier animal que pueda beneficiarse de la composición de la presente invención, incluyendo la intensificación de la función cognitiva, la alteración de la función cognitiva, motora o de conducta, la reducción o prevención de la disminución de la interacción social, la reducción o prevención de los cambios de conducta relacionados con la edad, el aumento de la capacidad de adiestramiento, el mantenimiento de una función del cerebro óptima, la facilitación del aprendizaje y de la memoria, la reducción de la pérdida de memoria, el retardo del envejecimiento cerebral, la prevención o el tratamiento de accidentes cerebrovasculares, la prevención o el tratamiento de la demencia y/o el mantenimiento de la claridad mental y el estado de alerta. En general, el animal es un animal humano, aviar, bovino, canino, equino, felino, hicrino, lupino, murino, ovino y porcino. Preferentemente, el término “animal” significa un animal para el que se desea una intensificación de la función cognitiva o que podría beneficiarse de una mejora de la función cognitiva. Un “animal de compañía” es cualquier animal domesticado e incluye, sin limitación, gatos, perros, conejos, cobayas, hurones, hámsteres, ratones, jerbos, caballos, vacas, cabras, ovejas, asnos, cerdos y similares. Preferentemente, el animal es un ser humano o un animal de compañía, tal como un perro o un gato.
La expresión “intensificación de la función cognitiva” significa uno o más de intensificación de la función cognitiva, motora o de conducta de un animal o la prevención, la reducción o el retraso de la disminución de la función cognitiva, motora o de conducta de un animal.
La expresión “ácidos grasos insaturados” o “UFA” significa ácidos grasos poliinsaturados o ácidos grasos monoinsaturados, incluyendo los ácidos monocarboxílicos que tienen al menos un doble enlace. Los UFA incluyen los ácidos grasos (n-6), tales como el ácido linoleico (LA) y ácido araquidónico (AA), y los ácidos grasos (n-3), tales como el ácido eicosapentaenoico (EPA), ácido alfa-linolénico (ALA), ácido docosapentaenoico (DPA) y ácido docosahexaenoico (DHA). Los UFA incluyen también el ácido miristoleico, ácido palmitoleico, ácido oleico, ácido linoleico, ácido cis-vaccénico y ácido erúcico.
La expresión “aceite de pescado” significa un extracto graso u oleoso, relativamente rico en UFA, ya sea en estado bruto o purificado, obtenido a partir de un animal marino, preferentemente un pez de agua fría, tal como, pero sin limitación, el salmón, el atún, la caballa, el arenque, la lubina, la lubina rayada, el mero, el barbo y las sardinas, así como el tiburón, el camarón y las almejas o cualquier combinación de los mismos. El aceite de pescado es, en general, un término de la técnica usado por los proveedores de ingredientes y abarca una gama de productos de contenidos de UFA y de pureza variables.
La expresión “compuestos de liberación de óxido nítrico” o “NORC” significa cualquier compuesto o compuestos que provoquen o puedan dar como resultado la liberación de óxido nítrico en un animal. Los ejemplos de tales compuestos incluyen la L-arginina, los péptidos y las proteínas que contienen L-arginina y los análogos o derivados de los mismos, de los que se sabe o se determina que liberan óxido nítrico, tales como el alfa-cetoglutarato de arginina, el GEA 3175, el nitroprusiato sódico, el trinitrato de glicerilo, la S-nitroso-N-acetil-penicilamina, la nitroglicerina, el S-NO-glutatión, los fármacos antiinflamatorios no esteroideos conjugados con NO (por ejemplo, NO-naproxeno, NO-aspirina, NO-ibuprofeno, NO-diclofenaco, NO-flurbiprofeno y NO-ketoprofeno), el compuesto-7 de liberación de NO, el compuesto-5 de liberación de NO, el compuesto-12 de liberación de NO, el compuesto-18 de liberación de NO, los diolatos de diazenio y derivados de los mismos, el NONOato de dietilamina y cualquier compuesto orgánico o inorgánico, biomolécula o análogo, homólogo, conjugado o derivado de los mismos que produzca la liberación de óxido nítrico, en particular, de NO “libre”, en un animal. El NORC se define también en el sentido de incluir complementos que pueden convertirse en compuestos de liberación de óxido nítrico cuando se metabolizan en el organismo, por ejemplo, la citrulina y la ornitina.
El término “cantidad eficaz” significa una cantidad de un compuesto, un material, una composición, un medicamento u otro material que sea eficaz para lograr un resultado biológico particular. Tales resultados incluyen, pero sin limitación, uno o más de los siguientes: intensificación de la función cognitiva, aumento de la actividad diaria, mejora del aprendizaje (ya sea la velocidad o la facilidad de aprendizaje), mejora de la concentración, mejora de la conducta social, mejora del rendimiento motor y/o mejora de la función cerebrovascular, en especial en animales en fase de envejecimiento. En varias realizaciones, la “cantidad eficaz” se refiere a una cantidad adecuada para prevenir la disminución de una cualquiera o más de las cualidades anteriores o, en determinadas realizaciones, para mejorar una cualquiera o más de las propiedades anteriores, por ejemplo, la función o el rendimiento cognitivos, la velocidad o capacidad de aprendizaje, la capacidad para solucionar problemas, la capacidad de concentración y la capacidad para centrarse en una tarea o problema, la función o el rendimiento motor, la conducta social y similares. En otras realizaciones, la cantidad eficaz es adecuada para reducir la extensión o la velocidad de disminución de las capacidades o el funcionamiento cognitivos de un animal y/o la cantidad eficaz es adecuada para retrasar la aparición de tal disminución. Tal eficacia se puede lograr, por ejemplo, mediante la administración de las composiciones de la presente invención a un animal o a una población de animales. Preferentemente, la prevención, la reducción o el retraso de tal disminución o la mejora de un individuo o de una población se refieren a una cohorte, por ejemplo, un animal de control o una población de cohorte que no ha recibido el tratamiento o no se le ha administrado la composición o el medicamento.
El término “función cognitiva” se refiere a la actividad fisiológica especial, normal o correcta del cerebro, incluyendo una o más de las siguientes: estabilidad mental, capacidades de memoria/recuerdo, capacidades para solucionar problemas, capacidades de razonamiento, capacidades de pensar, capacidades de juzgar, capacidad de discriminar o elegir entre opciones, capacidad de aprendizaje, facilidad de aprendizaje, percepción, intuición, concentración y conciencia. La “función cognitiva intensificada” o la “función cognitiva mejorada” se refiere a cualquier mejora de la actividad fisiológica especial, normal o correcta del cerebro, incluyendo una o más de las siguientes: estabilidad mental, capacidades de memoria/recuerdo, capacidades para solucionar problemas, capacidades de razonamiento, capacidades de pensar, capacidades de juzgar, capacidad de discriminar o elegir entre opciones, capacidad de aprendizaje, facilidad de aprendizaje, percepción, intuición, concentración y conciencia, tal como se mide mediante cualquier medio adecuado de la técnica.
El término “conducta” significa cualquier cosa que un animal hace en respuesta o reacción a un estímulo determinado o a un conjunto de condiciones. La “conducta intensificada” o la “conducta mejorada” significa cualquier mejora en cualquier cosa que un animal hace en respuesta o reacción a un estímulo determinado o a un conjunto de condiciones. En el presente documento, el término “conducta” se usa como sinónimo de “función de conducta”.
El término “función motora” o “rendimiento motor” significa la actividad biológica de los tejidos que influyen o producen el movimiento de un animal. Tales tejidos incluyen, sin limitación, los músculos y las neuronas motoras. “El rendimiento (o la función) motor potenciado” o “el rendimiento (o la función) motor mejorado” se refiere a cualquier mejora de la actividad biológica de los tejidos que influyen o producen el movimiento de un animal.
El término “disminución” de cualquiera de las categorías precedentes o de los tipos específicos de cualidades o funciones de un individuo (fenotipos) indica, en general, lo opuesto a una mejora o intensificación de dichas cualidades o funciones. Una “cantidad eficaz” de una composición puede ser la cantidad requerida para prevenir la disminución en conjunto o para prevenir sustancialmente la disminución (“prevenir” la disminución), para reducir la extensión o la velocidad de la disminución (“reducir” la disminución) durante cualquier período de tiempo o en cualquier momento temporal o para retrasar la aparición, la extensión o la evolución de una disminución (“retrasar” la disminución). La prevención, la reducción o el retraso de la “disminución” tienen a menudo una base comparativa más útil cuando se trabaja con animales en fase de envejecimiento no enfermos (por ejemplo, “animales sanos en fase de envejecimiento”). La prevención, la reducción o el retraso pueden considerarse con respecto a un animal de control o una cohorte que no recibe el tratamiento, por ejemplo, la dieta o el complemento de interés. La prevención, la reducción o el retraso de la aparición de una cualidad o afección perjudicial o de la velocidad de disminución de una función particular pueden medirse y considerarse sobre una base individual o, en algunas realizaciones, sobre una base de población. El efecto neto de la prevención, la reducción o el retraso de la disminución consiste en tener menos disminución del funcionamiento cognitivo, motor o de conducta por unidad de tiempo o en un punto final determinado. En otras palabras, de una manera ideal, para un individuo o una población, el funcionamiento cognitivo, motor y de conducta se mantiene en el máximo nivel posible durante el mayor tiempo posible. Por tanto, no es necesario que haya un aumento neto de las funciones cognitiva, motora o de conducta en cada realización. Para los fines en el presente documento, un individuo se puede comparar con un individuo, grupo o población de control. De igual manera, una población se puede comparar con un individuo real, con mediciones normalizadas para un individuo, o con un grupo o una población, tal como sea útil.
La expresión “en fase de envejecimiento” significa que está en una edad avanzada, de tal manera que un animal ha superado el 50 % de la esperanza de vida promedia de su especie particular y/o de su raza dentro de una especie. Por ejemplo, si la esperanza de vida promedia de una raza determinada de perro es de 10 años, entonces un perro de esta raza que tenga más de 5 años se consideraría que está “en fase de envejecimiento” para los fines del presente documento. Los “animales sanos en fase de envejecimiento” son aquellos que no presentan enfermedades conocidas, en particular, enfermedades relacionadas con la pérdida o el deterioro cognitivo, tales como los que pudieran confundir los resultados. En los estudios que usan animales sanos en fase de envejecimiento, los animales de cohorte son también preferentemente animales sanos en fase de envejecimiento, aunque también pueden ser adecuados para su uso como muestras comparativas otros animales sanos que tengan un funcionamiento cognitivo, motor o de conducta adecuado. Si se usan animales con diagnóstico de enfermedades específicas o con limitaciones cognitivas, motoras o de conducta, entonces los animales de la cohorte deberían incluir animales que tengan diagnósticos similares o que presenten indicios similares de la enfermedad o de la limitación cognitiva, motora o de conducta.
El término “complemento dietético” significa un producto destinado a la ingestión además de la dieta animal normal. Los complementos dietéticos pueden adoptar cualquier forma, por ejemplo, sólido, líquido, gel, comprimidos, cápsulas, polvos y similares. Preferentemente, estos se proporcionan en formas de dosificación convenientes. En algunas realizaciones, estos se proporcionan en paquetes de consumo a granel, tales como polvos, líquidos, geles o aceites a granel.
La expresión “administración a largo plazo” significa períodos de administración repetida o el consumo durante más de un mes. En determinadas realizaciones, se prefieren los períodos superiores a dos, tres o cuatro meses. También se prefieren los períodos más prolongados que incluyen más de 5, 6, 7, 8, 9 o 10 meses. También se prefieren los períodos superiores a 11 meses o 1 año. El uso a mayor plazo que se extiende durante más de 1, 2, 3 o más años se incluye en la invención. En determinados animales en fase de envejecimiento, el animal continuará el consumo sobre una base regular durante el resto de su vida. Algunas veces, esto se denomina consumo durante períodos “prolongados”.
El término “base regular” significa la dosificación al menos mensual de las composiciones o el consumo de las composiciones, más preferentemente la dosificación semanal. En determinadas realizaciones, se prefiere la dosificación o el consumo más frecuente, tales como dos, tres o siete veces a la semana. Se prefieren todavía más las pautas posológicas que comprenden el consumo al menos una vez al día. Los expertos en la materia apreciarán que el nivel en sangre de un compuesto o de determinados metabolitos de ese compuesto o que resulta después del consumo de ese compuesto puede ser una herramienta útil para evaluar o determinar la frecuencia de dosificación. En el presente documento, resulta útil la frecuencia, con independencia de si se ejemplifica de manera expresa en el presente documento, que permite el mantenimiento de un nivel en sangre deseado del compuesto medido dentro de intervalos aceptables. Los expertos en la materia apreciarán que la frecuencia de dosificación será en función de la composición que se consuma o administra y que algunas composiciones pueden requerir una administración más o menos frecuente para mantener un nivel en sangre deseado del compuesto medido.
La expresión “administración oral” o “administración por vía oral” significa que el animal ingiere o que a un ser humano se le indica la administración de o que un ser humano administra al animal una o más de las composiciones descritas en el presente documento. En los casos en los que a un ser humano se le indica que se alimente de la composición, tal indicación puede ser aquella que instruye y/o informa al ser humano de que el uso de la composición puede proporcionar y/o proporcionará el beneficio referido, por ejemplo, la intensificación de la función cognitiva, la mejora de la función hepática, el aumento de la actividad diaria, la mejora del aprendizaje, la mejora de la concentración, la mejora de la conducta social, la mejora del rendimiento motor y/o la mejora de la función cerebrovascular o la prevención, la reducción o el retraso de la disminución de tales funciones o cualidades anteriores. Tales indicaciones pueden ser indicaciones orales (por ejemplo, mediante indicaciones orales de, por ejemplo, un médico, veterinario u otro profesional sanitario) o medios de radiodifusión o televisión (es decir, publicidad) o instrucciones escritas (por ejemplo, mediante instrucciones por escrito de, por ejemplo, un médico, veterinario u otro profesional sanitario (por ejemplo, recetas médicas), profesional comercial u organización (por ejemplo, mediante, por ejemplo, prospectos comerciales, panfletos u otros artículos instructivos)), medios escritos (por ejemplo, Internet, correo electrónico, página web u otro medio relacionado con la informática) y/o material de empaquetado asociado a la composición (por ejemplo, una etiqueta presente en un recipiente que contiene la composición o una combinación de los mismos (por ejemplo, una etiqueta o prospecto con instrucciones para consultar una página web para más información)).
El término “fármacos cognitivos” significa cualquier compuesto, composición o fármaco útil para influir en la función cognitiva, por ejemplo, los inhibidores de la monoamina-oxidasa B, por ejemplo, la selegilina, los vasodilatadores, tales como la nicerogolina y la vinpocetina, la fosfatidilserina, la propentofilina, las anticolinasterasas (inhibidores de colinasterasa), tales como la tacrina, la galantamina, la rivastigmina, la vinpocetina, el donepezilo (ARICEPT® (clorhidrato de donepezilo)), el metrifonato y la fisostigmina, la lecitina, la colina, los colinomiméticos, tales como la milamelina y la xanomelina, los antagonistas ionotrópicos de receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA en inglés), tales como la memantina, los fármacos antiinflamatorios, tales como la prednisolona, el diclofenaco, la indometacina, la propentofilina, el naproxeno, la rofecoxina, el ibruprofeno y el suldinac, los agentes quelantes de metales, tales como el cliquinol, la Ginkgo biloba, los bisfosfonatos, los moduladores selectivos de receptores de estrógenos, tales como el raloxifeno y el estrógeno, un fitoestrógeno, los inhibidores de beta y gama secretasa, los fármacos de reducción de la concentración de colesterol, tales como las estatinas, la calcitonina, el risedronato, el alendronato y las combinaciones de los mismos.
El término “en combinación” significa que una composición que comprende UFA, NORC, una composición alimenticia, un fármaco cognitivo u otro compuesto o composición de la presente invención se administran a un animal por separado con la misma frecuencia o con una frecuencia diferente usando las mismas vías de administración o vías diferentes aproximadamente al mismo tiempo o de manera periódica. La expresión “de manera periódica” significa que el agente se administra en un régimen de dosificación aceptable para un agente específico y que el alimento se administra al animal de manera rutinaria, según sea adecuado para el animal particular. La expresión “aproximadamente al mismo tiempo” significa, en general, que el alimento y el agente se administran al mismo tiempo o dentro de un intervalo de separación entre sí de aproximadamente 72 horas. La expresión “en combinación” incluye de manera específica los esquemas de administración, en donde se administra un fármaco cognitivo durante un período prescrito y las composiciones que comprenden UFA y NORC se administran de manera indefinida.
El término “individuo” cuando hace referencia a un animal significa un animal individual de cualquier especie o tipo.
El término “paquete individual” significa que los componentes de un kit están asociados físicamente, en o con uno o más recipientes, y se consideran una unidad a efectos de fabricación, distribución, venta o uso. Los recipientes incluyen, pero sin limitación, bolsas, cajas, cajas de cartón, botellas, paquetes de todo tipo, diseño o material, componentes sobreenvueltos, empaquetados con una lámina retráctil, pegados (por ejemplo, apilados, adheridos o similares) o combinaciones de cualquiera de los anteriores. Por ejemplo, un kit de paquete individual puede proporcionar recipientes de composiciones individuales y/o composiciones alimenticias asociadas físicamente, de tal manera que se consideran una unidad a efectos de fabricación, distribución, venta o uso.
El término “paquete virtual” significa que los componentes de un kit llevan asociadas direcciones con uno o más componentes de kit físicos o virtuales que instruyen al usuario el modo de obtener los otros componentes, por ejemplo, en una bolsa u otro recipiente que contenga un componente e instrucciones que indiquen al usuario que debe visitar un sitio web, ponerse en contacto con el servicio de asistencia mediante un mensaje grabado o mediante un fax, visualizar un mensaje visual o ponerse en contacto con el asistente sanitario o instructor para obtener, por ejemplo, las instrucciones de uso del kit o la información técnica o de seguridad relativa a uno o más de los componentes de un kit. Los ejemplos de información que se pueden proporcionar como parte de un kit virtual incluyen las instrucciones de uso, la información de seguridad, tal como las hojas de datos de seguridad del material, la información de control de tóxicos, la información sobre posibles reacciones adversas, los resultados de los estudios clínicos, la información dietética, tal como la composición del alimento o la composición en calorías, la información general sobre la función cognitiva, de conducta o motora, las enfermedades que afectan a la función cognitiva, de conducta o motora, el tratamiento de la función cognitiva, de conducta o motora, o la información general sobre el tratamiento y la conservación de la función cognitiva, de conducta o motora, la autoayuda relativa a la función cognitiva, de conducta o motora, la información del asistente sanitario que se ocupa de animales con retos de tipo cognitivo, de conducta o motor, y el uso, los beneficios y los posibles efectos secundarios o contraindicaciones de los fármacos cognitivos.
La expresión “estado de salud y bienestar de un animal” significa el bienestar completo del animal físico, mental y social, no la mera ausencia de enfermedad o debilidad.
La expresión “prolongación de la flor de la vida” significa la prolongación del número de años que un animal vive una vida sana y no meramente la prolongación del número de años de la vida que un animal vive, por ejemplo, un animal podría estar sano en la flor de su vida durante un período de tiempo relativamente mayor.
Todos los porcentajes expresados en el presente documento son en peso de la composición sobre una base de materia en seco, a menos que se indique de manera específica otra cosa. El experto en la materia apreciará que la expresión “base de materia en seco” significa que una concentración o porcentaje del ingrediente en una composición se mide o determina después de haber retirado cualquier resto de humedad libre en la composición. Tal como se usa a lo largo de esta descripción, los intervalos se usan en el presente documento de manera abreviada para evitar tener que exponer en detalle y describir todos y cada uno de los valores comprendidos dentro del intervalo. Se puede seleccionar cualquier valor adecuado dentro del intervalo, si procede, como valor superior, valor inferior o final del intervalo.
Tal como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas, la forma singular de un término incluye la plural y viceversa, a menos que el contexto dicte claramente otra cosa. Por tanto, las referencias “un”, “una”, “el” y “la” incluyen, en general, los plurales de los términos en cuestión. Por ejemplo, la referencia a “un cachorro”, “un método” o “un alimento” incluye también una pluralidad de tales “cachorros”, “métodos” o “alimentos”. La referencia en el presente documento a, por ejemplo, “un antioxidante” incluye una pluralidad de tales antioxidantes, mientras que la referencia a “piezas” incluye una pieza individual. De igual manera, las expresiones “comprender”, “comprende” y “que comprende/n” deberán interpretarse en sentido inclusivo y no en el exclusivo. De igual manera, los términos “incluyen”, “incluyendo” y “o” deberían entenderse en todos los casos en sentido incluso, a menos que tal construcción quede claramente prohibida por el contexto. El uso en el presente documento del término “ejemplos”, en particular, cuando va seguido de una lista de términos, es meramente ejemplar e ilustrativo y no debería interpretarse en sentido exclusivo o exhaustivo.
Los métodos, las composiciones y otros adelantos desvelados en el presente documento no se limitan a una metodología, protocolos y reactivos particulares descritos en el presente documento porque, tal como los expertos en la materia apreciarán, estos pueden variar. Además, la finalidad de la terminología usada en el presente documento se centra en describir solamente realizaciones particulares y no pretende limitar ni limita el alcance de lo que se desvela o se reivindica.
A menos que se definan de otra manera, todos los términos científicos y técnicos, los términos de la técnica y los acrónimos usados en el presente documento tienen los significados entendidos habitualmente por un experto habitual en la materia en el/los campo/s de la invención o en el/los campo/s donde se usa el término. Aunque en la práctica de la presente invención se puede usar cualquier composición, método, artículo de fabricación u otro medio o material similar o equivalente a aquellos descritos en el presente documento, las composiciones, los métodos, los artículos de fabricación u otros medios o materiales preferidos se describen en el presente documento.
El análisis de las referencias pretende simplemente resumir las afirmaciones hechas en las mismas. No se admite que ninguna de tales patentes, solicitudes de patentes, publicaciones o referencias, o cualquier parte de las mismas, sea un material o una técnica anterior relevante. Se reserva específicamente el derecho a cuestionar la precisión y pertinencia de cualquier afirmación de tales patentes, solicitudes de patentes, publicaciones y otras referencias como material o técnica anterior relevante. Las citas completas de las publicaciones no citadas completamente dentro de la memoria descriptiva se exponen al final de la memoria descriptiva.
La invención
En un aspecto, la invención proporciona composiciones de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en la intensificación de la función cognitiva en un animal, en donde la disminución cognitiva está causada por el daño de una enfermedad o los cambios en la función del cerebro. Las composiciones consisten en uno o más ácidos grasos insaturados (UFA) y uno o más compuestos de liberación de óxido nítrico (NORC) en una cantidad eficaz para la intensificación de las funciones cognitivas y relacionadas en un animal, en donde las composiciones comprenden de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 50 % de UFA, de aproximadamente el 0,1 % al 20 % de NORC, así como de 0,1 a 40 veces el requisito diario comendado de vitaminas B, y del 0,0001 % al 25 % de antioxidantes. Las composiciones se administran sobre una base regular o regular prolongada, opcionalmente las composiciones se administran al animal sobre una base diaria. En determinadas realizaciones, las composiciones comprenden, además, una o más vitaminas B, uno o más antioxidantes. La invención se basa en el descubrimiento de que las composiciones que comprenden UFA y NORC, con vitaminas B y antioxidantes, son eficaces para la intensificación de la función cognitiva en los animales. Las composiciones son útiles para la influencia en una o más funciones cognitivas, motoras o de conducta en los animales, independientemente del estado de salud o la edad, por ejemplo, los animales jóvenes, adultos o mayores. Las composiciones aumentan una o más funciones cognitivas, motoras o de conducta en los animales, incluyendo los animales sanos de todas las edades o los animales que son susceptibles a o que padecen una disminución de la función cognitiva provocada por el proceso de envejecimiento o por una enfermedad. De manera similar, las composiciones previenen, reducen o retrasan una disminución de la función cognitiva en los animales, en particular, los animales en fase de envejecimiento susceptibles a o que padecen una disminución de la función cognitiva provocada por el proceso de envejecimiento o por una enfermedad. Las composiciones son particularmente eficaces para la reducción o el retraso de los efectos de la disminución cognitiva relacionada con la edad o relacionada con la enfermedad en los seres humanos y los animales de compañía, en particular, los perros y los gatos. Las composiciones también son útiles para la intensificación de la función cognitiva cuando la disminución cognitiva está causada por los cambios en la función del cerebro, en particular, el envejecimiento del cerebro, o el daño de una enfermedad, en particular, los accidentes cerebrovasculares.
Los UFA se seleccionan de uno o más de un aceite de pescado natural, EPA y DHA.
Los NORC pueden ser cualquier NORC adecuado para la administración a un animal. Los NORC pueden obtenerse a partir de cualquier fuente adecuada, sintética o natural. En varias realizaciones, el NORC comprende arginina. Las fuentes de arginina actualmente preferidas incluyen, sin limitación, las proteínas animales y vegetales. Los ejemplos de plantas consideradas ricas en contenido de arginina y adecuadas para su uso en el presente documento incluyen, pero sin limitación, legumbres, tales como la soja, los altramuces y las algarrobas, los cereales, tales como el trigo y el arroz, y las frutas, tales como las uvas. Las semillas y los frutos secos de plantas, tales como el cacao y el cacahuete, se consideran también ricas en contenido de arginina y, por lo tanto, son útiles en el presente documento. Algunos ejemplos de proteínas animales adecuadas, consideradas ricas en contenido de arginina, son los productos aviares y de pescado. Los NORC también se pueden producir de manera sintética, de acuerdo con cualquier medio adecuado en la técnica. Al igual que los UFA, el contenido de NORC de cualquier composición desvelada en el presente documento puede incluir una mezcla de cualquier NORC natural o sintético. Tanto los UFA como los NORC, ya sean naturales o sintéticos, pueden obtenerse directamente o adquirirse mediante una fuente comercial.
En una realización preferida, el NORC es arginina o un derivado de liberación de óxido nítrico de la misma, o citrulina u ornitina.
Las composiciones comprenden, además, una o más vitaminas B, uno o más antioxidantes. Las vitaminas B pueden ser cualquier vitamina B adecuada para la administración a un animal. Las vitaminas B incluyen las vitaminas B1 (tiamina), B2 (riboflavina), B3 (también conocida como P o PP) (niacina, incluyendo el ácido nicotínico y/o la nicotinamida), B5 (ácido pantoténico), B6 (piridoxina), B7 (también conocida como H) (biotina), B8 (mioinositol), B9 (también conocida como M o B-c) (ácido fólico), B12 (cobalamina) o sales, conjugados o derivados de las mismas reconocidos de los que se ha comprobado que tienen actividad de vitamina B. Las combinaciones de cualquiera de los anteriores también son útiles en el presente documento y algunas veces se denominan en el presente documento “mezclas” de vitaminas B. Dado que los requisitos de vitaminas varían en diferentes especies, no todos los compuestos enumerados se consideran vitaminas para todas las especies. Por ejemplo, dado que ya se sabe que el mioinositol puede sintetizarse en los humanos, ya no se considera que sea una vitamina, por lo que no se requiere para una nutrición humana adecuada.
Los antioxidantes pueden ser cualquier antioxidante adecuado para la administración a un animal. Los antioxidantes son bien conocidos en la técnica, en particular, la técnica de la tecnología alimentaria y la formulación de alimentos. Los compuestos antioxidantes naturales incluyen las vitaminas (tales como A, C y E y derivados, conjugados o análogos de las mismas), así como los extractos vegetales, incluyendo los extractos de frutas, verduras, hierbas, semillas y otros tipos y/o partes de plantas. Se sabe que son excelentes antioxidantes los compuestos, tales como el ácido a-lipoico, la clorofila y los derivados de los mismos, el glutatión, los ubiquinoles (por ejemplo, la coenzima Q10), los carotenoides (por ejemplo, el licopeno), los flavonoides, los ácidos fenólicos y los polifenoles y el picnogenol. Algunos ejemplos de fuentes vegetales de antioxidantes incluyen los de frutas, tales como la baya (la cereza, la zarzamora, la fresa, la frambuesa, la murtilla, el arándano azul, el arándano silvestre, la grosella negra), la granada, la uva, la naranja, la ciruela, la piña, el kiwi y el pomelo, los de verduras, incluyendo la col rizada, la guindilla, la col roja, las pimientas, el perejil, la alcachofa, la col de Bruselas, las espinacas, el limón, el jengibre, el ajo y la remolacha roja, los de las frutas secas, tales como los albaricoques, las ciruelas y los dátiles, de las legumbres, incluyendo las alubias gordas, las alubias pintas y la soja. También los frutos secos y las semillas, tales como la nuez pacana, las nueces, las avellanas, la nuez molida y las semillas de girasol, los cereales, tales como la cebada, el mijo, la avena y el maíz. Muchos antioxidantes naturales también están disponibles a partir de una gran diversidad de especias, incluyendo el clavo, la canela, el romero y el orégano. Las fuentes menos conocidas ampliamente de antioxidantes incluyen el Ginkgo biloba y las plantas tropicales, tales como el uyaku y la papaya (Carica papaya). Las propiedades antioxidantes de diversos tés y el té negro, así como los productos fermentados, tales como el vino tinto, se han convertido en un gran interés en los últimos años y, como tales, resultarían adecuadas para su uso en el presente documento. El selenio es un excelente eliminador de oxígeno y funciona bien, en especial con vitaminas o compuestos relacionados de tocoferol. Los antioxidantes dietéticos sintéticos incluyen el hidroxianisol butilado (BHA en inglés) y el hidroxitolueno butilado (BHT en inglés), que se usan habitualmente en los productos alimenticios. Cualquiera de los anteriores, solo o en combinación, es adecuado para su uso en el presente documento, así como las combinaciones de antioxidantes naturales y sintéticos. En una realización, los antioxidantes comprenden la astaxantina sola o en combinación con otros antioxidantes.
Las composiciones consisten en los UFA y NORC y las vitaminas B y los antioxidantes, en una cantidad eficaz para la intensificación de la función cognitiva, tal como se define en la reivindicación 1. Por tanto, las composiciones comprenden de aproximadamente el 01 % a aproximadamente el 50 % de UFA y de aproximadamente el 01 % a aproximadamente el 20 % de NORC, de aproximadamente 0,1 a 40 veces el requisito diario comendado (RDA en inglés) de vitaminas B y de aproximadamente el 0,0001 % a aproximadamente el 25 % de antioxidantes. En diversas realizaciones, las composiciones comprenden de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 30 % de UFA, preferentemente de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 15 % de UFA, y de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 15 % de NORC, preferentemente de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 10 % de NORC. En diversas realizaciones, las vitaminas B comprenden de aproximadamente 1 a 20 veces el RDA, preferentemente de aproximadamente 1 a 10 veces el RDA, y los antioxidantes comprenden de aproximadamente el 0,0001 % a aproximadamente el 15 %, lo más preferentemente de aproximadamente el 0,001 % a aproximadamente el 5 %, lo más preferentemente de aproximadamente el 0,001 % a aproximadamente el 2 %. En una realización, las composiciones comprenden UFA, NORC y una mezcla de una o más vitaminas B y uno o más antioxidantes en tales cantidades. En una realización, la composición comprende de aproximadamente 0,5 g a aproximadamente 10 g de UFA y de aproximadamente 0,5 g a aproximadamente 10 g de NORC, con el RDA de las vitaminas y los antioxidantes.
Las composiciones pueden ser un complemento dietético, tal como polvo, granulado, pasta, suspensión, masa masticable, bocadillo, gránulo, píldora, cápsula, comprimido o cualquier otra forma adecuada de administración. El complemento dietético entonces consiste en una concentración elevada de los UFA y NORC y las vitaminas B y los antioxidantes, tal como en la reivindicación 1. Esto permite que se administre el complemento al animal en cantidades pequeñas.
En una realización, las composiciones son composiciones refrigeradas o congeladas. En otra realización, los UFA y NORC se mezclan previamente con los demás componentes para proporcionar las cantidades beneficiosas que se necesitan. En una realización, los UFA y NORC, las vitaminas B y/o los antioxidantes se añaden a la composición inmediatamente antes de ofrecerse al animal, por ejemplo, usando un polvo rociado o una mezcla.
Las composiciones y los complementos dietéticos pueden formularse de modo especial para los receptores o consumidores previstos, tales como para animales adultos o animales de mayor edad o jóvenes. Por ejemplo, se puede preparar una composición adaptada a los cachorros o a los gatitos o adaptada a los animales activos, gestantes, lactantes o en fase de envejecimiento.
En una realización preferida, el animal es un animal en fase de envejecimiento. El animal también puede tener un fenotipo asociado a un deterioro cognitivo relacionado con la edad. Por ejemplo, en comparación con un animal de control que no tiene el fenotipo, el animal puede tener un fenotipo que incluya uno o más de disminución de la capacidad para recordar, pérdida de memoria a corto plazo, disminución de la velocidad de aprendizaje, disminución de la capacidad para aprender, disminución de las capacidades para solucionar problemas, disminución de la capacidad de concentración, disminución del rendimiento motor, aumento de la confusión o demencia.
Las composiciones de la invención consisten en los UFA y NORC, las vitaminas B y los antioxidantes, según las reivindicaciones, también en una cantidad eficaz para uno o más de la reducción o la prevención de una disminución de la interacción social, la reducción o la prevención de los cambios de conducta relacionados con la edad, el aumento de la capacidad de adiestramiento, el mantenimiento de una función del cerebro óptima, la facilitación del aprendizaje y la memoria, la reducción de la pérdida de memoria, el retardo del envejecimiento cerebral, la prevención o el tratamiento de accidentes cerebrovasculares, la prevención o el tratamiento de la demencia y el mantenimiento de la claridad mental y el estado de alerta en un animal.
Los expertos en la materia comprenderán el modo de determinar la cantidad adecuada de los UFA, los NORC, las vitaminas B y los antioxidantes. El formulador experto puede considerar importante la especie del animal, su edad, tamaño, peso, estado de salud y similares para determinar el mejor modo de formular una composición o una composición farmacéutica particular que comprenda los UFA, los NORC y otros componentes. Otros factores que pueden tomarse en consideración para la formulación incluyen el tipo de composición (por ejemplo, la composición de alimento para mascotas frente a un complemento dietético), la dosificación deseada de cada componente (UFA, NORC), el consumo promedio de los tipos específicos de composiciones por parte de los diferentes animales (por ejemplo, en base a la especie, el peso corporal, las necesidades de actividad/energéticas y similares) y las condiciones de fabricación, en las que se prepara la composición. Cuando se formulan las composiciones de la presente invención, los expertos pueden determinar las cantidades de los UFA, los NORC y otros componentes de las composiciones, en base a las dosificaciones deseadas y las características del animal.
En una realización preferida, el UFA es un aceite de pescado y el NORC es la arginina o un derivado de liberación de óxido nítrico de la misma. En determinadas realizaciones, las composiciones comprenden de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 50 % de aceite de pescado y de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 20 % de arginina. En las realizaciones preferidas, tanto los UFA como los NORC se encuentran dentro de los intervalos preferidos proporcionados en el presente documento, cuando la composición es un producto alimenticio. Tales intervalos ofrecen una mejor palatabilidad y unas propiedades funcionales que potenciarán la aceptación del producto alimenticio.
El UFA se selecciona de uno o más de un aceite de pescado natural, EPA y DHA.
Preferentemente, la composición se formula para un animal de compañía, por ejemplo, un perro o un gato. En otras realizaciones, el animal es un ser humano, con o sin disminución cognitiva relacionada con la edad.
En una realización, la composición se formula para proporcionar de aproximadamente 0,5 g a aproximadamente 10 g de cada uno de los UFA y NORC al día, en una o más partes de un tamaño de ración recomendado. Por ejemplo, si la composición se destina al consumo de dos veces al día, se puede proporcionar una dosis de 10 g mediante la formulación de la composición de tal manera que cada parte recomendada (por ejemplo, 2 cucharadas o una parte de 20 g o similares) proporcione 5 g de cada uno de los UFA y NORC.
En una realización preferida, las composiciones de acuerdo con la reivindicación 1 contienen de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 50 % de aceite de pescado y de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 20 % de arginina. Las composiciones contienen, además, de aproximadamente 0,1 a 40 veces el requisito diario recomendado de las vitaminas B, de aproximadamente el 0,0001 % a aproximadamente el 25 % de antioxidantes o ambos. En una realización, la composición usada en los métodos comprende de aproximadamente 0,5 g a aproximadamente 10 g de UFA y de aproximadamente 0,5 g a aproximadamente 10 g de NORC, con vitaminas B y antioxidantes.
En una realización preferida, la dosis diaria de la composición varía de aproximadamente 5 mg/día a aproximadamente 20.000 mg/día.
En una realización preferida, la dosis diaria de UFA y NORC varía de 0,001 g/kg a aproximadamente 50 g/kg de peso corporal del animal.
En el presente documento, se describen también métodos para intensificar la función cognitiva de un animal. Los métodos comprenden, en general, administrar a un animal una composición que consista en uno o más ácidos grasos insaturados (UFA) y uno o más compuestos de liberación de óxido nítrico (NORC) en una cantidad eficaz para intensificar la función cognitiva del animal. Las composiciones comprenden, además, una o más vitaminas B, uno o más antioxidantes.
Los UFA, los NORC, las vitaminas B y los antioxidantes pueden administrarse al animal en cantidades dadas en el presente documento cuando se describen las composiciones. La composición se puede administrar en una cantidad eficaz para aumentar una o más funciones cognitivas, motoras o de conducta de los animales, incluyendo los animales de todas las edades que están sanos o los animales que son susceptibles a o que padecen una disminución de la función cognitiva provocada por el proceso de envejecimiento o por una enfermedad. La composición se puede administrar en una cantidad eficaz para prevenir, reducir o retrasar la disminución de una función cognitiva en animales, en particular, los animales en fase de envejecimiento susceptibles a o que padecen una disminución de la función cognitiva provocada por el proceso de envejecimiento o por una enfermedad. La dosis diaria de las composiciones puede variar de aproximadamente 5 mg/día a aproximadamente 5.000 mg/día, 10.000 mg/día o 20.000 o más por animal. Preferentemente, la dosis diaria varía de aproximadamente 30 mg/día a aproximadamente 10.000 mg/día por animal y más preferentemente de aproximadamente 750 mg/día a aproximadamente 7.500 mg/día por animal. La dosis diaria de UFA y NORC puede medirse en términos de gramos de UFA y NORC por kg de peso corporal (BW en inglés) del animal. La dosis diaria de UFA y NORC puede variar, por lo tanto, de aproximadamente 0,001 g/kg a aproximadamente 50 g/kg de BW del animal, aunque se pueden proporcionar dosis mayores o menores. Preferentemente, la dosis diaria de UFA y NORC es de aproximadamente 0,001 g/kg a aproximadamente 25 g/kg de BW del animal. Más preferentemente, la dosis diaria de UFA y NORC es de aproximadamente 0,001 g/kg a aproximadamente 10 g/kg de BW del animal. Más preferentemente, la dosis diaria de UFA y NORC es de aproximadamente 0,001 g/kg a aproximadamente 5 g/kg de BW del animal. Más preferentemente, la dosis diaria de UFA y NORC es de aproximadamente 0,001 g/kg a aproximadamente 1 g/kg de BW del animal. Más preferentemente, la dosis diaria de UFA y NORC es de aproximadamente 0,001 g/kg a aproximadamente 0,5 g/kg de BW del animal.
En el presente documento, también se describen métodos para intensificar la función cognitiva de un animal. Los métodos comprenden, en general, administrar a un animal una composición que comprenda uno o más ácidos grasos insaturados (UFA) y uno o más complementos que puedan metabolizarse para producir compuestos de liberación de óxido nítrico (NORC) al animal en una cantidad eficaz para intensificar la función cognitiva en el animal. Las composiciones comprenden, además, una o más vitaminas B, uno o más antioxidantes. Los complementos se convierten en los NORC mediante los procesos metabólicos de los animales y los NORC intervienen en la intensificación de la función cognitiva, tal como se ha descrito en el presente documento. Los complementos pueden ser la citrulina o la citrulina y la ornitina. Los complementos pueden administrarse en cualquier cantidad suficiente para obtener las cantidades de NORC requeridas en el presente documento después del metabolismo. Normalmente, los complementos se administran en una composición que comprende los UFA y complementos, preferentemente de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 50 % de u Fa y del 0,1 % a aproximadamente el 20 % de complementos.
Solo una parte de la arginina consumida por un individuo queda disponible para la metabolización en NO. La arginina se metaboliza en citrulina y NO mediante la enzima sintasa de óxido nítrico (NOS en inglés). Hasta el 60 % de la arginina ingerida se metaboliza en el hígado mediante la arginasa antes de entrar en la circulación, donde cualquier resto de arginina puede metabolizarse en citrulina y NO. Una fuente alternativa de arginina es la producción endógena de arginina a partir del aminoácido citrulina. Esta vía contribuye en aproximadamente el 20 % en la producción total de arginina en el organismo. La citrulina se produce en el intestino y entra en la circulación sin metabolizarse en el hígado, realizándose la conversión casi completa en arginina en los riñones. La citrulina pasa por el hígado con poca o ninguna metabolización y se convierte en arginina en las mitocondrias. La mayoría de la citrulina en circulación se convierte en los riñones, que están formados por un tejido metabólicamente muy activo. La citrulina en circulación en el torrente circulatorio se convierte, en primer lugar, en arginina y, después, en las células en citrulina y NO. La citrulina puede administrarse a través del tubo gastrointestinal (GI en inglés) mediante productos orales y entéricos. La citrulina, en sentido endógeno, es un producto del metabolismo de la glutamina en el intestino, generada a partir de la ornitina como parte del ciclo de la urea y formada por las sintasas de óxido nítrico distribuidas en el organismo. La arginina se genera a partir de la citrulina, principalmente en los riñones, a través de su metabolismo mediante la argininosuccinato sintasa (EC 6.3.4.5) y la argininosuccinato liasa (EC 4.3.2.1). De manera significativa, la conversión de la citrulina en arginina se produce de manera continua, siempre y cuando la citrulina circule en el torrente circulatorio. Como resultado, la circulación de la citrulina hace posible que se mantengan concentraciones elevadas de arginina a lo largo del tiempo, lo que, a su vez, hace posible que se mantenga una liberación continua de NO en las células. Dado que el aminoácido citrulina es un precursor de la L-arginina, la citrulina puede sustituir a la L-arginina en las composiciones nutritivas. A diferencia de la arginina, la citrulina no se metaboliza en el hígado después de entrar en el torrente circulatorio a través de la absorción a partir de la dieta o la producción intestinal de novo. La citrulina se convierte enzimáticamente en arginina en las mitocondrias mediante una parte del ciclo de la urea.
De manera similar, la ornitina es un precursor de la L-arginina. Como resultado, la ornitina puede sustituir a la L-arginina en las composiciones nutritivas. A diferencia de la arginina, la ornitina no se metaboliza en el hígado después de entrar en el torrente circulatorio a través de la absorción de la dieta o la producción intestinal de novo. La ornitina se convierte enzimáticamente en arginina en las mitocondrias mediante una parte del ciclo de la urea.
La administración de acuerdo con los métodos puede ser sobre una base según la necesidad o según se desee de una frecuencia variable o regular. Un objetivo de la ingestión regular consiste en proporcionar al animal una dosis regular y consistente de la composición o de los metabolitos directos o indirectos que resultan de tal ingestión. Tal dosificación regular y consistente tenderá a crear niveles constantes de los componentes de las composiciones o de sus metabolitos directos o indirectos en sangre. Por tanto, la administración regular puede ser una vez al mes, una vez a la semana, una vez al día o más de una vez al día. De manera similar, la administración puede ser en días, semanas o meses alternos, cada tres días, semanas o meses, cada cuatro días, semanas o meses y similares. La administración puede ser múltiples veces al día. Cuando se utiliza como complemento de los requisitos dietéticos habituales, la composición puede administrarse directamente al animal, por ejemplo, por vía oral o por otras vías.
La administración puede llevarse también a cabo como parte de un régimen dietético del animal. Por ejemplo, un régimen dietético puede comprender producir la ingestión regular de una composición descrita en el presente documento por parte del animal, en una cantidad eficaz para prevenir, reducir o retrasar una disminución en una o más funciones cognitivas, motoras o de conducta del animal.
De acuerdo con los métodos descritos en el presente documento, la administración de las composiciones, incluyendo la administración como parte de un régimen dietético, puede extenderse un período de tiempo que varía desde el parto hasta la vida adulta del animal. El animal puede ser un ser humano o un animal de compañía, tal como un perro o un gato. El animal puede ser un animal joven o en crecimiento. El animal puede ser un animal en fase de envejecimiento. En general, se prefiere un animal que haya alcanzado aproximadamente el 35 % de su esperanza de vida proyectada. La administración puede empezar, por ejemplo, sobre una base regular o regular prolongada, cuando el animal ha alcanzado más de aproximadamente el 30 %, 40 % o 50 % de su esperanza de vida proyectada o anticipada. El animal puede haber alcanzado el 40, 45 o 50 % de su esperanza de vida anticipada. El animal puede ser uno mayor que haya alcanzado el 60, 66, 70, 75 u 80 % de su esperanza de vida previsible. La determinación de la esperanza de vida puede basarse en tablas estadísticas, cálculos, estimaciones o similares y puede tomar en consideración las influencias o factores pasados, presentes y futuros, de los que se sabe que influyen positiva o negativamente en la esperanza de vida. La consideración de la especie, el género, el tamaño, los factores genéticos, los factores ambientales y los factores de estrés, el estado de salud presente y pasado, el estado nutritivo pasado y presente, los factores de estrés y similares también puede influir o tomarse en consideración para determinar la esperanza de vida.
Una composición o un método para intensificar la función cognitiva tiene muchos efectos en un animal. Muchas de las funciones de la vida diaria dependen de o guardan relación con la función cognitiva. Por ejemplo, la intensificación de la función cognitiva guarda relación con la prevención de la disminución de la interacción social, con la reducción o la prevención los cambios de conducta relacionados con la edad, con el aumento de la capacidad de adiestramiento, con el mantenimiento de una función del cerebro óptima, con la facilitación del aprendizaje y la memoria, con la reducción de la pérdida de memoria, con el retraso del envejecimiento cerebral, con la prevención o el tratamiento de los accidentes cerebrovasculares y con la prevención o el tratamiento de la demencia de un animal. De manera similar, la intensificación de la función cognitiva fomenta el estado de salud general y el bienestar del animal. Además, la intensificación de la función cognitiva es integral para prolongar la flor de la vida de un animal. Por lo tanto, la intensificación de la función cognitiva da como resultado un beneficio para el animal en una o más de estas funciones, por ejemplo, una función cognitiva intensificada permite al animal interactuar de manera más deseable con otros animales, permite al animal tener una memoria mejor y contrarrestar los efectos de la demencia. Básicamente, la intensificación de la función cognitiva da como resultado una mejora de estas funciones y de otras similares.
El UFA puede ser un aceite de pescado y el NORC puede ser arginina o un derivado de liberación de óxido nítrico de la misma.
La composición que se administra puede comprender de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 50 % de aceite de pescado y de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 20 % de arginina. En las realizaciones de los métodos, al igual que en las composiciones anteriores, el UFA se selecciona de uno o más de un aceite de pescado natural, EPA y DHA.
La composición usada en los métodos se puede formular para proporcionar de aproximadamente 0,5 g a aproximadamente 10 g de cada uno de UFA y NORC al día mediante una o más partes de un tamaño de ración recomendado. La composición comprende, además, una o más vitaminas B y uno o más antioxidantes. La vitamina B comprende preferentemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 40 veces el RDA y el antioxidante de aproximadamente el 0,0001 % a aproximadamente el 25 % de la composición. Preferentemente, la composición comprende una mezcla de vitaminas B.
La composición se puede administrar al animal en combinación con uno o más fármacos cognitivos en una cantidad eficaz para intensificar las funciones cognitivas y relacionadas, tal como se define en el presente documento. La composición se puede administrar al animal sobre una base diaria, preferentemente en una dosis unitaria.
El animal puede ser un animal en fase de envejecimiento sano. El animal también puede tener un fenotipo asociado al deterioro cognitivo relacionado con la edad. Por ejemplo, cuando se compara con un animal de control que no tiene el fenotipo, el animal puede tener un fenotipo que incluya uno o más de disminución de la capacidad para recordar, pérdida de memoria a corto plazo, disminución de la velocidad de aprendizaje, disminución de la capacidad para aprender, disminución de las capacidades para solucionar problemas, disminución de la capacidad de concentración, disminución del rendimiento motor, aumento de la confusión o demencia (la enfermedad de Alzheimer en los seres humanos o su equivalente en otros animales).
La composición, de acuerdo con la reivindicación 1, comprende los UFA y NORC en una cantidad eficaz para mejorar una o más conductas sociales. El animal puede ser un animal de compañía.
Se cree que las composiciones, después de haberse administrado a un animal, aumentan las concentraciones de UFA y NORC en circulación en la sangre o en el plasma en sangre del animal. La concentración en sangre de un metabolito directo o indirecto, que resulta del consumo de UFA y/o NORC, aumenta y es útil como indicador de la dosis. Una disminución de la concentración de uno o más compuestos en el torrente circulatorio de un animal que haya recibido las composiciones también se puede producir en el transcurso normal. Tal disminución puede ser también una herramienta útil para el control y la determinación de las dosis. Preferentemente, el cambio de la cantidad del componente a medir en el torrente circulatorio es dependiente de la dosis. El método puede dar como resultado un aumento de uno o más cuerpos de cetona en la sangre del animal. La administración de las vitaminas B y los antioxidantes da como resultado un aumento de las concentraciones de estos compuestos en el torrente circulatorio y es útil como indicación de la dosis.
En el presente documento, también se describen otros métodos para influir en diversas funciones cognitivas, motoras o de conducta afines y para influir en diversas funciones fisiológicas, que guardan relación con las funciones cognitivas, motoras o de conducta, por ejemplo, la interacción social y el envejecimiento del cerebro. En general, los métodos comprenden administrar las composiciones de la presente invención a un animal en las cantidades definidas en el presente documento de las composiciones y los métodos.
En el presente documento, también se describen métodos para reducir o prevenir una disminución de la interacción social de un animal, que comprenden administrar una composición que comprende los UFA y NORC al animal en una cantidad eficaz para reducir o prevenir una disminución de la interacción social. Las composiciones comprenden, además, una o más vitaminas B y uno o más antioxidantes, en cantidades eficaces para reducir o prevenir la disminución de la interacción social en un animal. Los métodos aseguran que un animal en fase de envejecimiento permanezca motivado en el tiempo de actividad, participe en las actividades del grupo e interactúe con los asistentes sanitarios y similares.
En el presente documento, también se describen métodos para reducir o prevenir una disminución de la interacción social de un animal, que comprenden administrar una composición que comprende los UFA y NORC al animal en una cantidad eficaz para reducir o prevenir una disminución de la interacción social. Las composiciones comprenden, además, una o más vitaminas B y uno o más antioxidantes, en cantidades eficaces para reducir o prevenir la disminución de la interacción social de un animal. Los métodos aseguran que un animal en fase de envejecimiento permanezca motivado en el tiempo de actividad, participe en las actividades del grupo e interactúe con los asistentes sanitarios y similares.
En el presente documento, también se describen métodos para reducir o prevenir los cambios de conducta relacionados con la edad en un animal, que comprenden administrar los UFA y NORC al animal en una cantidad eficaz para reducir o prevenir los cambios de conducta relacionados con la edad en el animal. Preferentemente, los cambios de conducta relacionados con la edad son uno o más de tendencia olvidadiza, desorientación, interacción social reducida, cambios en los hábitos de sueño y vigilia (en particular, un aumento de la actividad nocturna), pérdida del “adiestramiento doméstico”, que da como resultado cambios en los hábitos y los sitios elegidos para la micción y la defecación, confusión, frustración, cambio de temperamento, tal como agitación y agresión, ejecución de los pasos al andar y deambulación. Tales cambios se han observado en respuesta a las disminuciones cognitivas de los seres humanos y de otros animales. Las composiciones comprenden, además, una o más vitaminas B y uno o más antioxidantes, en cantidades eficaces para reducir o prevenir los cambios de conducta relacionados con la edad en un animal.
En el presente documento, también se describen métodos para aumentar la capacidad de adiestramiento de un animal, que comprenden administrar una composición que comprende los UFA y NORC al animal en una cantidad eficaz para aumentar la capacidad de adiestramiento. Por ejemplo, administrar la composición en el “período de adaptación para dejar de orinar desconsoladamente” de los bebés, los cachorros y los gatitos permite al animal aprender la tarea de manera más rápida que si el período de adaptación se produjera sin usar la composición. De manera similar, el adiestramiento a un perro o gato para que obedezca órdenes verbales, señales o de otro tipo permite al animal aprender la tarea de manera más rápida que si el adiestramiento se produjera sin usar la composición. De manera similar, las composiciones podrían ser útiles para adiestrar a los animales salvajes o asilvestrados, tales como los animales usados en el circo o las mascotas que han crecido en estado salvaje. Las composiciones comprenden, además, una o más vitaminas B y uno o más antioxidantes, en cantidades eficaces para aumentar la capacidad de adiestramiento de un animal.
En el presente documento, también se describen métodos para mantener la función del cerebro óptima de un animal. Los métodos comprenden administrar una composición que comprende los UFA y NORC al animal en una cantidad eficaz para prevenir o retrasar la disminución de la función cerebral, en particular, a lo largo del tiempo. Las composiciones comprenden, además, una o más vitaminas B y uno o más antioxidantes, en cantidades eficaces para mantener la función del cerebro óptima en un animal. En general, los métodos aseguran que un animal en fase de envejecimiento mantenga sana la función del cerebro óptima durante toda su vida y tenga una mejor calidad de vida, en particular, en el caso de los animales mayores. Los métodos ralentizan también la evolución de la disminución mental en los perros en fase de envejecimiento.
En el presente documento, también se describen métodos para facilitar el aprendizaje y la memoria de un animal. Los métodos comprenden administrar una composición que comprende los UFA y n0rC al animal en una cantidad eficaz para facilitar el aprendizaje y la memoria. El animal puede haber alcanzado al menos aproximadamente el 50 % de su esperanza de vida. Los métodos ayudan a un animal en fase de envejecimiento a recordar los hechos y comprender las órdenes. Las composiciones comprenden, además, una o más vitaminas B y uno o más antioxidantes, en cantidades eficaces para facilitar el aprendizaje y la memoria en un animal.
En el presente documento, también se describen métodos para reducir la pérdida de memoria en un animal. Los métodos comprenden administrar una composición que comprende los u Fa y NORC al animal en una cantidad eficaz para reducir la pérdida de memoria a lo largo del tiempo. Las composiciones comprenden, además, una o más vitaminas B y uno o más antioxidantes, en cantidades eficaces para reducir la pérdida de memoria en un animal.
En el presente documento, también se describen métodos para retrasar el envejecimiento cerebral de un animal. Los métodos comprenden administrar una composición que comprende los UFA y NORC al animal en una cantidad eficaz para retrasar su envejecimiento cerebral. Las composiciones comprenden, además, una o más vitaminas B y uno o más antioxidantes, en cantidades eficaces para retrasar el envejecimiento cerebral de un animal.
En el presente documento, también se describen métodos para prevenir o tratar los accidentes cerebrovasculares de un animal. Los métodos comprenden administrar una composición que comprende los UFA y NORC al animal en una cantidad eficaz para prevenir o tratar los accidentes cerebrovasculares. Las composiciones comprenden, además, una o más vitaminas B y uno o más antioxidantes, en cantidades eficaces para prevenir o tratar los accidentes cerebrovasculares de un animal. Los métodos se basan en el descubrimiento de que la reducción de la lesión que resulta de los accidentes cerebrovasculares guarda relación con determinados aspectos de la intensificación de la función cognitiva, por ejemplo, la reducción de la pérdida de memoria.
En el presente documento, también se describen métodos para prevenir o tratar la demencia de un animal. Los métodos comprenden administrar una composición, tal como se define en la reivindicación 1, que comprende los UFA y NORC al animal en una cantidad eficaz para prevenir o tratar la demencia. Las composiciones comprenden, además, una o más vitaminas B y uno o más antioxidantes, en cantidades eficaces para prevenir o tratar la demencia de un animal, tal como se define en la reivindicación 1. La demencia puede ser la enfermedad de Alzheimer (AD) en los seres humanos, el síndrome de disfunción cognitiva canina (CCDS) en los caninos o enfermedades similares en otros animales. Los métodos se basan en el descubrimiento de que las composiciones de la presente invención y los métodos también descritos en el presente documento previenen o reducen la demencia reduciendo los efectos de la lesión que derivan de las causas de la demencia, por ejemplo, los depósitos de amiloides o el deterioro de la función arterial.
En el presente documento, también se describen métodos para mantener la claridad mental y el estado de alerta de un animal. Los métodos comprenden administrar una composición que comprende los UFA y NORC al animal en una cantidad eficaz para mantener la claridad mental y el estado de alerta. Las composiciones comprenden, además, una o más vitaminas B y uno o más antioxidantes, en cantidades eficaces para mantener la claridad mental y el estado de alerta de un animal.
En el presente documento, también se describen métodos para fomentar el estado de salud y el bienestar de un animal, que comprenden administrar una composición que comprende los UFA y NORC al animal en una cantidad eficaz para fomentar el estado de salud y el bienestar. Las composiciones comprenden, además, una o más vitaminas B y uno o más antioxidantes, en cantidades eficaces para fomentar el estado de salud y el bienestar. En el presente documento, también se describen métodos para prolongar la flor de la vida de un animal, que comprenden administrar una composición que comprende los UFA y NORC al animal en una cantidad eficaz para prolongar la flor de la vida de dicho animal. Las composiciones comprenden, además, una o más vitaminas B y uno o más antioxidantes, en cantidades eficaces para prolongar la flor de la vida del animal.
En los métodos para reducir o prevenir la disminución de interacción social, reducir o prevenir los cambios de conducta relacionados con la edad, aumentar la capacidad de adiestramiento, mantener la función del cerebro óptima, facilitar el aprendizaje y la memoria, reducir la pérdida de memoria, retrasar el envejecimiento del cerebro, prevenir o tratar los accidentes cerebrovasculares, prevenir o tratar la demencia, mantener la claridad mental y el estado de alerta, fomentar el estado de salud y el bienestar y prolongar la flor de la vida, el animal es preferentemente un ser humano o un animal de compañía, lo más preferentemente un perro o un gato. Las cantidades de los UFA, los NORC, las vitaminas B y los antioxidantes usados en estos métodos son las mismas cantidades o se encuentran dentro de los mismos intervalos indicados para intensificar la función cognitiva, tal como se define en la reivindicación 1.
El animal puede ser un animal joven, adulto, sénior o anciano. Normalmente, el animal es un animal en fase de envejecimiento. En general, los animales se consideran sénior en los años de la segunda mitad de su esperanza de vida proyectada y ancianos en los años del último cuarto de su esperanza de vida proyectada. Las definiciones de la esperanza de vida varían en diversos animales y son conocidas por parte de aquellos expertos en la materia. Por ejemplo, un animal se considera que es joven hasta aproximadamente los 16 años de edad. En el caso de un perro o un gato, el animal se considera que es joven hasta 1 año de edad.
Las composiciones de la invención se administran al animal usando una diversidad de vías de administración. Tales vías incluyen la oral, intranasal, intravenosa, intramuscular, intragástrica, transpilórica, subcutánea, rectal y similares. Preferentemente, las composiciones se administran por vía oral.
Las composiciones de la invención se administran al animal durante un período de tiempo requerido para conseguir intensificar la función cognitiva, tal como se define en la reivindicación 1, por ejemplo, reducir o prevenir la disminución de interacción social, reducir o prevenir los cambios de conducta relacionados con la edad, aumentar la capacidad de adiestramiento, mantener la función del cerebro óptima, facilitar el aprendizaje y la memoria, reducir la pérdida de memoria, retrasar el envejecimiento del cerebro, prevenir o tratar los accidentes cerebrovasculares, prevenir o tratar la demencia y mantener la claridad mental y el estado de alerta de un animal. Las composiciones son adecuadas para una administración a largo plazo o para la administración en cualquier régimen compatible con la composición y el objetivo.
En diversas realizaciones de las composiciones de la invención, los antioxidantes comprenden la astaxantina sola o en combinación con otros antioxidantes.
Ejemplos
La invención puede ilustrarse con mayor detalle mediante los siguientes ejemplos, aunque se entenderá que los ejemplos se incluyen con fines meramente ilustrativos y no se pretende con ellos limitar el alcance de la invención, a menos que se indique específicamente lo contrario. Los Ejemplos 1 y 2 no se encuentran dentro del alcance de las reivindicaciones.
Ejemplo 1
Animales y grupos de ensayo
Se sometieron a ensayo perros beagle experimentados en el ámbito cognitivo (machos y hembras de edad comprendida entre los 7,5 y los 11,6 años). La edad promedia de los perros era de 9,38 años. Para la cualificación, los perros deben haber tenido al menos 6 meses de experiencia previa con ensayos cognitivos, incluyendo el haber sido adiestrados en la tarea de posición retardada de no apareo (DNMP en inglés) y en la tarea de la singularidad. Durante la fase de línea base inicial, todos los perros se sometieron a ensayo en una versión de retardo variable de la tarea DNMP (o a los 5 s, si previamente fueron incapaces de aprender la tarea), que proporcionaba un medio de evaluación de la memoria de trabajo visual-espacial, y a la tarea de discriminación de tamaños e inversa. El rendimiento en estas tareas se usó para distribuir los perros en cuatro grupos de tratamiento cognitivamente equivalentes (doce perros por grupo) (1) el 2 % de aceite de pescado, el 2,5 % de arginina, de 1 a 40 veces el RDA de vitaminas B, 150 mg/kg de vitamina C, 900 mg/kg de vitamina E y 0,5 mg/kg de selenio (“grupo SPB”) y (2) el grupo de control.
Alimentación y agua
Los perros tenían libre acceso al agua aportada mediante sistemas de fuente automática de agua montados en la pared y/o en cuencos de agua. Se proporcionó a los animales una vez al día uno de cinco alimentos de mantenimiento para adultos, que contenía aproximadamente el 32 % de proteínas, el 20 % de grasas y el 3 % de fibras. Se calcularon las cantidades de alimento individual iniciales usando la fórmula “kcal requeridas = 110 kcal/día x (peso corporal x 0,75)”. La fórmula pretendía mantener un peso corporal constante en un estado adecuado del organismo.
Se pesaron los perros cada semana al inicio del tratamiento y dos veces al mes después de la ingesta de alimento y de la estabilización del estado del organismo; se ajustó la ingesta de alimento según convenía para mantener un peso corporal relativamente constante. Se concedió a los animales un tiempo aproximado de 30 minutos para que ingirieran el alimento proporcionado. Se registró la cantidad aproximada de alimento sobrante en una hoja de seguimiento de la ingesta de alimento de cada animal.
Condiciones de alojamiento
Batería de ensayos cognitivos
Aprendizaje de discriminación de puntos de referencia (días 7-99). Aprendizaje egocéntrico e inverso (días 100-163). Tarea de discriminación de puntos de referencia
En esta tarea, se adiestraron a los perros para acercarse a uno de dos objetos, en base a su proximidad a un punto de referencia externo. La tarea pretendía evaluar la capacidad espacial alocéntrica, que implica la utilización de puntos de referencia externos para localizar objetos en el espacio. Los perros se sometieron a ensayo en versiones cada vez más difíciles del mismo problema general.
Procedimientos generales de ensayo: se sometieron los perros a diez (10) pruebas por día, con un intervalo entre pruebas de 30 segundos. Los ensayos se realizaron una vez al día, aproximadamente seis días a la semana, de tal manera que se realizaron un total de 80 sesiones. Se usó un procedimiento de corrección parcial. En este procedimiento, se permite a los perros, una vez en cada sesión, que corrijan su respuesta después de haber cometido un error. Cada perro se sometió a ensayo para que afronte hasta cuatro problemas, en función del éxito que tenga el perro en el momento de solucionar los problemas. Para pasar del primer y el segundo problemas, el perro tenía que completar un criterio de dos fases. Para superar la primera fase, el perro tenía que responder correctamente en al menos 9 de las 10 pruebas o en 8 de las 10 pruebas durante 2 días consecutivos. Los perros tenían que responder en todas las pruebas para superar la primera fase. La segunda fase de criterio se completó cuando el perro respondió correctamente en al menos el 70 % de las 30 pruebas siguientes durante tres sesiones consecutivas. A los perros que no respondían en ninguna de las pruebas se les asignó una puntuación de 0,5, que se suponía que era la respuesta en base a la elección aleatoria, y se les concedió un día adicional de ensayo para completar las 30 pruebas. Se requirió una puntuación promedia del 70 % a lo largo de todos los días de ensayo para pasar a la segunda fase.
Los objetos a discriminar eran tapetes blancos idénticos y una pinza amarilla de madera, de 2 cm x 2 cm x 9 cm, que servían como punto de referencia. Los tapetes circulares blancos se colocaron sobre los dos hoyos laterales de alimento en la bandeja de presentación. Las lengüetas de velcro de 2 cm de diámetro para sujetar el punto de referencia en su sitio se pegaron en la parte central superior de los tapetes y en los lugares adecuados de la bandeja de alimento.
Ensayo inicial del punto de referencia (punto de referencia-0): en el ensayo inicial (L0), el punto de referencia se fijó en el centro de uno de los dos tapetes blancos. En cado prueba, el encargado del ensayo colocó el alimento de recompensa en el hoyo de alimento izquierdo o derecho y posicionó el punto de referencia en consecuencia. Se levantó la puerta y se movió la bandeja hasta aproximadamente 25 cm del perro para un breve intervalo de inspección que permitía al perro ver la disposición espacial sobre la bandeja. A continuación, se presentó la bandeja al perro y se dejó que el perro respondiera. En este nivel y en todos los posteriores, se requería la respuesta de los perros al tapete más próximo al punto de referencia para obtener la recompensa de alimento. El lado correcto se determinó de modo aleatorio con un ordenador con la condición de que cada lado fuera correcto en la mitad de las pruebas de cada sesión de ensayos. Se le permitió a cada perro un máximo de 30 sesiones de ensayo (300 pruebas) para aprender a responder al estímulo asociado al punto de referencia durante el L0.
Adiestramiento de corrección: a los perros que no superaban el ensayo inicial L0 se les concedió un programa de adiestramiento de corrección para ayudarles a aprender la tarea. El adiestramiento de corrección consistió en 5 días adicionales de adiestramiento, con 15 pruebas al día. Al principio del adiestramiento de corrección, se presentó a los animales un solo estímulo recompensado en la mayor parte de las pruebas. A medida que continuaban los ensayos, se les ofrecieron presentaciones adicionales con pares de estímulos. Una vez finalizada la fase de aprendizaje de corrección, los animales recibieron un adiestramiento adicional, hasta un máximo de 10 sesiones usando el protocolo original. Este protocolo se usó también para los perros que no superaron el L1. Los perros que no superaron el L0 se pasaron al L1. Los perros que no superaron el adiestramiento de corrección después del L1 se pasaron a la tarea siguiente, si no habían transcurrido 80 sesiones de ensayo. Si quedaban menos de 10 sesiones de ensayo, los animales del L1 recibían sesiones adicionales de adiestramiento de corrección.
Punto de referencia-1 (L1): una vez que el perro aprendía la tarea de L0 (durante el adiestramiento inicial o después del adiestramiento de corrección), se desplazaba el punto de referencia 1 cm en sentido medial y diagonal, alejándose del borde del tapete, lo que constituía el punto de referencia 1 (L1). El punto de referencia se fijó sobre la bandeja de alimento con una pieza negra de velcro de 2 cm de ancho. Los perros que no aprendían en 30 sesiones recibían un adiestramiento de corrección, tal como se ha descrito anteriormente en el L0.
Protocolo del ensayo egocéntrico
Procedimiento general de ensayo: al principio de la prueba, se abrió la puerta de bisagra para presentar la bandeja de estímulo al perro y se concedió al perro un máximo de 30 s para dar su respuesta desplazando uno de los dos estímulos idénticos. Se contaba la respuesta como correcta cuando el perro desplazaba un objeto de estímulo que tapaba la recompensa en forma de alimento. Se contaba como error cuando el perro desplazaba el estímulo que no llevaba recompensa. Los animales recibieron 12 pruebas por sesión durante un período de 63 sesiones.
Fase de preferencia: el primer día de ensayo, se sometieron los perros a un ensayo de preferencia que consistía en 10 pruebas discretas con objetos que tapaban los dos hoyos laterales de alimento para determinar si tienen alguna preferencia lateral. El lado preferido se usó como lado positivo para la fase inicial de adquisición en los ensayos. Por tanto, si el animal elegía con mayor frecuencia el objeto de su izquierda, entonces el lado izquierdo del animal se consideraba como su lado preferido. En el caso de los animales que no mostraban preferencia por ningún lado (y respondan cinco veces a cada lado), entonces se lanzaba una moneda para decidir el lado de la recompensa.
Fase de adquisición: cada prueba consistía en una sola presentación de la bandeja del estímulo con un estímulo que tapaba una recompensa en el hoyo lateral del lado preferido o en el hoyo del centro. Un segundo objeto de estímulo sin recompensa tapaba un hoyo delante del lado no preferido por el perro. Por consiguiente, se recompensaba siempre el objeto más alejado del lado preferido de los animales. En todas las pruebas había tres posibles configuraciones espaciales (izquierda-centro, izquierda, derecha o derecha-centro). Cada configuración aparecía cuatro veces por sesión de ensayo.
Criterio: la fase de adquisición se completaba con éxito cuando un perro alcanzaba una puntuación como mínimo del 90 % correcta (33/36 pruebas correctas) a lo largo de tres sesiones consecutivas de ensayo. Para cumplir este criterio, se les concedieron como máximo 12 sesiones o 144 pruebas. A los animales que no aprendían en estas 12 sesiones se les concedieron otras 5 sesiones de adiestramiento de corrección, lo que iba seguido por un máximo de 10 sesiones adicionales.
Fase inversa: una vez el animal superaba la fase de adquisición, se trasladaba la posición de la recompensa al lado opuesto. De este modo, si el objeto más próximo a la derecha del perro se había recompensado en el ensayo de adquisición, el objeto más próximo a su izquierda se recompensaba en el ensayo inverso. En el primer ensayo inverso, el criterio de aprendizaje era el mismo que para la adquisición original. Se concedía un máximo de 15 sesiones o 180 pruebas para cumplir este criterio. Si un animal no cumplía el criterio en 15 sesiones, se le concedían 5 sesiones de adiestramiento de corrección. A continuación, los animales recibían 10 sesiones adicionales para cumplir el criterio de aprendizaje.
Fase inversa repetida (múltiple): una vez el animal había aprendido la inversa original, a continuación, se trasladaba el lado correcto y se sometía de nuevo a ensayo el animal hasta que aprendía de nuevo la tarea. Se repitió este procedimiento hasta que los animales habían completado un total de 52 sesiones con el protocolo egocéntrico. Los resultados se muestran en las Tablas de 1 a 5.
Resultados de los ensayos de los puntos de referencia
T ab ^ ia-0
Figure imgf000017_0001
En referencia a los datos, el grupo SPB tuvo un rendimiento mejor que el grupo de control.
T abl 2. R l l^ n l n r f r n ia-1
Figure imgf000017_0002
El grupo de control difería de modo significativo del grupo SPB.
Resultados del ensayo egocéntrico
Tabla 3. Resultados del ensa o de ad uisición
Figure imgf000017_0003
En referencia a los datos, el grupo de control difería del grupo SPB.
Tabla 4. Resultados del ensa o inverso
Figure imgf000017_0004
En referencia a los datos, el grupo de control difería de modo significativo del grupo SPB.
T abla 5. Resultados del ensa o inverso re etido
Figure imgf000017_0005
Ejemplo 2
Se aclimataron ratas macho Sprague-Dawley suministradas por Charles River (250 g, Wilmington, MA) en las instalaciones para animales 3 días antes de la cirugía con un ciclo de luz-oscuridad de 12 horas. Se les practicó una orquiectomía bilateral 2 semanas antes de iniciar la administración de la dieta. Cuatro semanas después de haber iniciado la administración de la dieta, se realizó con anestesia una oclusión transitoria de la arteria cerebral central (tMCA en inglés) después de una inyección intraperitoneal de cetamina (60 mg/kg) y xilazina (10 mg/kg). Se asignaron aleatoriamente 15 ratas por grupo a cada uno de los cuatro grupos de tratamiento.
Grupo 1 - castrados dieta de control
Grupo 2 - castrados dieta II
Grupo 3 - intactos dieta de control
Grupo 4 - intactos dieta II
La dieta de control era una dieta convencional para ratas que contenía 140 g/kg de caseína, 100 g/kg de sacarosa, 50 g/kg de fibra, 155 g/kg de dextrina, 466 g/kg de almidón de maíz, 35 g/kg de mezcla convencional de sal, 40 g/kg de aceite de soja, 10 g/kg de mezcla convencional de vitaminas, 1,8 g/kg de L-cistina y 2,5 g/kg de cloruro de colina. La dieta II era la dieta de control más un 2 % de arginina, un 2 % aceite de pescado Menhaden, 4X vitaminas B y antioxidantes (vitamina E a 500 mg/kg de dieta, vitamina C a 150 mg/kg de dieta, astaxantina a 100 mg/kg, selenio a 0,40 mg/kg).
Se anestesiaron los animales por inyección intraperitoneal de cetamina (60 mg/kg) y xilazina (10 mg/kg). La oclusión tMCA se realizó tal como se ha descrito previamente (Simpkins y col., 1997) con una ligera modificación. En resumen, se expusieron la arteria carótida común izquierda, la arteria carótida externa y la arteria carótida interna por incisión cervical en la línea central. Se introdujo una sutura de monofilamento 3.0 en la luz de la arteria carótida interna y se desplazó suavemente hacia delante hasta que se encontraba resistencia. Se realizó el procedimiento quirúrgico en 20 minutos, con una hemorragia mínima. Se mantuvo la sutura en su sitio durante 60 minutos y, después, se retiró para permitir la reperfusión. Se controló la temperatura rectal y se mantuvo entre 36,5 y 37 °C con una almohadilla de calentamiento a lo largo del procedimiento. A las 24 horas del inicio de la reperfusión, se sacrificaron los animales y se les extirparon los cerebros. A continuación, se diseccionaron los cerebros en sentido coronal para obtener secciones de 2 mm usando una matriz metálica de cerebro (ASI Instruments Inc., Warren, MI) y se tiñeron por incubación en una solución de cloruro de 2,3,5-trifeniltetrazolio (TTC en inglés) al 2 % en solución salina fisiológica a 37 °C y, a continuación, se fijaron en formalina del 10 %. El análisis de fragmentación del DNA con oclusión de MCA y marcado del extremo libre por dUTP mediado por TdT (TUNEL en inglés) es un modelo de accidente cardiovascular focal ampliamente usado (Bederson y col., 1986). Este modelo in vivo de muerte neuronal puede inducir rápidamente un proceso apoptótico sincronizado en un gran número de neuronas y otras células (Li y col., 1997). Los efectos de la isquemia transitoria en la apoptosis se examinaron, por lo tanto, mediante el análisis de fragmentación del DNA con la prueba de TUNEL. La tinción de TUNEL se realizó de acuerdo con las instrucciones modificadas del fabricante (Gavrieli y col., 1992). Se desparafinaron con xileno las secciones de tejido fijadas en formalina e impregnadas de parafina, se hidrataron de nuevo a través de un tratamiento gradual con etanol y recibieron un lavado final con PBS. Las secciones se fijaron después en paraformaldehído al 4 % durante 20 minutos. A continuación, se lavaron las secciones y se trataron durante 15 minutos con 100/μg/ml de proteinasa K en PBS, se equilibraron con un tampón de equilibrado durante 10 min y, después, se incubaron con un tampón que contenía la enzima TdT y el dUTP marcado con FITC (Promega, Madison, WI) a 37 °C en una cámara de humidificación. Se terminó la reacción por incubación en un tampón 2xSSC a temperatura ambiente durante 15 min. A continuación, se montaron las secciones con reactivos antidecolorantes que contenían DAPI (Molecular Probes, Eugene, 0R). Se sumergieron las secciones de control positivo en una solución de DNasa 1 a temperatura ambiente durante 10 min antes del equilibrado en tampón TdT. Se observaron las secciones en el microscopio fluorescente con parejas de filtros de excitación/emisión adecuadas. Después de la cirugía, algunos animales murieron antes de la necropsia. El número de animales cuantificados por volumen de lesión varió entre 12 y 15 por grupo. Los resultados se muestran en las Tablas 6 y 7.
Se analizaron los resultados con un análisis unidireccional de varianza (ANOVA en inglés) usando el soporte lógico Prism (Graphpad Inc., San Diego, CA). La importancia de las diferencias entre los grupos se determinó mediante un ANOVA unidireccional seguido de múltiples ensayos de comparación de Tukey. Todos los valores se expresaron en forma de media /-SEM.
En referencia a las Tablas 6 y 7, los resultados muestran que una dieta que contiene uno o más de los ingredientes dados en la dieta II tiene un efecto beneficioso en la prevención o el tratamiento de la isquemia y, como tal, un efecto beneficioso en muchas funciones relacionadas del cerebro, por ejemplo, la función cognitiva, la interacción social, los cambios de conducta relacionados con la edad, la disminución de la función del cerebro, la intensificación de las funciones cerebrales, la prevención o el tratamiento de accidentes cerebrovasculares, el retraso del envejecimiento del cerebro y la prevención o el tratamiento de la demencia, tal como la enfermedad de Alzheimer.
Tabla . Ef l i II n l v l m n^ l l i n mm in i r n i mi r r l f l r nsitoria
Figure imgf000018_0001
T l 7. Ef l i II n l ín i i in i r n i mi r r l
Figure imgf000018_0002
En la memoria descriptiva, se han desvelado las realizaciones preferidas típicas de la invención. Aunque se emplean términos específicos, estos se usan únicamente en un sentido genérico y descriptivo y no con fines de limitación. El alcance de la invención se expone en las reivindicaciones.

Claims (10)

REIVINDICACI0NES
1. Una composición para su uso en la intensificación de la función cognitiva en un animal, en donde la disminución cognitiva está causada por el daño de una enfermedad o los cambios en la función cerebral, que consiste en:
- uno o más ácidos grasos insaturados (UFA), seleccionados de uno o más de un aceite de pescado natural, EPA y DHA, y
- uno o más compuestos de liberación de óxido nítrico (NORC),
- una o más vitaminas B, y
- uno o más antioxidantes,
en una cantidad eficaz para la intensificación de las funciones cognitivas en un animal;
en donde la composición comprende del 0,1 % al 50 % de UFA,
en donde la composición comprende del 0,1 % al 20 % de NORC;
en donde la composición comprende de 0,1 a 40 veces el requisito diario recomendado de vitaminas B, y en donde la composición comprende del 0,0001 % al 25 % de antioxidantes,
en donde la composición se administra sobre una base regular o regular prolongada, opcionalmente, en donde la composición se administra al animal sobre una base diaria.
2. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la dosis diaria de la composición varía de 5 mg/día a 20.000 mg/día.
3. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, que se formula para proporcionar de 0,5 g a 10 g de cada uno de los UFA y NORC al día en una o más partes de un tamaño de ración recomendado.
4. La composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la dosis diaria de UFA y NORC varía de 0,001 g/kg a 50 g/kg de peso corporal del animal.
5. La composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el animal es un animal en fase de envejecimiento.
6. La composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la composición se administra al animal en combinación con uno o más fármacos cognitivos en una cantidad eficaz para la intensificación de la función cognitiva.
7. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el fármaco cognitivo es uno o más de selegilina, nicerogolina, una fosfatidilserina, propentofilina, galantamina, vinpocetina, donepezilo, un extracto de Ginkgo biloba, un bisfosfonato, raloxifeno, un estrógeno, un fitoestrógeno, calcitonina, risedronato o alendronato.
8. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el animal tiene un fenotipo asociado a un deterioro cognitivo relacionado con la edad.
9. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el fenotipo incluye uno o más de disminución de la capacidad para recordar, pérdida de la memoria a corto plazo, disminución de la velocidad de aprendizaje, disminución de la capacidad de aprendizaje, disminución de las capacidades para solucionar problemas, disminución de la capacidad de concentración, disminución del rendimiento motor, aumento de la confusión o demencia, en comparación con los animales de control que no tienen el fenotipo.
10. La composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el NORC es arginina o un derivado de liberación de óxido nítrico de la misma, o citrulina u ornitina.
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