ES2736183T3 - Oro-oral absorption composition for neuro-protector - Google Patents

Abstract

Una composición formulada para administración bucal, peribucal u orobucal, o, en alternativa, para administración sublingual, que comprende D-galactosa en asociación con coenzima Q10 y, opcionalmente, glutatión reducido, como ingredientes activos, junto con excipientes farmacéuticamente aceptables, para uso como suplemento alimenticio o como alimento funcional o alimento para fines médicos especiales o como medicamento.A composition formulated for buccal, perioral or orobuccal administration, or, alternatively, for sublingual administration, comprising D-galactose in association with coenzyme Q10 and, optionally, reduced glutathione, as active ingredients, together with pharmaceutically acceptable excipients, for use as dietary supplement or as functional food or food for special medical purposes or as medicine.

Description

DESCRIPCIÓNDESCRIPTION

Composición de absorción oro-bucal para neuro-protección.Oro-buccal absorption composition for neuro-protection.

CAMPO DE LA INVENCIÓNFIELD OF THE INVENTION

[0001] La presente invención se refiere a una composición de absorción orobucal para neuroprotección que contiene Dgalactosa en asociación con la coenzima Q10. [0001] The present invention relates to an orobuccal absorption composition for neuroprotection containing Dgalactose in association with coenzyme Q10.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓNBACKGROUND OF THE INVENTION

[0002] La mielina, el recubrimiento lipídico de algunos nervios, permite una rápida transmisión de los impulsos. Se ha demostrado que la mielina tiene una función de energía, pudiendo usar glucosa (el nutriente principal del cerebro) al convertir energía química en ATP. Este último se envía al axón para soportar la conducción nerviosa a través de uniones de brecha. Este papel metabólico se agrega al rol tradicional de "aislante eléctrico" atribuido a la mielina, hoy en día en el proceso de reconsideración (R. D. Fields, White matter matter, Sci. Am. 298 (2008) 42-49). Este descubrimiento ha llevado a un grupo de investigadores del Departamento de Farmacia de la Universidad de Génova (DIFAR) a realizar una investigación sobre la posible etiología de la esclerosis múltiple (EM), del síndrome de Charcot-Marie Tooth 1A (CMT1A) y de la esclerosis lateral amiotrófica. (ELA, enfermedad de las neuronas motoras) siguiendo la hipótesis reciente de un hipometabolismo en estas enfermedades neurodegenerativas: la mielina de pacientes con esclerosis múltiple, así como la del modelo de rata de CMT1A y el modelo de ratón de ELA muestran una capacidad bioenergética reducida. Tales investigaciones están documentadas por más de 30 publicaciones en revistas científicas internacionales (ver: www.biochemlab.it). [0002] Myelin, the lipid coating of some nerves, allows rapid transmission of impulses. Myelin has been shown to have an energy function, being able to use glucose (the main nutrient of the brain) when converting chemical energy into ATP. The latter is sent to the axon to support nerve conduction through gap junctions. This metabolic role is added to the traditional role of "electrical insulator" attributed to myelin, nowadays in the reconsideration process (RD Fields, White matter matter, Sci. Am. 298 (2008) 42-49). This discovery has led a group of researchers from the Department of Pharmacy of the University of Genoa (DIFAR) to conduct research on the possible etiology of multiple sclerosis (MS), Charcot-Marie Tooth 1A syndrome (CMT1A) and Amyotrophic lateral sclerosis. (ALS, motor neuron disease) following the recent hypothesis of hypometabolism in these neurodegenerative diseases: the myelin of patients with multiple sclerosis, as well as that of the CMT1A rat model and the ELA mouse model show a reduced bioenergetic capacity . Such research is documented by more than 30 publications in international scientific journals (see: www.biochemlab.it).

[0003] La D-galactosa (D-gal) es un azúcar, que forma parte de nuestra dieta. La determinación de metabolitos de galactosa llevada a cabo en diversos órganos de ratas ha establecido que, además del hígado, especialmente el cerebro metaboliza D-gal (M. Roser, D. Josic, M. Kontou, K. Mosetter, P. Maurer, W. Reutter, Metabolismo de galactosa en el cerebro y el hígado de ratas y su conversión en glutamato y otros aminoácidos, J. Neural Transm. 116 (2009) 131­ 92) [0003] D-galactose (D-gal) is a sugar, which is part of our diet. The determination of galactose metabolites carried out in various rat organs has established that, in addition to the liver, especially the brain metabolizes D-gal (M. Roser, D. Josic, M. Kontou, K. Mosetter, P. Maurer, W. Reutter, Galactose metabolism in the brain and liver of rats and their conversion into glutamate and other amino acids, J. Neural Transm. 116 (2009) 131 92)

[0004] Coherentemente, algunos estudios han demostrado que la D-gal es un buen nutriente de la mielina aislada, que la metaboliza de manera más eficiente que la glucosa. Considerando que en humanos como en muchos mamíferos, la mielinización comienza después del nacimiento (HC Kinney, BA Brody, AS Kloman, FH Gilles, Secuencia de mielinización del sistema nervioso central en la infancia. II. Patrones de mielinización en bebés autopsiados, J. Neuropathol. Exp. Neurol. 47 (1988) 217-34), es razonable pensar que el D-gal está presente en la leche materna para promover primero el desarrollo de la vaina de mielina, contribuyendo a la formación de glicolípidos (J. Marcus, B. Popko, Los galactolípidos son determinantes moleculares del desarrollo de la mielina y la organización axoglial, Biochim. Biophys. Acta. 1573 (2002) 406-13) y, posteriormente, la funcionalidad. [0004] Coherently, some studies have shown that D-gal is a good nutrient for isolated myelin, which metabolizes it more efficiently than glucose. Whereas in humans as in many mammals, myelination begins after birth (HC Kinney, BA Brody, AS Kloman, FH Gilles, Sequence of myelination of the central nervous system in childhood. II. Myelination patterns in autopsied babies, J. Neuropathol Exp. Neurol. 47 (1988) 217-34), it is reasonable to think that D-gal is present in breast milk to first promote the development of the myelin sheath, contributing to the formation of glycolipids (J. Marcus , B. Popko, Galactolipids are molecular determinants of myelin development and axoglial organization, Biochim. Biophys. Acta. 1573 (2002) 406-13) and, subsequently, functionality.

[0005] La hipótesis, que está surgiendo, es que, además de ser un componente de galactocerebrósidos, D-gal también puede ejercer un papel metabólico, como un sustrato para la fosforilación oxidativa ectópica descrita para la mielina. De hecho, D-gal atraviesa la barrera hematoencefálica y entra en la célula nerviosa a través de GLUT3, un transportador no dependiente de insulina (A.L.Olson, J.E. Pessin, Estructura, función y regulación de la familia de genes transportadores de glucosa facilitadora de mamíferos, Annu Rev. Nutr. 16 (1996) 235-56). [0005] The hypothesis, which is emerging, is that, in addition to being a component of galactocerebrósidos, D-gal can also play a metabolic role, as a substrate for ectopic oxidative phosphorylation described for myelin. In fact, D-gal crosses the blood brain barrier and enters the nerve cell through GLUT3, a non-insulin-dependent transporter (ALOlson, JE Pessin, Structure, function and regulation of the family of mammalian facilitator glucose transporter genes, Annu Rev. Nutr. 16 (1996) 235-56).

[0006] Dos publicaciones muy recientes tratan sobre la correlación galactosa-mielina (S. Ravera, M. Bartolucci, D. Calzia, A. Morelli, I. Panfoli, Galactosa y Hexosa 6- Fosfato deshidrogenasa apoyan el papel metabólico de la mielina, PARIPEX- Indian J. Res. IV (2015) 397-400 y S. Ravera, I. Panfoli, Papel del metabolismo energético de la vaina de mielina en enfermedades neurodegenerativas, Regeneración neural Res. 10 (2015) 1570). [0006] Two very recent publications deal with the galactose-myelin correlation (S. Ravera, M. Bartolucci, D. Calzia, A. Morelli, I. Panfoli, Galactose and Hexose 6- Phosphate dehydrogenase support the metabolic role of myelin, PARIPEX- Indian J. Res. IV (2015) 397-400 and S. Ravera, I. Panfoli, Role of the energy metabolism of the myelin sheath in neurodegenerative diseases, Neural regeneration Res. 10 (2015) 1570).

[0007] Es interesante observar cómo la cantidad de D-gal ingerida con la leche es importante: la lactosa (disacárido de leche formado a partes iguales de glucosa y galactosa) está contenida en la leche de vaca hasta una cantidad de unos 46 gr/litro, por lo tanto, con 100 ml de leche, se ingieren alrededor de 2,3 gramos de galactosa. Sin embargo, esta última no está en forma libre y, para que esté disponible, es necesario que la lactosa se hidrolice por la enzima lactasa a glucosa y galactosa. Se sabe que un buen porcentaje de adultos ha perdido una buena funcionalidad de la enzima lactasa, además, a menudo los que sufren de neuropatías o enfermedades autoinmunes tienen una restricción nutricional sobre leche y productos lácteos, lo que resulta en una falta de galactosa, que puede no ser irrelevante, especialmente en enfermedades en las que existe desmielinización y posterior reforma de mielina. [0007] It is interesting to observe how the amount of D-gal ingested with milk is important: lactose (milk disaccharide formed equal parts of glucose and galactose) is contained in cow's milk up to an amount of about 46 gr / liter, therefore, with 100 ml of milk, about 2.3 grams of galactose are ingested. However, the latter is not in free form and, for it to be available, it is necessary that the lactose be hydrolyzed by the enzyme lactase to glucose and galactose. It is known that a good percentage of adults have lost a good functionality of the enzyme lactase, in addition, often those who suffer from neuropathies or autoimmune diseases have a nutritional restriction on milk and dairy products, resulting in a lack of galactose, which It may not be irrelevant, especially in diseases where there is demyelination and subsequent myelin reform.

[0008] También se sabe por la bibliografía científica que la galactosa tiene un efecto beneficioso sobre algunas enfermedades neurodegenerativas. Ya en 1957, Hartstein y Ullet habían observado que la administración de D-gal en parte por vía intravenosa en parte por vía oral en pacientes con esclerosis múltiple (EM) mejoraba los síntomas de la enfermedad (J. Hartstein, ^gA Ulett, Tratamiento con galactosa de la esclerosis múltiple ; un informe preliminar, Dis. Nerv. Syst. 18 (1957) 255-8). [0008] It is also known from the scientific literature that galactose has a beneficial effect on some neurodegenerative diseases. Already in 1957, and Ullet Hartstein had observed that the administration of D-gal partly intravenously partly orally in patients with multiple sclerosis (MS) improved symptoms of the disease (J. Hartstein, ^g A Ulett Treatment with multiple sclerosis galactose; a preliminary report, Dis. Nerv. Syst. 18 (1957) 255-8).

[0009] Se ha demostrado un efecto beneficioso del tratamiento oral con D-gal en un modelo de rata con enfermedad de Alzheimer (M. Salkovic-Petrisic, J. Osmanovic-Barilar, A. Knezovic, S. Hoyer, K. Mosetter, W Reutter, Tratamiento oral a largo plazo con galactosa previene deficiencias cognitivas en ratas Wistar macho tratadas intracerebroventricularmente con estreptozotocina, Neuropharmacology. 77 (2014) 68-80). En dicho modelo, la ingesta oral de D-gal puede tener efectos beneficiosos sobre la capacidad de aprendizaje y la memoria. [0009] A beneficial effect of oral D-gal treatment has been demonstrated in a rat model with Alzheimer's disease (M. Salkovic-Petrisic, J. Osmanovic-Barilar, A. Knezovic, S. Hoyer, K. Mosetter, W Reutter, Long-term oral galactose treatment prevents cognitive deficits in male Wistar rats treated intracerebroventricularly with streptozotocin, Neuropharmacology. 77 (2014) 68-80). In such a model, oral intake of D-gal can have beneficial effects on learning ability and memory.

[0010] La solicitud de patente internacional WO2006/018294 composiciones farmacéuticas, que comprenden galactosa y/o al menos un derivado de galactosa y al menos un aditivo, seleccionado de al menos un compuesto de selenio y vitamina E, y opcionalmente una o más sales de magnesio. Se ha informado que estas composiciones son útiles en la profilaxis y la terapia de los estados de estrés metabólico asociados con deficiencia celular de glucosa, especialmente en estados de estrés del sistema nervioso o en diabetes mellitus. [0010] International patent application WO2006 / 018294 pharmaceutical compositions, comprising galactose and / or at least one galactose derivative and at least one additive, selected from at least one compound of selenium and vitamin E, and optionally one or more salts of magnesium It has been reported that these compositions are useful in the prophylaxis and therapy of metabolic stress states associated with glucose cell deficiency, especially in nervous system stress states or in diabetes mellitus.

[0011] El documento US 2011/0288132 menciona una formulación que comprende polvo de cacao, un lípido (por ejemplo, manteca de cacao) y nicotina, en donde dicha formulación está adaptada para absorción bucal rápida de nicotina, mientras que no causa irritación local. La galactosa se menciona entre los excipientes posibles adicionales. [0011] US 2011/0288132 mentions a formulation comprising cocoa powder, a lipid (for example, cocoa butter) and nicotine, wherein said formulation is adapted for rapid oral absorption of nicotine, while not causing local irritation . Galactose is mentioned among the possible additional excipients.

[0012] Un producto basado en D-gal puro está disponible comercialmente (Progalin ™), del cual se recomienda (ver http://www.progalinitalia.com/) una administración de 3 g tres veces por día por vía oral (9 gramos por día) solo o en combinación con 50 mg de coenzima Q10 tres veces por día (150 mg por día). Progalin ™ está comercialmente disponible en forma de polvo en frascos de 250 o 500 gramos. [0012] A product based on pure D-gal is commercially available (Progalin ™), which is recommended (see http://www.progalinitalia.com/) 3 g administration three times a day orally (9 grams per day) alone or in combination with 50 mg of coenzyme Q10 three times per day (150 mg per day). Progalin ™ is commercially available as a powder in bottles of 250 or 500 grams.

[0013] Sin embargo, se sabe que la D-galctosa administrada por vía oral se convierte en glucosa en el hígado a través de la acción de dos enzimas. [0013] However, it is known that orally administered D-galctose is converted to glucose in the liver through the action of two enzymes.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓNDESCRIPTION OF THE INVENTION

[0014] El solicitante ha descubierto ahora que, si la D-galactosa se administra por vía orobucal (o peribucal o bucal) o sublingual, su eficacia a nivel del sistema nervioso central aumenta sorprendentemente, de modo que muestra resultados clínicos claros en pacientes que sufren de enfermedades crónico-degenerativas asociadas con alteración de la función mitocondrial. [0014] The applicant has now discovered that, if D-galactose is administered by orobucal (or peribucal or buccal) or sublingual route, its efficacy at the level of the central nervous system increases surprisingly, so that it shows clear clinical results in patients who They suffer from chronic degenerative diseases associated with impaired mitochondrial function.

[0015] Por lo tanto, el objeto principal de la presente invención es una composición formulada para administración bucal, peribucal u orobucal o, en la alternativa, para administración sublingual, que comprende D-galactosa en asociación con coenzima Q10 y, opcionalmente, glutatión reducido, como ingredientes activos, junto con excipientes farmacéuticamente aceptables, para uso como suplemento alimenticio o alimento funcional o alimento para fines médicos especiales o como medicamento. [0015] Therefore, the main object of the present invention is a composition formulated for oral, peribucal or orobucal administration or, alternatively, for sublingual administration, comprising D-galactose in association with coenzyme Q10 and, optionally, glutathione reduced, as active ingredients, together with pharmaceutically acceptable excipients, for use as a food supplement or functional food or food for special medical purposes or as a medicine.

[0016] La dosis recomendada para los comprimidos de la invención corresponde a D-galactosa de 250 mg a 1,5 gramos, preferiblemente 1 gramo, dividida en dos o tres veces por día en asociación con coenzima Q10 de 25 mg a 150 mg por día, preferiblemente 100 mg, y, opcionalmente, con glutatión reducido de 25 mg a 250 mg por día, preferiblemente 100 mg. [0016] The recommended dose for the tablets of the invention corresponds to D-galactose of 250 mg to 1.5 grams, preferably 1 gram, divided into two or three times per day in association with coenzyme Q10 of 25 mg to 150 mg per day, preferably 100 mg, and, optionally, with reduced glutathione from 25 mg to 250 mg per day, preferably 100 mg.

[0017] Por lo tanto, la composición preferida según la invención comprende 0,5 g de D-galactosa en asociación con 50 mg de coenzima Q10 y, opcionalmente, 50 mg de glutatión reducido, como dosis única. Esta composición se puede administrar de una a tres veces al día, preferiblemente dos veces al día. [0017] Therefore, the preferred composition according to the invention comprises 0.5 g of D-galactose in association with 50 mg of coenzyme Q10 and, optionally, 50 mg of reduced glutathione, as a single dose. This composition can be administered one to three times a day, preferably twice a day.

[0018] La ingesta de estos nutrientes no tiene efectos secundarios: de hecho, D-gal normalmente ya está presente en la dieta humana. Además, su uso también se ha ensayado en pacientes con diabetes tipo II y, a este respecto, existe una experiencia consolidada sobre la no toxicidad de este producto en las dosis indicadas. [0018] The intake of these nutrients has no side effects: in fact, D-gal is normally already present in the human diet. In addition, its use has also been tested in patients with type II diabetes and, in this regard, there is a consolidated experience on the non-toxicity of this product at the indicated doses.

[0019] Otro objeto de la presente invención es una composición que comprende D-galactosa en asociación con coenzima Q10 para absorción orobucal para uso como suplemento alimenticio o alimento funcional o alimento para fines médicos especiales o medicamento, en el tratamiento de enfermedades crónico-degenerativas asociadas a una función mitocondrial alterada. [0019] Another object of the present invention is a composition comprising D-galactose in association with coenzyme Q10 for orobucal absorption for use as a food supplement or functional food or food for special medical purposes or medicament, in the treatment of chronic degenerative diseases. associated with an altered mitochondrial function.

[0020] Según la presente invención, con la expresión formulaciones para administración "sublingual" se entiende comprimidos, cápsulas, barras, pastillas o gránulos que tienen un tamaño tan pequeño (generalmente no superior a 9­ 10 mm de diámetro) que se pueden colocar en la cavidad sublingual de la boca, mientras que con la expresión formulaciones para administración "bucal", "peribucal u orobucal" se entiende comprimidos, cápsulas, barras, pastillas o gránulos de mayor tamaño, que se disuelven o se mastican en la cavidad oral. [0020] According to the present invention, the term "sublingual" administration formulations means tablets, capsules, bars, pills or granules having such a small size (generally not larger than 9 10 mm in diameter) that they can be placed in the sublingual cavity of the mouth, while with the expression formulations for "buccal", "peribucal or orobucal" administration means larger tablets, capsules, bars, pills or granules, which dissolve or chew in the oral cavity.

[0021] En ambos casos (administración sublingual u orobucal), el sistema de administración consiste en colocar un producto determinado (complemento alimenticio o alimento funcional o alimento para fines médicos especiales o medicamento) dentro de la cavidad oral y esperar hasta que se disuelva después de un corto tiempo, generalmente unos pocos minutos; es una forma de ingesta muy rápida, en la que el producto entra en contacto con la membrana mucosa y se disemina, disolviéndose, incluso en el epitelio bajo la lengua, área llena de vasos sanguíneos, entrando en circulación, es decir, en la sangre, mucho más rápido que la administración oral. Tal efecto se explica a la vista del hecho de que el sistema hemático oral descarga el ingrediente activo en la vena cava superior, evitando así el sistema venoso portal responsable del efecto conocido de absorción esplácnica de primer paso, mejorando así la biodisponibilidad sistémica. [0021] In both cases (sublingual or orobucal administration), the administration system consists of placing a certain product (food supplement or functional food or food for special medical purposes or medication) inside the oral cavity and wait until it dissolves afterwards. in a short time, usually a few minutes; It is a very fast form of intake, in which the product comes into contact with the membrane mucosa and spreads, dissolving, even in the epithelium under the tongue, an area full of blood vessels, entering circulation, that is, in the blood, much faster than oral administration. Such an effect is explained in view of the fact that the oral blood system discharges the active ingredient in the superior vena cava, thus avoiding the portal venous system responsible for the known first-stage splanchnic absorption effect, thereby improving systemic bioavailability.

[0022] La composición que comprende D-galactosa en asociación con coenzima Q10 según la presente invención pretende ser una terapia complementaria, es decir, en asociación con fármacos que el médico pueda prescribir de acuerdo con protocolos clínicos reconocidos internacionalmente para el tratamiento terapéutico de las mismas patologías. [0022] The composition comprising D-galactose in association with coenzyme Q10 according to the present invention is intended to be a complementary therapy, that is, in association with drugs that the physician may prescribe according to internationally recognized clinical protocols for the therapeutic treatment of Same pathologies.

[0023] Según la presente invención, las expresiones "tratamiento" o "tratar" están destinadas a actividades diseñadas para curar, mitigar los síntomas o retrasar la progresión de una enfermedad o un estado patológico. [0023] According to the present invention, the terms "treatment" or "treat" are intended for activities designed to cure, mitigate symptoms or delay the progression of a disease or pathological condition.

[0024] Además, otros ingredientes activos (o extractos vegetales que los contienen) pueden asociarse ventajosamente con D-galactosa, según la presente invención y son los siguientes: Curcuma longa L. (titulada en curcumina), Ltheanin, Plectranthus barbatus Andrews (syn. Coleus forskohlii - titulado en Forskohlina), astaxantina, S-adenosil-L-metionina, Cucumis melo L. (titulado en superóxido dismutasa), L-glutatión, NADH, homotaurina (o tramiprosato), fosfolípidos de membrana (fosfoserina, fosfatidilserina, fosfatidilcolina), inositol, flavonoides, Camelia sinensis L. (titulada en galato de epigalocatequina), colina, PABA (ácido para-aminobenzoico), ácidos grasos poliinsaturados Omega-3 EPA y/o DHA, citicolina, melatonina, Griffonia, simplicifolia folina (titulado 5-HTTP-5-hidroxi-triptófano), GPC (Glicerilfosforilcolina), GPE (Glicerilfosforiletanolamina), luteína, zeaxantina, Vaccinium myrtillus L., Oxycoccus palustris pers., Brassica oleracea L. (titulado en sulforafano) DHEA (dehidroepiandrosterona), Camelia sinensis L. (titulada en ácido GABA-gammaaminobutírico), acetil L-carnitina, N-acetil-cisteína, ácidos grasos poliinsaturados Omega-6, palmitoiletanolamida (PEA), hipérico (Hypericum perforatum), Bacopa monnieri, Escolzia, Magnolia, Passiflora, arginina, citrulina, ácido lipoico, hidroxitirosol, oleuropeína o Ginkgo biloba o mezclas de los mismos. [0024] In addition, other active ingredients (or plant extracts containing them) can be advantageously associated with D-galactose, according to the present invention and are the following: Curcuma longa L. (titrated in curcumin), Ltheanin, Plectranthus barbatus Andrews (syn Coleus forskohlii - entitled Forskohlina), astaxanthin, S-adenosyl-L-methionine, Cucumis melo L. (titrated in superoxide dismutase), L-glutathione, NADH, homotaurine (or tramiprosate), membrane phospholipids (phosphoserine, phosphatidyls) phosphatidylcholine), inositol, flavonoids, Camelia sinensis L. (titled in epigallocatechin gallate), choline, PABA (para-aminobenzoic acid), polyunsaturated fatty acids Omega-3 EPA and / or DHA, citicoline, melatonin, Griffonia, follicle simplicifolia ( titled 5-HTTP-5-hydroxy-tryptophan), GPC (Glycerylphosphorylcholine), GPE (Glycerylphosphorylethanolamine), lutein, zeaxanthin, Vaccinium myrtillus L., Oxycoccus palustris pers., Brassica oleracea L. (titrated in sulforaphane) DH EA (dehydroepiandrosterone), Camelia sinensis L. (titrated in GABA-gammaaminobutyric acid), acetyl L-carnitine, N-acetyl-cysteine, omega-6 polyunsaturated fatty acids, palmitoylethanolamide (PEA), hypericum ( Hypericum perforatum), Bacopa monnieri, Escolzia, Magnolia, Passiflora, arginine, citrulline, lipoic acid, hydroxytyrosol, oleuropein or Ginkgo biloba or mixtures thereof.

[0025] Por lo tanto, un objeto adicional de la presente invención son formulaciones orosolubles y/o efervescentes para uso sublingual, bucal u orobucal o peribucal, que contienen D-gal y coenzima Q10 en combinación con excipientes fisiológicamente aceptables. [0025] Therefore, a further object of the present invention are orosoluble and / or effervescent formulations for sublingual, buccal or orobucal or peribucal use, which contain D-gal and coenzyme Q10 in combination with physiologically acceptable excipients.

[0026] Las composiciones orosolubles y/o efervescentes de la presente invención se caracterizan preferiblemente por el hecho de tener una alta palatabilidad, lo que garantiza una fácil administración oral de las mismas. Dicha alta palatabilidad (entendida como un sabor muy agradable) también determina un menor impulso para tragar, lo que ayuda a mejorar la tasa de absorción y la biodisponibilidad del ingrediente activo debido a un período más largo de permanencia de la composición en la cavidad oral. [0026] The orosoluble and / or effervescent compositions of the present invention are preferably characterized by having a high palatability, which guarantees easy oral administration thereof. Said high palatability (understood as a very pleasant taste) also determines a lower impulse to swallow, which helps to improve the absorption rate and bioavailability of the active ingredient due to a longer period of permanence of the composition in the oral cavity.

[0027] Las composiciones orosolubles y/o efervescentes de la presente invención pueden por lo tanto formularse en comprimidos, cápsulas y/o gránulos, preferiblemente en forma de un comprimido orosoluble y/o efervescente. [0027] The orosoluble and / or effervescent compositions of the present invention can therefore be formulated into tablets, capsules and / or granules, preferably in the form of an orosoluble and / or effervescent tablet.

[0028] De acuerdo con la presente invención, el término "orosoluble" se refiere a una composición capaz de fundirse inmediatamente, liberando el ingrediente activo contenido en la misma cuando está en contacto con la mucosa oral. [0028] In accordance with the present invention, the term "orosoluble" refers to a composition capable of melting immediately, releasing the active ingredient contained therein when in contact with the oral mucosa.

[0029] De esta manera, el ingrediente activo se puede absorber directamente en la mucosa oral, sorteando así el sistema hepático. De acuerdo con la invención, el término orosoluble se usa por lo tanto para indicar composiciones para ser introducidas en la cavidad oral. [0029] In this way, the active ingredient can be absorbed directly into the oral mucosa, thus bypassing the liver system. According to the invention, the term orosoluble is therefore used to indicate compositions to be introduced into the oral cavity.

[0030] Las composiciones de la presente invención se pueden formular con otros excipientes. Con la expresión "excipiente", se entiende aquí que se refiere a excipientes de tipo convencional, es decir, compuestos inertes con respecto al ingrediente activo y a la forma farmacéutica. Ejemplos de diferentes clases de estos ingredientes son: diluyentes (compuestos agregados cuando la masa del ingrediente activo no es suficiente para la preparación de la composición); lubricantes (que impiden que los polvos se adhieran a las piezas mecánicas durante el proceso de fabricación); agentes agregantes (compuestos que aumentan la cohesión de los polvos); tintes (utilizados para mejorar la presentación de algunas formas farmacéuticas, como las cápsulas, o para clasificarlas según la categoría terapéutica de afiliación, o para distinguirlas de otros productos similares); edulcorantes o saborizantes (agregados para mejorar las características organolépticas de los productos); antioxidantesantimicrobianos (utilizados para prolongar el período de validez del producto); agentes deslizantes (utilizados para mejorar las propiedades de flujo de los gránulos o polvo y así para facilitar el llenado de la matriz de manera homogénea, lo que permite lograr comprimidos uniformes en peso); agentes solubilizantes (para favorecer la solubilización de la composición); agentes reguladores del pH. [0030] The compositions of the present invention can be formulated with other excipients. With the term "excipient", it is understood herein that it refers to excipients of the conventional type, that is, inert compounds with respect to the active ingredient and the pharmaceutical form. Examples of different classes of these ingredients are: diluents (compounds added when the mass of the active ingredient is not sufficient for the preparation of the composition); lubricants (which prevent dusts from adhering to mechanical parts during the manufacturing process); aggregating agents (compounds that increase the cohesion of powders); dyes (used to improve the presentation of some pharmaceutical forms, such as capsules, or to classify them according to the therapeutic category of affiliation, or to distinguish them from other similar products); sweeteners or flavorings (aggregates to improve the organoleptic characteristics of the products); antimicrobial antioxidants (used to prolong the shelf life of the product); sliding agents (used to improve the flow properties of the granules or powder and thus to facilitate the filling of the matrix in a homogeneous manner, which allows to achieve uniform tablets by weight); solubilizing agents (to favor solubilization of the composition); pH regulating agents.

[0031] Los excipientes del tipo convencional más comúnmente usados son: lactosa, glucosa, sacarosa, manita (o manitol), caolín, talco, bentonita, dióxido de titanio, xilitol, maltitol, sorbitol, sucralosa, acesulfamo K, aspartamo, neohesperidina, fructosa, dextrosa, maltosa, malta secada por aspersión, aspartato sodio, maltodextrina, cloruro de sodio, hidroxipropilmetilcelulosa, eritritol, extracto de cítricos, gel de sílice, fibras vegetales (como por ejemplo, la fibra de guisante), agentes aromatizantes y aromas, tales como sabor a menta (menta piperita, hierbabuena, menta fresca), anetol de anís estrellado, vainilla, salvia, hígado, pollo, pomelo, melocotón, naranja, limón o lima, glutamato de sodio y harina de pescado. [0031] The most commonly used excipients of the conventional type are: lactose, glucose, sucrose, handyman (or mannitol), kaolin, talc, bentonite, titanium dioxide, xylitol, maltitol, sorbitol, sucralose, acesulfame K, aspartame, neohesperidine, fructose, dextrose, maltose, spray dried malt, sodium aspartate, maltodextrin, sodium chloride, hydroxypropylmethylcellulose, erythritol, citrus extract, silica gel, vegetable fibers (such as pea fiber), flavoring agents and aromas, such as mint flavor (peppermint, peppermint, fresh mint), Star anise anethole, vanilla, sage, liver, chicken, grapefruit, peach, orange, lemon or lime, sodium glutamate and fishmeal.

[0032] Para obtener la forma orosoluble, las composiciones de la invención se formulan, por ejemplo, usando las clases de excipientes descritos anteriormente.[0032] To obtain the orosoluble form, the compositions of the invention are formulated, for example, using the classes of excipients described above.

[0033] Más preferiblemente, las composiciones orosolubles de acuerdo con la invención se formulan con óxido de magnesio, hidróxido de magnesio, ácido algínico, ácido esteárico, aceites vegetales hidrogenados (palma, oleico, behénico), manteca de cacao, masa de cacao, xilitol, maltitol, sorbitol, manitol, sucralosa, acesulfamo K, ciclamato, aspartamo, sacarosa, neohesperidina, fructosa, dextrosa, maltosa, malta secada por aspersión, aspartato sodio, maltodextrina, inositol, inulina, quitosano, levadura de cerveza o una mezcla de dos o más de las excipientes anteriores. En particular, para obtener la forma orosoluble, dichos excipientes están presentes en las composiciones de la invención en una cantidad de 20% a 95% en peso, respecto al peso total de la formulación.[0033] More preferably, the orosoluble compositions according to the invention are formulated with magnesium oxide, magnesium hydroxide, alginic acid, stearic acid, hydrogenated vegetable oils (palm, oleic, behenic), cocoa butter, cocoa mass, xylitol, maltitol, sorbitol, mannitol, sucralose, acesulfame K, cyclamate, aspartame, sucrose, neohesperidine, fructose, dextrose, maltose, spray dried malt, sodium aspartate, maltodextrin, inositol, inulin, chitosan, brewer's yeast or a mixture of two or more of the above excipients. In particular, to obtain the orosoluble form, said excipients are present in the compositions of the invention in an amount of 20% to 95% by weight, based on the total weight of the formulation.

[0034] Según una realización de la invención, la composición de D-galactosa formulada para administración bucal, peribucal u orobucal o, como alternativa, para administración sublingual, comprende al menos los siguientes excipientes: manitol, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, ácido esteárico, dióxido de silicio, estearato de magnesio, éster de sacarosa, hidroxipropilcelulosa y polietilenglicol.[0034] According to an embodiment of the invention, the D-galactose composition formulated for oral, peribucal or orobucal administration or, as an alternative, for sublingual administration, comprises at least the following excipients: mannitol, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, stearic acid, silicon dioxide, magnesium stearate, sucrose ester, hydroxypropylcellulose and polyethylene glycol.

[0035] De acuerdo con un aspecto particular de la presente invención, la composición de D-galactosa que tiene absorción orobucal comprende uno o más de los siguientes excipientes: manitol, maltodextrina, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, ácido esteárico, dióxido de silicio, estearato de magnesio, éster de sacarosa, hidroxipropilcelulosa, polietilenglicol, sucralosa y neohesperidina.[0035] According to a particular aspect of the present invention, the D-galactose composition having orobucal absorption comprises one or more of the following excipients: mannitol, maltodextrin, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, stearic acid, silicon dioxide, stearate magnesium, sucrose ester, hydroxypropylcellulose, polyethylene glycol, sucralose and neohesperidine.

[0036] De acuerdo con otro aspecto particular de la presente invención, la composición de absorción orobucal de D-galactosa comprende uno o más de los siguientes excipientes: manitol, bicarbonato de sodio, ácido cítrico, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, ácido esteárico, dióxido de silicio, estearato de magnesio, éster de sacarosa, hidroxipropilcelulosa, polietilenglicol, sacarina y acesulfamo K.[0036] According to another particular aspect of the present invention, the orobuccal absorption composition of D-galactose comprises one or more of the following excipients: mannitol, sodium bicarbonate, citric acid, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, stearic acid, dioxide of silicon, magnesium stearate, sucrose ester, hydroxypropyl cellulose, polyethylene glycol, saccharin and acesulfame K.

[0037] De acuerdo con un aspecto particular adicional de la presente invención, la composición de absorción orobucal de D-galactosa comprende uno o más de los siguientes excipientes: manitol, xilitol, ácido esteárico, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, dióxido de silicio, estearato de magnesio, éster de sacarosa, hidroxipropilcelulosa, polietilenglicol, sucralosa y hesperidina.[0037] In accordance with a further particular aspect of the present invention, the orobuccal absorption composition of D-galactose comprises one or more of the following excipients: mannitol, xylitol, stearic acid, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, silicon dioxide, stearate magnesium, sucrose ester, hydroxypropylcellulose, polyethylene glycol, sucralose and hesperidin.

[0038] Según la invención, el término "efervescencia" se refiere a composiciones capaces de desarrollar dióxido de carbono cuando están en contacto con agua y/o con el entorno bucal, en presencia de saliva y se dividen en:[0038] According to the invention, the term "effervescence" refers to compositions capable of developing carbon dioxide when in contact with water and / or the oral environment, in the presence of saliva and divided into:

• A: comprimidos bucales ligeramente efervescentes: son capaces de desarrollar una ligera efervescencia que puede garantizar una alta palatabilidad asociada con un tiempo de disolución de 10 minutos.• A: slightly effervescent buccal tablets: they are capable of developing a slight effervescence that can guarantee a high palatability associated with a dissolution time of 10 minutes.

• B: comprimidos efervescentes tradicionales: para disolverse en agua y ser tragados en pequeños sorbos.• B: traditional effervescent tablets: to dissolve in water and be swallowed in small sips.

[0039] Para obtener la forma efervescente tradicional, las composiciones de acuerdo con la invención se formulan con ácido cítrico, ácido tartárico, ácido adípico, fosfato monosódico, ácido algínico o una mezcla de los mismos, para la parte ácida, e hidroxicarbonato de magnesio, bicarbonato de sodio o potasio o una mezcla de los mismos, para el desarrollo de dióxido de carbono.[0039] To obtain the traditional effervescent form, the compositions according to the invention are formulated with citric acid, tartaric acid, adipic acid, monosodium phosphate, alginic acid or a mixture thereof, for the acidic part, and magnesium hydroxycarbonate , sodium or potassium bicarbonate or a mixture thereof, for the development of carbon dioxide.

[0040] Para obtener formulaciones ligeramente efervescentes, se agregará una cuota de ácido cítrico para obtener la efervescencia en cantidades moderadas (ligeramente efervescentes). En particular, dicho ácido cítrico se agrega en comprimidos sublinguales ligeramente efervescentes en una cantidad que varía del 5% al 40%, preferiblemente del 7% al 35% en peso, con respecto al peso total de la composición.[0040] To obtain slightly effervescent formulations, a quota of citric acid will be added to obtain effervescence in moderate amounts (slightly effervescent). In particular, said citric acid is added in slightly effervescent sublingual tablets in an amount ranging from 5% to 40%, preferably from 7% to 35% by weight, with respect to the total weight of the composition.

[0041] Las composiciones de la presente invención pueden por lo tanto formularse en forma orosoluble, forma efervescente, o una forma combinada orosoluble y efervescente.[0041] The compositions of the present invention can therefore be formulated in an orosoluble form, effervescent form, or an combined orosoluble and effervescent form.

[0042] El término "alta palatabilidad", de acuerdo con la presente invención, se refiere a una composición que tiene un sabor particularmente agradable, que puede administrarse fácilmente por vía oral independientemente del hecho de que los ingredientes activos contenidos en ella puedan tener un sabor desagradable, amargo y/o agrio[0042] The term "high palatability", according to the present invention, refers to a composition that has a particularly pleasant taste, which can be easily administered orally regardless of the fact that the active ingredients contained therein may have a unpleasant, bitter and / or sour taste

[0043] La ingesta de D-galactosa, por ejemplo, asociada con dos moléculas antioxidantes como la ubiquinona (coenzima Q10) y el glutatión reducido, presenta un objetivo de neuroprotección basado en el papel "metabólico" de la mielina. En la práctica, la D-galactosa es un nutriente exclusivo de los sistemas de respiración ectópica, como la mielina, que favorece, como ocurre dentro de las estructuras mitocondriales, la respiración celular, que es el metabolismo glicolítico aeróbico. [0043] The intake of D-galactose, for example, associated with two antioxidant molecules such as ubiquinone (coenzyme Q10) and reduced glutathione, has a neuroprotection target based on the "metabolic" role of myelin. In practice, D-galactose is an exclusive nutrient of ectopic breathing systems, such as myelin, which favors, as occurs within mitochondrial structures, cellular respiration, which is aerobic glycolytic metabolism.

[0044] Con la expresión "enfermedades crónicas degenerativas asociadas con una función mitocondrial alterada" se pretende incluir aquellas patologías, en las que existe un bloqueo de la respiración celular en beneficio de un estado de anaerobiosis, que representa el sustrato bioquímico favorable para el inicio del estrés oxidativo con la progresión de la "inflamación de bajo grado", antesala de los procesos degenerativos crónicos. En otras palabras, pretende referirse a todas las enfermedades degenerativas del sistema nervioso central (SNC) y periférico (SNP), donde la aparición de desmielinización o un deterioro de la funcionalidad de transmisión nerviosa prevalecen en la sintomatología clínica. En particular, la expresión "enfermedades crónicas degenerativas asociadas con una función mitocondrial alterada" pretende referirse a todas las enfermedades degenerativas del sistema nervioso central (SNC) y/o periférico (SNP) asociadas con anormalidades visuales y/o déficits cerebrales con discapacidades cognitivas. [0044] The expression "chronic degenerative diseases associated with an altered mitochondrial function" is intended to include those pathologies, in which there is a blockage of cellular respiration for the benefit of an anaerobic state, which represents the favorable biochemical substrate for the onset of oxidative stress with the progression of "low-grade inflammation", a prelude to chronic degenerative processes. In other words, it is intended to refer to all degenerative diseases of the central nervous system (CNS) and peripheral (SNP), where the appearance of demyelination or a deterioration of nerve transmission functionality prevails in clinical symptomatology. In particular, the term "chronic degenerative diseases associated with an altered mitochondrial function" is intended to refer to all degenerative diseases of the central nervous system (CNS) and / or peripheral (SNP) associated with visual abnormalities and / or brain deficits with cognitive disabilities.

[0045] Con la expresión "enfermedades crónico-degenerativas asociadas con la función mitocondrial alterada" también se pretende abarcar todos los estados clínicos, que comprenden una ralentización de la función cerebral, como en los estados proclamados pre senescentes y seniles, y en patologías oculares, donde el componente neurológico (y en particular la participación de bastones y conos de la retina) es la causa etiológica de la alteración de la visión. [0045] With the expression "chronic degenerative diseases associated with altered mitochondrial function" it is also intended to cover all clinical states, which include a slowdown of brain function, as in pre-senescent and senile proclaimed states, and in eye diseases , where the neurological component (and in particular the participation of rods and cones of the retina) is the etiological cause of vision impairment.

[0046] Más específicamente, se pretende, por ejemplo, referirse a las siguientes patologías: enfermedad músculo-ojocerebro (enfermedad MEB), glaucoma, esclerosis múltiple (EM), esclerosis lateral amiotrófica (ELA), enfermedades desmielinizantes (en base autoinmune), neuropatías degenerativas basadas en el metabolismo (diabetes, deficiencias de vitaminas), neuropatías traumáticas o síndromes de atrapamiento, retrasos psicomotores en la infancia, trastornos cognitivos de la senescencia en la fase inicial, degeneración macular relacionada con la vejez, retinopatía diabética, demencia senil, enfermedad de Alzheimer, polirradiculoneuropatía benigna subaguda o síndrome de Guillian Barre, encefalomielitis diseminada aguda (encefalitis post-infecciosa), adrenoleucodistrofia y adrenomieloneuropatía, atrofia óptica hereditaria de Leber y enfermedades mitocondriales, mielopatía asociada a HTLV (asociada con Virus Linfotrófico de células T humanas), neuropatía sensitiva y motora tipo I y tipo II (enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, atrofia muscular peroneal) o neuropatía sensitiva y motora tipo III, (neuropatía intersticial hipertrófica, enfermedad de Dejerine-Sottas). [0046] More specifically, it is intended, for example, to refer to the following pathologies: musculoskeletal disease (SEM disease), glaucoma, multiple sclerosis (MS), amyotrophic lateral sclerosis (ALS), demyelinating diseases (on autoimmune basis), degenerative neuropathies based on metabolism (diabetes, vitamin deficiencies), traumatic neuropathies or entrapment syndromes, psychomotor delays in childhood, cognitive disorders of senescence in the initial phase, macular degeneration related to old age, diabetic retinopathy, senile dementia, Alzheimer's disease, subacute benign polyradiculoneuropathy or Guillian Barre syndrome, acute disseminated encephalomyelitis (post-infectious encephalitis), adrenoleukodystrophy and adrenomyeloneuropathy, Leber's hereditary optic atrophy and mitochondrial diseases, HTLV-associated myelopathy) , sensory and motorcycle neuropathy ra type I and type II (Charcot-Marie-Tooth disease, peroneal muscular atrophy) or sensory and motor neuropathy type III, (hypertrophic interstitial neuropathy, Dejerine-Sottas disease).

[0047] Es objeto de la presente invención un alimento funcional que contiene la composición de la presente invención en una de las formas farmacéuticas descritas previamente. [0047] The object of the present invention is a functional food containing the composition of the present invention in one of the pharmaceutical forms previously described.

[0048] Con la expresión "alimento funcional" se pretende incluir los alimentos caracterizados por efectos adicionales debido a la presencia de componentes (generalmente no nutrientes) naturalmente presentes o agregados, que interactúan más o menos selectivamente con una o más funciones fisiológicas del organismo (biomodulación), con efectos positivos en el mantenimiento de la salud y/o la prevención de enfermedades. Un alimento puede considerarse "funcional", si su influencia beneficiosa en una o más funciones del cuerpo está suficientemente demostrada, además de los efectos nutricionales adecuados, de modo que sea importante para un estado de bienestar y salud o reduzca el riesgo de una enfermedad. Los efectos beneficiosos podrían incluir mantener y promover un estado de bienestar o salud y/o un riesgo reducido de un proceso patológico o una enfermedad (ver Diplock A.T. et al: Conceptos científicos de alimentos funcionales en Europa: Documento de consenso, British Journal of Nutrition 1999, 81 (Supl. 1), S1-S27). [0048] The term "functional food" is intended to include foods characterized by additional effects due to the presence of components (usually non-nutrients) naturally present or aggregated, which interact more or less selectively with one or more physiological functions of the organism ( biomodulation), with positive effects on health maintenance and / or disease prevention. A food can be considered "functional", if its beneficial influence on one or more functions of the body is sufficiently demonstrated, in addition to adequate nutritional effects, so that it is important for a state of well-being and health or reduces the risk of a disease. The beneficial effects could include maintaining and promoting a state of well-being or health and / or a reduced risk of a pathological process or disease (see Diplock AT et al: Scientific concepts of functional foods in Europe: Consensus document, British Journal of Nutrition 1999, 81 (Suppl. 1), S1-S27).

[0049] Otro objeto de la presente invención es un suplemento alimenticio que contiene la composición de la presente invención en una de las formas farmacéuticas descritas anteriormente. [0049] Another object of the present invention is a food supplement containing the composition of the present invention in one of the pharmaceutical forms described above.

[0050] Con la expresión "suplemento alimenticio (FS)" se entiende un producto alimenticio destinado a complementar la dieta común y que constituye una fuente concentrada de nutrientes, como vitaminas y minerales, o de otras sustancias que tienen un efecto nutricional o fisiológico, en formas pre-dosificadas (véase también la Directiva 2002/46 / CE con fecha 10 de junio de 2002 y DLG Italiana con fecha 21 de mayo de 2004, n. 169, art. 2). [0050] The term "nutritional supplement (FS)" means a food product intended to supplement the common diet and which constitutes a concentrated source of nutrients, such as vitamins and minerals, or other substances that have a nutritional or physiological effect, in pre-dosed forms (see also Directive 2002/46 / EC dated June 10, 2002 and Italian DLG dated May 21, 2004, no. 169, art. 2).

[0051] Además, es objeto de la presente invención un alimento para fines médicos especiales (FSMP) que contiene la composición de la presente invención en una de las formas farmacéuticas descritas anteriormente. [0051] In addition, an object for special medical purposes (FSMP) containing the composition of the present invention in one of the pharmaceutical forms described above is the subject of the present invention.

[0052] Con la expresión "alimentos para fines médicos especiales (FSMP)", se entiende como se define en el Reglamento de la UE (N° 609/2013), así como en las Directrices emitidas por la EFSA (Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria) titulado "Orientación científica y técnica sobre alimentos para fines médicos especiales en el contexto del artículo 3 del Reglamento (UE) no 609/2013" - EFSA Journal 2015; 13 (11): 430. En particular, esta definición regulatoria se divide en tres puntos: [0052] With the expression "food for special medical purposes (FSMP)", it is understood as defined in the EU Regulation (No. 609/2013), as well as in the Guidelines issued by the EFSA (European Safety Authority Food) entitled "Scientific and technical guidance on food for special medical purposes in the context of Article 3 of Regulation (EU) No 609/2013" - EFSA Journal 2015; 13 (11): 430. In particular, this regulatory definition is divided into three points:

1) un alimento expresamente procesado o formulado y destinado a la gestión de la dieta de los pacientes, incluidos los bebés, para su uso bajo supervisión médica;1) a food expressly processed or formulated and intended for the management of the diet of patients, including babies, for use under medical supervision;

2) destinados a la alimentación exclusiva o parcial de pacientes con capacidad limitada, perturbada o alterada para tomar, digerir, absorber, metabolizar o eliminar alimentos comunes o ciertos nutrientes contenidos en ellos o metabolitos, o con otras necesidades nutricionales específicas determinadas por las condiciones clínicas; 3) cuya gestión dietético no se puede realizar exclusivamente modificando la dieta común. 2) intended for the exclusive or partial feeding of patients with limited, disturbed or altered capacity to take, digest, absorb, metabolize or eliminate common foods or certain nutrients contained in them or metabolites, or with other specific nutritional needs determined by clinical conditions ; 3) whose dietary management cannot be done exclusively by modifying the common diet.

[0053] Para ser propuesto y designado como FSMP, un producto debe cumplir con los tres puntos de la definición anterior.[0053] To be proposed and designated as FSMP, a product must meet all three points of the previous definition.

[0054] A los efectos de la distinción con FS, también se debe señalar que, si bien los últimos productos están en conformidad con la definición regulatoria de la Directiva de la UE 2002/46, incluso si solo tienen un "efecto fisiológico" beneficioso para la ingesta de sustancias distintas a los nutrientes sin compartir la constitución de la porción alimenticia (p. ej., productos basados en extractos de plantas), la FSMP debe necesariamente tener un papel "nutricional", como constituyentes de una porción de alimento diseñada para cumplir con los requisitos nutricionales de pacientes con específica vulnerabilidad nutricional..[0054] For the purposes of distinction with FS, it should also be noted that, although the latest products are in conformity with the regulatory definition of EU Directive 2002/46, even if they only have a beneficial "physiological effect" for the intake of substances other than nutrients without sharing the constitution of the food portion (eg, products based on plant extracts), the FSMP must necessarily have a "nutritional" role, as constituents of a portion of food designed to meet the nutritional requirements of patients with specific nutritional vulnerability ..

[0055] El proceso de producción de la composición de la presente invención se lleva a cabo usando tecnologías y condiciones operativas bien conocidas. En general, el proceso comprende mezclar los ingredientes activos (o los extractos de plantas contenidos en ellos) junto con excipientes y otros componentes necesarios en un mezclador, para obtener la composición deseada.[0055] The production process of the composition of the present invention is carried out using well known technologies and operating conditions. In general, the process comprises mixing the active ingredients (or plant extracts contained therein) together with excipients and other necessary components in a mixer, to obtain the desired composition.

[0056] Por ejemplo, el proceso comprende esquemáticamente los siguientes pasos: pesar los ingredientes activos y los excipientes necesarios para obtener la liberación deseada, mezclar todos estos componentes en un mezclador (por ejemplo, con una cóclea giratoria), compresión de la mezcla obtenida y posterior pintura con tinte transparente o coloreado. En el caso de polvos que fluyan pobremente, se puede realizar una pre-compresión, antes de la compresión, y se puede implementar una granulación en seco posterior o, alternativamente, una granulación en húmedo.[0056] For example, the process schematically comprises the following steps: weigh the active ingredients and excipients necessary to obtain the desired release, mix all these components in a mixer (for example, with a rotating cochlea), compression of the obtained mixture and later painting with transparent or colored dye. In the case of poorly flowing powders, a pre-compression can be performed before compression, and subsequent dry granulation or, alternatively, wet granulation can be implemented.

[0057] El proceso para preparar los comprimidos orosolubles o sublinguales, también efervescentes, comprende esquemáticamente los mismos pasos enumerados anteriormente, con la disposición de que los pasos de producción deben llevarse a cabo en un entorno con temperatura y humedad controladas (generalmente una temperatura de alrededor de 25°C y una humedad inferior al 30%) y deberán utilizarse agentes que inducen una liberación rápida o inmediata de al menos uno de los ingredientes activos. Por ejemplo, procesos para la preparación de las formulaciones de la presente invención se describen esquemáticamente en la solicitud de patente internacional WO2010 / 089674 (véanse las páginas 11-12, Esquemas A, B y C).[0057] The process for preparing the orosoluble or sublingual tablets, also effervescent, schematically comprises the same steps listed above, with the provision that the production steps should be carried out in an environment with controlled temperature and humidity (generally a temperature of around 25 ° C and humidity below 30%) and agents that induce a rapid or immediate release of at least one of the active ingredients should be used. For example, processes for the preparation of the formulations of the present invention are schematically described in international patent application WO2010 / 089674 (see pages 11-12, Schemes A, B and C).

[0058] En particular, la preparación de comprimidos, gránulos, cápsulas, barras o pastillas orobucales, Esquema A comprende los siguientes pasos:[0058] In particular, the preparation of tablets, granules, capsules, bars or orobucal tablets, Scheme A comprises the following steps:

1. Pesar los ingredientes activos y los excipientes;1. Weigh active ingredients and excipients;

2. Mezclado (mezclador de cóclea giratoria);2. Mixed (rotary cochlea mixer);

3. Compresión final o envasado directo de la mezcla obtenida en sobres o en cápsulas.3. Final compression or direct packaging of the mixture obtained in sachets or capsules.

[0059] Para la preparación de comprimidos de una o varias capas, gránulos, cápsulas orobucales, comprimidos y pastillas, el Esquema B comprende los siguientes pasos:[0059] For the preparation of single or multi-layered tablets, granules, orobuccal capsules, tablets and tablets, Scheme B comprises the following steps:

1. Pesar los ingredientes activos y los excipientes;1. Weigh active ingredients and excipients;

2. Mezclar (mezclador de cóclea giratoria);2. Mix (rotary cochlea mixer);

3. Comprimir;3. Compress;

4. Granular los comprimidos resultantes mediante un granulador oscilante;4. Granulate the resulting tablets by an oscillating granulator;

5. Finalmente, comprimir utilizando máquinas de realizar comprimidos multicapa adecuadas o envasar directamente el granulado obtenido en el paso 4 en sobres o en cápsulas.5. Finally, compress using suitable multilayer tablets or directly pack the granulate obtained in step 4 in sachets or capsules.

[0060] Para la preparación de comprimidos de una o varias capas, gránulos, cápsulas orobucales, comprimidos y pastillas, el Esquema C comprende los siguientes pasos:[0060] For the preparation of single or multi-layered tablets, granules, orobuccal capsules, tablets and tablets, Scheme C comprises the following steps:

1. Weighing the active ingredients and the excipients;1. Weighing the active ingredients and the excipients;

2. Mezclar los ingredientes activos y los excipientes en condiciones húmedas / cálidas;2. Mix the active ingredients and excipients in humid / warm conditions;

3. Granular, después de enfriar la pasta y agregar otros excipientes;3. Granulate, after cooling the paste and adding other excipients;

4. Finalmente, comprimir utilizando máquinas de realizar comprimidos multicapa adecuadas o envasar directamente el granulado obtenido en el paso 3 en sobres o en cápsulas.4. Finally, compress using machines to make suitable multilayer tablets or directly package the granulate obtained in step 3 in sachets or capsules.

[0061] Un ejemplo de una formulación de comprimido orosoluble de acuerdo con la presente invención se muestra en la siguiente Tabla 1.[0061] An example of an orosoluble tablet formulation according to the present invention is shown in the following Table 1.

Tabla 1Table 1

[0062] En la siguiente Tabla 2 se muestra un ejemplo de una formulación en un comprimido ligeramente efervescente que no comprende coenzima Q10 (formulación de referencia). [0062] Table 2 shows an example of a formulation in a slightly effervescent tablet that does not comprise coenzyme Q10 (reference formulation).

Tabla 2Table 2

[0063] Un ejemplo de formulación en comprimidos orosolubles "rápido-lento" que no comprende la coenzima Q10 (formulación de referencia) se presenta en la siguiente Tabla 3. [0063] An example of "fast-slow" orosoluble tablet formulation that does not comprise coenzyme Q10 (reference formulation) is presented in the following Table 3.

Tabla 3Table 3

[0064] Se proporcionan a continuación algunos ejemplos de la presente invención, que se referirán a una o más Figuras. [0064] Some examples of the present invention are given below, which will refer to one or more Figures.

DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURASDESCRIPTION OF THE FIGURES

[0065] Figura 1. La Figura 1 representa esquemáticamente el modelo experimental de tejido epitelial oral humano reconstruido utilizado en el Ejemplo 2. En particular, la cavidad externa es uno de los pocillos de una placa de pocillos. La cavidad interna es un cilindro abierto en sus extremos, que contiene en su interior un inserto con el tejido epitelial oral humano reconstruido sobre una membrana microporosa formada por un filtro de malla de policarbonato. El medio de cultivo está ubicado en la base del pocillo y está en contacto sólo con la membrana microporosa y, por lo tanto, sólo con la parte inferior del tejido reconstruido. La muestra a ensayar se aplicó en su lugar desde arriba sobre el tejido reconstruido. [0065] Figure 1. Figure 1 schematically represents the experimental model of reconstructed human oral epithelial tissue used in Example 2. In particular, the external cavity is one of the wells of a well plate. The internal cavity is an open cylinder at its ends, which contains inside an insert with the human oral epithelial tissue reconstructed on a microporous membrane formed by a polycarbonate mesh filter. The culture medium is located at the base of the well and is in contact only with the microporous membrane and, therefore, only with the lower part of the reconstructed tissue. The sample to be tested was applied in place from above on the reconstructed tissue.

EJEMPLOSEXAMPLES

Ejemplo 1Example 1

Preparación de un comprimido orosoluble que contiene D-galactosaPreparation of an orosoluble tablet containing D-galactose

[0066] Se preparó un comprimido siguiendo el Esquema A descrito previamente. Por lo tanto, los ingredientes y los excipientes recogidos en la Tabla se pesaron en las cantidades indicadas en la Tabla 1. Tales ingredientes y excipientes se mezclaron usando un mezclador de cóclea giratoria. La mezcla así obtenida se cargó en una máquina de preparación de comprimidos, con el fin de obtener el comprimido. [0066] A tablet was prepared following Scheme A previously described. Therefore, the ingredients and excipients listed in the Table were weighed in the amounts indicated in Table 1. Such ingredients and excipients were mixed using a rotary cochlea mixer. The mixture thus obtained was loaded into a tablet preparation machine, in order to obtain the tablet.

Ejemplo 2Example 2

Evaluación in vitro de la capacidad de penetración de D-galactosa contenida en un comprimido orosoluble a través del tejido oral humano reconstruido In vitro evaluation of the penetration capacity of D-galactose contained in an orosoluble tablet through the reconstructed human oral tissue

[0067] Para el experimento, se usó el comprimido orosoluble obtenido en el Ejemplo 1. El alcance del experimento fue evaluar la capacidad de penetración de D-galactosa, presente en el comprimido orosoluble, a través del epitelio oral humano reconstruido (HOES5, comercializado por SkinEthicLaboratories, Francia) [0067] For the experiment, the orosoluble tablet obtained in Example 1 was used. The scope of the experiment was to evaluate the penetration capacity of D-galactose, present in the orosoluble tablet, through the reconstructed human oral epithelium (HOES5, marketed by SkinEthicLaboratories, France)

[0068] Se usaron 0,5 cm2 de epitelio oral humano reconstruido para cada experimento. Dicho tejido fue suministrado por SkinEthicLaboratories sobre una membrana porosa constituida por una malla de filtro de policarbonato insertada dentro de un cilindro para ser introducida en un pocillo. Para llevar a cabo los experimentos, dichos cilindros se han dispuesto en una placa de pocillos con un diámetro adecuado para colocar los cilindros y dicho tejido contenido en cada pocillo se mantuvo en medio de mantenimiento (Medio SMM SkinEthicMaintenance). El medio de mantenimiento estaba en contacto solo con la parte inferior de este tejido reconstruido. Una representación esquemática de este experimento se muestra en la Figura 1. [0068] 0.5 cm2 of reconstructed human oral epithelium were used for each experiment. Said tissue was supplied by SkinEthicLaboratories on a porous membrane constituted by a polycarbonate filter mesh inserted into a cylinder to be introduced into a well. To carry out the experiments, said cylinders have been arranged in a well plate with a suitable diameter to place the cylinders and said tissue contained in each well was maintained in maintenance medium (SMM SkinEthicMaintenance Medium). The maintenance medium was in contact only with the bottom of this reconstructed tissue. A schematic representation of this experiment is shown in Figure 1.

[0069] El comprimido a ensayar se disolvió preliminarmente en saliva artificial y se aplicó sobre la superficie del tejido humano oral reconstruido, con el fin de evaluar las concentraciones de D-galactosa, absorbida y liberada por el tejido en el medio de cultivo a los siguientes tiempos experimentales [0069] The tablet to be tested was preliminarily dissolved in artificial saliva and applied on the surface of the reconstructed oral human tissue, in order to assess the concentrations of D-galactose, absorbed and released by the tissue in the culture medium at following experimental times

- T10: 10 minutos después de aplicar el producto.- T10: 10 minutes after applying the product.

- T20: 20 minutos después de aplicar el producto.- T20: 20 minutes after applying the product.

- T30: 30 minutos después de la aplicación del producto.- T30: 30 minutes after product application.

[0070] Al final del periodo experimental, se evaluó la vitalidad de las células de tejido oral tratadas, con el fin de identificar un posible efecto de dolor por contacto de la mucosa oral. Finalmente, también se evaluó la cantidad de D-galactosa aún presente en la estructura del tejido y no liberada en el medio de cultivo. [0070] At the end of the experimental period, the vitality of the treated oral tissue cells was evaluated, in order to identify a possible effect of pain by contact of the oral mucosa. Finally, the amount of D-galactose still present in the tissue structure and not released in the culture medium was also evaluated.

[0071] La saliva artificial tenía la composición indicada en la siguiente Tabla 4 (Alshali et al., (2015) J. Dent. 43: 1511­ 1518, Tabla 1). [0071] Artificial saliva had the composition indicated in the following Table 4 (Alshali et al., (2015) J. Dent. 43: 1511 1518, Table 1).

Tabla 4Table 4

[0072] La solución a ensayar se preparó considerando que la superficie bucal absorbente corresponde a aproximadamente 200 cm2 y tiene una rica red vascular y que durante el día se puede producir saliva no homogénea, de aproximadamente 1.500 ml, con un promedio de 10 ml/hora hasta 250 ml/hora bajo estimulación o 0 ml/hora durante el sueño. [0072] The solution to be tested was prepared considering that the absorbent buccal surface corresponds to approximately 200 cm2 and has a rich vascular network and that non-homogeneous saliva of approximately 1,500 ml can be produced during the day, with an average of 10 ml / hour up to 250 ml / hour under stimulation or 0 ml / hour during sleep.

[0073] De acuerdo con estos datos, el volumen promedio de saliva producido se usó para obtener la solución de ensayo de D-galactosa, como sigue: [0073] According to these data, the average volume of saliva produced was used to obtain the D-galactose test solution, as follows:

- Se disolvió 1 g de polvo (que contenía 500 mg de galactosa) en 10 ml de saliva artificial a 37°C durante 1 hora, obteniendo una concentración de D-galactosa igual a 50 mg/ml.- 1 g of powder (containing 500 mg of galactose) was dissolved in 10 ml of artificial saliva at 37 ° C for 1 hour, obtaining a concentration of D-galactose equal to 50 mg / ml.

Ensayo de penetraciónPenetration test

[0074] Se aplicó una solución de 25 ml de volumen (igual a 10 ml de saliva sobre una superficie de 200 cm2), que contenía 1,25 mg/ml de D-galactosa, sobre la superficie del tejido, por duplicado, durante 10 minutos (T10), 20 minutos (T20) y 30 minutos (T30). Al final de cada experimento, se recogió el medio de cultivo para la siguiente dosificación de D-galactosa. [0074] A solution of 25 ml of volume (equal to 10 ml of saliva was applied on a surface of 200 cm2), containing 1.25 mg / ml of D-galactose, on the surface of the tissue, in duplicate, during 10 minutes (T10), 20 minutes (T20) and 30 minutes (T30). At the end of each experiment, the culture medium was collected for the next D-galactose dosage.

[0075] Después de la última muestra, se utilizó uno de los tejidos restantes para la evaluación de la vitalidad del tejido. Dosificación de D-galactosa [0075] After the last sample, one of the remaining tissues was used for the evaluation of tissue vitality. D-galactose dosage

[0076] La dosificación de la D-galactosa se realizó llevando a cabo un ensayo basado en una reacción redox con ácido 3,5-dinitrosalicílico (DNS) [Stasiak-Rózanska L. et al., (2011), Acta Sci. Pol. Tecnol. Alimento. 10 (1): 35-49.]: se aprovechó la oxidación del grupo aldehído o del grupo cetona presente en los azúcares reductores; el DNS se redujo simultáneamente, en condiciones alcalinas, a 3-amino-5-nitrosalicilico, un compuesto rojizo que absorbe a una longitud de onda (A) 540 nm. [0076] The dosage of D-galactose was carried out by carrying out an assay based on a redox reaction with 3,5-dinitrosalicylic acid (DNS) [Stasiak-Rózanska L. et al., (2011), Acta Sci. Pol Tecnol. Food. 10 (1): 35-49.]: The oxidation of the aldehyde group or the ketone group present in the reducing sugars was used; The DNS was simultaneously reduced, under alkaline conditions, to 3-amino-5-nitrosalicylic, a reddish compound that absorbs at a wavelength (A) 540 nm.

Evaluación de la vitalidad del tejidoTissue vitality assessment

[0077] La vitalidad del tejido tratado se evaluó mediante ensayo MTT [Mosmann T (1983), J Immunol. Methods 65 (1 -2): 55-63.], en base a la reducción del reactivo clave 3-[4,5-dimetiltiazol-2-il] -2,5-difenil tetrazolio bromuro, aplicando el protocolo modificado como se indica abajo: [0077] The vitality of the treated tissue was evaluated by MTT assay [Mosmann T (1983), J Immunol. Methods 65 (1 -2): 55-63.], Based on the reduction of the key reagent 3- [4,5-dimethylthiazol-2-yl] -2,5-diphenyl tetrazolium bromide, applying the modified protocol as Indicate below:

Incubación en la solución MTTIncubation in MTT solution

[0078] Los pocillos de una placa de 24 pocillos se llenaron con 300 ml de una solución de MTT. [0078] The wells of a 24-well plate were filled with 300 ml of a MTT solution.

[0079] Los tejidos tratados se transfirieron a los pocillos y se incubaron durante 3 horas (+/- 5 minutos) a 3 C, 5% de CO² y 95% de humedad. [0079] Treated tissues were transferred to the wells and incubated for 3 hours (+/- 5 minutes) at 3 C, 5% CO ² and 95% humidity.

Extracción de formazanFormazan Extraction

[0080] Se llenó una nueva placa de 24 pocillos con 800 ml de isopropanol por cada pocillo. [0080] A new 24-well plate was filled with 800 ml of isopropanol for each well.

[0081] Al final de 3 horas de incubación (+ 5 minutos) en la solución de MTT, los tejidos tratados se transfirieron a la solución de isopropanol. Se agregaron 700 pl de isopropanol sobre el tejido tratado y se incubó durante 2 horas ( 5 minutos) a temperatura ambiente con agitación (unas 150 rpm) para la extracción de formazán. [0081] At the end of 3 hours of incubation (+ 5 minutes) in the MTT solution, the treated tissues were transferred to the isopropanol solution. 700 pl of isopropanol were added to the treated tissue and incubated for 2 hours (5 minutes) at room temperature with stirring (about 150 rpm) for formazan extraction.

Medición de la densidad óptica (OD)Optical density measurement (OD)

[0082] Al final de las 2 horas de incubación (+ 5 minutos), los tejidos y los filtros de policarbonato se perforaron, para mezclar y homogeneizar la solución de extracción. [0082] At the end of the 2 hours of incubation (+ 5 minutes), the polycarbonate tissues and filters were perforated, to mix and homogenize the extraction solution.

[0083] De cada pocillo así tratado, se recogieron 200 pl de solución de extracción (= 3 pocillos para cada tejido o 3 duplicados por tejido), que se transfirieron a una placa de 96 pocillos. La densidad óptica de los pocillos se leyó entonces a (A) 540 nm. [0083] From each well so treated, 200 µl of extraction solution (= 3 wells for each tissue or 3 duplicates per tissue) were collected, which were transferred to a 96-well plate. The optical density of the wells was then read at (A) 540 nm.

Análisis de datosAnalysis of data

[0084] De acuerdo con la clasificación indicada en los documentos de validación de los métodos empleados por el proveedor de tejido, la vitalidad de los tejidos tratados con la muestra de ensayo y el control positivo se calcularon con respecto al control negativo y se compararon con los siguientes criterios: [0084] According to the classification indicated in the validation documents of the methods used by the tissue supplier, the vitality of the tissues treated with the test sample and the positive control were calculated with respect to the negative control and compared with The following criteria:

Vitalidad media del tejido < 50%, IRRITANTE (I)Average tissue vitality <50%, IRRITANT (I)

Vitalidad media del tejido> 50%, NO IRRITANTE (NI)Average tissue vitality> 50%, NOT IRRITANT (NI)

ResultadosResults

[0085] En la Tabla 5 se indican las dosis de D-galactosa contenidas en el comprimido orosoluble, presentes en los tejidos orales. Los resultados se expresan como la cantidad de D-galactosa en mg (media de desviación estándar 6) encontrada en el medio de cultivo. También en la Tabla 5 se calcularon e indicaron los porcentajes de absorción parcial (con respecto al tiempo experimental controlado) y de absorción total (%). [0085] Table 5 shows the doses of D-galactose contained in the orosoluble tablet, present in oral tissues. The results are expressed as the amount of D-galactose in mg (mean standard deviation 6) found in the culture medium. Also in Table 5 the percentages of partial absorption (with respect to controlled experimental time) and total absorption (%) were calculated and indicated.

Tabla 5Table 5

[0086] El análisis de los resultados obtenidos muestra una penetración de D-galactosa, contenida en el producto ensayado, a través de la mucosa oral reconstruida in vitro, que alcanza el 43% en los primeros 10 minutos de aplicación y alcanza aproximadamente el 51% dentro de 30 minutos. [0086] The analysis of the results obtained shows a penetration of D-galactose, contained in the product tested, through the oral mucosa reconstructed in vitro, which reaches 43% in the first 10 minutes of application and reaches approximately 51 % within 30 minutes.

[0087] Si un comprimido tradicional (ingerible, no bucal) se sometiera al mismo experimento, se habrían obtenido los mismos resultados que se obtuvieron con el control, ya que el comprimido tradicional no se disolvería en saliva artificial. [0087] If a traditional (ingestible, non-buccal) tablet were subjected to the same experiment, the same results as obtained with the control would have been obtained, since the traditional tablet would not dissolve in artificial saliva.

[0088] En la Tabla 6, se indican los resultados del ensayo MTT realizado en tejido oral humano HOES5 para la evaluación de la tolerabilidad del producto para la mucosa oral. [0088] Table 6 shows the results of the MTT assay performed on human oral tissue HOES5 for the evaluation of the tolerability of the product for the oral mucosa.

Tabla 6Table 6

[0089] El ensayo MTT realizado no muestra ningún signo de irritación de la mucosa oral como resultado de la aplicación de la composición ensayada disuelta en saliva artificial. [0089] The MTT test performed does not show any signs of irritation of the oral mucosa as a result of the application of the tested composition dissolved in artificial saliva.

ConclusionesConclusions

[0090] De acuerdo con el ensayo y las condiciones experimentales utilizadas, se concluyó que: la D-galactosa (500 mg), contenida en la formulación orobucal en forma de comprimido, mostró capacidad de penetración a través del tejido epitelial reconstruido por vía oral. [0090] According to the test and the experimental conditions used, it was concluded that: D-galactose (500 mg), contained in the orobucal formulation in tablet form, showed penetration capacity through orally reconstructed epithelial tissue .

Ejemplo 3Example 3

Informe de Caso Clínico 1Clinical Case Report 1

[0091] Un paciente de sexo masculino, de 28 años de edad, con "leucodistrofia" grave desde el nacimiento. El diagnóstico en 2013 se corrigió definitivamente en "Enfermedad de MEB - Enfermedad músculo-ojo-cerebro". Es un trastorno genético con degeneración distrófica muscular y anomalías visuales (miopía) y déficits cerebrales graves con discapacidades cognitivas importantes.[0091] A 28-year-old male patient with severe "leukodystrophy" from birth. The diagnosis in 2013 was definitely corrected in "SEM disease - Muscle-eye-brain disease". It is a genetic disorder with muscular dystrophic degeneration and visual abnormalities (myopia) and severe brain deficits with significant cognitive disabilities.

[0092] El paciente acudió a nuestra observación en octubre de 2012. Tenía una presencia importante de convulsiones (incluso 5 por día) a pesar de la toma de anticonvulsivos.[0092] The patient came to our observation in October 2012. He had a significant presence of seizures (even 5 per day) despite taking anticonvulsants.

[0093] El cuadro neurológico se caracterizó por afasia, actitud obsesivo-compulsiva (fijación en figuras de niños y mujeres de las que se siente atraído). A veces se manifestaba de manera agresiva, pero nunca inquietante.[0093] The neurological picture was characterized by aphasia, obsessive-compulsive attitude (fixation on figures of children and women from whom he is attracted). Sometimes he manifested aggressively, but never disturbingly.

[0094] Se sometió a terapia inmunomoduladora con el uso de citoquinas de dosis baja, obteniendo así una notable mejora en la cantidad y calidad / duración de las convulsiones (reducido a 2 por semana, de baja intensidad y duración de un máximo de 30 segundos).[0094] He underwent immunomodulatory therapy with the use of low dose cytokines, thus obtaining a marked improvement in the quantity and quality / duration of seizures (reduced to 2 per week, of low intensity and duration of a maximum of 30 seconds ).

[0095] Sin embargo, esta terapia no tuvo ningún impacto en el marco intelectual y en sus actitudes. [0095] However, this therapy had no impact on the intellectual framework and their attitudes.

[0096] A partir de diciembre de 2015, el paciente comenzó un tratamiento con el producto descrito en el Ejemplo 1 a la dosis de dos comprimidos por día. [0096] As of December 2015, the patient began a treatment with the product described in Example 1 at the dose of two tablets per day.

[0097] Incluso después de un mes de tratamiento, los padres observaron un cambio en el estado mental del paciente: una disminución de las actitudes obsesivo-compulsivas, una mayor comprensión y participación en la realidad (por ejemplo, se rió, cuando el contexto era cómico, se lamentó , cuando el contexto era dramático o triste) y el paciente fue capaz incluso de articular frases cortas. Este cambio, según los padres y educadores que lo siguen, fue un cambio notable e inesperado, también porque se mantuvo constante a lo largo del tiempo. [0097] Even after a month of treatment, the parents observed a change in the patient's mental state: a decrease in obsessive-compulsive attitudes, a greater understanding and participation in reality (for example, he laughed, when the context it was funny, he lamented, when the context was dramatic or sad) and the patient was even able to articulate short sentences. This change, according to the parents and educators who follow it, was a remarkable and unexpected change, also because it remained constant over time.

[0098] Estamos pensando en la posibilidad de aumentar la dosis diaria de la composición del Ejemplo 1, con el fin de mejorar aún más el cuadro clínico. [0098] We are considering the possibility of increasing the daily dose of the composition of Example 1, in order to further improve the clinical picture.

Ejemplo 4Example 4

Informe de Caso Clínico 2Clinical Case Report 2

[0099] Se presentó una paciente de 65 años de edad, a la que se le diagnosticó glaucoma primario agudo de ángulo abierto con pérdida súbita de visión en el ojo derecho (OD). La presión intraocular (PIO), evaluada con tonometría de aplanación, tuvo un inicio de 28 mmHg (ojo derecho) y 22 mmHg (ojo izquierdo). No hubo patología vítrea o coroidea, sino discopatía en el OD. El campo visual tenía defectos generalizados en ambos ojos, más acentuados en el OD. Se inició un tratamiento médico para la PIO oftálmica con beta-toxolol oftálmico, pero después de 4 meses de tratamiento, el campo de visión y la agudeza no mejoraron. [0099] A 65-year-old patient was presented, who was diagnosed with acute open-angle primary glaucoma with sudden loss of vision in the right eye (OD). Intraocular pressure (IOP), evaluated with aplanation tonometry, had an onset of 28 mmHg (right eye) and 22 mmHg (left eye). There was no vitreous or choroidal pathology, but disk disease in the OD. The visual field had generalized defects in both eyes, more pronounced in the OD. A medical treatment for ophthalmic IOP with beta-toxolol ophthalmic was initiated, but after 4 months of treatment, the field of vision and acuity did not improve.

[0100] Se realizó entonces un tratamiento neuroprotector (además de la terapia tópica con betaxolol), con una integración de dos comprimidos preparados como en el Ejemplo 1 por día (después de la cena) durante 3 meses. Después de este tratamiento, la perimetría automatizada mostró una mejora significativa, incluso reconocible subjetivamente. Estos resultados se mantuvieron después de 4 meses de interrupción del tratamiento. Se aconsejó al paciente que completara otro ciclo de 2 meses y una suspensión de 2 meses y que repitiera estos ciclos por lo menos durante un año. [0100] A neuroprotective treatment (in addition to topical therapy with betaxolol) was then performed, with an integration of two tablets prepared as in Example 1 per day (after dinner) for 3 months. After this treatment, automated perimetry showed a significant improvement, even subjectively recognizable. These results were maintained after 4 months of treatment interruption. The patient was advised to complete another 2 month cycle and a 2 month suspension and repeat these cycles for at least one year.

Claims (11)

REIVINDICACIONES 1. Una composición formulada para administración bucal, peribucal u orobucal, o, en alternativa, para administración sublingual, que comprende D-galactosa en asociación con coenzima Q10 y, opcionalmente, glutatión reducido, como ingredientes activos, junto con excipientes farmacéuticamente aceptables, para uso como suplemento alimenticio o como alimento funcional o alimento para fines médicos especiales o como medicamento.1. A composition formulated for oral, peribucal or orobucal administration, or, alternatively, for sublingual administration, comprising D-galactose in association with coenzyme Q10 and, optionally, reduced glutathione, as active ingredients, together with pharmaceutically acceptable excipients, for use as a nutritional supplement or as a functional food or food for special medical purposes or as a medicine. 2. La composición para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende al menos un ingrediente activo adicional o extracto vegetal seleccionado del grupo que comprende: Curcuma longa L. (titulada en curcumina), L-teanina, Plectranthus barbatus Andrews (sin. Coleus forskohlii - titulado en forskolina), astaxantina, S-adenosil-L-metionina, Cucumismelo L. (titulado en superóxido dismutasa), L-glutatión, NADH, homotaurina (tramiprosato), fosfolipidos de membrana (fosfosidina, fosfatidilserina, fosfatidilcolina), inositol, flavonoides, Camelia sinensis L. (titulada en galato de epigalocatequina), colina, PABA (ácido para-amino benzoico), ácidos grasos poliinsaturados Omega-3 EPA/DHA, citicolina, melatonina, Griffoniasimplicifoliabaill. (titulado en 5-HTP - 5-hidroxitriptófano), GPC (glicerilfosforilcolina), GPE (glicerilfosforil etanolamina), luteína, zeaxantina, Vacciniummyrtillus L., Oxycoccuspalustris pers., Brassica oleracea L. (titulado en sulforafano) , DHEA (dehidroepiandrosterona), Camelia sinensis L. (titulada en ácido GABA-gamma-aminobutírico), acetil L-carnitina, N-acetil-cisteína, ácidos grasos poliinsaturados Omega-6, palmitoiletanolamida (PEA) Hipérico (Hypericum perforatum), Bacopamonnieri, Escolzia, Magnolia, Passiflora, arginina, citrulina, ácido lipoico, hidroxitirosol, oleuropeína, Ginkgo biloba, junto con excipientes farmacéuticamente aceptables.2. The composition for use according to claim 1, comprising at least one additional active ingredient or plant extract selected from the group comprising: Curcuma longa L. (titrated in curcumin), L-theanine, Plectranthus barbatus Andrews (without Coleus forskohlii - titrated in forskolin), astaxanthin, S-adenosyl-L-methionine, Cucumismelo L. (titrated in superoxide dismutase), L-glutathione, NADH, homotaurine (tramiprosate), membrane phospholipids (phosphosidine, phosphatidylcholine) , inositol, flavonoids, Camelia sinensis L. (titled in epigallocatechin gallate), choline, PABA (para-amino benzoic acid), polyunsaturated fatty acids Omega-3 EPA / DHA, citicoline, melatonin, Griffoniasimplicifoliabaill. (titrated in 5-HTP - 5-hydroxytryptophan), GPC (glycerylphosphorylcholine), GPE (glycerylphosphoryl ethanolamine), lutein, zeaxanthin, Vacciniummyrtillus L., Oxycoccuspalustris pers., Brassica oleracea L. (titrated in sulforaterone) (DH) Camelia sinensis L. (titrated in GABA-gamma-aminobutyric acid), acetyl L-carnitine, N-acetyl-cysteine, Omega-6 polyunsaturated fatty acids, Hypericum perforatum, Palmcoylethanolamide (PEA ), Bacopamonnieri, Escolzia, Magnolia, Passiflora , arginine, citrulline, lipoic acid, hydroxytyrosol, oleuropein, Ginkgo biloba, together with pharmaceutically acceptable excipients. 3. La composición para uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para el tratamiento de enfermedades crónicas degenerativas asociadas con función mitocondrial alterada.3. The composition for use according to any of the preceding claims, for the treatment of chronic degenerative diseases associated with altered mitochondrial function. 4. La composición para uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para el tratamiento de todas las enfermedades degenerativas del sistema nervioso central (SNC) y/o periférico (SNP) asociadas con anomalías visuales y/o déficits cerebrales con discapacidades cognitivas.4. The composition for use according to any of the preceding claims, for the treatment of all degenerative diseases of the central nervous system (CNS) and / or peripheral (SNP) associated with visual abnormalities and / or brain deficits with cognitive disabilities. 5. La composición para uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la enfermedad degenerativa crónica se selecciona del grupo que comprende: enfermedad músculo-ojo-cerebro (enfermedad de MEB), glaucoma, esclerosis múltiple (EM), esclerosis lateral amiotrófica ( ELA), enfermedades desmielinizantes (autoinmunes), neuropatías degenerativas sobre base metabólica (diabetes, deficiencias de vitaminas) o neuropatías traumáticas síndromes de atrapamiento, retrasos psicomotores en la infancia, trastornos cognitivos de la senescencia en la fase inicial, degeneración macular relacionada con la vejez, retinopatía diabética , demencia senil, enfermedad de Alzheimer, polirradiculoneuropatía subaguda benigna o síndrome de Guillain-Barré, encefalomielitis aguda diseminada (encefalitis post-infecciosa), adrenoleucodistrofia y adrenomieloneuropatía, atrofia óptica hereditaria de Leber y enfermedades mitocondriales, mielopatía asociada a HTLV (asociada con Virus Linfotrófico de células T humanas), neuropatía sensitiva y motora tipo I y tipo II (enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, atrofia muscular peroneal) o neuropatía sensitiva y motora tipo III, (neuropatía intersticial hipertrófica, enfermedad de Dejerine-Sottas).5. The composition for use according to any of the preceding claims, wherein the chronic degenerative disease is selected from the group comprising: muscle-eye-brain disease (SEM disease), glaucoma, multiple sclerosis (MS), amyotrophic lateral sclerosis (ALS), demyelinating diseases (autoimmune), degenerative neuropathies on metabolic basis (diabetes, vitamin deficiencies) or traumatic neuropathies, entrapment syndromes, psychomotor delays in childhood, cognitive disorders of senescence in the initial phase, macular degeneration related to old age, diabetic retinopathy, senile dementia, Alzheimer's disease, benign subacute polyradiculoneuropathy or Guillain-Barré syndrome, disseminated acute encephalomyelitis (post-infectious encephalitis), adrenoleukodystrophy and adrenomyeloneuropathy, Leber hereditary optic atrophy and associated mitochondrial diseases associated with Viru s Human T-cell lymphotrophic), sensory and motor neuropathy type I and type II (Charcot-Marie-Tooth disease, peroneal muscular atrophy) or sensory and motor neuropathy type III, (hypertrophic interstitial neuropathy, Dejerine-Sottas disease). 6. La composición para uso según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en la que el tratamiento está pensado como una terapia complementaria, es decir, en asociación con otros fármacos para el tratamiento terapéutico de la misma patología.6. The composition for use according to any of claims 3 to 5, wherein the treatment is intended as a complementary therapy, that is, in association with other drugs for the therapeutic treatment of the same pathology. 7. La composición para uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en formulación orosoluble y/o efervescente.7. The composition for use according to any one of the preceding claims, in orosoluble and / or effervescent formulation. 8. La composición para uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende 0,5 g de D-galactosa en asociación con 50 mg de coenzima Q10 y, opcionalmente, 50 mg de glutatión reducido.8. The composition for use according to any of the preceding claims, comprising 0.5 g of D-galactose in association with 50 mg of coenzyme Q10 and, optionally, 50 mg of reduced glutathione. 9. La composición para uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende al menos los siguientes excipientes: manitol, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, ácido esteárico, dióxido de silicio, estearato de magnesio, éster de sacarosa, hidroxipropilcelulosa y polietilenglicol.9. The composition for use according to any of the preceding claims, comprising at least the following excipients: mannitol, microcrystalline cellulose, polyvinyl pyrrolidone, stearic acid, silicon dioxide, magnesium stearate, sucrose ester, hydroxypropylcellulose and polyethylene glycol. 10. La composición para uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en forma de comprimidos, cápsulas, barras, grageas, píldoras o gránulos.10. The composition for use according to any of the preceding claims, in the form of tablets, capsules, bars, dragees, pills or granules. 11. Un complemento alimenticio, que comprende la composición según una de las reivindicaciones precedentes. 11. A food supplement, comprising the composition according to one of the preceding claims.