ES2712052T3 - Métodos para reducir partículas de LDL pequeñas y densas - Google Patents

Abstract

Un compuesto que es**Fórmula** o una de sus sales, para su uso en un método para disminuir la cantidad de partículas de LDL pequeñas y densas en un ser humano que tiene diabetes, resistencia a la insulina, aterosclerosis, síndrome metabólico o dislipidemia, y un patrón I o B del tamaño de partículas de LDL, comprendiendo el método la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto al ser humano, en donde el patrón del tamaño de partículas de LDL cambia después de la administración: del patrón I al patrón A; o del patrón B al patrón I o A; en donde el patrón B del tamaño de partículas de LDL es un tamaño de partículas de LDL predominante de menos de 25,75 nm según se mide por electroforesis en gel de gradiente; el patrón I del tamaño de partículas de LDL es un tamaño de partículas de LDL predominante de 25,75 nm a 26,34 nm según se mide por electroforesis en gel de gradiente; y el patrón A del tamaño de partículas de LDL es un tamaño de partículas de LDL predominante de más de 26,34 nm según se mide por electroforesis en gel de gradiente.

Description

DESCRIPCION

Metodos para reducir partfculas de LDL pequenas y densas

Antecedentes de la invencion

La relacion causal entre los niveles aumentados de colesterol de lipoprotemas de baja densidad (LDL) y el riesgo de cardiopatia coronaria (CHD) ha sido bien establecida (Kanel, W.B. et al., Ann Intern Med, 74:1-12 (1971); 4S Trial 1994; Shepherd 1995; WOSCOPS Trial 1998; Sacks 1998; Pedersen 1998)). Sin embargo, se sabe desde hace tiempo que muchos individuos con colesterol LDL elevado nunca experimentan enfermedad arterial coronaria (EAC), mientras que una parte significativa de individuos con EAC prematura tienen niveles normales de colesterol LDL (Kanel, W.B., Am J Cardiol, 76:69C-77C (1995)).

Un factor de riesgo aterogenico adicional identificado en 1982 es el tamano y la densidad de las partfculas de LDL, que se pueden utilizar para definir subclases de LDL espedficas en sujetos individuales (Krauss, R.M. and Burke, D.J., J Lipid Res, 23:97-104 (1982)). En el primer estudio de control de casos basado en la poblacion para explorar esta hipotesis, se asocio una predominancia de partfculas de LDL pequenas y densas (que definen el patron B de LDL) se asociacion con un aumento de 3 veces del infarto de miocardio (IM) (Austin, M.A. et al., JAMA, 260:1917-21 (1988)). Posteriormente, estudios mas grandes de control de casos encontrados en pacientes con EAC prematura tuvieron un menor tamano de partfculas de LDL que los controles (Campos, H. et al., Arterioscler Thromb, 12:187-95 (1992)) o partfculas de LDL mas pequenas y mas densas que los controles (Coresh, J. et al., J Lipid Res, 34:1687-97 (1993). Los hombres con EAC angiograficamente demostrada tuvieron concentraciones mas altas de LDL pequenas y densas que los hombres comparables sin EAC, con una relacion de probabilidades de 4,5 (p < 0,01); la proporcion de probabilidades fue incluso mas alta (6,9, p < 0,001) en los hombres con IM previo en comparacion con los controles sanos (Griffen, B.A. et al., Atherosclerosis, 106:241-53 (1994).

Los hallazgos significativos de estos estudios de control de casos que relacionan el patron B de LDL (predominancia de LDL pequenas y densas) con un riesgo aumentado de EAC e IM se ha confirmado mas recientemente en varios estudios prospectivos grandes utilizando un diseno anidado de control de casos, inclrndos el Physicians Health Study (Stampfer, M.J. et al., JAMA, 276:882-8 (1996)), el Stanford Five City Project (Gardner, C.D. et al., JAMA, 276:875-81 (1996)), y el Quebec Cardiovascular Study (Lamarche, B. et al., Circulation, 95:69-75 (1997)). Un predominio de LDL pequenas y densas esta fuertemente asociado con EAC, independientemente de los factores de riesgo coronario tradicionales (Austin, M.A. et al., JAMA, 260:1917-21 (1988); Austin, M.A. et al., Curr Opin Lipidol, 5:395-403 (1994); Stampfer, M.J. et al., JAMA, 276:882-8 (1996); Bjornheden, T. et al., Atherosclerosis, 123:43-56 (1996); Lamarche, B. et al., Circulation, 95:69-75 (1997); Koba, S. et al., Am Heart J, 144:1026-35 (2002); Moon, J-Y et al., Cardiology, 108:282-289 (2007)). T ambien se ha demostrado que las LDL pequenas y densas son un factor de riesgo significativo para AEC prematura en mujeres, independientemente de la edad, estado menopausico, tabaquismo, hipertension, diabetes y nivel de colesterol LDL (Kamigaki, A.S. et al., Am J Epidemiol, 153(10):939-45 (2001)). Se ha relacionado tambien un tamano pequeno de partfculas de LDL con el riesgo de desarrollar aterosclerosis segun se evalua por angiograffa coronaria (Swinkels, D.W. et al., Atherosclerosis, 77:59-67 (1989); Tornvall, P. et al., Atherosclerosis, 90:67-80 (1991); Tornvall, P. et al., Circulation, 88:2180-9 (1993); Rajman, I. et al., Atherosclerosis, 125:231-42 (1996)). Rajman, I. et al., Br J Pharmacol, 48:125-33 (1999)). Se ha demostrado que las terapias que reducen la cantidad de LDL pequenas y densas y/o aumentan el colesterol HDL reducen el riesgo de eventos cardfacos (The Coronary Drug Project Research Group, Clofibrate and niacin in coronary heart disease, JAMA, 231:360-81 (1975); Marais, A.D., Curr Opin Lipidol, 11:597-602 (2000); Otvos, J.D. et al., Atherosclerosis, 160:41-8 (2002).

La aterogenicidad de partfculas de LDL pequenas y densas parece resultar de varios mecanismos potenciales, incluyendo: susceptibilidad aumentada a la oxidacion; permeabilidad vascular mejorada; afinidad reducida para (y por lo tanto, aclaramiento por) el receptor de LDL; cambios conformacionales en apo B dentro de las partfculas pequenas y densas; la clara asociacion de esta subfraccion de LDL con resistencia a la insulina/smdrome metabolico; y la asociacion de este patron de LDL con hipertrigliceridemia y niveles bajos de colesterol HDL (Austin, M.A. and Edwards, K.L., Curr Opin Lipid, 7(3):167-71 (1996)). Adicionalmente, la fraccion de partfculas de LDL pequenas y densas esta fuertemente correlacionada con los niveles de lipoprotema(a) [Lp(a)] (Moon, J-Y et al., Cardiology, 108:282-289 (2007)), un factor de riesgo cardiovascular conocido (Dahlen, G.H. et al., Circulation, 74:758-65 (1986); Terres, W. et al., Circulation, 91:948-50 (1995); Hahnmann, H.W. et al., Atherosclerosis, 144:221-8 (1999); Uusimaa, P. et al., Heart Vessels, 16:37-41 (2002)). Lp(a) esta tambien correlacionada con el nivel de fosfolfpidos oxidados, que pueden desempenar un papel en la patofisiologfa de la aterosclerosis (Tsimikas, S. et al., J Am Cell Cardiol, 41:360-70 (2003)).

Pocos farmacos actualmente disponibles, aumentan significativamente el tamano de partfculas de LDL y reducen la densidad de partfculas de LDL. La clase mas ampliamente utilizada de agentes reductores de lfpidos, las "estatinas" tienden a reducir el tamano de partfculas de LDL y aumentan la densidad, probablemente debido a la regulacion positiva de los receptores de l Dl que tienen una mayor afinidad hacia las partfculas de LDL grandes y de baja densidad (Rajman, I. et al., Br J Pharmacol, 48:125-33 (1999)). Sin embargo, tres clases de farmacos parecen reducir las partfculas de LDL aterogenicas pequenas y densas. El acido nicotmico reduce claramente las LDL pequenas y densas, en gran medida gracias a la reduccion de niveles de trigliceridos, solo con reducciones modestas en el diametro de partfculas de LDL en individuos con niveles de trigliceridos normales (Griffen, B.A. et al., Eur J Clin Invest, 22:383-90 (1992); Superko, H.R. y Krauss, R.M., Atherosclerosis, 95:69-76 (1992)). De manera similar, los fibratos reducen el nivel de partfculas de LDL pequenas y densas en pacientes con hiperlipidemia combinada (Tsai, M.Y. et al., Atherosclerosis, 95:35-42 (1992); Bruckert, E. et al., Atherosclerosis, 100:91-102 (1993); Yuan, J. et al., Atherosclerosis, 110:1-11 (1994)), pero no en pacientes con hipercolesterolemia pero niveles de trigliceridos normales (Yuan, J. et al., Atherosclerosis, 110:1-11 (1994)). Finalmente, las tiazoledinadionas (TZD) han demostrado constantemente aumentos en el tamano de partfculas de LDL y disminuciones en la densidad de partfculas de LDL, lo que parece estar relacionado con mejoras en la sensibilidad de insulina pero no con reducciones en hipertrigliceridemia (Tack, C.J.J. et al., Diabetes care, 21:796-9 (1998); Freed, M.I. et al., Am J Cardiol, 90:947-52 (2002); Winkler, K. et al., Diabetes Care, 26:2588-94 (2003); Shadid, S. et al., Atherosclerosis, 188:370-6 (2006)).

Oliver W R et al, Proceedings Of The National Academy Of Sciences, National Academy Of Sciences, EE. UU., vol.

98, n. 9, 24 de abril de 2001 (24-04-2001), paginas 5306-5311, se refiere al agonista delta selectivo del receptor activado por el proliferador de peroxisomas, que se dice que promueve el transporte inverso del colesterol. El documento WO 2006/020916 A2 se refiere a moduladores de PpAR y su preparacion. El documento WO 2004/092117 A1 describe compuestos de fenilo sustituido con para-sulfonilo como moduladores de PPAR. El documento US 2006/014785 A1 se refiere a triazoles sustituidos bidclicos como moduladores de PPAR y metodos para su preparacion. Zhang et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Pergamon, Elsevier Science, GB, vol. 17, n. 14, 19 de junio de 2007 (2007-06-19), paginas 3855-3859, describen acidos para-alquiltiofenoxiaceticos como agonistas PPARdelta potentes y selectivos. El documento US 2006/058393 A1 se refiere a acidos 4-((fenoxialquil)tio)-fenoxiaceticos y analogos. El documento WO 2007/033231 A2 se refiere a sales de lisina de derivados del acido 4-((fenoxialquil) tio)-fenoxiacetico. El documento WO 2005/042478 A2 describe acidos 4-((fenoxialquil)tio)-fenoxiaceticos y analogos. Wallace Jeanne M et al., Journal of Lipid Research, American Society For Biochemistry and Molecular Biology, Inc, EE. UU., vol. 46, n. 5, 1 de mayo de 2005, paginas 1009-1016 se refieren a los efectos de los agonistas alfa/delta del receptor activado por el proliferador de peroxisomas en el colesterol HDL en los monos terciopelo. Sprecher D L et al., Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, Lippincott Williams & Wilkins, EE. UU., vol.

27, n. 2, 1 de febrero de 2007, paginas 359-365, describen los efectos del colesterol en lipoprotemas de alta densidad en sujetos sanos a quienes se les administro un agonista delta del receptor activado por el proliferador de peroxisomas. U. Riserus et al., Diabetes, vol. 57, n. 2, 1 de octubre de 2007, paginas 332-339, describen el receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR) que promueve la reversion de multiples anomalfas metabolicas, reduciendo el estres oxidativo y aumentando la oxidacion de acidos grasos en los hombres moderadamente obesos.

Breve sumario de la invencion

La presente invención proporciona un compuesto que es de fórmula II:

o una sal del mismo, para el uso en un metodo para reducir la cantidad de partfculas de LDL pequenas y densas en un ser humano que tiene diabetes, resistencia a la insulina, aterosclerosis, smdrome metabolico o dislipidemia, y un patron I o B del tamano de partfculas de LDL, comprendiendo el metodo la administracion de una cantidad terapeuticamente eficaz de dicho compuesto al ser humano, en donde el patron del tamano de partfculas de LDL se cambia despues de la administracion: del patron I al patron A; o del patron B al patron I o A, en donde el patron B del tamano de partfculas de LDL es un tamano de partfculas de LDL predominante inferior a 25,75 nm segun se mide por electroforesis en gel de gradiente; el patron I de tamano de partfculas de LDL es un tamano de partfculas de LDL predominante de 25,75 nm a 26,34 nm segun se mide por electroforesis en gel de gradiente; y el patron A de tamano de partfculas de LDL es un tamano de partfculas de LDL predominante de mas de 26,34 nm segun se mide por electroforesis en gel de gradiente.

En algunas realizaciones, el ser humano tiene un nivel inferior de partfculas de LDL-III despues de la administracion en comparacion a antes de la administracion. En algunas realizaciones, el ser humano tiene un nivel inferior de partfculas de LDL-IV despues de la administracion en comparacion a antes de la administracion.

En algunas realizaciones, el ser humano tiene un patron A del tamano de partfculas de LDL despues de 10 dfas (por ejemplo, despues de 20 dfas, por ejemplo, entre 10-100, 10-1000 dfas) despues de la administracion. En algunas realizaciones, el ser humano tiene un patron I del tamano de partfculas de LDL despues de 10 dfas (por ejemplo, despues de 20 dfas, por ejemplo, entre 10-100, 10-1000 dfas) despues de la administracion. En algunas realizaciones, el metodo comprende ademas medir el diametro de las partfculas de LDL del ser humano antes de la administracion. En algunas realizaciones, el metodo comprende ademas medir el diametro de partfculas de LDL del ser humano despues de la administracion.

En algunas realizaciones, el ser humano tiene un patron B del tamano de partmulas de LDL antes de la admimstracion. En algunas realizaciones, el ser humano tiene un patron I del tamano de partmulas de LDL antes de la administracion. En algunas realizaciones, el ser humano tiene diabetes. En algunas realizaciones, el ser humano es resistente a la insulina. En algunas realizaciones, el ser humano no tiene diabetes. En algunas realizaciones, el ser humano tiene aterosclerosis. En algunas realizaciones, el ser humano tiene el smdrome metabolico. En algunas realizaciones, el ser humano tiene dislipidemia. En algunas realizaciones, el ser humano no tiene aterosclerosis. En algunas realizaciones, el ser humano no tiene diabetes. En algunas realizaciones, el ser humano no es resistente a la insulina. En algunas realizaciones, el ser humano no tiene el smdrome metabolico. En algunas realizaciones, el ser humano no tiene dislipidemia.

En algunas realizaciones, los niveles en sangre de Apolipoprotema B-100 se reducen al menos 5 o al menos 10 % o al menos 15 % o al menos 20 % despues de 10 dfas (por ejemplo, despues de 20 dfas, por ejemplo, entre 10-100, 10­ 1000 dfas) de administracion. En algunas realizaciones, la absorcion del colesterol se reduce al menos o como mucho 10 % o al menos 15 % o al menos 20 % despues de 10 dfas (por ejemplo, despues de 20 dfas, por ejemplo, entre 10­ 100, 10-1000 dfas) de administracion. En algunas realizaciones, la smtesis del colesterol se reduce al menos 5 % o al menos 10 % o al menos 15 % o al menos 20 % despues de 10 dfas (por ejemplo, despues de 20 dfas, por ejemplo, entre 10-100, 10-1000 dfas) de administracion.

En algunas realizaciones, los niveles en sangre de colesterol LDL se reducen al menos 15 % despues de 10 dfas (por ejemplo, despues de 20 dfas, por ejemplo, entre 10-100, 10-1000 dfas) de administracion. En algunas realizaciones, los niveles en sangre de trigliceridos se reducen al menos 20 % despues de 10 dfas (por ejemplo, despues de 20 dfas, por ejemplo, entre 10-100, 10-1000 dfas) de administracion. En algunas realizaciones, los niveles en sangre de colesterol HDL se reducen al menos 5 % despues de 10 dfas (por ejemplo, despues de 20 dfas, por ejemplo, entre 10-100, 10-1000 dfas) de administracion.

La presente invencion proporciona tambien un compuesto que es de formula II:

o una sal del mismo, para el uso en un metodo para reducir los niveles en sangre de trigliceridos y de LDL en un ser humano que tiene diabetes, resistencia a la insulina, aterosclerosis, smdrome metabolico o dislipidemia, y un patron I o B del tamano de partfculas de LDL, comprendiendo el metodo administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de dicho compuesto al ser humano, en donde el patron del tamano de partmulas de LDL se cambia despues de la administracion: del patron I al patron A; o del patron B al patron I o A, en donde el patron B del tamano de partmulas de LDL es un tamano de partmulas de LDL predominante inferior a 25,75 nm segun se mide por electroforesis en gel de gradiente; el patron I del tamano de partmulas de LDL es un tamano de partmulas de LDL predominante de 25,75 nm a 26,34 nm segun se mide por electroforesis en gel de gradiente; y el patron A del tamano de partmulas de LDL es un tamano de partmulas de LDL predominante de mas de 26,34 nm segun se mide por electroforesis en gel de gradiente. En algunas realizaciones, el metodo comprende ademas administrar una estatina al ser humano. En algunas realizaciones, la estatina es Atorvastatina.

Breve descripcion de los dibujos

La figura 1 ilustra el efecto del compuesto de Formula II en colesterol LDL y Apolipoprotema B-100.

La figura 2 ilustra el efecto del Compuesto II en un patron de LDL despues de 21 dfas de tratamiento.

La figura 3 ilustra cambios en la distribucion de partmulas de LDL como una funcion de la dosificacion de Compuesto II (determinada por AIM).

La figura 4 ilustra el efecto del Compuesto II en el diametro de LDL maximo despues de 21 dfas de tratamiento. La figura 5 ilustra el efecto del Compuesto II despues de 21 dfas en subclases de partmulas de LDL.

La figura 6 resume el efecto del Compuesto II en varios componentes sangumeos en sujetos obesos como se describe en el Ejemplo.

La figura 7 ilustra el porcentaje de pacientes que tienen el patron A de LDL despues de varios regfmenes de tratamiento.

La figura 8 ilustra el porcentaje de pacientes que tienen el patron B o I de LDL despues de varios regfmenes de tratamiento.

La figura 9 ilustra la cantidad de lanosterol, desmosterol y latosterol (todos productos intermedios de colesterol) en la sangre de los individuos despues de la administracion del Compuesto II.

La figura 10 ilustra el efecto del Compuesto II en la absorcion de colesterol en ratones despues de la administracion del Compuesto II.

La figura 11 ilustra la absorcion de fitoesteroles en seres humanos despues de la administracion del Compuesto II.

DEFINICIONES

"Diametro de partmulas de LDL" o "tamano de partmulas de LDL" se refiere al diametro de partmulas de LDL en la sangre. Vease, por ejemplo, Krauss, RM, et al., J. Lipid. Res. 23:97-104 (1982); Shen, MMS, et al., J. Lipid. Res.

22:235-244 (1981). Se conocen una variedad de metodos para medir el tamano de partmulas de LDL, incluyendo pero sin limitacion, electroforesis en gel de gradiente (GGE por sus siglas en ingles) y movilidad ionica en el aire (AIM por sus siglas en ingles). Las partmulas se pueden categorizar basandose en su diametro. Por ejemplo, las partmulas de LDL pueden dividirse en cuatro categonas (I-IV), donde I es la partmula mas grande y IV es la mas pequena. Utilizando el metodo de medicion de AIM, LDL-I corresponde a partmulas de diametro de 21,99-23,80 nm, LDL-II corresponde a partmulas de diametro de 21,10-21,99 nm, LDL- III corresponde a partmulas de diametro de 20,17-21,10 nm, y LDL-IV corresponde a partmulas de diametro de 18,00-20,17 nm. Vease, por ejemplo, Berneis y Krauss, J. Lipid Res.

43:1363-1379 (2002).

En muchos individuos, un tamano de partmula de LDL predomina (es decir, esta presente en la cantidad mas alta) en comparacion con partmulas de LDL de otros tamanos. El tamano de partmulas de LDL puede variar entre diferentes individuos. Las partmulas mas pequenas se consideran factores de riesgo para algunas enfermedades que incluyen, pero sin limitacion, enfermedad coronaria (vease, por ejemplo, Berneis y Krauss, J. Lipid Res. 43:1363-1379 (2002)). Los individuos con una partmula de LDL predominante mas pequena (inferior a 25,75 nm como se mide por GGE) tienen el "patron B", que estan asociados con un peor diagnostico. Los individuos con una partmula de LDL predominante (superior a 26,34 nm como se mide por GGE tienen el "patron A"). Los individuos con un tamano de partmulas de LDL predominante entre el patron A y el patron B (es decir, un tamano de partmulas de LDL predominante de 25,75-26,34 nm segun se mide por GGE) se denominan como teniendo el "patron I."

Los terminos "cantidad terapeuticamente eficaz" significa la cantidad de compuesto objeto que provocara la respuesta biologica o medica de un tejido, sistema, animal o ser humano buscada por el investigador, veterinario, medico u otro clmico. Una cantidad terapeuticamente eficaz incluye la cantidad que, cuando se administra a un mairnfero para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar dicho tratamiento para la enfermedad. La cantidad terapeuticamente eficaz variara dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad y de la edad, peso, etc., del mam^era que se va a tratar.

Los terminos "resistencia a la insulina" puede definirse generalmente como un trastorno del metabolismo de la glucosa. De manera mas espedfica, la resistencia a la insulina puede definirse como la capacidad disminuida de la insulina para ejercer su accion biologica a traves de un amplio intervalo de concentraciones produciendo menos efecto biologico que el esperado (vease, por ejemplo, Reaven, G. M., J. Basic & Clin. Phys. & Pharm. (1998) 9: 387-406 y Flier, J. Ann Rev. Med. (1983) 34: 145-60). Las personas resistentes a la insulina tienen una capacidad disminuida de metabolizar apropiadamente la glucosa. Las manifestaciones de resistencia a la insulina incluyen una activacion insuficiente de insulina de la absorcion de la glucosa, la oxidacion y el almacenamiento en el musculo y la represion de insulina inadecuada de la lipolisis en el tejido adiposo y de la produccion y secrecion de glucosa en el tngado. La resistencia a la insulina puede provocar o contribuir al smdrome ovarico poliqrnstico, tolerancia a la glucosa deteriorada (IGT por sus siglas en ingles), diabetes gestacional, hipertension, obesidad, hipertrigliceridemia, aterosclerosis y una variedad de otros trastornos. Eventualmente, los individuos resistentes a la insulina pueden progresar hasta un punto en el que se alcanza un estado diabetico. La asociacion de la resistencia a la insulina con la intolerancia a la glucosa, un aumento de trigliceridos plasmaticos y una disminucion de las concentraciones de colesterol de lipoprotemas de alta densidad, presion arterial elevada, hiperuricemia, partmulas de lipoprotemas de baja densidad, mas densas y mas pequenas, y niveles circulatorios mas altos del inhibidor 1 activador del plasminogeno se ha denominado como "Smdrome X" (vease, por ejemplo, Reaven, G. M., Physiol. Rev. (1995) 75: 473-486), tambien conocido como "smdrome metabolico".

La "sensibilidad a la insulina" se refiere a la capacidad de una celula o tejido de responder a la insulina. Los individuos que tienen resistencia a la insulina tienen sensibilidad a la insulina reducida en comparacion con los individuos delgados sanos. Las respuestas incluyen, por ejemplo, absorcion de la glucosa de una celula o tejido en respuesta a la estimulacion con insulina. La sensibilidad puede determinarse a un nivel organico, tisular o celular. Por ejemplo, los niveles de glucosa en la sangre y en la orina despues de una prueba de tolerancia a la glucosa son indicativos de la sensibilidad a la insulina. Otros metodos para medir la sensibilidad a la insulina incluyen, por ejemplo, medir la absorcion de la glucosa (vease, por ejemplo, Garcia de Herreros, A., y Birnbaum, M. J. J. Biol. Chem. 264, 19994­ 19999 (1989); Klip, A., Li, G., y Logan, W.J. Am. J. Physiol. 247, E291-296 (1984)), medir la velocidad de infusion de la glucosa (GINF por sus siglas en ingles) en el tejido tal como el musculo esqueletico (vease, por ejemplo, Ludvik et al., J. Clin. Invest. 100:2354 (1997); Frias et al., Diabetes Care 23:64, (2000)) y medir la sensibilidad de la translocacion de GLUT4 en respuesta a la insulina.

Los terminos "diabetes mellitus" o "diabetes" significan una enfermedad o afeccion que se caracteriza generalmente por defectos metabolicos en la produccion y utilizacion de glucosa que dan como resultado que no se mantengan los niveles apropiados de azucar en el cuerpo. El resultado de estos defectos es glucosa en sangre elevada, denominada "hiperglucemia". Dos formas mas importantes de diabetes son la diabetes de tipo 1 y la diabetes de tipo 2. Como se ha descrito anteriormente, la diabetes de tipo 1 es generalmente el resultado de una deficiencia absoluta de insulina, la hormona que regula la utilizacion de la glucosa. La diabetes de tipo 2 a menudo se produce frente a niveles normales o incluso elevados de insulina y puede ser el resultado de la incapacidad de los tejidos de responder apropiadamente a la insulina. La mayona de pacientes diabeticos de tipo 2 son resistentes a la insulina y tienen una deficiencia relativa de insulina, ya que la secrecion de insulina no puede compensar la resistencia de los tejidos perifericos a responder a la insulina. Ademas, muchos pero no todos los diabeticos de tipo 2 son obesos. Otros tipos de trastornos de homeostasis de la glucosa incluyen tolerancia a la glucosa deteriorada, que es un estadio metabolico intermedio entre la homeostasis de la glucosa normal y la diabetes, y la Diabetes Mellitus gestacional, que es una intolerancia a la glucosa en el embarazo en mujeres sin historial previo de diabetes de tipo 1 o tipo 2.

Los terminos "obeso" y "obesidad" se refieren a, de acuerdo con la Organizacion Mundial de la Salud, un mdice de masa corporal (IMC) superior a 27,8 kg/m2 para los hombres y 27,3 kg/m2 para las mujeres (IMC equivale a peso (kg)/altura (m2). La obesidad esta relacionada con una variedad de afecciones medicas que incluyen la diabetes y la hiperlipidemia. La obesidad tambien es un factor de riesgo conocido para el desarrollo de la diabetes de tipo 2 (Vease, por ejemplo., Barrett-Conner, E., Epidemol. Rev. (1989) 11: 172-181; y Knowler, et al., Am. J. Clin. Nutr. (1991) 53:1543-1551).

Descripcion detallada de la invencion

I. Introducc/on

La presente invencion se basa, en parte, en el descubrimiento sorprendente de que un agonista de PPAR delta de formula II es eficaz para reducir la cantidad de partmulas de LDL pequenas y densas en la sangre en los seres humanos. En particular, casi todos los pacientes tratados con el compuesto presentaron una distribucion de partmulas de LDL mejorada. De hecho, en un estudio inicial, despues del tratamiento con dosis de 100 o 200 mg, cada paciente tratado con el compuesto tuvo un patron A de la subclase de LDL (es decir, un diametro de partfculas de LDL pico superior a 263,4 A), mientras que antes del tratamiento, los pacientes teman una mezcla de patrones A, I (entre 263,4 y 257,5 A) y B (inferior a 257,5 A). Ademas, los niveles de colesterol LDL y Apolipoprotema B-100 disminuyeron en los pacientes con el compuesto, mientras que los niveles de HDL aumentaron. En vista de estos datos, el compuesto de formula II encuentra un beneficio particular en individuos que tienen un tamano de partmulas de LDL predominante pequeno (por ejemplo, patron B o I).

II. Compuestos de la invention

Los metodos para disminuir el numero de partmulas de LDL pequenas y densas en un ser humano se describen en el presente documento, asf como los metodos para reducir los niveles de Apolipoprotema B-100, colesterol LDL y trigliceridos, aumentando los niveles de colesterol HDL e inhibiendo la smtesis y adsorcion de colesterol, como se describe en el presente documento, utilizando un agonista de PPAR delta. Se conoce una amplia variedad de agonistas de PPAR delta, incluyendo, pero sin limitacion, aquellos divulgados a continuacion.

Los compuestos que se conocen por ser PPAR delta selectivos se conocen en la tecnica, incluyendo, por ejemplo, el compuesto conocido como GW501516, por ejemplo, como se describe en el documento WO 01/00603, y el compuesto conocido como L-165,041, por ejemplo, como se divulga en la solicitud de patente europea 28063 y en el documento WO 97/28149.

Aparte de L-165016 y GW501516, se han informado numerosos compuestos en, por ejemplo, los documentos WO2002100351, WO0200250048, WO0179197, WO0246154, WO0214291 y la solicitud de patente japonesa n.° 2001-354671 como agonistas con actividad relativamente alta al subtipo PPAR8. De manera adicional, Brown P J et al. informan de compuestos, por ejemplo, GW2433 (Brown P J, et al., Chem. Biol. 909-918 (1997)).

Sin embargo, el compuesto para su uso de acuerdo con la presente invencion es el compuesto mostrado en la Formula II:

o una sal del mismo.

Algunas de las formas cristalinas del compuesto pueden existir como polimorfos, y como tales esta previsto incluirlas en la presente invencion. Ademas, los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o disolventes organicos comunes, y tambien se pretende que dichos solvatos esten incluidos dentro del alcance de esta invencion.

La invencion proporciona el compuesto divulgado, para el uso de acuerdo con la invencion, y formas farmaceuticamente aceptables estrechamente relacionadas del compuesto divulgado, tales como sales, esteres, amidas, hidratos o formas solvatadas de los mismos; formas enmascaradas o protegidas; y mezclas racemicas o formas enantiomericamente u opticamente puras.

Las sales, esteres y amidas farmaceuticamente aceptables incluyen sales de carboxilato (por ejemplo, alquilo Ci-8, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterodclico no aromatico) sales de adicion de aminoacidos, esteres y amidas que estan dentro de una proporcion razonable de beneficio/riesgo, farmacologicamente eficaz y adecuada para el contacto con los tejidos de pacientes sin toxicidad indebida, irritacion o respuesta alergica. Las sales representativas incluyen hidrobromuro, hidrocloruro, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactiobionato y laurilsulfonato. Estas pueden incluir cationes de metales alcalinos y alcalinoterreos tales como sodio, potasio, calcio y magnesio, asf como amonio no toxico, amonio cuaternario y cationes de amina tales como tetrametil amonio, metilamina, trimetilamina y etilamina. Vease por ejemplo, S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977, 66:1 19. Las amidas representativas farmaceuticamente aceptables incluyen aquellas derivadas de amonia, aminas primarias de alquilo Ci-6 y di(alquil Ci-6)aminas secundarias. Las aminas secundarias incluyen restos de anillos heterodclicos o heteroaromaticos de 5 o 6 miembros que contienen al menos un atomo de nitrogeno y opcionalmente entre 1 y 2 heteroatomos adicionales. Las amidas preferidas se derivan de amonia, aminas primarias de alquilo C1-3 y di(alquil C1-2)aminas. Los esteres representativos farmaceuticamente aceptables de la invencion incluyen alquilo C1-7, cicloalquilo C5-7, fenilo y esteres de fenil(C1-6) alquilo. En algunas realizaciones, los esteres son esteres metflicos.

Los metodos para sintetizar el compuesto de Formula II se han descrito anteriormente, por ejemplo, en la patente de EE. UU. n.° 7.301.050.

III. Poblaciones de pacientes

Como se ha demostrado en los datos proporcionados en el presente documento, ciertas clases de individuos obtienen un beneficio particularmente significativo de recibir un agonista de PPAR delta de Formula II segun se describe en el presente documento. Aquellos que obtienen un beneficio particularmente significativo incluyen aquellos individuos con una particula de LDL predominante que es pequena (por ejemplo, patron B o I), aquellos con un nivel en sangre elevado de Apolipoprotema B-100 y/o aquellos con trigliceridos y/o colesterol altos. Como se muestra en los datos presentados en el presente documento, se ha encontrado sorprendentemente que el compuesto es eficaz para dirigir cada uno de los factores de riesgo anteriormente enumerados, es decir, disminuir significativamente la cantidad de partfculas de LDL pequenas, reducir los niveles en sangre de Apolipoprotema B-100, colesterol LDL y trigliceridos, aumentar los niveles en sangre de colesterol HDL y bloquear la smtesis y la absorcion del colesterol.

Por consiguiente, en algunas realizaciones, el compuesto para su uso de acuerdo con la presente invencion se administra a un individuo que tiene un patron B o patron I del tamano de partfculas de LDL predominante. En algunas realizaciones, un compuesto para su uso de acuerdo con la presente invencion (es decir, el compuesto de Formula II) se administra a un individuo que tiene un tamano de partfculas de LDL predominante inferior a 26,34 nm segun se mide por GGE, y que cambia opcionalmente el tamano de partfculas de LDL predominante en el individuo a un tamano superior a 26,34 nm segun se mide por GGE. En algunas realizaciones, un compuesto para su uso de acuerdo con la presente invencion (es decir, el compuesto de Formula II) se administra a un individuo que tiene un tamano de partfculas de LDL predominante inferior a 25,75 nm segun se mide por GGE, y que cambia opcionalmente el tamano de partfculas de LDL predominante en el individuo a un tamano superior a 25,75 nm, y opcionalmente superior a 26,34 nm segun se mide por GGE.

En algunas realizaciones, un compuesto para su uso de acuerdo con la presente invencion (es decir, el compuesto de Formula II) se administra a un individuo que tiene un tamano de patcu las de LDL predominate inferior a 212,0 nm segun se mide por AIM, y que cambia opcionalmente el tamano de partfculas de LDL predominate en el individuo a un tamano superior a 212,0 nm segun se mide por AIM. En algunas realizaciones, un compuesto para su uso de acuerdo con la presente invencion (es decir, el compuesto de Formula II) se administra a un individuo que tiene un tamano de partfculas de LDL predominante inferior a 208,8 nm segun se mide por AIM, y que cambia opcionalmente el tamano de patcu las de LDL predominante en el individuo a un tamano superior a 208,8 nm, y opcionalmente superior a 212,0 nm segun se mide por AIM.

En algunas realizaciones, un compuesto para su uso de acuerdo con la presente invencion (es decir, el compuesto de Formula II) se administra a un individuo que tiene una partfcula de LDL-III predominante segun se mide por AIM. En algunas realizaciones, un compuesto para su uso de acuerdo con la presente invencion (es decir, el compuesto de Formula II) se administra a un individuo que tiene una partfcula de LDL-IV predominante segun se mide por AIM.

En algunas realizaciones, un compuesto para su uso de acuerdo con la presente invencion se administra a un individuo que tiene un nivel de Apolipoproterna B-100 (por ejemplo, nivel en sangre) de al menos 130 mg/dl, por ejemplo, al menos 150 mg/dl, o 175 mg/dl, opcionalmente teniendo tambien un patron B o I del tamano de partfculas de l Dl . En algunas realizaciones, un compuesto para su uso de acuerdo con la presente invencion se administra a un individuo que tiene un nivel de Apolipoproterna B-100 de al menos 130 mg/dl en una cantidad y frecuencia suficientes para reducir el nivel de Apolipoproterna B-100, por ejemplo, desde mas de 130 mg/dl hasta menos de 130 mg/dl en un periodo de tiempo (por ejemplo, 10, 20, 40, 70, 100 o mas dfas) y/o para mantener un objetivo deseado de nivel de Apolipoproterna B-100, por ejemplo, de menos de 130 mg/dl, menos de 120 mg/dl, menos de 100 mg/dl, etc.

En algunas realizaciones, un compuesto para su uso de acuerdo con la presente invencion se administra a un individuo que tiene un nivel de colesterol no HDL (por ejemplo, nivel en sangre) de al menos 130 mg/dl, por ejemplo, al menos 150 mg/dl, opcionalmente teniendo tambien un patron B o I del tamano de patcu las de LDL. En algunas realizaciones, un compuesto para su uso de acuerdo con la presente invencion se administra a un individuo que tiene un nivel de colesterol no HDL de al menos 130 mg/dl en una cantidad y frecuencia suficientes para reducir el nivel de colesterol no HDL, por ejemplo, desde mas de 130 mg/dl hasta menos de 130 mg/dl, en un periodo de tiempo (por ejemplo, 10, 20, 40, 70, 100 o mas dfas) y/o para mantener un objetivo deseado de nivel de colesterol no HDL, por ejemplo, de menos de 130 mg/dl.

En algunas realizaciones, un compuesto para su uso de acuerdo con la presente invencion se administra a un individuo que tiene un nivel de colesterol LDL (por ejemplo, un nivel de colesterol en sangre en ayunas) de al menos 130 mg/dl, por ejemplo, al menos 150 mg/dl, opcionalmente, teniendo tambien un patron B o I del tamano de partfculas de LDL. En algunas realizaciones, un compuesto para su uso de acuerdo con la presente invencion se administra a un individuo que tiene un nivel de colesterol de al menos 130 mg/dl en una cantidad y frecuencia suficientes para reducir el nivel de colesterol, por ejemplo, desde mas de 130 mg/dl hasta menos de 110 mg/dl, en un periodo de tiempo (por ejemplo, 10, 20, 40, 70, 100 o mas dfas) y/o para mantener un objetivo deseado de nivel de colesterol, por ejemplo, menos de 110 mg/dl.

En algunas realizaciones, un compuesto para su uso de acuerdo con la presente invencion se administra a un individuo que tiene smdrome metabolico, opcionalmente teniendo tambien un patron B o I del tamano de partmulas de LDL. El smdrome metabolico se caracteriza por un grupo de factores de riesgo metabolicos en una persona. Incluyen: (a) obesidad abdominal (tejido graso excesivo dentro y alrededor del abdomen); (b) dislipidemia aterogenica (trastornos de grasa en la sangre - trigliceridos altos, bajo colesterol HDL y alto colesterol LDL - que fomentan las acumulaciones de placas en las paredes arteriales); (c) presion arterial elevada; (d) resistencia a la insulina o intolerancia a la glucosa (el cuerpo no puede utilizar adecuadamente la insulina o el azucar de la sangre); (e) estado protrombotico (por ejemplo, fibrinogeno alto o inhibidor 1 activador de plasminogeno en la sangre); y (f) estado proinflamatorio (por ejemplo, protema C reactiva elevada en la sangre)

En algunas realizaciones, un compuesto para su uso de acuerdo con la presente invencion se administra a un individuo que tiene diabetes o que es resistente a la insulina, opcionalmente teniendo tambien un patron B o I del tamano de partmulas de LDL, y/o un nivel de colesterol no HDL superior o igual a 130 mg/dl.

En algunas realizaciones, un compuesto para su uso de acuerdo con la presente invencion se administra a un individuo que tiene aterosclerosis, opcionalmente teniendo tambien un patron B o I del tamano de partmulas de LDL. En algunas realizaciones, un compuesto para su uso de acuerdo con la presente invencion se administra a un individuo que no tiene aterosclerosis, pero que tiene opcionalmente el patron B o I del tamano de partmulas de LDL.

En algunas realizaciones, se evalua a un individuo (por ejemplo, un ser humano) para el tamano de partmulas de LDL, nivel de Apolipoproterna B-100, nivel de colesterol LDL, nivel de trigliceridos, resistencia a la insulina, y/o tolerancia a la glucosa antes de, durante un tratamiento, y/o despues de la administracion de un compuesto para su uso de acuerdo con la presente invencion. Dichas pruebas son utiles, por ejemplo, para identificar inicialmente individuos que obtendran un beneficio maximo de los compuestos, asf como para controlar la eficacia del tratamiento y opcionalmente, para determinar que el tratamiento puede mejorarse por un tratamiento modificado o alternativo. Por lo tanto, en algunas realizaciones, el tratamiento del individuo se cambia despues de la determinacion del tamano de partmulas de LDL, nivel de Apolipoprotema B-100, nivel de colesterol LDL, nivel de trigliceridos, resistencia a la insulina, y/o tolerancia a la glucosa.

La medicion de los niveles en sangre de Apolipoprotema B-100, colesterol LDL, nivel de trigliceridos, tamano de partmulas de LDL u otros factores sangumeos se determinan generalmente a partir de una muestra de sangre de un individuo en ayunas.

Dos metodos ejemplares para determinar el tamano de partmulas de LDL incluyen los metodos de electroforesis en gel de gradiente (GGE) y movilidad ionica en el aire (AIM). Mientras que se cree que dos metodos producen sustancialmente los mismos resultados, hasta el punto de que haya una diferencia en los dos metodos, AIM se debena utilizar para determinar el tamano de partmulas de LDL a menos que se indique lo contrario. GGE se describe en Krauss y Burke, J Lipid Res. 23:97-104 (1982) y La Belle, et al., J. Lipid Res.38690-700 (1997). AIM se describe en Caulfield, et al., Clin. Chem. 54:1307-1316 (2008).

IV. Formulaciones y administration

De acuerdo con la presente invencion, una cantidad terapeuticamente eficaz de un agonista de PPAR delta (es decir, un compuesto de Formula II) puede utilizarse, por ejemplo, para disminuir la cantidad de partmulas de LDL pequenas, reducir los niveles de Apolipoprotema B- 100 en la sangre, reducir los niveles de colesterol LDL en la sangre, reducir los niveles de trigliceridos, aumentar los niveles de HDL colesterol y/o reducir la smtesis y/o absorcion de colesterol segun se describe en el presente documento.

Las composiciones descritas en el presente documento pueden incluir los compuestos de Formula (II), sales farmaceuticamente aceptables de los mismos o un precursor hidrolizable de los mismos. En algunas realizaciones, el compuesto se mezcla con transportadores o excipiente(s) aceptables en una cantidad terapeuticamente eficaz.

El compuesto de Formula (II) que es para el uso de acuerdo con la presente invencion puede incorporarse en una variedad de formulaciones para la administracion terapeutica. De manera mas particular, los agonistas de PPAR delta, que incluyen el compuesto de Formula (II), pueden formularse en composiciones farmaceuticas por combinacion con transportadores o diluyentes farmaceuticamente aceptables y pueden formularse en preparaciones en formas solidas, semisolidas, lfquidas o gaseosas, tales como comprimidos, capsulas, pfldoras, polvos, granulos, grageas, geles, pastas, pomadas, soluciones, supositorios, inyecciones, inhaladores y aerosoles. Como tal, la administracion de los compuestos se puede lograr de varias maneras, incluyendo la administracion oral, bucal, rectal, parenteral, intraperitoneal, intradermica, transdermica, intratraqueal. Ademas, el compuesto se puede administrar en un deposito o formulacion de liberacion sostenida. Ademas, los compuestos se pueden administrar en un liposoma.

El compuesto de Formula (II) puede formularse con excipientes, diluyentes o transportadores comunes y comprimirse en comprimidos o formularse como elixires o soluciones para la administracion oral conveniente o administrarse por las vfas intramuscular o intravenosa. Los compuestos se pueden administrar por via transdermica y se pueden formular como formas de dosificacion de liberacion sostenida y similares. El compuesto de Formula (II) se puede administrar solo o se puede utilizar en combinacion con otros compuestos conocidos.

Las formulaciones adecuadas para el uso en la presente invencion se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company (1985) Philadelphia, Pa., 17th ed.). Ademas, para una breve revision de metodos para la administracion de farmacos, vease, Langer, Science (1990) 249:1527-1533. Las composiciones farmaceuticas descritas en el presente documento pueden fabricarse de una manera conocida por los expertos en la materia, es decir, mediante procesos convencionales de mezcla, disolucion, granulacion, fabricacion de grageas, levigacion, emulsificacion, encapsulacion, atrapamiento o liofilizacion. Los siguientes metodos y excipientes son simplemente ilustrativos y no son limitativos en modo alguno.

Para la inyeccion, se puede formular el compuesto en preparaciones disolviendolas, suspendiendolas o emulsionandolas en un disolvente acuoso o no acuoso, tales como aceites vegetales u otros similares, gliceridos acidos alifaticos sinteticos, esteres de acidos alifaticos superiores o propilenglicol; y si se desea con aditivos convencionales tales como solubilizantes, agentes isotonicos, agentes de suspension, agentes emulsionantes, estabilizadores y conservantes. En algunas realizaciones, los compuestos de la presente invencion se pueden formular en soluciones acuosas, por ejemplo, en tampones fisiologicamente compatibles tales como solucion de Hanks, solucion de Ringer o tampon salino fisiologico. Para la administracion transmucosa, se usan en la formulacion penetrantes adecuados para la barrera que va a permearse. Tales penetrantes se conocen generalmente en la tecnica.

Para la administracion oral, el compuesto de Formula II se puede formular facilmente al combinarse con transportadores farmaceuticamente aceptables que son bien conocidos en la tecnica. Dichos transportadores permiten que el compuesto se formule como comprimidos, pfldoras, grageas, capsulas, emulsiones, suspensiones lipofflicas e hidrofflicas, lfquidos, geles, jarabes, pastas, suspensiones y similares, para la ingestion oral por un paciente que se va a tratar. Las preparaciones farmaceuticas para el uso oral pueden obtenerse mezclando el compuesto con un excipiente solido, opcionalmente moliendo una mezcla resultante y procesando la mezcla de granulos, despues de anadir auxiliares adecuados, si se desea, para obtener comprimidos y nucleos de grageas. Los excipientes adecuados son, en particular, cargas tales como azucares, que incluyen lactosa, manitol o sorbitol; preparaciones de celulosa tales como, por ejemplo, almidon de maz, almidon de trigo, almidon de arroz, almidon de patata, gelatina, goma tragacanto, metil celulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona (PVP). Si se desea, se pueden anadir agentes desintegrantes, tales como la polivilpirrolidona reticulada, agar o acido algmico o una sal de los mismos tal como el alginato de sodio.

Los nucleos de grageas se proporcionan con recubrimientos adecuados. Para este fin, se pueden utilizar soluciones de azucar concentradas, que pueden contener opcionalmente goma arabica, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol y/o dioxido de titanio, soluciones de laca y disolventes organicos adecuados o mezclas de disolventes. Pueden anadirse tintes o pigmentos a los recubrimientos de los comprimidos o grageas para la identificacion o para caracterizar combinaciones distintas de dosis de compuesto activo.

Las composiciones farmaceuticas que se pueden utilizar por via oral incluyen capsulas duras hechas de gelatina asf como capsulas blandas, selladas, hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las capsulas duras pueden contener los principios activos en mezcla con la carga tal como la lactosa, aglutinantes tales como los almidones y/o lubricantes tales como el talco o el estearato de magnesio, y, opcionalmente, estabilizadores. En las capsulas blandas, los compuestos activos pueden disolverse o suspenderse en lfquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina lfquida o polietilenglicoles lfquidos. Ademas, se pueden anadir estabilizadores. Todas las formulaciones para administracion oral deben estar en dosis adecuadas para dicha administracion.

Para la administracion bucal, las composiciones pueden adoptar la forma de comprimidos o pastillas para chupar, formuladas de una forma convencional.

Para la administracion por inhalacion, el compuesto para el uso de acuerdo con la presente invencion se administra convenientemente en forma de una presentacion de pulverizacion en aerosol de paquetes presurizados o un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dioxido de carbono u otros gases adecuados o de inhaladores sin propelente en polvo seco. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificacion puede determinarse proporcionando una valvula para administrar una cantidad medida. Las capsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina para su uso en un inhalador o insuflador pueden formularse conteniendo una mezcla de polvo del compuesto y una base de polvo adecuada, tal como lactosa o almidon.

El compuesto se puede formular para su administracion parenteral mediante inyeccion, por ejemplo, mediante inyeccion de bolo o infusion continua. Las formulaciones para inyeccion pueden presentarse en forma de dosis unitaria, por ejemplo, en ampollas o recipientes multidosis, con un conservante anadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehfculos oleosos o acuosos y pueden contener agentes de formulacion, tales como agentes de suspension, estabilizantes y/o dispersantes.

Las formulaciones farmaceuticas para su administracion parenteral incluyen soluciones acuosas del compuesto activo en forma soluble en agua. De manera adicional, las suspensiones de los compuestos activos se pueden preparar como suspensiones de inyeccion oleosa adecuadas. Los disolventes o vehfculos lipofilos adecuados incluyen aceites grasos tales como aceite de sesamo o esteres de acidos grasos sinteticos, tales como oleato de etilo o trigliceridos o liposomas. Las suspensiones de inyeccion acuosas pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspension, tales como carboximetil celulosa de sodio, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspension puede contener tambien estabilizantes o agentes adecuados que aumenten la solubilidad de los compuestos para permitir la preparacion de soluciones muy concentradas. De manera alternativa, el principio activo puede estar en forma de polvo para la constitucion con un vehfculo adecuado, por ejemplo, agua esteril libre de pirogenos, antes del uso.

El compuesto tambien puede formularse en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retencion, por ejemplo, que contienen bases tales como manteca de cacao, carboceras, polietilenglicoles u otros gliceridos, todos los cuales se funden a temperatura corporal, pero se solidifican a temperatura ambiente.

Ademas de las formulaciones descritas anteriormente, el compuesto puede formularse tambien como una preparacion de deposito. Dichas formulaciones de larga duracion pueden administrarse mediante implante (por ejemplo, subcutaneo o intramuscular) o mediante inyeccion intramuscular. Asf, por ejemplo, el compuesto puede formularse con materiales polimericos adecuados o hidrofobos (por ejemplo en forma de una emulsion en aceite aceptable) o resinas de intercambio ionico o como derivados poco solubles, por ejemplo, como una sal poco soluble.

De manera alternativa, se pueden emplear otros tipos de administracion para compuestos farmaceuticos hidrofobos. Los liposomas y las emulsiones son ejemplos bien conocidos de vehfculos o transportadores de administracion para farmacos hidrofobos. En una realizacion preferida actualmente, se pueden emplear liposomas de larga circulacion, es decir, encubiertos. Dichos liposomas se describen generalmente en Woodle, et al., pat. de EE. UU. n.° 5.013.556. El compuesto tambien puede administrarse por medios de liberacion controlada y/o dispositivos de administracion, tales como los descritos en las patentes de EE. UU. n.° 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123 y 4.008.719.

Tambien se pueden emplear ciertos disolventes organicos tales como dimetilsulfoxido (DMSO), aunque normalmente a costa de una mayor toxicidad. Adicionalmente, se puede administrar el compuesto utilizando una liberacion sostenida, como matrices semipermeables de polfmeros hidrofobos solidos que contienen el agente terapeutico. Diversos tipos de materiales de liberacion sostenida han quedado establecidos y son bien conocidos por los expertos en la tecnica. Las capsulas de liberacion sostenida pueden, dependiendo de su naturaleza qmmica, liberar los compuestos durante unas horas hasta mas de 100 dfas.

Las composiciones farmaceuticas tambien pueden comprender transportadores o excipientes adecuados en fase solida o de gel. Los ejemplos de dichos transportadores o excipientes incluyen, pero sin limitacion, carbonato de calcio, fosfato de calcio, varios azucares, almidones, derivados de celulosa, gelatina y polfmeros tales como polietilenglicoles.

Las composiciones farmaceuticas adecuadas para su uso en la presente invencion incluyen composiciones en donde los principios activos estan contenidos en una cantidad terapeuticamente eficaz. La cantidad de composicion administrada sera, por supuesto, dependiente del sujeto que se esta tratando, del peso del sujeto, de la gravedad de la afliccion, la manera de administracion y el criterio del medico que prescribe. La determinacion de una cantidad eficaz se encuentra claramente dentro de las capacidades de los expertos en la tecnica, especialmente a la luz de la divulgacion detallada proporcionada en el presente documento.

Para el compuesto para el uso de acuerdo con la presente invencion, una dosis terapeuticamente eficaz puede estimarse inicialmente a partir de ensayos de cultivos celulares o modelos animales.

Ademas, la toxicidad y la eficacia terapeutica del compuesto descrito en el presente documento puede determinarse mediante procedimientos farmaceuticos estandar en cultivos celulares o animales experimentales, por ejemplo, determinando la DL50 (la dosis letal para el 50 % de la poblacion) y la DE50 (la dosis terapeuticamente eficaz para el 50 % de la poblacion). La relacion de la dosis entre el efecto toxico y terapeutico es el mdice terapeutico y puede expresarse como la proporcion entre DLso y DE50. Se prefieren generalmente compuestos que muestren altos indices terapeuticos. Los datos obtenidos de estos ensayos de cultivos celulares y estudios animales se pueden usar para formular un intervalo de dosificaciones que no es toxico para su uso en seres humanos. La dosificacion de dichos compuestos se encuentra preferentemente dentro de un intervalo de concentraciones circulantes que incluyen la DE50 con poca o ninguna toxicidad. La dosificacion puede variar dentro de este intervalo dependiendo de la forma de dosificacion empleada y de la ruta de administracion utilizada. La formulacion exacta, la ruta de administracion y la dosificacion pueden seleccionarse por el medico individual a la vista del estado del paciente. (Vease, por ejemplo, Fingl et al. 1975 En: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Cap. 1).

La cantidad de compuesto activo que puede combinarse con un material transportador para producir una forma de dosificacion individual variara dependiendo de la enfermedad tratada, la especie de mamffero y el modo particular de administracion. Las dosificaciones ejemplares dependeran por supuesto del compuesto utilizado. Como grna general, las dosis unitarias adecuadas para el compuesto para el uso de acuerdo con la presente invencion pueden, por ejemplo, contener entre 10 mg hasta aproximadamente 3000 mg del compuesto activo, por ejemplo, una dosis unitaria entre 50 mg y aproximadamente 1500 mg, por ejemplo, una dosis unitaria entre 50 y aproximadamente 500 mg. Como se divulga en los ejemplos, 50, 100, y 200 mg de dosis de

son eficaces para mejorar, por ejemplo, el tamano de partfculas de LDL en los pacientes.

Las dosis unitarias (tales como las mencionadas anteriormente) se pueden administrar mas de una vez al dfa, por ejemplo 2, 3, 4, 5 o 6 veces al dfa, pero opcionalmente 1 o 2 veces al dfa, de modo que la dosificacion diaria para un adulto de 70 kg esta en el intervalo de 0,1 a aproximadamente 250 mg por kg de peso del sujeto por administracion. Una dosificacion ejemplar es 5 a aproximadamente 250 mg por kg de peso del sujeto por administracion y dicha terapia puede extenderse durante varias semanas o meses y en algunos casos, anos. Sin embargo, se entendera que el nivel de dosis espedfico para cualquier paciente particular dependera de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto espedfico empleado; la edad, el peso corporal, la salud en general, sexo y dieta del individuo que se esta tratando; el tiempo y ruta de administracion; la velocidad de excrecion; otros farmacos que se han administrado anteriormente; y la gravedad de la enfermedad particular que se esta sometiendo a la terapia, como lo entienden bien los expertos en el area.

Una dosificacion tfpica puede ser una de 10 a aproximadamente 1500 mg de comprimido tomado una vez al dfa o una capsula de liberacion prolongada multiples veces al dfa o una vez o comprimido que se toma una vez al dfa y que contiene un contenido proporcionalmente mas alto del principio activo. En algunas realizaciones, se proporciona una dosificacion de 10, 25, 50, 100, 200, o 300 mg al dfa. El efecto de liberacion prolongada puede obtenerse mediante materiales en capsulas que se disuelven a diferentes valores de pH, por capsulas que se liberan lentamente por la presion osmotica o por cualquier otro medio conocido de liberacion controlada.

Puede ser necesario utilizar dosificaciones fuera de estos intervalos en algunos casos como sera evidente para los expertos en la materia. Ademas, se observa que el clmico o medico tratante sabra como y cuando interrumpir, ajustar o terminar la terapia junto con una respuesta del paciente individual.

El compuesto para su uso de acuerdo con la presente invencion puede usarse en combinacion con otros agentes farmaceuticamente activos.

Los metodos son conocidos en la tecnica para determinar dosis eficaces para fines terapeuticos y profilacticos para las composiciones farmaceuticas divulgadas o las combinaciones de farmacos divulgadas, si se formulan o no en la misma composicion. Para fines terapeuticos, los terminos "cantidad conjuntamente eficaz" como se utiliza en el presente documento, significa esa cantidad de cada compuesto activo o agente farmaceutico, solo o en combinacion, que provoca una respuesta biologica o medicinal en un sistema de tejido, animal o humano que esta siendo buscada por un investigador, veterinario, medico u otro clmico, que incluye el alivio de los smtomas de la enfermedad o trastorno que se esta tratando. Para fines profilacticos (es decir, inhibiendo la aparicion o progresion de un trastorno), los terminos "cantidad conjuntamente eficaz" se refiere a esa cantidad de cada compuesto activo o agente farmaceutico, solo o en combinacion, que trata o inhibe en un sujeto la aparicion o la progresion de un trastorno segun lo buscado por un investigador, veterinario, medico u otro clmico. Por lo tanto, las combinaciones de dos o mas farmacos se puede emplear en donde, por ejemplo, (a) cada farmaco se administra en una cantidad independientemente, terapeutica o profilacticamente eficaz; (b) al menos un farmaco en la combinacion se administra en una cantidad que es subterapeutica o subprofilactica si se administra solo, pero es terapeutico o profilactico cuando se administra en combinacion con el segundo farmaco o farmacos adicionales de acuerdo con la invencion; o (c) ambos (o mas) farmacos se administran en una cantidad que es subterapeutica o subprofilactica cuando se administran juntos.

Agentes antidiabeticos incluyen sensibilizadores de insulina de tiazolidinadiona y sin tiazolidinadiona, que reducen la resistencia a la insulina periferica aumentando los efectos de la insulina en organos y tejidos diana, asf como sulfonilureas (por ejemplo, gliburida), biguanidas (por ejemplo metformina), inhibidores de DPP-4 (por ejemplo, sitagliptina), analogos de incretina (por ejemplo, exenatida), meglitinidas (por ejemplo, Nateglinida), e inhibidores de a-glucosidasa (por ejemplo, acarbosa).

Algunos de los siguientes agentes se conocen por unirse y activar el receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas del receptor nuclear (PPARy) que aumenta la transcripcion de los genes espedficos sensibles a la insulina. Ejemplos de agonistas de PPAR-gamma son las tiazolidinadionas tales como: (1) rosiglitazona (2,4-tiazolidinadiona, 5-((4-(2-(metil-2-piidinilamino)etoxi)fenil)metil)-, (Z)-2-butenodioato(1:1) o 5-((4-(2-(metil-2-piridinilamino)etoxi)fenil)metil)-2,4-tiazolidinadiona, conocido como AVANDIA™; tambien conocido como BRL 49653, BRL 49653C, BRL 49653c, SB 210232, o maleato de rosiglitazona); (2) pioglitazona (2,4-tiazolidinadiona, 5-((4-(2-(5-etil-2-piridinil) etoxi)fenil)metil)-, monohidrocloruro, (+-)- o 5-((4-(2-(5-etil-2-piridil)etoxi)fenil)metil)-2,4-tiazolidinadiona, conocido como AC- TOS™, ZACTOS™, o GLUSTIN™; tambien conocido como AD 4833, U 72107, U 72107A, U 72107E, hidrocloruro de pioglitazona (USAN™)); (3) troglitazona (5-((4-((3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H -1-benzopiran-2-il)metoxi)fenil)metil)-2,4-tiazolidinadiona, conocido como NOSCAL™, REZULIN™, ROMOZIN™, o PRELAY™; tambien conocido como Cl 991, CS 045, GR 92132, GR 92132x); (4) isaglitazona ((+)-5-[[6-[(2-fluorofenil)metoxi]-2-naftalenil]metil]-2,4- tiazolidinadiona o 5-((6-((2-fluorofenil)metoxi)-2-naftalenil) metil-2,4-tiazolidinadiona o 5-(6-(2-fluorobenciloxi)naftalen-2-ilmetil)tiazolidina-2,4-diona, tambien conocido como MCC-555 o neoglitazona); y (5) 5-BTZD.

Ademas, las no tiazolidinadionas que actuan como agentes sensibilizadores incluyen, pero no se limitan a: (1) JT-501 (JTT 501, PNU-1827, PNU-716-MET-0096, o PNU 182716: isoxazolidina-3,5-diona, 4-((4-(2-fenil-5-metil)- 1,3-oxazolil) etilfenil-4) metil-); (2) KRP-297 (5-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)-2-metoxi --N-(4-trifluorometil)bencil)benzamida o 5-((2,4-dioxo-5-tiazolidinil), metil)-2-metoxi-N-((4-(trifluorometil)fenil)metil) benzamida); y (3) Farglitazar (L-tirosina, N-(2-benzoilfenil)-O-(2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etil)- o N-(2-benzoil- fenil)-O-(2-(5-metil -2-fenil-4-oxazolil)etil)-L-tirosina, o GW2570 o GI-262570).

Otros agentes se conocen tambien por tener actividad moduladora de PPAR tal como actividad agonista de PPAR gamma, SPPAR gamma, y/o PPAR delta/gamma. Los ejemplos se enumeran a continuacion: (1) AD 5075; (2) R 119702 (hidrocloruro de(+-)-5-(4-(5-Metoxi- 1H-benzimidazol-2-ilmetoxi) bencil)tiazolin-2,4-diona, o Cl 1037 o CS 011); (3) CLX-0940 (agonista alfa del receptor activado por el proliferador de peroxisomas/agonista del receptor gamma activado por el receptor del proliferador de peroxisomas); (4) LR- 90 (acido 2,5,5-tris (4-clorofenil)-1,3-dioxano-2-carboxflico, agonista de PPARdelta/y); (5) Tularik (agonista de PPAPy); (6) CLX-0921 (agonista de p Pa Py); (7) CGP-52608 (agonista de PPAR); (8) GW-409890 (agonista de PPAR); (9) GW-7845 (agonista de PPAR); (10) L-764406 (agonista de PPAR); (11) LG-101280 (agonista de PPAR); (12) LM-4156 (agonista de PPAR); (13) Risarestat (CT-112); (14) YM 440 (agonista de PPAR); (15) AR-H049020 (agonista de PPAR); (16) GW 0072 (acido 4-(4-((2S,5S)-5-(2-(bis (fenilmetil)amino)-2-oxoetil)-2-heptil-4-oxo-3-tiazolidinil)butil)benzoico); (17) GW 409544 (GW-544 or GW-409544); (18) NN 2344 (DRF 2593); (19) NN 622 (DRF 2725); (20) AR-H039242 (AZ-242); (21) GW 9820 (fibrato); (22) GW 1929 (N-(2-benzoilfenil)-O-(2-(metil-2-piridinilamino) etil)-L-tirosina, conocido como GW 2331, agonista de PpAr a/Y); (23) SB 219994 (acido (S)-4-(2-(2-benzoxazolilmetilamino)etoxi)-alfa-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencenopropanoico o acido 3-(4-(2-(N-(2-benzoxazolil)-N-metilamino)etoxi)fenil)-2 (S)-(2, 2, 2-trifluoroetoxi)propi6nico o acido bencenopropanoico, 4-(2-(2-benzoxazolilmetilamino)etoxi)-alfa-(2,2,2-trifluoroetoxi)-, (alfaS)-, agonista de PPAR a/Y); (24) L-796449 (agonista de PPAR a/Y); (25) Fenofibrato (acido propanoico, 2-[4-(4-clorobenzoil)fenoxi]-2-metil-, 1-metiletil ester, conocido como TRICOR™, LIPCOR™, LIPANTIL™, LIPIDIL™ MICRO agonista de PPAR alfa); (26) GW- 9578 (agonista de PPAR alfa); (27) GW-2433 (agonista de PPAR alfa/ y); (28) GW-0207 (agonista de PPAR y); (29) LG-100641 (agonista de PPAR y); (30) LY-300512 (agonista de PPAR y); (31) NID525-209 (NID-525); (32) VDO-52 (VDO-52); (33) LG 100754 (agonista del receptor activado por el proliferador de peroxisomas); (34) LY-510929 (agonista del receptor activado por el proliferador de peroxisomas); (35) bexaroteno (acido 4-(1-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil)etenil)benzoico, conocido como Ta Rg RETIN™, TARGRETYN™, TARGREXIN™; tambien conocido como LGD 1069, LG 100069, LG 1069, LDG 1069, LG 69, RO 264455); y (36) GW-1536 (agonista PPAR alfa/Y).

En algunas realizaciones, el agonista de PPAR delta para su uso de acuerdo con la presente invenci6n se combina con un compuesto de una de las siguientes formulas:

o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo. El compuesto de acuerdo con la f6rmula correcta anterior puede ser el racemato, el is6mero (+) is6mero o el is6mero (-). Los metodos para hacer tales compuestos se ensenan en la publicaci6n de la solicitud de patente de EE. UU. n. 20030220399. Los metodos para resolver los derivados del acido alfa-(fenoxi)fenilacetico se ensenan en la publicaci6n de la solicitud de patente de los EE. UU. n.° 20050033084.

(B) Otros agentes sensibilizadores de la insulina incluyen, pero sin limitaci6n: (1) INS-1 (D-quiroinositol o D-1,2, 3, 4, 5, 6- hexahidroxiciclohexano); (2) inhibidores de la protema tirosina fosfatasa 1 B (PTP-1B); (3) inhibidores de gluc6geno sintasa quinasa- 3 (GSK3); (4) agonistas del adrenoceptor beta 3 adrenoceptor tales como ZD 2079 (cloruro de (R)-N-(2-(4-(carboximetil)fenoxi)etil)-N-(2-hidroxi-2-fenetil) amonio, tambien conocido como ICI D 2079) o AZ 40140; (5) inhibidores de gluc6geno fosforilasa; (6) inhibidores de fructosa-1,6-bisfosfatasa; (7) picolinato cr6mico, sulfato de vanadilo (oxisulfato de vanadio); (8) KP 102 (compuesto de 6rgano-vanadio); (9) polinicotinato cr6mico; (10) agonista del canal de potasio NN 414; (11) YM 268 (5,5'-metileno-bis (1,4-fenileno)bismetilenobis (tiazolidina-2,4-diona); (12) TS 971; (13) T 174 ((+-)-5-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)-2-(2-naftilmetil)benzoxazol-); (14) SDZ PGU 693 ((+)-trans-2(S-((4-clorofenoxi)metil)-7alfa-(3,4-diclorofenil)tetrahidropirrolo (2,1-b)oxazol-5 (6h )-ona); (15) S 15261 (ester 2-((2-metoxi-2-(3-(trifluorometil)fenil)etil)amino)etilico del acido (-)-4-(2-((9H-fluoren-9-ilacetil)amino)etil)benzoico); (16) AZM 134 (Alizyme); (17) ARIAD; (18) R 102380; (19) PNU 140975 acido (1-(hidracinoiminometil)hidracino)acetico; (20) PNU 106817 (acido 2-(hidracinoiminometil)hidracino)acetico; (21) NC 2100 (5-((7-(fenilmetoxi)-3-quinolinil)metil)-2,4-tiazolidinadiona; (22) MXC 3255; (23) MBX 102; (24) ALT 4037; (25) AM 454; (26) JTP 20993 (diester dimetflico del acido 2-(4-(2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etoxi) bencil)-mal6nico); (27) Dexlipotam (acido 5 (R)-(1,2-ditiolan-3-il)pentanoico, tambien conocido como acido (R)-alfa lipoico o acido (R)-ti6ctico; (28) BM 170744 (acido 2,2-Dicloro-12-(p-clorofenil)dodecanoico); (29) BM 152054 (5-(4-(2-(5-metil-2-(2-tienil)oxazol-4-il)etoxi) benzotien-7-ilmetil)tiazolidina-2,4-diona); (30) BM 131258 (5-(4-(2-(5-metil-2- feniloxazol-4-il)etoxi) benzotien-7-ilmetil)tiazolidina-2,4-diona); (31) CRE 16336 (EML 16336); (32) HQL 975 (acido 3-(4-(2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etoxi)fenil) -2 (S)-(propilamino)propi6nico); (33) DRF 2189 (5-((4-(2-(1-Indolil)etoxi)fenil) metil)tiazolidina-2, 4-diona); (34) DRF 554158; (35) DRF-NPCC; (36) CLX 0100, CLX 0101, CLX 0900, o CLX 0901; (37) inhibidores de IkappaB Quinasa (IKK B) (38) estimuladores de p38 MAPK inhibidores de protema quinasa activada por mit6genos (MAPK) (39) fosfatidil-inositida trifosfato (40) inhibidores del receptor de reciclaje de la insulina (41) moduladores del transportador 4 de glucosa (42) antagonistas de TNF-a (43) antagonistas del antfgeno 1 de diferenciaci6n de celulas plasmaticas (PC-1) (44) inhibidores de protema de uni6n a lfpidos de adipocitos (ALBP/aP2) (45) fosfoglicanos (46) Galparan; (47) Receptron; (48) factor de maduraci6n de las celulas insulares; (49) factor de potenciaci6n de insulina (IPF o factor 1 de potenciaci6n de insulina); (50) somatomedina C acoplada con la protema de uni6n (tambien conocida como IGF-BP3, IGF-BP3, SomatoKine); (51) Diab II (conocido como V-411) o Glucanin, producido por Biotech Holdings Ltd. o Volque Pharmaceutical; (52) inhibidores de la glucosa- 6 fosfatasa; (53) protema de transporte de glucosa en acidos grasos; (54) antagonistas del receptor de glucocorticoides; y (55) moduladores de glutamina:fructosa-6-fosfato amidotransferasa (GFAT).

(C) Biguanidas, que disminuyen la producci6n de glucosa en el fngado y aumentan la abosorci6n de glucosa. Ejemplos incluyen metfomina tales como: (1) 1,1-dimetilbiguanida (por ejemplo, Metformin-DepoMed, Metformin-Biovail Corporation, o METFORMIN™ GR (poUmero de retencion gastrica de metformina)); y (2) hidrocloruro de metformina (monohidrocloruro de diamida N,N-dimetilimidodicarboniirndica, tambien conocido como LA 6023, BMS 207150, GLUCOPHAGE™, o GLUCOPHAGE XR™.

(D) Los inhibidores de alfa-glucosidasa, que inhiben la alfa-glucosidasa. La alfa-glucosidasa convierte la fructosa en glucosa, retrasando de este modo la digestion de los hidratos de carbono. Los hidratos de carbono no digeridos se descomponen posteriormente en el intestino, lo que reduce el pico de glucosa postprandial. Los ejemplos incluyen, pero sin limitacion: (1) acarbosa (D-glucosa, O-4,6-didesoxi-4-(((1S-(1alfa,4alfa,5beta,6alfa))-4,5,6-trihidroxi-3-(hidroximetil)-2-ciclohexen-1-il)ami- no)-alfa-D-glucopiranosil-(1-4)-O-alfa-D-glucopiranosil-(1-4)-, tambien conocido como AG-5421, Bay-g-542, BAY-g- 542, GLUCOBAY™, PRECOSE™, GLUCOR™, PRANDASE™, GLUMIDA™, o ASCAROSE™); (2) Miglitol (3,4,5- piperidinatriol, 1-(2-hidroxietil)-2-(hidroximetil)-, (2R (2alfa, 3beta, 4alfa, 5beta))- o (2R,3R,4R,5S)-1-(2- hidroxietil)-2-(hidroximetil-3,4,5-piperidinatriol, tambien conocido como BAY 1099, BAY M 1099, BAY-m-1099, BAY- GLITOL™, DIASTABOL™, GLYSET™, MIGLIBAY™, MITOLBAY™, PLUMAROL™); (3) CKD-711 (0-4-desoxi- 4-((2,3-epoxi-3-hidroximetil-4,5,6-trihidroxiciclohexano-1-il-)amino)-alfa-b-glucopiranosil-(1-4)-alfa -D- glucopiranosil (1-4)-D-glucopiranosa); (4) emiglitato (ester etilico del acido (4-(2-((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-trihidroxi-2-(hidroximetil)-1- piperidinil)etoxi)benzoico, tambien conocido como BAY o 1248 o MKC 542); (5) MOR 14 (3,4,5-piperidinatriol, 2-(hidroximetil)-1-metil-, (2R-(2alfa,3beta,4alfa,5beta))-, tambien conocido como N-metildeoxinojirimicina o N- metilmoranolina); y(6) Voglibose (3,4-didesoxi-4-((2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil) amino)-2-C-(hidroximetil)-D-epi-inositol o D-epi-Inositol,3,4-didesoxi-4-((2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil)amino)-2--C-(hidroximetil)-, tambien conocido como A 71100, AO 128, BASEN™, Gl USTAT™, VOGLISTAT™.

(E) Las insulinas incluyen insulinas regulares o de corta actuacion, de actuacion intermedia y de larga duracion, insulina no inyectable o insulina inhalada, insulina selectiva de tejido, glucofosfokinina (D-quiroinositol), analogos de insulina tales como moleculas de insulina con diferencias menores de la secuencia de aminoacidos naturales y moleculas imitadoras pequenas de insulina (mimeticas de insulina), y moduladores de endosoma. Los ejemplos incluyen, pero sin limitacion: (1) Biota; (2) LP 100; (3) (SP-5-21)-oxobis (1- pirrolidinacarboditioato-S,S') vanadio, (4) insulina aspart (insulina humana (acido 28B-L-aspartico) o B28-Asp-insulina, tambien conocida como insulina X14, INA-X14, NOVORAPID™, NOVOMIX™, o NOVOLOG™); (5) insulina detemir (29B-(N-6-(1-oxotetradecil)-L-lisina humana)-(1A-21A), (1B-29B)-Insulina o NN 304); (6) insulina lispro ("insulina humana 28B-L-lisina-29B- L-prolina", o Lys(B28), analogo de insulina humana Pro(B29), tambien conocida como insulina lys-pro, LY 275585, HUMALOG™, HUMALOG™ MIX 75/25, o HUMALOG™ MIX 50/50); (7) insulina glargina ((A21-glicina, B31-arginina, B32-arginina) insulina HOE 901 humana, tambien conocida como LANTUS™, OpTISULIN™); (8) suspension de insulina zinc, extendida (Ultralente), tambien conocida como HUMULIN™ U o ULTRALENTE™; (9) suspension Insulina Zinc (Lente), una suspension de insulina 70 % cristalina y 30 % amorfa, tambien conocida como LENTE ILETIN™ II, HUMULIN™ L, o NOVOLIN™ L; (10) HUMULIN™ 50/50 (50 % isofano insulina y 50 % inyeccion de insulina); (11) HUMULIN™ 70/30 (70 % de insulina NPH isofana y 30 % de inyeccion de insulina), tambien conocida como NOVOLIN™ 70/30, NOVOLIN™ 70/30 PenFill, NOVOLIN™ 70/30 Precargada; (12) suspension de insulin isofano tal como NPHILETIN™ II, NOVOLIN™ N, NOVOLIN™ N PenFill, NOVOLIN™ N Precargada, HUMULIN™ N; (13) inyeccion de insulina regular tal como ILETIN™ II Regular, NOVOLIN™ R, VELOSULIN™ BR, NOVOLIN™ R PenFill, NOVOLIN™ R Precargada, HUMULIN™ R, o Regular U-500 (Concentrado); (14) ARIAD™; (15) LY 197535; (16) L-783281; y (17) TE-17411.

(F) Moduladores de la secrecion de insulina tales como: (1) peptido 1 similar al glucagon (GLP-1) y sus mimeticos; (2) peptido glucosa-insulinotropico (GIP) y sus mimeticos; (3) exendina y sus mimeticos; (4) inhibidores de dipeptilproteasa (DPP o DPPIV) tales como (4a) DPP-728 o LAF 237 (2-pirrolidinacarbonitrilo, 1-(((2-((5-ciano-2-piridinil)amino)etil)amino)acetilo), conocido como NVP-DPP-728, DPP-728a , LAF-237); (4b) P 3298 o P32/98 (di-(3N-((2S, 3S)-2-amino-3-metil-pentanoil)-1,3-tiazolidina)fumarato); (4c) TSL 225 (acido triptofil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxflico); (4d) Valina pirrolidida (valpyr); (4e) 1-aminoalquilisoquinolinona-4-carboxilatos y analogos de los mismos; (4f), SDZ, 272070 (1 -(L-Valil)pirrolidina); (4 g) TMC-2A, TMC-2B, o TMC-2C; (4h) Nitrilos de dipeptido (2-cianopirrolodidas); (4i) inhibidores de CD26; y (4j) SDZ 274-444; (5) antagonistas de glucagon tales como AY-279955; y (6) agonistas de amilina que incluyen, pero sin limitacion, pramlintida (AC-137, Symlin, tripro-amilina o acetato de pramlintida).

El presente compuesto tambien puede aumentar la sensibilidad a la insulina con poco o ningun aumento en el peso corporal que el que se encuentra con el uso de los agonistas existentes de PPAR gamma. Los agentes antidiabeticos orales pueden incluir insulina, sulfonilureas, biguanidas, meglitinidas, AGI, agonistas de PPAR alfa, y agonistas de PPAR gamma, y agonistas duales de PPAR alfa/gamma.

El presente compuesto tambien puede aumentar el metabolismo de grasas y/o lfpidos, proporcionando un metodo para la perdida de peso, perdida de peso graso, reduccion del mdice de masa corporal, reduccion de lfpidos (tal como reduccion de trigliceridos), o tratamiento de la obesidad o el estado de estar con sobrepeso. Ejemplos de agentes reductores de lfpidos incluyen secuestrantes de acidos biliares, derivados de acidos ffbricos, acido nicotmico, e inhibidores de HMGCoA reductasa. Ejemplos espedficos incluyen estatinas tales como LIPITOR™, ZOCOR™, PRAVACHOL™, LESCOL™, y MEVACOR™, y pitavastatina (nisvastatina) (Nissan, Kowa Kogyo, Sankyo, Novartis) y formas de liberacion prolongada de los mismos, tales como ADX-159 (lovastatina de liberacion prolongada), asf como Colestid, Locholest, Questran, Atromid, Lopid, y Tricor.

Ejemplos de agentes de reduccion de la presion arterial incluyen agentes antihipertensivos, tales como inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (ACE) (Accupril, Altace, Captopril, Lotensin, Mavik, Monopril, Prinivil, Univasc, Vasotec, y Zestril), bloqueadores adrenergicos (tales como Cardura, Dibenzyline, Hilorel, Hytrin, Minipress, y Minizide) bloqueadores adrenergicos alfa/beta (tales como Coreg, Normodyne, y Trandate), bloqueadores del canal de calcio (tales como Adalat, Calan, Cardene, Cardizem, Covera-HS, Dilacor, DynaCirc, Isoptin, Nimotop, Norvace, Plendil, Procardia, Procardia XL, Sula, Tiazac, Vascor, y Verelan), diureticos, antagonistas del receptor de angiotensina 11 (tales como Atacand, Avapro, Cozaar, y Diovan), bloqueadores beta adrenergicos (tales como Betapace, Blocadren, Brevibloc, Cartrol, Inderal, Kerlone, Lavatol, Lopressor, Sectral, Tenormin, Toprol-XL, y Zebeta), vasodiladores (tales como Deponit, Dilatrate, SR, Imdur, Ismo, Isordil, Isordil Titradose, Monoket, Nitro-Bid, Nitro-Dur, Nitrolingual Spray, Nitrostat, y Sorbitrato), y combinaciones de los mismos (tales como Lexxel, Lotrel, Tarka, Teczem, Lotensin HCT, Prinzide, Uniretic, Vaseretic, Zestoretic).

En algunas realizaciones, los metodos descritos en el presente documento comprenden la administracion cronica de un compuesto para el uso de acuerdo con la invencion.

Ejemplos

Ejemplo 1: Compuesto II afecta a las concentraciones de subclases de particulas de LDL

Las concentraciones en el plasma elevadas de lipoprotema de baja densidad (LDL) aumentan el riesgo de enfermedad cardiovascular. Ademas, los perfiles de lipoprotemas relativamente ricos en particulas de LDL pequenas y densas (subclase patron B) segun se determinan por Movilidad ionica en el aire, se asocian con un mayor riesgo que aquellos que consisten principalmente en particulas de LDL grandes y flotantes (subclase patron A). Se ha demostrado que el compuesto de Formula II, un activador de PPAR delta, aumento de manera eficaz el tamano de partmula de LDL predominante, en parte al disminuir la cantidad de particulas de LDL mas pequenas.

Treinta y seis sujetos masculinos sanos fueron tratados con el compuesto de Formula II a 50, 100, y 200 mg durante 21 dfas. Para determinar los tamanos de partmula de lipoprotemas en los sujetos antes y despues de la administracion del compuesto, se utilizaron los metodos de electroforesis en gel de gradiente (GGE) y movilidad ionica en el aire (AIM).

La GGE se realizo esencialmente como se describe en Krauss y Burke, J Lipid Res. 23:97-104 (1982) y La Belle, et al., J. Lipid Res.38690-700 (1997) como sigue:

los diametros de particulas de LDL se determinaron mediante electroforesis en gel de gradiente de poliacrilamida al 2- 14 % no desnaturalizante en tampon Tris 0,09 M/borato 0,08 M (pH 8,3), EDTA 3 mM a 8-10 °C. Las muestras (plasma entero) se sometieron a electroforesis a 40 V durante 15 min, despues 80 V durante 15 min, y despues a 125 V durante 24 h para permitir que todas las particulas alcanzaran sus lfmites de exclusion. Los geles se tineron para la protema con Sudan Black y se escanearon a 555 nm con un densitometro T ransidyne RFT. Los tamanos de particulas se calcularon a partir de una curva de calibracion utilizando una mezcla de protyin de referencia de alto peso molecular (Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ), perlas de latex de 380 A (Duke Scientific Corp., Palo Alto, CA) y calibradores de lipoprotemas que se congelan a -80 °C y se incluyeron en cada ensayo de gel. Las muestras de plasma, almacenadas a -80 °C y utilizadas como controles para los procedimientos de analisis en gel de gradiente, se analizaron por duplicado en cada gel. El tamano de partmula de picos de LDL en los controles se midieron dentro de ± 2 A (coeficiente de variacion, ±1 %).

AIM se realizo esencialmente como se describe en Caulfield, et al., Clin. Chem. 54:1307-1316 (2008), generalmente de la siguiente manera:

Preparation de muestras:

Las muestras o controles de suero se mezclaron brevemente mediante la mezcla en vortice, luego 5 pl de muestra o control se mezclaron con 20 pl de un agente de eliminacion de albumina [7,5 g/l de dextrano verde reactivo 19 (RGD), Sigma-Aldrich; 2,5 g/l de sulfato de dextrano, Sigma-Aldrich; y 0,5 g/l de EDTA, Spectrum Chemicals] y se incubaron en hielo durante 15 minutos. Despues de la incubacion, la mezcla de muestra se cubrio con 200 pl oxido de deuterio (Medical Isotopes) en un tubo de ultracentnfuga 42.2 (Beckman Coulter). Las muestras se ultracentrifugaron a 10 °C durante 135 min a 223000 g (42000 rpm), y despues se elimino la parte superior de 85 pl (es decir, la fraccion lipfdica) de la muestra. Las muestras se diluyeron 1:800 para el analisis de HDL utilizando 25 mmol/l de acetato de amonio, 0,5 mmol/l de hidroxido de amonio, pH 7,4. Para el analisis de LDL, las muestras se diluyeron 1:200 con el mismo diluyente que contiene 5 pg/ml de sulfato de dextrano para ayudar a prevenir que las particulas de LDL se adhieran a las superficies capilares. Las diluciones finales se realizaron en placas de 96 pocillos profundos y se colocaron en un automuestreador Leap HTLC Pal (Eksigent) con la pila enfriada mantenida a 6 °C.

Analisis de lipoprotemas:

El automuestreador se conecto al generador de electropulverizacion (Model 3480; TSI) por medio de capilar de s l^ice desactivado por metilo (50 pm i.d.; SGE). Se introdujo el flujo mediante bombas nano-LC (Eksigent) que ejecutan una fase movil de 25 mmol/l de acetato de amonio, 0,5 mmol/l de hidroxido de amonio, pH 7,4. Por medio de una union metalica capilar (Upchurch Scientific), un automuestreador inyecto 10 pl de muestra a 6 pl /min en un capilar de transferencia (desactivado con metilo, SGE, 50 pm, 33 cm de largo). Se aplico alto voltaje (2,1 kV) a la union capilar metalica situada 33 cm aguas arriba de la unidad de electropulverizacion. El cono Taylor de electropulverizacion se monitorizo visualmente y amperometricamente para asegurar la estabilidad. Despues de que la muestra rellenara el capilar y alcanzara la camara de electropulverizacion, el flujo se redujo a 200 nL/min y el proceso de registro de datos comenzo. El gas (que contema aproximadamente 5 % de CO2) que flma en la camara de electropulverizacion se regulo a 1,6 L/min. Las partfculas electropulverizadas pasaron a traves de una camara de carga de partfculas y despues se introdujeron en el analizador de movilidad diferencial (DMA por sus siglas en ingles). Vease, por ejemplo, la patente de EE. UU. n.° 7.259.018. El tiempo de escaneo fue 2 min y cubrio un intervalo de partfcula de 17,2 a 542,0 A. Despues de completar un escaneo, los datos para los intervalos espedficos de las partfculas que corresponden a las subclases de lipoprotemas se agruparon mediante la suma de las partfculas en un conjunto predeterminado de tramos de 0,1-s que correspondio a subclases particulares, y se determino el tamano de partfculas de LDL predominante (diametro modal).

Resultados

El analisis de los lfpidos de las muestras de dosis ascendentes multiples (MAD por sus siglas en ingles) en fase I indico que MBX-8025 redujo significativamente el colesterol LDL y la Apolipoprotema B (Figura 1).

Para comprender mejor el mecanismo de accion del compuesto de Formula II ("Compuesto II"), las muestras de plasma del pretratamiento (dfa 1) y post-tratamiento (dfa 21) se analizaron para determinar el tamano de partfculas de LDL mediante electroforesis en gel de gradiente. El patron A, B, o I de la subclase de LDL se asigno a cada muestra de sujeto de acuerdo con el tamano del diametro de partfculas de LDL (Patron A:>263,4 A, patron I: 257,5-263,4 A, patron B: <257,5 A).

Se observo una relacion inversa entre la concentracion de trigliceridos en el plasma y el diametro de LDL pico (es decir, predominante) en las muestras del dfa 21. Como se muestra en las figuras 2, 3, y 4, el tratamiento con el compuesto II aumento el tamano de partfculas de LDL predominante, redujo la proporcion de partfculas de LDL pequenas y por lo tanto cambio el patron B o I del tamano de partfculas de l Dl predominante de LDL al patron A de LDL en la dosificacion de 50, 100 y 200 mg. El compuesto II no afecto al tamano de partfculas de VLDL pero afecto a las distribuciones de partfculas de LDL en forma dependiente de la dosis. La figura 5 ilustra el efecto del Compuesto II despues de 21 dfas en subclases de partfculas de LDL.

Se realizo un segundo estudio clmico para determinar el efecto del compuesto de Formula II sobre el tamano de partfculas de LDL en sujetos con sobrepeso. Los sujetos en este estudio teman los siguientes criterios: no diabeticos; no tratados o tratados con dieta, con lfpidos en ayunas en un cribado inicial y visita 2 (despues de 4 semanas de inicio): TG > 150 pero < 550 mg/dl; LDL > 130 pero < 280 mg/dl; HDL < 60 mg/dl;. Los sujetos fueron varones con una circunferencia de cintura mayor de 95,5 cm (38") o mujeres con una circunferencia de cintura mayor de 83,8 cm (33"). Los datos se generaron en este segundo estudio a partir de 181 sujetos.

La tabla I muestra el numero de sujetos que tienen el patron de LDL indicado antes o despues del penodo de tiempo indicado despues del principio del tratamiento. Por ejemplo, en el grupo de placebo, al principio del estudio, 10 sujetos tuvieron patron A de LDL, 3 sujetos tuvieron patron I de LDL y 16 sujetos tuvieron patron B de LDL. Despues de 8 semanas con placebo, solo hubo 6 sujetos con patron A de LDL y 13 sujetos con patron B de LDL. De los 28 sujetos que permanecieron en el estudio en el grupo de placebo, hubo una perdida neta de sujetos con patron A de LDL. En contraste, en la cohorte tratada con 50 mg de Compuesto II, a las 4 semanas y 8 semanas de tratamiento, el numero de sujetos con el patron A menos atrogenico aumento de 8 a 24 y 25, respectivamente, con una cafda similar en el numero del patron B. El tratamiento con 100 mg de Compuesto II tuvo resultados similares con una gran reduccion en los sujetos con el patron B y un aumento en el numero de sujetos con el patron A. Estos resultados fueron superiores a un grupo de control tratado con la estatina, Atorvastatina (LIPITOR).

Tabla I

Tiempo Patron A Patron I Patron B

Placebo Semana 0 10 3 16

Semana 4 11 4 13

Semana 8 6 8 13

MBX-802550 mg Semana 0 8 7 13

Semana 4 24 0 3

Semana 8 25 2 2

MBX-8025 100 mg Semana 0 6 7 20

Tiempo Patron A Patron I Patron B

Semana 4 25 4 1

Semana 8 25 2 2 Atorvastatina (ATV) 20 mg Semana 0 9 5 15

Semana 4 12 6 10

Semana 8 13 3 13

MBX-802550 mg/20 mg ATV Semana 0 13 0 16

Semana 4 26 3 0

Semana 8 24 3 0

MBX-8025 100 mg/ 20 mg ATV Semana 0 9 1 17

Semana 4 25 1 1

Semana 8 23 2 2

Los datos anteriores tambien se resumen en las figuras 7-8. La figura 7 muestra que el porcentaje de individuos con patron A de LDL se redujo con el tiempo cuando se trataron con un placebo pero aumento drasticamente cuando se administro el Compuesto II. La figura 8 muestra que el porcentaje de individuos con el patron B de LDL aumento con el tiempo cuando se trataron con un placebo pero se redujo drasticamente cuando se administro el Compuesto II.

Los resultados de varios marcadores de qmmica sangumea de este estudio se muestran en la figura 6. Entre otras cosas, estos datos muestran que Apo B-100, LDL, colesterol total y trigliceridos se redujeron despues de la administracion con el Compuesto II mientras que los niveles de HDL aumentaron. Esta ultima observacion es interesante ya que la Atorvastina no tuvo efecto en los niveles de HDL. Estos datos muestran que el Compuesto II sena particularmente beneficioso para individuos que requieren o que por el contrario se beneficianan de un aumento de los niveles de HDL.

Ejemplo 2: El Compuesto II afecta a la smtesis del colesterol

Una serie de experimentos se realizo para determinar el efecto del Compuesto II en la sintesis del colesterol. El Compuesto II se administro a sujetos humanos y el efecto en el ester de colesterol, acil-coenzima A:colesterol aciltransferasa (ACAT) y Lecitina-colesterol aciltransferasa (LACAT) se determino despues de 21 dfas. El tratamiento redujo las concentraciones de colesterol de una forma dependiente de la dosis. El efecto del tratamiento parecio similar entre los esteres de colesterol derivados de ACAT y LCAt , indicando una reduccion en el sustrato de colesterol.

Como se muestra en la figura 9, Lanosterol, desmosterol y latosterol son los productos intermedios de la sintesis de colesterol mas importantes y todos disminuyeron de una manera dependiente de la dosis lo que indica una disminucion de la sintesis del colesterol con el tratamiento.

Ejemplo 3: El Compuesto II afecta a la absorcion del colesterol

Este estudio se diseno para examinar el efecto del Compuesto II en la absorcion del colesterol intestinal en ratones utilizando el metodo de proporcion de isotopos fecales duales. Ratones C57BL/6 machos de ocho semanas de edad se alimentaron con alimento estandar para ratones (control) sin colesterol anadido (dieta Harlan Teklad T.8604) ad libitum. Los ratones se asignaron al azar en grupos de cinco: 1) control, agua introducida por sonda a diario; 2) compuesto II introducido por sonda a diario (en agua) con una dosis de 3 mg/kg; 3) compuesto II introducido por sonda a diario (en agua) a una dosis de 10 mg/kg; 4) ezetimiba introducida por sonda a diario (en aceite de mafz) a una dosis de 5 mg/kg; 5) compuesto II alimentado a diario como aditivo de dieta a una dosis de aproximadamente 15 mg/kg. Los ratones se alojaron individualmente y se controlaron a diario para el consumo de alimentos y el peso corporal. Despues de ocho dfas de alimentacion/administracion de farmaco, (y 1 hora despues de la introduccion del farmaco por sonda), los animales sin ayunar y sin anestesiar se hicieron sangrar y se aislo el plasma y se congelo instantaneamente a -80 °C para el envfo y medicion de las concentraciones de Compuesto II y sus metabolitos. Al dfa siguiente (dfa 9), se introdujo farmaco o control por sonda a los ratones. Una hora despues, se introdujo por sonda a cada raton aceite de MCT que contema [14C]colesterol y [3H]sitostanol. Los ratones se alojaron individualmente en jaulas metabolicas y se alimentaron ad libitum y se continuo la introduccion por sonda cada farmaco a diario. Se recogieron heces a diario de cada animal durante un periodo de 4 dfas. Para cada raton individual, las heces de 4 dfas se agruparon, secaron, saponificaron, extrajeron y contaron.

Se determino la absorcion de colesterol intestinal en ratones C57BL/6 pareados por edad y genero mediante el metodo de proporcion de isotopos duales fecales. Se encontro que los ratones C57BL/6 de control absorbieron 33,9 % del [14C]colesterol. Vease, Figura 10. El tratamiento con el compuesto II introducido por sonda a una dosis de 3 mg/kg/d dio como resultado un cambio no significativo (-8 %) en la absorcion del colesterol en comparacion con el control. En contraste, el tratamiento con el compuesto II mediante la introduccion por sonda de una dosis de 10 mg/kg/d dio como resultado una reduccion significativa del 29,4 % en la absorcion del colesterol en comparacion con el control. El tratamiento con el compuesto II como un aditivo de la dieta a una dosis aproximada de 15 mg/kg/d dio como resultado una reduccion incluso mayor en la absorcion del colesterol en comparacion con el control (-45 %, p < 0,0006). Este cambio no fue significativamente diferente de la dosis de 10 mg/kg/d. Como un control positivo, ezetimiba a una dosis de 5 mg/kg/d dio como resultado una reduccion significativa del 56,4 % en la absorcion del colesterol (p < 0,0000005). El analisis estadfstico entre los grupos se evaluo mediante la prueba t de Student no pareada. La pertinencia estadfstica se definio como una probabilidad de dos colas de menos de 0,05.

En otro experimento, los sujetos humanos recibieron una dosis oral de Compuesto II en el dfa 1 y a diario despues, y se evaluo el efecto del farmaco en dfa 21. Los fitoesteroles se absorben poco de la dieta, pero se absorben proporcionalmente con el colesterol de la dieta y por lo tanto sirven como buenos marcadores de la absorcion del colesterol. Como se muestra en la figura 11, p-sitosterol y campesterol disminuyeron significativamente de una manera dependiente de la dosis lo que indica una reduccion en la absorcion del colesterol con el tratamiento. El estigmasterol no se vio afectado significativamente por el tratamiento.

Claims (14)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto que es

o una de sus sales,

para su uso en un metodo para disminuir la cantidad de partfculas de LDL pequenas y densas en un ser humano que tiene diabetes, resistencia a la insulina, aterosclerosis, smdrome metabolico o dislipidemia, y un patron I o B del tamano de partfculas de LDL, comprendiendo el metodo la administracion de una cantidad terapeuticamente eficaz de dicho compuesto al ser humano, en donde el patron del tamano de partfculas de LDL cambia despues de la administracion:

del patron I al patron A; o

del patron B al patron I o A;

en donde

el patron B del tamano de partfculas de LDL es un tamano de partfculas de LDL predominante de menos de 25,75 nm segun se mide por electroforesis en gel de gradiente;

el patron I del tamano de partfculas de LDL es un tamano de partfculas de LDL predominante de 25,75 nm a 26,34 nm segun se mide por electroforesis en gel de gradiente; y

el patron A del tamano de partfculas de LDL es un tamano de partfculas de LDL predominante de mas de 26,34 nm segun se mide por electroforesis en gel de gradiente.

2. El compuesto para el uso de la reivindicacion 1, en donde el ser humano tiene un nivel inferior de partfculas de LDL-III o partfculas de LDL-IV despues de la administracion en comparacion con la administracion anterior, en donde las partfculas de LDL-III son partfculas de LDL que tienen un diametro de 20,17 nm a 21,10 nm segun se mide por movilidad ionica en el aire, y en donde las partfculas de LDL-IV son partfculas de LDL que tienen un diametro de 18,00 nm a 20,17 nm segun se mide por movilidad ionica en el aire.

3. El compuesto para el uso de la reivindicacion 1 o reivindicacion 2, en donde el ser humano tiene un patron A del tamano de partfculas de LDL despues de 10 dfas de administracion.

4. El compuesto para el uso de la reivindicacion 1 o reivindicacion 2, en donde el ser humano tiene el patron I del tamano de partfculas de LDL despues de 10 dfas de administracion;

5. El compuesto para el uso de la reivindicacion 1 o reivindicacion 2, en donde el ser humano tiene un patron B del tamano de partfculas de LDL antes de la administracion; o

6. El compuesto para el uso de la reivindicacion 1 o reivindicacion 2, en donde el ser humano tiene un patron I del tamano de partfculas de LDL antes de la administracion.

7. El compuesto para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde los niveles en sangre de Apolipoprotema B-100 se reducen al menos un 10 % despues de 10 dfas de administracion.

8. El compuesto para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la absorcion del colesterol se reduce al menos un 5 %, al menos un 10 % o al menos un 20 % despues de 10 dfas de administracion.

9. El compuesto para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la smtesis del colesterol se reduce al menos un 5 %, al menos un 10 % o al menos un 20 % despues de 10 dfas de administracion.

10. El compuesto para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde los niveles en sangre de colesterol LDL se reducen al menos un 15 % despues de 10 dfas de administracion.

11. El compuesto para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde los niveles en sangre de trigliceridos se reducen al menos un 20 % despues de 10 dfas de administracion.

12. El compuesto para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde los niveles en sangre de colesterol HDL aumentan al menos un 5 % despues de 10 d^as de administracion.

13. Un compuesto que es

o una de sus sales,

para su uso en un metodo para disminuir los trigliceridos y los niveles en sangre de LDL en un ser humano que tiene diabetes, resistencia a la insulina, aterosclerosis, smdrome metabolico o dislipidemia, y un patron I o B del tamano de partfculas de LDL, comprendiendo el metodo la administracion de una cantidad terapeuticamente eficaz de dicho compuesto al ser humano, en donde el patron del tamano de partfculas de LDL cambia despues de la administracion:

del patron I al patron A;

o del patron B al patron I o A

en donde

el patron B del tamano de partfculas de LDL es un tamano de partfculas de LDL predominante de menos de 25,75 nm segun se mide por electroforesis en gel de gradiente;

el patron I del tamano de partfculas de LDL es un tamano de partfculas de LDL predominante de 25,75 nm a 26,34 nm segun se mide por electroforesis en gel de gradiente; y

el patron A del tamano de partfculas de LDL es un tamano de partfculas de LDL predominante de mas de 26,34 nm segun se mide por electroforesis en gel de gradiente.

14. El compuesto para el uso de la reivindicacion 13, que comprende ademas la administracion de una estatina al ser humano, opcionalmente en donde la estatina es atorvastatina.