ES2763332T3 - Nuevos derivados de dihidroquinolin-2-ona - Google Patents

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Henner Knust
Bernd Kuhn
Yongfu Liu
Hans P Maerki
Alexander V Mayweg
Peter Mohr
Xuefei Tan
Mingwei Zhou
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Abstract

Compuestos de fórmula (I) **Fórmula** en la que R1 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo; R2 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo; R3 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo; R4 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo; o R3 y R4 conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos forman un doble enlace; R5 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo; R6 es R8; R7 es H, halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo; o R1 y R7 conjuntamente con los átomos de nitrógeno y carbono a los que están unidos forman un heterocicloalquilo sustituido con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo; R8 es -Om-(CR9R10)n-(CR11R12)p-(CR13R14)q-NR15R16, -NmR17-(CR9R10)n-(CR11R12)p-(CR13R14)q-NR15R16 o -Sm(O)r-(CR9R10)n-(CR11R12)p-(CR13R14)q-NR15R16; R9 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo; R10 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo; R11 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo; o R10 y R11 conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos forman un doble enlace; R12 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo; o R11 y R12 conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo o un heterocicloalquilo; R13 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo; R14 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo; o R10 y R14 conjuntamente forman -(CH2)t-; R15 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo o hidroxialquilo; R16 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, fenilalquilo, fenilalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, -S(O)2R18, -S(O)R18, -S(O)2OR18, -S(O)2NR18R19, -C(O)R18, -C(O)OR18 o - C(O)NR18R19, 55 en el que fenilalquilo sustituido, arilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido y heteroarilo sustituido están sustituidos con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, halocicloalquilo, alquilcicloalquilalquilo, halocicloalquilalquilo cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, cicloalcoxi, cicloalcoxialquilo, cicloalquilalcoxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi, haloalcoxialquilo, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialquilo, alcoxicarbonilo, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, triazolilalquilo, tetrazolilalquilo, amino, amino sustituido, aminoalquilo, aminoalquilo sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilo sustituido, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquilo y cicloalquilcarbonilaminoalquilo, en el que amino sustituido, aminoalquilo sustituido y aminocarbonilo sustituido están sustituidos en el átomo de nitrógeno con de uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilalquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo, en la que en caso de que R15 sea H o alquilo y R16 sea H o alquilo, entonces la suma de n, p y q es al menos de 1; o R15 y R16 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo sustituido o un heteroarilo sustituido, en el que heterocicloalquilo sustituido y heteroarilo sustituido están sustituidos con R23, R24 y R25; o R13 y R15 conjuntamente con los átomos de nitrógeno y carbono a los que están unidos forman un heterocicloalquilo sustituido, en el que heterocicloalquilo sustituido está sustituido con R23, R24 y R25; o R11 y R15 conjuntamente con los átomos de nitrógeno y carbono a los que están unidos forman un heterocicloalquilo sustituido, en el que heterocicloalquilo sustituido está sustituido con R23, R24 y R25; o R9 y R15 conjuntamente con los átomos de nitrógeno y carbono a los que están unidos forman un heterocicloalquilo sustituido, en el que heterocicloalquilo sustituido está sustituido con R23, R24 y R25; R17 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo; R18 es alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, halocicloalquilo, hidroxialquilo, halohidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, alquilcarboniloxialquilo, arilo, arilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, en el que arilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido y heteroarilo sustituido están sustituidos con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, halocicloalquilo, alquilcicloalquilalquilo, halocicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, cicloalcoxi, cicloalcoxialquilo, cicloalquilalcoxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, 30 haloalcoxi, haloalcoxialquilo, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialquilo, alcoxicarbonilo, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, triazolilalquilo, tetrazolilalquilo, amino, amino sustituido, aminoalquilo, aminoalquilo sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilo sustituido, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquilo y cicloalquilcarbonilaminoalquilo, en el que amino sustituido, aminoalquilo sustituido y aminocarbonilo sustituido están sustituidos en el átomo de nitrógeno con de uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilalquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo; R19 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo; A1 es CR20; A2 es CR21; A3 es CR22 R20 es H, halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo; R21 es H, halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo; R22 es H, halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo; R23, R24 y R25 están cada uno independientemente seleccionados de H, alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, halocicloalquilo, alquilcicloalquilalquilo, halocicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, cicloalcoxi, cicloalcoxialquilo, cicloalquilalcoxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi, haloalcoxialquilo, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialquilo, alcoxicarbonilo, -S(O)2R18, -C(O)R18, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, triazolilalquilo, tetrazolilalquilo, amino, amino sustituido, aminoalquilo, aminoalquilo sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilo sustituido, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquilo y cicloalquilcarbonilaminoalquilo, en el que amino sustituido, aminoalquilo sustituido y aminocarbonilo sustituido están sustituidos en el átomo de nitrógeno con de uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilalquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo; en la que en caso de que m sea cero y R9 y R15, o R11 y R15 o R13 y R15 o R15 y R16 conjuntamente con los átomos de nitrógeno y carbono a los que están unidos formen un heterocicloalquilo sustituido o un heteroarilo sustituido, entonces al menos uno de R23, R24, R25 y R16 es diferente de H, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, 65 halógeno, hidroxi, ciano, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilo sustituido, en el que amino sustituido y aminocarbonilo sustituido están sustituidos en el átomo de nitrógeno con de uno a dos alquilo, y -C(O)R18, -S(O)2R18, en el que R18 es alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, halohidroxialquilo, alcoxialquilo o haloalcoxialquilo; m es cero o 1, en el que en caso de que m sea 1, entonces la suma de n y p es 2, 3 o 4; n es cero, 1 o 2; p es cero, 1 o 2; q es cero, 1 o 2; r es cero, 1 o 2, en el que en caso de que m sea cero entonces r es cero; t es cero, 1 o 2; o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables.

Description

DESCRIPCIÓN
Nuevos derivados de dihidroquinolin-2-ona
La presente invención se refiere a compuestos orgánicos útiles para tratamiento o profilaxis en un mamífero, y en particular a inhibidores de la aldosterona sintasa (CYP11B2 o CYP11B1) para el tratamiento o profilaxis de enfermedad renal crónica, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión, hiperaldosteronismo primario y síndrome de Cushing.
La presente invención proporciona compuestos novedosos de fórmula (I)
Figure imgf000002_0001
en la que
R1 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
R2 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
R3 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
R4 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
o R3 y R4 conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos forman un doble enlace;
R5 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
R6 es R8;
R7 es H, halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
o R1 y R7 conjuntamente con los átomos de nitrógeno y carbono a los que están unidos forman un heterocicloalquilo sustituido con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
R8 es -Om-(CR9R10)n-(CR11R12)p-(CR13R14)q-NR15R16, -NmR17-(CR9R10)n-(CR11R12)p-(CR13R14)q-NR15R16 o -Sm(O)r-(CR9R10)n-(CR11R12)p-(CR13R14)q-NR15R16;
R9 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
R10 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
R11 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
o R10 y R11 conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos forman un doble enlace;
R12 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
o R11 y R12 conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo o un heterocicloalquilo;
R13 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
R14 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
o R10 y R14 conjuntamente forman -(CH2)t-;
R15 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo o hidroxialquilo; R16 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, fenilalquilo, fenilalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, -S(O)2R18, -S(O)R18, -S(O)2OR18, -S(O)2NR18R19, -C(O)R18, -C(O)OR18 o - C(O)NR18R19, en el que fenilalquilo sustituido, arilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido y heteroarilo sustituido están sustituidos con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, halocicloalquilo, alquilcicloalquilalquilo, halocicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, cicloalcoxi, cicloalcoxialquilo, cicloalquilalcoxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi, haloalcoxialquilo, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialquilo, alcoxicarbonilo, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, triazolilalquilo, tetrazolilalquilo, amino, amino sustituido, aminoalquilo, aminoalquilo sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilo sustituido, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquilo y cicloalquilcarbonilaminoalquilo, en el que amino sustituido, aminoalquilo sustituido y aminocarbonilo sustituido están sustituidos en el átomo de nitrógeno con de uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilalquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo, en la que en caso de que R15 sea H o alquilo y R16 sea H o alquilo, entonces la suma de n, p y q es al menos de 1; o R15 y R16 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo sustituido o un heteroarilo sustituido, en el que heterocicloalquilo sustituido y heteroarilo sustituido están sustituidos con R23, R24 y R25;
o R13 y R15 conjuntamente con los átomos de nitrógeno y carbono a los que están unidos forman un heterocicloalquilo sustituido, en el que heterocicloalquilo sustituido está sustituido con R23, R24 y R25;
o R11 y R15 conjuntamente con los átomos de nitrógeno y carbono a los que están unidos forman un heterocicloalquilo sustituido, en el que heterocicloalquilo sustituido está sustituido con R23, R24 y R25;
o R9 y R15 conjuntamente con los átomos de nitrógeno y carbono a los que están unidos forman un heterocicloalquilo sustituido, en el que heterocicloalquilo sustituido está sustituido con R23, R24 y R25;
R17 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
R18 es alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, halocicloalquilo, hidroxialquilo, halohidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, alquilcarboniloxialquilo, arilo, arilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, en el que arilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido y heteroarilo sustituido están sustituidos con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, halocicloalquilo, alquilcicloalquilalquilo, halocicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, cicloalcoxi, cicloalcoxialquilo, cicloalquilalcoxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi, haloalcoxialquilo, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialquilo, alcoxicarbonilo, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, triazolilalquilo, tetrazolilalquilo, amino, amino sustituido, aminoalquilo, aminoalquilo sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilo sustituido, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquilo y cicloalquilcarbonilaminoalquilo, en el que amino sustituido, aminoalquilo sustituido y aminocarbonilo sustituido están sustituidos en el átomo de nitrógeno con de uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilalquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo;
R19 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
A1 es CR20;
A2 es CR21;
A3 es CR22;
R20 es H, halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
R21 es H, halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
R22 es H, halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
r23, r24 y r25 están cada uno independientemente seleccionados de H, alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, halocicloalquilo, alquilcicloalquilalquilo, halocicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, cicloalcoxi, cicloalcoxialquilo, cicloalquilalcoxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi, haloalcoxialquilo, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialquilo, alcoxicarbonilo, -S(O)2R18 -C(O)R18, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, triazolilalquilo, tetrazolilalquilo, amino, amino sustituido, aminoalquilo, aminoalquilo sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilo sustituido, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquilo y cicloalquilcarbonilaminoalquilo, en el que amino sustituido, aminoalquilo sustituido y aminocarbonilo sustituido están sustituidos en el átomo de nitrógeno con de uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilalquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo;
en la que en caso de que m sea cero y R9 y R15, o R11 y R15 o R13 y R15 o R15 y R16 conjuntamente con los átomos de nitrógeno y carbono a los que están unidos formen un heterocicloalquilo sustituido o un heteroarilo sustituido, entonces al menos uno de R23, R24, R25 y R16 es diferente de H, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, halógeno, hidroxi, ciano, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilo sustituido, en el que amino sustituido y aminocarbonilo sustituido están sustituidos en el átomo de nitrógeno con de uno a dos alquilo, y -C(O)R18, -S(O)2R18, en el que R18 es alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, halohidroxialquilo, alcoxialquilo o haloalcoxialquilo;
m es cero o 1, en el que en caso de que m sea 1, entonces la suma de n y p es 2, 3 o 4;
n es cero, 1 o 2;
p es cero, 1 o 2;
q es cero, 1 o 2;
r es cero, 1 o 2, en el que en caso de que m sea cero entonces r es cero;
t es cero, 1 o 2;
o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables.
En el presente documento se describen inhibidores de la aldosterona sintasa que tienen el potencial para proteger de daño orgánico/tisular provocado por un exceso absoluto o relativo de aldosterona. La hipertensión afecta aproximadamente a un 20 % de la populación adulta en países desarrollados. En personas de 60 años o mayores, este porcentaje se incrementa hasta por encima de un 60 %. Los sujetos hipertensos presentan un incremento en el riesgo de otras complicaciones fisiológicas incluyendo apoplejía, infarto de miocardio, fibrilación auricular, insuficiencia cardíaca, vasculopatía periférica y disfunción renal. El sistema renina-angiotensinaaldosterona es una vía que se ha relacionado con hipertensión, volemia y equilibrio salino y más recientemente con contribuir directamente al daño orgánico específico en fases avanzadas de insuficiencia cardíaca o nefropatía. Los inhibidores de la ECA y bloqueantes del receptor de la angiotensina (BRA) se usan con éxito para mejorar la duración y calidad de vida de los pacientes. Estos fármacos no están proporcionando protección máxima. En un número relativamente grande de pacientes, ECA y BRA dan lugar al llamado escape de aldosterona, un fenómeno donde los niveles de aldosterona, después de un primer descenso inicial, vuelven a los niveles patológicos. Se ha demostrado que las consecuencias perjudiciales del incremento inapropiado en los niveles de aldosterona (en relación con los niveles/aporte de sal) se pueden minimizar por el bloqueo de aldosterona con antagonistas de receptores de mineralocorticoides. Se espera que una inhibición directa de la síntesis de aldosterona proporcione una protección incluso mejor ya que también reducirá además los efectos no genómicos de la aldosterona.
Los efectos de la aldosterona sobre el transporte de Na/K dan lugar a un incremento en la reabsorción de sodio y agua y la secreción de potasio en los riñones. En general, esto da como resultado un incremento en la volemia y, por lo tanto, un incremento en la tensión arterial. Aparte de su papel en la regulación de la reabsorción de sodio renal, la aldosterona puede ejercer efectos perjudiciales sobre el riñón, el corazón y el sistema vascular, en especial en un contexto de "alto contenido en sodio". Se ha demostrado que bajo dichas condiciones, la aldosterona da lugar a un incremento en el estrés oxidativo que finalmente puede contribuir a daño orgánico. La infusión de aldosterona en ratas con afectación renal (por tratamiento con alto contenido en sal o bien por nefrectomía unilateral) induce una amplia variedad de lesiones en el riñón incluyendo expansión glomerular, lesión podocitaria, inflamación intersticial, proliferación de células mesangiales y fibrosis reflejada por proteinuria. Más específicamente, se demostró que la aldosterona incrementa la expresión de la molécula de adhesión ICAM-1 en el riñón. ICAM-1 está implicada de forma crítica en la inflamación glomerular. De forma similar, se demostró que la aldosterona incrementa la expresión de citocinas inflamatorias, tales como interleucina IL-1 b y IL-6, MCP-1 y osteopontina. A nivel celular, se demostró que en fibroblastos vasculares, la aldosterona incrementó la expresión de ARNm de colágeno de tipo I, un mediador de la fibrosis. La aldosterona también estimula la acumulación de colágeno de tipo IV en células mesangiales de rata e induce la expresión del inhibidor del activador de plasminógeno 1 (PAI-1) en células musculares lisas. En resumen, la aldosterona ha emergido como una hormona clave implicada en el daño renal. La aldosterona desempeña un papel igualmente importante en la mediación del riesgo cardiovascular.
Existen amplias pruebas preclínicas de que los antagonistas de RM (espironolactona y eplerenona) mejoran la tensión arterial y función cardíaca y renal en diversos modelos preclínicos.
Más recientemente, los estudios preclínicos destacan la importante contribución de CYP11B2 a la morbimortalidad cardiovascular y renal. El inhibidor de CYP11B2 FAD286 y el antagonista de RM espironolactona se evaluaron en un modelo de insuficiencia renal crónica en ratas (exposición a alto contenido en angiotensina II; alto contenido en sal y uninefrectomía). La angiotensina II y el tratamiento con alto contenido en sal provocaron albuminuria, azoemia, hipertrofia renovascular, lesión glomerular, incremento en PAI-1 y expresión de ARNm de osteopontina, así como fibrosis tubulointersticial. Ambos fármacos evitaron estos efectos renales y atenuaron la hipertrofia de la media aórtica y cardíaca. Después de 4 semanas de tratamiento con FAD286, se redujo la aldosterona plasmática, mientras que la espironolactona incrementó la aldosterona a las 4 y 8 semanas de tratamiento. De forma similar, solo la espironolactona, pero no FAD286, potenció la expresión de ARNm de PAI-1 estimulada por sal y angiotensina II en la aorta y el corazón. En otros estudios, el inhibidor de CYP11B2 FAD286 mejoró la tensión arterial y la función y estructura cardiovasculares en ratas con insuficiencia cardíaca experimental. En los mismos estudios, se demostró que FAD286 mejora la función y morfología renales. La administración de un inhibidor de CYP11B2 activo por vía oral, LCI699, a pacientes con hiperaldosteronismo primario, da lugar a la conclusión de que inhibe eficazmente CYP11B2 en pacientes con hiperaldosteronismo primario dando como resultado niveles de aldosterona circundantes significativamente menores y que corrigió la hipopotasemia y disminuyó ligeramente la tensión arterial. Los efectos sobre el eje glucocorticoide fueron consistentes con una mala selectividad del compuesto y una inhibición latente de síntesis de cortisol. Tomados conjuntamente, estos datos soportan el concepto de que un inhibidor de CYP11B2 puede reducir los niveles de aldosterona inapropiadamente altos. Lograr una buena selectividad frente a CYP11B1 es importante para liberarse de efectos secundarios indeseados en el eje HHS y diferenciará diferentes inhibidores de CYP11B2. El documento US2011/0112067 divulga derivados de 6-piridi-3-il-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona y su uso como inhibidores de la aldosterona sintasa CYP11B2.
Los objetivos de la presente invención son los compuestos de fórmula (I) y sus sales y ésteres mencionados anteriormente y su uso como sustancias terapéuticamente activas, un procedimiento para la fabricación de dichos compuestos, intermedios, composiciones farmacéuticas, medicamentos que contienen dichos compuestos, sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables, el uso de dichos compuestos, sales o ésteres para el tratamiento o profilaxis de enfermedades, en especial en el tratamiento o profilaxis de insuficiencia renal crónica, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión, hiperaldosteronismo primario y síndrome de Cushing y el uso de dichos compuestos, sales o ésteres para la producción de medicamentos para el tratamiento o profilaxis de insuficiencia renal crónica, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión, hiperaldosteronismo primario y síndrome de Cushing.
El término "alcoxi" indica un grupo de fórmula -O-R', en la que R' es un grupo alquilo. Los ejemplos de grupo alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi y ferc-butoxi. Los grupos alcoxi particulares incluyen metoxi, etoxi y ferc-butoxi.
El término "alcoxialcoxi" indica un grupo alcoxi en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi se ha reemplazado por otro grupo alcoxi. Los ejemplos de grupo alcoxialcoxi incluyen metoximetoxi, etoximetoxi, metoxietoxi, etoxietoxi, metoxipropoxi y etoxipropoxi. Los grupos alcoxialcoxi particulares incluyen metoximetoxi y metoxietoxi.
El término "alcoxialcoxialquilo" indica un grupo alquilo en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por un grupo alcoxialcoxi. Los ejemplos de grupo alcoxialcoxialquilo incluyen metoximetoximetilo, etoximetoximetilo, metoxietoximetilo, etoxietoximetilo, metoxipropoximetilo, etoxipropoximetilo, metoximetoxietilo, etoximetoxietilo, metoxietoxietilo, etoxietoxietilo, metoxipropoxietilo y etoxipropoxietilo.
El término "alcoxialquilo" indica un grupo alquilo en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por un grupo alcoxi. Los grupos alcoxialquilo ejemplares incluyen metoximetilo, etoximetilo, metoximetilo, etoxietilo, metoxipropilo y etoxipropilo. Los grupos alcoxialquilo particulares incluyen metoximetilo y metoxietilo. El grupo alcoxialquilo más particular es metoximetilo.
El término "alcoxicarbonilo" indica un grupo de fórmula -C(O)-R', en la que R' es un grupo alcoxi. Los ejemplos de grupos alcoxicarbonilo incluyen grupos de fórmula -C(O)-R', en la que R' es metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi y ferc-butoxi. El grupo alcoxicarbonilo particular es un grupo de fórmula -C(O)-R', en la que R' es metoxi o ferc-butoxi.
El término "alquilo" indica un grupo hidrocarburo saturado lineal o ramificado monovalente de 1 a 12 átomos de carbono. En modos de realización particulares, el alquilo tiene de 1 a 7 átomos de carbono, y en modos de realización más particulares de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y ferc-butilo. Los grupos alquilo particulares incluyen metilo, isopropilo o etilo. El grupo alquilo más particular es metilo.
El término "alquilcarbonilo" de fórmula -C(O)-R', en la que R' es un grupo alquilo. Los ejemplos de grupos alquilcarbonilo incluyen grupos de fórmula -C(O)-R', en la que R' es metilo o etilo.
El término "alquilcarbonilamino" indica un grupo amino en el que uno de los átomos de hidrógeno del grupo -NH 2 está reemplazado por un grupo alquilcarbonilo. Los ejemplos de grupos alquilcarbonilamino incluyen grupos en los que R' es metilo o etilo.
El término "alquilcarbonilaminoalquilo" indica un grupo aminoalquilo en el que uno de los átomos de hidrógeno del grupo -NH2 está reemplazado por un grupo alquilcarbonilo. Los ejemplos de grupos alquilcarbonilaminoalquilo incluyen grupos en los que R' es metilo o etilo.
El término "alquilcarboniloxialquilo" indica un grupo hidroxialquilo en el que el átomo de hidrógeno del grupo -OH está reemplazado por un grupo alquilcarbonilo. Los ejemplos de grupos alquilcarboniloxialquilo incluyen alquilcarboniloximetilo y alquilcarboniloxietilo. El grupo alquilcarboniloxialquilo particular es alquilcarboniloximetilo. El grupo alquilcarboniloxialquilo más particular es metilcarboniloximetilo.
El término "alquilcicloalquilo" indica un grupo cicloalquilo en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo cicloalquilo está reemplazado por un grupo alquilo. Los ejemplos de alquilcicloalquilo incluyen metilciclopropilo, dimetil-ciclopropilo, metil-ciclobutilo, dimetil-ciclobutilo, metil-ciclopentilo, dimetil-ciclopentilo, metilciclohexilo y dimetil-ciclohexilo. Los grupos alquilcicloalquilo particulares incluyen metil-ciclopropilo y dimetilciclopropilo.
El término "alquilcicloalquilalquilo" indica un grupo alquilo en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo está reemplazado por un grupo alquilcicloalquilo. Los ejemplos de alquilcicloalquilalquilo incluyen metil-ciclopropilmetilo, dimetil-ciclopropilmetilo, metil-ciclopropiletilo, dimetil-ciclopropiletilo, metil-ciclobutilmetilo, dimetil-ciclobutilmetilo, metil-ciclobutiletilo, dimetil-ciclobutiletilo, metil-cilopentilmetilo, dimetil-cilopentilmetilo, metil-ciclopentiletilo, dimetil-ciclopentiletilo, metil-ciclohexilmetilo, dimetil-ciclohexilmetilo, metil-ciclohexiletilo, dimetil-ciclohexiletilo, metil-cicloheptilmetilo, dimetil-cicloheptilmetilo, metil-cicloheptiletilo, dimetil-cicloheptiletilo, metil-ciclooctilmetilo, dimetil-ciclooctilmetilo, metil-ciclooctiletilo y dimetil-ciclooctiletilo.
El término "amino" indica un grupo -NH2.
El término "aminoalquilo" indica un grupo alquilo en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por un grupo amino. Los ejemplos de aminoalquilo incluyen aminometilo, aminoetilo, aminopropilo, aminometilpropilo y diaminopropilo.
El término "aminocarbonilo" de fórmula -C(O)-NH2
El término "arilo" indica un sistema de anillo mono o bicíclico carbocíclico aromático monovalente que comprende de 6 a 10 átomos de anillo de carbono. Los ejemplos de grupo arilo incluyen fenilo y naftilo. El grupo arilo particular es fenilo.
El término "sistema de anillo bicíclico" indica dos anillos que están fusionados entre sí por medio de un enlace sencillo o doble común (sistema de anillo bicíclico anillado), por medio de una secuencia de tres o más átomos comunes (sistema de anillo bicíclico puente) o por medio de un único átomo común (sistema de anillo bicíclico espiro). Los sistemas de anillo bicíclicos pueden ser saturados, parcialmente insaturados, insaturados o aromáticos. Los sistemas de anillo bicíclicos pueden comprender heteroátomos seleccionados de N, O y S. El término "carbonilo" indica un grupo -C(O)-.
El término "ciano" indica un grupo -C eN.
El término "cicloalcoxi" indica un grupo de fórmula -O-R', en la que R' es un grupo cicloalquilo. Los ejemplos de grupo cicloalcoxi incluyen ciclopropoxi, ciclobutoxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, cicloheptiloxi y ciclooctiloxi. El grupo cicloalcoxi particular es ciclopropoxi.
El término "cicloalcoxialquilo" indica un grupo alquilo en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por un grupo cicloalcoxi. Los ejemplos de grupo cicloalcoxialquilo incluyen ciclopropoximetilo, ciclopropoxietilo, ciclobutoximetilo, ciclobutoxietilo, ciclopentiloximetilo, ciclopentiloxietilo, ciclohexiloximetilo, ciclohexiloxietilo, cicloheptiloximetilo, cicloheptiloxietilo, ciclooctiloximetilo y ciclooctiloxietilo. El término "cicloalquilo" indica un grupo hidrocarburo monocíclico o bicíclico monovalente de 3 a 10 átomos de carbono de anillo. En modos de realización particulares, cicloalquilo indica un grupo hidrocarburo monocíclico saturado monovalente de 3 a 8 átomos de carbono de anillo. Bicíclico quiere decir que consiste en dos carbociclos saturados que tienen dos átomos de carbono en común. Los grupos cicloalquilo particulares son monocíclicos. Los ejemplos para cicloalquilo monocíclico son ciclopropilo, ciclobutanilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. Los ejemplos para cicloalquilo bicíclico son biciclo[2.2.1]heptanilo o biciclo[2.2.2]octanilo. El grupo cicloalquilo monocíclico particular es ciclopropilo.
El término "cicloalquilalcoxi" indica un grupo alcoxi en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi está reemplazado por un grupo cicloalquilo. Los ejemplos de cicloalquilalcoxi incluyen ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi, ciclopentilmetoxi, ciclohexilmetoxi, cicloheptilmetoxi y ciclooctilmetoxi.
El término "cicloalquilalcoxialquilo" indica un grupo alquilo en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo está reemplazado por un grupo cicloalquilalcoxi. Los ejemplos de cicloalquilalcoxialquilo incluyen ciclopropilmetoximetilo, ciclopropilmetoxietilo, ciclobutilmetoximetilo, ciclobutilmetoxietilo, ciclopentilmetoxietilo, ciclopentilmetoxietilo, ciclohexilmetoximetilo, ciclohexilmetoxietilo, cicloheptilmetoximetilo, cicloheptilmetoxietilo, ciclooctilmetoximetilo y ciclooctilmetoxietilo.
El término "cicloalquilalquilo" indica un grupo alquilo en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo está reemplazado por un grupo cicloalquilo. Los ejemplos de cicloalquilalquilo incluyen ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutilpropilo y ciclopentilbutilo.
El término "cidoalquilcarbomlo" de fórmula -C(O)-R', en la que R' es un grupo cicloalquilo. Los ejemplos de grupos cidoalquilcarbomlo incluyen grupos de fórmula -C(O)-R', en la que R' es ciclopropilo.
El término "cicloalquilcarbonilamino" indica un grupo amino en el que uno de los átomos de hidrógeno del grupo -NH2 está reemplazado por un grupo cicloalquilcarbonilo. Los ejemplos de grupos alquilcarbonilamino incluyen grupos en los que R' es ciclopropilo.
El término "cicloalquilcarbonilaminoalquilo" indica un grupo aminoalquilo en el que uno de los átomos de hidrógeno del grupo -NH2 está reemplazado por un grupo cicloalquilcarbonilo. Los ejemplos de grupos alquilcarbonilaminoalquilo incluyen grupos en los que R' es ciclopropilo.
El término "haloalcoxi" indica un grupo alcoxi en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi se ha reemplazado por átomos de halógeno iguales o diferentes. El término "perhaloalcoxi" indica un grupo alcoxi donde todos los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi se han reemplazado por átomos de halógeno iguales o diferentes. Los ejemplos de haloalcoxi incluyen fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, trifluorometiletoxi, trifluorodimetiletoxi y pentafluoroetoxi. Los grupos haloalcoxi particulares son trifluorometoxi y 2,2-difluoroetoxi.
El término "haloalcoxialquilo" indica un grupo alquilo en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por un grupo haloalcoxi. Los ejemplos de haloalcoxialquilo incluyen fluorometoximetilo, difluorometoximetilo, trifluorometoximetilo, fluoroetoximetilo, difluoroetoximetilo, trifluoroetoximetilo, fluorometoxietilo, difluorometoxietilo, trifluorometoxietilo, fluoroetoxietilo, difluoroetoxietilo, trifluoroetoxietilo, fluorometoxipropilo, difluorometoxipropilo, trifluorometoxipropilo, fluoroetoxipropilo, difluoroetoxipropilo y trifluoroetoxipropilo. El haloalcoxialquilo particular es 2,2-difluoroetoxietilo
El término "haloalquilo" indica un grupo alquilo en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por átomos de halógeno iguales o diferentes. El término "perhaloalquilo" indica un grupo alquilo donde todos los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se han reemplazado por átomos de halógeno iguales o diferentes. Los ejemplos de haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, trifluorometiletilo y pentafluoroetilo. Los grupos haloalquilo particulares son trifluorometilo y trifluoroetilo.
El término "halocicloalquilo" indica un grupo cicloalquilo en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo cicloalquilo se ha reemplazado por átomos de halógeno iguales o diferentes, en particular átomos de flúor. Los ejemplos de grupos halocicloalquilo incluyen fluorociclopropilo, difluorociclopropilo, fluorociclobutilo y difluorociclobutilo.
El término "halocicloalquilalquilo" indica un grupo alquilo en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por un halocicloalquilo. Los ejemplos de grupos halocicloalquilalquilo incluyen fluorociclopropilmetilo, fluorociclopropiletilo, difluorociclopropilmetilo, difluorociclopropiletilo, fluorociclobutilmetilo, fluorociclobutiletilo, difluorociclobutilmetilo y difluorociclobutiletilo.
El término "halógeno" y "halo" se usan de manera intercambiable en el presente documento e indican flúor, cloro, bromo o yodo. Los halógenos particulares son cloro y flúor.
El término "halohidroxialquilo" indica un grupo alquilo en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por átomos de halógeno iguales o diferentes y al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por hidroxi.
El término "heteroarilo" indica un sistema de anillo mono o bicíclico heterocíclico aromático monovalente de 5 a 12 átomos de anillo, que comprende 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, siendo los restantes átomos de anillo carbono. Los ejemplos de grupo heteroarilo incluyen pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridinilo, piracinilo, pirazolilo, piridacinilo, pirimidinilo, triacinilo, acepinilo, diacepinilo, isoxazolilo, benzofuranilo, isotiazolilo, benzotienilo, indolilo, isoindolilo, isobenzofuranilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzooxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo y quinoxalinilo. Los grupos heteroarilo particulares incluyen pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridinilo, piracinilo, pirazolilo, piridacinilo, pirimidinilo, isoxazolilo e isotiazolilo. Los grupos heteroarilo más particulares incluyen imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridinilo, piracinilo, pirazolilo, piridacinilo, pirimidinilo, isoxazolilo e isotiazolilo.
En particular en la definición de R18, los grupos heteroarilo particulares incluyen imidazolilo, oxazolilo, furanilo, oxadiazolilo, piridinilo, piracinilo, pirazolilo, piridacinilo, pirimidinilo e isoxazolilo. Más en particular oxazolilo, piridinilo y pirazolilo.
El término "heterocicloalquilo" indica un sistema de anillo mono o bicíclico saturado o parcialmente insaturado monovalente de 3 a 9 átomos de anillo, que comprende 1, 2, o 3 heteroátomos de anillo seleccionados de N, O y S, siendo los restantes átomos de anillo carbono. En modos de realización particulares, heterocicloalquilo es un sistema de anillo monocíclico saturado monovalente de 4 a 7 átomos de anillo, que comprende 1, 2, o 3 heteroátomos de anillo seleccionados de N, O y S, siendo los restantes átomos de anillo carbono. Los ejemplos para heterocicloalquilo saturado monocíclico son aciridinilo, oxiranilo, acetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperacinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ilo, acepanilo, diacepanilo, homopiperacinilo, oxacepanilo y tiacinanilo. Los ejemplos para heterocicloalquilo saturado bicíclico son 8-aza-biciclo[3.2.1]octilo, quinuclidinilo, 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octilo, 9-azabiciclo[3.3.1]nonilo, 3-oxa-9-aza-biciclo[3.3.1]nonilo, 3-tia-9-aza-biciclo[3.3.1]nonilo y 2,6-diazaespiro[3.3]heptanilo. Los ejemplos para heterocicloalquilo parcialmente insaturado son dihidrofurilo, imidazolinilo, dihidro-oxazolilo, tetrahidro-piridinilo, o dihidropiranilo. Los ejemplos más particulares de grupo heterocicloalquilo son pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperacinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ilo, acepanilo, diacepanilo, homopiperacinilo, oxacepanilo, tiacinanilo y 2,6-diaza-espiro[3.3]heptanilo. Los ejemplos más particulares de un heterocicloalquilo son pirrolidinilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, tiacinanilo y 2,6-diazaespiro[3.3]heptanilo.
En particular en la definición de R16, el grupo heterocicloalquilo particular es oxetanilo.
En particular, el heterocicloalquilo formado por R9 y R15 conjuntamente con los átomos de nitrógeno y carbono a los que están unidos es acetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o tetrahidro-piridinilo. Más en particular, pirrolidinilo. En particular, heterocicloalquilo formado por R11 y R15 conjuntamente con los átomos de nitrógeno y carbono a los que están unidos es acetidinilo o pirrolidinilo.
En particular, el heterocicloalquilo formado por R15 y R16 conjuntamente con los átomos de nitrógeno y carbono a los que están unidos es pirrolidinilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, tiacinanilo, isotiazolidinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ilo o 2,6-diaza-espiro[3.3]heptanilo. Más en particular, tiomorfolinilo o 1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ilo. Además más en particular, pirrolidinilo o 1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ilo.
En particular, el heterocicloalquilo formado por R11 y R12 conjuntamente con los átomos de nitrógeno y carbono a los que están unidos es oxetanilo.
El término "hidroxi" indica un grupo -OH.
El término "hidroxialquilo" indica un grupo alquilo en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por un grupo hidroxi. Los ejemplos de hidroxialquilo incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroximetilpropilo y dihidroxipropilo. El ejemplo particular es hidroximetilo.
El término "oxo" indica un átomo de oxígeno divalente =O.
El término "fenilalquilo" indica un grupo alquilo en el que uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por un fenilo. Los ejemplos de fenilalquilo son bencilo y feniletilo. El ejemplo particular de fenilalquilo es bencilo.
El término "tetrazolilalquilo" indica un grupo alquilo en el que uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por un tetrazolilo. Los ejemplos de tetrazolilalquilo son tetrazolilmetilo y tetrazoliletilo. El ejemplo particular de tetrazolilalquilo es tetrazolilmetilo.
El término "triazolilalquilo" indica un grupo alquilo en el que uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por un triazolilo. Los ejemplos de triazolilalquilo son triazolilmetilo y triazoliletilo. El ejemplo particular de triazolilalquilo es triazolilmetilo.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales que mantienen la eficacia biológica y las propiedades de las bases libres o ácidos libres, que no son biológicamente o de otro modo indeseables. Las sales se forman con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, en particular ácido clorhídrico, y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, N-acetilcisteína y similares. Además, estas sales se pueden preparar por adición de una base inorgánica o una base orgánica al ácido libre. Las sales derivadas de una base inorgánica incluyen, pero no se limitan a, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio y similares. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como resinas de isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina, piperidina, poliimina y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables particulares de compuestos de fórmula (I) son las sales de clorhidrato, sales de ácido metanosulfónico y sales de ácido cítrico.
"Ésteres farmacéuticamente aceptables" quiere decir que los compuestos de fórmula general (I) se pueden derivatizar en grupos funcionales para proporcionar derivados que se pueden volver a convertir en los compuestos originales in vivo. Los ejemplos de dichos compuestos incluyen derivados de éster fisiológicamente aceptables y metabólicamente lábiles, tales como ésteres metoximetílicos, ésteres metiltiometílicos y ésteres pivaloiloximetílicos. Adicionalmente, cualquier equivalente fisiológicamente aceptable de los compuestos de fórmula general (I), similar a los ésteres metabólicamente lábiles, que puede producir los compuestos originales de fórmula general (I) in vivo, está dentro del alcance de la presente invención.
El término "grupo protector" (GP) indica el grupo que bloquea selectivamente un sitio reactivo en un compuesto multifuncional de modo que una reacción química se pueda llevar a cabo selectivamente en otro sitio reactivo desprotegido en el sentido convencionalmente asociado con él en química sintéticas. Los grupos protectores se pueden retirar en el momento apropiado. Los grupos protectores ejemplares son grupos protectores de amino, grupos protectores de carboxi o grupos protectores de hidroxi. Los grupos protectores particulares son terc-butoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz), fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc) y bencilo (Bn). Otros grupos protectores particulares son terc-butoxicarbonilo (Boc) y fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc). El grupo protector más particular es terc-butoxicarbonilo (Boc). La abreviatura uM quiere decir micromolar y es equivalente al símbolo pM.
Los compuestos de la presente invención también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen dichos compuestos. Por ejemplo, la presente invención también abarca variantes marcadas isotópicamente de la presente invención que son idénticas a las citadas en el presente documento, salvo por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene la masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico predominante hallado normalmente en la naturaleza para el átomo. Todos los isótopos de cualquier átomo o elemento particular como se especifica están contemplados dentro del alcance de los compuestos de la invención, y sus usos. Los isótopos ejemplares que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, cloro y yodo, tales como 2H ("D"), 3H ("T"), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I y 125I. Determinados compuestos marcados isotópicamente de la presente invención (por ejemplo, los marcados con 3H o 14C) son útiles en ensayos de distribución tisular de compuestos y/o sustratos. Los isótopos de tritio (3H) y carbono 14 (14C) son útiles por su facilidad de preparación y detectabilidad. La sustitución adicional con isótopos más pesados, tales como deuterio (es decir, 2H), puede dar determinadas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, incremento en la semivida in vivo o reducción en los requisitos de dosificación), y por lo tanto puede ser preferente en algunas circunstancias. Los isótopos emisores de positrones, tales como 15O, 13N, 11C y 18F son útiles para los estudios de tomografía por emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor por el sustrato. Los compuestos marcados isotópicamente de la presente invención se pueden preparar en general por los siguientes procedimientos análogos a los divulgados en los esquemas y/o en los ejemplos en el presente documento a continuación, sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente con un reactivo marcado isotópicamente. En particular, los compuestos de fórmula (I) en la que uno o más átomos de H se han reemplazado por un átomo de 2H también son un modo de realización de la presente invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden contener varios centros asimétricos y pueden estar presentes en forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros, tales como, por ejemplo, racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoisómeros o mezclas de racematos diastereoisómeros.
De acuerdo con la convención de Cahn-Ingold-Prelog, el átomo de carbono asimétrico puede tener la configuración "R" o "S".
También un modo de realización de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento y sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, en particular compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, más en particular compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento.
Otro modo de realización de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que
R1 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
R2 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
R3 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
R4 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
R5 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
R6 es R8;
R7 es H, halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
R8 es -Om-(CR9R10)n-(CR11R12)p-(CR13R14)q-NR15R16, -NmR17-(CR9R10)n-(CR11R12)p-(CR13R14)q-NR15R16 o -Sm(O)r-(CR9R10)n-(CR11R12)p-(CR13R14)q-NR15R16;
R9 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
R10 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
R11 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
R12 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
o R11 y R12 conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo;
R13 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
R14 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
o R10 y R14 conjuntamente forman -(CH2)t-;
R15 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo o hidroxialquilo;
R16 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, fenilalquilo, fenilalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, -S(O)2R18, -S(O)2OR18, -S(O)2NR18R19, -C(O)R18, -C(O)OR18 o -C(O)NR18R19, en el que fenilalquilo sustituido, arilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido y heteroarilo sustituido están sustituidos con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, halocicloalquilo, alquilcicloalquilalquilo, halocicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, cicloalcoxi, cicloalcoxialquilo, cicloalquilalcoxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi, haloalcoxialquilo, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialquilo, alcoxicarbonilo, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, triazolilalquilo, tetrazolilalquilo, amino, amino sustituido, aminoalquilo, aminoalquilo sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilo sustituido, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquilo y cicloalquilcarbonilaminoalquilo, en el que amino sustituido, aminoalquilo sustituido y aminocarbonilo sustituido están sustituidos en el átomo de nitrógeno con de uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilalquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo, en la que en caso de que R15 sea H o alquilo y R16 sea H o alquilo, entonces la suma de n, p y q es al menos de 1;
o R15 y R16 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo sustituido o un heteroarilo sustituido, en el que heterocicloalquilo sustituido y heteroarilo sustituido están sustituidos con R23, R24 y R25;
o R13 y R15 conjuntamente con los átomos de nitrógeno y carbono a los que están unidos forman un heterocicloalquilo sustituido, en el que heterocicloalquilo sustituido está sustituido con R23, R24 y R25;
o R11 y R15 conjuntamente con los átomos de nitrógeno y carbono a los que están unidos forman un heterocicloalquilo sustituido, en el que heterocicloalquilo sustituido está sustituido con R23, R24 y R25;
o R9 y R15 conjuntamente con los átomos de nitrógeno y carbono a los que están unidos forman un heterocicloalquilo sustituido, en el que heterocicloalquilo sustituido está sustituido con R23, R24 y R25;
R17 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
R18 es alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, halocicloalquilo, hidroxialquilo, halohidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, alquilcarboniloxialquilo, arilo, arilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, en el que arilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido y heteroarilo sustituido están sustituidos con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, halocicloalquilo, alquilcicloalquilalquilo, halocicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, cicloalcoxi, cicloalcoxialquilo, cicloalquilalcoxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi, haloalcoxialquilo, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialquilo, alcoxicarbonilo, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, triazolilalquilo, tetrazolilalquilo, amino, amino sustituido, aminoalquilo, aminoalquilo sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilo sustituido, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquilo y cicloalquilcarbonilaminoalquilo, en el que amino sustituido, aminoalquilo sustituido y aminocarbonilo sustituido están sustituidos en el átomo de nitrógeno con de uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilalquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo;
R19 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
A1 es CR20;
A2 es CR21;
A3 es CR22;
R20 es H, halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
R21 es H, halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
R22 es H, halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
r23, r24 y r25 están cada uno independientemente seleccionados de H, alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, halocicloalquilo, alquilcicloalquilalquilo, halocicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, cicloalcoxi, cicloalcoxialquilo, cicloalquilalcoxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi, haloalcoxialquilo, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialquilo, alcoxicarbonilo, -S(O)2R18 -C(O)R18, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, triazolilalquilo, tetrazolilalquilo, amino, amino sustituido, aminoalquilo, aminoalquilo sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilo sustituido, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquilo y cicloalquilcarbonilaminoalquilo, en el que amino sustituido, aminoalquilo sustituido y aminocarbonilo sustituido están sustituidos en el átomo de nitrógeno con de uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilalquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo;
en la que en caso de que m sea cero, entonces al menos uno de R23, R24 y R25 es diferente de H, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, halógeno, hidroxi, ciano, amino, amino sustituido, aminocarbonilo o aminocarbonilo sustituido, en el que amino sustituido y aminocarbonilo sustituido están sustituidos en el átomo de nitrógeno con de uno a dos alquilo;
m es cero o 1, en el que en caso de que m sea 1, entonces la suma de n y p es 2, 3 o 4;
n es cero, 1 o 2;
p es cero, 1 o 2;
q es cero, 1 o 2;
r es cero, 1 o 2, en el que en caso de que m sea cero entonces r es cero;
t es cero, 1 o 2;
o sales o ásteres farmacéuticamente aceptables.
Otro modo de realización de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R1 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo.
Otro modo de realización de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R1 es H o alquilo.
Un modo de realización particular de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R1 es alquilo.
En otro modo de realización de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R1 es metilo.
Otro modo de realización de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R2 es H.
Otro modo de realización de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R3 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo.
Otro modo de realización de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R3 es H.
La presente invención también se refiere a compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R4 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo.
La presente invención también se refiere a compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R4 es H o alquilo.
Otro modo de realización particular de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R4 es H.
Un modo de realización más particular de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R5 es H o alquilo.
También un modo de realización de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R5 es H.
Otro modo de realización de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R6 es R8.
Otro modo de realización particular de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que es R7 es H, halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo. Otro modo de realización particular de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que es R7 es H.
Otro modo de realización particular de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R1 y R7 conjuntamente con los átomos de nitrógeno y carbono a los que están unidos forman un heterocicloalquilo sustituido con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo.
Un modo de realización particular de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R8 es -Om-(CR9R10)n-(CR11R12)p-(CR13R14)q-NR15R16.
También un modo de realización de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R9 H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo.
La presente invención también se refiere a compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R9 es H, alquilo o cicloalquilo.
La presente invención también se refiere a compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R9 es H o alquilo.
La presente invención también se refiere a compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R9 es H.
Otro modo de realización de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R10 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo.
Otro modo de realización de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R10 es H o alquilo.
La presente invención también se refiere a compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R10 es H.
También un modo de realización de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R11 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo.
También un modo de realización de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R11 es H.
También un modo de realización de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R10 y R11 conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos forman un doble enlace.
Otro modo de realización de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R12 es H.
También un modo de realización de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R11 y R12 conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo.
Un modo de realización particular de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R13 es H.
Otro modo de realización particular de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R14 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo. Un modo de realización más particular de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R14 es H.
También un modo de realización particular de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R10 y R14 conjuntamente forman -(CH2)t-.
También un modo de realización particular de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R15 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo o hidroxialquilo.
También un modo de realización particular de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R15 es H, alquilo o alcoxialquilo.
También un modo de realización particular de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R15 es H o alquilo.
Otro modo de realización de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R15 es H.
También un modo de realización particular de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R9 y R15 conjuntamente con los átomos de nitrógeno y carbono a los que están unidos forman un heterocicloalquilo sustituido, en el que heterocicloalquilo sustituido está sustituido con R23, R24 y R25.
Otro modo de realización de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R16 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, fenilalquilo, fenilalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, -S(O)2R18, -S(O)2OR18, -S(O)2NR18R19, -C(O)R18, -C(O)OR18 o -C(O)NR18R19, en el que fenilalquilo sustituido, arilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido y heteroarilo sustituido están sustituidos con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, halocicloalquilo, alquilcicloalquilalquilo, halocicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, cicloalcoxi, cicloalcoxialquilo, cicloalquilalcoxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi, haloalcoxialquilo, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialquilo, alcoxicarbonilo, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, triazolilalquilo, tetrazolilalquilo, amino, amino sustituido, aminoalquilo, aminoalquilo sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilo sustituido, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquilo y cicloalquilcarbonilaminoalquilo, en el que amino sustituido, aminoalquilo sustituido y aminocarbonilo sustituido están sustituidos en el átomo de nitrógeno con de uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilalquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo, en la que en caso de que R15 sea H o alquilo y R16 sea H o alquilo, entonces la suma de n, p y q es al menos de 1.
También un modo de realización de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R16 es H, hidroxialquilo, fenilalquilo, heterocicloalquilo sustituido con alquilo, -S(O)R18, -S(O)2R18, -C(O)R18 o -C(O)OR18, en la que en caso de que R15 sea H o alquilo y R16 sea H o alquilo, entonces la suma de n, p y q es al menos 1. También un modo de realización de la pres de n, p y q es al menos 1.
También un modo de realización de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R16 es hidroxialquilo, -S(O)2R18, -C(O)R18 o -C(O)OR18 También un modo de realización de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R16 es H, hidroxialquilo o fenilalquilo, en la que en caso de que R15 sea H o alquilo y R16 sea H o alquilo, entonces la suma de n, p y q es al menos 1.
También un modo de realización de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R16 es H, hidroxietilo, hidroximetilbutilo o bencilo, en la que en caso de que R15 sea H o alquilo y R16 sea H o alquilo, entonces la suma de n, p y q es al menos 1.
También un modo de realización de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R16 es hidroxialquilo o -S(O)2R18
Otro modo de realización de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R16 es hidroxialquilo.
También un modo de realización de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R16 es hidroxietilo, hidroximetilbutilo o bencilo.
Otro modo de realización de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R16 es -S(O)2R18.
Otro modo de realización de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R16 es -C(O)R18.
Otro modo de realización de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R15 y R16 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo sustituido o un heteroarilo sustituido, en el que heterocicloalquilo sustituido y heteroarilo sustituido están sustituidos con R23, R24 y R25.
Un modo de realización particular de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R15 y R16 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo sustituido en el que heterocicloalquilo sustituido está sustituido con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, alcoxicarbonilo, oxo, triazolilalquilo y aminoalquilo sustituido, en el que aminoalquilo sustituido está sustituido en el átomo de nitrógeno con de uno a dos alquilo.
Otro modo de realización particular de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R15 y R16 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo sustituido en el que heterocicloalquilo sustituido está sustituido con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxialquilo y oxo.
Un modo de realización más particular de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que el heterocicloalquilo formado por R15 y R16 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos se selecciona de pirrolidinilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, tiacinanilo, isotiazolidinilo y 2,6-diaza-espiro[3.3]heptanilo. Un modo de realización más particular de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que el heterocicloalquilo formado por R15 y R16 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos se selecciona de pirrolidinilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, tiacinanilo y 2,6-diaza-espiro[3.3]heptanilo.
Otro modo de realización de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R15 y R16 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman 2-hidroximetil-pirrolidin-1-ilo, 2-hidroximetil-5-oxo-pirrolidin-1-ilo o isotiazolidinilo sustituido en el átomo de azufre con dos oxo.
Otro modo de realización de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R15 y R16 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman 2-hidroximetil-pirrolidin-1-ilo o 2-hidroximetil-5-oxopirrolidin-1-ilo.
Otro modo de realización particular de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R18 es alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquilcarboniloxialquilo, arilo, arilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, en el que arilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido y heteroarilo sustituido están sustituidos con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilo y halógeno.
Otro modo de realización particular de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R18 es alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, alquilcarboniloxialquilo o heterocicloalquilo sustituido con de uno a tres alcoxi.
Otro modo de realización particular de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R18 es alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, alquilcarboniloxialquilo o heteroarilo sustituido con de uno a tres alcoxi.
Un modo de realización particular de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R18 es alquilo o heteroarilo sustituido con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo y halógeno.
Un modo de realización particular de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R18 es heteroarilo sustituido con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo y halógeno.
Un modo de realización particular de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R18 es alquilo.
También un modo de realización de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R18 es etilo.
Un modo de realización de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R20 es H o halógeno.
Un modo de realización de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R20 es H.
Un modo de realización de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R21 es H, alquilo o halógeno.
Un modo de realización de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R21 es H o alquilo.
También un modo de realización de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R21 es H.
La presente invención también se refiere a compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R22 es H o halógeno.
Otro modo de realización de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R23, R24 y R25 están cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, alcoxicarbonilo, oxo, triazolilalquilo y aminoalquilo sustituido, en el que aminoalquilo sustituido está sustituido en el átomo de nitrógeno con de uno a dos alquilo.
La presente invención también se refiere a compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R22 es H.
También un modo de realización de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R23, R24 y R25 están cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, hidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, alcoxicarbonilo, oxo, triazolilalquilo y aminoalquilo sustituido, en el que aminoalquilo sustituido está sustituido en el átomo de nitrógeno con de uno a dos alquilo. Otro modo de realización de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R23, R24 y R25 están cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, hidroxialquilo y oxo.
La presente invención también se refiere a compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que al menos uno de R23, R24 y R25 es diferente de hidrógeno.
Otro modo de realización de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que m es cero o 1, en la que en caso de que m sea 1, entoces la suma de n, p y q es 2, 3, 4, 5 o 6.
Otro modo de realización de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que m es 1.
Otro modo de realización de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que m es cero.
También otro modo de realización de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que n es cero o 1.
Un modo de realización particular de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que n es cero.
Otro modo de realización de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que p es cero o 1.
Otro modo de realización de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que q es cero o 1.
Otro modo de realización de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que q es cero.
Otro modo de realización de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que r es cero y m es cero.
Otro modo de realización de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que t es 2.
Otro modo de realización de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que t es cero.
Los ejemplos particulares de compuestos de fórmula (I) como se describe en el presente documento se seleccionan de
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-amida del ácido etanosulfónico;
éster [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilcarbamoil]-metílico del ácido acético;
2-hidroxi-N-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-acetamida;
6-[5-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
6-[5-((S)-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
6-[5-((R)-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
6-[5-((S)-2-hidroximetil-pirrolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
6-[5-((S)-2-hidroximetil-5-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
6-[5-((S)-2-etilaminometil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 6-[5-((S)-2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
1-metil-6-[5-((S)-2-[1,2,4]triazol-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
6-(5-bencilamino-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
6-[5-((S)-2-hidroximetil-5-oxo-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
1-metil-6-[5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido etanosulfónico;
[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido etanosulfónico;
[5-(1,4,4-trimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido etanosulfónico;
1-metil-6-[5-(2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
1-metil-6-[5-(2-oxo-piperidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
6-[5-(1, 1 -dioxo-1 A6-tiomorfolin-4-ilmetil)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
6-[5-((S)-2-metoximetil-pirrolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
éster metílico del ácido (S)-1-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-pirrolidin-2-carboxílico;
1-metil-6-{5-[(S)-2-(2,2,2-trifluoro-etoximetil)-pirrolidin-1-ilmetil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
6-[6-(2-hidroxi-etilamino)-piracin-2-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
6- (6-bencilamino-piracin-2-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
7- fluoro-6-[6-(2-hidroxi-etilamino)-piracin-2-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
6-(6-bencilamino-piracin-2-il)-7-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
éster ferc-butílico del ácido 6-[6-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piracin-2-il]-2,6-diazaespiro[3.3]heptano-2-carboxílico;
éster ferc-butílico del ácido 6-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-2,6-diazaespiro[3.3]heptano-2-carboxílico;
6-[5-((R)-1-hidroximetil-2-metil-propilamino)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
6-[6-((R)-1-hidroximetil-2-metil-propilamino)-piracin-2-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
6-(5-aminometil-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
N-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-propionamida;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido propano-2-sulfónico; éster ferc-butílico del ácido {2-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-etil}-carbámico;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3-metoxi-isoxazol-5-carboxílico;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido ciclopropanocarboxílico; clorhidrato de 6-[5-(2-amino-etoxi)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
N-{2-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-etil}-propionamida;
6-[5-(1,1-dioxo-1A6-[1,2]tiacinan-2-ilmetil)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
También los ejemplos particulares de compuestos de fórmula (I) como se describe en el presente documento se seleccionan de
éster ferc-butílico del ácido (S)-2-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloximetil]-acetidin-1-carboxílico;
éster ferc-butílico del ácido (R)-3-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-pirrolidin-1-carboxílico;
éster ferc-butílico del ácido 3-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-acetidin-1 -carboxílico; éster ferc-butílico del ácido (S)-3-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-pirrolidin-1-carboxílico;
éster ferc-butílico del ácido (S)-3-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
éster ferc-butílico del ácido 4-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
éster ferc-butílico del ácido (S)-2-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloximetil]-pirrolidin-1-carboxílico;
éster ferc-butílico del ácido (S)-3-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-pirrolidin-1-carboxílico;
éster ferc-butílico del ácido (R)-3-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-pirrolidin-1-carboxílico;
{3-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-piridin-3-il]-oxetan-3-il}-amida del ácido (R)-2-metil-propano-2-sulfínico;
[5-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido etanosulfónico;
{(S o R)-1-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida del ácido (R)-2-metil-propano-2-sulfínico;
{(R o S)-1-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida del ácido (R)-2-metil-propano-2-sulfínico;
éster ferc-butílico del ácido {(trans)-4-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-ciclohexil}-carbámico;
6-[5-(1-amino-ciclopropil)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
clorhidrato de 1-metil-6-[5-((S)-pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
1-metil-6-[5-((S)-piperidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
clorhidrato de 1 -metil-6-[5-(piperidin-4-iloxi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
6-[5-((S)-1-acetidin-2-ilmetoxi)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
clorhidrato de 6-[5-((S o R)-1-amino-etil)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
clorhidrato de 6-[5-((R o S)-1-amino-etil)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
clorhidrato de 1-metil-6-[5-((S)-1-pirrolidin-2-ilmetoxi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
clorhidrato de 7-fluoro-1-metil-6-[5-((R)-pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
clorhidrato de 1-metil-6-[5-((R)-pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
clorhidrato de 6-[5-(3-amino-oxetan-3-il)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
clorhidrato de 6-[5-(acetidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
clorhidrato de 6-[5-((trans)-4-amino-ciclohexiloxi)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
6-[5-(1 -amino-1-metil-etil)-piridin-3-il]-1 -metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
6-(5-aminometil-piridin-3-il)-7-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico; 6-[5-((S)-1-ciclopropanocarbonil-pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
3- metil-N-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-butiramida;
3,3,3-trifluoro-N-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-propionamida;
2-hidroxi-2-metil-N-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-propionamida;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-carboxílico;
1-metil-6-[5-((S)-1-propionil-piperidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 2-metoxi-pirimidin-5-carboxílico, [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 1-metil-1H-imidazol-2-carboxílico;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 5-trifluorometil-furan-3-carboxílico;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido piridacin-3-carboxílico;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido pirimidin-5-carboxílico;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico; 1-metil-6-[5-(1-propionil-piperidin-4-iloxi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido piridacin-4-carboxílico;
1-metil-6-[5-((S)-1-propionil-pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
6-[5-((S)-1-ciclopropanocarbonil-acetidin-2-ilmetoxi)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3-metil-isoxazol-4-carboxílico; 4- fluoro-2,6-dimetil-N-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-benzamida;
1-metil-6-[5-((S)-1-propionil-acetidin-2-ilmetoxi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3,6-dicloro-piridacin-4-carboxílico;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3-ciclopropil-1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-carboxílico;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido piridin-2-carboxílico;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 1,3-dimetil-1H-pirazol-4-carboxílico;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido pirimidin-2-carboxílico;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 6-metoxi-piridacin-3-carboxílico;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 5-metil-isoxazol-4-carboxílico; {2-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-etil}-amida del ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico;
{2-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-etil}-amida del ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 6-cloro-piridacin-3-carboxílico;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3-cloro-6-metil-piridacin-4-carboxílico;
1-metil-6-[5-((S)-1-propionil-pirrolidin-2-ilmetoxi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 5-ciclopropil-isoxazol-4-carboxílico;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 2-metil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxílico;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 2- metil-oxazol-4-carboxílico;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 5-ciclopropil-oxazol-4-carboxílico;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 2.5- dimetil-oxazol-4-carboxílico;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 5- metil-oxazol-4-carboxílico; {1-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-ciclopropil}-amida del ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 6- cloro-piridin-2-carboxílico;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3- metil-piridin-2-carboxílico;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3.6- dicloro-piridin-2-carboxílico;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 6-metil-piridin-2-carboxílico;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3-fluoro-piridin-2-carboxílico;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 5-clo ro-3-meti l-pirid in-2-carboxílico;
1-metil-6-[5-((R)-1-propionil-pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
7-fluoro-1-metil-6-[5-((S)-1-propionil-pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 5-trifluorometil-pirimidin-2-carboxílico;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 5-metil-piracin-2-carboxílico;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-piracin-2-carboxílico;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 5-trifluorometil-piracin-2-carboxílico;
[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico;
1-metil-6-[5-((R)-1-propionil-pirrolidin-2-ilmetoxi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
1- metil-6-[5-(1-propionil-acetidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
N-{3-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-oxetan-3-il}-propionamida;
[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico;
[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3,6-dicloro-piridacin-4-carboxílico;
7-fluoro-1-metil-6-[5-((R)-1-propionil-pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-3-metoxi-piracin-2-carboxílico;
{(R o S)-1-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida del ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3-metil-5-trifluorometil-isoxazol-4-carboxílico;
{1-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-ciclopropil}-amida del ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico;
{1-metil-1-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida del ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico;
{1-metil-1-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida del ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico;
[5-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico;
[5-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico;
{1-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-ciclopropil}-amida del ácido 3-cloro-piridin-2- carboxílico;
{1-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-ciclopropil}-amida del ácido 3-metil-piridin-2-carboxílico;
N-{(trans)-4-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-ciclohexil}-propionamida;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 5-trifluorometil-isoxazol-4-carboxílico;
7-fluoro-1-metil-6-[5-((S)-pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
éster ferc-butílico del ácido (R)-2-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloximetil]-pirrolidin-1-carboxílico;
clorhidrato de 1-metil-6-[5-((R)-1-pirrolidin-2-ilmetoxi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
6-(5-aminometil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
6-[5-(1-amino-ciclopropil)-piridin-3-il]-7-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
{2-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-etil}-amida del ácido etanosulfónico;
3- cloro-N-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-bencenosulfonamida;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 6-metoxi-piridin-3-sulfónico;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-sulfónico;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido ciclopropanosulfónico; 3,4-dicloro-N-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-bencenosulfonamida;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 1-metil-1H-imidazol-4-sulfónico;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 6-cloro-piridin-3-sulfónico;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 1-metil-1H-pirazol-4-sulfónico; 6-[5-((S)-1-etanosulfonil-piperidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
6-[5-(1-etanosulfonil-piperidin-4-iloxi)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 2,2,2-trifluoro-etanosulfónico; C,C,C-trifluoro-N-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-metanosulfonamida;
6-[5-((S)-1-etanosulfonil-pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
6-[5-((S)-1-etanosulfonil-acetidin-2-ilmetoxi)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
{1-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-ciclopropil}-amida del ácido etanosulfónico;
6-[5-((S)-1-etanosulfonil-pirrolidin-2-ilmetoxi)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
6-[5-((R)-1-etanosulfonil-pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-7-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
6-[5-((R)-1-etanosulfonil-pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
6-[5-(1-etanosulfonil-acetidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
{1-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-ciclopropil}-amida del ácido etanosulfónico; {(trans)-4-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-ciclohexil}-amida del ácido etanosulfónico;
{(R o S)-1-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida del ácido etanosulfónico;
{(S o R)-1-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida del ácido etanosulfónico;
[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico;
(rac)-{2-metil-1-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-propil]-amida del ácido etanosulfónico; (rac)-{ciclopropil-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-metil}-amida del ácido etanosulfónico; (rac)-{1-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida del ácido etanosulfónico; 6-[5-(1, 1 -dioxo-1 A6-isotiazolidin-2-ilmetil)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
(rac)-{1-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-propil}-amida del ácido etanosulfónico; etil-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido etanosulfónico;
metil-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido etanosulfónico;
{1-metil-1-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida del ácido etanosulfónico; isopropil-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido etanosulfónico;
(2-etoxi-etil)-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido etanosulfónico; (rac)-metil-{1-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida del ácido etanosulfónico; (rac)-etil-{1-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida del ácido etanosulfónico; metil-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico;
6-{5-[2-(1,1 -dioxo-1 A6-isotiazolidin-2-il)-etoxi]-piridin-3-il}-1 -metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
{(R o S)-1-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida del ácido etanosulfónico;
{(S o R)-1-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida del ácido etanosulfónico;
[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-4-metil-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido etanosulfónico;
[4-cloro-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido etanosulfónico;
[4-metil-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido etanosulfónico; metil-{2-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-etil}-amida del ácido etanosulfónico; metil-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico; N-metil-N-{2-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-etil}-propionamida;
metil-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico;
metil-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3-metil-piridin-2-carboxílico;
[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-metil-amida del ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico;
metil-{1-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-ciclopropil}-amida del ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico;
[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-metil-amida del ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico;
[5-(8-cloro-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido etanosulfónico;
[5-(8-cloro-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico;
[5-(8-cloro-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico; 6-{5-[(3-etil-oxetan-3-ilamino)-metil]-piridin-3-il}-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
[5-(7-cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido etanosulfónico;
[5-(8-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido etanosulfónico;
[5-(8-cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido etanosulfónico;
[5-(5-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido etanosulfónico;
[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-metil-amida del ácido etanosulfónico; N-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-propionamida;
(rac)-N-{1-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-propionamida;
éster ferc-butílico del ácido (S)-3-[5-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-pirrolidin-1 -carboxílico; metil-[5-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico;
[5-(8-cloro-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-metil-amida del ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico;
[4-cloro-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido (R)-2-metil-propano-2-sulfínico;
clorhidrato de 6-(5-aminometil-4-cloro-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
[4-cloro-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico;
[4-cloro-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3-clo ro-p iridi n-2-carboxílico;
[4-metil-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido (R)-2-metil-propano-2-sulfínico;
clorhidrato de 6-(5-aminometil-4-metil-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
[4-metil-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico;
[4-metil-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico;
[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-4-metil-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido (R)-2-metilpropano-2-sulfínico;
clorhidrato de 6-(5-aminometil-4-metil-piridin-3-il)-7-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-4-metil-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico;
[4-cloro-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-metil-amida del ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico;
metil-[4-metil-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico;
{(R o S)-1-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida del ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico;
éster ferc-butílico del ácido 5'-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6-dihidro-4H-[3,3']bipiridinil-1-carboxílico;
éster ferc-butílico del ácido {2-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-etil}-carbámico;
[2-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-etil}-amida del ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico;
[5-(4-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-8-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido etanosulfónico;
[5-(3-oxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H,5H-pirido[3,2,1-ij]quinolin-9-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido etanosulfónico;
[5-(4-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-8-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico;
metil-[5-(4-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-8-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico;
clorhidrato de 6-[5-(2-amino-etoxi)-piridin-3-il]-7-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
{(R o S)-1-[4-metil-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida del ácido (R)-2-metilpropano-2-sulfínico;
clorhidrato de 6-[5-((R o S)-1-amino-etil)-4-metil-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
{(R o S)-1-[4-metil-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida del ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico;
{(R o S)-1-[4-metil-5-(1-metil-2-$oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida del ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-carboxílico;
{2-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-etil}-amida del ácido etanosulfónico; {2-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-etil}-amida del ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico;
N-{(trans)-4-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-ciclohexil}-metanosulfonamida;
[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-4-metil-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-carboxílico;
éster ferc-butílico del ácido 5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-3',6'-dihidro-2'H-[3,4']bipiridinil-1'-carboxílico;
{2-[5-(7-fluoro-1 -metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-etil}-metil-amida del ácido etanosulfónico;
{(R o S)-1-[4-cloro-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida del ácido (R)-2-metilpropano-2-sulfínico;
clorhidrato de 6-[5-((R o S)-1-amino-etil)-4-cloro-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
{(R o S)-1-[4-cloro-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida del ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico;
{(R o S)-1-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-4-metil-piridin-3-il]-etil}-amida del ácido (R)-2-metil-propano-2-sulfínico;
clorhidrato de 6-[5-((R o S)-1-amino-etil)-4-metil-piridin-3-il]-7-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
6-[5-((S)-1-acetil-pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
1-metil-6-{5-[(S)-1-(1-metil-1H-pirazol-4-carbonil)-pirrolidin-3-iloxi]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; éster etílico del ácido (S)-3-[5-(1 -metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-pirrolidin-1 -carboxílico; {(R o S)-1-[4-cloro-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida del ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-carboxílico;
{(R o S)-1-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-4-metil-piridin-3-il]-etil}-amida del ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico;
[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-4-metil-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 5-metil-isoxazol-4-carboxílico;
éster ferc-butílico del ácido 5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[3,4']bipiridinil-1'-carboxílico;
N-{(R o S)-1-[4-cloro-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-propionamida;
6-[5-(1-amino-ciclopropil)-piridin-3-il]-1-metil-1H-quinolin-2-ona;
[5-(8-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido etanosulfónico;
N-{(R o S)-1-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-4-metil-piridin-3-il]-etil}-propionamida; N-[4-cloro-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-propionamida;
N-{(R o S)-1-[4-metil-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-propionamida;
{2-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-etil}-amida del ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-carboxílico;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Otros ejemplos particulares de compuestos de fórmula (I) como se describe en el presente documento se seleccionan de
6-[5-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
6-[5-((S)-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
6-[5-((S)-2-hidroximetil-pirrolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
6-[5-((S)-2-hidroximetil-5-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido etanosulfónico;
[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido etanosulfónico;
1-metil-6-[5-(2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
6- [5-((R)-1-hidroximetil-2-metil-propilamino)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
También otros ejemplos particulares de compuestos de fórmula (I) como se describe en el presente documento se seleccionan de
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico; 1- metil-6-[5-((S)-1-propionil-pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 5-metil-isoxazol-4-carboxílico; {2-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-etil}-amida del ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico;
{2-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-etil}-amida del ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico;
[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico;
7- fluoro-1-metil-6-[5-((R)-1-propionil-pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
{1-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-ciclopropil}-amida del ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico;
{1-metil-1-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida del ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico;
{1-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-ciclopropil}-amida del ácido 3-cloro-piridin-2- carboxílico;
{(trans)-4-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-ciclohexil}-amida del ácido etanosulfónico;
[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico;
{1-metil-1-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida del ácido etanosulfónico;
6-{5-[2-(1,1 -dioxo-1 A6-isotiazolidin-2-il)-etoxi]-piridin-3-il}-1 -metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
{(R o S)-1-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida del ácido etanosulfónico;
{(S o R)-1-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida del ácido etanosulfónico;
metil-{2-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-etil}-amida del ácido etanosulfónico;
[5-(4-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-8-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido etanosulfónico;
N-{(trans)-4-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-ciclohexil}-metanosulfonamida;
[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-4-metil-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-carboxílico;
éster ferc-butílico del ácido 5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-3',6'-dihidro-2'H-[3,4']bipiridinil-1'-carboxílico;
{2-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-etil}-metil-amida del ácido etanosulfónico;
{2-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-etil}-amida del ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-carboxílico;
1-metil-6-{5-[(S)-1-(1-metil-1H-pirazol-4-carbonil)-pirrolidin-3-iloxi]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los procedimientos para la fabricación de compuestos de fórmula (I) como se describe en el presente documento son un objetivo de la invención.
La preparación de compuestos de fórmula (I) de la presente invención se puede llevar a cabo en vías sintéticas secuenciales o convergentes. Las síntesis de la invención se muestran en los siguientes esquemas generales. Las habilidades requeridas para llevar a cabo la reacción y purificación de los productos resultantes son conocidas por los expertos en la técnica. En caso de que se produzca una mezcla de enantiómeros o diastereoisómeros durante una reacción, estos enantiómeros o diastereoisómeros se pueden separar por procedimientos descritos en el presente documento o conocidos por el experto en la técnica tales como, por ejemplo, cromatografía quiral o cristalización. Los sustituyentes e índices usados en la siguiente descripción de los procedimientos tienen la significación dada en el presente documento.
Las siguientes abreviaturas se usan en el presente texto:
AcOH = ácido acético, BOC = t-butiloxicarbonilo, BuLi = butillitio, CDI= 1,1-carbonildiimidazol, CH2Cl2 = diclorometano, DBU = 2,3,4,6,7,8,9,10-octahidro-pirimid[1,2-a]acepina, DCE = 1,2-dicloroetano, DCM = diclorometano, DIBALH = hidruro de di-/-butilaluminio, DCC = N,N'-diciclohexilcarbodiimida, DMA = N,N-dimetilacetamida, DMAP = 4-dimetilaminopiridina, DMF = N,N-dimetilformamida, EDCI = clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida, EtOAc = acetato de etilo, EtOH = etanol, Et2O = éter dietílico, Et3N = trietilamina, eq = equivalentes, HATU = O-hexafluorofosfato de (7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio, HPLC = cromatografía de líquidos de alto rendimiento, HOBT = 1-hidroxibenzo-triazol, base de Hünig = iPr2NEt = N-etildiisopropilamina, IPC= control durante el procedimiento, LAH = hidruro de litio y aluminio, LDA = diisopropilamida de litio, LiBH4 = borohidruro de litio, MeOH = metanol, NaBHaCN, cianoborohidruro de sodio, NaBH4 = borohidruro de sodio, Nal = yoduro de sodio, Red-Al = hidruro de sodio y bis(2-metoxietoxi)aluminio, TA = temperatura ambiente, TBDMSCl = cloruro de t-butildimetilsililo, TFA = ácido trifluoroacético, THF = tetrahidrofurano, cuant = quantitativo.
Esquema 1a
Figure imgf000028_0001
X es halógeno o OSO,CF
rioi y p0r ejemplo, con motamente con el atomo de boro
al que están unidos forman
representa sustituyentes como se muestra, por ejemplo, en los
Figure imgf000028_0002
esquemas 2a y 2b, que permiten la transformación adicional en Rs en
una fase posterior en la síntesis
Los compuestos de lactama 1 (esquema 1a) son conocidos o se pueden preparar por procedimientos descritos en el presente documento o conocidos por el experto en la técnica (véase además el esquema 1b para síntesis alternativas de los compuestos 5 y 7); los compuestos 1 se pueden alquilar en el nitrógeno usando una base como hidruro de sodio o ferc-butóxido de sodio o potasio, seguido de adición de un agente alquilante de fórmula R1-X, en la que Y es halógeno, tosilato o mesilato, en un disolvente como DMF o THF preferentemente en un intervalo de temperaturas de entre 0 °C y aproximadamente 80 °C dando las lactamas N-alquiladas 2 (etapa a).
La reacción de las lactamas 2 con, por ejemplo, 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-6/(1,3,2-5-dioxaborolano) en disolventes como dimetilsulfóxido o dioxano en presencia de acetato de potasio y catalizadores como dicloruro de (1,1'-6/s-difenilfosfino)-ferroceno)paladio-(II) (complejo 1:1 con diclorometano) a temperaturas de hasta a aproximadamente 100 °C da los compuestos de éster borónico 3 (etapa b). La condensación de los compuestos de éster borónico 3 con los haluros de arilo adecuados 4 o 6 (para síntesis posibles de los haluros de arilo 4 o 6, véanse los esquemas 2) se puede realizar usando las condiciones de Suzuki, por ejemplo, en presencia de catalizadores, tales como acetato de fr/-o-tolilfosfino/paladio(II), fefragu/s-(trifenilfosfina)-paladio, cloruro de b/s(trifenilfosfina)paladio(II) o dicloro[1,1 '-b/s(difenilfosfino)-ferroceno]paladio(II) opcionalmente en forma de un complejo de diclorometano (1:1), y en presencia de una base, tal como fosfato de potasio acuoso o no acuoso, carbonato de sodio o potasio, en un disolvente, tal como dimetilsulfóxido, tolueno, etanol, dioxano, tetrahidrofurano o W,W-dimetilformamida, y en una atmósfera inerte tal como argón o nitrógeno, en un intervalo de temperaturas preferentemente entre temperatura ambiente y aproximadamente 130 °C dando lugar a los aductos 5 o 7 (etapas c). Los compuestos 7 se pueden transformar además en compuestos de fórmula general 5 por procedimientos descritos en los siguientes esquemas, los ejemplos o por procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica (etapa d).
Los compuestos de halonitropiridina 8 (esquema 1b) con al menos un sustituyente hidrógeno R7 orto con respecto al grupo nitro reaccionan con 1-cloro-1-R5-metanosulfonil-4-metil-benceno en disolventes como THF y en presencia de una base como ferc-BuOK en un intervalo de temperaturas de entre -78 °C y temperatura ambiente para dar las sulfonas regioisómeras 9 y 10 (etapa a). El tratamiento de las sulfonas 9 y 10 con un compuesto de éster del ácido haloacético en un disolvente como W,W-dimetilformamida y en presencia de una base débil como, por ejemplo, carbonato de sodio o potasio preferentemente en un intervalo de temperaturas de entre temperatura ambiente y aproximadamente 80 °C da los aductos de éster de ácido acético 11 y 16 (etapa b). Las reacciones de Suzuki de los aductos 11 y 16 con derivados de ácido heteroarilborónico adecuados en condiciones como se describe para la etapa c (esquema 1a) da los aductos 12 y 17 que contienen restos de éster acrílico por eliminación concomitante de los grupos 4-metilbencenosulfonilo (etapa c). La hidrogenación catalítica, por ejemplo, usando Pd/C y AcOH en metanol a temperatura elevada y con presión de H2 de aproximadamente 0,34-1,38 MPa (50-200 psi) da los compuestos de lactama 13 y 18 (etapa d). El tratamiento de los compuestos de lactama 13 y 18 con un agente alquilante como un haluro de alquilo o cicloalquilo, tosilato de alquilo o cicloalquilo o un mesilato de alquilo o cicloalquilo en un disolvente como THF o W,W-dimetilformamida en presencia de una base como hidruro de sodio o potasio preferentemente alrededor de 0 °C da los compuestos de lactama alquilados 14 y 19 (etapa e). Los compuestos de lactama alquilados 14 y 19 se pueden transformar además en los compuestos de fórmula general 15 o 20 por procedimientos descritos en los siguientes esquemas, los ejemplos o por procedimientos bien conocidos para los expertos en la técnica (etapa f).
Figure imgf000029_0001
Esquema 2a
Figure imgf000030_0001
109 110
X e s h a l ó g e n o o O S 0 2C F . j
Los esquemas 2a y 2b describen síntesis posibles de los compuestos de haluro de arilo 103, 105, 110, 114, 117 y 121 que corresponden a los haluros de arilo 4 y 6 en el esquema 1. Los términos conector usados en el esquema 2a se definen como sigue:
Conector3 = -Om-(CR9R10)n-(CR11R12)p-(CR13R14)q-, -NmR17-(CR9R10)n-(CR11R12)p-(CR13R14)q- o -Sm(O)r-(CR9R10)n-(CR11R12)p-(CR13R14)q-;
Conectorb = -Om-(CR9R10)n-(CR11R12)p-, -NmR17-(CR9R10)n-(CR11R12)p- o -Sm(O)r-(CR9R10)n-(CR11R12)p-
Conectorc = -Om-(CR9R10)n-, -NmR17-(CR9R10)n- o -Sm(O)r-(CR9R10)n-.
Los compuestos 101 (esquema 2a) que portan un conectora alifático reaccionan con los compuestos amino 102 per se o bien después de la formación de anión por ejemplo, con hidruro de sodio en disolventes como N,N'-dimetilformamida en un intervalo de temperaturas de entre 0 °C y aproximadamente 100 °C para formar aductos 103 (etapa a). Los compuestos 101 en los que el conecto^ está ausente reaccionan con los compuestos amino 102 (R16 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, fenilalquilo, fenilalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido) directamente en presencia de una base como la base de Hünig en un disolvente como butanol y temperatura elevada o bien usando reacciones de aminación catalizadas con Pd(0) (acoplamiento de Buchwald-Hartwig) en una atmósfera inerte tal como argón o nitrógeno en presencia de un catalizador de paladio tal como fris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (Pd2(dba)3) o acetato de paladio(II) (Pd(COOCH3)2), un ligando de fosfina como trifenilfosfina, rac-2,2'-£>is(difen¡lfosí¡no)-1,1'-b¡naftaleno (rac-BINAP) o (R)-(-)-1-[(S)-2-(diciclohexilfosfino)ferroceniljetildi-terc-butilfosfina y una base tal como CS2CO3 o KOterc-Bu en un disolvente como tolueno, etanol o agua o mezclas de los mismos a temperatura ambiente o temperaturas elevadas, con lo que se puede logar el calentamiento de forma convencional o por irradiación de microondas para dar los aductos sustituidos 103 en los que el conector a está ausente (etapa a).
Los compuestos 101 en los que el conectora está ausente reaccionan con los compuestos de amino 102 (R16 es -S(O)2R18, -S(O)2OR18, -S(O)2NR18R19, -C(O)R18, -C(O)OR18 o -C(O)NR18R19) en disolventes como 1,4-dioxano, en presencia de yoduro de cobre(I), carbonato de potasio o cesio, y un compuesto 1,2-diamino quelante como W,W-dimetiletilendiamina o trans-1,2-diaminohexano, a temperaturas elevadas, preferentemente con la ayuda de calentamiento con microondas para dar los aductos sustituidos 103 en los que el conectora está ausente (etapa a).
Los procedimientos de aminación reductora adecuados como, por ejemplo, tratamiento de aldehídos o cetonas 104 y restos amino adecuados con NaBH(OAc)3 en un procedimiento de una etapa en un disolvente como metanol preferentemente alrededor de temperatura ambiente o en un procedimiento de dos etapas por un primer tratamiento con isopropóxido de titanio(IV) en disolventes como metanol o tolueno preferentemente a temperaturas de entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de los disolventes seguido de reacción con NaBH4 preferentemente entre 0 °C y temperatura ambiente convierte los aldehídos o cetonas 104 en compuestos amino 105; de forma alternativa las iminas obtenidas después del tratamiento con isopropóxido de titanio(IV) se pueden evaporar, a continuación redisolver en un disolvente como THF y tratarse con un reactivo de Grignard R13MgX, preferentemente entre -40 °C y 0 °C dando lugar a los compuestos amino 105 que portan el sustituyente R13 específico (etapa b).
Los aldehídos y cetonas 106 reaccionan en reacciones de Horner-Emmons usando, por ejemplo, reactivos como (metoxicarbonil)metilfosfonato de dimetilo, que portan opcionalmente un R13 adicional sustituido en el grupo metileno, y una base como hidruro de sodio en un disolvente como tetrahidrofurano preferentemente entre aproximadamente 0 °C y la temperatura de reflujo del disolvente para dar los ésteres insaturados 107 (etapa c). La reducción del doble enlace en los ésteres insaturados 107 se puede realizar, por ejemplo, usando una mezcla de cloruro de níquel y borohidruro de sodio como agentes reductores en disolventes como metanol preferentemente entre aproximadamente 0 °C y temperatura ambiente dando lugar a los compuestos de éster 108 (etapa d). Los ésteres alfa mono o disustituidos 109 se pueden sintetizar a partir de los ésteres 108, por tratamiento con una base como LDA o HMDS en disolventes como tetrahidrofurano o 1,2-dimetoxietano, seguido de adición de uno o secuencialmente dos haluros de alquilo diferentes, una reacción realizada preferentemente entre -78 °C y temperatura ambiente (etapa e). Los ésteres 109 se pueden transformar además en los compuestos amino 110 adecuados para funcionar como compuestos 4 o 6 en el esquema 1, por ejemplo, por formación de amida con amoníaco en metanol alrededor de temperatura ambiente, reordenamiento de Hofmann, tratamiento con hidróxido de sodio, y bromo en un disolvente como etanol preferentemente entre aproximadamente 0 °C y la temperatura de reflujo del disolvente y posterior introducción de los sustituyentes R15 y R16 (etapas f, g, h) por procedimientos conocidos para el experto en la técnica.
Los compuestos de amino 110 también se pueden obtener por hidrólisis de los ésteres 109 en los correspondientes ácidos seguido de tratamiento con difenilfosforilacida, TEA en un disolvente como tolueno preferentemente a reflujo y posterior tratamiento con, por ejemplo, trimetilsilanoato de sodio en un disolvente como THF preferentemente alrededor de TA seguido de la posterior introducción de los sustituyentes R15 y R16 (etapas f, g, h) por procedimientos conocidos por el experto en la técnica.
Los compuestos heteroaromáticos dihalógeno o ditriflato sustituidos 111 (esquema 2b) reaccionan con derivados de ácido borónico insaturados 112 en condiciones de Suzuki como se describe en el esquema 1, etapa c, a aductos 113 (etapa i). La retirada del doble enlace en los compuestos 113 por ejemplo, por hidrogenación catalítica, seguido de modificaciones sintéticas estándar adicionales transforma los compuestos 113 en sintonas 114 (etapa k).
La reacción de los compuestos 111 con los compuestos amino 115, realizada en condiciones como se describe para la transformación de los compuestos 101 en los que el conectora está ausente en los compuestos 103, da los compuestos 116 o 117 (etapa 1). Los compuestos 116 se pueden transformar por modificaciones sintéticas estándar adicionales en sintonas 117 (etapa m).
Los fenoles o tiofenoles 118 reaccionan con los alcoholes 119 en condiciones de Mitsunobu por ejemplo, con trifenilfosfina y azodicarboxilato o di-(4-clorobencil)azodicarboxilato de di-terc-butilo, diisopropilo, dietilo, como reactivos en disolventes como tolueno, diclorometano o tetrahidrofurano preferentemente a temperatura ambiente para dar los aductos 120 o 121 (etapa n). Los compuestos 120 se pueden transformar por modificaciones adicionales en sintonas 121, dichas modificaciones incluyen la oxidación en el azufre en el respectivo sulfóxido o sulfona, por ejemplo, usando ácido m-cloroperbenzoico (etapa o).
Esquema 2b
Figure imgf000032_0001
120 121
X es halógeno o OSO..CF
R y R 02, por ejemplo, conjuntamente con el atomo de boro al que
están unidos forman
Figure imgf000032_0002
R103 representa sustituyentes, que permiten la transformación adicional en R6
en una fase posterior en la síntesis
También un modo de realización de la presente invención es un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) como se define anteriormente que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II) en presencia de un compuesto de fórmula (III);
Figure imgf000032_0003
en la que A1, A2, A3, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se define en la reivindicación 1 y en la que X es halógeno o triflato, R101 y R102 son alquilo, cicloalquilo o conjuntamente con el átomo de boro al que están unidos forman conjuntamente un borolanilo.
En particular en presencia de catalizadores, tales como acetato de fr/-o-tolilfosfina/paladio(II), tetraquis-(trifenilfosfina)-paladio, cloruro de ó/'s(trifenilfosfina)paladio(II) o dicloro[1,1'-6/s(difenilfosfino)-ferroceno]paladio(II) opcionalmente en forma de un complejo de diclorometano (1:1), y en presencia de una base, tal como fosfato de potasio acuoso o no acuoso, carbonato de sodio o potasio, en un disolvente, tal como dimetilsulfóxido, tolueno, etanol, dioxano, tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida, y en una atmósfera inerte tal como argón o nitrógeno, en un intervalo de temperaturas en particular entre temperatura ambiente y aproximadamente 130 °, en la que A1, A2, A3, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se define en la reivindicación 1 y en la que X es halógeno o triflato, R103 y R104 son alquilo, cicloalquilo o conjuntamente con el átomo de boro al que están unidos forman conjuntamente un borolanilo.
También un objetivo de la presente invención es un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento para su uso como sustancia terapéuticamente activa.
Asimismo, un objetivo de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento y un vehículo terapéuticamente inerte. La presente invención también se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento o profilaxis de enfermedad renal crónica, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión, hiperaldosteronismo primario y síndrome de Cushing.
La presente invención también se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento o profilaxis de enfermedad renal crónica.
La presente invención también se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento o profilaxis de insuficiencia cardíaca congestiva.
La presente invención también se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento o profilaxis de hipertensión.
La presente invención también se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento o profilaxis de hiperaldosteronismo primario.
Un modo de realización particular de la presente invención es un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento para el tratamiento o profilaxis de enfermedad renal crónica, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión, hiperaldosteronismo primario y síndrome de Cushing.
También un modo de realización particular de la presente invención es un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento para el tratamiento o profilaxis de enfermedad renal crónica. También un modo de realización particular de la presente invención es un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento para el tratamiento o profilaxis de insuficiencia cardíaca congestiva.
También un modo de realización particular de la presente invención es un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento para el tratamiento o profilaxis de hipertensión.
También un modo de realización particular de la presente invención es un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento para el tratamiento o profilaxis de hiperaldosteronismo primario. La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento para la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de enfermedad renal crónica, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión, hiperaldosteronismo primario y síndrome de Cushing.
También un modo de realización de la presente invención es el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento para la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de enfermedad renal crónica.
También un modo de realización de la presente invención es el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento para la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de insuficiencia cardíaca congestiva.
También un modo de realización de la presente invención es el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento para la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de hipertensión.
También un modo de realización de la presente invención es el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento para la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de hiperaldosteronismo primario.
También se divulga un procedimiento para el tratamiento o profilaxis de enfermedad renal crónica, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión, hiperaldosteronismo primario y síndrome de Cushing, procedimiento que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento.
También se divulga un procedimiento para el tratamiento o profilaxis de enfermedad renal crónica, procedimiento que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento.
También se divulga un procedimiento para el tratamiento o profilaxis de insuficiencia cardíaca congestiva, procedimiento que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento.
También se divulga un procedimiento para el tratamiento o profilaxis de hipertensión, procedimiento que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento.
También se divulga un procedimiento para el tratamiento o profilaxis de hiperaldosteronismo primario, procedimiento que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, cuando se fabrica de acuerdo con una cualquiera de los procedimientos descritos.
Procedimientos de ensayo
En el presente documento se identificó el uso de la línea celular G-402 como célula huésped para expresar ectópicamente (de forma transitoria o estable) enzimas de la familia de CYP11. Específicamente, se desarrollaron células G-402 estables que expresban ectópicamente actividad enzimática de CYP11B1 humana, CYP11B2 humana, CYP11A1 humana, CYP11B1 de macaco de Java o CYP11B2 de macaco de Java. De forma importante, la línea celular identificada G-402 expresa cofactores (adrenodoxina y adrenodoxina reductasa) importantes para la actividad de la familia de CYP11 y no se detectó actividad enzimática pertinente de la familia de CYP11 (en comparación con células H295R) en estas células. Por lo tanto, la línea celular G-402 es adecuada de forma única como célula huésped para la expresión ectópica de enzimas de la familia de CYP11. Se pueden obtener células G-402 de ATCC (CRL-1440) y se derivaron originalmente de un leiomioblastoma renal.
Los plásmidos de expresión contienen el ORF para CYP11B1 o bien CYP11B2 humana/de macaco de Java bajo el control de un promotor adecuado (promotor de CMV) y un marcador de resistencia adecuado (neomicina). Usando standard técnicas, se transfecta el plásmido de expresión en células G-402 y a continuación se seleccionan estas células por expresar los marcadores de resistencia dados. A continuación, se seleccionan los clones celulares individuales y se evalúan por presentar la actividad enzimática deseada usando 11-desoxicorticosterona (Cyp11B2) o 11-desoxicortisol (Cyp11B1) como sustrato.
Se establecieron células G-402 que expresban las construcciones de CYP11 como se describe anteriormente y se mantuvieron en medio modificado 5a de McCoy, n.° catálogo ATCC 30-2007 que contenía FCS al 10 % y 400 pg/ml de G418 (Geneticin) a 37 °C en una atmósfera de CO2 al 5 %/95 % de aire. Se realizaron ensayos enzimáticos celulares en medio DMEM/F12 que contenía FCS tratado con carbón al 2,5 % y concentración apropiada de sustrato (11-desoxicorticosterona, 11-desoxicortisol o corticosterona 0,3-10 uM). Para someter a ensayo la actividad enzimática, se sembraron células en placas de 96 pocillos y se incubaron durante 16h. A continuación, se transfiere una alícuota del sobrenadante y se analiza para determinar la concentración del producto esperado (aldosterona para CYP11B2; cortisol para CYP11B1). Se pueden determinar las concentraciones de estos esteroides usando ensayos de HTRF de CisBio analizando aldosterona o bien cortisol. Se puede usar la inhibición de la liberación de los esteroides producidos como medida de la inhibición enzimática respectiva por los compuestos de prueba añadidos durante el ensayo enzimático celular. Se calcula la inhibición dependiente de la dosis de la actividad enzimática por un compuesto por medio de representación de concentraciones de inhibidor añadido (ejes x) frente a nivel de esteroide/producto medido (ejes y). A continuación, se calcula la inhibición ajustando la función sigmoidal de 4 parámetros (modelo de Morgan-Mercer-Flodin (MMF)) a los puntos de datos brutos usando el procedimiento de mínimos cuadrados:
Figure imgf000034_0001
en la que, A es el valor y máximo, B es el factor CE50 determinado usando XLFit, C es el valor y mínimo y D es el valor de pendiente.
El valor máximo A corresponde a la cantidad de esteroide producido en ausencia de un inhibidor, el valor C corresponde a la cantidad de esteroide detectado cuando se inhibe totalmente la enzima.
Se sometieron a prueba los valores de CE50 para los compuestos reivindicados en el presente documento con el sistema de ensayo basado en G402 descrito. Se sometió a prueba la actividad enzimática de Cyp11B2 en presencia de desoxicorticosterona 1 pM y cantidades variables de inhibidores; se sometió a prueba la actividad enzimática de Cyp11B1 en presencia de desoxicortisol 1 pM y cantidades variables de inhibidores.
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0001
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales o ásteres farmacéuticamente aceptables de los mismos como se describe en el presente documento tienen valores de CE50 (CYP11B2) de entre 0,000001 uM y 1000 uM, los compuestos particulares tienen valores de CE50 (CYP11B2) de entre 0,00005 uM y 500 uM, los compuestos particulares adicionales tienen valores de CE50 (CYP11B2) de entre 0,0005 uM y 5 uM. Estos resultados se han obtenido usando el ensayo enzimático descrito.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden usar como medicamentos (por ejemplo, en forma de preparaciones farmacéuticas). Las preparaciones farmacéuticas se pueden administrar por vía interna, tal como por vía oral (por ejemplo, en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones), por vía nasal (por ejemplo, en forma de pulverizadores nasales) o por vía rectal (por ejemplo, en forma de supositorios). Sin embargo, la administración también se puede efectuar por vía parenteral, tal como por vía intramuscular o intravenosa (por ejemplo, en forma de soluciones inyectables).
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden procesar con adyuvantes inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente inertes para la producción de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina dura. Se pueden usar lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sales del mismo, etc., por ejemplo, como dichos adyuvantes para comprimidos, grageas y cápsulas de gelatina dura.
Los adyuvantes adecuados para cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, sustancias semisólidas y polioles líquidos, etc.
Los adyuvantes adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa, etc.
Los adyuvantes adecuados para soluciones inyectables son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales, etc.
Los adyuvantes adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o hidrogenados, ceras, grasas, polioles líquidos o semisólidos, etc.
Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservantes, solubilizantes, sustancias que incrementan la viscosidad, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes de enmascaramiento o antioxidantes. También pueden contener todavía otras sustancias terapéuticamente valiosas.
La dosificación puede variar en límites amplios y, por supuesto, se ajustará a los requisitos individuales en cada caso particular. En general, en el caso de administración oral, debería ser apropiada una dosificación diaria de aproximadamente 0,1 mg a 20 mg por kg de peso corporal, preferentemente de aproximadamente 0,5 mg a 4 mg por kg de peso corporal (por ejemplo aproximadamente 300 mg por persona), dividida en preferentemente 1-3 dosis individuales, que pueden consistir, por ejemplo, en las mismas cantidades. Quedará claro, sin embargo, que el límite superior dado en el presente documento se puede exceder cuando se demuestre que está indicado. De acuerdo con la invención, los compuestos de fórmula (I) o sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables se pueden usar para el tratamiento o profilaxis de enfermedades mediadas por aldosterona.
Los compuestos de fórmula (I) o sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables en el presente documento presentan también una inhibición variable de CYP11B1. Estos compuestos se pueden usar para la inhibición de CYP11B1 en combinación con la inhibición variable de CYP11B2. Dichos compuestos se pueden usar para el tratamiento o profilaxis de afecciones que presentan producción/niveles de cortisol excesivos o niveles tanto de cortisol como de aldosterona excesivos (por ejemplo, síndrome de Cushing, pacientes con traumatismo por quemaduras, depresión, trastornos por estrés postraumático, estrés crónico, adenomas corticotropos, enfermedad de Cushing).
De acuerdo con la invención, los compuestos de fórmula (I) o sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables se pueden usar para el tratamiento o profilaxis de afecciones cardiovasculares (incluyendo hipertensión e insuficiencia cardíaca), afecciones renales, afecciones hepáticas, afecciones vasculares, afecciones inflamatorias, dolor, retinopatía, neuropatía (tal como neuropatía periférica), insulinopatía, edema, disfunción endotelial, disfunción barorreceptora; enfermedades fibróticas, depresión y similares.
Las afecciones cardiovasculares incluyen insuficiencia cardíaca congestiva, cardiopatía coronaria, arritmia, fibrilación arterial, lesiones cardíacas, disminución de la fracción de eyección, disfunción diastólica y sistólica del corazón, necrosis fibrinoidea de las arterias coronarias, insuficiencia cardíaca, miocardiopatía hipertrófica, deterioro de la distensibilidad arterial, deterioro del llenado diastólico, isquemia, hipertrofia ventricular izquierda, fibrosis miocárdica y vascular, infarto de miocardio, lesiones necróticas miocárdicas, lesiones necróticas miocárdicas, arritmias cardíacas, prevención de muerte súbita de causa cardíaca, reestenosis, apoplejía, daño vascular.
Las afecciones renales incluyen insuficiencia renal aguda y crónica, insuficiencia renal terminal, disminución del aclaramiento de creatinina, disminución de la tasa de filtración glomerular, nefropatía diabética, expansión de la matriz mesangial reticulada con o sin hipercelularidad significativa, trombosis focal de capilares glomerulares, necrosis fibrinoide global, glomeruloesclerosis, lesiones isquémicas, nefroesclerosis maligna (tal como retracción isquémica, microalbuminuria, nefropatía, proteinuria, flujo sanguíneo renal reducido, arteriopatía renal, hinchazón y proliferación de células intracapilares (endoteliales y mesangiales) y/o extracapilares (semilunas).
Las afecciones hepáticas incluyen, pero no se limitan a, cirrosis hepática, ascitis hepática, congestión hepática, esteatohepatitis no alcohólica y similares.
Las afecciones vasculares incluyen, pero no se limitan a, vasculopatía trombótica (tal como necrosis fibrinoide parietal, extravasación y fragmentación de glóbulos rojos y trombosis luminal y/o parietal), arteriopatía proliferativa (tal como células de la mioíntima inflamada rodeadas por matriz extracelular mucinosa y engrosamiento nodular), ateroesclerosis, disminución de la distensibilidad vascular (tal como rigidez, reducción en la distensibilidad ventricular y reducción en la distensibilidad vascular), disfunción endotelial y similares.
Las afecciones inflamatorias incluyen, pero no se limitan a, artritis (por ejemplo, artrosis), enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias (por ejemplo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)) y similares.
El dolor incluye, pero no se limita a, dolor agudo, dolor crónico (por ejemplo, artralgia) y similares.
El edema incluye, pero no se limita a, edema de tejido periférico, congestión hepática, congestión esplénica, ascitis hepática, congestión respiratoria o pulmonar y similares.
Las insulinopatías incluyen, pero no se limitan a, resistencia a la insulina, diabetes mellitus de tipo I, diabetes mellitus de tipo II, sensibilidad a la glucosa, estado prediabético, síndrome metabólico y similares.
Las enfermedades fibróticas incluyen, pero no se limitan a, fibrosis miocárdica e intrarrenal, fibrosis intersticial renal y fibrosis hepática.
Además, también los compuestos de fórmula (I) o sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables como se describe en el presente documento se pueden usar para el tratamiento o profilaxis afección cardiovascular seleccionada del grupo que consiste en hipertensión, insuficiencia cardíaca (en particular, insuficiencia cardíaca tras infarto de miocardio), hipertrofia ventricular izquierda y apoplejía.
En otro modo de realización, la afección cardiovascular es hipertensión.
En otro modo de realización, la afección cardiovascular es insuficiencia cardíaca.
En otro modo de realización, la afección cardiovascular es hipertrofia ventricular izquierda.
En otro modo de realización, la afección cardiovascular es apoplejía.
En otro modo de realización, los compuestos de fórmula (I) o sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables se pueden usar para el tratamiento o profilaxis de afección renal.
En otro modo de realización, la afección renal es nefropatía.
En otro modo de realización, los compuestos de fórmula (I) o sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables se pueden usar para el tratamiento o profilaxis de diabetes mellitus de tipo II.
En otro modo de realización, los compuestos de fórmula (I) o sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables se pueden usar para el tratamiento o profilaxis de la diabetes mellitus de tipo I.
La invención se ilustra a continuación en el presente documento por los ejemplos, que no tienen carácter limitante.
En caso de que los ejemplos preparativos se obtengan como una mezcla de enantiómeros, los enantiómeros puros se pueden separar por procedimientos descritos en el presente documento o por procedimientos conocidos para el experto en la técnica, tales como, por ejemplo, cromatografía quiral o cristalización.
Ejemplos
Todos los ejemplos e intermedios se prepararon en atmósfera de argón si no se especifica de otro modo.
Intermedio A-1
1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Figure imgf000039_0001
fA! 6-bromo-1-metil-3.4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Figure imgf000039_0002
A una solución de 6-bromo-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (5 g, 22,1 mmol) en DMF (100 ml) enfriada hasta 0°C se le añadió terc-butóxido de potasio (4,96 g, 44,2 mmol) en porciones y se agitó la mezcla de reacción a 0 °C durante 15 min. A continuación, se añadió yoduro de metilo (4,08 g, 28,8 mmol) y se dejó que la mezcla de reacción se calentara hasta temperatura ambiente y se continuó con la agitación durante la noche. Se añadió más MeI (1,25 g, 8,86 mmol) y se calentó la mezcla de reacción hasta 40 °C hasta la finalización de la reacción. Se diluyó la mezcla con EtOAc, se vertió en 100 ml de HCl 1 M y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0 al 30 % de EtoAc-heptano para dar el compuesto del título (4,23 g, 80 %) como un sólido blanquecino. EM: 240,0, 242,1 (M+H+).
IB! 1-met¡l-6-(4.4.5.5-tetramet¡l-ri.3.2ld¡oxaborolan-2-¡n-3.4-d¡h¡dro-1H-qu¡nolin-2-ona
Figure imgf000040_0001
Se cargó un matraz con 6-bromo-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (3 g, 12,5 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-b/(1,3,2-dioxaborolano) (3,81 g, 15,0 mmol), acetato de potasio (3,68 g, 37,5 mmol) y dioxano (48 ml). Se purgó la mezcla con Ar, a continuación se añadió complejo de dicloro[1,1'-6/s(difenilfosfino)-ferroceno]paladio(II) y diclorometano (1:1) [aducto PdCh(DPPF)-CH2Ch] (457 mg, 0,625 mmol) y se calentó la mezcla resultante hasta 80 °C durante la noche. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc, se filtró a través de Dicalite y se lavó con EtOAc (2 x 150 ml). Se lavó el filtrado resultante con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0 al 40 % de EtOAc-heptano para dar el compuesto del título (2,63 g, 73 %) como un sólido blanquecino. EM: 288,0 (M+H+).
Intermedio A-2
clorh¡drato de 6-(5-am¡no-p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-met¡l-3,4-d¡h¡dro-1H-qu¡nol¡n-2-ona
Figure imgf000040_0002
IAl 2.2-d¡met¡l-M-r5-(1-met¡l-2-oxo-1.2.3.4-tetrah¡dro-qu¡nol¡n-6-¡l)-p¡r¡d¡n-3-¡ll-prop¡onam¡da
Figure imgf000040_0003
Se cargó un vial de microondas con W-(5-bromopiridin-3-il)pivalamida (0,2 g, 0,778 mmol), 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (intermedio A-1) (0,246 g, 0,856 mmol) y DMF (4 ml). Se purgó la mezcla de reacción con argón; a continuación, se añadieron cloruro de 6/s(trifenilfosfina)paladio(N) (0,055 g, 0,078 mmol), seguido de solución de Na2CO3 acuosa 1 N (2,33 ml, 2,33 mmol) y se calentó la reacción en el microondas a 120 °C durante 5 min. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc, se filtró a través de Dicalite y se lavó con EtOAc (2 x 20 ml). Se lavó el filtrado resultante con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0 al 5 % de MeOH-DCM para dar el compuesto del título (0,195 g, 74 %) como un sólido blanco. EM: 338,2 (M+H+).
IBl clorhidrato de 6-(5-am¡no-p¡r¡d¡n-3-¡n-1-met¡l-3.4-d¡h¡dro-1H-qu¡nol¡n-2-ona
Figure imgf000041_0001
Se calentó una suspensión de 2,2-dimetil-W-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-propionamida (0,195 g, 0,578 mmol) en HCl acuoso 1 N (5,78 ml) hasta 90 °C durante la noche. Se evaporó la mezcla de reacción hasta sequedad y se trituró el material sólido resultante en MeOH, se separó por filtración y se secó además a alto vacío para dar el compuesto del título (0,115 g, 69 %) como un sólido blanquecino como sal HCl. EM: 254,1 (M+H+).
Intermedio A-3
6-{5-[(S)-2-(ferc-butil-dimetil-silaniloximetil)-pirrolidin-1-il]-piridin-3-il}-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Figure imgf000041_0002
[A] (S)-2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-pirrolidina
Figure imgf000041_0003
A una solución de (S)-pirrolidin-2-il-metanol (0,69 g, 6,82 mmol) en DCM (3 ml) enfriada hasta 0 °C se le añadió TEA (1,38 g, 13,6 mmol) seguido de TBDMS-Cl (1,03 g, 6,82 mmol) en DCM (3 ml). A continuación, se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche y se vertió en NH4Cl (20 ml). Se extrajo la capa acuosa con DCM (2 x 50 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar el compuesto del título (1,11 g, 76 %) como un aceite amarillo. EM: 216,2 (M+H+).
[B] 3-bromo-5-[(S)-2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-pirrolidin-1-in-piridina
Figure imgf000041_0004
A una solución de (S)-2-((terc-butildimetilsililoxi)metil)pirrolidina (0,455 g, 2,11 mmol) en tolueno (20 ml) se le añadieron fr/s(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (Pd2(dba)3) (0,039 g, 0,042 mmol) y rac-2,2'-ó/s(difenilfosfino) 1,1 '-binaftaleno (rac-BINAP) (0,066 g, 0,106 mmol). Se purgó la solución con argón y se calentó hasta 85 °C durante 10 min. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se añadieron ferc-butóxido de sodio (0,406 g, 4,22 mmol) y 3,5-dibromopiridina (0,5 g, 2,11 mmol) y a continuación se calentó la mezcla de reacción hasta 85 °C durante la noche. Se vertió la mezcla en NH4Cl sat. (20 ml) y se extrajo la capa acuosa con DCM (2 x 25 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0 al 5 % de MeOH-DCM para dar el compuesto del título (0,412 g, 53 %) como un aceite amarillo. EM: 371,0, 372,9 (M+H+).
reí 6-{5-r(S)-2-(terc-but¡l-d¡met¡l-s¡lan¡lox¡met¡l)-p¡rrol¡d¡n-1-¡l1-p¡r¡d¡n-3-¡l}-1-met¡l-3.4-d¡h¡dro-1H-qu¡nol¡n-2-ona
Figure imgf000042_0001
Se cargó un vial de microondas con 3-bromo-5-[(S)-2-(ferc-butil-dimetil-silaniloximetil)-pirrolidin-1 -il]-piridina (0,091 g, 0,245 mmol), 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (intermedio A-1, 0,077 g, 0,270 mmol) y DMF (1,5 ml). Se purgó la mezcla de reacción con argón; a continuación, se añadieron cloruro de ó/s(trifenilfosfina)paladio(II) (0,017 g, 0,025 mmol), seguido de una solución acuosa de Na2CO3 1 N (0,980 ml, 0,980 mmol) y se calentó la mezcla de reacción en el microondas a 120 °C durante 30 min. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc, se vertió en NaHCO3 ac. (10 ml) y se extrajo la capa acuosa con EtOAc (2 x 40 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0 al 5 % de MeOH-DCM para dar el compuesto del título (0,1 g, 90 %) como un sólido blanco. EM: 452,1 (M+H+).
Intermedio A-4
6-{5-r(R)-2-(íerc-but¡l-d¡met¡l-s¡lan¡lox¡met¡l)-p¡rrol¡d¡n-1-¡lí-p¡r¡d¡n-3-¡l}-1-met¡l-3,4-d¡h¡dro-1H-qu¡nol¡n-2-ona
Figure imgf000042_0002
rA1 (R)-2-(terc-but¡l-d¡met¡l-s¡lan¡lox¡met¡l)-p¡rrol¡d¡na
Figure imgf000042_0003
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del intermedio A-3 [A], (R)-pirrolidin-2-il-metanol se hizo reaccionar con TBDMS-Cl en presencia de TEA para dar el compuesto del título como un aceite amarillo. EM: 216,3 (M+H+).
rBI 3-bromo-5-[(R)-2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-pirrolidin-1-Ml-piridina
Figure imgf000043_0001
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del intermedio A-3 [B], (R)-2-(terc-butil-dimetilsilaniloximetil)-pirrolidina se hizo reaccionar con 3,5-dibromopiridina en presencia de Pd2(dba)3, rac-BINAP y terc-butóxido de sodio para dar el compuesto del título como un aceite amarillo. EM: 371,0, 372,9 (M+H+).
fCl 6-l5-[(R)-2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-pirrolidin-1-ill-piridin-3-il}-1-metil-3.4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Figure imgf000043_0002
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del intermedio A-3 [C], 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (intermedio A-1) se ha acoplado a 3-bromo-5-[(R)-2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-pirrolidin-1-il]-piridina para dar el compuesto del título como un sólido blanco. EM: 452,1 (M+H+).
Intermedio A-5
3-bromo-5-((S)-2-[1,2,4]triazol-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-piridina
Figure imgf000043_0003
[Al [(S)-1-(5-bromo-p¡r¡d¡n-3-¡l)-p¡rrol¡d¡n-2-¡ll-metanol
Figure imgf000043_0004
A una solución de 3-bromo-5-[(S)-2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-pirrolidin-1 -il]-piridina (intermedio A-3 [B], 0,1 g, 0,269 mmol) en MeOH (2 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (0,202 ml, 0,808 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h. Se evaporó la mezcla hasta sequedad, se vertió el residuo diluido con DCM, en NaHCO3 ac. (10 ml) y se extrajo con DCM (25 ml). Se secó la capa orgánica sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó para dar el compuesto del título (0,060 g, 87 %) como un aceite amarillo. EM: 257,0, 259,0 (M+H+).
[B13-bromo-5-((S)-2-cloromet¡l-p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-p¡r¡d¡na
Figure imgf000044_0001
A una solución de (S)-(1-(5-bromopiridin-3-il)pirrolidin-2-il)metanol (0,060 g, 0,233 mmol) en DCM (1 ml) enfriada hasta 0 °C se le añadió cloruro de tionilo (0,112 g, 0,932 mmol) gota a gota. Se agitó la mezcla de reacción a esta temperatura durante 30 min y a continuación se dejó que se calentara hasta temperatura ambiente y se continuó con la agitación durante la noche. Se diluyó la mezcla con DCM, se vertió en NaHCO3 ac. (10 ml) y se extrajo la capa acuosa con DCM (2 x 20 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar el compuesto del título (0,055 g, 86 %) como un aceite naranja. EM: 275,0, 277,0 (M+H+).
[C13-bromo-5-((S)-2-[1.2.41tr¡azol-1-¡lmet¡l-p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-p¡r¡d¡na
Figure imgf000044_0002
A una solución de NaH (0,011 g, 0,272 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió 1H-1,2,4-triazol (0,016 g, 0,236 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 min. A continuación, se añadió 3-bromo-5-((S)-2-clorometil-pirrolidin-1-il)-piridina (0,05 g, 0,181 mmol) en DMF (0,5 ml) a la mezcla de reacción que se calentó hasta 80 °C durante la noche. Se diluyó la mezcla con DCM, se vertió en NaHCO3 ac. (5 ml) y se extrajo la capa acuosa con DCM (2 x 10 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar el compuesto del título (0,04 g, 72 %) como un aceite amarillo. EM: 308,0, 310,0 (M+H+).
Intermedio A-6
3-bromo-5-((S)-2-metox¡met¡l-p¡rrol¡d¡n-1 -¡l)-p¡r¡d¡na
Figure imgf000044_0003
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del intermedio A-3 [B], (S)-2-metoximetilpirrolidina se hizo reaccionar con 3,5-dibromopiridina en presencia de Pd2(dba)3, rac-BINAP y ferc-butóxido de sodio para dar el compuesto del título como un aceite amarillo. EM: 271,1, 273,1 (M+H+).
Intermedio A-7
éster ferc-butíl¡co del ác¡do [2-(5-bromo-p¡r¡d¡n-3-¡lox¡)-et¡l]-carbám¡co
A una solución de 5-bromopiridin-3-ol (0,5 g, 2,87 mmol) en THF (30 ml) enfriada hasta 0 °C se le añadieron trifenilfosfina (0,829 g, 3,16 mmol) y 2-hidroxietilcarbamato de ferc-butilo (0,51 g, 3,16 mmol) en THF (5 ml) seguido de azodicarboxilato de d/-(4-clorobencilo) (1,16 g, 3,16 mmol), añadido en porciones, y a continuación se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se diluyó la mezcla con EtOAc, se vertió en NaHCO3 ac. (50 ml) y se extrajo la capa acuosa con EtOAc (2 x 100 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó. Se tomó el residuo en éter dietílico (50 ml) y se dejó reposar en el refrigerador 2 h. Después de este tiempo, se separó por filtración el precipitado sólido y se evaporó el filtrado resultante hasta sequedad. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0 al 30 % de EtOAc-heptano para dar el compuesto del título (0,57 g, 63 %) como un sólido blanco. EM: 317,0 y 319,0 (M+H+).
Intermedio A-8
bencil-(5-bromo-piridin-3-il)-amina
Figure imgf000045_0001
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del intermedio A-3 [B], bencilamina se hizo reaccionar con 3,5-dibromopiridina en presencia de Pd2(dba)3, rac-BINAP y ferc-butóxido de sodio para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. EM: 262,9, 264,9 (M+H+).
Intermedio A-9
(S)-1 -(5-bromo-piridin-3-il)-5-hidroximetil-pirrolidin-2-ona
Figure imgf000045_0002
En un tubo sellado, se combinó 3,5-dibromopiridina (0,5 g, 2,11 mmol) con (S)-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona (0,243 g, 2,11 mmol), yoduro de cobre(I) (0,040 g, 0,021 mmol), carbonato de potasio (0,583 g, 4,22 mmol) y W,W-dimetiletilendiamina (0,037g, 0,042 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml). Se calentó la mezcla de reacción hasta 110 °C durante la noche. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente, se filtró a través de Dicalite y se lavó con DCM. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0 al 10 % de MeOH-DCM para dar el compuesto del título (0,140 g, 25 %) como un aceite amarillo claro. EM: 271,1, 273,1 (M+H+).
Intermedio A-10
1-(5-bromo-piridin-3-il)-pirrolidin-2-ona
Figure imgf000045_0003
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del intermedio A-9, pirrolidin-2-ona se ha acoplado a 3,5-dibromopiridina para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro. EM: 241,0, 243,0 (M+H+).
Intermedio A-11
(5-bromo-piridin-3-ilmetil)-amida del ácido etanosulfónico
Figure imgf000046_0001
Se cargó un matraz con 5-bromonicotinaldehído (2,55 g, 13,7 mmol), etanosulfonamida (2,99 g, 27,4 mmol) y tolueno (250 ml), a continuación se añadió isopropóxido de titanio (5,84 g, 20,6 mmol) gota a gota. Se calentó la mezcla de reacción hasta 115 °C durante la noche y a continuación se concentró a vacío. Se tomó el residuo en DCM (200 ml) y MeOH (200 ml) y se añadió NaBH4 (1,04 g, 27,4 mmol) en porciones a 0 °C. Se agitó la mezcla de reacción a 0 °C durante 30 min y a continuación se vertió en agua (100 ml) y se filtró la suspensión resultante a través de una almohadilla de Dicalite y se lavó con DCM (3 x 100 ml). Se separó la capa acuosa y se extrajo con DCM (2 x 200 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na2SO4, se filtró y preadsorbió en gel de sílice. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0 al 5 % de MeOH-DCM para dar el compuesto del título (3,01 g, 79 %) como un sólido naranja. EM: 279,0, 281,0 (M+H+).
Intermedio A-12
1-(5-bromo-piridin-3-ilmetil)-pirrolidin-2-ona
Figure imgf000046_0002
rAI 3-bromo-5-clorometil-p¡r¡d¡na
Figure imgf000046_0003
A una solución de (5-bromopiridin-3-il)metanol (3 g, 16,0 mmol) en DCM (15 ml) enfriada hasta 0 °C se le añadió cloruro de tionilo (7,59 g, 63,8 mmol) gota a gota y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se vertió la mezcla en agua helada (20 ml), se basificó con NaOH conc. (8 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0 al 40 % de EtOAc-heptano para dar el compuesto del título (3,08 g, 93 %) como un sólido blanco. EM: 206,0, 207,9 (M+H+).
[B11-(5-bromo-piridin-3-ilmetil)-pirrolidin-2-ona
Figure imgf000046_0004
A una suspensión de hidruro de sodio (60 % en aceite mineral, 0,044 g, 1,09 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió pirrolidin-2-ona (0,081 g, 0,945 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 20 min. A continuación, se añadió 3-bromo-5-clorometil-piridina (0,15 g, 0,727 mmol) y se calentó la suspensión resultante a 60 °C durante la noche. Se desactivó la mezcla con agua (2 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0 al 5 % de MeOH-DCM para dar el compuesto del título (0,217 g, 87 %) como un sólido blanco. EM: 251,1,257,1 (M+H+).
Intermedio A-13
1-(5-bromo-piridin-3-ilmetil)-piperidin-2-ona
Figure imgf000047_0001
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación de los intermedios A-12 [B], piperidin-2-ona se hizo reaccionar con 3-bromo-5-clorometil-piridina (intermedio A-12 [A]) en presencia de NaH para dar el compuesto del título como un aceite incoloro. EM: 269,2, 271,2 (M+H+).
Intermedio A-14
1,1-dióxido de 4-(5-bromo-piridin-3-Mmetil)-tiomorfolina
Figure imgf000047_0002
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación de los intermedios A-12 [B], 1,1-dióxido de tiomorfolina se hizo reaccionar con 3-bromo-5-clorometil-piridina (intermedio A-12 [A]) en presencia de NaH para dar el compuesto del título como un sólido blanco. EM: 304,9, 307,0 (M+H+).
Intermedio A-15
3-bromo-5-((S)-2-metoximetil-pirrolidin-1 -ilmetil)-piridina
Figure imgf000047_0003
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación de los intermedios A-12 [B], (S)-2-(metoximetil)pirrolidina se hizo reaccionar con 3-bromo-5-clorometil-piridina (intermedio A-12 [A]) en presencia de NaH para dar el compuesto del título como un aceite amarillo. EM: 285,0, 286,9 (M+H+).
Intermedio A-16
6-{5-[(S)-2-(ferc-butil-dimetil-silaniloximetil)-pirrolidin-1-ilmetil]-piridin-3-il}-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Figure imgf000047_0004
[A] 3-bromo-5-[(S)-2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-pirrolidin-1-ilmetin-piridina
Figure imgf000048_0001
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación de los intermedios A-12 [B], (S)-2-(terc-butildimetil-silaniloximetil)-pirrolidina (intermedio A-3 [A]) se hizo reaccionar con 3-bromo-5-clorometil-piridina (intermedio A-12 [A]) en presencia de NaH para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. EM: 385,2, 387,2 (M+H+).
[B]_____6-f5-[(S)-2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-pirrolidin-1 -ilmetill-piridin-3-il}-1 -metil-3.4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Figure imgf000048_0002
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del intermedio A-3 [C], 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (intermedio A-1) se ha acoplado a 3-bromo-5-[(S)-2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-pirrolidin-1-ilmetil]-piridina para dar el compuesto del título como un sólido ceroso blanquecino. EM: 352,3 (M+H+).
Intermedio A-17
éster metílico del ácido (S)-1-(5-bromo-piridin-3-ilmetil)-pirrolidin-2-carboxílico
Figure imgf000048_0003
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación de los intermedios A-12 [B], éster metílico del ácido (S)-pirrolidin-2-carboxílico se hizo reaccionar con 3-bromo-5-clorometil-piridina (intermedio A-12 [A]) en presencia de NaH para dar el compuesto del título como un aceite amarillo claro. EM: 299,2, 301,1 (M+H+). Intermedio A-18
6-[5-[(S)-2-(ferc-butil-dimetil-silaniloximetil)-5-oxo-pirrolidin-1-ilmetil]-piridin-3-il}-1-metil-3.4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Figure imgf000049_0001
rAI (S)-5-(terc-but¡l-d¡met¡l-s¡lan¡lox¡met¡l)-p¡rrol¡d¡n-2-ona
Figure imgf000049_0002
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del intermedio A-3 [A], (S)-5-hidroximetilpirrolidin-2-ona se hizo reaccionar con TBDMS-C1 en presencia de TEA para dar el compuesto del título como un líquido incoloro. EM: 230,3 (M+H+).
[B] (S)-1-(5-bromo-p¡r¡d¡n-3-¡lmet¡l)-5-(terc-but¡l-d¡met¡l-s¡lan¡lox¡metil)-p¡rrol¡d¡n-2-ona
Figure imgf000049_0003
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación de los intermedios A-12 [B], (S)-5-(terc-butildimetil-silaniloximetil)-pirrolidin-2-ona se hizo reaccionar con 3-bromo-5-clorometil-piridina (intermedio A-12 [A]) en presencia de NaH para dar el compuesto del título como un aceite incoloro. EM: 399,2, 401,2 (M+H+).
rC] 6-l5-r(S)-2-(terc-but¡l-d¡metM-s¡lan¡lox¡met¡l)-5-oxo-p¡rrol¡d¡n-1-¡lmet¡H-p¡r¡d¡n-3-¡l}-1-met¡l-3.4-d¡h¡dro-1H-qu¡nol¡n-2-ona
Figure imgf000049_0004
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del intermedio A-3 [C], 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (intermedio A-1) se ha acoplado a (S)-1-(5 bromo-piridin-3-ilmetil)-5-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-pirrolidin-2-ona para dar el compuesto del título como una espuma marrón. Em : 480,3 (M+H+).
Intermedio A-19
3-bromo-5-[(S)-2-(2,2,2-trifluoro-etoximetil)-pirrolidin-1 -ilmetil]-piridina
Figure imgf000050_0001
[A] (S)-1-bencil-2-(2.2.2-trifluoro-etoximetil)-pirrolidina
Figure imgf000050_0002
A una suspensión de hidruro de sodio (60 % en aceite mineral, 0,314 g, 7,84 mmol) en THF (20 ml) se le añadió (S)-(1-bencil-pirrolidin-2-il)-metanol (1,0 g, 5,23 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 20 min. A continuación, se añadió metanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (1,4 g, 7,84 mmol) y se continuó con la agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se desactivó la mezcla de reacción con H2O (10 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0 al 5 % de MeOH(NH4OH al 1 %)-DCM para dar el compuesto del título (0,706 g, 37 %) como un líquido amarillo claro. EM: 274,3 (M+H+).
[B1 (S)-2-(2.2.2-trifluoro-etoximetil)-pirrolidina
Figure imgf000050_0003
A una solución de (S)-1-bencil-2-(2,2,2-trifluoroetoximetil)-pirrolidina (0,5 g, 1,83 mmol) en MeOH (20 ml) se le añadió base de Hünig (1,18 g, 9,15 mmol). Se purgó el matraz tres veces con Ar y se añadió Pd al 10 %/C (0,487 g, 0,457 mmol) a la mezcla. Se purgó el matraz tres veces con hidrógeno y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h. Se filtró la mezcla a través de una almohadilla de Celite, se lavó con MeOH (20 ml) y se concentró la solución resultante a vacío para dar el compuesto del título (0,250 g, 75 %) como un semisólido incoloro. EM: 184,1 (M+H+).
[C13-bromo-5-[(S)-2-(2.2.2-tr¡fluoro-etox¡met¡l)-p¡rrol¡d¡n-1-¡lmet¡l1-p¡r¡d¡na
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación de los intermedios A-12 [B], (S)-2-(2,2,2-trifluoroetoximetil)-pirrolidina se hizo reaccionar con 3-bromo-5-clorometil-piridina (intermedio A-12 [A]) en presencia de NaH para dar el compuesto del título como un aceite amarillo. EM: 353,1, 355,1 (M+H+).
Intermedio A-20
2-(6-cloro-piracin-2-ilamino)-etanol
Figure imgf000051_0001
En un tubo sellado, se mezcló 2,6-dicloropiracina (1 g, 6,71 mmol) con 2-aminoetanol (0,492 g, 8,05 mmol), base de Hünig (1,13 g, 8,73 mmol) en BuOH (7 ml) y se calentó la mezcla de reacción hasta 80 °C durante la noche. Se concentró la mezcla a vacío y se dividió el residuo entre NaHCO3 (20 ml) y EtOAc (100 ml). Se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar el compuesto del título (0,583 g, 50 %) como una espuma amarillo claro. EM: 174,1 (M+H+).
Intermedio A-21
bencil-(6-cloro-piracin-2-il)-amina
Figure imgf000051_0002
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación de los intermedios A-20, bencilamina se hizo reaccionar con 2,6-dicloropiracina en presencia de base de Hünig para dar el compuesto del título como una espuma amarillo claro. EM: 220,1 (M+H+).
Intermedio A-22
7-fluoro-1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Figure imgf000051_0003
[A] 6-bromo-7-fluoro-1-met¡l-3.4-d¡h¡dro-1H-quinol¡n-2-ona
Figure imgf000051_0004
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación de los intermedios A-1 [A], 6-bromo-7-fluoro-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona se hizo reaccionar con yoduro de metilo en presencia de ferc-butóxido de potasio para dar el compuesto del título como una espuma blanca. EM: 258,0, 259,9 (M+H+).
[B] 7-fluoro-1-met¡l-6-(4■4■5■5-tetramet¡l-[1■3■2]d¡oxaborolan-2-¡l)-3■4-d¡h¡dro-1H-qu¡nol¡n-2-ona
Figure imgf000052_0001
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación de los intermedios A-1 [B], 6-bromo-7-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona se hizo reaccionar con 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-ó/(1,3,2-dioxaborolano) en presencia de acetato de potasio y PdCh(DPPF)-CH2Ch para dar el compuesto del título como un sólido blanco. EM: 306,1 (M+H+).
Intermedio A-23
1,4,4-trimetil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Figure imgf000052_0002
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación de los intermedios A-1 [B], 6-bromo-1,4,4-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona se hizo reaccionar con 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-6/(1,3,2-dioxaborolano) en presencia de acetato de potasio y PdCh(DPPF)-CH2Cl2 para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino. EM: 316,1 (M+H+).
Intermedio A-24
éster ferc-butílico del ácido 6-(6-cloro-piracin-2-il)-2,6-diaza-espiro[3.3]heptano-2-carboxílico
Figure imgf000052_0003
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del intermedio A-20, éster ferc-butílico del ácido 2,6-diazaespiro[3.3]heptano-2-carboxílico se hizo reaccionar con 2,6-dicloropiracina en presencia de base de Hünig para dar el compuesto del título como un sólido blanco.
Intermedio A-25
éster ferc-butílico del ácido 6-(5-bromo-piridin-3-il)-2,6-diaza-espiro[3.3]heptano-2-carboxílico
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del intermedio A-3 [B], éster ferc-butílico del ácido 2,6-diaza-espiro[3.3]heptano-2-carboxílico se hizo reaccionar con 3,5-dibromopiridina en presencia de Pd2(dba)3, rac-BINAP y ferc-butóxido de sodio para dar el compuesto del título como un sólido blanco.
Intermedio A-26
éster ferc-butílico del ácido (S)-2-(5-bromo-piridin-3-Moximetil)-acetidin-1-carboxí!ico
Figure imgf000053_0001
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del intermedio A-7, 5-bromopiridin-3-ol se hizo reaccionar con éster ferc-butílico del ácido (S)-2-hidroximetil-acetidin-1-carboxílico en presencia de azodicarboxilato de d/-(4-clorobencilo) y trifenilfosfina para dar el compuesto del título como un sólido incoloro amorfo. EM: 343,1 y 345,1 (M+H+).
Intermedio A-27
éster ferc-butílico del ácido (R)-3-(5-bromo-piridin-3-iloxi)-pirrolidin-1-carboxílico
Figure imgf000053_0002
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del intermedio A-7, 5-bromopiridin-3-ol se hizo reaccionar con éster ferc-butílico del ácido (S)-3-hidroxi-pirrolidin-1 -carboxílico en presencia de azodicarboxilato de d/-(4-clorobencilo) y trifenilfosfina para dar el compuesto del título como un sólido blanco. EM: 343,1 y 345,1 (M+H+).
Intermedio A-28
éster ferc-butílico del ácido 3-(5-bromopiridin-3-iloxi)-acetidin-1-carboxílico
Figure imgf000053_0003
A una solución de 5-bromopiridin-3-ol (0,285 g, 1,64 mmol) en DMF (2,5 ml) se le añadió K2CO3 (0,453 g, 3,28 mmol), seguido de éster ferc-butílico del ácido 3-bromo-acetidin-1-carboxílico (0,425 g, 1,8 mmol) en DMF (0,5 ml) y se calentó la mezcla de reacción hasta 60 °C y se agitó durante la noche. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc, se vertió en solución de NaHCO3 sat. (10 ml) y se extrajo la capa acuosa EtOAc (2 x 20 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0 al 50 % de EtOAc-heptano para dar el compuesto del título (0,539 g, 100 %) como un sólido cristalino incoloro. EM: 329,1 (M+H+).
Intermedio A-29
éster ferc-butílico del ácido (S)-3-(5-bromo-piridin-3-iloxi)-pirrolidin-1-carboxílico
Figure imgf000054_0001
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del intermedio A-7, 5-bromopiridin-3-ol se hizo reaccionar con éster terc-butílico del ácido (R)-3-hidroxi-pirrolidin-1 -carboxílico en presencia de azodicarboxilato de d/-(4-clorobencilo) y trifenilfosfina para dar el compuesto del título como un aceite incoloro. EM: 343,1 y 345,1 (M+H+).
Intermedio A-30
éster terc-butílico del ácido (S)-3-(5-bromopiridin-3-iloxi)-piperidin-1-carboxílico
Figure imgf000054_0002
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del intermedio A-7, 5-bromopiridin-3-ol se hizo reaccionar con éster terc-butílico del ácido (R)-3-hidroxi-piperidin-1 -carboxílico en presencia de azodicarboxilato de d/-(4-clorobencilo) y trifenilfosfina para dar el compuesto del título como un aceite amarillo claro. EM: 357,1 y 359,1 (M+H+).
Intermedio A-31
éster terc-butílico del ácido 4-(5-bromopiridin-3-iloxi)-piperidin-1-carboxílico
Figure imgf000054_0003
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del intermedio A-7, 5-bromopiridin-3-ol se hizo reaccionar con éster terc-butílico del ácido 4-hidroxi-piperidin-1 -carboxílico en presencia de azodicarboxilato de d/-(4-clorobencilo) y trifenilfosfina para dar el compuesto del título como un sólido amorfo amarillo claro. EM: 357,0 y 359,0 (M+H+).
Intermedio A-32
éster terc-butílico del ácido (S)-2-((5-bromopiridin-3-iloxi)metil)pirrolidin-1-carboxílico
Figure imgf000054_0004
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del intermedio A-7, 5-bromopiridin-3-ol se hizo reaccionar con éster terc-butílico del ácido (S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxílico en presencia de azodicarboxilato de d/-(4-clorobencilo) y trifenilfosfina para dar el compuesto del título como un aceite incoloro. EM: 357,0 y 359,0 (M+H+).
Intermedio A-33
(R)-W-(3-(5-bromopiridin-3-il)oxetan-3-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida
Figure imgf000055_0001
rAI (R)-2-metil-N-(oxetan-3-iliden)-propano-2-sulfinamida
Figure imgf000055_0002
A una solución de Ti(OEt)4 (2,02 g, 7,53 mmol) en THF (20 ml) se le añadió (R)-2-metilpropano-2-sulf¡nam¡da (0,854 g, 7,05 mmol) seguido de oxetan-3-ona (0,493 g, 6,84 mmol) en THF (5 ml) y se calentó la mezcla de reacción hasta 50 °C durante la noche. Después de enfriar, se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc (50 ml) y se añadió lentamente una solución saturada de salmuera (20 ml) en agitación. Después de 15 min, se filtró la mezcla a través de un tapón de Dicalite y se lavó con EtOAc. Se separó la fase orgánica, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0 al 40 % de EtOAc-heptano para dar el compuesto del título (0,242 g, 20 %) como un aceite amarillo claro. EM: 176,2 (M+H+).
[B] (R)-N-(3-(5-bromopiridin-3-il)oxetan-3-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida
Figure imgf000055_0003
A una solución de 3-bromo-5-iodopiridina (0,14 g, 0,493 mmol) en THF (2 ml) enfriada a -78 °C se le añadió nBuLi (462 pl, 0,74 mmol) gota a gota durante 5 min. Se agitó la mezcla de reacción a -78 °C durante 15 min, a continuación se añadió (R)-2-metil-W-(oxetan-3-iliden)-propano-2-sulfinamida (0,1 g, 0,567 mmol) en THF (1 ml) gota a gota. Se agitó la mezcla de reacción a -78 °C durante 10 min, a continuación se dejó que se calentara hasta TA. Se desactivó la mezcla con agua (2 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0 al 100 % de EtOAc-heptano para dar el compuesto del título (0,096 g, 58 %) como un aceite amarillo claro. EM: 333,0 y 335,1 (M+H+).
Intermedio A-34
6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
Figure imgf000055_0004
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación de los intermedios A-1 [B],
6-bromo-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona se hizo reaccionar con 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-ó/(1,3,2-dioxaborolano) en presencia de acetato de potasio y PdCl2(DPPF)-CH2Cl2 para dar el compuesto del título como un sólido incoloro. EM: 274,4 (M+H+).
Intermedio A-35
[(S y R)-1-(5-bromo-piridin-3-M)-etil]-amida del ácido (R)-2-metil-propano-2-sulfínico
IA1 (R, E)-N-(1-(5-bromopiridin-3-il)etiliden)-2-metilpropano-2-sulfinamida
Figure imgf000056_0001
A una solución de 1-(5-bromopiridin-3-il)etanona (1,01 g, 5,04 mmol) en DCM (20 ml) se le añadió (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (0,555 g, 4,58 mmol) seguido de Ti(OEt)4 (1,23 g, 4,58 mmol) gota a gota y se calentó la mezcla de reacción hasta 40 °C durante la noche. Después de enfriar, se retiró disolvente a vacío y se tomó el residuo en EtOAc (80 ml). Se agitó enérgicamente esta solución mientras que se añadía lentamente una solución saturada de salmuera (20 ml). Después de 15 min, se filtró la mezcla a través de un tapón de Dicalite y se lavó con EtOAc. Se separó la fase orgánica, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0 al 50 % de EtOAcheptano para dar el compuesto del título (0,964 g, 69 %) como un aceite amarillo. EM: 303,1 y 305,0 (M+H+).
[B1 [(S y R)-1-(5-bromo-p¡r¡d¡n-3-¡l)-etil1-am¡da del ácido (R)-2-metil-propano-2-sulfín¡co
Figure imgf000056_0002
A una solución de (R, E)-W-(1-(5-bromopiridin-3-il)etiliden)-2-metilpropano-2-sulfinamida (0,3 g, 0,989 mmol) en MeOH (20 ml) enfríada a 0 °C con un baño de hielo se le añadió NaBH4 (0,075 g, 1,98 mmol) en porciones y se agitó la mezcla de reacción a esta temperatura durante 30 min y a continuación a temperatura ambiente durante otros 30 min. Se desactivó la mezcla con solución de cloruro de amonio sat. (10 ml), se evaporó el disolvente orgánico y se extrajo la solución acuosa resultante con EtOAc (2 x 25 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar el compuesto del título (0,293 g, 97 %) como un sólido incoloro como una mezcla 2:1 de ambos diastereoisómeros. EM: 305,0 y 307,1 (M+H+).
Intermedio A-36
2,2,2-trifluoroacetato de 6-(6-(2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)piracin-2-il)-1-metil-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
Figure imgf000056_0003
A una solución de éster ferc-butílico del ácido 6-[6-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piracin-2-il]-2,6-diaza-espiro[3.3]heptano-2-carboxílico (ejemplo 28, 0,231 g, 0,53 mmol) en DCM (3 ml) se le añadió TFA (0,605 g, 5,3 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se evaporó la mezcla varias veces con tolueno y a continuación se purificó el residuo por HPLC de fase inversa en una columna Gemini-NX, eluyendo con un gradiente del 20 al 98 % de MeOH-H2O (TEA al 0,05 %) para dar el compuesto del título (0,203 g, 99 %) como un sólido amarillo (sal TFA). EM: 336,3 (M+H+).
Intermedio A-37
(rac)-W-(1-(5-bromopiridin-3-il)etil)etanosulfonamida
Figure imgf000057_0001
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del intermedio A-11, 1-(5-bromo-piridin-3-il)-etanona se hizo reaccionar con etanosulfonamida en presencia de tetra-isopropóxido de titanio y a continuación NaBH4 para dar el compuesto del título como un aceite amarillo claro. EM: 293,1 y 295,3 (M+H+).
Intermedio A-38
(rac)-W-(1-(5-bromopiridin-3-il)propil)etanosulfonamida
Figure imgf000057_0002
Se cargó un matraz con 5-bromonicotinaldehído (0,5 g, 2,69 mmol), etanosulfonamida (0,367 g, 3,36 mmol) y tolueno (25 ml), a continuación se añadió tetra-isopropóxido de titanio (1,53 g, 5,38 mmol) gota a gota. Se calentó la mezcla de reacción hasta 110 °C durante la noche y a continuación se concentró a vacío. Se disolvió el residuo en THF (25 ml) y se enfrió hasta -40 °C. Se añadió una solución 3 M de bromuro de etilmagnesio en éter (2,24 ml, 6,72 mmol) gota a gota a esta temperatura y se calentó lentamente la mezcla resultante hasta -20 °C y se agitó durante 2,5 h. Se vertió la mezcla en una solución de NH4Cl saturada (15 ml), se filtró la suspensión resultante y se extrajo el filtrado con DCM (2 x 50 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0 al 5 % de MeOH-DCM para dar el compuesto del título (0,5 g, 56 %) como un aceite amarillo claro. EM: 307,1 y 308,9.
Intermedio A-39
(rac)-W-((5-bromopiridin-3-il)(ciclopropil)metil)etanosulfonamida
Figure imgf000057_0003
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del intermedio A-38, 5-bromonicotinaldehído se hizo reaccionar con etanosulfonamida en presencia de tetra-isopropóxido de titanio y a continuación bromuro de ciclopropilmagnesio (0,5 M en THF) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo. EM: 319,0 y 320,9 (M+H+).
Intermedio A-40
(rac)-W-(1-(5-bromopiridin-3-il)-2-metilpropil)etanosulfonamida
Figure imgf000058_0001
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del intermedio A-38, 5-bromonicotinaldehído se hizo reaccionar con etanosulfonamida en presencia de tetra-isopropóxido de titanio y a continuación cloruro de isopropilmagnesio (2 M en THF) para dar el compuesto del título como un aceite rojo. EM: 321,0 y 323,0 (M+H+).
Intermedio A-41
W-((5-bromopiridin-3-il)metil)-W-metiletanosulfonamida
Figure imgf000058_0002
A una solución de (5-bromo-piridin-3-ilmetil)-amida del ácido etanosulfónico (intermedio A-11, 0,21 g, 0,752 mmol) en DMF (6 ml) enfríada a 0 °C con un baño de hielo se le añadió NaH al 60 % en aceite mineral (0,039 g, 0,98 mmol) y se agitó la mezcla durante 15 min. A continuación, se añadió MeI (0,136 g, 0,96 mmol) y se agitó la reacción a 0 °C durante otros 15 min antes de desactivarse con amoníaco ac. (2 ml). Se diluyó además la mezcla con salmuera y a continuación se extrajo con EtOAc (2 x 15 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar el compuesto del título (0,209 g, 85 %) como un aceite amarillo que se usó sin purificación adicional. eM: 293,1 y 295,1 (M+H+).
Intermedio A-42
W-((5-bromopiridin-3-il)metil)-W-etiletanosulfonamida
Figure imgf000058_0003
A una solución de (5-bromo-piridin-3-ilmetil)-amida del ácido etanosulfónico (intermedio A-11, 0,051 g, 0,182 mmol) en DMF (3 ml) enfriada a 0 °C con un baño de hielo se le añadió NaH al 60 % en aceite mineral (0,011 g, 0,274 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 20 min. A continuación, se añadió yodoetano (0,045 g, 0,292 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante 3 h antes de desactivarse con agua (5 ml). Se extrajo la solución acuosa con EtOAc (2 x 15 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar el compuesto del título (0,051 g, 82 %) como un aceite naranja que se usó sin purificación adicional. EM: 307,1 y 309,2 (M+H+).
Intermedio A-43
W-((5-bromopiridin-3-il)metil)-W-isopropiletanosulfonamida
Figure imgf000058_0004
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del intermedio A-42, (5-bromo-piridin-3-ilmetil)-amida del ácido etanosulfónico (intermedio A-11) se hizo reaccionar con 2-yodopropano en presencia de NaH (60 % en aceite mineral) para dar el compuesto del título como un sólido blanco después de la purificación por HPLC de fase inversa en una columna Gemini-NX. EM: 323,1 (M+H+).
Intermedio A-44
W-((5-bromopiridin-3-il)metil)-W-2-etoxi-etiletanosulfonamida
Figure imgf000059_0001
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del intermedio A-42, (5-bromo-piridin-3-ilmetil)-amida del ácido etanosulfónico (intermedio A-11) se hizo reaccionar con éter 2-bromoetil-etílico en presencia de NaH (60 % en aceite mineral) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo después de purificación por HPLC de fase inversa en una compuesto del título Gemini-NX. EM: 351,0 y 353,1 (M+H+).
Intermedio A-45
(rac)-W-(1-(5-bromopiridin-3-il)etil)-W-metiletanosulfonamida
Figure imgf000059_0002
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del intermedio A-41, W-(1-(5-bromopiridin-3-il)etil)etanosulfonamida (intermedio A-37) se hizo reaccionar con MeI en presencia de NaH (60 % en aceite mineral) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro. EM: 307,1 y 309,2 (M+H+).
Intermedio A-46
(rac)-W-(1-(5-bromopiridin-3-il)etil)-W-etiletanosulfonamida
Figure imgf000059_0003
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del intermedio A-42, W-(1-(5-bromopiridin-3-il)etil)etanosulfonamida (intermedio A-37) se hizo reaccionar con yodoetano en presencia de NaH (60 % en aceite mineral) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo. EM: 321,0 y 323,1 (M+H+).
Intermedio A-47
(5-bromo-piridin-3-ilmetil)-amida del ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico
Figure imgf000059_0004
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 75, el acoplamiento de (5-bromopiridin-3-il)metanamina con 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico dio el compuesto del título como un sólido incoloro. EM: 297,1 y 295,0 (M+H+).
Intermedio A-48
1,1-dióxido de 2-(5-bromo-piridin-3-ilmetil)-isotiazolidina
Figure imgf000060_0001
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del intermedio A-12 [B], 1,1-dióxido de isotiazolidina se hizo reaccionar con 3-bromo-5-clorometil-piridina (intermedio A-12 [A]) en presencia de NaH para dar el compuesto del título como un aceite amarillo claro. EM: 292,8 y 290,9 (M+H+).
Intermedio A-49
W-(2-(5-bromopiridin-3-il)propan-2-il)etanosulfonamida
Figure imgf000060_0002
Se cargó un matraz con 1-(5-bromopiridin-3-il)etanona (0,5 g, 2,5 mmol), etanosulfonamida (0,341 g, 3,12 mmol) y tolueno (25 ml), a continuación se añadió tetra-isopropóxido de titanio (1,42 g, 5 mmol) gota a gota. Se calentó la mezcla de reacción hasta 110 °C durante la noche y a continuación se concentró a vacío para dar el intermedio imina (0,73 g) como un aceite marrón claro. Se disolvió una parte de este intermedio de imina (0,4 g) en THF (10 ml) y se enfrió la mezcla hasta -78 °C. Se añadió una solución 3 M de bromuro de metilmagnesio en éter (1,14 ml, 3,43 mmol) gota a gota a esta temperatura y se agitó la mezcla resultante a -70 °C durante 3 h. A continuación, se dejó que se calentara hasta 0 °C antes de desactivarse con una solución de NH4Cl saturada (10 ml). Se filtró la suspensión resultante y se extrajo el filtrado con DCM (2 x 30 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0 al 5 % de MeOH-DCM para dar el compuesto del título (0,1 g, 17 %) como un aceite amarillo que se usó sin purificación adicional. EM: 307,1 y 309,1 (M+H+).
Intermedio A-50
W-((5-bromopiridin-3-il)metil)-W,3,5-trimetilisoxazol-4-carboxamida
Figure imgf000060_0003
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del intermedio A-41, (5-bromo-piridin-3-ilmetil)-metil-amida del ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico (preparada como se describe para la preparación de intermedio A-47) se hizo reaccionar con MeI en presencia de NaH (60 % en aceite mineral) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. EM: 326,3 y 324,2 (M+H+).
Intermedio A-51
3-bromo-5-[2-(1,1 -dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-etoxi]-piridina
rAI 1,1-dióxido de 2-(2-cloro-etil)-isotiazolidina
Figure imgf000061_0001
A una solución de 2-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)-etanol (0,14 g, 0,847 mmol) en DCM (4 ml) se le añadió SOCI2 (0,151 g, 1,27 mmol) y se calentó la mezcla de reacción hasta 40 °C durante 2 h. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente, se diluyó con DCM, se vertió en una solución de NaHCO3 sat. (10 ml) y se extrajo la capa acuosa con DCM (2 x 20 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na2SO4 , se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar el compuesto del título (0,046 g, 30 %) como un aceite naranja que se usó sin purificación adicional. EM: 184,1 (M+H+).
[B13-bromo-5-r2-(1.1-dioxo-1Á6-isotiazolidin-2-il)-etoxi1-piridina
Figure imgf000061_0002
A una solución de 1,1-dióxido de 2-(2-cloro-etil)-isotiazolidina (0,046 g, 0,253 mmol) y 5-bromopiridin-3-ol (0,04 g, 0,230 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió K2CO3 (0,064 g, 0,46 mmol), seguido de KI (0,008 g, 0,046 mmol) y se calentó la mezcla de reacción hasta 60 °C y se agitó durante la noche. Se diluyó la mezcla con EtOAc, se vertió en una solución de NaHCO3 sat. (5 ml) y se extrajo la capa acuosa con EtOAc (2 x 10 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0 al 5 % de MeOH-DCM para dar el compuesto del título (0,015 g, 20 %) como un aceite amarillo que se usó sin purificación adicional. EM: 321,3 y 323,2 (M+H+).
Intermedio A-52
W-((5-bromo-4-metilpiridin-3-il)metil)etanosulfonamida
Figure imgf000061_0003
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del intermedio A-11, 5-bromo-4-metil-piridin-3-carbaldehído se ha hecho reaccionar en primer lugar con etanosulfonamida, seguido de reducción de la imina así formada con NaBH4 en MeOH para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino. EM: 293,1 y 295,3 (M+H+).
Intermedio A-53
N-((5-bromo-4-cloropiridin-3-il)metil)etanosulfonamida
Figure imgf000061_0004
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del intermedio A-11, 5-bromo-4-cloro-piridin-3-carbaldehído se ha hecho reaccionar en primer lugar con etanosulfonamida, seguido de reducción de la imina así formada con NaBH4 en MeOH para dar el compuesto del título como un sólido naranja claro. EM: 313,2 y 315,1 (M+H+).
Intermedio A-54
(trans)-4-(5-bromopiridin-3-iloxi)ciclohexilcarbamato de tere-butilo
Figure imgf000062_0001
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del intermedio A-7, 5-bromopiridin-3-ol se hizo reaccionar con éster terc-butílico del ácido (c/s)-(4-hidroxi-ciclohexil)-carbámico en presencia de azodicarboxilato de d/-(4-clorobencilo) y trifenilfosfina para dar el compuesto del título como un sólido incoloro. EM: 371,3 y 373,3 (M+H+).
Intermedio A-55
éster tere-butílico del ácido (R)-2-((5-bromopiridin-3-iloxi)metil)pirrolidin-1-carboxílico
Figure imgf000062_0002
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del intermedio A-7, 5-bromopiridin-3-ol se hizo reaccionar con éster terc-butílico del ácido (R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1 -carboxílico en presencia de azodicarboxilato de d/-(4-clorobencilo) y trifenilfosfina para dar el compuesto del título como un aceite naranja. EM: 357,3 y 359,3 (M+H+).
Intermedio A-56
W-((5-bromopiridin-3-il)metil)-3-cloropicolinamida
Figure imgf000062_0003
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 75, el acoplamiento de (5-bromopiridin-3-il)metanamina con ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico dio el compuesto del título como un sólido blanquecino. EM: 326,2 y 328,2 (M+H+).
Intermedio A-57
W-((5-bromopiridin-3-il)metil)-3-cloro-W-metilpicolinamida
Figure imgf000062_0004
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del intermedio A-41, W-((5-bromopiridin-3-il)metil)-3-cloropicolinamida (intermedio A-56) se hizo reaccionar con Mel en presencia de NaH (60 % en aceite mineral) para dar el compuesto del título como un aceite marrón oscuro. EM: 340,2 y 342,2 (M+H+).
Intermedio A-58
(R)-W-((5-bromo-4-cloropiridin-3-il)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida
Quiral
Figure imgf000063_0001
1-(5-bromo-4-cloro-piridin-3-il)-met-(E)-ilidenamida del ácido (R)-2-metil-propano-2-sulfínico, preparada a partir de (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida y 5-bromo-4-cloro-piridin-3-carbaldehído de forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del intermedio A-35 [A], se ha reducido con NaBH4 en MeOH de forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del intermedio A-35 [B] para dar el compuesto del título como un aceite amarillo. EM: 325,2 (M+H+).
Intermedio A-59
(5-bromo-4-metil-piridin-3-ilmetil)-amida del ácido (R)-2-metil-propano-2-sulfínico
Quiral
Figure imgf000063_0002
1-(5-bromo-4-metil-piridin-3-il)-met-(E)-ilidenamida del ácido (R)-2-metil-propano-2-sulfínico, preparada a partir de (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida y 5-bromo-4-metil-piridin-3-carbaldehído de forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del intermedio A-35 [A], se ha reducido con NaBH4 en MeOH de forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del intermedio A-35 [B] para dar el compuesto del título como un sólido incoloro. EM: 305,3 y 307,4 (M+H+).
Intermedio A-60
[(R o S)-1-(5-bromo-4-metil-piridin-3-il)-etil]-amida del ácido (R)-2-metil-propano-2-sulfínico
Quiral
Figure imgf000063_0003
1-(5-bromo-4-metil-piridin-3-il)-met-(E)-ilidenamida del ácido (R)-2-metil-propano-2-sulfínico, preparada a partir de (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida y 5-bromo-4-metil-piridin-3-carbaldehído de forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del intermedio A-35 [A], se ha hecho reaccionar con bromuro de metilmagnesio de forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del intermedio A-49 a partir del correspondiente intermedio de imina para dar el compuesto del título como un sólido amorfo amarillo claro. EM: 319,2 y 321,3 (M+H+).
Intermedio A-61
[(R o S)-1-(5-bromo-4-cloro-piridin-3-il)-etil]-amida del ácido (R)-2-metil-propano-2-sulfínico
Quiral
Figure imgf000064_0001
1-(5-bromo-4-cloro-piridin-3-il)-met-(E)-ilidenamida del ácido (R)-2-metil-propano-2-sulfínico, preparada a partir de (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida y 5-bromo-4-cloro-piridin-3-carbaldehído de forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del intermedio A-35 [A], se ha hecho reaccionar con bromuro de metilmagnesio de forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del intermedio A-49 a partir del correspondiente intermedio de imina para dar el compuesto del título como un aceite naranja. EM: 341,2 (M+H+).
Ejemplo 1
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-amida del ácido etanosulfónico
Figure imgf000064_0002
A una solución de 6-(5-amino-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dimdro-1H-quinolin-2-ona (intermedio A-2, 0,02 g, 0,079 mmol) en DCM (0,5 ml) se le añadió trietilamina (0,024 g, 0,237 mmol) seguido de cloruro de etanosulfonilo (0,01 g, 0,079 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h. Se diluyó la mezcla con DCM, se vertió en agua (5 ml) y se extrajo la capa acuosa con DCM (2 x 20 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na2SO4 , se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0 al 10 % de MeOH-DCM para dar el compuesto del título (0,007 g, 23 %) como un sólido marrón. EM: 346,0 (M+H+).
Ejemplo 2
éster [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilcarbamoil]-metílico del ácido acético
Figure imgf000064_0003
A una solución de clorhidrato de 6-(5-amino-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (intermedio A-2, 0,045 g, 0,155 mmol) en DCM (1,5 ml) se le añadió TEA (0,039 g, 0,388 mmol) seguido de acetato de 2-cloro-2-oxoetilo (0,017 g, 0,124 mmol) en DCM (1 ml) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h. Se diluyó la mezcla con DCM, se vertió en NaHCO3 ac. (10 ml) y se extrajo la capa acuosa con DCM (2 x 25 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0 al 5 % de MeOH-DCM para dar el compuesto del título (0,025 g, 46 %) como un sólido marrón claro. EM: 354,2 (M+H+).
Ejemplo 3
2-hidroxi-W-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-acetamida
Figure imgf000065_0001
A una solución de éster [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilcarbamoil]-metílico del ácido acético (ejemplo 2, 0,025 g, 0,071 mmol) en MeOH (1 ml) se le añadió una solución acuosa 1 M de Na2CO3 (0,354 ml) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h. Se evaporó la mezcla hasta sequedad, se disolvió el residuo en EtOAc (20 ml) y se lavó con NaHCO3 ac. (5 ml). Se separó la capa orgánica, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar el compuesto del título (0,02 g, 91 %) como un sólido marrón claro. EM: 312,1 (M+H+).
Ejemplo 4
6-[5-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Figure imgf000065_0002
[A] 6-{5-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etilamino]-piridin-3-il}-1-metil-3.4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Figure imgf000065_0003
A una solución de clorhidrato de 6-(5-amino-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (intermedio A-2, 0,062 g, 0,214 mmol) en MeOH (1,5 ml) se le añadió AcOH (0,154 g, 2,57 mmol), seguido de 2-(terc-butildimetilsililoxi)acetaldehído (0,039 g, 0,225 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h. A continuación, se añadió NaBHaCN (0,027 g, 0,428 mmol) en THF (0,6 ml) a la mezcla de reacción y se siguió con agitación a temperatura ambiente durante 2 h. Se diluyó la mezcla con EtOAc, se vertió en NaHCO3 ac. (10 ml) y se extrajo la capa acuosa con EtOAc (2 x 25 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0 al 5 % de MeOH-DCM para dar el compuesto del título (0,06 g, 68 %) como un sólido amarillo. EM: 412,3 (M+H+).
[B16-[5-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-1-metil-3.4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Figure imgf000065_0004
A una solución de 6-{5-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etilamino]-piridin-3-il}-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (0,06 g, 0,146 mmol) en MeOH (2,5 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (0,255 ml, 1,02 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h. Se concentró la mezcla a vacío, se disolvió el residuo en EtOAc (20 ml) y se lavó con NaHCO3 ac. (5 ml). Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0 al 2 % de MeOH(NH4OH al 1 %)-DCM para dar el compuesto del título (0,01 g, 22 %) como un sólido blanquecino. EM: 298,3 (M+H+).
Los siguientes compuestos enumerados en la tabla 1 se prepararon de forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 4 [B] usando materiales de partida apropiados
Tabla 1
Figure imgf000066_0002
Ejemplo 9
6-[5-((S)-2-etilaminometil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Figure imgf000066_0001
[A] 6-[5-((S)-2-clorometil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-M]-1-metil-3.4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Figure imgf000067_0001
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del intermedio A-5 [B], 6-[5-((S)-2-hidroximetilpirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (ejemplo 5) se ha hecho reaccionar con cloruro de tionilo para dar el compuesto del título como un aceite naranja. EM: 356,1 (M+H+).
[B16-[5-((S)-2-et¡lam¡nomet¡l-p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-p¡r¡d¡n-3-M1-1-met¡l-3.4-d¡h¡dro-1H-au¡nol¡n-2-ona
Figure imgf000067_0002
En un tubo sellado, se mezcló una solución de 6-[5-((S)-2-clorometil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (0,066 g, 0,185 mmol) en CH3CN (2,5 ml) con K2CO3 (0,064 g, 0,464 mmol), TEA (0,188 g, 1,85 mmol), yoduro de sodio (0,028 g, 0,185 mmol) y clorhidrato de etanamina (0,151 g, 1,85 mmol). A continuación, se calentó la mezcla de reacción hasta 80 °C durante la noche. Se diluyó la mezcla con EtOAc, se vertió en NaHCO3 ac. (10 ml) y se extrajo la capa acuosa con EtOAc (2 x 20 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 0 al 15 % de MeOH(NH4OH al 1 %)-DCM para dar el compuesto del título (0,02 g, 30 %) como una goma naranja. EM: 365,2 (M+H+).
Ejemplo 10
6-[5-((S)-2-metox¡met¡l-p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-p¡r¡d¡n-3-¡l1-1-met¡l-3,4-d¡h¡dro-1H-au¡nol¡n-2-ona
Figure imgf000067_0003
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del intermedio A-3 [C], 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (intermedio A-1) se ha acoplado a 3-bromo-5-((S)-2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-piridina (intermedio A-6) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo. EM: 352,3 (M+H+).
Los siguientes compuestos enumerados en la tabla 2 se prepararon de forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del intermedio A-3 [C], usando los materiales de partida apropiados.
Tabla 2
Figure imgf000067_0004
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0003
Ejemplo 30
6-[5-((R)-1-hidroximetil-2-metil-propilamino)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Figure imgf000071_0001
[A] 6-{5-[(R)-1-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-2-metil-propilamino]-piridin-3-il}-1-metil-3.4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Figure imgf000071_0002
De forma análoga a los procedimientos descritos para la preparación del intermedio A-3 [B] y A-3 [C]: i) (R)-1-(ferc-butil-dimetil-silaniloximetil)-2-metil-propilamina se ha hecho reaccionar con 3,5-dibromopiridina para dar (5­ bromo-piridin-3-il)-[(R)-1-(ferc-butil-dimetil-silaniloximetil)-2-metil-propil]-amina; ii) la posterior condensación con 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (intermedio A-1) dio el compuesto del título como un sólido amorfo amarillo claro. EM: 454,3 (M+H+).
[Bl 6-[5-((R)-1-h¡drox¡met¡l-2-met¡l-prop¡lam¡no)-p¡r¡d¡n-3-¡n-1-met¡l-3.4-d¡h¡dro-1H-qu¡nol¡n-2-ona
Figure imgf000072_0001
En un matraz de fondo redondo de 10 ml, se disolvió 6-{5-[(R)-1-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-2-metilpropilamino]-piridin-3-il}-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (60 mg, 132 pmol) en THF (1,5 ml) para dar una solución amarillo claro y se enfrió hasta 0 °C. Se añadió TBAF, sol. 1 M en THF (132 pl, 132 pmol) gota a gota. Se agitó la solución a 0 °C durante 1,5 h y se dividió entre solución de NaHCÜ3 sat. acuosa y AcOEt (3 x). Se recogieron las capas orgánicas, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a vacío. Se purificó el material bruto por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 20 g, 100 % EtOAc seguido de 1 % MeOH en EtOAc) para dar el compuesto del título (22 mg, 49 %) como una espuma amarillo claro. EM: 340,2 (M+H+).
Ejemplo de referencia 31
6-[6-((R)-1-h¡drox¡met¡l-2-met¡l-prop¡lam¡no)-p¡rac¡n-2-¡ll-1 -met¡l-3.4-d¡h¡dro-1H-qu¡nol¡n-2-ona
Figure imgf000072_0002
De forma análoga a los procedimientos descritos para la preparación del intermedio A-20 y A-3 [C]: i) (R)-2-amino-3-metil-butan-1-ol se ha hecho reaccionar con 2,6-dicloropiracina para dar (R)-2-(6-cloro-piracin-2-ilamino)-3-metil-butan-1-ol; ii) la posterior condensación con 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (intermedio A-1) dio el compuesto del título como un sólido amarillo claro. EM: 341,2 (M+H+).
Ejemplo de referencia 32
[5-(5-met¡l-6-oxo-5.6.7.8-tetrah¡dro-[1,5]naft¡r¡d¡n-2-¡l)-p¡r¡d¡n-3-¡lmet¡l]-am¡da del ác¡do etanosulfón¡co
Figure imgf000072_0003
[Al 6-bromo-3-n¡tro-2-(tolueno-4-sulfon¡lmet¡l)-p¡r¡d¡na
Figure imgf000073_0001
y 2-bromo-5-nitro-4-(tolueno-4-sulfonilmetil)-piridina
Figure imgf000073_0002
A una solución agitada de 2-bromo-5-nitro-piridina (3,4 g, 25,0 mmol) y 1-clorometanosulfonil-4-metil-benceno (3,4 g, 25 mmol) en THF (100 ml) se le añadió solución de t-BuOK (1,0 M en THF, 55 ml) a -78 °C. Después de agitar durante 30 minutos, se añadió AcOH (3,0 ml) a la solución anterior y se dejó que la mezcla de reacción se calentara hasta TA y se agitó durante 20 minutos adicionales. Después de la extracción de la mezcla de reacción con EtOAc, se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anh., se filtró y se concentró a vacío para dar una suspensión (50 ml), que después de la filtración dio 2-bromo-5-nitro-4-(tolueno-4-sulfonilmetil)-piridina como un sólido blanco pálido (3,25 g, 35 %); se concentró el filtrado a vacío para dar 6-bromo-3-nitro-2-(tolueno-4-sulfonilmetil)-piridina como un sólido amarillo claro (4,2 g, 45 %). EM: 371,1 y 373,1 (M+H+).
IB! éster metílico del ácido 3-(6-bromo-3-nitro-piridin-2-il)-3-(tolueno-4-sulfonil)-propiónico
Figure imgf000073_0003
Se suspendió una mezcla de 6-bromo-3-nitro-2-(tolueno-4-sulfonilmetil)-piridina (3,3 g, 9,0 mmol), éster metílico del ácido bromoacético (2,1 ml, 22,5 mmol) y K2CO3 (8,4 g, 60,8 mmol) en DMF (18,0 ml) y se agitó a 40 °C durante 1 hora antes de verter en agua (50 ml). Después de la extracción con EtOAc, se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anh., se filtró y se concentró a vacío para dar éster metílico del ácido 3-(6-bromo-3-nitro-piridin-2-il)-3-(tolueno-4-sulfonil)-propiónico (3,9 g, cuant.) como un sólido amarillo claro. EM: 443,1 y 445,1 (M+H+).
reí éster metílico del ácido 6-(2-metoxicarbonil-vinil)-5-nitro-r2.3'1bipiridinil-5'carboxílico
Figure imgf000073_0004
Se disolvieron éster metílico del ácido 3-(6-bromo-3-nitro-piridin-2-il)-3-(tolueno-4-sulfonil)-propiónico (1,2 g, 2,7 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (190 mg, 0,27 mmol), Na2CO3 (572 mg, 5,4 mmol) y éster pinacólico del ácido 3-(metoxicarbonil)piridin-5-borónico (926 mg, 3,5 mmol) en 1,4-dioxano (4,0 ml) y se calentó la mezcla de reacción resultante a 120 °C durante 3 horas antes de verterse en H2O (50 ml). Después de la extracción con EtOAc, se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anh., se filtró y se concentró a vacío para dar éster metílico del ácido 6-(2-metox¡carbon¡l-v¡n¡l)-5-n¡tro-[2,3']b¡p¡r¡d¡n¡l-5'-carboxíl¡co (926 mg, cuant.) como un sólido amarillo claro. EM: 344,1 (M+H+).
fP! éster metílico del ácido 5-(6-oxo-5.6.7.8-tetrah¡dro-ri.51naft¡r¡d¡n-2-il)-n¡cotín¡co
Figure imgf000074_0001
Se suspendieron éster metílico del ácido 6-(2-metoxicarbonil-vinil)-5-nitro-[2,3']bipiridinil-5'-carboxílico (926 mg, 2,7 mmol), Pd al 10 %/C (300 mg) y AcOH (1,3 ml) en metanol (300 ml) y se agitó la mezcla de reacción a 50 °C a 0,34 MPa (50 psi) de presión de H2 durante 13 horas. Después de la filtración, se concentró la mezcla de reacción a vacío para dar un producto bruto de éster metílico del ácido 5-(6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-[1,5]naftiridin-2-il)-nicotínico (500 mg, 65,4 %) como un sólido amarillo claro. EM: 284,1 (M+H+).
fE1 éster metílico del ác¡do 5-(5-met¡l-6-oxo-5.6.7.8-tetrah¡dro-ri.51naft¡r¡d¡n-2-¡l)-n¡cotín¡co
Figure imgf000074_0002
A una solución agitada de éster metílico del ácido 5-(6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-[1,5]naftiridin-2-il)-nicotínico (430 mg, 1,52 mmol) en THF (15,0 ml) se le añadió NaH al 60 % (91 mg, 2,28 mmol) a 0 °C y se agitó la mezcla de reacción a 2-5 °C durante 0,5 h antes de que se añadiera CH3 I (0,3 ml, 4,56 mmol). Después de agitar durante la noche a TA, se vertió en agua (5,0 ml). Después de la extracción con EtOAc, se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anh., se filtró y se concentró a vacío para dar éster metílico del ácido 5-(5-metil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-[1,5]naftiridin-2-il)-nicotínico (383,7 mg, 85 %) como un sólido amarillo claro. EM: 298,1 (M+H+).
fF16-(5-h¡drox¡met¡l-p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-met¡l-3.4-d¡h¡dro-1H-H.51naft¡r¡d¡n-2-ona
Figure imgf000074_0003
A una solución agitada de éster metílico del ácido 5-(5-metil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-[1,5]naftiridin-2-il)-nicotínico (270 mg, 0,91 mmol) en MeOH (10 ml) se le añadió borohidruro de sodio (300 mg, 8,0 mmol) a TA. Después de agitar durante la noche, se desactivó la mezcla de reacción añadiendo agua (5,0 ml). A continuación, se concentró a vacío para dar un aceite amarillo claro. Después de la extracción con EtOAc, se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anh., se filtró y se concentró a vacío para dar 6-(5-hidroximetilpiridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-[1,5]naftiridin-2-ona (190 mg, 77,6 %) como un sólido blanco. EM: 270,1 (M+H+). fG16-(5-cloromet¡l-p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-met¡l-3.4-d¡h¡dro-1H-n .51naft¡r¡d¡n-2-ona
Figure imgf000074_0004
A 0 °C, se trató 6-(5-hidroximetil-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-[1,5]naftiridin-2-ona (170 mg, 0,63 mmol) en DCM (15 ml) con cloruro de tionilo (0,32 ml, 4,0 mmol). Después de la adición, se dejó que la mezcla de reacción se agitara a 2-5 °C durante 2 horas antes de verterse en solución de NaHCO3 ac. sat. (50 ml). Después de la extracción con EtOAc, se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anh., se filtró y se concentró a vacío para dar 6-(5-clorometil-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-[1,5]naftiridin-2-ona (156 mg, 86,3 %) como un aceite amarillo. EM: 288,1 (M+H+).
[H1 r5-(5-metil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-ri,51naftiridin-2-in-piridin-3-ilmetil1-amida del ácido etanosulfónico
Figure imgf000075_0001
A una solución agitada de amida del ácido etanosulfónico (118 mg, 1,08 mmol) en DMF (5,0 ml) se le añadió NaH al 60 % (35 mg, 0,81 mmol) a TA y se agitó la mezcla de reacción resultante durante 0,5 horas antes de que se añadiera 6-(5-clorometil-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-[1,5]naftiridin-2-ona (156 mg, 0,54 mmol). Después de continuar agitando a TA durante 2 horas adicionales, se añadió agua (1,0 ml). Después de la extracción con EtOAc, se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anh., se filtró y se concentró a vacío para dar un producto bruto que se purificó prep-HPLC para dar el compuesto del título (15 mg, 7,7 %) como un sólido amarillo claro. EM: 361,1 (M+H+).
Ejemplo 33
6-piridin-3-il-3,4-dihidro-1H-[1,5]naftiridin-2-ona
Figure imgf000075_0002
De forma análoga a los procedimientos descritos para la preparación de ejemplo 32 (etapas [C] a [D]), se preparó el compuesto del título usando éster metílico del ácido 3-(6-bromo-3-nitro-piridin-2-il)-3-(tolueno-4-sulfonil)-propiónico y ácido 3-piridinborónico como los correspondientes materiales de partida. EM: 226,1(M+H+).
Ejemplo 34
1-metil-6-piridin-3-il-3,4-dihidro-1H-[1,5]naftiridin-2-ona
Figure imgf000075_0003
De forma análoga a los procedimientos descritos para la preparación de ejemplo 32 (etapa [E]), se preparó el compuesto del título usando 6-piridin-3-il-3,4-dihidro-1H-[1,5]naftiridin-2-ona (ejemplo 33) como el correspondiente material de partida. e M: 240,2 (M+H+).
Ejemplo 35
1-metil-6-piridin-3-il-3,4-dihidro-1H-[1,7]naftiridin-2-ona
Figure imgf000076_0001
De forma análoga a los procedimientos descritos para la preparación de ejemplo 32 (etapas [B] a [E]), se preparó el compuesto del título usando 2-bromo-5-nitro-4-(tolueno-4-sulfonilmetil)-piridina (ejemplo 32 [A]) y ácido 3-piridinborónico como los correspondientes materiales de partida. EM: 240,1 (M+H+).
Ejemplo 36
6-(5-aminometil-piridin-3-il)-1 -metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Figure imgf000076_0002
Se cargó un matraz de fondo redondo con 5-bromo-piridin-3-il-metilamina (0,5 g, 2,67 mmol), 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (intermedio A-1, 0,845 g, 2,94 mmol) y EtOH (48 ml). A continuación, se añadieron fefragu/s(tr¡fenilfosfina)paladio(0) (0,093 g, 0,080 mmol), seguido de solución de Na2CO3 acuosa (8 ml, 0,312 g, 2,94 mmol) y se calentó la mezcla de reacción hasta 85 °C durante la noche. Se evaporó la mezcla hasta sequedad, se tomó el residuo en EtOAc, se filtró a través de Dicalite y se lavó con EtOAc (2 x 50 ml). Se evaporó el filtrado hasta sequedad. A continuación, se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0 al 20 % de MeOH(NH4OH al 1 %)-DCM para dar el compuesto del título (0,7 g, 94 %) como un sólido blanquecino. EM: 268,2 (M+H+).
Ejemplo 37
W-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-propionamida
Figure imgf000076_0003
A una solución de 6-(5-aminometil-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (ejemplo 36, 0,05 g, 0,187 mmol) en DMF seco (1 ml) se le añadieron EDCI (0,039 g, 0,206 mmol), base de Hünig (0,060 g, 0,468 mmol) y ácido propiónico (0,021 g, 0,282 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc, se vertió en solución de NH4Cl sat. (5 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0 al 10 % de MeOH(NH4OH al 1 %)-DCM para dar el compuesto del título (0,029 g, 48 %) como un sólido blanco. EM: 324,4 (M+H+).
Ejemplo 38
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido propano-2-sulfónico
Figure imgf000077_0001
A una solución de 6-(5-aminometil-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (ejemplo 36, 0,05 g, 0,187 mmol) en DCM (1 ml) enfriada hasta 0 °C se le añadieron trietilamina (0,038 g, 0,374 mmol) y cloruro de isopropilsulfonilo (0,029 g, 0,206 mmol). Se agitó la suspensión resultante a 0 °C durante 4 h y a continuación se dejó que se calentara hasta temperatura ambiente y se continuó con la agitación durante 2 h. Se diluyó la mezcla de reacción con DCM, se vertió en H2O (5 ml) y se extrajo con DCM (2 x 10 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0 al 10 % de MeOH(NH4OH al 1 %)-DCM para dar el compuesto del título (0,023 g, 33 %) como una espuma blanca. EM: 374,1 (M+H+).
Ejemplo 39
éster íerc-butílico del ácido {2-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-etil}-carbámico
Figure imgf000077_0002
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del intermedio A-3 [C], 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (intermedio A-1) se ha acoplado a éster íercbutílico del ácido [2-(5-bromo-piridin-3-iloxi)-etil]-carbámico (intermedio A-7) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. EM: 398,1 (M+H+).
Ejemplo 40
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3-metoxi-isoxazol-5-carboxílico
Figure imgf000077_0003
A una solución de 6-(5-aminometil-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (ejemplo 36, 0,05 g, 0,187 mmol) en DCM seco (1 ml) se le añadieron EDCI (0,039 g, 0,206 mmol), hidroxibenzotriazol (0,032 g, 0,206 mmol), base de Hünig (0,060 g, 0,468 mmol) y ácido 3-metoxi-isoxazol-5-carboxílico (0,040 g, 0,281 mmol) y se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante la noche. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc, se vertió en solución de NaHCO3 sat. (5 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0 al 10 % de MeOH(NH4OH al 1 %)-DCM para dar el compuesto del título (0,03 g, 41 %) como un sólido blanco. EM: 393,1 (M+H+).
Ejemplo 41
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido ciclopropanocarboxílico
Figure imgf000078_0001
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 37, 6-(5-aminometil-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (ejemplo 36) se ha hecho reaccionar con ácido ciclopropanocarboxílico para dar el compuesto del título como un sólido blanco. EM: 336,3 (M+H+).
Ejemplo 42
clorhidrato de 6-[5-(2-amino-etoxi)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Figure imgf000078_0002
A una solución de éster ferc-butílico del ácido {2-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-etil}-carbámico (ejemplo 39, 0,06 g, 0,151 mmol) en MeOH (1 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (0,151 ml, 0,604 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se separó por filtración la suspensión resultante y se trituró el material sólido en éter dietílico, se separó por filtración y se secó además a alto vacío para dar el compuesto del título (0,046 g, 91 %) como un sólido blanco. EM: 298,3 (M+H+).
Ejemplo 43
W-{2-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-etil}-propionamida
Figure imgf000078_0003
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 37, clorhidrato de 6-[5-(2-aminoetoxi)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (ejemplo 42) se ha hecho reaccionar con ácido propiónico para dar el compuesto del título como un sólido blanco. EM: 354,3 (M+H+).
Ejemplo 44
6-[5-(1,1-dioxo-1A6-[1,2]tiacinan-2-ilmetil)-piridin-3-il]-1 -metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Figure imgf000078_0004
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del intermedio A-12 [B] y al procedimiento descrito para la preparación del intermedio A-3 [C], 1,1 -dióxido de [1,2]tiacinano se hizo reaccionar con 3-bromo5-clorometil-piridina (intermedio A-12 [A]) en presencia de NaH para dar 1,1 -dióxido de 2-(5-bromo-piridin-3-ilmetil)-[1,2]tiacinano, que se hizo reaccionar posteriormente con 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (intermedio A-1) para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino. EM: 386,2 (M+H+).
Ejemplo 45
éster íerc-butílico del ácido (S)-2-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloximetil]-acetidin-1-carboxílico
Quiral
Figure imgf000079_0001
Se cargó un tubo sellado con éster íerc-butílico del ácido (S)-2-(5-bromo-piridin-3-iloximetil)-acetidin-1-carboxílico (intermedio A-26, 0,260 g, 0,76 mmol), 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (intermedio A-1, 0,239 g, 0,83 mmol) y DMF (3 ml). A continuación, se añadieron cloruro de b/s(trifenilfosfina)paladio(N) (0,053 g, 0,076 mmol), seguido de solución de Na2CO3 acuosa 1 N (2,27 ml, 2,27 mmol) y se calentó la reacción hasta 110 °C (baño de aceite precalentado) durante 1 h. Se diluyó la mezcla con EtOAc, se filtró a través de Dicalite y se lavó con EtOAc (20 ml). Se vertió el filtrado resultante en NaHCO3 ac. (20 ml) y se extrajo la capa acuosa con EtOAc (20 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0 al 100 % de EtOAc-heptano para dar el compuesto del título (0,277 g, 86 %) como una espuma marrón claro. EM: 424,1 (M+H+).
Los siguientes compuestos enumerados en la tabla 3 se prepararon de forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 45, usando los materiales de partida apropiados.
Tabla 3
Figure imgf000079_0002
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000081_0002
Ejemplo 59
6-[5-(1-amino-ciclopropil)-piridin-3-il]-1 -metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Figure imgf000081_0001
[A] 1-(5-bromopiridin-3-il)ciclopropanocarboxilato de metilo
Figure imgf000082_0001
A una solución de 2-(5-bromopiridin-3-il)acetato de metilo (4 g, 17,4 mmol) en DMF (80 ml), enfriada a 0 °C con un baño de hielo, se le añadió NaH al 60 % en aceite mineral (0,918 g, 38,3 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a 0 °C durante 15 min. A continuación, se añadió una solución de 1,2-dibromoetano (3,27 g, 17,4 mmol) en DMF (16 ml) a 0 °C. Después de la adición, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadieron secuencialmente otras dos porciones de NaH al 60 % en aceite mineral (2 x 0,2 g), hasta que se completó la conversión. A continuación, se vertió la mezcla de reacción en H2O (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 125 ml). Se combinaron las capas orgánicas, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar el compuesto del título (4,764 g, 99 %) como un aceite marrón, que se usó sin purificación adicional. EM: 256,0 y 258,0 (M+H+).
IB! 1-(5-bromop¡r¡d¡n-3-¡l)c¡clopropanocarboxilato de potasio
Figure imgf000082_0002
A una solución de 1-(5-bromopiridin-3-il)ciclopropanocarboxilato de metilo (4,764 g, 18,6 mmol) en THF (190 ml) se le añadió trimetilsilanolato de potasio al 90 % (2,65 g, 18,6 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, se filtró la mezcla y se lavó con THF para dar el producto deseado (2,668 g) como un sólido marrón claro. Se concentraron los licores madre hasta alrededor de 50 ml de THF. Se añadió otra porción de trimetilsilanolato de potasio al 90 % (0,43 g) se le añadió y se continuó con la agitación durante 5 h a temperatura ambiente. A continuación, se filtró la mezcla y se lavó de nuevo con THF para dar un segundo lote de producto deseado (0,953 g) que se combinó con el primer lote para dar el compuesto del título (3,621 g, 59,1 %) como un sólido marrón claro. EM: 242,0 y 244,1 (M+H+).
fCI ácido 1-(5-(1-met¡l-2-oxo-1.2.3.4-tetrah¡droqu¡nol¡n-6-¡np¡r¡d¡n-3¡l)c¡clopropano-carboxílico
Figure imgf000082_0003
Se cargó un matraz con 1-(5-bromopiridin-3-il)ciclopropanocarboxilato de potasio (0,5 g, 1,52 mmol), 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (intermedio A-1, 0,479 g, 1,67 mmol) y DMF (7 ml). A continuación, se añadieron cloruro de ó/s(trifenilfosfina)paladio(N) (0,106 g, 0,152 mmol), seguido de solución de Na2CO3 acuosa 1 N (3,64 ml, 2,4 mmol) y se calentó la reacción hasta 120 °C (baño de aceite precalentado) durante 1 h. Se evaporó la mezcla hasta sequedad y se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0 al 15 % de MeOH-DCM para dar el compuesto del título (0,551 g, 100 %) como un sólido marrón. EM: 323,4 (M+H+).
fDI 6-r5-(1-am¡no-c¡cloprop¡l)-p¡r¡d¡n-3-¡l1-1-met¡l-3.4-d¡h¡dro-1H-quinol¡n-2-ona
Figure imgf000082_0004
A una solución de ácido 1-(5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)piridin-3-il)ciclopropanocarboxílico (0,551 g, 1,52 mmol) en tolueno (20 ml) se le añadieron TEA (0,185 g, 1,83 mmol) y difenilfosforilacida (0,419 g, 1,52 mmol) y a continuación se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 4 h. Después de enfriar hasta 0 °C, se añadió una solución 1 M de trimetilsilanoato de sodio en THF (3,04 ml, 3,04 mmol) y se agitó la mezcla durante 45 min a temperatura ambiente. Después de desactivar con HCl ac. 0,1 M (40 ml), se lavó la solución acuosa con éter (2 veces), a continuación se basificó con NaOH ac. 1 M y a continuación se extrajo con DCM (2 x 100 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar el compuesto del título (0,333 g, 71 %) como una espuma amarilla. EM: 294,4 (M+H+).
Los siguientes compuestos enumerados en la tabla 4 se prepararon por tratamiento del material de partida apropiado con HCl en metanol de forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 42 (aislamiento de los compuestos como sales HCl por evaporación directa o por extracción básica seguido de cromatografía en gel de sílice o en fase inversa):
Tabla 4
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000084_0001
Ejemplo 72
6-[5-(1-amino-1 -metil-etil)-piridin-3-il]-1 -metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Figure imgf000085_0001
rAI 2-(5-bromopiridin-3-il)-2-metilpropanoato de metilo
Figure imgf000085_0002
A una solución de 2-(5-bromopiridin-3-il)acetato de metilo (0,7 g, 3,04 mmol) en DMF (14 ml) enfriada a 0 °C con un baño de hielo se le añadió NaH al 60 % en aceite mineral (0,244 g, 6,09 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante 15 min. A continuación, se añadió una solución de Mel (0,864 g, 6,09 mmol) en DMF (16 ml) gota a gota a 0 °C. Después de la adición, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió otra porción de NaH al 60 % en aceite mineral (0,073 g) a la mezcla que se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se vertió la mezcla de reacción en H2O (15 ml) y se extrajo la capa acuosa con EtOAc (3 x 50 ml). Se combinaron las capas orgánicas, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar el compuesto del título (0,617 g, 75 %) como un aceite marrón que se usó sin purificación adicional. EM: 258,2 y 260,3 (M+H+).
[B] 2-(5-bromopiridin-3-il)-2-metilpropanoato de potasio
Figure imgf000085_0003
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 59 [B], 2-(5-bromopiridin-3-il)-2-metilpropanoato de metilo (ejemplo 72 [A]) se hizo reaccionar con trimetilsilanolato de potasio al 90 % para dar el compuesto del título como un sólido marrón claro. EM: 244,3 (M+H+).
[C] ácido 2-met¡l-2-(5-(1-met¡l-2-oxo-1.2.3.4-tetrah¡droqu¡nol¡n-6-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)propano¡co
Figure imgf000085_0004
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 59 [C], 2-(5-bromopiridin-3-il)-2-metilpropanoato de potasio (ejemplo 72 [B]) se hizo reaccionar con 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (intermedio A-1) en presencia de cloruro de ó/s(trifenilfosfina)paladio(N) y Na2CO3 (solución ac. 1 M) para dar el compuesto del título como una espuma marrón. EM: 325,4 (M+H+).
[D] 6-[5-(1-amino-1-metil-etil)-piridin-3-in-1-metil-3.4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Figure imgf000086_0001
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 59 [D], ácido 2-metil-2-(5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoMn-6-M)piridin-3-il)propanoico (ejemplo 72 [C]) se hizo reaccionar con difenilfosforilacida en presencia de TEA y a continuación trimetilsilanoato de sodio (1 M en THF) para dar el compuesto del título como un sólido amorfo marrón claro. EM: 296,5 (M+H+).
Ejemplo 73
6-(5-aminometil-piridin-3-il)-7-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Figure imgf000086_0002
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 45, la reacción de 3-aminometil-5-bromopiridina y 7-fluoro-1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (intermedio A-22) dio el compuesto del título como un sólido amarillo claro. EM: 286,7 (M+H+).
Ejemplo de referencia 74
6-{6-[6-(3-metoxi-isoxazol-5-carbonil)-2,6-diaza-espiro[3.3]hept-2-il]-piracin-2-il}-1 -metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Figure imgf000086_0003
A una solución de 2,2,2-trifluoroacetato de 6-(6-(2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)piracin-2-il)-1-metil-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (intermedio A-36, 0,030 g, 0,067 mmol) en DCM (1 ml) se le añadieron ácido 3-metoxiisoxazol-5-carboxílico (0,014 g, 0,1 mmol) y TBTU (0,024 g, 0,073 mmol) seguido de base de Hünig (0,022 g, 0,167 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc, se vertió en solución de NaHCO3 sat. (5 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na2SO4 , se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0 al 5% de MeOH-DCM para dar el compuesto del título (0,007 g, 20 %) como un sólido amarillo. EM: 461,3 (M+H+).
Ejemplo 75
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico
Figure imgf000087_0001
A una solución de 6-(5-aminometil-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (ejemplo 36, 0,047 g, 0,177 mmol) en DMF (1 ml) se le añadieron ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-carboxílico (0,037 g, 0,266 mmol) y TBTU (0,063 g, 0,195 mmol) seguido de base de Hünig (0,048 g, 0,372 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se purificó la mezcla directamente por HPLC de fase inversa en una columna Gemini-NX, eluyendo con un gradiente del 20 al 98 % de MeOH-H2O (TEA al 0,05 %) para dar el compuesto del título (0,041 g, 59 %) como un sólido incoloro. EM: 391,3 (M+H+).
Ejemplo 76
6-[5-((S)-1-ciclopropanocarbonil-pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Figure imgf000087_0002
A una solución de clorhidrato de 1-metil-6-[5-((S)-pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (ejemplo 60, 0,05 g, 0,139 mmol) en DCM seco (1,5 ml) se le añadió cloruro de ciclopropanocarbonilo (0,015 g, 0,139 mmol) seguido de TEA (0,035 g, 0,347 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h. A continuación, se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc, se vertió en solución de NaHCO3 sat. (10 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0 al 5 % de MeOH-DCM para dar el compuesto del título (0,032 g, 59 %) como una espuma incolora. EM: 392,2 (M+H+).
Los siguientes compuestos enumerados en la tabla 5 se prepararon por tratamiento de los materiales de partida apropiados en las condiciones de acoplamiento apropiadas como se describe en los ejemplos 40, 74, 75 o 76. Tabla 5
Figure imgf000087_0003
Figure imgf000088_0001
Figure imgf000089_0001
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Figure imgf000096_0001
Figure imgf000097_0001
Ejemplo 146
7-fluoro-1-metil-6-[5-((S)-pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Figure imgf000098_0001
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 42, la reacción de éster ferc-butílico del ácido (S)-3-[5-(7 - fluoro-1-metil-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-pirrolidin-1-carboxílico (ejemplo 52) con cloruro de hidrógeno (en dioxano) en metanol dio el compuesto del título como un sólido amarillo. EM: 342,1 (M+H+).
Ejemplo 147
éster ferc-butílico del ácido (R)-2-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloximetil]-pirrolidin-1-carboxílico
Figure imgf000098_0002
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 45, la reacción de éster ferc-butílico del ácido (R)-2-((5-bromopiridin-3-iloxi)metil)pirrolidin-1-carboxílico (intermedio A-55) y 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona (intermedio A-1) dio el compuesto del título como un sólido incoloro. EM: 438,6 (M+H+).
Ejemplo 148
clorhidrato de 1-metil-6-[5-((R)-1-pirrolidin-2-ilmetoxi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Figure imgf000098_0003
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 42, la reacción de éster ferc-butílico del ácido (R)-2-[5-(1 -metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloximetil]-pirrolidin-1 -carboxílico (ejemplo 147) con cloruro de hidrógeno (en dioxano) en metanol dio el compuesto del título como un sólido amarillo. EM: 338,2 (M+H+).
Ejemplo 149
6-(5-aminometil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Figure imgf000099_0001
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 45, la reacción de 3-aminometil-5-bromopiridina y 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (intermedio A-34) dio el compuesto del título como un sólido amorfo amarillo claro. EM: 254,4 (M+H+).
Ejemplo 150
6-[5-(1-amino-ciclopropil)-piridin-3-il]-7-fluoro-1 -metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Figure imgf000099_0002
De forma análoga a los procedimientos descritos para la preparación de ejemplo 59, 1-(5-bromopiridin-3-il)ciclopropanocarboxilato de potasio (ejemplo 59 [B]) se ha hecho reaccionar con 7-fluoro-1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (intermedio A-22) y posteriormente con difenilfosforilacida y trimetilsilanolato de sodio para dar el compuesto del título como un aceite amarillo claro. EM: 312,5 (M+H+).
Los siguientes compuestos enumerados en la tabla 6 se prepararon de forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 38, usando los materiales de partida apropiados.
Tabla 6
Figure imgf000099_0003
Figure imgf000100_0001
Figure imgf000101_0001
Figure imgf000102_0001
Los siguientes compuestos enumerados en la tabla 7 se prepararon de forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 45, usando los materiales de partida apropiados.
Tabla 7
Figure imgf000103_0001
Figure imgf000104_0001
Figure imgf000105_0001
Figure imgf000106_0002
Ejemplo 195
metil-{2-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-etil}-amida del ácido etanosulfónico
Figure imgf000106_0001
A una solución de {2-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-etil}-amida del ácido etanosulfónico (ejemplo 151, 0,06 g, 0,154 mmol) en DMF (1,5 ml) enfriada a 0 °C con un baño de hielo se le añadió NaH al 60 % en aceite mineral (0,008 g, 0,2 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante 15 min. A continuación, se añadió Mel (0,026 g, 0,185 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a 0 °C durante otros 30 min. Se desactivó la mezcla con amoníaco ac. (1 ml), se diluyó con salmuera (5 ml) y a continuación se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0 al 5 % de MeOH-DCM para dar el compuesto del título (0,050 g, 80 %) como un sólido amorfo amarillo claro. EM: 404,4 (M+H+).
Los siguientes compuestos enumerados en la tabla 8 se prepararon de forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 195, usando los materiales de partida apropiados.
Tabla 8
Figure imgf000106_0003
Figure imgf000107_0001
Ejemplo 203
[5-(8-cloro-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido etanosulfónico
Figure imgf000108_0001
A una solución de [5-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido etanosulfónico (ejemplo 55, 0,681 g, 0,197 mmol) en DMF (1 ml) calentada hasta 65 °C se le añadió N-cloro-succinimida (0,034 g, 0,256 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a esta temperatura durante la noche. Se diluyó la mezcla con EtOAc, se vertió en agua (5 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó. Se purificó el residuo por HPLC de fase inversa en una columna Gemini-NX, eluyendo con un gradiente de MeOH-H2O (TEA al 0,05 %) para dar el compuesto del título (0,025 g, 33 %) como un sólido amorfo incoloro. EM: 380,4 (M+H+).
Los siguientes compuestos enumerados en la tabla 9 se prepararon de forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 203, usando los materiales de partida apropiados.
Tabla 9
Figure imgf000108_0004
Ejemplo 206
6-{5-[(3-etil-oxetan-3-ilamino)-metil]-piridin-3-il}-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Figure imgf000108_0002
[A] 6-(5-hidroximetil-piridin-3-il)-1-metil-3.4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Figure imgf000108_0003
Se cargó un vial de microondas con (5-bromo-piridin-3-il)-metanol (376 mg, 2,0 mmol), 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (intermedio A-1) (574 mg, 2,0 mmol) y DMF (4 ml). Después de purgar la mezcla de reacción con argón, se añadieron cloruro de b/s(trifenilfosfina)paladio(N) (140 mg, 0,2 mmol) y solución de Na2CO3 ac. 2 N (2,0 ml, 4 mmol) y se calentó la reacción en el microondas a 120 °C durante 50 min. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc, se filtró a través de Dicalite y se lavó con EtOAc (2 x 20 ml). Se lavó el filtrado resultante con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0 al 5 % de MeOH-DCM para dar el compuesto del título (198 mg, 74 %) como un sólido blanco. EM: 269,2 (M+H+).
[B! 6-(5-cloromet¡l-p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-met¡l-3.4-d¡h¡dro-1H-qu¡nol¡n-2-ona
Figure imgf000109_0001
A 0 °C, se trató lentamente 6-(5-hidroximetil-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (190 mg, 0,7 mmol) en DCM (15 ml) con cloruro de tionilo (0,32 ml, 4,0 mmol). Después de la adición, se dejó que la mezcla de reacción se agitara a 2-5 °C durante 2 horas antes de verterse en solución de NaHCO3 ac. sat. (50 ml). Después de la extracción con EtOAc, se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar el compuesto del título (190 mg, 93,5 %) como un aceite amarillo. EM: 287,1 (M+H+).
TC] 6-l5-[(3-et¡l-oxetan-3-¡lam¡no)-met¡n-p¡r¡d¡n-3-¡l}-1-met¡l-3.4-d¡h¡dro-1H-qu¡nol¡n-2-ona
Figure imgf000109_0002
A una solución agitada de 6-(5-clorometil-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (190 mg, 0,66 mmol) en DMF (5,0 ml) se le añadió K2CO3 (276 mg, 2,0 mmol) y 3-etil-oxetan-3-ilamina (415 mg, 3,0 mmol) a temperatura ambiente y se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 12 horas adicionales. Después de la extracción con EtOAc, se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar un producto bruto que se purificó prep-HPLC para dar el compuesto del título (35 mg, 17,2 %) como un sólido amarillo claro. EM: 352,1 (M+H+).
Ejemplo 207
[5-(7-cloro-1-met¡l-2-oxo-1.2.3.4-tetrah¡dro-qu¡nol¡n-6-¡l)-p¡r¡d¡n-3-¡lmet¡l]-am¡da del ác¡do etanosulfón¡co
Figure imgf000109_0003
[A! N-(4-bromo-3-cloro-fen¡l)-3-cloro-prop¡onam¡da
Figure imgf000109_0004
A una solución de 4-bromo-3-cloroanilina (6,0 g, 29,1 mmol) y piridina (3,45 g, 43,6 mmol) en 1,2-dicloroetano (50 ml) se le añadió cloruro de 3-cloropropionilo (5,53 g, 43,6 mmol) gota a gota a 15 °C. Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, se lavó la mezcla con agua y a continuación ácido clorhídrico (2 N, acuoso). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, se retiró disolvente a presión reducida. El producto W-(4-bromo-3-cloro-fenil)-3-cloro-propionamida (8,20 g, rendimiento: 95 %) se obtuvo como un aceite. EM: 298,0 (M+H)+.
TB16-bromo-7-cloro-3.4-d¡h¡dro-1H-quinol¡n-2-ona
Figure imgf000110_0001
Se cargó un matraz de 50 ml secado a la llama equipado con una barra agitadora magnética con W-(4-bromo-3-cloro-fenil)-3-cloro-propionamida (1,0 g, 3,36 mmol) y cloruro de aluminio (0,67 g, 5,04 mmol). En un baño de aceite precalentado, se calentó el matraz a 135-140 °C durante 2 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se trató lentamente la mezcla de reacción con agua helada, a continuación se extrajo con EtOAc. Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera en secuencia y se secó sobre Na2SO4 anhidro. Después de la evaporación del disolvente, se purificó el residuo por recristalización a partir de EtOAc (2 ml) lo que dio el compuesto del título (0,44 g, 50 %) como un sólido. EM: 260,0 (M+H)+.
fC16-bromo-7-cloro-1-met¡l-3.4-d¡h¡dro-1H-quinol¡n-2-ona
Figure imgf000110_0002
Se añadió ferc-butóxido de potasio (0,45 g, 4,0 mmol) a una solución de 6-bromo-7-cloro-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (0,52 g, 2,0 mmol) en DMF (5 ml) a 0 °C. A continuación, se agitó la mezcla de reacción a 0 °C durante 30 min y se añadió yoduro de metilo (0,18 g, 1,29 mmol). Se agitó la mezcla resultante durante 2 horas antes de que se añadiera agua. Después de la extracción de la mezcla de reacción con EtOAc, se lavó la capa orgánica con agua y salmuera en secuencia. A continuación, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se retiró disolvente a presión reducida para dar un producto bruto (0,49 g, 90 %) como un sólido blanco. EM: 274,0 (M+H)+.
TD17-cloro-1-met¡l-6-(4.4.5.5-tetramet¡l-ri.3.21d¡oxaborolan-2-¡l)-3.4-d¡h¡dro-1H-qu¡nol¡n-2-ona
Figure imgf000110_0003
Se calentó una mezcla de 6-bromo-7-cloro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (0,1 g, 0,36 mmol), ó/s(pinacolato)diboro (0,13 g, 0,55 mmol), 1,1'-ó/s(difenilfosfino)ferrocenodicloro-paladio (II) (14,7 mg, 0,018 mmol) y acetato de potasio (0,11 g, 1,08 mmol) en dioxano (3 ml) en un microondas a 100 °C durante 3 horas. Se diluyó la mezcla con EtOAc, se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró a vacío. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, acetato de etilo al 30 % en hexano) para dar el compuesto del título ( 82 mg, 70 %) como un sólido blanco. EM: 322,1 (M+H)+.
TE1____ r5-(7-cloro-1-met¡l-2-oxo-1.2.3.4-tetrah¡dro-qu¡nol¡n-6-¡l)-p¡r¡d¡n-3-¡lmet¡l1-am¡da del____ ác¡do etanosulfón¡co
Se calentó una mezcla de 7-cloro-1-met¡l-6-(4,4,5,5-tetramet¡l-[1,3,2]d¡oxaborolan-2-¡l)-3,4-d¡h¡dro-1H-qu¡nol¡n-2-ona (20 mg, 0,06 mmol), (5-bromo-p¡r¡d¡n-3-¡lmet¡l)-am¡da del ác¡do etanosulfón¡co (¡ntermed¡o A-11, 26 mg, 0,09 mmol), cloruro de ó/s(tr¡fen¡lfosf¡na)-palad¡o(II) (4,2 mg, 0,006 mmol) y carbonato de sod¡o (ac. 2 N, 0,06 ml) en DMF (1 ml) en un m¡croondas a 120 °C durante 30 m¡nutos. Se d¡luyó la mezcla con EtOAc, se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4 anh¡dro y se concentró a vacío. Se pur¡f¡có el res¡duo por prep-HPLC para dar el producto del título (7,1 mg, 30 %) como un sól¡do blanco. EM, 394,2 (M+H)+.
Ejemplo 208
[5-(8-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido etanosulfónico
Figure imgf000111_0001
[A] 3-cloro-N-(2-fluoro-fenil)-propionamida
Figure imgf000111_0002
A una soluc¡ón de 2-fluoroan¡l¡na (6,67 g, 60 mmol) y p¡r¡d¡na (5,21 g, 66 mmol) en 1,2-d¡cloroetano (50 ml) se le añad¡ó cloruro de 3-cloroprop¡on¡lo (8,38 g, 66 mmol) gota a gota a 15 °C. Después de ag¡tar a temperatura amb¡ente durante 2 horas, se lavó la mezcla con agua y a cont¡nuac¡ón ác¡do clorhídr¡co (2 N, acuoso). Se secó la capa orgán¡ca sobre Na2SO4 anh¡dro, se f¡ltró, y se concentró a vacío para dar el compuesto del título (10,9 g, rend¡m¡ento: 90 %) como un ace¡te. EM: 202,1 (M+H)+.
[B] 8-fluoro-3.4-d¡hidro-1H-qu¡nol¡n-2-ona
Figure imgf000111_0003
Se cargó un matraz de 50 ml secado a la llama equ¡pado con una barra ag¡tadora magnét¡ca con 3-cloro-W-(2-fluoro-fen¡l)-prop¡onam¡da (5,33 g, 26,5 mmol) y cloruro de alum¡n¡o (5,30 g, 39,7 mmol). En un baño de ace¡te precalentado, se calentó el matraz a 160 °C durante 1,5 horas. Después de enfr¡ar hasta temperatura amb¡ente, se trató lentamente la mezcla con agua helada y se extrajo con EtOAc. Se lavó la capa orgán¡ca con agua y salmuera en secuenc¡a, se secó sobre Na2SO4 anh¡dro, se f¡ltró, y se concentró a vacío. A cont¡nuac¡ón, se pur¡f¡có el res¡duo resultante por cromatografía ultrarráp¡da (gel de síl¡ce, acetato de et¡lo al 30 % en hexano) para dar el compuesto del título (3,1 g, 70 %) como un sól¡do. EM: 166,0 (M+H)+.
[C] 6-bromo-8-fluoro-3.4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Figure imgf000111_0004
A 0 °C, se añad¡ó NBS (0,62 g, 3,5mmol) gota a gota a una soluc¡ón de 8-fluoro-3,4-d¡h¡dro-1H-qu¡nol¡n-2-ona (0,52 g, 3,2 mmol) en DMF (5 ml). Se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón resultante a temperatura amb¡ente durante 12 horas antes de que se tratara con agua. Se recogió el sólido precipitado a través de filtración, se lavó con éter, y se secó a vacío para dar el compuesto del título (0,65 g, 85 %) como un sólido blanco. EM: 244,1 (M+H)+.
[D16-bromo-8-fluoro-1-met¡l-3.4-d¡h¡dro-1H-quinol¡n-2-ona
Figure imgf000112_0001
Se trató una solución de 6-bromo-8-fluoro-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (0,21 g, 0,86 mmol) en DMF (2 ml) con ferc-butóxido de potasio (0,19 g, 1,72 mmol) a 0 °C. Se agitó la mezcla resultante a 0 °C durante 30 minutos antes de que se añadiera yoduro de metilo (0,18 g, 1,29 mmol). Después de agitar durante 2 horas, se trató la mezcla de reacción con agua, se extrajo con EtOAc, se lavó con agua y salmuera en secuencia, y se secó sobre Na2SÜ4 anhidro. Después de la retirada de disolvente a presión reducida, se obtuvo el producto bruto (0,18 g, 80 %) como un sólido blanco. EM: 258,0 (M+H)+.
[E18-fluoro-1-met¡l-6-(4.4.5.5-tetramet¡l-ri.3.21d¡oxaborolan-2-¡l)-3.4-d¡h¡dro-1H-qu¡nol¡n-2-ona
Figure imgf000112_0002
Se calentó una mezcla de 6-bromo-8-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (0,18 g, 0,36 mmol), ó/s(pinacolato)diboro (0,25 g, 1,05 mmol), 1,1'-ó/s(difenilfosfino)ferroceno-dicloropaladio (II) (28,6 mg, 0,035 mmol) y acetato de potasio (0,21 g, 2,1 mmol) en dioxano (3 ml) en un microondas a 100 °C durante 3 horas. Después de la dilución con EtOAc, se lavó la capa orgánica con agua, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. A continuación, se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, acetato de etilo al 30 % en hexano) para dar el compuesto del título (0,15 g, 70 %) como un sólido blanco. EM: 306,2 (M+H)+.
[F1 [5-(8-fluoro-1-met¡l-2-oxo-1.2.3.4-tetrah¡dro-qu¡nol¡n-6-¡l)-p¡r¡d¡n-3-¡lmetM1-am¡da del ác¡do etanosulfón¡co
Figure imgf000112_0003
Se calentó una mezcla de 8-fluoro-1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (20 mg, 0,066 mmol), (5-bromo-piridin-3-ilmetil)-amida del ácido etanosulfónico (intermedio A-11, 27,4 mg, 0,098 mmol), cloruro de ó/s(trifenilfosfina)-paladio(Il) (4,6 mg, 0,0066 mmol) y solución de carbonato de sodio ac. (2 N, 0,07 ml) en DMF (1 ml) en un microondas a 120 °C durante 30 min. A continuación, se diluyó la mezcla resultante con EtOAc, se lavó con agua, se secó sobre sodio sulfate y se concentró a vacío. Se purificó el residuo por prep-HPLC para dar el compuesto del título (12,4 mg, 50 %) como un sólido blanco. EM: 378,1 (M+H)+.
Ejemplo 209
[5-(8-cloro-1-met¡l-2-oxo-1.2.3.4-tetrah¡dro-qu¡nol¡n-6-¡l)-p¡r¡d¡n-3-¡lmet¡l1-am¡da del ác¡do etanosulfón¡co
Figure imgf000113_0001
fAI N-(4-bromo-2-cloro-fen¡l)-3-cloro-prop¡onam¡da
Figure imgf000113_0002
A una solución de 4-bromo-2-cloro-fenilamina (32 g, 0,15 mol) y piridina (13,45 g, 0,17 mol) en DCM (200 ml) se le añadió cloruro de 3-cloropropionilo (21,65 g, 0,17 mol) gota a gota a 15 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se lavó la mezcla con agua y a continuación ácido clorhídrico (2 N, acuoso). Se secó la capa orgánica sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, y se concentró a vacío para dar el compuesto del título (10,9 g, rendimiento: 90 %) como un sólido blanco.
fB16-bromo-8-cloro-3.4-d¡h¡dro-1H-quinol¡n-2-ona
Figure imgf000113_0003
Se cargó un matraz de 500 ml secado a la llama equipado con una barra agitadora magnética con W-(4-bromo-2-cloro-fenil)-3-cloro-propionamida (29,7 g, 0,1 mol) y cloruro de aluminio (53,3 g, 0,4 mol). En un baño de aceite precalentado, se calentó el matraz a 140 °C durante 1 hora. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se trató lentamente la mezcla con agua helada y se extrajo con EtOAc. Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera en secuencia, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. A continuación, se purificó el residuo resultante por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, acetato de etilo al 30 % en hexano) para dar el compuesto del título (7,0 g, 27 %) como un sólido blanco.
rC16-bromo-8-cloro-1-met¡l-3.4-d¡h¡dro-1H-qu¡nol¡n-2-ona
Figure imgf000113_0004
Se trató una solución de 6-bromo-8-cloro-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (7,0 g, 26,9 mmol) en DMF (100 ml) con ferc-butóxido de potasio (6,0 g, 53,8 mmol) a 0 °C en porciones. Se agitó la mezcla resultante a 0 °C durante 30 minutos antes de que se añadiera yoduro de metilo (5,0 g, 35,0 mmol). Después de que se agitara durante 12 horas, se trató la mezcla de reacción con agua, se extrajo con EtOAc, se lavó con agua y salmuera en secuencia, y se secó sobre Na2SO4 anhidro. Después de la retirada de disolvente a presión reducida, se obtuvo el producto bruto (3,3 g, 45 %) como un sólido blanco.
rD18-cloro-1-met¡l-6-(4.4.5.5-tetramet¡l-ri.3.21d¡oxaborolan-2-¡n-3.4-d¡h¡dro-1H-qu¡nol¡n-2-ona
Figure imgf000114_0001
Se calentó una mezcla de 6-bromo-8-cloro-1-metil-3,4-d¡h¡dro-1H-qu¡nol¡n-2-ona (0,23 g, 0,84 mmol), b/s(pinacolato)diboro (0,255 g, 1,01 mmol), 1,1'-b/s(difen¡lfosf¡no)-ferroceno-dicloropalad¡o (II) (30,7 mg, 0,04 mmol) y acetato de potasio (0,247 g, 2,52 mmol) en dioxano (5 ml) en un microondas a 80 °C durante la noche. Después de la dilución con EtOAc, se lavó la capa orgánica con agua, se secó sobre Na2SÜ4 anhidro y se concentró a vacío. A continuación, se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, acetato de etilo al 30 % en hexano) para dar el compuesto del título (0,17 g, 63 %) como un sólido blanco.
[E]____ [5-(8-cloro-1-metil-2-oxo-1.2.3.4-tetrahidro-auinolin-6-il)-piridin-3-ilmetill-amida del____ ácido etanosulfónico
Figure imgf000114_0002
Bajo protección con argón, se añadió cloruro de b/s(trifenilfosf¡na)palad¡o(II) (4 mg, 0,05 mmol) seguido de solución de Na2CO3 acuosa 1 N (1 ml), a una solución de 8-cloro-1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-¡l)-3,4-d¡hidro-1H-qu¡nol¡n-2-ona (160 mg, 0,5 mmol) y (5-bromo-pir¡d¡n-3-ilmet¡l)-am¡da del ácido etanosulfónico (intermedio A-11, 158 mg, 0,6 mmol) en DMF (3 ml). A continuación, se calentó la mezcla de reacción resultante en un microondas a 110 °C durante 45 min. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc (5 ml) y se vertió en una solución ac. sat. de NaHCO3 (10 ml). Se extrajo la capa acuosa con EtOAc (3 x 5 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua y salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar un producto bruto que a continuación se purificó por prep-HPLC para dar el compuesto del título (65 mg, 45 %) como un sólido blanco. EM: 394,1 (M+H)+.
Ejemplo 210
[5-(5-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-pmdin-3-ilmetil]-amida del ácido etanosulfónico
Figure imgf000114_0003
[A] 3-cloro-N-(3-fluoro-fenil)-propionamida
Figure imgf000114_0004
A una solución de 3-fluoroanillina (10 ml, 104,02 mmol) en DCM (100 ml) se le añadió piridina (21 ml, 260,2 mmol) y cloruro de 3-cloropropionilo (12 ml, 124,4 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 3 horas a temperatura ambiente hasta que todo el material de partida hubo desaparecido como se muestra por análisis CL-EM. A continuación, se diluyó la mezcla de reacción con H2O y se extrajo con EtOAc. Se secó la capa orgánica sobre Na2SÜ4 anhidro y se concentró a vacío para dar el compuesto del título como un sólido. Se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
fB! 7-fluoro-3.4-d¡h¡dro-1H-quinol¡n-2-ona (compuesto A) y 5-fluoro-3.4-d¡hidro-1H-qu¡nol¡n-2-ona (compuesto B)
Figure imgf000115_0001
(compuesto A) y (compuesto B)
Se cargó un matraz de 50 ml secado a la llama equipado con una barra agitadora magnética con 3-cloro-W-(3-fluoro-fenil)-propionamida (10 g, 49,6 mmol) y AlCb (23,1 g, 173,6 mmol). En un baño de aceite precalentado, se calentó el matraz a 120-125 °C durante 2 horas hasta que CL-EM indicó que se completó la reacción. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se trató lentamente la mezcla con agua helada. Después de la extracción con EtOAc, se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua y salmuera en secuencia. Se secó la capa orgánica sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar un sólido blanco como una mezcla bruta de dos productos regioisómeros (A:B) en una proporción de 5,3:1. (7,63 g, 93,2 %).
IC] 7-fluoro-1-met¡l-3.4-d¡h¡dro-1H-qu¡nol¡n-2-ona y 5-fluoro-1-met¡l-3.4-d¡h¡dro-1H-qu¡nol¡n-2-ona
Figure imgf000115_0002
(compuesto A) y (compuesto B)
A una solución helada de una mezcla de 7-fluoro-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona y 5-fluoro-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (16,5 g, 0,1 mol) en DMF (200 ml) se le añadió terc-butóxido de potasio (22,4 g, 0,2 mol) en 2 porciones. Se agitó la mezcla de reacción a 0 °C durante 30 min antes de que se añadiera MeI (25,4 g, 0,18 mol). Después de la adición, se dejó que la mezcla de reacción se calentara hasta TA lentamente y se agitó a TA durante la noche. A continuación, se diluyó con EtOAc (500 ml) y se vertió en 200 ml de HCl ac. 1 M. Después de la extracción con EtOAc (200 ml, 3x), se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar los compuestos del título como un aceite (16,0 g, 89 %). Se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
rD! 6-bromo-7-fluoro-1-met¡l-3.4-d¡h¡dro-1H-qu¡nol¡n-2-ona y 6-bromo-5-fluoro-1-met¡l-3.4-d¡h¡dro-1H-qu¡nol¡n-2-ona
Figure imgf000115_0003
(compuesto A) y (compuesto B)
A una solución helada de la mezcla de 7-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona y 5-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (16,0 g, 89,4 mmol) en DMF (200 ml) se le añadió NBS (16,0 g, 89,4 mmol). Después de la adición, se calentó la mezcla de reacción hasta TA y se agitó durante 3 horas. Cuando CL-EM indicó la finalización de la reacción, se diluyó la mezcla con EtOAc (500 ml) y se vertió en 500 ml de agua. A continuación, se extrajo la capa acuosa con EtOAc (200 ml, 3x). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró a vacío para dar el compuesto del título bruto como un aceite (18,0 g, 78 %). Se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
[E1 r5-(5-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil1-amida del ácido etanosulfónico
Figure imgf000116_0001
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación de los intermedios A-1 [B], la mezcla de 6-bromo-7-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona y 6-bromo-5-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona se hizo reaccionar con 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-ó/(1,3,2-dioxaborolano) en presencia de acetato de potasio y PdCl2(DPPF)-CH2Cl2 y el producto de reacción se hizo reaccionar posteriormente con (5-bromo-piridin-3-ilmetil)-amida del ácido etanosulfónico (intermedio A-11) de forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 45. El producto de reacción bruto se ha separado por HPLC preparativa para dar [5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido etanosulfónico (ejemplo 16) así como el compuesto del título como un sólido blanco. EM: 378,1 (M+H)+.
Ejemplo 211
[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-metil-amida del ácido etanosulfónico
Figure imgf000116_0002
A una solución de [5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido etanosulfónico (ejemplo 16, 0,15 g, 0,39 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió ferc-butóxido de potasio (67,2 mg, 0,60 mmol) a 0 °C. Se agitó la mezcla resultante durante 30 minutos a 0 °C antes de que se añadiera yoduro de metilo (84,6 mg, 0,6 mmol) gota a gota. Después de agitar durante 2 horas, se trató la mezcla con agua, y se extrajo con EtOAc. A continuación, se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua y salmuera en secuencia, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. A continuación, se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, metanol al 5 % en diclorometano) para dar el compuesto del título (93 mg, 60 %) como un sólido blanco. EM: 392,1(M+H)+.
Ejemplo 212
N-[5-(7-fluoro-1 -metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-propionamida
Figure imgf000116_0003
[A1 M-(5-bromo-piridin-3-ilmetil)-propionamida
Figure imgf000117_0001
A una solución de propionamida (146 mg, 2,0 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió NaH (61 mg, 2,4 mmol) a 0 °C y se agitó la mezcla de reacción durante 10 min antes de la adición de 3-bromo-5-clorometil-piridina (intermedio A-12 [A], 412 mg, 2,0 mmol). Se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 1 hora antes de que se añadiera agua. A continuación, se extrajo la mezcla de reacción con EtOAc y se secaron las capas orgánicas combinadas por Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío. A continuación, se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida para dar el compuesto del título (400 mg, 82 %) como un sólido.
fBI N-[5-(7-fluoro-1-met¡l-2-oxo-1.2.3.4-tetrah¡dro-qu¡nol¡n-6-¡l)-p¡r¡d¡n-3-¡lmet¡l1-prop¡onam¡da
Figure imgf000117_0002
A una mezcla de 7-fluoro-1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (intermedio A-22, 168 g, 0,55 mmol) y W-(5-bromo-piridin-3-ilmetil)-propionamida (122 mg, 0,5 mmol) en DMF (3 ml), purgada con argón durante 1 min, se le añadió cloruro de ó/s(trifenilfosfina)paladio (II) (38 mg, 0,054 mmol) y Na2CÜ3 ac. 1 N (2,5 ml). A continuación, se calentó la mezcla de reacción resultante en un microondas a 110 °C durante 45 min. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (5 ml) y se vertió en una solución ac. sat. de NaHCO3 (10 ml). Se extrajo la capa acuosa con EtOAc (3 x 5 ml) y se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua y salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío. A continuación, se purificó el residuo por prep-HPLC para dar el compuesto del título (30 mg, 18 %) como un sólido blanco. EM: 342,1(M+H)+.
Ejemplo 213
(rac)-W-{1-[5-(7-fluoro-1-met¡l-2-oxo-1.2.3.4-tetrah¡dro-qu¡nol¡n-6-¡l)-p¡r¡d¡n-3-¡l1-et¡l}-prop¡onam¡da
Figure imgf000117_0003
[A15-bromo-N-metox¡-N-met¡l-n¡cot¡nam¡da
Figure imgf000117_0004
A una solución de ácido 5-bromo-nicotínico (2,02 g,10 mmol) y 0,W-dimet¡lhidroxilamina (670 mg, 11 mmol) en DMF (100 ml) se le añadió HOBt (400 mg, 0,3 mmol), EDCI (2,09 g, 11 mmol) y Et3N (1,11 g, 11 mmol). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con EtOAc. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó por Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío. A continuación, se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida para dar el compuesto del título (2,08 g, 85 %) como un sólido.
[B11-(5-bromo-p¡r¡d¡n-3-¡l)-etanona
Figure imgf000118_0001
A una solución de 5-bromo-W-metoxi-W-metil-nicotinamida (2,08 g, 8,5 mmol) en THF (20 ml) se le añadió MeMgBr (1,52 g, 12,75 mmol) a -78 °C. Después de la adición, se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas antes de que se desactivara con agua. Después de la extracción con EtOAC, se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío. A continuación, se purificó el residuo por cromatografía en columna ultrarrápida para dar el compuesto del título (1,5 g, 88 %). reí (rac)-1-(5-bromo-p¡r¡d¡n-3-¡l)-et¡lam¡na
Figure imgf000118_0002
A una solución de 1-(5-bromo-piridin-3-il)-etanona (400 mg, 2 mmol) en amoníaco metanólico (10 ml) se le añadió Ti(O-/Pr)4 (1,14 g, 4 mmol). Se calentó la mezcla de reacción resultante a reflujo y se agitó durante la noche. Después de enfriar a 0 °C, se añadió NaBH4 a la mezcla y se dejó que se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Se añadió agua y se extrajo la mezcla de reacción con EtOAc. Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío. Se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
[Dí (rac)-M-ri-(5-bromo-p¡r¡d¡n-3-¡l)-et¡lí-prop¡onam¡da
Figure imgf000118_0003
A 0 °C, se añadió cloruro de propionilo (138 mg, 1,5 mmol) gota a gota a una solución de (rac)-1-(5-bromopiridin-3-il)-etilamina (201 mg, 1 mmol) y Et3N (153 mg, 1,5 mmol) en DCM (10 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora antes de que se concentrara hasta sequedad. Se redisolvió el residuo en EtOAc y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el residuo por cromatografía en columna ultrarrápida para dar el compuesto del título (200 mg, 78 %).
[Eí (rac)-N-l1-r5-(7-fluoro-1-met¡l-2-oxo-1.2.3.4-tetrah¡dro-qu¡nol¡n-6-¡l)-p¡r¡d¡n-3-¡l1-et¡l}-prop¡onam¡da
Figure imgf000118_0004
A una mezcla de 7-fluoro-1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (intermedio A-22, 168 g, 0,55 mmol) y (rac)-W-[1-(5-bromo-piridin-3-il)-etil]-propionamida (125 mg, 0,5 mmol) en DMF (3 ml), purgada con argón durante 1 min, se le añadió cloruro de ó/s(trifenilfosfina)paladio(N) (38 mg, 0,054 mmol) y Na2CO3 ac. 1 N (2,5 ml). A continuación, se calentó la mezcla de reacción resultante en un microondas a 100 °C durante 45 min. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (5 ml), y se vertió en solución ac. sat. de NaHCO3 (10 ml). Se extrajo la capa acuosa con EtOAc (3 x 5 ml) y se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua y salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío. A continuación, se purificó el residuo por prep-HPLC para dar el compuesto del título (35 mg, 20 %) como un sólido blanco. EM: 356,3 (M+H)+.
Ejemplo 214
éster íerc-butílico del ácido (S)-3-[5-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-pirrolidin-1-carboxílico
Quiral
Figure imgf000119_0001
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 45, 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (intermedio A-34) se ha acoplado a éster ferc-butílico del ácido (S)-3-(5-bromo-piridin-3-iloxi)-pirrolidin-1 -carboxílico (intermedio A-29) para dar el compuesto del título como un sólido amorfo gris oscuro. EM: 410,6 (M+H+).
Ejemplo 215
metil-[5-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico
Figure imgf000119_0002
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 45, 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (intermedio A-34) se ha acoplado a W-((5-bromopiridin-3-il)metil)-3-cloro-W-metilpicolinamida (intermedio A-57) para dar el compuesto del título como un sólido amorfo marrón claro. EM: 407,5 (M+H+).
Ejemplo 216
[5-(8-cloro-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-metil-amida del ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico
Figure imgf000119_0003
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 203, metil-[5-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3-cloropir¡din-2-carboxíl¡co (ejemplo 215) se hizo reaccionar con W-cloro-succinimida para dar el compuesto del título como un sólido marrón claro. EM: 441,5 (M+H+).
Ejemplo 217
[4-cloro-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido (R)-2-metilpropano-2-sulfínico
Quiral
Figure imgf000120_0001
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 45, 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (intermedio A-1) se ha acoplado a (R)-W-((5-bromo-4-cloropiridin-3-il)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (intermedio A-58) para dar el compuesto del título como un sólido naranja. EM: 406,4 (M+H+).
Ejemplo 218
clorhidrato de 6-(5-aminometil-4-cloro-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Figure imgf000120_0002
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 42, la reacción de [4-cloro-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido (R)-2-metil-propano-2-sulfínico (ejemplo 217) con cloruro de hidrógeno (en dioxano) en metanol dio el compuesto del título como un sólido amarillo. EM: 302,4 (M+H+).
Ejemplo 219
[4-cloro-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-carboxílico
Figure imgf000120_0003
A una solución de clorhidrato de 6-(5-aminometil-4-cloro-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (ejemplo 218, 0,05 g, 0,148 mmol) en Dm F seco (1 ml) se le añadieron EDCI (0,034 g, 0,077 mmol), hidroxibenzotriazol (0,017 g, 0,077 mmol), base de Hünig (0,057 g, 0,443 mmol) y ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico (0,021 g, 0,148 mmol) y se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante 2 h. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc, se vertió en solución de NaHCO3 sat. (10 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na2SO4 , se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0 al 5 % de MeOH-DCM para dar el compuesto del título (0,03 g, 48 %) como un sólido incoloro. EM: 425,4 (M+H+).
Ejemplo 220
[4-cloro-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico
Figure imgf000121_0001
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 75, clorhidrato de 6-(5-aminometil-4-cloro-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (ejemplo 218) se ha acoplado con ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino. EM: 441,3 (M+H+).
Ejemplo 221
[4-metil-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido (R)-2-metilpropano-2-sulfínico
Figure imgf000121_0002
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 45, 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (intermedio A-1) se ha acoplado a (5-bromo-4-metil-piridin-3-ilmetil)-amida del ácido (R)-2-metil-propano-2-sulfínico (intermedio A-59) para dar el compuesto del título como un sólido amorfo incoloro. e M: 386,5 (M+H+).
Ejemplo 222
clorhidrato de 6-(5-aminometil-4-metil-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Figure imgf000121_0003
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 42, la reacción de [4-metil-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido (R)-2-metil-propano-2-sulfínico (ejemplo 221) con cloruro de hidrógeno (en dioxano) en metanol dio el compuesto del título como un sólido amarillo. EM: 282,5 (M+H+).
Ejemplo 223
[4-metil-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-carboxílico
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 219, clorhidrato de 6-(5-aminometil-4-metil-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (ejemplo 222) se ha acoplado con ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-carboxílico para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino. EM: 405,5 (M+H+).
Ejemplo 224
[4-metil-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico
Figure imgf000122_0001
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 75, clorhidrato de 6-(5-aminometil-4-metil-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (ejemplo 222) se ha acoplado con ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico para dar el compuesto del título como un sólido incoloro. EM: 421,5 (M+H+).
Ejemplo 225
[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-4-metil-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido (R)-2-metil-propano-2-sulfínico
Figure imgf000122_0002
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 45, 7-fluoro-1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (intermedio A-22) se ha acoplado a (5-bromo-4-metil-piridin-3-ilmetil)-amida del ácido (R)-2-metil-propano-2-sulfínico (intermedio A-59) para dar el compuesto del título como un sólido amorfo marrón. EM: 404,5 (M+H+).
Ejemplo 226
clorhidrato de 6-(5-aminometil-4-metil-piridin-3-il)-7-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Figure imgf000122_0003
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 42, la reacción de [5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-4-metil-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido (R)-2-metil-propano-2-sulfínico (ejemplo 225) con cloruro de hidrógeno (en dioxano) en metanol dio el compuesto del título como un sólido marrón claro. EM: 300,5 (M+H+).
Ejemplo 227
[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-4-metil-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3-cloropiridin-2-carboxílico
Figure imgf000123_0001
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 75, clorhidrato de 6-(5-aminometil-4-metil-piridin-3-il)-7-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (ejemplo 226) se ha acoplado con ácido 3-cloropiridin-2-carboxílico para dar el compuesto del título como un sólido incoloro. EM: 439,4 (M+H+).
Ejemplo 228
[4-cloro-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-metil-amida del ácido 3-cloropiridin-2-carboxílico
Figure imgf000123_0002
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 195, [4-cloro-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3-cloropiridin-2-carboxílico (ejemplo 220) se ha hecho reaccionar con hidruro de sodio y yoduro de metilo para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino. EM: 455,1 (M+H+).
Ejemplo 229
metil-[4-metil-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3-cloropiridin-2-carboxílico
Figure imgf000123_0003
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 195, [4-metil-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3-cloropiridin-2-carboxílico (ejemplo 224) se ha hecho reaccionar con hidruro de sodio y yoduro de metilo para dar el compuesto del título como un sólido amorfo marrón claro. EM: 435,5 (M+H+).
Ejemplo 230
{(R o S)-1-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida del ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico
(R o S)
De forma análoga a los procedimientos descritos para la preparación de ejemplo 74, clorhidrato de 6-[5-((R o S)-1-amino-etil)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (ejemplo 65) se ha acoplado con ácido 3-cloropiridin-2-carboxílico para dar el compuesto del título como un sólido incoloro. EM: 421,4 (M+H+).
Ejemplo 231
éster íerc-butílico del ácido 5,-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6-dihidro-4H-[3,3,]bipiridinil-1-carboxílico
Figure imgf000124_0001
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 45, 6-(5-bromo-piridin-3-il)-1-metil-,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (preparada a partir de 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (intermedio A-1) y 3,5-dibromopiridina también con un procedimiento como se usa para la preparación del ejemplo 45) se ha acoplado a éster terc-butílico del ácido 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico para dar el compuesto del título como un sólido incoloro amorfo. EM: 42o,5 (M+H+).
Ejemplo 232
éster íerc-butílico del ácido {2-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-etil}-carbámico
Figure imgf000124_0002
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 45, 7-fluoro-1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (intermedio A-22) se ha acoplado a éster terc-butílico del ácido [2-(5-bromo-piridin-3-iloxi)-etil]-carbámico (intermedio A-7) para dar el compuesto del título como un sólido ceroso amarillo. EM: 416,4 (M+H+).
Ejemplo 233
{2-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-etil}-amida del ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico
Figure imgf000124_0003
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 75, clorhidrato de 6-[5-(2-aminoetoxi)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (ejemplo 42) se ha acoplado con ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico para dar el compuesto del título como un aceite viscoso amarillo claro. EM: 437,4 (M+H+).
Ejemplo 234
[5-(4-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-8-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido etanosulfónico
Figure imgf000125_0001
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 45, 8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidro-1H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4(2H)-ona se ha acoplado a (5-bromo-piridin-3-ilmetil)-amida del ácido etanosulfónico (intermedio A-11) para dar el compuesto del título como un sólido amorfo incoloro. EM: 372,2 (M+H+).
Ejemplo 235
[5-(3-oxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H,5H-pirido[3,2,1-ij]quinolin-9-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido etanosulfónico
Figure imgf000125_0002
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 45, 9-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,6,7-tetrahidropirido[3,2,1-ij]quinolin-3(5H)-ona (preparada a partir de 9-bromo-1,2,6,7-tetrahidropirido[3,2,1-ij]quinolin-3(5H)-ona y 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-6/(1,3,2-dioxaborolano) de forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del intermedio A-1 [B]) se ha acoplado a (5-bromo-piridin-3-ilmetil)-amida del ácido etanosulfónico (intermedio A-11) para dar el compuesto del título como un sólido amorfo blanquecino. EM: 386,2 (M+H+).
Ejemplo 236
[5-(4-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-8-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3-cloropiridin-2-carboxílico
Figure imgf000125_0003
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 45, 8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidro-1H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4(2H)-ona se ha acoplado a W-((5-bromopiridin-3-il)metil)-3-cloropicolinamida (intermedio A-56) para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino. EM: 419,3 (M+H+).
Ejemplo 237
metil-[5-(4-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1 -ij]quinolin-8-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3-cloropiridin-2-carboxílico
Figure imgf000126_0001
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 195, la N-metilación de [5-(4-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-¡j]quinolin-8-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico (ejemplo 236) dio el compuesto del título como un sólido amarillo claro. EM: 433,4 (M+H+).
Ejemplo 238
clorhidrato de 6-[5-(2-amino-etoxi)-piridin-3-il]-7-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Figure imgf000126_0002
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 42, la reacción de éster ferc-butílico del ácido {2-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-etil}-carbámico (ejemplo 232) con cloruro de hidrógeno (en dioxano) en metanol dio el compuesto del título como un sólido amarillo claro. EM: 316,5 (M+H+).
Ejemplo 239
{(R o S)-1-[4-metil-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida del ácido (R)-2-metil-propano-2-sulfínico
Figure imgf000126_0003
(R o S)
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 45, la reacción de 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (intermedio A-1) con [(R o S)-1-(5-bromo-4-metilpiridin-3-il)-etil]-amida del ácido (R)-2-metil-propano-2-sulfínico (intermedio A-60) dio el compuesto del título como un sólido amorfo marrón oscuro. EM: 400,5 (M+H+).
Ejemplo 240
clorhidrato de 6-[5-((R o S)-1-amino-etil)-4-metil-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Figure imgf000127_0001
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 42, la reacción de {(R o S)-1-[4-met¡l-5-(1-met¡l-2-oxo-1,2,3,4-tetrah¡dro-qu¡nol¡n-6-¡l)-p¡r¡d¡n-3-il]-et¡l}-am¡da del ácido (R)-2-metil-propano-2-sulfínico (ejemplo 239) con cloruro de hidrógeno (en dioxano) en metanol dio el compuesto del título como un sólido marrón claro. EM: 296,5 (M+H+).
Ejemplo 241
{(R o S)-1-[4-metil-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida del ácido 3-cloropiridin-2-carboxílico
Figure imgf000127_0002
(R o S)
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 75, clorhidrato de 6-[5-((R o S)-1-amino-etil)-4-metil-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (ejemplo 240) se ha acoplado con ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico para dar el compuesto del título como un sólido incoloro. EM: 435,6 (M+H+).
Ejemplo 242
{(R o S)-1-[4-metil-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida del ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico
Figure imgf000127_0003
(R o S)
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 219, clorhidrato de 6-[5-((R o S)-1-amino-etil)-4-metil-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (ejemplo 240) se ha acoplado con ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico para dar el compuesto del título como un sólido amorfo incoloro. EM: 419,6 (M+H+).
Ejemplo 243
{2-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-etil}-amida del ácido etanosulfónico
Figure imgf000128_0001
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 38, clorhidrato de 6-[5-(2-aminoetoxi)-piridin-3-il]-7-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (ejemplo 238) y cloruro de etanosulfonilo dio el compuesto del título como un sólido amorfo naranja. EM: 408,4 (M+H+).
Ejemplo 244
{2-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-etil}-amida del ácido 3-cloropiridin-2-carboxílico
Figure imgf000128_0002
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 75, clorhidrato de 6-[5-(2-aminoetoxi)-piridin-3-il]-7-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (ejemplo 238) se ha acoplado con ácido 3-cloropiridin-2-carboxíiico para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino. EM: 455,3 (M+H+).
Ejemplo 245
W-{(írans)-4-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-ciclohexil}-metanosulfonamida
Figure imgf000128_0003
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 38, clorhidrato de 6-[5-((trans)-4-amino-ciclohexiloxi)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (ejemplo 71) y cloruro de metanosulfonilo dio el compuesto del título como un sólido amorfo amarillo claro. EM: 430,4 (M+H+).
Ejemplo 246
[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-4-metil-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 219, clorhidrato de 6-(5-aminometil-4-metil-piridin-3-il)-7-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (ejemplo 226) se ha acoplado con ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico para dar el compuesto del título como un sólido incoloro. EM: 423,6 (M+H+).
Ejemplo 247
éster íerc-butílico del ácido 5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-3',6'-dihidro-2'H-[3,4']bipiridinil-1'-carboxílico
Figure imgf000129_0001
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 45, 6-(5-bromo-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (preparada a partir de 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (intermedio A-1) y 3,5-dibromopiridina también con un procedimiento como se usa para la preparación del ejemplo 45) se ha acoplado a éster ferc-butílico del ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico para dar el compuesto del título como un sólido amorfo amarillo claro. Em : 420,5 (M+H+).
Ejemplo 248
{2-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-etil}-metil-amida del ácido etanosulfónico
Figure imgf000129_0002
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 195, {2-[5-(7-fluoro-1-met¡l-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-etil}-amida del ácido etanosulfónico (ejemplo 243) se ha hecho reaccionar con hidruro de sodio y yoduro de metilo para dar el compuesto del título como un sólido amorfo naranja. EM: 422,4 (M+H+).
Ejemplo 249
{(R o S)-1-[4-cloro-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida del ácido (R)-2-metil-propano-2-sulfínico
Figure imgf000129_0003
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 45, la reacción de 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (intermedio A-1) con [(R o S)-1-(5-bromo-4-cloropiridin-3-il)-etil]-amida ácido (R)-2-metil-propano-2-sulfínico (intermedio A-61) dio el compuesto del título como un sólido amorfo incoloro. EM: 420,4 (M+H+).
Ejemplo 250
clorhidrato de 6-[5-((R o S)-1-amino-etil)-4-cloro-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Figure imgf000130_0001
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 42, la reacción de {(R o S)-1-[4-cloro-5-(1-met¡l-2-oxo-1,2,3,4-tetrah¡dro-qu¡nol¡n-6-¡l)-p¡r¡d¡n-3-il]-et¡l}-am¡da del ácido (R)-2-metil-propano-2-sulfínico (ejemplo 249) con cloruro de hidrógeno (en dioxano) en metanol dio el compuesto del título como un sólido amarillo. EM: 316,4 (M+H+).
Ejemplo 251
{(R o S)-1-[4-cloro-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida del ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico
Figure imgf000130_0002
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 75, clorhidrato de 6-[5-((R o S)-1-amino-etil)-4-cloro-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (ejemplo 250) se ha acoplado con ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico para dar el compuesto del título como un sólido incoloro. EM: 455,5 (M+H+).
Ejemplo 252
{(R o S)-1-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-4-metil-piridin-3-il]-etil}-amida del ácido (R)-2-metil-propano-2-sulfínico
Figure imgf000130_0003
(R o S)
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 45, la reacción de 7-fluoro-1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (intermedio A-22) con [(R o S)-1-(5-bromo-4-metil-piridin-3-il)-etil]-amida del ácido (R)-2-metil-propano-2-sulfínico (intermedio A-60) dio el compuesto del título as un sólido amorfo amarillo. EM: 418,5 (M+H+).
Ejemplo 253
clorhidrato de 6-[5-((R o S)-1-amino-etil)-4-metil-piridin-3-il]-7-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Figure imgf000131_0001
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 42, la reacción de {(R o S)-1-[5-(7-fluoro-1-met¡l-2-oxo-1,2,3,4-tetrah¡dro-qu¡nol¡n-6-¡l)-4-met¡l-p¡r¡d¡n-3-il]-et¡l}-am¡da del ácido (R)-2-metil-propano-2-sulfínico (ejemplo 252) con cloruro de hidrógeno (en dioxano) en metanol dio el compuesto del título como un sólido marrón claro. EM: 314,5 (M+H+).
Ejemplo 254
6-[5-((S)-1-Acetil-pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Figure imgf000131_0002
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 76, clorhidrato de 1 -met¡l-6-[5-((S)-pirrolidin-3-ilox¡)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (ejemplo 60) se ha hecho reaccionar con cloruro de acetilo para dar el compuesto del título como un sólido incoloro. EM: 366,4 (M+H+).
Ejemplo 255
1-metil-6-{5-[(S)-1-(1-metil-1H-pirazol-4-carbonil)-pirrolidin-3-iloxi]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
Figure imgf000131_0003
A una solución de clorhidrato de 1-metil-6-[5-((S)-pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (0,04 g, 0,111 mmol, ejemplo 60), ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (0,021 g, 0,167 mmol) y base de Hünig (0,036 g, 0,278 mmol) en EtOAc (2 ml) se le añadió solución de anhídrido de ácido propilfosfónico (trímero cíclico) (50 % en EtOAc, 0,177 ml, 0,25 mmol) gota a gota y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se diluyó la mezcla con EtOAc, se vertió en una solución de NaHCO3 sat. (5 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0 al 10 % de MeOH-DCM para dar el compuesto del título (0,036 g, 75,1 %) como un sólido amorfo incoloro. EM: 432,4 (M+H+).
Ejemplo 256
éster etílico del ácido (S)-3-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-pirrolidin-1-carboxílico
Figure imgf000132_0001
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 76, clorhidrato de 1-metil-6-[5-((S)-pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (ejemplo 60) se ha hecho reaccionar con éster etílico del ácido clorofórmico para dar el compuesto del título como un sólido amorfo amarillo claro. EM: 396,5 (M+H+).
Ejemplo 257
{(R o S)-1-[4-cloro-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida del ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico
Figure imgf000132_0002
(R o S)
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 219, clorhidrato de 6-[5-((R o S)-1-amino-etil)-4-cloro-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (ejemplo 250) se ha acoplado con ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico para dar el compuesto del título como un sólido amorfo blanquecino. EM: 439,4 (M+H+).
Ejemplo 258
{(R o S)-1-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-4-metil-piridin-3-il]-etil}-amida del ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico
Figure imgf000132_0003
(R o S)
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 75, clorhidrato de 6-[5-((R o S)-1-amino-etil)-4-metil-piridin-3-il]-7-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (ejemplo 253) se ha acoplado con ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino. EM: 453,4 (M+H+).
Ejemplo 259
[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-4-metil-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 5-metilisoxazol-4-carboxílico
Figure imgf000133_0001
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 219, clorhidrato de 6-(5-aminometil--metil-piridin-3-il)-7-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (ejemplo 226) se ha acoplado con ácido 5-metilisoxazol-4-carboxílico para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino. EM: 409,6 (M+H+).
Ejemplo 260
éster íerc-butílico del ácido 5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-3,,4,,5,,6,-tetrahidro-2,H-[3,4']bipiridinil-1'-carboxílico
Figure imgf000133_0002
Se pasó éster ferc-butílico del ácido 5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-3',6'-dihidro-2'H-[3,4']bipiridinil-1'-carboxílico (ejemplo 247, 0,128 g, 0,305 mmol) en MeOH (50 ml) a través de H-cube durante 2 h (caudal: 0,5 ml/min; temperatura: 60 °C; catalizador: Pd al 10 %/C (THS 01111); modo hidrógeno completo). Se evaporó la solución resultante hasta sequedad para dar el compuesto del título (0,106 g, 74 %) como un sólido amorfo amarillo. EM: 422,5 (M+H+).
Ejemplo 261
N-{(R o S)-1-[4-cloro-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-propionamida
Figure imgf000133_0003
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 76, clorhidrato de 6-[5-((R o S)-1-amino-etil)-4-cloropiridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (ejemplo 250) se ha hecho reaccionar con cloruro de propionilo para dar el compuesto del título como un sólido incoloro. EM: 372,5 (M+H+).
Ejemplo 262
6-[5-(1-amino-ciclopropil)-piridin-3-il]-1 -metil-1H-quinolin-2-ona
Figure imgf000134_0001
A una solución de ácido 1-(5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)piridin-3-il)ciclopropanocarboxílico (ejemplo 59 [C], 0,3 g, 0,931 mmol) en tolueno (15 ml) se le añadieron TEA (0,141 g, 1,4 mmol) y difenilfosforilacida (0,384 g, 1,4 mmol) y a continuación se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 4 h. Se concentró la mezcla a vacío, se disolvió el residuo en THF (30 ml) y se enfrió la solución hasta 0 °C. A continuación, se añadió una solución de KOtBu (0,627 g, 5,58 mmol) en THF (13 ml) y se agitó la mezcla durante 1 h a 0 °C y a continuación durante la noche a temperatura ambiente. Se concentró la mezcla a vacío, se preadsorbió el residuo en gel de sílice y se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0 al 10 % de MeOH-DCM para dar un sólido amorfo amarillo (0,104 g). A continuación, se purificó este material por HPLC de fase inversa en una columna Gemini-NX, eluyendo con un gradiente de MeOH-H2O (TEA al 0,05 %) para dar el compuesto del título (0,02 g, 7 %) como un sólido amorfo incoloro. EM: 292,3 (M+H+).
Ejemplo 263
[5-(8-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido etanosulfónico
Figure imgf000134_0002
Se calentó una mezcla de 8-fluoro-1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (ejemplo 208 [E], 20 mg, 0,066 mmol), (5-bromo-piridin-3-ilmetil)-amida del ácido etanosulfónico (intermedio A-11, 27,4 mg, 0,098 mmol), cloruro de £>/s(trifenilfosfina)-paladio(N) (4,6 mg, 0,0066 mmol), y solución de carbonato de sodio ac. (2 N, 0,07 ml) en DMF (1 ml) en un microondas a 120 °C durante 30 minutos. Después de la dilución de la mezcla de reacción con EtOAc, se lavó la capa orgánica con agua, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. A continuación, se purificó el residuo por prep-HPLC para dar el compuesto del título (2,5 mg, 10 %) como un sólido blanco. EM: 376,3 (M+H)+.
Ejemplo 264
N-{(R o S)-1-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-4-metil-piridin-3-il]-etil}-propionamida
Figure imgf000134_0003
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 76, clorhidrato de 6-[5-((R o S)-1-amino-etil)-4-metilpiridin-3-il]-7-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (ejemplo 253) se ha hecho reaccionar con cloruro de propionilo para dar el compuesto del título como un sólido amorfo incoloro. EM: 370,6 (M+H+).
Ejemplo 265
N-[4-cloro-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-propionamida
Figure imgf000135_0001
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 76, clorhidrato de 6-(5-aminometil-4-cloro-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (ejemplo 218) se ha hecho reaccionar con cloruro de propionilo para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino. EM: 358,4 (M+H+).
Ejemplo 266
N-{(R o S)-1-[4-metil-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-propionamida
Figure imgf000135_0002
De forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 76, clorhidrato de 6-[5-((R o S)-1-amino-etil)-4-metilpiridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (ejemplo 240) se ha hecho reaccionar con cloruro de propionilo para dar el compuesto del título como un sólido amorfo incoloro. EM: 352,5 (M+H+).
Ejemplo 267
{2-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-etil}-amida del ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-carboxílico
Figure imgf000135_0003
De forma análoga al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 219, clorhidrato de 6-[5-(2-aminoetoxi)-piridin-3-il]-7-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (ejemplo 238) se ha acoplado con ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico para dar el compuesto del título como un sólido incoloro. EM: 439,4 (M+H+).
Ejemplo A
Un compuesto de fórmula (I) se puede usar de manera conocida per se como ingrediente activo para la producción de comprimidos de la siguiente composición:
Figure imgf000135_0004
Ejemplo B
Un compuesto de fórmula (I) se puede usar de manera conocida p e r se como ingrediente activo para la producción de cápsulas de la siguiente composición:
Figure imgf000136_0001

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Compuestos de fórmula (I)
Figure imgf000137_0001
en la que
R1 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
R2 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
R3 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
R4 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
o R3 y R4 conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos forman un doble enlace;
R5 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
R6 es R8;
R7 es H, halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
o R1 y R7 conjuntamente con los átomos de nitrógeno y carbono a los que están unidos forman un heterocicloalquilo sustituido con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
R8 es -Om-(CR9R10)n-(CR11R12)p-(CR13R14)q-NR15R16, -NmR17-(CR9R10)n-(CR11R12)p-(CR13R14)q-NR15R16 o -Sm(O)r-(CR9R10)n-(CR11R12)p-(CR13R14)q-NR15R16;
R9 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
R10 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
R11 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
o R10 y R11 conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos forman un doble enlace;
R12 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
o R11 y R12 conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo o un heterocicloalquilo;
R13 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
R14 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
o R10 y R14 conjuntamente forman -(CH2)t-;
R15 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo o hidroxialquilo;
R16 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, fenilalquilo, fenilalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, -S(O)2R18, -S(O)R18, -S(O)2OR18, -S(O)2NR18R19, -C(O)R18, -C(O)OR18 o - C(O)NR18R19, en el que fenilalquilo sustituido, arilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido y heteroarilo sustituido están sustituidos con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, halocicloalquilo, alquilcicloalquilalquilo, halocicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, cicloalcoxi, cicloalcoxialquilo, cicloalquilalcoxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi, haloalcoxialquilo, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialquilo, alcoxicarbonilo, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, triazolilalquilo, tetrazolilalquilo, amino, amino sustituido, aminoalquilo, aminoalquilo sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilo sustituido, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquilo y cicloalquilcarbonilaminoalquilo, en el que amino sustituido, aminoalquilo sustituido y aminocarbonilo sustituido están sustituidos en el átomo de nitrógeno con de uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilalquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo, en la que en caso de que R15 sea H o alquilo y R16 sea H o alquilo, entonces la suma de n, p y q es al menos de 1; o R15 y R16 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo sustituido o un heteroarilo sustituido, en el que heterocicloalquilo sustituido y heteroarilo sustituido están sustituidos con R23, R24 y R25;
o R13 y R15 conjuntamente con los átomos de nitrógeno y carbono a los que están unidos forman un heterocicloalquilo sustituido, en el que heterocicloalquilo sustituido está sustituido con R23, R24 y R25;
o R11 y R15 conjuntamente con los átomos de nitrógeno y carbono a los que están unidos forman un heterocicloalquilo sustituido, en el que heterocicloalquilo sustituido está sustituido con R23, R24 y R25;
o R9 y R15 conjuntamente con los átomos de nitrógeno y carbono a los que están unidos forman un heterocicloalquilo sustituido, en el que heterocicloalquilo sustituido está sustituido con R23, R24 y R25;
R17 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
R18 es alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, halocicloalquilo, hidroxialquilo, halohidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, alquilcarboniloxialquilo, arilo, arilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, en el que arilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido y heteroarilo sustituido están sustituidos con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, halocicloalquilo, alquilcicloalquilalquilo, halocicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, cicloalcoxi, cicloalcoxialquilo, cicloalquilalcoxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi, haloalcoxialquilo, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialquilo, alcoxicarbonilo, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, triazolilalquilo, tetrazolilalquilo, amino, amino sustituido, aminoalquilo, aminoalquilo sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilo sustituido, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquilo y cicloalquilcarbonilaminoalquilo, en el que amino sustituido, aminoalquilo sustituido y aminocarbonilo sustituido están sustituidos en el átomo de nitrógeno con de uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilalquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo;
R19 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
A1 es CR20;
A2 es CR21;
A3 es CR22
R20 es H, halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
R21 es H, halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
R22 es H, halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
r23, r24 y r25 están cada uno independientemente seleccionados de H, alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, halocicloalquilo, alquilcicloalquilalquilo, halocicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, cicloalcoxi, cicloalcoxialquilo, cicloalquilalcoxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi, haloalcoxialquilo, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialquilo, alcoxicarbonilo, -S(O)2R18, -C(O)R18, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, triazolilalquilo, tetrazolilalquilo, amino, amino sustituido, aminoalquilo, aminoalquilo sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilo sustituido, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquilo y cicloalquilcarbonilaminoalquilo, en el que amino sustituido, aminoalquilo sustituido y aminocarbonilo sustituido están sustituidos en el átomo de nitrógeno con de uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilalquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo;
en la que en caso de que m sea cero y R9 y R15, o R11 y R15 o R13 y R15 o R15 y R16 conjuntamente con los átomos de nitrógeno y carbono a los que están unidos formen un heterocicloalquilo sustituido o un heteroarilo sustituido, entonces al menos uno de R23, R24, R25 y R16 es diferente de H, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, halógeno, hidroxi, ciano, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilo sustituido, en el que amino sustituido y aminocarbonilo sustituido están sustituidos en el átomo de nitrógeno con de uno a dos alquilo, y -C(O)R18, -S(O)2 R18, en el que R18 es alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, halohidroxialquilo, alcoxialquilo o haloalcoxialquilo;
m es cero o 1, en el que en caso de que m sea 1, entonces la suma de n y p es 2, 3 o 4;
n es cero, 1 o 2;
p es cero, 1 o 2;
q es cero, 1 o 2;
r es cero, 1 o 2, en el que en caso de que m sea cero entonces r es cero;
t es cero, 1 o 2;
0 sales o ésteres farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es alquilo.
3. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que R8 es -Om-(CR9R10)n-(CR11R12)p-(CR13R14)q-NR15R16
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R16 es -C(O)R18,
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R15 es alquilo.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R18 es heteroarilo sustituido con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo y halógeno.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, seleccionado de
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-amida del ácido etanosulfónico;
éster [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilcarbamoil]-metílico del ácido acético;
2-hidroxi-N-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-acetamida;
6-[5-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
6-[5-((S)-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
6-[5-((R)-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
6-[5-((S)-2-hidroximetil-pirrolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
6-[5-((S)-2-hidroximetil-5-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
6-[5-((S)-2-etilaminometil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
6-[5-((S)-2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
1 -metil-6-[5-((S)-2-[1,2,4]triazol-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
6-(5-bencilamino-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
6-[5-((S)-2-hidroximetil-5-oxo-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
1-metil-6-[5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido etanosulfónico;
[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido etanosulfónico;
[5-(1,4,4-trimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido etanosulfónico; 1-metil-6-[5-(2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
1-metil-6-[5-(2-oxo-piperidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
6-[5-(1, 1 -dioxo-1 A6-tiomorfolin-4-ilmetil)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
6-[5-((S)-2-metoximetil-pirrolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
éster metílico del ácido (S)-1-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-pirrolidin-2-carboxílico;
1-metil-6-{5-[(S)-2-(2,2,2-trifluoro-etoximetil)-pirrolidin-1-ilmetil]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
6-[6-(2-hidroxi-etilamino)-piracin-2-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
6- (6-bencilamino-piracin-2-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
7- fluoro-6-[6-(2-hidroxi-etilamino)-piracin-2-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
6-(6-bencilamino-piracin-2-il)-7-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
éster ferc-butílico del ácido 6-[6-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piracin-2-il]-2,6-diazaespiro[3.3]heptano-2-carboxílico;
éster ferc-butílico del ácido 6-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-2,6-diazaespiro[3.3]heptano-2-carboxílico;
6-[5-((R)-1-hidroximetil-2-metil-propilamino)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
6-[6-((R)-1-hidroximetil-2-metil-propilamino)-piracin-2-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
6-(5-aminometil-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
N-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-propionamida;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido propano-2-sulfónico;
éster ferc-butílico del ácido {2-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-etil}-carbámico;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3-metoxi-isoxazol-5-carboxílico;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido ciclopropanocarboxílico; clorhidrato de 6-[5-(2-amino-etoxi)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
N-{2-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-etil}-propionamida;
6-[5-(1,1-dioxo-1A6-[1,2]tiacinan-2-ilmetil)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, seleccionado de
éster ferc-butílico del ácido (S)-2-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloximetil]-acetidin-1-carboxílico;
éster ferc-butílico del ácido (R)-3-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-pirrolidin-1-carboxílico;
éster ferc-butílico del ácido 3-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-acetidin-1 -carboxílico; éster ferc-butílico del ácido (S)-3-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-pirrolidin-1-carboxílico;
éster ferc-butílico del ácido (S)-3-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
éster ferc-butílico del ácido 4-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-piperidin-1-carboxílico;
éster ferc-butílico del ácido (S)-2-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloximetil]-pirrolidin-1-carboxílico;
éster ferc-butílico del ácido (S)-3-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-pirrolidin-1-carboxílico;
éster ferc-butílico del ácido (R)-3-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-pirrolidin-1-carboxílico;
{3-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-oxetan-3-il}-amida del ácido (R)-2-metil-propano-2-sulfínico;
[5-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido etanosulfónico;
{(S o R)-1-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida del ácido (R)-2-metil-propano-2-sulfínico;
{(R o S)-1-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida del ácido (R)-2-metil-propano-2-sulfínico;
éster ferc-butílico del ácido {(trans)-4-[5-(1 -metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-ciclohexil}-carbámico;
6-[5-(1-amino-ciclopropil)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
clorhidrato de 1 -metil-6-[5-((S)-pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
1- metil-6-[5-((S)-piperidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
clorhidrato de 1 -metil-6-[5-(piperidin-4-iloxi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
6-[5-((S)-1-acetidin-2-ilmetoxi)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
clorhidrato de 6-[5-((S o R)-1-amino-etil)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
clorhidrato de 6-[5-((R o S)-1-amino-etil)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
clorhidrato de 1-metil-6-[5-((S)-1-pirrolidin-2-ilmetoxi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
clorhidrato de 7-fluoro-1-metil-6-[5-((R)-pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
clorhidrato de 1 -metil-6-[5-((R)-pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
clorhidrato de 6-[5-(3-amino-oxetan-3-il)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
clorhidrato de 6-[5-(acetidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
clorhidrato de 6-[5-((trans)-4-amino-ciclohexiloxi)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
6-[5-(1-amino-1-metil-etil)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
6-(5-aminometil-piridin-3-il)-7-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico; 6-[5-((S)-1-ciclopropanocarbonil-pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
3-metil-N-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-butiramida;
3,3,3-trifluoro-N-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-propionamida;
2- hidroxi-2-metil-N-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-propionamida;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-carboxílico;
1-metil-6-[5-((S)-1-propionil-piperidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 2-metoxi-pirimidin-5-carboxílico, [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 1-metil-1H-imidazol-2-carboxílico;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 5-trifluorometil-furan-3-carboxílico;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido piridacin-3-carboxílico;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido pirimidin-5-carboxílico;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico; 1-metil-6-[5-(1-propionil-piperidin-4-iloxi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido piridacin-4-carboxílico;
1-metil-6-[5-((S)-1-propionil-pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
6-[5-((S)-1-ciclopropanocarbonil-acetidin-2-ilmetoxi)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3-metil-isoxazol-4-carboxílico; 4-fluoro-2,6-dimetil-N-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-benzamida;
1-metil-6-[5-((S)-1-propionil-acetidin-2-ilmetoxi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3,6-dicloro-piridacin-4-carboxílico;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3-ciclopropil-1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-carboxílico;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido piridin-2-carboxílico;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 1,3-dimetil-1H-pirazol-4-carboxílico;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido pirimidin-2-carboxílico;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 6-metoxi-piridacin-3-carboxílico;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 5-metil-isoxazol-4-carboxílico; {2-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-etil}-amida del ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico;
{2-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-etil}-amida del ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 6-cloro-piridacin-3-carboxílico;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3-cloro-6-metil-piridacin-4-carboxílico;
1-metil-6-[5-((S)-1-propionil-pirrolidin-2-ilmetoxi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 5-ciclopropil-isoxazol-4-carboxílico;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 2-metil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxílico;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 2- metil-oxazol-4-carboxílico;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 5-ciclopropil-oxazol-4-carboxílico;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 2.5- dimetil-oxazol-4-carboxílico;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 5- metil-oxazol-4-carboxílico; {1-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-ciclopropil}-amida del ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 6- cloro-piridin-2-carboxílico;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3- metil-piridin-2-carboxílico;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3.6- dicloro-piridin-2-carboxílico;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 6-metil-piridin-2-carboxílico;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3-fluoro-piridin-2-carboxílico;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 5-clo ro-3-meti l-pirid in-2-carboxílico;
1-metil-6-[5-((R)-1-propionil-pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
7-fluoro-1-metil-6-[5-((S)-1-propionil-pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 5-trifluorometil-pirimidin-2-carboxílico;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 5-metil-piracin-2-carboxílico;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-piracin-2-carboxílico;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 5-trifluorometil-piracin-2-carboxílico;
[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico;
1-metil-6-[5-((R)-1-propionil-pirrolidin-2-ilmetoxi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
1-metil-6-[5-(1-propionil-acetidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
N-{3-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-oxetan-3-il}-propionamida;
[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico;
[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3,6-dicloro-piridacin-4-carboxílico;
7-fluoro-1-metil-6-[5-((R)-1-propionil-pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 5-cloro-3-metoxi-piracin-2-carboxílico;
{(R o S)-1-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida del ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3-metil-5-trifluorometil-isoxazol-4-carboxílico;
{1-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-ciclopropil}-amida del ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico;
{1 -metil-1-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida del ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico;
{1-metil-1-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida del ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico;
[5-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico;
[5-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico;
{1-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-ciclopropil}-amida del ácido 3-cloro-piridin-2- carboxílico;
{1-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-ciclopropil}-amida del ácido 3-metil-piridin-2-carboxílico;
N-{(trans)-4-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-ciclohexil}-propionamida;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 5-trifluorometil-isoxazol-4-carboxílico;
7-fluoro-1-metil-6-[5-((S)-pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
éster ferc-butílico del ácido (R)-2-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloximetil]-pirrolidin-1-carboxílico;
clorhidrato de 1-metil-6-[5-((R)-1-pirrolidin-2-ilmetoxi)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
6-(5-aminometil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
6-[5-(1-amino-ciclopropil)-piridin-3-il]-7-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
{2-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-etil}-amida del ácido etanosulfónico;
3- cloro-N-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-bencenosulfonamida;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 6-metoxi-piridin-3-sulfónico;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-sulfónico;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido ciclopropanosulfónico;
3,4-dicloro-N-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-bencenosulfonamida;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 1-metil-1H-imidazol-4-sulfónico;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 6-cloro-piridin-3-sulfónico;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 1-metil-1H-pirazol-4-sulfónico; 6-[5-((S)-1-etanosulfonil-piperidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
6-[5-(1-etanosulfonil-piperidin-4-iloxi)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 2,2,2-trifluoro-etanosulfónico; C,C,C-trifluoro-N-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-metanosulfonamida;
6-[5-((S)-1-etanosulfonil-pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 6-[5-((S)-1-etanosulfonil-acetidin-2-ilmetoxi)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
{1-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-ciclopropil}-amida del ácido etanosulfónico;
6-[5-((S)-1-etanosulfonil-pirrolidin-2-ilmetoxi)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
6-[5-((R)-1-etanosulfonil-pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-7-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
6-[5-((R)-1-etanosulfonil-pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
6-[5-(1-etanosulfonil-acetidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
{1-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-ciclopropil}-amida del ácido etanosulfónico; {(trans)-4-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-ciclohexil}-amida del ácido etanosulfónico;
{(R o S)-1-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida del ácido etanosulfónico;
{(S o R)-1-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida del ácido etanosulfónico;
[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico;
(rac)-{2-metil-1-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-propil}-amida del ácido etanosulfónico; (rac)-{ciclopropil-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-metil}-amida del ácido etanosulfónico; (rac)-{1-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida del ácido etanosulfónico; 6-[5-(1, 1 -dioxo-1 A6-isotiazolidin-2-ilmetil)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
(rac)-{1-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-propil}-amida del ácido etanosulfónico; etil-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido etanosulfónico;
metil-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido etanosulfónico;
{1-metil-1-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida del ácido etanosulfónico; isopropil-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido etanosulfónico;
(2-etoxi-etil)-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido etanosulfónico; (rac)-metil-{1-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida del ácido etanosulfónico; (rac)-etil-{1-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida del ácido etanosulfónico; metil-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico;
6-{5-[2-(1,1 -dioxo-1 A6-isotiazolidin-2-il)-etoxi]-piridin-3-il}-1 -metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
{(R o S)-1-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida del ácido etanosulfónico;
{(S o R)-1-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida del ácido etanosulfónico;
[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-4-metil-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido etanosulfónico;
[4-cloro-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido etanosulfónico;
[4-metil-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido etanosulfónico; metil-{2-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-etil}-amida del ácido etanosulfónico; metil-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico; N-metil-N-{2-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-etil}-propionamida;
metil-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico;
metil-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3-metil-piridin-2-carboxílico;
[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-metil-amida del ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico;
metil-{1-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-ciclopropil}-amida del ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico;
[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-metil-amida del ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico;
[5-(8-cloro-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido etanosulfónico;
[5-(8-cloro-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico;
[5-(8-cloro-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico; 6-{5-[(3-etil-oxetan-3-ilamino)-metil]-piridin-3-il}-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
[5-(7-cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido etanosulfónico;
[5-(8-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido etanosulfónico;
[5-(8-cloro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido etanosulfónico;
[5-(5-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido etanosulfónico;
[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-metil-amida del ácido etanosulfónico; N-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-propionamida;
(rac)-N-{1-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-propionamida;
éster ferc-butílico del ácido (S)-3-[5-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-pirrolidin-1 -carboxílico; metil-[5-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico;
[5-(8-cloro-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-metil-amida del ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico;
[4-cloro-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido (R)-2-metil-propano-2-sulfínico;
clorhidrato de 6-(5-aminometil-4-cloro-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
[4-cloro-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico;
[4-cloro-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3-clo ro-p iridi n-2-carboxílico;
[4-metil-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido (R)-2-metil-propano-2-sulfínico;
clorhidrato de 6-(5-aminometil-4-metil-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
[4-metil-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico;
[4-metil-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico;
[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-4-metil-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido (R)-2-metilpropano-2-sulfínico;
clorhidrato de 6-(5-aminometil-4-metil-piridin-3-il)-7-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-4-metil-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico;
[4-cloro-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-metil-amida del ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico;
metil-[4-metil-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico;
{(R o S)-1-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida del ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico;
éster ferc-butílico del ácido 5'-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-5,6-dihidro-4H-[3,3']bipiridinil-1-carboxílico;
éster ferc-butílico del ácido {2-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-etil}-carbámico;
{2-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-etil}-amida del ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico;
[5-(4-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-8-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido etanosulfónico;
[5-(3-oxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H,5H-pirido[3,2,1-ij]quinolin-9-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido etanosulfónico;
[5-(4-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-8-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico;
metil-[5-(4-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-8-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico;
clorhidrato de 6-[5-(2-amino-etoxi)-piridin-3-il]-7-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
{(R o S)-1-[4-metil-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida del ácido (R)-2-metilpropano-2-sulfínico;
clorhidrato de 6-[5-((R o S)-1-amino-etil)-4-metil-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
{(R o S)-1-[4-metil-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida del ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico;
{(R o S)-1-[4-metil-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida del ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-carboxílico;
{2-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-etil}-amida del ácido etanosulfónico; {2-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-etil}-amida del ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico;
N-{(trans)-4-[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-ciclohexil}-metanosulfonamida;
[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-4-metil-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-carboxílico;
éster ferc-butílico del ácido 5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-3',6'-dihidro-2'H-[3,4']bipiridinil-1'-carboxílico;
{2-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-etil}-metil-amida del ácido etanosulfónico;
{(R o S)-1-[4-cloro-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida del ácido (R)-2-metilpropano-2-sulfínico;
clorhidrato de 6-[5-((R o S)-1-amino-etil)-4-cloro-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
{(R o S)-1-[4-cloro-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida del ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico;
{(R o S)-1-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-4-metil-piridin-3-il]-etil}-amida del ácido (R)-2-metil-propano-2-sulfínico;
clorhidrato de 6-[5-((R o S)-1-amino-etil)-4-metil-piridin-3-il]-7-fluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
6-[5-((S)-1-acetil-pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
1-metil-6-{5-[(S)-1-(1-metil-1H-pirazol-4-carbonil)-pirrolidin-3-iloxi]-piridin-3-il}-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; éster etílico del ácido (S)-3-[5-(1 -metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-pirrolidin-1 -carboxílico; {(R o S)-1-[4-cloro-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-amida del ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-carboxílico;
{(R o S)-1-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-4-metil-piridin-3-il]-etil}-amida del ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico;
[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-4-metil-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 5-metil-isoxazol-4-carboxílico;
éster ferc-butílico del ácido 5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[3,4']bipiridinil-1'-carboxílico;
N-{(R o S)-1-[4-cloro-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-propionamida;
6-[5-(1-amino-ciclopropil)-piridin-3-il]-1-metil-1H-quinolin-2-ona;
[5-(8-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido etanosulfónico;
N-{(R o S)-1-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-4-metil-piridin-3-il]-etil}-propionamida; N-[4-cloro-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-propionamida;
N-{(R o S)-1-[4-metil-5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-il]-etil}-propionamida;
{2-[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-iloxi]-etil}-amida del ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-carboxílico;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, seleccionado de
6-[5-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
6-[5-((S)-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
6-[5-((S)-2-hidroximetil-pirrolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
6-[5-((S)-2-hidroximetil-5-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
[5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido etanosulfónico;
[5-(7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido etanosulfónico;
1-metil-6-[5-(2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
6-[5-((R)-1-hidroximetil-2-metil-propilamino)-piridin-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y 9, en el que el compuesto es [5-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-piridin-3-ilmetil]-amida del ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico.
11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso como sustancia terapéuticamente activa.
12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y un vehículo terapéuticamente inerte.
13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para el tratamiento o profilaxis de enfermedad renal crónica, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión, hiperaldosteronismo primario y síndrome de Cushing.
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