ES2726573T3 - Process for the manufacture of 1- [2- (2,4-dimethyl-phenylsulfanyl) -phenyl] -piperazine - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para la fabricación de**Fórmula** o sus sales farmacéuticamente aceptables (Compuesto I), comprendiendo dicho método hacer reaccionar un compuesto de fórmula II**Fórmula** en donde X representa Br o I, con un compuesto de fórmula III**Fórmula** en donde Y representa CI o Br y R' representa hidrógeno o un ion metálico, y un compuesto de fórmula IV**Fórmula** en donde R representa hidrógeno o un grupo protector, en presencia de un disolvente, una base y un catalizador de paladio que consiste en una fuente de paladio y un ligando de fosfina a una temperatura entre 50 °C y 130 °C, en donde, cuando R representa un grupo protector, dicho grupo protector se elimina en una etapa posterior.A process for the manufacture of ** Formula ** or its pharmaceutically acceptable salts (Compound I), said method comprising reacting a compound of formula II ** Formula ** wherein X represents Br or I, with a compound of formula III ** Formula ** wherein Y represents CI or Br and R 'represents hydrogen or a metal ion, and a compound of formula IV ** Formula ** where R represents hydrogen or a protecting group, in the presence of a solvent, a base and a palladium catalyst consisting of a source of palladium and a phosphine ligand at a temperature between 50 ° C and 130 ° C, where, when R represents a protective group, said protective group is removed at a later stage.
Description
DESCRIPCIÓNDESCRIPTION
Proceso para la fabricación de 1 -[2-(2,4-dimetil-fenMsulfanM)-fenM]-piperazinaProcess for the manufacture of 1 - [2- (2,4-dimethyl-fenMsulfanM) -fenM] -piperazine
Campo de la invención.Field of the invention.
La presente invención se refiere a un procedimiento para la fabricación del compuesto 1- [2- (2,4-dimetil-fenilsulfanil) -fenil]-piperazina y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.The present invention relates to a process for the manufacture of the compound 1- [2- (2,4-dimethyl-phenylsulfanyl) -phenyl] -piperazine and pharmaceutically acceptable salts thereof.
Antecedentes de la invención.Background of the invention.
Las solicitudes de patente internacional WO 03/029232 y WO 2007/144005 describen el compuesto 1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)-fenil]-piperazina que incluye varias rutas de preparación. En el resto de este documento, la 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazina y sus sales farmacéuticamente aceptables se denominan Compuesto I o Compuesto IX X cuando se desea una referencia a la sal XX.International patent applications WO 03/029232 and WO 2007/144005 describe the compound 1- [2- (2,4-dimethylphenylsulfanyl) -phenyl] -piperazine which includes several preparation routes. In the remainder of this document, 1- [2- (2,4-dimethyl-phenylsulfanyl) -phenyl] -piperazine and its pharmaceutically acceptable salts are referred to as Compound I or Compound IX X when a reference to salt XX is desired.
El Compuesto I es un antagonista en los receptores 5 -HT3 , 5 -HT7 y 5-HT-i d , un agonista en el receptor 5-HT-i a y un agonista parcial en el receptor 5-HT-m y un inhibidor del transportador de serotonina. Además, el Compuesto I ha demostrado que aumenta los niveles de los neurotransmisores serotonina, noradrenalina, dopamina, acetilcolina e histamina en áreas específicas del cerebro. Se considera que todas estas actividades son de relevancia clínica y que están potencialmente implicadas en el mecanismo de acción del compuesto [J. Med. Chem., 54, 3206 - 3221,2011; Eur. Neuropshycopharmacol., 18 (supl. 4), S321, 2008; Eur. Neuropshycopharmacol., 21 (supl. 4), S407 - 408, 2011; Int. J. Psychiatry Clin. Pract. 5, 47, 2012].Compound I is an antagonist at 5- HT 3 , 5- HT 7 and 5-HT- id receptors, an agonist at the 5-HT- ia receptor and a partial agonist at the 5-HT-m receptor and an inhibitor of the serotonin transporter. In addition, Compound I has been shown to increase the levels of the neurotransmitters serotonin, noradrenaline, dopamine, acetylcholine and histamine in specific areas of the brain. All these activities are considered to be of clinical relevance and are potentially involved in the mechanism of action of the compound [J. Med. Chem., 54, 3206-3221,2011; Eur. Neuropshycopharmacol., 18 (Suppl. 4), S321, 2008; Eur. Neuropshycopharmacol., 21 (Suppl. 4), S407-408, 2011; Int. J. Psychiatry Clin. Pract. 5, 47, 2012].
El Compuesto I se ha mostrado en ensayos clínicos como un tratamiento seguro y eficaz para la depresión. Un trabajo que informa de los resultados de un estudio de prueba de concepto para evaluar la eficacia y la tolerancia del compuesto en pacientes con trastorno depresivo mayor (MDD) escrito por Alvares et al. ha sido puesto a disposición on line por Int. J. Neuropsychopharm. 18 de julio de 2011. Los resultados de este estudio controlado por placebo y aleatorizado, de seis semanas de duración, con aproximadamente 100 pacientes en cada rama indican que el Compuesto I se separa significativamente del placebo en el tratamiento de los síntomas depresivos y de ansiedad en pacientes con MDD. También se informa que no se observaron cambios clínicamente relevantes en los resultados de laboratorio clínico, signos vitales, peso o parámetros de ECG. Los resultados de un estudio a largo plazo también muestran que el Compuesto I es eficaz para prevenir la recaída en pacientes que padecen MDD [Eur. Neuropsicofarmacol. 21 ( supl. 3), S396 - 397, 2011].Compound I has been shown in clinical trials as a safe and effective treatment for depression. A paper that reports the results of a proof of concept study to evaluate the efficacy and tolerance of the compound in patients with major depressive disorder (MDD) written by Alvares et al. has been made available online by Int. J. Neuropsychopharm. July 18, 2011. The results of this six-week, placebo-controlled, randomized study with approximately 100 patients in each branch indicate that Compound I separates significantly from placebo in the treatment of depressive and anxiety symptoms. in patients with MDD. It is also reported that no clinically relevant changes were observed in clinical laboratory results, vital signs, weight or ECG parameters. The results of a long-term study also show that Compound I is effective in preventing relapse in patients suffering from MDD [Eur. Neuropsychopharmacol. 21 (Suppl. 3), S396-397, 2011].
El documento WO 2007/144005 describe un proceso de fabricación en el que los compuestosWO 2007/144005 describes a manufacturing process in which the compounds
se mezclan en presencia de una base y un catalizador de paladio que consiste en una fuente de paladio y un ligando de fosfina. El catalizador de paladio cataliza la formación del enlace C-N como se describe en el documento US 5.573.460. En el proceso anterior, la piperazina puede protegerse opcionalmente en uno de los nitrógenos. Este proceso proporciona el compuesto deseado con un rendimiento elevado y con una pureza relativamente alta. Sin embargo, se forman impurezas que deben ser eliminadas posteriormente. Es particularmente difícil eliminar las impurezas que, al igual que el Compuesto I, contienen amina secundaria, es decir, un resto de piperazina. Tales compuestos tienden a tener propiedades de solubilidad similares, por ejemplo incluyendo propiedades de solubilidad dependientes del pH, y son por tanto difíciles de separar del Compuesto I usando métodos que aprovechan las diferencias en la solubilidad, p. ej. la cristalización. El documento WO 2010/094285 describe un proceso de purificación que elimina eficazmente tales impurezas, p. ej. 1 -[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-4-(2-piperazin-1 -il-fenil) -piperazina que se forma cuando ambos nitrógenos del grupo piperazina forman un enlace C-N. El proceso de purificación comprende precipitar un solvato de isopropanol del Compuesto IHBr.they are mixed in the presence of a base and a palladium catalyst consisting of a source of palladium and a phosphine ligand. The palladium catalyst catalyzes the formation of the C-N bond as described in US 5,573,460. In the above process, piperazine can optionally be protected in one of the nitrogen. This process provides the desired compound with high yield and relatively high purity. However, impurities are formed that must be removed later. It is particularly difficult to remove impurities that, like Compound I, contain secondary amine, that is, a piperazine residue. Such compounds tend to have similar solubility properties, for example including pH dependent solubility properties, and are therefore difficult to separate from Compound I using methods that take advantage of differences in solubility, e.g. ex. crystallization WO 2010/094285 describes a purification process that effectively removes such impurities, e.g. ex. 1 - [2- (2,4-Dimethyl-phenylsulfanyl) -phenyl] -4- (2-piperazin-1 -yl-phenyl) -piperazine that is formed when both nitrogens of the piperazine group form a C-N bond. The purification process comprises precipitating an isopropanol solvate of Compound IHBr.
La presente invención proporciona una nueva ruta de fabricación que elimina o reduce las impurezas difíciles de eliminar anteriormente mencionadas.The present invention provides a new manufacturing route that eliminates or reduces the difficult to remove impurities mentioned above.
Sumario de la invención. Summary of the invention .
El autor de la presente invención ha encontrado que una reacción entre 1-halógeno-2,4-dimetil-fenilo, el 2-halógenotiofenol y una piperazina opcionalmente protegida en presencia de una base y un catalizador de paladio proporcionan una reacción con alto rendimiento y pureza, y en donde las impurezas se reducen o se eliminan. En consecuencia, en una realización la invención se refiere a un procedimiento para la obtención de The author of the present invention has found that a reaction between 1-halogen-2,4-dimethyl-phenyl, 2-halogenothiophenol and an optionally protected piperazine in the presence of a base and a palladium catalyst provide a reaction with high yield and purity, and where impurities are reduced or eliminated. Accordingly, in one embodiment the invention relates to a process for obtaining
o sus sales farmacéuticamente aceptables (Compuesto I), comprendendo dicho proceso hacer reaccionar un compuesto de fórmula IIor its pharmaceutically acceptable salts (Compound I), said process comprising reacting a compound of formula II
en donde X representa Br o I, con un compuesto de fórmula IIIwherein X represents Br or I, with a compound of formula III
en donde Y representa CI o Br y R' representa hidrógeno o un ion metálico, y un compuesto de fórmula IVwherein Y represents CI or Br and R 'represents hydrogen or a metal ion, and a compound of formula IV
en donde R representa hidrógeno o un grupo protector, en presencia de un disolvente, una base y un catalizador de paladio que consiste en una fuente de paladio y un ligando de fosfina a una temperatura entre 50 °C y 130 °C, en donde, cuando R representa un grupo protector, dicho grupo protector se elimina en una etapa posterior.wherein R represents hydrogen or a protecting group, in the presence of a solvent, a base and a palladium catalyst consisting of a source of palladium and a phosphine ligand at a temperature between 50 ° C and 130 ° C, where, when R represents a protective group, said protective group is removed at a later stage.
Descripción detallada de la invención.Detailed description of the invention.
En una realización, el compuesto de fórmula II y el compuesto de fórmula III se pueden hacer reaccionar en una primera etapa para preparar el compuesto intermedioIn one embodiment, the compound of formula II and the compound of formula III can be reacted in a first step to prepare the intermediate compound
Este compuesto intermedio puede aislarse entonces antes de la reacción adicional con un compuesto de fórmula IV para obtener el Compuesto I. Alternativamente, esta reacción adicional puede tener lugar sin aislar el compuesto intermedio. La síntesis en un solo reactor, es decir las rutas de síntesis en las que todos los productos reaccionantes se cargan en el reactor al comienzo de la reacción sin aislamiento ni purificación intermedios, son rutas generalmente preferidas debido a su simplicidad inherente. Por otra parte, el número de posibles reacciones secundarias no deseadas también se incrementa en la síntesis en un solo reactor con el correspondiente aumento de productos secundarios y pérdida de rendimiento. Para el presente proceso, se hace observar que la piperazina contiene dos aminas secundarias idénticas que potencialmente podrían tomar parte en la formación de un enlace C-N. Sin embargo, se ha encontrado que la presente ruta de fabricación es altamente eficaz para evitar tales reacciones secundarias. En particular, se ha encontrado que el presente proceso de fabricación evita o reduce eficazmente la formación de impurezas formadas por la formación de enlaces C-N que implican la amina secundaria en el Compuesto I. Los ejemplos de tales impurezas incluyen 1-(2,4-dimetil-fenil)-4-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazina.This intermediate compound can then be isolated before the additional reaction with a compound of formula IV to obtain Compound I. Alternatively, this additional reaction can take place without isolating the intermediate compound. Synthesis in a single reactor, that is to say the synthesis routes in which all the reactants are loaded into the reactor at the beginning of the reaction without intermediate isolation or purification, are generally preferred routes due to their inherent simplicity. On the other hand, the number of possible unwanted side reactions also increases in synthesis in a single reactor with the corresponding increase in products secondary and loss of performance. For the present process, it is noted that piperazine contains two identical secondary amines that could potentially take part in the formation of a CN bond. However, it has been found that the present manufacturing route is highly effective in avoiding such side reactions. In particular, it has been found that the present manufacturing process effectively prevents or reduces the formation of impurities formed by the formation of CN bonds that involve the secondary amine in Compound I. Examples of such impurities include 1- (2,4- dimethyl-phenyl) -4- [2- (2,4-dimethyl-phenylsulfanyl) -phenyl] -piperazine.
El documento WO 2010/094285 describe un proceso de purificación que puede ser usado para eliminar las impurezas generadas cuando la segunda amina del resto de piperazina también participa en la formación de un enlace C-N. El proceso de purificación descrito en el documento W o 2010/094285 se aplica a un proceso para la fabricación del Compuesto I en el que se hacen reaccionar 2,4-dimetil-tiofenol, 1,2-dihalobenceno y piperazina opcionalmente sustituida, en presencia de un catalizador de paladio. Este proceso se expuso por primera vez en el documento WO 2005/144005. Los datos proporcionados en el documento WO2010/094285 parecen indicar que las impurezas formadas cuando la segunda amina también participa en la formación de un enlace C-N en esta reacción, p. ej. 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-4-(2-piperazin-1-il-fenil)-piperazina se genera en una cantidad de 0,5% a 4,8%. Esto es consistente con los datos mostrados en el Ejemplo 4 en la presente solicitud, en donde se genera el 1% de esta impureza. Como se discute más abajo, el catalizador de paladio también cataliza la formación de enlaces C-S. Además, se observa que en el proceso de fabricación de la presente invención, las impurezas generadas por la reacción de dos o más compuestos de tiol (compuesto de fórmula III) no se generan en una cantidad significativa. WO 2010/094285 describes a purification process that can be used to remove impurities generated when the second amine of the piperazine residue also participates in the formation of a C-N bond. The purification process described in document W or 2010/094285 is applied to a process for the manufacture of Compound I in which 2,4-dimethyl-thiophenol, 1,2-dihalobenzene and optionally substituted piperazine are reacted, in the presence of a palladium catalyst. This process was first discussed in WO 2005/144005. The data provided in WO2010 / 094285 seems to indicate that impurities formed when the second amine also participates in the formation of a C-N bond in this reaction, e.g. ex. 1- [2- (2,4-Dimethyl-phenylsulfanyl) -phenyl] -4- (2-piperazin-1-yl-phenyl) -piperazine is generated in an amount of 0.5% to 4.8%. This is consistent with the data shown in Example 4 in the present application, where 1% of this impurity is generated. As discussed below, the palladium catalyst also catalyzes the formation of C-S bonds. Furthermore, it is noted that in the manufacturing process of the present invention, impurities generated by the reaction of two or more thiol compounds (compound of formula III) are not generated in a significant amount.
Como se muestra en los ejemplos, la presente invención proporciona un proceso de fabricación alternativo para el Compuesto I en el que se generan pocas o ninguna impureza a través de la formación de enlaces C-N en el segundo nitrógeno de la piperazina. Al mismo tiempo, el nivel de impureza total también se reduce en comparación con el proceso descrito en el documento WO 2005/144005 y el rendimiento global se mantiene en un nivel alto. Además, el proceso de fabricación de la presente invención proporciona un proceso global más simple por cuanto se pueden evitar las etapas de purificación para eliminar las impurezas generadas a través de la formación del enlace C-N en el segundo nitrógeno de piperazina, p. ej. como se describe en el documento WO 2010/094285. Los datos mostrados en los ejemplos 1 a 4 muestran que las impurezas generadas cuando la segunda amina participa en la formación de enlaces C-N, p. ej. las impurezas A y B no se forman para todos los propósitos prácticos. Esto se compara favorablemente con el nivel de tales impurezas alrededor del 1% con el proceso del documento WO 2005/144005 como se demuestra en el ejemplo 4 y los números aún mayores reportados en el documento WO 2010/094285. También se hace observar que el nivel global de impurezas es significativamente más bajo, es decir, aproximadamente un 50% más bajo, con el proceso de fabricación de la presente invención, lo que nuevamente significa que la pureza del Compuesto I como se obtiene en el proceso de fabricación de la presente invención es mucho mayor.As shown in the examples, the present invention provides an alternative manufacturing process for Compound I in which little or no impurity is generated through the formation of C-N bonds in the second nitrogen of the piperazine. At the same time, the level of total impurity is also reduced compared to the process described in WO 2005/144005 and the overall yield is maintained at a high level. In addition, the manufacturing process of the present invention provides a simpler overall process in that the purification steps can be avoided to eliminate impurities generated through the formation of the C-N bond in the second piperazine nitrogen, e.g. ex. as described in WO 2010/094285. The data shown in examples 1 to 4 show that the impurities generated when the second amine participates in the formation of C-N bonds, p. ex. impurities A and B are not formed for all practical purposes. This compares favorably with the level of such impurities about 1% with the process of WO 2005/144005 as demonstrated in example 4 and the even larger numbers reported in WO 2010/094285. It is also noted that the overall level of impurities is significantly lower, that is, approximately 50% lower, with the manufacturing process of the present invention, which again means that the purity of Compound I as obtained in the Manufacturing process of the present invention is much greater.
El compuesto de fórmula II es 1-halógeno-2,4-dimetil-fenilo en el que dicho halógeno se selecciona entre Br y I. En una realización, el compuesto de fórmula II es 1-yodo-2,4-dimetil-fenilo.The compound of formula II is 1-halogen-2,4-dimethyl-phenyl wherein said halogen is selected from Br and I. In one embodiment, the compound of formula II is 1-iodo-2,4-dimethyl-phenyl .
El compuesto de fórmula III es 2-halógeno-tiofenol, en donde dicho halógeno se selecciona entre CI y Br. En una realización, el compuesto de fórmula III es 2-bromo-tiofenol.The compound of formula III is 2-halogen-thiophenol, wherein said halogen is selected from CI and Br. In one embodiment, the compound of formula III is 2-bromo-thiophenol.
El compuesto de fórmula III es un tiol o el correspondiente tiolato. Debido a las condiciones de reacción básicas, la especie reaccionante es tiolato. Desde una perspectiva de salud laboral, puede ser beneficioso usar un tiolato, como el tiolato de Li+, Na+, K+ o Ca++, para evitar los problemas de olor asociados con los tioles. No obstante, en una realización, R' es hidrógeno.The compound of formula III is a thiol or the corresponding thiolate. Due to the basic reaction conditions, the reacting species is thiolate. From a occupational health perspective, it may be beneficial to use a thiolate, such as Li +, Na +, K + or Ca ++ thiolate, to avoid the odor problems associated with thiols. However, in one embodiment, R 'is hydrogen.
Los compuestos de fórmula II y III se añaden típicamente en cantidades equimolares, y estos compuestos también se añaden típicamente en una cantidad limitante.Compounds of formula II and III are typically added in equimolar amounts, and these compounds are also typically added in a limiting amount.
El compuesto de fórmula IV es un compuesto de piperazina. La piperazina tiene dos nitrógenos, de los cuales solo uno participa en la formación del enlace C-N. En una realización, la formación de enlaces con el segundo nitrógeno se evita utilizando una piperazina monoprotegida, es decir, una realización en la que R es un grupo protector. Se conocen en la técnica muchos grupos protectores, y los ejemplos útiles incluyen -C(=O)O-W, -C (=O)-W, boc, Bn y Cbz, y en particular boc. W representa alquilo o arilo; Bn es la abreviatura de bencilo; boc es la abreviatura de tbutiloxicarbonilo; y cbz es la abreviatura de benciloxicarbonilo. Si en las reacciones se usa una piperazina protegida, el grupo protector debe eliminarse en una etapa posterior, generalmente mediante la adición de una solución acuosa de ácido. Se ha encontrado que el presente proceso da lugar a solamente niveles bajos de impurezas generadas a través de la formación de un enlace C-N en la segunda amina de la piperazina. Esto permite el uso de piperazina no protegida (es decir, R es hidrógeno). El uso de piperazina no protegida permite un proceso inherentemente más simple por cuanto se puede evitar la etapa de desprotección.The compound of formula IV is a piperazine compound. Piperazine has two nitrogens, of which only one participates in the formation of the C-N bond. In one embodiment, bonding with the second nitrogen is avoided using a monoprotected piperazine, that is, an embodiment in which R is a protecting group. Many protecting groups are known in the art, and useful examples include -C (= O) O-W, -C (= O) -W, boc, Bn and Cbz, and in particular boc. W represents alkyl or aryl; Bn is the abbreviation for benzyl; boc is the abbreviation for t-butoxycarbonyl; and cbz is the abbreviation for benzyloxycarbonyl. If a protected piperazine is used in the reactions, the protective group should be removed at a later stage, generally by the addition of an aqueous acid solution. It has been found that the present process results in only low levels of impurities generated through the formation of a C-N bond in the second amine of the piperazine. This allows the use of unprotected piperazine (i.e., R is hydrogen). The use of unprotected piperazine allows an inherently simpler process because the deprotection step can be avoided.
El compuesto de fórmula IV se añade típicamente en 1 a 100 equivalentes, tal como 1a 10 equivalentes, típicamente 1 a 3 equivalentes. Alternativamente, puede usarse piperazina como disolvente, es decir, una realización en la que la piperazina es tanto reactivo como disolvente. The compound of formula IV is typically added in 1 to 100 equivalents, such as 1 to 10 equivalents, typically 1 to 3 equivalents. Alternatively, piperazine can be used as a solvent, that is, an embodiment in which the piperazine is both reactive and solvent.
El disolvente utilizado en el proceso de la presente invención puede seleccionarse entre disolventes orgánicos apróticos o mezclas de tales disolventes con una temperatura de ebullición dentro del margen de temperatura de reacción, es decir, 50 a 130 °C. Típicamente, el disolvente se selecciona entre tolueno, xileno, trietilamina, tributilamina, dioxano, N-metilpirrolidona, piridina o de cualquier mezcla de los mismos. Se hace mención especial del tolueno como disolvente.The solvent used in the process of the present invention can be selected from aprotic organic solvents or mixtures of such solvents with a boiling temperature within the reaction temperature range, that is, 50 to 130 ° C. Typically, the solvent is selected from toluene, xylene, triethylamine, tributylamine, dioxane, N-methylpyrrolidone, pyridine or any mixture thereof. Special mention is made of toluene as a solvent.
En el presente procedimiento es esencial el uso de un catalizador de paladio, sin el cual no se forma el Compuesto I. Como se discutió anteriormente, el catalizador de paladio cataliza la formación del enlace C-N pero también la formación del enlace C-S [Bull. Chem. Soc. Jpn., 53, 1385 - 1389, 1980]. El catalizador de paladio consiste en una fuente de paladio y un ligando de fosfina. Las fuentes de paladio útiles incluyen paladio en diferentes estados de oxidación, como por ejemplo 0 y II. Ejemplos de fuentes de paladio que pueden usarse en el proceso de la presente invención son Pd2(dba)3, Pd(dba)2 y Pd(OAc)2. La notación dba es abreviatura de dibenziliden-acetona. Se hace mención particular de Pd(dba)2 y Pd(OAc)2. La fuente de paladio se aplica típicamente en una cantidad de 0,1 y 6% en moles, como 0,5 y 2% en moles, típicamente alrededor de 1% en moles. A lo largo de esta solicitud, el % en moles y su equivalente se calculan con respecto al reactivo limitante.In the present process it is essential to use a palladium catalyst, without which Compound I is not formed. As discussed above, the palladium catalyst catalyzes the formation of the CN bond but also the formation of the CS [Bull. Chem. Soc. Jpn., 53, 1385-1389, 1980]. The palladium catalyst consists of a source of palladium and a phosphine ligand. Useful sources of palladium include palladium in different oxidation states, such as 0 and II. Examples of palladium sources that can be used in the process of the present invention are Pd 2 (dba) 3 , Pd (dba) 2 and Pd (OAc) 2 . The notation dba is short for dibenziliden-acetone. Particular mention is made of Pd (dba) 2 and Pd (OAc) 2 . The palladium source is typically applied in an amount of 0.1 and 6 mol%, such as 0.5 and 2 mol%, typically about 1 mol%. Throughout this application, the mole% and its equivalent are calculated with respect to the limiting reagent.
Se conocen numerosos ligandos de fosfina, tanto monodentados como bidentados. Los ligandos de fosfina útiles incluyen 2,2'-bis-difenilfosfanil-[1,1']binaftalenil-(rac-BINAP) racémico, (S)-BINAP, (R)-BINAP, 1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno (DPPF), bis-(2-difenilfosfinofenil) éter (DPEphos), tri-f-butilfosfina (sal de Fu), bifenil-2-il-di-f-butil-fosfina, bifenil-2-il-diciclohexilfosfina, (2'-diciclohexilfosfanil-bifenil-2-il)-dimetil-amina, [2'-(di-f-butilfosfanil) bifenil-2-il] dimetilamina, y diciclohexil-(2',4',6'-tri-propil-bifenil-2-il)-fosfano. Además, se puede usar cloruro ligandos de carbeno tales como, por ejemplo, 1,3-bis(2,6-di-isopropil-fenil)-3H-imidazol-1-io, en vez de ligandos de fosfina. En una realización, el ligando de fosfina es rac-BINAP, DPPF o DPEphos, y en particular rac-BINAP. El ligando de fosfina se aplica generalmente en una cantidad entre 0,2 y 12% en moles, tal como 0,5 y 4% en moles, típicamente alrededor de 2% en moles.Numerous phosphine ligands, both monodentate and bidentate, are known. Useful phosphine ligands include racemic 2,2'-bis-diphenylphostyl- [1,1 '] binaphthalenyl- (rac-BINAP), (S) -BINAP, (R) -BINAP, 1,1'-bis (diphenylphosphino ) ferrocene (DPPF), bis- (2-diphenylphosphinophenyl) ether (DPEphos), tri-f-butylphosphine (Fu salt), biphenyl-2-yl-di-f-butyl phosphine, biphenyl-2-yl-dicyclohexylphosphine , (2'-dicyclohexylphosphanil-biphenyl-2-yl) -dimethyl-amine, [2 '- (di-f-butylphosphanyl) biphenyl-2-yl] dimethylamine, and dicyclohexyl- (2', 4 ', 6'- tri-propyl-biphenyl-2-yl) -phosphan. In addition, chloride carbine ligands such as, for example, 1,3-bis (2,6-di-isopropyl-phenyl) -3H-imidazol-1-io, can be used instead of phosphine ligands. In one embodiment, the phosphine ligand is rac-BINAP, DPPF or DPEphos, and in particular rac-BINAP. The phosphine ligand is generally applied in an amount between 0.2 and 12 mol%, such as 0.5 and 4 mol%, typically about 2 mol%.
Se añade una base a la mezcla de reacción para aumentar el pH. En particular, son útiles las bases seleccionadas entre NaOt-Bu, KOt-Bu, Na2CO3, K2CO3 y Cs2CO3. También se pueden aplicar bases orgánicas, como 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU) y 1,4-diazabiciclo [2.2.2] octano (DABCO). Se hace mención especial de NaO(t-Bu) y KO(t-Bu). Típicamente, la base que se añade es una cantidad de alrededor de 2 a 10 equivalentes, tal como 2 a 5 equivalentes, como 2,5 a 3,5 equivalentes.A base is added to the reaction mixture to increase the pH. In particular, the bases selected from NaOt-Bu, KOt-Bu, Na 2 CO 3 , K 2 CO 3 and Cs 2 CO 3 are useful. Organic bases, such as 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) and 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO), can also be applied. Special mention is made of NaO (t-Bu) and KO (t-Bu). Typically, the base that is added is an amount of about 2 to 10 equivalents, such as 2 to 5 equivalents, such as 2.5 to 3.5 equivalents.
En algunas situaciones, puede ser deseable obtener una sal de adición de ácido de 1- [2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazina en vez de la base libre. Las sales de adición de ácido se pueden conseguir en una etapa de proceso adicional en la que la base libre obtenida se hace reaccionar con un ácido apropiado, tal como p. ej. ácido láctico, ácido clorhídrico o ácido bromhídrico. El ácido se puede añadir directamente a la mezcla de reacción o, alternativamente, la base libre se puede purificar hasta cualquier grado adecuado inicialmente antes de dicha etapa. Si la base libre se ha aislado como un compuesto sólido, puede ser necesario usar un disolvente para llevar la base libre a una solución antes de una reacción con el ácido. En una realización, el ácido bromhídrico acuoso se añade directamente a la mezcla de reacción sin ninguna purificación inicial de la base libre. Alternativamente, se puede añadir HBr en solución alcohólica.In some situations, it may be desirable to obtain an acid addition salt of 1- [2- (2,4-dimethyl-phenylsulfanyl) -phenyl] -piperazine instead of the free base. The acid addition salts can be achieved in an additional process step in which the free base obtained is reacted with an appropriate acid, such as e.g. ex. lactic acid, hydrochloric acid or hydrobromic acid. The acid can be added directly to the reaction mixture or, alternatively, the free base can be purified to any suitable degree initially before said step. If the free base has been isolated as a solid compound, it may be necessary to use a solvent to bring the free base to a solution before a reaction with the acid. In one embodiment, the aqueous hydrobromic acid is added directly to the reaction mixture without any initial purification of the free base. Alternatively, HBr can be added in alcoholic solution.
En los procesos en los que se utiliza una piperazina protegida, el grupo protector debe eliminarse p. ej. mediante la adición de una solución acuosa de ácido, como se explicó anteriormente. En una realización, dicha solución acuosa de ácido puede seleccionarse para conseguir dos transformaciones, es decir, la desprotección de la piperazina protegida y la formación de una sal de adición de ácido. En particular, se puede usar solución acuosa de ácido bromhídrico para desproteger la piperazina protegida y para obtener la sal de adición de ácido bromhídrico en una etapa del proceso.In processes in which a protected piperazine is used, the protective group must be removed p. ex. by adding an aqueous acid solution, as explained above. In one embodiment, said aqueous acid solution can be selected to achieve two transformations, that is, deprotection of the protected piperazine and the formation of an acid addition salt. In particular, aqueous hydrobromic acid solution can be used to deprotect the protected piperazine and to obtain the hydrobromic acid addition salt at one stage of the process.
En una realización, el proceso de la presente invención se realiza a 75° -120°, o a 80° -120°.In one embodiment, the process of the present invention is performed at 75 ° -120 °, or at 80 ° -120 °.
Para todas las reacciones y mezclas de reacción mencionadas aquí, puede ser una ventaja purgarlas con un gas inerte o ponerlas bajo una capa de gas inerte. El nitrógeno es un ejemplo de gas inerte barato y fácilmente disponible. For all the reactions and reaction mixtures mentioned herein, it may be an advantage to purge them with an inert gas or put them under a layer of inert gas. Nitrogen is an example of cheap and readily available inert gas.
En una realización, el Compuesto I se prepara en un proceso que comprendehacer reaccionarIn one embodiment, Compound I is prepared in a process that comprises reacting
con with
yY
en presencia de un disolvente, una base y un catalizador de paladio que consiste en una fuente de paladio y un ligando de fosfina a una temperatura entre 50 °C y 130 °C. En otra realización, el compuesto obtenido se hace reaccionar con un ácido para obtener una sal farmacéuticamente aceptable deseada de 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil) -fenil]-piperazina.in the presence of a solvent, a base and a palladium catalyst consisting of a source of palladium and a phosphine ligand at a temperature between 50 ° C and 130 ° C. In another embodiment, the compound obtained is reacted with an acid to obtain a desired pharmaceutically acceptable salt of 1- [2- (2,4-dimethyl-phenylsulfanyl) -phenyl] -piperazine.
En una realización, la invención proporciona un proceso para la fabricación del Compuesto I, el cual proceso comprende las etapas deIn one embodiment, the invention provides a process for the manufacture of Compound I, which process comprises the steps of
a) Disolver o dispersar 0,1% en moles -3% en moles de bis(dibencilidenacetona) paladio (0) y 0,5% en moles -4% en moles de 2,2'-bis-difenilfosfanil-[1,1']- binaftalenilo racémico y 2 - 6 equivalentes de base en tolueno para obtener la Mezcla A;a) Dissolve or disperse 0.1 mol% -3 mol% bis (dibenzylidenacetone) palladium (0) and 0.5 mol% -4 mol% 2,2'-bis-diphenylphosphanil- [1, 1 '] - racemic binaphthalenyl and 2-6 equivalents of base in toluene to obtain Mixture A;
b) añadir 1 equivalente de 1-yodo-2,4-dimetilbenceno, 0,8 -1,2 equivalentes de 2-bromo tiofenol y 1 -10 equivalentes de piperazina a la Mezcla A para obtener la Mezcla B; yb) add 1 equivalent of 1-iodo-2,4-dimethylbenzene, 0.8-1.2 equivalents of 2-bromo thiophenol and 1 -10 equivalents of piperazine to Mixture A to obtain Mixture B; Y
c) calentar la Mezcla B a 80 °C -120 °C o 75 °C -120 °C para obtenerc) heat Mix B to 80 ° C -120 ° C or 75 ° C -120 ° C to obtain
d) opcionalmente añadir un ácido apropiado al producto obtenido en la etapa c) para obtener la correspondiente sal. Se hace mención particular de la adición de solución acuosa de HBr.d) optionally add an appropriate acid to the product obtained in step c) to obtain the corresponding salt. Particular mention is made of the addition of aqueous HBr solution.
En una realización, la invención está relacionada con el Compuesto I y en particular con el Compuesto I HBr obtenido en un proceso que comprende o que consiste en las etapas a) a d) anteriores.In one embodiment, the invention is related to Compound I and in particular Compound I HBr obtained in a process comprising or consisting of steps a) to d) above.
En una realización, la invención proporciona un proceso para la fabricación del Compuesto I, proceso que comprende las etapas deIn one embodiment, the invention provides a process for the manufacture of Compound I, a process comprising the steps of
a) disolver o dispersar 0,1 % en moles - 3 % en moles de bis (dibencilidenacetona) - paladio (0) y 0,5 % en moles - 4 % en moles de 2,2'-bis-difenilfosfanil-[1, 1 ']binaftalenilo racémico, 1 -10 equivalentes de piperazina y 2 -6 equivalentes de base en tolueno para obtener la Mezcla A;a) dissolve or disperse 0.1 mol% - 3 mol% bis (dibenzylidenacetone) - palladium (0) and 0.5 mol% - 4 mol% 2,2'-bis-diphenylphosphanil- [1 , 1 '] racemic binaphthalenyl, 1-10 equivalents of piperazine and 2-6 equivalents of base in toluene to obtain Mixture A;
b) añadir 1 equivalente de 1-yodo-2,4-dimetilbenceno y 0,8 -1,2 equivalentes de 2-bromo tiofenol a la Mezcla A para obtener la Mezcla B; yb) add 1 equivalent of 1-iodo-2,4-dimethylbenzene and 0.8-1.2 equivalents of 2-bromo thiophenol to Mixture A to obtain Mixture B; Y
c) calentar la Mezcla B a 80 °C -120 °C o 75 °C -120 °C para obtener c) heat Mix B to 80 ° C -120 ° C or 75 ° C -120 ° C to obtain
d) añadir opcionalmente un ácido apropiado al producto obtenido en la etapa c) para obtener la correspondiente sal. Se hace una mención particular de la adición de solución acuosa de HBr.d) optionally add an appropriate acid to the product obtained in step c) to obtain the corresponding salt. Particular mention is made of the addition of aqueous HBr solution.
También se describe en el presente texto el Compuesto I y en particular el Compuesto IH Br obtenido en un proceso que comprende o que consiste en las etapas a) a d) anteriores.Compound I and in particular Compound IH Br obtained in a process comprising or consisting of steps a) to d) above are also described herein.
Se debe considerar que el uso de los términos "un" y "el" y referentes similares en el contexto de la descripción de la invención cubre tanto el singular como el plural, a menos que en el presente texto se indique otra cosa o entre claramente en contradicción con el contexto. Por ejemplo, la frase "el compuesto" ha de entenderse como una referencia a diversos compuestos de la invención o aspectos descritos en particular, a menos que se indique otra cosa.It should be considered that the use of the terms "a" and "the" and similar references in the context of the description of the invention covers both the singular and the plural, unless otherwise indicated or clearly indicated herein. in contradiction with the context. For example, the phrase "the compound" is to be understood as a reference to various compounds of the invention or aspects described in particular, unless otherwise indicated.
La descripción en el presente texto de cualquier aspecto o aspecto de la invención usando términos tales como "que comprende", "que tiene", "que incluye" o "que contiene" con referencia a un elemento o elementos está destinada a proporcionar apoyo para un aspecto similar o aspecto de la invención que "consiste en", “consiste esencialmente en”, o "comprende sustancialmente" ese elemento o elementos en particular, a menos que se establezca de otra manera o entre claramente en contradicción con el contexto (por ejemplo, una composición descrita en el presente texto como composición que comprende un elemento en particular debe entenderse como que también describe una composición que consiste en ese elemento, a menos que se establezca de otra manera o entre claramente en contradicción por el contexto).The description herein of any aspect or aspect of the invention using terms such as "comprising", "having", "including" or "containing" with reference to an element or elements is intended to provide support for a similar aspect or aspect of the invention that "consists of", "consists essentially of", or "substantially comprises" that particular element or elements, unless otherwise stated or clearly contradict the context (by For example, a composition described in this text as a composition comprising a particular element should be understood as also describing a composition consisting of that element, unless otherwise stated or clearly contradicts the context).
Ejemplos.Examples
Ejemplo 1.Example 1.
Se mezclaron bis(dibencilidenacetona)paladio (0) (0,610 g, 1,06 mmoles), 2,2'-bis(bifenilfosfino)-1,1'-binaftilo racémico (1,34 g, 2,15 mmoles), sodio ferc-butóxido (31,0 g, 323 mmoles) y tolueno (150 mL, desgasificado). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente (23 °C) bajo una atmósfera de nitrógeno.Mixed racemic bis (dibenzylidenacetone) palladium (0) (0.610 g, 1.06 mmol), 2,2'-bis (biphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl (1.34 g, 2.15 mmol), sodium ferc-butoxide (31.0 g, 323 mmol) and toluene (150 mL, degassed). The reaction mixture was stirred for 2 hours at room temperature (23 ° C) under a nitrogen atmosphere.
A esta mezcla se añadió piperazina (23,0 g, 267 mmoles), 1-yodo-2,4-dimetilbenceno (25,0 g, 108 mmoles) y 2-bromotiofenol (20,5 g, 108 mmoles). La mezcla de reacción se calentó luego a 100 °C durante 5 horas, después de lo cual se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción (80 mL) (IPC (In Process Control) muestreada aquí) y luego Celite 545 (8,0 g). La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos antes de la filtración. Se separaron las fases y se lavó la fase de tolueno 2 veces con agua (2 x 80 mL).To this mixture was added piperazine (23.0 g, 267 mmol), 1-iodo-2,4-dimethylbenzene (25.0 g, 108 mmol) and 2-bromothiophenol (20.5 g, 108 mmol). The reaction mixture was then heated at 100 ° C for 5 hours, after which it was cooled to room temperature. Water was added to the reaction mixture (80 mL) (IPC (In Process Control) sampled here) and then Celite 545 (8.0 g). The reaction mixture was stirred for 20 minutes before filtration. The phases were separated and the toluene phase was washed twice with water (2 x 80 mL).
La fase de tolueno se calentó a 60 °C. A la fase de tolueno caliente se añadió ácido bromhídrico (8,9 M, 13,0 mL, 116 mmoles), cristales de siembra (sal de HBr del compuesto del título, 10 mg) y la solución se dejó enfriar a temperatura ambiente.The toluene phase was heated to 60 ° C. To the hot toluene phase, hydrobromic acid (8.9 M, 13.0 mL, 116 mmol), seed crystals (HBr salt of the title compound, 10 mg) were added and the solution was allowed to cool to room temperature.
Se aisló 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazinaHBr mediante filtración y la torta de filtración se lavó 2 veces con tolueno (2 x 30 mL).1- [2- (2,4-Dimethyl-phenylsulfanyl) -phenyl] -piperazineHBr was isolated by filtration and the filter cake was washed twice with toluene (2 x 30 mL).
Rendimiento 80,1% de 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)fenil]-piperazinaHBr (33,5 g, 88,3 mmoles).Yield 80.1% of 1- [2- (2,4-dimethyl-phenylsulfanyl) phenyl] -piperazine HBr (33.5 g, 88.3 mmol).
Pureza 97,9% (HPLC, detección por UV a 254 nm). Purity 97.9% (HPLC, UV detection at 254 nm).
1H RMN (DMSO-da; 500 MHz): 8,83 (bs, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,15 (m, 3H), 6,98 (dd, 1H), 6,43 (d, 1H), 3,26 (bm, 4H), 3,21 (bm, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,25 (s, 3H).1H NMR (DMSO-da; 500 MHz): 8.83 (bs, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.15 (m, 3H), 6.98 (dd, 1H), 6.43 (d, 1H), 3.26 (bm, 4H), 3.21 (bm, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.25 (s, 3H) .
Ejemplo 2.Example 2
Se mezcló bis(dibencilidenacetona)paladio(0) (665 mg, 1,15 mmoles), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo racémico (1,44 g, 2,30 mmoles), ferc-butóxido sódico (22,2 g, 231 mmoles), piperazina (16,6 g, 193 mmoles), y tolueno (110 mL, desgasificado). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente (23 °C) bajo una atmósfera de nitrógeno.Mixed bis (dibenzylidenacetone) palladium (0) (665 mg, 1.15 mmol), 2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-racemic binaphthyl (1.44 g, 2.30 mmol), ferc - sodium butoxide (22.2 g, 231 mmol), piperazine (16.6 g, 193 mmol), and toluene (110 mL, degassed). The reaction mixture was stirred for 1 hour at room temperature (23 ° C) under a nitrogen atmosphere.
A esta mezcla se añadió 1-yodo-2,4-dimetilbenceno (15,1 g, 65,0 mmoles) y 2-bromotiofenol (11,8 g, 62,4 mmoles), Entonces se calentó la mezcla de reacción a 100 °C durante 4 horas, después de lo cual se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción (60 mL) (muestreado IPC aquí) y luego Celite 545 (9,5 g). La reacción se agitó durante 20 minutos antes de la filtración. Las fases se separaron y la fase tolueno se lavó 2 veces con agua (2 x 60 mL).To this mixture was added 1-iodo-2,4-dimethylbenzene (15.1 g, 65.0 mmol) and 2-bromothiophenol (11.8 g, 62.4 mmol), then the reaction mixture was heated to 100 ° C for 4 hours, after which it was cooled to room temperature. Water was added to the reaction mixture (60 mL) (sampled IPC here) and then Celite 545 (9.5 g). The reaction was stirred for 20 minutes before filtration. The phases were separated and the toluene phase was washed twice with water (2 x 60 mL).
La fase de tolueno se calentó a 60 °C. A la fase de tolueno caliente se añadió ácido bromhídrico (8,9 M, 9,3 mL, 82,8 mmoles), se añadieron cristales de siembra (sal de HBr del compuesto del título, 10 mg) y la solución se dejó enfriar a temperatura ambiente.The toluene phase was heated to 60 ° C. To the hot toluene phase, hydrobromic acid (8.9 M, 9.3 mL, 82.8 mmol) was added, seed crystals (HBr salt of the title compound, 10 mg) were added and the solution was allowed to cool. at room temperature.
Se aisló 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazinaHBr mediante filtración y la torta de filtración se lavó 3 veces con tolueno (3 x 25 mL).1- [2- (2,4-Dimethyl-phenylsulfanyl) -phenyl] -piperazineHBr was isolated by filtration and the filter cake was washed 3 times with toluene (3 x 25 mL).
Rendimiento 77,1% de 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)fenil]-piperazinaHBr (18,6 g, 49,0 mmoles).Yield 77.1% of 1- [2- (2,4-dimethyl-phenylsulfanyl) phenyl] -piperazine HBr (18.6 g, 49.0 mmol).
Pureza 98,2% (HPLC, detección por UV a 254 nm).Purity 98.2% (HPLC, UV detection at 254 nm).
1H RMN (DMSO-d6): 8,83 (bs, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,14 (m, 3H), 6,97 (dd, 1H), 6,42 (d, 1H), 3,26 (bm, 4H), 3,21 (bm, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,25 (s, 3H). 1 H NMR (DMSO-d 6 ): 8.83 (bs, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.14 (m, 3H), 6.97 ( dd, 1H), 6.42 (d, 1H), 3.26 (bm, 4H), 3.21 (bm, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
Ejemplo 3.Example 3
Se mezclaron acetato de paladio (II) (580 mg, 2,58 mmoles), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo racémico (3,20 g, 5,16 mmoles), ferc-butóxido de sodio (49,5 g, 516 mmoles), piperazina (37,0 g, 430 mmoles) y tolueno (250 mL, desgasificado). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente (23 °C) bajo una atmósfera de nitrógeno.Mixed palladium (II) acetate (580 mg, 2.58 mmol), 2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-racemic binaphthyl (3.20 g, 5.16 mmol), ferc-butoxide of sodium (49.5 g, 516 mmol), piperazine (37.0 g, 430 mmol) and toluene (250 mL, degassed). The reaction mixture was stirred for 2 hours at room temperature (23 ° C) under a nitrogen atmosphere.
A esta mezcla se añadió 1-yodo-2,4-dimetilbenceno (40,0 g, 172 mmoles) y 2-bromo tiofenol (32,6 g, 172 mmoles). La mezcla de reacción se calentó luego a 100 °C durante 1 hora, después de lo cual se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua (80 mL) a la mezcla de reacción (se tomó una muestra de IPC aquí) y luego Celite 545 (12 g). La reacción se agitó durante 20 minutos antes de la filtración. Las fases se separaron y la fase de tolueno se lavó 2 veces con agua (2 x 80 mL). To this mixture was added 1-iodo-2,4-dimethylbenzene (40.0 g, 172 mmol) and 2-bromo thiophenol (32.6 g, 172 mmol). The reaction mixture was then heated at 100 ° C for 1 hour, after which it was cooled to room temperature. Water (80 mL) was added to the reaction mixture (a sample of IPC was taken here) and then Celite 545 (12 g). The reaction was stirred for 20 minutes before filtration. The phases were separated and the toluene phase was washed twice with water (2 x 80 mL).
La fase de tolueno se calentó a 60°C. A la fase de tolueno caliente se añadió ácido bromhídrico (8,9 M, 20,8 mL, 185 mimóles), se añadieron cristales de siembra (sal de HBr del compuesto del título, 10 mg) y la solución se dejó enfriar a temperatura ambiente.The toluene phase was heated to 60 ° C. To the hot toluene phase, hydrobromic acid (8.9 M, 20.8 mL, 185 mmol) was added, seed crystals (HBr salt of the title compound, 10 mg) were added and the solution was allowed to cool to temperature ambient.
Se aisló 1 -[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazina-HBr por filtración y la torta de filtración se lavó 3 veces con tolueno (3 x 40 mL).1 - [2- (2,4-Dimethyl-phenylsulfanyl) -phenyl] -piperazine-HBr was isolated by filtration and the filter cake was washed 3 times with toluene (3 x 40 mL).
Rendimiento 84,3% de 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazinaHBr que contiene 0,60 eq de terc-butanol (62,1 g, 147 mmoles).Yield 84.3% of 1- [2- (2,4-dimethyl-phenylsulfanyl) -phenyl] -piperazine HBr containing 0.60 eq of tert-butanol (62.1 g, 147 mmol).
Pureza 98,6% (HPLC, detección por UV a 254 nm).Purity 98.6% (HPLC, UV detection at 254 nm).
1H NMR (DMSO-da): 8,82 (bs, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,15 (pf, 3H), 6,98 (dd, 1H), 6,43 (d, 1H), 3,27 (bm, 4H), 3,21 (bm, 4H), 2,34 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,12 (s, 5,4H).1H NMR (DMSO-da): 8.82 (bs, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.15 (mp, 3H), 6.98 (dd, 1H), 6.43 (d, 1H), 3.27 (bm, 4H), 3.21 (bm, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1, 12 (s, 5.4H).
Ejemplo 4 (referencia).Example 4 (reference).
Se mezclaron bis(dibencilidenacetona) paladio (0) (307 mg, 0.530 mmoles), 2,2'- bis (difenilfosfino)-1,1 -binaftilo racémico, (0,66 g, 1,06 mmoles), terc-butóxido de sodio (44,7 g, 466 mmoles), piperazina (40,3 g, 469 mmoles) y tolueno (200 mL, desgasificado). La mezcla de reacción se agitó durante 35 minutos a temperatura ambiente (23 °C) bajo una atmósfera de nitrógeno.Mixed racemic bis (dibenzylidenacetone) palladium (0) (307 mg, 0.530 mmol), 2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1-carbophilic, (0.66 g, 1.06 mmol), tert-butoxide sodium (44.7 g, 466 mmol), piperazine (40.3 g, 469 mmol) and toluene (200 mL, degassed). The reaction mixture was stirred for 35 minutes at room temperature (23 ° C) under a nitrogen atmosphere.
A esta mezcla se añadió 1-bromo-2-yodo-benceno (39,2 g, 135 mmoles) y 2,4-dimetil-bencenotiol (18,3 g, 133 mmoles), la mezcla de reacción se calentó luego a reflujo durante 6 horas, después de lo cual se enfrió a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadió agua (60 mL) (se tomó una muestra de IPC aquí) y luego Celite 545 (9,0 g). La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos antes de la filtración. Las fases se separaron y la fase de tolueno se lavó 2 veces con agua (2 x 60 mL).To this mixture was added 1-bromo-2-iodo-benzene (39.2 g, 135 mmol) and 2,4-dimethyl benzenethiol (18.3 g, 133 mmol), the reaction mixture was then heated to reflux for 6 hours, after which it was cooled to room temperature. Water (60 mL) was added to the reaction mixture (a sample of IPC was taken here) and then Celite 545 (9.0 g). The reaction mixture was stirred for 20 minutes before filtration. The phases were separated and the toluene phase was washed twice with water (2 x 60 mL).
La fase de tolueno se calentó a 60°C. A la fase de tolueno caliente se añadió ácido bromhídrico (8,9 M, 16,8 mL, 150 mmoles), se añadieron cristales de siembra (sal de HBr del compuesto del título, 10 mg) y la solución se dejó enfriar a temperatura ambiente.The toluene phase was heated to 60 ° C. To the hot toluene phase, hydrobromic acid (8.9 M, 16.8 mL, 150 mmol) was added, seed crystals (HBr salt of the title compound, 10 mg) were added and the solution was allowed to cool to temperature ambient.
Se aisló la 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazinaHBr por filtración y la torta de filtración se lavó 3 veces con tolueno (3 x 25 mL).1- [2- (2,4-Dimethyl-phenylsulfanyl) -phenyl] -piperazineHBr was isolated by filtration and the filter cake was washed 3 times with toluene (3 x 25 mL).
Rendimiento 81,5% de 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazinaHBr que contiene 0,70 eq de ferc-butanol (51,2 g, 118 mmoles).Yield 81.5% of 1- [2- (2,4-dimethyl-phenylsulfanyl) -phenyl] -piperazine HBr containing 0.70 eq of ferc-butanol (51.2 g, 118 mmol).
Pureza 96,0% (HPLC, detección por UV a 254 nm).Purity 96.0% (HPLC, UV detection at 254 nm).
1H NMR (DMSO-d6): 8,78 (bs, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,15 (m, 3H), 6,98 (dd, 1H), 6,43 (d, 1H), 3,27 (bm, 4H), 3,20 (bm, 4H), 2,34 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,12 (s, 6,3H). 1 H NMR (DMSO-d 6 ): 8.78 (bs, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.15 (m, 3H), 6.98 ( dd, 1H), 6.43 (d, 1H), 3.27 (bm, 4H), 3.20 (bm, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.12 (s, 6.3H).
La tabla que sigue muestra datos analíticos sobre impurezas (% Área por HPLC) para IPC y producto final para los ejemplos 1 - 4.The following table shows analytical data on impurities (% Area by HPLC) for IPC and final product for examples 1-4.
Método de HPLC.HPLC method.
• Tipo de columna: Acquity UPLC BEH C18 1,7pm; 2,1 x 150mm• Column type: Acquity UPLC BEH C18 1,7pm; 2.1 x 150mm
• Temperatura de la columna: 60 ° C.• Column temperature: 60 ° C.
• Detección a 254nm• Detection at 254nm
• Flujo: 0,6 mL/min.• Flow: 0.6 mL / min.
• Disolventes:• Solvents:
A: Agua que contiene 0,05% de TFA (ácido trifluoroacético)A: Water containing 0.05% TFA (trifluoroacetic acid)
B: Acetonitrilo que contiene 5% de agua y 0,035% de TFA B: Acetonitrile containing 5% water and 0.035% TFA
Gradiente: Tiempo, min. % B CurvaGradient: Time, min. % B Curve
0,00 10,0 60.00 10.0 6
1,80 99,9 61.80 99.9 6
1,81 10,0 61.81 10.0 6
2,00 10,0 62.00 10.0 6
La impureza A es 1,2 -bis (l'-piperazinil) benceno.Impurity A is 1,2-bis (l'-piperazinyl) benzene.
La impureza B es 1-fenil-piperazina.Impurity B is 1-phenyl-piperazine.
La impureza C es 1-(2-bromo-fenil)piperazina.Impurity C is 1- (2-bromo-phenyl) piperazine.
La impureza D es 1-(2,4-dimetil-fenil)piperazina.Impurity D is 1- (2,4-dimethyl-phenyl) piperazine.
La impureza E es 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-4-(2-piperazin-1-il-fenil)-piperazina La impureza F es 1-(2,4-dimetil-fenil)-4-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]piperazina. La impureza G es 2,4-dimetiM-fenilsulfanilbenceno.Impurity E is 1- [2- (2,4-dimethyl-phenylsulfanyl) -phenyl] -4- (2-piperazin-1-yl-phenyl) -piperazine Impurity F is 1- (2,4-dimethyl- phenyl) -4- [2- (2,4-dimethyl-phenylsulfanyl) -phenyl] piperazine. The impurity G is 2,4-dimethi-M-phenylsulfanylbenzene.
Claims (18)
Applications Claiming Priority (3)
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