ES2710891T3 - Materiales dentales a base de ácidos bisfosfónicos polimerizables fuertemente ácidos - Google Patents

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Jörg Angermann
Thorsten Bock
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Abstract

Material dental, que contiene un ácido bisfosfónico polimerizable de la fórmula III**Fórmula** en la que PG representa independientemente un grupo polimerizable seleccionado de entre CH2=CR2-CO-O- y CH2=CR2-CO-NR3-, R2 representa independientemente H o CH3 y R3 representa independientemente H o un resto alquilo C1-C10, o de la fórmula V**Fórmula** en la que PG representa un grupo polimerizable seleccionado de entre CH2=CR2-CO-O-, CH2=CR2-CO-NR3- y R4O-CO-C(=CH2)-CH2-O-, R2 representa H o CH3 y preferentemente representa CH3, R3 representa H o un resto alquilo C1-C10 y R4 representa H, un resto alquilo C1-C10, fenilo o mesitilo.

Description

DESCRIPCION
Materiales dentales a base de acidos bisfosfonicos polimerizables fuertemente acidos.
La presente invencion se refiere a acidos bisfosfonicos polimerizables y a su utilizacion como componente monomerico en materiales dentales adhesivos y en particular para la fabricacion de adhesivos, cementos y materiales compuestos dentales.
Los acidos fosfonicos polimerizables tienen importancia tecnica y en la qmmica de poKmeros sobre todo como comonomeros y permiten la fabricacion de polfmeros organicos con una estabilidad termica mejorada, unas propiedades de adherencia mejoradas, una inflamabilidad reducida y una solubilidad mejorada en disolventes polares. En este contexto se han sintetizado y polimerizado numerosos acidos fosfonicos monomericos con grupos vinilo, dienilo, alilo o estirilo polimerizables (vease Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Volumen E 20 (2a parte), G. Thieme Verlag, Stuttgart-Nueva York 1987, 1300 y siguientes). Los acidos fosfonicos polimerizables se conocen tambien como componente de adhesivos dentales (vease N. Moszner, U. Salz, J. Zimmermann, Dental Materials 21 (2005) 895-910) y son el objeto de numerosas patentes, tales como, por ejemplo, los documentos DE 100 18 968 C1, DE 102 34 326 B3, DE 199 18 974 A1, EP 1057 468 A1 y EP 1169996 A1.
Los acidos bisfosfonicos (BPA), en los que dos grupos fosfonato estan unidos a traves de un grupo metileno, se utilizan desde hace muchos anos como medicamento de diagnostico o terapeutico en enfermedades oseas o del metabolismo del calcio. Por ejemplo, se utiliza el acido alendronico para el tratamiento de la osteoporosis. A este respecto, se sabe desde hace tiempo (vease M.D. Francis et al., Science 165 (1969) 1264-1266), que los bisfosfonatos inhiben la formacion de fosfato de calcio, por lo que el bisfosfonato se utiliza en pastas dentifricas para la reduccion de la formacion de sarro subgingival.
Figure imgf000002_0001
Los acidos N-acril-aminoalquilbisfosfonicos (NABPA) polimerizables se describen en el documento DD 273846 A1 como componente de agentes de adhesion. Los analogos (met)acrilamidas del acido metilenbisfosfonico se describen en el documento WO 2004/060327 A1 como componente para imprimadores autograbantes. Dichos acidos metilenbisfosfonicos son en su mayor parte solidos que se disuelven excelentemente en agua, pero son poco solubles en disolventes organicos. Se han sintetizado acrilamidas del acido metilenbisfosfonico con una solubilidad mejorada para adhesivos dentales por Y. Catel, M. Degrange, L. L. Pluart, P.-J. Madec, T.-N. Phan, F. Chen, W. D. Cook (J. Polym. Sci.: Parte A: Polym. Chem. 47 (2009) 5258-5271). El documento WO 03/013444 A1 describe imprimadores autograbantes a base de acidos bisfosfonicos con dos grupos (met)acrilamida polimerizables, estando unidos los grupos de acido fosfonico en cada caso directamente o a traves de un espaciador a los atomos de nitrogeno de los grupos (met)acrilamida y estos atomos de nitrogeno, por su parte, estan unidos entre sf a traves de otro espaciador. Estos compuestos se caracterizan por una capacidad de polimerizacion por via radicalaria reducida. Finalmente, se conocen algunos acidos bisfosfonicos aromaticos, que portan dos grupos metacrilo polimerizables, por ejemplo BPA-1 (N. Moszner, Macromol. Chem. Phys. 200 (1999) 1062-1067) y BpA-2 (L. Mou, G. Singh, J. W. Nicholson, Chem. Commun. 2000, 345-346; N. Sibold, P.-J. Madec, S. Masson, T.-N. Phan, Polymer 43 (2002) 7257-7267; G. Sahin, A. Z. Albayrak, Z. S. Bilgici, D. Avci, J. Polym. Sci.:Parte A: Polym. Chem. 47 (2009) 1953-1965).
Figure imgf000003_0001
Dichos derivados de acido bisfosfonico aromaticos se caracterizan, no obstante, en general, por una solubilidad reducida en agua, acetona, alcohol y mezclas de los mismos.
El documento JP2006298771A describe compuestos de fosforo con una buena adherencia en los que estan unidos grupos polimerizables a traves de espaciadores a una unidad de acido bisfosfonico.
Por lo tanto, la invencion se basa en el objetivo de proporcionar materiales dentales adhesivos que puedan polimerizarse bien, sean fuertemente acidos y solubles en disolventes polares y sus mezclas con agua, proporcionen una buena adherencia al sustrato para la sustancia dura del diente y/o ceramicas dentales y sean adecuados, por lo tanto, sobre todo, para la fabricacion de adhesivos, materiales compuestos y cementos adhesivos.
El objetivo se logra segun la invencion mediante materiales dentales a base de un acido bisfosfonico polimerizable de la fórmula III:
Figure imgf000003_0002
en la que
PG representa independientemente un grupo polimerizable seleccionado de entre CH2=CR2-CO-O- y CH2=CR2-CO-NR3- y en particular CH2=CR2-CO-O-,
R2 representa independientemente H o CH3 y preferentemente CH3 y
R3 representa independientemente H o preferentemente un resto alquilo C1-C10, en particular un resto alquilo C1-C7, preferentemente un resto alquilo C1-C5, de forma mas preferida un resto alquilo C1-C3 y de la forma mas preferida CH3 o C2H5,
o de la fórmula V:
Figure imgf000004_0001
en la que
PG representa independientemente un grupo polimerizable seleccionado de entre CH2=CR2-CO-O-, CH2=CR2-CO-NR3- y R4O-CO-C(=CH2)-CH2-O-, en particular seleccionado de entre CH2=CR2-CO-O-, CH2=CR2-CO-NR3- y preferentemente CH2=CR2-CO-NR3-,
R2 representa H o CH3 y preferentemente CH3,
R3 representa H o preferentemente un resto alquilo C1-C10, en particular un resto alquilo Ci -C7, preferentemente un resto alquilo C1-C5, de forma mas preferida un resto alquilo C1-C3 y de la forma mas preferida CH3 o C2H5 y
R4 representa H, un resto alquilo C1-C10, fenilo o mesitilo.
A este respecto se prefiere aun mas que en la fórmula III los grupos PG, R2 o R3 sean en cada caso iguales.
Segun la invention, se consideran solo aquellos compuestos que son compatibles con la teoria de las valencias qmmicas.
Se ha descubierto, sorprendentemente, que los materiales dentales segun la invencion, que contienen por lo menos un acido bisfosfonico polimerizable de la fórmula III o V, muestran una tendencia a la polimerizacion por via radicalaria muy elevada y simultaneamente son fuertemente acidos y muy solubles en disolventes polares y sus mezclas con agua y despues de la polimerizacion muestran una adherencia excelente a la sustancia dura del diente y a ceramicas dentales.
Los acidos bisfosfonicos polimerizables pueden producirse facilmente. Asi, la introduction de los grupos fosfonato puede realizarse, por ejemplo, mediante una reaction de Michaelis-Arbuzov partiendo de compuestos funcionalizados por lo menos dos veces de forma diferente, que contienen dos grupos fosfonables Y tales como, por ejemplo, halogeno (vease Autorenkollektiv, Qrganikum, 21a edition, Wiley-VCH, Weinheim etc., 2001, 246 y siguientes), debiendo protegerse los otros grupos funcionales D presentes, tales como, por ejemplo, OH o NHR, dado el caso con grupos de protection correspondientes. En el bisfosfonato obtenido mediante reaccion con un derivado de acido acrflico CH2=C(R2)-CO-Z se introducen despues los restos polimerizables y a continuation los grupos de acido fosfonico se desprotegen mediante reaccion con bromuro de trimetilsililo (TMSBr) y la metanolisis posterior (vease S. Freeman, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2 (1991) 263.):
Figure imgf000004_0002
Ejemplo concreto: Partiendo de 2,2-(bis (bromo-metil)-1,3-propanodiol (A = CH, X esta ausente, Q = CH2, D = OH, Y = Br, m = 2, n = 1) comercial se protegen ambos grupos OH mediante cetalizacion, por ejemplo con acetona. Despues se realiza la introduccion de ambos grupos de acido fosfonico mediante reaccion con dietilfosfito de sodio. Del bisfosfonato formado se disocian los grupos de proteccion mediante metanolisis en presencia de una resina de intercambio ionico fuertemente acida como catalizador, los grupos metacrilato polimerizables (PG = CH2=C (CH3) -CO-O-) se introducen mediante acilacion con cloruro de acido metacrilico (R2 = CH3, Z = Cl) y a continuation se desprotegen los grupos de acido fosfonico:
Figure imgf000005_0001
Algunos materiales de partida adecuados para la smtesis de acidos bisfosfonicos polimerizables son, ademas del pentaeritritol, tambien otros alcoholes polihidrox^licos comerciales tales como glicerina, trimetiloletano, 1,2,4-butanotriol o trimetilolpropano.
Otra posibilidad de smtesis fundamental para acidos bisfosfonicos polimerizables consiste en sintetizar por separado un elemento constituyente de bisfosfonato y un elemento constituyente polimerizable y despues unir ambos elementos constituyentes.
Algunos ejemplos de acidos bisfosfonicos polimerizables segun la invention de la fórmula III o V son:
Figure imgf000005_0002
Figure imgf000006_0001
Los materiales dentales segun la invencion contienen, ademas del acido bisfosfonico polimerizable de la formula III o V, preferentemente uno o varios monomeros adicionales polimerizables por via radicalaria (comonomeros), en particular derivados de acido (met)acnlico mono- o polifuncionales. Por derivados de acido (met)acnlico monofuncionales se entiende compuestos con un grupo de acido (met)acnlico, por derivados de acido (met)acnlico polifuncionales compuestos con dos o mas, preferentemente 2 a 4 grupos de acido (met)acnlico. Los monomeros polifuncionales tienen un efecto reticulante.
Segun la invencion algunos derivados de acido (met)acnlico mono- o polifuncionales preferidos son (met)acrilato de metilo, de etilo, de hidroxietilo, de butilo, de bencilo, de tetrahidrofurfurilo o de isobornilo, di(met)acrilato de bisfenol-A, bis-GMA (un producto de adicion de acidos metacnlico y bisfenol-A-diglicidileter), UDMA (un producto de adicion de metacrilato de 2-hidroxietilo (HEMA) y 2,2,4-trimetilhexametilendiisocianato), di(met)acrilato de di-, tri- o tetra-etilenglicol, tri(met)acrilato de trimetilolpropano, tetra(met)acrilato de pentaeritritol, di(met)acrilato de glicerina, di(met)acrilato de 1,4-butanodiol, di(met)acrilato de 1,10-decanodiol y di(met)acrilato de 1,12-dodecanodiol.
Algunos derivados de acido (met)acnlico mono- o polifuncionales particularmente preferidos son acrilamidas N-mono- o -disustituidas tales como N-etilacrilamida, N,N-dimetacrilamida, N-(2-hidroxi-etil)acrilamida o N-metil-N-(2-hidroxietil)acrilamida, metacrilamidas N-monosustituidas tales como N-etilmetacrilamida o N-(2-hidroxietil)metacrilamida, as^ como N-vinilpirrolidona y alileteres. Estos monomeros se caracterizan por una estabilidad a la hidrolisis elevada y son adecuados debido a su relativamente reducida viscosidad en particular como monomeros diluyentes.
Algunos derivados de acido (met)acnlico polifuncionales preferidos con una estabilidad a la hidrolisis elevada son pirrolidonas reticulantes, tales como 1,6-bis(3-vinil-2-pirrolidonil)-hexano, bisacrilamidas tales como metilen- o etilenbisacrilamida y bis(met)acrilamidas, tales como, por ejemplo, N,N'-dietil-1-bis(acrilamido)-propano, 1- bis(metacrilamido)-propano, 1-bis(acrilamido)-butano o 1-bis(acriloil)-piperazina, que pueden sintetizarse mediante reaccion de las diaminas correspondientes con cloruro de acido (met)acnlico.
Preferentemente se utilizan mezclas de los monomeros mencionados anteriormente.
Los materiales dentales segun la invencion pueden contener, ademas del acido bisfosfonico de la formula III o V y dado el caso los comonomeros mencionados anteriormente, preferentemente tambien monomeros polimerizables por via radicalaria que contienen grupos de acido adicionales (monomeros adhesivos). Los grupos de acidos preferidos son grupos de acido carboxflico, grupos de acido fosfonico, grupos de acido fosforico y grupos de acido sulfonico.
Algunos monomeros con acidos carboxflicos polimerizables preferidos son acido maleico, acido acnlico, acido metacnlico, acido 2-(hidroximetil)acnlico, acido 4-(met)acriloiloxietiltrimelftico, acido 10-metacriloiloxidecilmalonico, N-(2-hidroxi-3-metacriloiloxipropil)-N-fenilglicina y acido 4-vinilbenzoico.
Algunos monomeros con grupos de acido fosfonico polimerizables preferidos son acido vinilfosfonico, acido 4-vinilfenilfosfonico, acido 4-vinilbencilfosfonico, acido 2-metacriloiloxietilfosfonico, acido 2- metacrilamidoetilfosfonico, acido 4-metacrilamido-4-metil-pentilfosfonico, acido 2-[4-(dihidroxifosforil)-2-oxa-butil]-acnlico, ester etflico y 2,4,6-trimetilfemlico del acido 2-[4-(dihidroxifosforil)-2-oxa-butil]-acnlico.
Algunos monomeros con grupos de acido fosforico polimerizables preferidos son mono- o dihidrogenofosfato de 2-metacriloiloxipropilo, mono- o dihidrogenofosfato de 2-metacriloiloxietilo, hidrogenofosfato de 2-metacriloiloxietilfenilo, pentametacriloiloxifosfato de dipentaeritritol, dihidrogenofosfato de 10-metacriloiloxidecilo, monoester (1-acriloil-piperidin-4Hlo) del acido fosforico, dihidrogenofosfato de 6-(metacrilamido)hexilo y dihidrogenofosfato de 1,3-bis-(N-acriloil-N-propil-amino)-propan-2-ilo.
Algunos monomeros con grupos de acido sulfonico polimerizables preferidos son acido vinilsulfonico, acido 4-vinilfenilsulfonico y acido 3-(metacrilamido)propilsulfonico.
Ademas, los materiales dentales segun la invencion contienen preferentemente tambien un iniciador para la polimerizacion p o ^ a radicalaria.
Para la iniciacion de la fotopolimerizacion por via radicalaria se utilizan preferentemente benzofenonas, benzoma, asf como sus derivados, o a-dicetonas o sus derivados, tales como 9,10-fenantrenoquinona, 1-fenil-propano-1,2-diona, diacetilo o 4,4'-diclorobencilo. De forma particularmente preferida se utilizan canforquinona y 2,2-dimetoxi-2-fenil-acetofenona y de forma muy particularmente preferida a-dicetonas en combinacion con aminas tales como esteres del acido 4-(dimetilamino)-benzoico, metacrilato de N,N-dimetilaminoetilo, N,N-dimetil-sim.-xilidina o trietanolamina como agentes reductores. Son tambien particularmente adecuados fotoiniciadores de tipo I de Norrish, en particular oxidos de acil- o bisacilfosfina, compuestos de monoaciltrialquil- o diacildialquilgermanio, tales como benzoiltrimetilgermanio, dibenzoildietilgermanio o bis(4-metoxibenzoil)dietilgermanio. A este respecto, pueden utilizarse tambien mezclas de los diversos fotoiniciadores, tales como, por ejemplo, dibenzoildietilgermanio en combinacion con canforquinona y ester etflico del acido 4-dimetilaminobenzoico.
Como iniciadores para una polimerizacion que se lleva a cabo a temperatura ambiente se utilizan combinaciones de iniciadores redox, tales como, por ejemplo, combinaciones de peroxido de benzoflo con N,N-dimetil-sim.-xilidina, N,N-dimetil-p-toluidina. Ademas, son tambien particularmente adecuados sistemas redox constituidos por peroxidos y agentes reductores tales como, por ejemplo, acido ascorbico, barbituratos o acidos sulfmicos.
Ademas, las composiciones utilizadas segun la invencion contienen, para mejorar las propiedades mecanicas o para ajustar la viscosidad, preferentemente tambien partfculas de materiales de carga organicos o inorganicos. Algunos materiales de carga particulados inorganicos preferidos son materiales de carga esfericos amorfos a base de oxidos, tales como ZrO2 y TiO2 u oxidos mixtos constituidos por SO2, ZrO2 y/o TO2 con un tamano de partfcula promedio medio de 0,005 a 2 pm, preferentemente de 0,1 a 1 pm, materiales de carga nanoparticulados 0 microfinos, tales como acidos silfcico pirogeno o acido silfcico de precipitacion con un tamano de partfcula promedio medio de 5 a 200 nm, preferentemente de 10 a 100 nm, minimateriales de carga, tales como cuarzo, vitroceramica o vidrio en polvo con un tamano de partfcula promedio de 0,01 a 10 pm, preferentemente de 0,1 a 1 pm, asf como materiales de carga opacos a los rayos X tales como trifluoruro de iterbio u oxido de tantalo (V) nanoparticulado o sulfato de bario con un tamano de partfcula promedio medio de 10 a 1000 nm, preferentemente de 100 a 300 nm.
Ademas, las composiciones que se utilizan segun la invencion pueden contener otros aditivos, sobre todo disolventes tales como agua o etanol, o mezclas de disolventes correspondientes, asf como, por ejemplo, estabilizantes, aromas, colorantes, principios activos microbicidas, aditivos que desprenden iones fluoruro, abrillantadores opticos, plastificantes o absorbentes UV.
Se prefieren particularmente materiales dentales a base de un acido bisfosfonico de la formula III o V que contienen los componentes siguientes:
a) del 0,1 al 50% en peso, en particular del 1 al 40% en peso, preferentemente del 2 al 30% en peso y de forma particularmente preferida del 5 al 20% en peso de acido bisfosfonico polimerizable de la formula III o V,
b) del 0,01 al 10% en peso, preferentemente del 0,1 al 3% en peso y de forma particularmente preferida del 0,2 al 2% en peso de iniciador,
c) del 0 al 80% en peso, de forma preferida del 1 al 60% en peso y de forma particularmente preferida del 5 al 50% en peso de comonomero,
d) del 0 al 30% en peso, preferentemente del 0,5 al 15% en peso y de forma particularmente preferida del 1 al 5% en peso de monomero adhesivo,
e) del 0 al 80% en peso de material de carga y
f) del 0 al 70% en peso, de forma preferida del 0 al 60% en peso y de forma particularmente preferida del 0 al 50% en peso de disolvente.
El contenido de material de carga preferido depende a este respecto de la aplicacion deseada. Los adhesivos contienen preferentemente del 0 al 20% en peso y los cementos y los materiales compuestos preferentemente del 20 al 80% en peso.
Esto se aplica tambien al contenido de disolvente. Los adhesivos contienen preferentemente de forma preferida del 0 al 60% en peso y de forma particularmente preferida del 1 al 50% en peso de disolvente. Se prefieren los materiales dentales que contienen agua como disolvente. Se prefieren particularmente materiales dentales que contienen del 0 al 20% en peso y en particular del 1 al 10% en peso de agua.
La invencion se explicara a continuacion en detalle por medio de ejemplos de realización.
Ejemplos de realización
Ejemplo 1
Sintesis de metacrilato de 3-(metacriloiloxi)-2.2-(di[(dihidroxifosforil)-metil1)propilo (DMPBPA)
1a etapa: 5,5-Di[(dietoxifosforil)metil]-2,2-dimetil-1,3-dioxano
Figure imgf000008_0001
Se anadio dietilfosfito de sodio (63.6 g. 400 mmol. 6.0 eq.) a una solucion de 5,5-di(bromometil)-2,2-dimetil-1,3-dioxano (20.0 g. 66 mmol) en una mezcla anhidra de THF/DMF (9:1. 600 ml). La mezcla de reaccion se agito 15 h a 68 °C. a continuacion se anadio una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio (20,0 ml) y los componentes volatiles se eliminaron al vado. El residuo se diluyo con agua desionizada (200 ml) y la solucion formada se extrajo con cloruro de metileno (3 x 200 ml). Las fases organicas reunidas se secaron con sulfato de sodio anhidro y a continuacion el disolvente se elimino a presion reducida. El producto bruto obtenido se purifico mediante cromatograffa instantanea en columna (eluyente: acetato de etilo/metanol 9:1). Se obtuvieron 19.6 g (71% de rendimiento) del producto como un aceite incoloro.
RMN de 1H (400 MHz. CDCh): 8 = 1,32 (t. 3J hh = 7.0 Hz. 12H. POCH2CH3): 1.41 (s. 6H. CH3); 2.29 (d. 2J hp = 19.2 Hz. 4H. CH2P); 3.85 (s. 4H. CCH2O); 4,05-4,15 (m. 8H. POCH2CH3). RMN de 31P (162 MHz. CDCla): 8 = 29,0.
RMN de 13C (101 MHz. CDCh ): 8 = 16,4 (d. 3J cp = 6.5 Hz. POCH2CH3); 23.8 (CH3); 28.3 (dd. 1JP = 138,3 Hz.
3J cp = 4.0 Hz. CH2P); 33.7 (t. 2J cp = 3.0 Hz. CCH2P); 61.6 (d. 2J cp = 6.7 Hz. P O C ^C ^); 68.0 (t. 3J cp = 10.7 Hz. OCH2CCH2P); 98.3 (CCH3).
HRMS (m/z): calculado para C16H35O8P2: 417.18; hallado: 417,18 [M H]+.
2a etapa: Metacrilato de 3-(metacriloiloxi)-2,2-(di[(dietoxifosforil)metil])-propilo
Figure imgf000008_0002
A una solucion del bisfosfonato de la 1a etapa (19,55 g. 47 mmol) en metanol anhidro (600 ml) se anadieron 1,95 g de la resina de intercambio ionico Amberlyst H-15 y la mezcla se agito 11 ha 25 °C. Despues de la filtracion de la solucion se elimino el disolvente al vado. Se obtuvieron 17,5 g de un producto bruto oleoso, que se anadio a una mezcla de cloruro de metileno seco (120 ml). trietilamina (16,9 ml. 12 mmol) y 4-(N,N-dimetilamino)-piridina (489 mg, 4,0 mmol). A continuacion se anadio gota a gota anhndrido de acido metacnlico (18,1 ml, 12 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reaccion se agito 15 h. Para el procesamiento se anadio agua desionizada (60 ml), las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (3 x 60 ml). Las fases organicas reunidas se secaron con sulfato de sodio anhidro. Despues de la separacion del disolvente a presion reducida se purifico el producto bruto obtenido mediante cromatograffa instantanea en columna (eluyente: acetato de etilo/metanol 97:3). Se obtuvieron 10,3 g (43% de rendimiento) del producto como un solido amarillo (Pf. = 43-45 °C).
RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 8 = 1,28 (t, 3J hh = 7,0 Hz, 12H, POCHaCHa); 1,93 (s, 6H, CHa=CCHa); 2,34 (d, 2J hp = 19,9 Hz, 4H, CH2P); 4,03-4,14 (m, 8H, POCHaCHa); 4,22 (s, 4H, CCH2O): 5,55- 5,58 (m, 2H, C=CH2); 6,08-6,11 (m, 2H, C=CHa),
RMN de a1P (162 MHz, CDCla): 8 = 28,0.
RMN de 1aC (101 MHz, CDCDCla): 8 = 16,3 (d, 3J cp = 6,2 Hz, POCH2CH3); 18,3 (CH2=CCHa); 27,8 (dd, 1J cp = 139,5 Hz, 3J cp = 4,3 Hz, CHaP); 38,3 (t, 2J cp = 2,7 Hz, CCHaP); 61,7 (d, T l cp = 7,0 Hz, POCH2CH3); 66,5 (t, aJcp = 12,8 Hz, OCH2CCH2P); 126,0 (C=CH2); 136,0 (C=CH2); 166,6 (C=O).
HRMS (m/z): calculado para C21H39O10P2: 513,20; hallado: 513,20 [M H]+.
3a etapa: Metacrilato de 3-(metacriloiloxi)-2,2-(di[(dihidroxifosforil)metil])-propilo (DMPBPA)
Figure imgf000009_0001
A una solucion del bisfosfonato de la 2a etapa (9,6 g, 18,75 mmol) en cloruro de metileno (80 ml) se anadio gota a gota bromuro de trimetilsililo (14,9 ml, 112,5 mmol, 6 eq.) y la mezcla de reaccion se agito 5 h a 30 °C. A continuacion la mezcla se concentro a presion reducida, se anadio metanol (80 ml) y se agito 30 min a temperatura ambiente. Despues de la adicion de 3,5-di-terc-butil-4-hidroxitolueno (BHT, 200 ppm) y radicales de galvinoxilo (20 ppm) se eliminaron los componentes volatiles a un vado suave y el producto se seco a un vado fino (0,07 mbar) hasta lograr un peso constante. Se obtuvieron 7,1 g (95% de rendimiento) del producto como un solido blanco (Pf. > 142 °C) con una solubilidad muy buena en agua, etanol, acetona y THF.
RMN de 1H (400 MHz, MeOH-d4): 8 = 1,95 (s, 6H, CHa=CCHa); 2,26 (d, 2J hp = 19,6 Hz, 4H, CHaP); 4,36 (s, 4H, CCHaO); 5,62-5,65 (m, 2H, C=CHa); 6,12 (s, 2H, C=CHa).
RMN de a1P (162 MHz, MeOH-d4): 8 = 24,8.
RMN de 1aC (101 MHz, MeOH-d4): 8 = 18,5 (CH2=CCHa); 31,4 (dd, 1J cp = 137,1 Hz, aJc p = 5,9 Hz, CHaP); 39,4 (t, 2J cp = 3,0 Hz, CCHaP); 68,1 (t, aJcp = 10,1 Hz, OCH2CCH2P); 126,5 (C=CH2); 137,5 (C=CH2); 168,2 (C=O). HRMS (m/z): calculado para C13H21O10P2: 399,06; hallado: 399,06 [M - H]-.
Ejemplo 2
Polimerizacion en solucion porvia radicalaria del dimetacrilato del acido bisfosfonico DMPBPA
En un recipiente de Schlenk se produjeron mezclas homogeneas de, respectivamente, 2,5 mmol del dimetacrilato del acido bisfosfonico del ejemplo 1 (DMPBPA) o dimetacrilato de glicerina (GDMA; comparacion) y el 1% en moles (con respecto al monomero) de diclorhidrato de 2,2'-azobis-(2-metilpropionamidina) en 2,5 ml de una mezcla de agua/etanol (1:2 v/v) y se desgasificaron haciendo pasar argon a traves de las mismas. Despues se calentaron las preparaciones de polimerizacion en un termostato a 65 °C. El tiempo despues del cual se formo un gel solido tridimensional, se determino como tiempo de gelificacion.
Figure imgf000010_0003
Los resultados muestran que el dimetacrilato de acido bisfosfonico DMPBPA muestra una reactividad de reticulacion comparable a la del GDMA.
Ejemplo 3
Fotopolimerizacion porvia radicalaria del dimetilacrilato de acido bisfosfonico DMPBPA
Los experimentos de fotopolimerizacion se llevaron a cabo por medio de un calonmetro de barrido diferencial de Perkin Elmer DSC-7, utilizandose bis-(4-metoxibenzoil)dietil-germanio al 0,4% en peso como fotoiniciador. En cada caso se anadieron 0,8 mg de la mezcla de monomeros analizada a base de metacrilato de 2-hidroxietilo (HEMA) y GDMA o DMPBPA en una sartencilla de aluminio abierta. Antes de la fotopolimerizacion se limpio la camara de DSC 5 min con nitrogeno. Las muestras se irradiaron 2 min a 37 °C con una lampara LED Bluephase (Ivoclar Vivadent AG), siendo la intensidad de luz incidente de 40 mW cm-2 y cada uno de los experimentos se repitio tres veces. La velocidad de polimerizacion Rp se calculo segun la formula siguiente: Rp = Q/(m-AHop), en la que Q representa el flujo de calor por segundo, m la masa de la muestra de monomero y AHop la entalpfa de polimerizacion de dimetacrilatos (109,7 kJ mol-1). A partir de la curva DSC se determino el tiempo tmax hasta lograr la velocidad de polimerizacion maxima Rp,max.
Figure imgf000010_0002
Los resultados demuestran la reactividad de fotopolimerizacion muy elevada de la mezcla que contiene DMPBPA en comparacion con la mezcla de HEMA/GDMA pura.
Ejemplo 4
Fabricacion de un adhesivo fotoendurecible a base de DMPBPA del ejemplo 1
Para analizar la adherencia a la dentina y al esmalte en dientes de vacuno se fabrico un adhesivo con la composicion indicada en la tabla 1.
Tabla 1: Composicion del adhesivo (datos en % en masa)
Figure imgf000010_0001
Se embebieron dientes de vacuno en cilindros de plastico de forma que se encontrara la dentina y el plastico en un nivel. Despues de 15 s de grabado con acido fosforico al 37% se limpio basicamente con agua. Despues se aplico con un microcepillo una capa de adhesivo de la composicion anterior, se soplo brevemente con un soplado con aire para eliminar el disolvente y se ilumino durante 40 s con una lampara halogena (Astralis 7, Ivoclar Vivadent). Sobre la capa de adhesivo se polimerizo un cilindro de material compuesto de Tetric® Ceram (Ivoclar Vivadent) en dos capas, cada una de 1-2 mm). A continuacion se almacenaron los cuerpos de ensayo 24 h a 37 °C en agua y se determino la resistencia de la adhesion al cizallamiento de forma correspondiente a la directriz ISO "ISO 2003-ISO TR 11405: Dental Materials Guidance on Testing of Adhesion to Tooth Structure" en 31,7 MPa.
Etapa previa A
A una solucion de un bisfosfonato (3,75 mmol) en diclorometano anhidro (15 ml) se anadio gota a gota bromuro de trimetilsililo (2,97 ml, 22,5 mmol, 6,0 eq.) y la mezcla de reaccion se agito 5 h a 30 °C. A continuacion se anadio a la mezcla metanol (25 ml) y se agito 30 min a temperatura ambiente. Despues de la adicion de 3.5-diterc-butil-4-hidroxitolueno (BHT, 200 ppm) y radicales de galvinoxilo (20 ppm) se eliminaron los componentes volatiles a un vado suave y el producto se seco a un vado fino (0,07 mbar) hasta lograr un peso constante. Ejemplo 5
Sintesis de acido 2-metacriloiloximetil-1.3-propilen-bisfosf6nico
1a etapa: Ester tetraetflico del acido 2-metacriloiloximetil-1.3-propilen-bisfosfonico
Figure imgf000011_0001
A una solucion de ester tetraetilico del acido 2-hidroximetil-1,3-propilen-bisfosf6nico (2.24 g. 6.5 mmol). trietilamina (1.35 ml. 9.7 mmol. 1.5 eq.) y 4-(N. N-dimetilamino)-piridina (63 mg. 0.5 mmol. 0.08 eq.) en diclorometano anhidro (15 ml) se anadio con agitacion anddrido de acido metacnlico (1.45 ml. 9.7 mmol. 1.5 eq.) y la mezcla de reaccion se calento a continuacion 6 h a reflujo. Despues se anadio agua desionizada (15 ml). la fase organica se separo y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2x15 ml). Las fases organicas reunidas se secaron con sulfato de sodio anhidro. Despues de la eliminacion del disolvente a presion reducida se purifico el producto bruto obtenido mediante cromatograffa en columna (eluyente: acetato de etilo/metanol 91:9). Se obtuvieron 2.0 g (75% de rendimiento) del producto como un aceite incoloro.
RMN de 1H (400 MHz. CDCh ): 8 = 1.31. 1.32 (2t. 3J hh = 7.1 Hz. 12H. POCH2CH3): 1.90-2.16 (m. 4H. CH2P); 1.94 (s. 3H. CH3); 2.53-2.69 (m. 1H. CHCH2P); 4.04-4.17 (m. 8H. POCH2CH3): 4.27 (d. 3J hh = 5.1 Hz. 2H. CH2OCO); 5.56-5.59 (m. 1H. CH2=C); 6.10 (1s. 1H. CH2=C).
RMN de 31P (162 MHz. CDCla): 8 = 29.3.
RMN de 13C-NMR (101 MHz. CDCh ): 8 = 16.4 (d. 3J cp = 6.3 Hz. POCH2CH3); 18.4 (s. CH3); 27.9 (dd. 1J cp = 141.1 Hz. 3J cp = 10.5 Hz. CH2P); 28.9 (t. 2J cp = 3.9 Hz. CHCH2P); 61.7 (d. 2J cp = 7.7 Hz. POO-h C ^); 66.9 (t.
3J cp = 9.2 Hz. CH2OCO); 125.8 (s. CH2=C); 136.1 (s. CH2=C); 166.9 (s. C=O).
2a etapa: Acido 2-metacriloiloximetil-1.3-propilen-bisfosfonico
Figure imgf000011_0002
El bisfosfonato de la 1a etapa (1.53 g. 3.7 mmol) se hizo reaccionar de forma analoga a la etapa previa A. Se obtuvieron 1.12 g (100% de rendimiento) del producto como una pasta blanca.
RMN de 1H (400 MHz. D2O): 8 = 1.89 (s. 3H. CH3); 1.99 (dd. 3J hh = 6.8 Hz; 2J hp = 18.1 Hz. 4H. CH2P); 2.43-2.58 (m. 1H. CHCH2P); 4.23 (d. 3J hh = 5.0 Hz. 2H. CH2OCO); 5.65-5.68 (m. 1H. CH2=C); 6.11 (1s. 1H. CH2=C).
RMN de 31P (162 MHz. D2O): 8 = 29.9.
RMN de 13C (101 MHz. D2O): 8 = 17.5 (s. CH3); 28.8 (t. 2Jcp = 3.8 Hz. CHCH2P); 29.3 (dd. 1Jcp = 135.6 Hz. 3Jcp = 10.7 Hz. CH2P); 67.4 (t. 3Jcp = 8.8 Hz. CH2OCO); 127.1 (s. CH2=C); 135.9 (s. CH2=C); 169.8 (s. C=O).
HRMS (m/z): calculado para C8H17O8P2: 303,0399; hallado: 303,0403 [M H]+.
Ejemplo 6
Sintesis de acido 2-(2-etoxicarbonil-propen-3-iloximetil)-1.3-propilen-bisfosf6nico
1a etapa: Ester tetraetflico del acido 2-(2-etoxicarbonil-propen-3-iloximetil)-1.3-propilen-bisfosf6nico
Figure imgf000012_0001
A una soluci6n de ester tetraetilico del acido 2-hidroximetil-1,3-propilen-bisfosf6nico (6.0 g. 17.3 mmol) y trietilamina (3.62 ml. 26 mmol. 1.5 eq.) en THF anhidro (30 ml) se anadi62-(clorometil)-acrilato de etilo (3.86 g.
26.0 mmol. 1.5 eq.) y la mezcla de reacci6n se agit645 h a 70 °C. Despues de concentrar al vacfo se anadi6 agua desionizada (50 ml) y la soluci6n obtenida se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las fases organicas reunidas se secaron con sulfato de sodio anhidro. Despues de la separaci6n del disolvente a presi6n reducida se purific6 el producto bruto obtenido mediante cromatograffa en columna (eluyente: acetato de etilo/metanol 98:2). Se obtuvieron 3.77 g (48% de rendimiento) del producto como un aceite amarillento.
RMN de 1H (400 MHz. CDCh ): 8 = 1.28 (t. 3J hh = 7.9 Hz. 3H. COOCH2CH3), 1.30 (t. 3J hh = 7.8 Hz. 12H. POCH2CH3); 1.92-2.10 (m. 4H. CH2P); 2.37-2.53 (m. 1H. CHCH2O); 3.60 (d. 3J hh = 5.1 Hz. 2H. CHCH2O): 4.00-4.15 (m. 8H. POCH2CH3); 4.17 (s. 2H. OCH2C); 4.20 (c. 3J hh = 7.1 Hz. 2H. COOCH2CH3); 5.81 (s. 1H. CH2=C); 6.26 (s. 1H. CH2=C).
RMN de 31P (162 MHz. CDCla): 8 = 30.3.
RMN de 13C (101 MHz. CDCh): 8 = 14.2 (s. COOCH2CH3); 16.4 (d. 3J cp = 5.7 Hz. POCH2CH3); 278 (dd. 1J cp = 140.2 Hz. 3J cp = 10.7 Hz. CH2P); 29.7 (t. 2J cp = 3.7 Hz. CHCH2O); 60.7 (s. COOCH2CH3); 61.5 (2d. 2J cp = 6.6 Hz. POCH2CH3); 69.1 (s. CH2=CCH2O); 73.1 (t. 3J cp = 8.6 Hz. CHCH2O); 125.4 (s. CH2=C); 137.4 (s. CH2=C); 165.8 (s. C=O).
2a etapa: Acido 2-(2-etoxicarbonil-propen-3-iloximetil)-1.3-propilen-bisfosf6nico
Figure imgf000012_0002
El bisfosfonato de la 1a etapa (1.69 g. 3.7 mmol) se hizo reaccionar de forma analoga a la etapa previa A. Se obtuvieron 1.28 g (100% de rendimiento) del producto como un aceite muy viscoso.
RMN de 1H (400 MHz. D2O) 8 = 1.27 (t. 3J hh = 7.1 Hz. 3H. COOCH2CH3); 1.87-2.04 (m. 4H. CH2P); 2.30-2.45 (m.
1H. CHCH2O); 3.59 (d. 3J hh = 5.7 Hz. 2H. CHCH2O); 4.23 (c. 3J hh = 7.1 Hz. 2H. COOCH2CH3); 4.25 (s. 2H. OCH2C); 5.94 (s. 1H. CH2=C); 6.35 (s. 1H. CH2=C).
RMN de 31P (162 MHz. D2O): 8 = 28.4.
RMN de 13C (101 MHz. D2O): 8 = 13.3 (s. COOCH2CH3); 28.8 (dd. 1Jcp = 134.5 Hz. 3Jcp = 9.6 Hz. CH2P); 29.1 (t.
2Jcp = 2.9 Hz. CHCH2O); 62.0 (s. COOCH2CH3); 69.3 (s. CH2=CCH2O); 72.6 (t. 3Jcp = 9.2 Hz. CHCH2O); 129.6 (s. CH2=C); 136.2 (s. CH2=C); 168.1 (s. C=O).
HRMS (m/z): calculado para C10H21O9P2: 347,0661; hallado: 347,0664 [M H]+.
Ejemplo 7
Sintesis del acido 2-(N-butil-acrilamidometil)-1,3-propilen-bisfosf6nico
1a etapa: Ester tetraetflico del acido 2-(metanosulfoniloximetil)-1,3-propilen-bisfosf6nico
Figure imgf000013_0001
A una soluci6n del ester tetraetilico del acido 2-hidroximetil-1,3-propilen-bisfosf6nico (9,0 g, 26,0 mmol) y trietilamina (4,0 ml, 28,6 mmol, 1,1 eq.) en diclorometano anhidro (90 ml) se anadi6 gota a gota a 0 °C cloruro de metanosulfonilo (2,2 ml, 28,6 mmol). La mezcla de reacci6n se agit630 min a 0 °C y 2 h a temperature ambiente. Despues de concentrar al vacfo se anadi6 agua desionizada (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las fases organicas reunidas se secaron con sulfato de sodio anhidro. Despues de la separaci6n del disolvente a presi6n reducida se purific6 el producto bruto obtenido mediante cromatograffa en columna (eluyente: acetato de etilo/metanol 9:1). Se obtuvieron 9,37 g (85% de rendimiento) del producto como un aceite incoloro.
RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 8 = 1,33 (t, 3J hh = 7,1 Hz, 12H, POCH2CH3): 1,89-2,14 (m, 4H, CH2P); 2,51-2,69 (m, 1H, CHCH2P); 3,06 (s, 3H, CH3S); 4,04-4,16 (m, 8H, POCH2CH3): 4,42 (d, 3J hh = 4,5 Hz, 2H, CH2OS).
RMN de 31P (162 MHz, CDCla): 8 = 28,4.
RMN de 13C (101 MHz, CDCls): 8 = 16,4 (d, 3J cp = 6,3 Hz, POCH2CH3); 27,5 (dd, 1J cp = 141,0 Hz, 3J cp = 11,3 Hz, CH2P); 29,3 (t, 2J cp = 3,9 Hz, CHCH2P); 37,1 (s, CH3S); 61,8, 61,9 (2d, 2J cp = 6,5 Hz, POCH2CH3); 72,1 (t, J cp = 8,1 Hz, CH2OS).
2a etapa: Ester tetraetflico del acido 2-(N-butil-aminometil)-1,3-propilen-bisfosf6nico
Figure imgf000013_0002
Al mesilato de la 1a etapa (8,85 g, 20,9 mmol) se anadi6 una soluci6n de butilamina (20,6 ml, 209 mmol, 10 eq.) en EtOH (110 ml) y la mezcla de reacci6n se agit650 h a 60 °C. Despues de concentrar la soluci6n de reacci6n al vado se anadi6 agua desionizada (50 ml), se ajust6 con NaOH acuoso al 10% a un valor del pH > 11 y se extrajo con diclorometano (3 x 60 ml). Las fases organicas reunidas se secaron con sulfato de sodio anhidro y a continuaci6n el disolvente se elimin6 a presi6n reducida. Se obtuvieron 7,0 g (84% de rendimiento) del producto como un aceite amarillo y se utilizaron sin purificaci6n adicional en la siguiente etapa.
RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 8 = 0,90 (t, 3J hh = 7,3 Hz, 3H, CH2CH2CH3); 1,27-1,37 (m, 2H, CH2); 1,32 (t, 3J hh = 7,0 Hz, 12H, POCH2CH3); 1,37-1,48 (m, 2H, CH2); 1,94-2,10 (m, 4H, CH2P); 2,22-2,39 (m, 1H, CHCH2P); 2,57 (t, 3J hh = 7,2 Hz, 2H, CH2CH2N); 2,74 (d, 3J hh = 6,1 Hz, 2H, CHCH2N); 4,01-4,17 (m, 8H, POCH2CH3).
RMN de 31P (162 MHz, CDCl3): 8 = 30,9.
RMN de 13C (101 MHz, CDCh ): 8 = 14,0 (s, CH2CH2CH3); 16,4 (d, 3Jcp = 5,4 Hz, POCH2CH3); 20,5 (s, CH2); 28,6 (dd, 1J cp = 139,0 Hz, 3J cp = 9,6 Hz, CH2P); 29,5 (t, 2J cp = 3,9 Hz, CHCH2P); 32,4 (s, CH2); 49,7 (s, CH2CH2N); 53,9 (t, 3J cp = 8,8 Hz, CHCH2N); 61,4, 61,5 (2d, 2J cp = 6,5 Hz, POCH2CH3).
3a etapa: Ester tetraetilico del acido 2-(N-butil-acrilamidometil)-1,3-propilen-bisfosf6nico
Figure imgf000014_0001
El aminofosfonato de la 2a etapa (6,93 g, 17,3 mmol) y trietilamina (2,65 ml, 19,0 mmol, 1,1 eq.) se diluyeron con diclorometano seco (40 ml) y se enfriaron a 0 °C. A la mezcla obtenida se anadio gota a gota una solucion de cloruro de acido acnlico (1,41 ml, 17,3 mmol, 1 eq.) en diclorometano seco (25 ml) y la mezcla de reaccion se agito 30 min a 0 °C y 2 h a temperatura ambiente. A continuacion se lavo la mezcla de reaccion con NaOH acuoso al 10% (2 x 25 ml) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las fases organicas reunidas se secaron con sulfato de sodio anhidro. Despues de la eliminacion del disolvente a presion reducida se purifico el producto bruto obtenido mediante cromatograffa en columna (eluyente: acetato de etilo/metanol 9:1). Se obtuvieron 7,0 g (89% de rendimiento) del producto como un aceite amarillo.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 2 rotameros 8 = 0,91, 0,93 (2t, 3J hh = 7,2 Hz, 3H, CH2CH2CH3): 1,26-1,36 (m, 2H, CH2); 1,30, 1,31 (2t, 3J hh = 7,0 Hz, 12H, POCH2CH3); 1,50-1,63 (m, 2H, CH2); 1,74-1,91 (m, 2H, CH2P); 1,99-2,15 (m, 2H, CH2P); 2,38-2,56 (m, 1H, CHCH2P); 3,33, 3,39 (2t, 3J hh = 7,8 Hz, 2H, CH2CH2N); 3,56, 3,64 (2d, 3J hh = 7,5 Hz, 2H, CHCH2N); 4,01-4,16 (m, 8H, POCH2CH3); 5,66-5,72 (m, 1H, CH?=CH); 6,33, 6,36 (2dd, 2J hh = 2,0 Hz, 3J hh = 16,7 Hz, 1H, CH2=CH); 6,56, 6,67 p d d T J = 10,4 Hz, 3J hh = 16,7 Hz, 1H, CH?=CH).
RMN de 31P (162 MHz, CDCla): 2 rotameros 8 = 29,2, 30,2.
RMN de 13C (101 MHz, CDCla): 2 rotameros 8 = 13,8 (2s, CH2CH2CH3); 16.4 (d, 3J cp = 6,6 Hz, POCH2CH3); 20,0, 20,3 (2s, CH2); 27,7 (dd, 1J cp = 140,3 Hz, aJcp = 9,1 Hz, CH2P); 28,3 (t, 2J cp = 3,9 Hz, CHCH2P); 28,4 (dd, 1J cp = 139.9 Hz, aJcp= 9,1 Hz, CH2P); 29,5 (t, 2J cp = 3,9 Hz, CHCH2P); 31,5 (s, CH2); 47,1, 47,7 (2s, CH2CH2N); 49,9, 51.9 (2t, aJcP = 9,2 Hz, CHCH2N); 61,6, 61,7, 61,8 (4d, 2J cp = 6,6 Hz, POCH2CH3); 127,6, 127,8 (2s, CH=CH2); 128,3, 128,4 (2s, CH=CH2); 166,5, 167,0 (2s, C=O).
4a etapa: Acido 2-(N-butil-acrilamidometil)-1,3-propilen-bisfosf6nico
Figure imgf000014_0002
El bisfosfonato de la 3a etapa (1,69 g, 3,71 mmol) se hizo reaccionar de forma analoga a la etapa previa A. Se obtuvieron 1,26 g (99% de rendimiento) del producto como un solido debilmente amarillo.
RMN de 1H (400 MHz, D2O) 2 rotameros 8 = 0,81 (t, J hh = 7,4 Hz, 3H, C ^ C ^C H a); 1,16-1,28 (m, 2H, CH2); 1,42-1,57 (m, 2H, CH2); 1,68-1,85 (m, 2H, CH2P); 1,86-2,04 (m, 2H, CH2P); 2,34-2,54 (m, 1H, CHCH2P); 3,33, 3,38 (2t, 3Jhh = 7,7 Hz, 2H, CH2CH2N); 3,52, 3,56 (2d, J hh = 7,5 Hz, 2H, CHCH2N); 5,73 (dm, J hh = 10,6 Hz, 1H, CH2=CH); 6,11 (dm, J hh = 16,9 Hz, 1H, CH?=CH); 6,67, 6,68 (2dd, J hh = 10,4 Hz, J hh = 16,7 Hz, 1H, CH?=CH).
RMN de a1P (162 MHz, D2O): 2 rotameros 8 = 27,6, 28,2.
RMN de 1aC (101 MHz, D2O): 2 rotameros 8 = 12,9, 13,0 (2s, CH2CH2CH3); 19,1, 19,4 (2s, CH2); 27,5, 28,5 (2t, 2J cp = 3,7 Hz, CHCH2P); 28,7, 29,2 (2dd, 1J cp = 135,7 Hz, 3J cp = 9,1 Hz, CH2P); 30,4 (s, CH2); 46,7, 47,9 (2s, CH2CH2N); 50,2, 52,0 (2t, 3J cp = 9,8 Hz, CHCH2N); 127,4, 127,5 (2s, CH=CH2); 128,9, 129,0 (2s, CH=CH2); 169,0, 169,3 (2s, C=O).
HRMS (m/z): calculado para C11H24NO7P2: 344,1028; hallado: 344,1043 [M H]+.
Ejemplo 8
Fabricacion de adhesivos fotoendurecibles a base de acidos bisfosfonicos de los ejemplos 5 a 7
Para analizar la adherencia a dentina en dentina de dientes de vacuno se produjeron adhesivos con la composicion indicada en la tabla 2 utilizando los acidos bisfosfonicos de los ejemplos 5 a 7:
Tabla 2: Composicion de los adhesivos
Figure imgf000015_0001
Se embebieron dientes de vacuno recien extrafdos en cilindros de plastico de forma que se encontraran la dentina o el esmalte y el plastico en un nivel. La superficie de la dentina o, respectivamente, del esmalte se pulieron con papel de carburo de silicio humedo (de grano 120 y de grano 1000). Despues se aplico con un microcepillo una capa de adhesivo de la composicion anterior y se distribuyo 15 s y la capa se seco con aire a presion. A continuacion se aplico con un pincel AdheSE-Bonding (Ivoclar Vivadent AG) y se ilumino durante 10 s con una lampara LED (Bluephase G20, Ivoclar Vivadent AG). Sobre la capa de adhesivo se polimerizo un cilindro de material compuesto de Tetric® Ceram (Ivoclar Vivadent) en dos capas, cada una de 1-2 mm). A continuacion se almacenaron los cuerpos de ensayo 24 h a 37 °C en agua y se determino la resistencia de la adhesion al cizallamiento de forma correspondiente a la directriz ISO "ISO 2003-ISO TR 11405: Dental Materials Guidance on Testing of Adhesion to Tooth Structure". Los resultados se indican en la tabla 3 y muestran un buen valor de adherencia.
Tabla 3: Resistencias de la adhesion al cizallamiento de los adhesivos analizados
Figure imgf000015_0002

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Material dental, que contiene un acido bisfosfonico polimerizable de la fórmula III
Figure imgf000016_0001
en la que
PG representa independientemente un grupo polimerizable seleccionado de entre
CH2=CR2-CO-O- y CH2=CR2-CO-NR3-,
R2 representa independientemente H o CH3 y
R representa independientemente H o un resto alquilo C1-C10,
o de la fórmula V
Figure imgf000016_0002
en la que
PG representa un grupo polimerizable seleccionado de entre CH2=CR2-CO-O-,
CH2=CR2-CO-NR3- y R4O-CO-C(=CH2)-CH2-O-,
R2 representa H o CH3 y preferentemente representa CH3,
R3 representa H o un resto alquilo C1-C10 y
R4 representa H, un resto alquilo C1-C10, fenilo o mesitilo.
2. Material dental segun la reivindicación 1, en el que el acido bisfosfonico polimerizable presenta la fórmula III:
Figure imgf000016_0003
en la que
PG representa independientemente un grupo polimerizable seleccionado de entre
CH2=CR2-CO-O- y CH2=CR2-CO-NR3- y en particular, representa CH2=CR2-CO-O-,
R2 representa independientemente H o CH3 y preferentemente CH3,
R3 representa independientemente H o preferentemente un resto alquilo C1-C10, en particular representa un resto alquilo C1-C7, preferentemente un resto alquilo C1-C5, de forma mas preferida un resto alquilo Ci-C3 y de la forma mas preferida CH3 o C2H5.
3. Material dental segun la reivindicación 1, en el que el acido bisfosfonico polimerizable presenta la formula V:
Figure imgf000017_0001
en la que
PG representa un grupo polimerizable seleccionado de entre CH2=CR2-CO-O-,
CH2=c R2-CO-NR3- y R4O-CO-C(=CH2)-CH2-O-, en particular seleccionado de entre
CH2=CR2-CO-O- y CH2=CR2-CO-NR3- y preferentemente representa CH2=CR2-CO-NR3-,
R2 representa H o CH3 y preferentemente CH3,
R3 representa H o preferentemente un resto alquilo C1-C10, en particular un resto alquilo C1-C7, preferentemente un resto alquilo C1-C5, de forma mas preferida un resto alquilo C1-C3 y de la forma mas preferida CH3 o C2H5.
4. Material dental segun la reivindicación 3, en el que
PG representa un grupo polimerizable seleccionado de entre CH2=CR2-CO-O- y
CH2=CR2-CO-NR3- y en particular CH2=CR2-CO-NR3-,
R2 representa H o CH3 y preferentemente CH3,
R3 representa H o preferentemente un resto alquilo C1-C10, en particular un resto alquilo C1-C7, preferentemente un resto alquilo C1-C5, de forma mas preferida un resto alquilo C1-C3 y de la forma mas preferida CH3 o C2H5.
5. Material dental segun una de las reivindicaciones 1 a 4, que contiene uno o varios monomeros adicionales polimerizables porvfa radicalaria.
6. Material dental segun la reivindicación 5, que contiene
(met)acrilato de metilo, de etilo, de hidroxietilo, de butilo, de bencilo, de tetrahidrofurfurilo o de isobornilo, di(met)acrilato de bisfenol-A, bis-GMA, UDMA, di(met)acrilato de di-, tri- o tetra-etilenglicol, tri(met)acrilato de trimetilolpropano, tetra(met)acrilato de pentaeritritol, di(met)acrilato de glicerina, di(met)acrilato de 1,4-butanodiol, di(met)acrilato de 1,10-decanodiol, di(met)acrilato de 1,12-dodecanodiol y/o una o varias acrilamidas N-mono- o disustituidas, N-etilacrilamida, N,N-dimetacrilamida, N-(2-hidroxi-etil)acrilamida, N-metil-N-(2-hidroxietil)acrilamida, una o varias metacrilamidas N-monosustituidas, N-etilmetacrilamida, N-(2-hidroxietil)metacrilamida, N-vinilpirrolidona, uno o varios alileteres reticulantes, y/o
una o varias pirrolidonas reticulantes, 1,6-bis(3-vinil- 2-pirrolidonil)-hexano, una o varias bisacrilamidas reticulantes, metilen- o etilenbisacrilamida, una o varias bis(met)acrilamidas reticulantes, N,N'-dietil-1,3-bis(acrilamido)-propano, 1,3-bis(metacrilamido)-propano, 1,4-bis(acrilamido)-butano, 1,4-bis(acriloil)-piperazina, o una mezcla de los mismos.
7. Material dental segun una de las reivindicaciones 1 a 6, que contiene uno o varios monomeros que contienen grupos acido adicionales polimerizables por v^a radicalaria.
8. Material dental segun la reivindicación 7, que contiene
acido maleico, acido acnlico, acido metacnlico, acido 2-(hidroximetil)-acnlico, anhudrido de acido
4-(met)acriloiloxietiltrimelttico, acido 10-metacriloiloxidecilmalonico,
N-(2-hidroxi-3-met-acriloiloxipropil)-N-fenilglicina, acido 4-vinilbenzoico, y/o
acido vinilfosfonico, acido 4-vinilfenilfosfonico, acido 4-vinilbencilfosfonico, acido 2-metacriloiloxietilfosfonico, acido 2-metacrilamidoetilfosfonico, acido 4-metacrilamido-4-metil-pentil-fosfonico, acido 2-[4-(dihidroxifosforil)-2-oxa-butil]-acnlico, ester etilico o 2,4,6-trimetilfemlico del acido 2-[4-(dihidroxifosforil)-2-oxa-butil]-acnlico, y/o
mono- o dihidrogenofosfato de 2-metacriloiloxipropilo, hidrogenofosfato de 2-metacriloiloxietilfenilo, pentametacriloiloxifosfato de dipentaeritritol, dihidrogenofosfato de 10-metacriloiloxidecilo, monoester (1-acriloil-piperidin-4-no) del acido fosforico, dihidrogenofosfato de 6-(metacrilamido)hexilo, dihidrogenofosfato de 1,3-bis-(N-acriloil-N-propil-amino)-propan-2-ilo
y/o
acido vinilsulfonico, acido 4-vinilfenilsulfonico, acido 3-(metacrilamida)-propilsulfonico,
o una mezcla de los mismos.
9. Material dental segun una de las reivindicaciones 1 a 8, que contiene un iniciador para la polimerizacion por via radicalaria.
10. Material dental segun una de las reivindicaciones 1 a 9, que contiene material de carga organico y/o inorganico.
11. Material dental segun una de las reivindicaciones 1 a 10, que contiene
a) del 0,1 al 50% en peso, en particular del 1 al 40% en peso, preferentemente del 2 al 30% en peso y de forma particularmente preferida del 5 al 20% en peso de acido bisfosfonico polimerizable de la formula III o V,
b) del 0,01 al 10% en peso, preferentemente del 0,1 al 3,0% en peso y de forma particularmente preferida del 0,2 al 2% en peso de iniciador,
c) del 0 al 80% en peso, preferentemente del 1 al 60% en peso y de forma particularmente preferida del 5 al 50% en peso de comonomero,
d) del 0 al 30% en peso, preferentemente del 0,5 al 15% en peso y de forma particularmente preferida del 1 al 5% en peso de monomero adhesivo,
e) del 0 al 80% en peso de material de carga y
f) del 0 al 70% en peso, preferentemente del 0 al 60% en peso y de forma particularmente preferida del 0 al 50% en peso de disolvente.
12. Material dental segun la reivindicación 11 para su utilizacion como adhesivo que contiene del 0 al 20% en peso de material de carga.
13. Material dental segun la reivindicación 11 para su utilizacion como material compuesto que contiene del 20 al 80% en peso de material de carga.
14. Utilizacion de un acido bisfosfonico polimerizable de la fórmula III o V tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 4 para la fabricacion de un material dental.
15. Utilizacion segun la reivindicación 14 para la fabricacion de un adhesivo, un cemento o un material compuesto y en particular un adhesivo o un cemento autograbante.
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016024605A1 (ja) * 2014-08-12 2016-02-18 大塚化学株式会社 環状ホスホン酸ナトリウム塩の結晶及びその製造方法
EP3120827B1 (de) * 2015-07-22 2019-02-06 Ivoclar Vivadent AG Adhäsive dentalwerkstoffe mit stark aciden haftpolymeren
JP6809461B2 (ja) * 2015-07-29 2021-01-06 昭和電工マテリアルズ株式会社 接着剤組成物、硬化物、半導体装置及びその製造方法
DE102015112602A1 (de) 2015-07-31 2017-02-02 Heraeus Kulzer Gmbh Vernetzende Monomere mit mindestens einem Schwefelatom
EP3173062A1 (de) * 2015-11-30 2017-05-31 Philipps-Universität Marburg Polymerisationslampe und komposite zur füllung von zahnkavitäten
EP3225228B1 (en) * 2016-03-31 2018-06-13 Ivoclar Vivadent AG Acidic hybrid monomers and dental materials based thereon
EP3308765B1 (de) * 2016-10-17 2022-07-13 Mühlbauer Technology GmbH Radikalisch polymerisierbare verbindung
WO2018077973A1 (en) * 2016-10-27 2018-05-03 Michael Malkoch A composition comprising thiol, alkene and phosphonic acid containing compounds for use as a primer for adhesion improvement
EP3604318B1 (en) * 2017-03-31 2024-01-17 Mitsui Chemicals, Inc. Phosphorus-containing compound
EP3603606A4 (en) * 2017-03-31 2020-10-28 Mitsui Chemicals, Inc. MONOMERIC ADHESIVE FOR DENTAL MATERIAL
DE102017214777A1 (de) * 2017-08-23 2019-02-28 Ivoclar Vivadent Ag Puffernde Polymere und Polymernetzwerke für dentale Anwendungen

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD273846A1 (de) 1987-11-16 1989-11-29 Akad Wissenschaften Ddr Phosphorhaltiger haftvermittler
US6172131B1 (en) * 1997-10-16 2001-01-09 Ivoclar Ag Hydrolysis-stable and polymerizable acrylphosphonic acids
DE19746708C2 (de) 1997-10-16 2000-02-17 Ivoclar Ag Schaan Hydrolysestabile und polymerisierbare Acrylphosphonsäuren
DE19918974A1 (de) 1998-06-09 1999-12-16 Degussa Dentalwerkstoff mit polymerisierbaren Phosphonsäuren
TWI262795B (en) * 1999-05-31 2006-10-01 Kuraray Co Adhesive composition and method for producing it
DE10018968C1 (de) 2000-04-17 2002-01-10 Ivoclar Vivadent Ag Hydrolysestabile und polymerisierbare Acrylphosphonsäure
US6710149B2 (en) 2000-04-17 2004-03-23 Ivoclar Vivadent Ag Hydrolysis-stable and polymerizable acrylophosphonic acid
EP1169996A1 (de) 2000-07-06 2002-01-09 Ernst Mühlbauer Kg Phosphonsäuren enthaltendes Dentalmaterial
ATE348590T1 (de) 2001-08-10 2007-01-15 Dentsply Int Inc Einteiliges selbstgrundierendes dentales haftmittel
US6900251B2 (en) 2002-06-26 2005-05-31 Ivoclar Vivadent Ag Dental materials based on acrylic-ester phosphonic acids
DE10234326B3 (de) 2002-07-26 2004-02-05 Ivoclar Vivadent Ag Dentalmaterialien auf der Basis von Acrylesterphosphonsäuren
US20040206932A1 (en) 2002-12-30 2004-10-21 Abuelyaman Ahmed S. Compositions including polymerizable bisphosphonic acids and methods
JP4831993B2 (ja) 2005-04-15 2011-12-07 クラレメディカル株式会社 有機リン酸化合物

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