ES2710212T3 - Diacilhidrazina cristalina y uso de la misma - Google Patents

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Rolf Hilfiker
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Abstract

La Forma III cristalina de la N-(1-terc-butil-butil)-N'-(2-etil-3-metoxi-benzoil)-hidrazida del ácido (R)-3,5-dimetilbenzoico, caracterizada por tener un modelo de difracción de rayos x en polvo con picos a 8,14, 8,52, 9,62, 11,02, 11,90, 12,16, 14,02, 14,62, 17,00, 17,88, 18,56, 19,02, 19,24, 20,51, 20,93, 22,19, 22,73, 23,22, 24,31, 24,53, 25,91, 26,22, 27,36, 27,73, 28,70, 30,84, 31,52, 32,30, 33,19, y 34,39 grados 2Θ.

Description

DESCRIPCION
Diacilhidrazina cristalina y uso de la misma
Antecedentes de la invencion
N-(1-terc-butil-butil)-N'-(2-etil-3-metoxibenzoil)-hidrazida del acido (R)-3,5-dimetil-benzoico (denominada en el presente documento "Compuesto 1") es un ligando de diacilhidrazina utilizado en sistemas de expresion genica inducibles basados en el receptor de la ecdisona para regular in vitro e in vivo la expresion genica, y tratar enfermedades tales como el cancer.
El documento US 2009/0163592 A1 divulga el Compuesto 1, los metodos para preparar el Compuesto 1, las composiciones que comprende el Compuesto 1, y los metodos de utilizar el Compuesto 1 para modular in vitro o in vivo la expresion del gen terapeutico en una celula hospedadora. Por ejemplo, la expresion de IL-12 de murino, bajo el control de la tecnologfa del RheoSwitch Therapeutic System® (RTS®), se indujo mediante la administracion del Compuesto 1 a ratones. El documento US 2009/0163592 a 1 divulga tambien la N-(1-terc-butil-butil)-N'-(2-etil-3-metoxibenzoil)-hidrazida del acido (S)-3,5-dimetilbenzoico (denominada en el presente documento "Compuesto 2").
Breve sumario de la invencion
Existe una necesidad de formas polimorficas cristalinas estables del Compuesto 1 o el Compuesto 2, y metodos para prepararlas de forma reproducible, para su uso en la regulacion de la expresion del gen en sistemas de expresion genica inducibles basados en el receptor de la ecdisona. La presente divulgacion describe formas polimorficas cristalinas del Compuesto 1 o el Compuesto 2, incluyendo formas anhidras, hidratadas, y solvatadas. La presente divulgacion describe tambien formas amorfas del Compuesto 1 o el Compuesto 2. La presente divulgacion proporciona la Forma III cristalina de la N-(1-terc-butil-butil)-N'-(2-etil-3-metoxi-benzoil)-hidrazida del acido (R)-3,5-dimetilbenzoico, caracterizada por tener un modelo de difraccion de rayos x en polvo con picos a 8,14, 8,52, 9,62, 11,02, 11,90, 12,16, 14,02, 14,62, 17,00, 17,88, 18,56, 19,02, 19,24, 20,51, 20,93, 22,19, 22,73, 23,22, 24,31, 24,53, 25,91, 26,22, 27,36, 27,73, 28,70, 30,84, 31,52, 32,30, 33,19, y 34,39 grados 20.
La presente divulgacion describe tambien metodos de preparar formas polimorficas cristalinas o formas amorfas del Compuesto 1 o el Compuesto 2. La presente divulgacion proporciona un metodo para producir la Forma III cristalina pura de la N-(1-terc-butil-butil)-N'-(2-etil-3-metoxi-benzoil)-hidrazida del acido (R)-3,5-dimetilbenzoico como se describe en el presente documento, comprendiendo el metodo: (a) equilibrar una suspension de la N-(1-terc-butilbutil)-N'-(2-etil-3-metoxi-benzoil)-hidrazida del acido (R)-3,5-dimetil-benzoico cristalina o amorfa durante al menos 0,5 horas en uno o mas disolventes no formadores de solvatos a aproximadamente 26 °C o menos; y (b) aislar dicha Forma III cristalina pura de la N-(1-terc-butil-butil)-N'-(2-etil-3-metoxi-benzoil)-hidrazida del acido (R)-3,5-dimetilbenzoico.
La presente divulgacion describe composiciones que comprenden una o mas formas polimorficas cristalinas o formas amorfas del Compuesto 1 o el Compuesto 2 y uno o mas excipientes. La presente divulgacion proporciona la composicion A que comprende la Forma III de la N-(1-terc-butil-butil)-N'-(2-etil-3-metoxi-benzoil)-hidrazida del acido (R)-3,5-dimetil-benzoico como se describe en el presente documento y uno o mas excipientes. Los excipientes pueden comprender uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables seleccionados entre el grupo que consiste en Miglyol 812, fosfolipon 90G, o succinato de tocoferil polietilenglicol 1000, o una mezcla de los mismos.
La presente divulgacion describe metodos para preparar composiciones que comprenden una o mas formas polimorficas cristalinas o formas amorfas del Compuesto 1 o el Compuesto 2 y uno o mas excipientes.
La presente divulgacion describe metodos in vitro de regular la expresion genica en una celula hospedadora, que comprenden poner en contacto la celula con una o mas formas polimorficas cristalinas o formas amorfas del Compuesto 1 o el Compuesto 2, o una composicion que comprende una o mas formas polimorficas cristalinas o formas amorfas del Compuesto 1 o el Compuesto 2 y uno o mas excipientes. La presente revelacion proporciona un metodo para regular la expresion genica de un gen de interes en una celula hospedadora aislada,, comprendiendo el metodo poner en contacto dicha celula hospedadora con la composicion que comprende la Forma III de la N-(1-terc-butil-butil)-N'-(2-etil-3-metoxibenzoil)-hidrazida del acido (R)-3,5-dimetil-benzoico, como se describe en el presente documento y uno o mas excipientes, en el que la celula hospedadora comprende un polinucleotido que codifica un conmutador genico que comprende un dominio de union al ligando que se une a la N-(1-terc-butil-butil)-N'-(2-etil-3-metoxibenzoil)-hidrazida del acido (R)-3,5-dimetil-benzoico.
La presente divulgacion describe metodos in vivo de regular la expresion genica en un sujeto para el tratamiento de una enfermedad, que comprende administrar al sujeto una o mas formas polimorficas cristalinas o formas amorfas del Compuesto 1 o el Compuesto 2 o una composicion farmaceuticamente aceptable que comprende una o mas formas polimorficas cristalinas o formas amorfas del Compuesto 1 o el Compuesto 2 y uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables. La presente divulgacion proporciona la Forma III de la N-(1-terc-butil-butil)-N'-(2-etil3-metoxibenzoil)-hidrazida del acido (R)-3,5-dimetil-benzoico como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno, lesion o dolencia en un sujeto.
la presente divulgacion describe metodos para controlar insectos, que comprenden poner en contacto insectos en su habitat con una o mas formas polimorficas cristalinas o formas amorfas del Compuesto 1 o el Compuesto 2, o una composicion de los mismos. La presente divulgacion proporciona un metodo para controlar insectos, comprendiendo el metodo poner en contacto dichos insectos o su habitat con una cantidad eficaz como insecticida de la Forma III de la N-(1-ferc-butil-butil)-N'-(2-etil-3-metoxi-benzoil)-hidrazida del acido (R)-3,5-dimetil-benzoico como se describe en el presente documente, o una composicion de la misma.
La presente divulgacion describe kits que comprenden una o mas formas polimorficas cristalinas o formas amorfas del Compuesto 1 o el Compuesto 2 o una composicion de las mismas. La presente divulgacion proporciona un kit que comprende la Forma III de la N-(1-terc-butil-butil)-N'-(2-etil-3-metoxi-benzoil)-hidrazida del acido (R)-3,5-dimetilbenzoico como se describe en el presente documento.
Breve descripcion de los dibujos
La Fig. 1 es un difractograma PXRD de la Forma I-A del Compuesto 1.
La Fig. 2 es un espectro FT-Raman de la Forma I-A del Compuesto 1.
La Fig. 3 es un termograma DCS de la Forma I-A del Compuesto 1.
La Fig. 4 es un difractograma PXRD de la Forma I-B del Compuesto 1.
La Fig. 5 es un difractograma PXRD de la Forma I-C del Compuesto 1.
La Fig. 6 es un difractograma PXRD de la Forma I-D del Compuesto 1.
La Fig. 7 es un difractograma PXRD de la Forma I-E del Compuesto 1.
La Fig. 8 es un espectro FT-Raman de la Forma I-F del Compuesto 1.
La Fig. 9 es un espectro FT-Raman de la Forma I-G del Compuesto 1.
La Fig. 10 es un difractograma PXRD de la Forma I-H del Compuesto 1.
La Fig. 11 es un difractograma PXRD de la Forma II pura del Compuesto 1.
La Fig. 12 es un espectro FT-Raman de la Forma II pura del Compuesto 1.
La Fig. 13 es un termograma DCS de la Forma II del Compuesto 1.
La Fig. 14 es un difractograma PXRD de la Forma III pura del Compuesto 1.
La Fig. 15 es un espectro FT-Raman de la Forma III pura del Compuesto 1.
La Fig. 16 es un termograma DCS de la Forma III pura del Compuesto 1.
La Fig. 17 es un difractograma PXRD de la Forma IV pura del Compuesto 1.
La Fig. 18 es un espectro FT-Raman de la Forma IV pura del Compuesto 1.
La Fig. 19 es un termograma DCS de la Forma Iv pura del Compuesto 1.
La Fig. 20 es un termograma DCS de la Forma IV pura (seca) del Compuesto 1.
La Fig. 21 es un difractograma PXRD de la Forma V pura del Compuesto 1.
La Fig. 22 es un espectro FT-Raman de la Forma V pura del Compuesto 1.
La Fig. 23 es un difractograma PXRD de la Forma VI pura del Compuesto 1.
La Fig. 24 es un espectro FT-Raman de la Forma VI pura del Compuesto 1.
La Fig. 25 es un difractograma PXRD de la Forma VII pura del Compuesto 1.
La Fig. 26 es un espectro FT-Raman de la Forma VII pura del Compuesto 1.
La Fig. 27 es un difractograma PXRD de la Forma VIII pura del Compuesto 1.
La Fig. 28 es un espectro FT-Raman de la Forma VIII pura del Compuesto 1.
La Fig. 29 es un difractograma PXRD de la Forma IX pura del Compuesto 1.
La Fig. 30 es un espectro FT-Raman de la Forma IX pura del Compuesto 1.
La Fig. 31 es un difractograma PXRD de la Forma X del Compuesto 1.
La Fig. 32 es un espectro FT-Raman de la Forma X del Compuesto 1.
Descripcion detallada de la invencion
La presente divulgacion describe formas polimorficas cristalinas del Compuesto 1, o mezclas de las mismas, o formas polimorficas cristalinas del Compuesto 2, o mezclas de las mismas.
La presente divulgacion describe el Compuesto 1 que comprende la Forma II, Forma III, Forma IV, Forma V, Forma VI, Forma VII, Forma VIII, o Forma IX, o una mezcla de las mismas, o el Compuesto 2 que comprende la Forma II, Forma III, Forma IV, Forma V, Forma VI, Forma VII, Forma VIII, o Forma IX, o una mezcla de las mismas.
La presente divulgacion describe el Compuesto 1 que consiste esencialmente de la Forma II, Forma III, Forma IV, Forma V, Forma VI, Forma VII, Forma VIII, o Forma IX, o el Compuesto 2 que consiste esencialmente de la Forma II, Forma III, Forma IV, Forma V, Forma VI, Forma VII, Forma VIII, o Forma IX.
La presente divulgacion describe el Compuesto 1 que consiste de la Forma II, Forma III, Forma IV, Forma V, Forma VI, Forma VII, Forma VIII, o Forma IX, o el Compuesto 2 que consiste de la Forma II, Forma III, Forma IV, Forma V, Forma VI, Forma VII, Forma VIII, o Forma IX.
La presente divulgacion describe el Compuesto 1 que comprende la Forma III, Forma IV, Forma V, Forma VI, Forma VII, Forma VIII, o Forma IX, o una mezcla de las mismas, o el Compuesto 2 que comprende la Forma III, Forma IV, Forma V, Forma VI, Forma VII, Forma VIII, o Forma IX, o una mezcla de las mismas.
La presente divulgacion describe el Compuesto 1 que comprende la Forma II, Forma III, o Forma IV, o una mezcla de las mismas, o el Compuesto 2 que comprende la Forma II, Forma III, o Forma IV, o una mezcla de las mismas.
La presente divulgacion describe el Compuesto 1 que comprende la Forma III, o la Forma IV, o una mezcla de las mismas, o el Compuesto 2 que comprende la Forma III, o la Forma IV, o una mezcla de las mismas.
La presente divulgacion proporciona la Forma II del Compuesto 1 o la Forma II del Compuesto 2. La Forma II puede estar caracterizada por tener un modelo de difraccion de rayos x en polvo (PXRD) con picos a 8,34, 10,06, 14,01, 16,77, 17,70, 18,40, 20,23, 22,36, 22,97, y 25,00 grados 20. La Forma II del Compuesto 1 puede estar caracterizada por tener un modelo de PXRD en polvo con picos a 8,34, 10,06, 14,01, 14,51, 15,55, 16,77, 17,70, 18,40, 18,88, 20,23, 22,36, 22,97, 23,91, 24,15, 25,00, 25,92, 26,96, 28,09, 28,33, 29,84, 30,52, 31,05, 31,45, 31,97, 32,61, 33,17, 34,02, 34,45, y 35,07 grados 20. La Forma II puede estar caracterizada por tener un modelo de PXRD que es esencialmente el mismo que en la Figura 11. La Forma II puede estar caracterizada por tener un espectro FT-Raman con picos a 3007, 2920, 2869, 1696, 1629, 1605, 1449, 1381, 1351, 1275, 1194, 1086, 1064, 1000, 931, 780, 544, 517, 225, 164 cm-1. La Forma II puede estar caracterizada por tener un espectro FT-Raman esencialmente igual al de la Fig. 12. la presente divulgacion describe la Forma II sustancialmente pura. La presente divulgacion describe la Forma II pura. La presente divulgacion describe la Forma II pura del Compuesto 1.
La presente divulgacion proporciona la Forma II del Compuesto 1. La Forma III se caracteriza por tener un modelo de difraccion de rayos x en polvo (PXRD) con picos a 8,14, 8,52, 17,00, 18,56, y 22,19 grados 20. La Forma III puede estar caracterizada por tener un modelo de PXRD con picos a 8,14, 8,52, 9,62, 11,02, 11,90, 12,16, 14,02, 14,62, 17,00, 17,88, 18,56, 19,02, 19,24, 20,51, 20,93, 22,19, 22,73, 23,22, 24,31, 24,53, 25,91, 26,22, 27,36, 27,73, 28,70, 30,84, 31,52, 32,30, 33,19, y 34,39 grados 20. La Forma III puede estar caracterizada por tener un modelo de PXRD que es esencialmente el mismo que en la Fig. 14. La Forma III puede estar caracterizada por tener un espectro FT-Raman con picos a 2922, 2873, 2837, 1699, 1628, 1602, 1449, 1379, 1274, 1090, 1065, 998, 778, 637, 549, 515, 320, 225, 165, y 127 cm-1. La Forma III puede estar caracterizada por tener un espectro FT-Raman esencialmente igual al de la Fig. 15. La presente divulgacion proporciona la Forma III sustancialmente pura. La presente divulgacion proporciona la Forma III pura. La presente divulgacion proporciona la Forma III del compuesto 1.
La presente divulgacion describe la Forma IV del Compuesto 1 o la Forma IV del Compuesto 2. La Forma IV puede estar caracterizada por tener un modelo de difraccion de rayos x en polvo (PXRD) con picos a 6,83, 10,31, 11,30, 12.18, 12,98, 13,69, 15,11, 16,23, 17,60, 17,99, 20,70, 21,15, 21,68, 22,71, 23,79, y 24,86 grados 20. La Forma IV puede estar caracterizada por tener un modelo de PXRD con picos a 6,83, 8,38, 8,91, 10,11, 10,31, 11,30, 11,89, 12.18, 12,98, 13,69, 14,14, 15,11, 15,81, 16,23, 17,60, 17,99, 18,60, 19,15, 19,66, 20,28, 20,70, 21,15, 21,68, 22,44, 22,71, 23,50, 23,79, 24,06, 24,86, 25,55, 26,53, 26,94, 27,21, 27,60, 28,67, 29,79, 30,50, 30,75, 31,55, 31,89, 32,78, 33,25, 33,48, 33,81, y 34,68 grados 20. La Forma IV puede estar caracterizada por tener un modelo de PXRD que es esencialmente el mismo que en la Fig. 17. La Forma IV puede estar caracterizada por tener un espectro FT-Raman con picos a 3005, 2919, 2873, 2836, 1691, 1625, 1600, 1448, 1380, 1353, 1278, 1195, 1064, 998, 878, 789, 633, 545, 237, y 168 cm'1. La Forma IV puede estar caracterizada por tener un espectro FT-Raman esencialmente igual al de la Fig. 18. La presente divulgacion describe la Forma IV sustancialmente pura. La presente divulgacion describe la Forma IV pura. La presente divulgacion describe la Forma IV pura del Compuesto 1.
La presente divulgacion describe la Forma V del Compuesto 1 o la Forma V del Compuesto 2. La Forma V puede estar caracterizada por tener un modelo de difraccion de rayos x en polvo (PXRD) con picos a, 9,38, 12,22, 13,18, 14,98, 17.32, 18,40, 22,41, 23,40, 23,55, 24,63, 24,79, 25,61, 28,02, y 31,77 grados 20. La Forma V puede estar caracterizada por tener un modelo de PXRD con picos a 6,11, 9,38, 11,13, 12,22, 13,18, 14,14, 14,98, 15,52, 15,78, 17.32, 18,40, 18,75, 19,48, 19,74, 20,63, 21,33, 21,88, 22,41, 23,40, 23,55, 23,76, 24,27, 24,63, 24,79, 25,61, 26,66, 27,10, 27,81, 28,02, 28,58, 29,91, 30,35, 30,95, 31,32, 31,77, 32,77, 33,81, y 34,98 grados 20. La Forma V puede estar caracterizada por tener un modelo de PXRD que es esencialmente el mismo que en la Fig. 21. La Forma V puede estar caracterizada por tener un espectro FT-Raman con picos a 3010, 2963, 2938, 2872, 2836, 1690, 1624, 1597, 1452, 1359, 1317, 1275, 1193, 1062, 999, 877, 788, 546, 516, y 168 cm-1. La Forma V puede estar caracterizada por tener un espectro FT-Raman esencialmente igual al de la Fig. 22. La presente divulgacion describe la Forma V sustancialmente pura. La presente divulgacion describe la Forma V pura. La presente divulgacion describe la Forma V pura del Compuesto 1.
La presente divulgacion describe la Forma VI del Compuesto 1 o la Forma VI del Compuesto 2. La Forma VI puede estar caracterizada por tener un modelo de difraccion de rayos x en polvo (PXRD) con picos a 9,38, 12,23, 13,25, 17,48, 18,41, y 22,41 grados 20. La Forma VI puede estar caracterizada por tener un modelo de PXRD con picos a 6,09, 6,82, 8,57, 9,38, 11,26, 12,23, 13,25, 14,27, 15,05, 15,54, 15,95, 17,48, 18,41, 18,79, 19,54, 19,76, 20,79, 21,48, 22,02, 22,41, 23,42, 24,07, 24,34, 24,64, 24,83, 25,34, 25,67, 26,74, 26,87, 27,24, 27,99, 28,56, 28,93, 29,47, 30,04, 30,98, 31,75, 32,34, 32,96, y 33,84 grados 20. La Forma VI puede estar caracterizada por tener un modelo de PXRD que es esencialmente el mismo que en la Fig. 23. La Forma VI puede estar caracterizada por tener un espectro FT Raman con picos a 3010, 2963, 2938, 2917, 2873, 2836, 1692, 1626, 1598, 1453, 1381, 1357, 1317, 1275, 1194, 999, 878, 788, 545, y 167 cm-1. La Forma VI puede estar caracterizada por tener un espectro FT-Raman esencialmente igual al de la Fig. 24. la presente divulgacion describe la Forma VI sustancialmente pura. La presente divulgacion describe la Forma VI pura. La presente divulgacion describe la Forma VI pura del Compuesto 1.
La presente divulgacion describe la Forma VII del Compuesto 1 o la Forma VII del Compuesto 2. La Forma VII puede estar caracterizada por tener un modelo de difraccion de rayos x en polvo (PXRD) con picos a 8,18, 9,71, 13,30, 16,22, 17,73, 20,98, 21,20, 22,76, 24,68, 26,72, y 29,39 grados 20. La Forma VII puede estar caracterizada por tener un modelo de PXRD con picos a 6,64, 8,18, 9,71, 10,44, 10,80, 11,69, 13,30, 13,64, 15,35, 16,22, 16,44, 17,23, 17,73, 18,16, 19,46, 19,72, 19,97, 20,70, 20,98, 21,20, 21,52, 21,98, 22,57, 22,76, 23,09, 23,75, 24,37, 24,68, 25,31, 25,97, 26,25, 26,49, 26,72, 28,13, 29,39, 29,88, 30,92, 31,17, 31,70, 31,96, 33,57, y 34,83 grados 20. La Forma VII puede estar caracterizada por tener un modelo de PXRD que es esencialmente el mismo que en la Fig. 25. La Forma VII puede estar caracterizada por tener un espectro FT-Raman con picos a 2916, 1692, 1651, 1603, 1452, 998, 781.673, 543, y 228 cm -1. La Forma VII puede estar caracterizada por tener un espectro FT-Raman esencialmente igual al de la Fig. 26. La presente divulgacion describe la Forma VII sustancialmente pura. La presente divulgacion describe la Forma VII pura. La presente divulgacion describe la Forma VII pura del Compuesto 1.
La presente divulgacion describe la Forma VIII del Compuesto 1 o la Forma VIII del Compuesto 2. La Forma VIII puede estar caracterizada por tener un modelo de difraccion de rayos x en polvo (PXRD) con picos a 10,05, 10,77, 14,06, 16.76, 18,11, 18,32, 18,43, 20,89, 21,71, 21,87, 24,07, 24,90, y 28,71 grados 20. La Forma VIII puede estar caracterizada por tener un modelo de PXRD con picos a 7,48, 8,31, 10,05, 10,77, 12,27, 13,65, 14,06, 15,60, 16,03, 16.76, 16,96, 17,16, 18,11, 18,32, 18,43, 18,65, 19,89, 20,28, 20,89, 21,71, 21,87, 24,07, 24,90, 25,28, 25,54, 25,86, 26,22, 26,66, 27,74, 28,44, 28,71, 29,08, 30,26, 31,16, 32,59, 32,85, 34,01, 34,68, y 35,09 grados 20. La Forma VIII puede estar caracterizada por tener un modelo de PXRD que es esencialmente el mismo que en la Fig. 27. La Forma
VIII puede estar caracterizada por tener un espectro FT-Raman con picos a 3056, 2921, 2874, 1690, 1634, 1601, 1447, 1278, 1206, 1157, 1091, 1069, 1002, 877, 793, 621, 542, 515, 370, y 105 cm'1. La Forma VIII puede estar caracterizada por tener un espectro FT-Raman esencialmente igual al de la Fig. 28. La presente divulgacion describe la Forma VIII sustancialmente pura. La presente divulgacion describe la Forma VIII pura. La presente divulgacion describe la Forma VIII pura del Compuesto 1.
La presente divulgacion describe la Forma IX del Compuesto 1 o la Forma IX del Compuesto 2. La Forma IX puede estar caracterizada por tener un modelo de difraccion de rayos x en polvo (PXRD) con picos a 7,06, 15,74, y 18,71 grados 20. La Forma IX puede estar caracterizada por tener un espectro FT-Raman con picos a 7,06, 9,93, 12,22, 14,13, 15,74, 17,28, 18,71, 19,96, 21,18, 22,39, 23,51,24,54, 25,58, 27,52, 28,48, 29,33, 30,18, 31,01, 31,82, y 32,73 grados 20. La Forma IX puede estar caracterizada por tener un modelo de PXRD que es esencialmente el mismo que en la Fig. 29. La Forma IX puede estar caracterizada por tener un espectro FT-Raman con picos a 2921, 2870, 1696, 1632, 1602, 1449, 1381, 1350, 1275, 1064, 1000, 932, 780, 544, 516, 225, y 164 cm’1. La Forma IX puede estar caracterizada por tener un espectro FT-Raman esencialmente igual al de la Fig. 30. La presente divulgacion describe la Forma IX practicamente pura. La presente divulgacion describe la Forma IX pura. La presente divulgacion describe la Forma IX pura del Compuesto 1.
La presente divulgacion describe la Forma X del Compuesto 1 o la Forma X del Compuesto 2. La Forma X es una forma amorfa del Compuesto 1 o el Compuesto 2. La Forma X puede estar caracterizada por tener un modelo de PXRD que es esencialmente el mismo que en la Fig. 31. La Forma X puede estar caracterizada por tener un espectro
FT-Raman esencialmente igual al de la Fig. 32. La presente divulgacion describe la Forma X sustancialmente pura.
La presente divulgacion describe la Forma X pura. La presente divulgacion describe la forma amorfa pura del Compuesto 1.
La presente divulgacion describe formas polimorficas cristalinas micronizadas o formas amorfas del Compuesto 1, o formas polimorficas cristalinas micronizadas o formas amorfas del Compuesto 2. La distribucion del tamano de partfcula promedio de la forma micronizada del Compuesto 1 o del Compuesto 2 puede ser aproximadamente 20 pm o menos, por ejemplo, aproximadamente 19 pm, aproximadamente 18 pm, aproximadamente 17 pm, aproximadamente 16 pm, aproximadamente 15 pm, aproximadamente 14 pm, aproximadamente 13 pm, aproximadamente 12 pm, o aproximadamente 11 pm, o menos. La distribucion del tamano de partfcula promedio puede ser aproximadamente 10 pm o menos, por ejemplo, aproximadamente 9 pm, aproximadamente 8 pm, aproximadamente 7 pm, aproximadamente 6 pm, o aproximadamente 5 pm, o menos. La distribucion del tamano de partfcula promedio puede ser aproximadamente 5 pm o menos, por ejemplo, aproximadamente 4 pm, aproximadamente 3 pm, aproximadamente 2 pm, o aproximadamente 1 pm, o menos. La distribucion del tamano de partfcula promedio puede ser aproximadamente 1 pm o menos, por ejemplo, aproximadamente 0,9 pm, aproximadamente 0,8 pm, aproximadamente 0,7 pm, aproximadamente 0,6 pm, aproximadamente 0,5 pm, aproximadamente 0,4 pm, aproximadamente 0,3 pm, aproximadamente 0,2 pm, aproximadamente 0,1 pm, aproximadamente 0,09 pm, aproximadamente 0,08 pm, aproximadamente 0,07 pm, aproximadamente 0,06 pm, aproximadamente 0,05 pm, aproximadamente 0,04 pm, aproximadamente 0,03 pm, aproximadamente 0,02 pm, o aproximadamente 0,01 pm o menos. La presente divulgacion proporciona la Forma III del Compuesto 1 cristalina micronizada que tiene un tamano de partfcula promedio de aproximadamente 20 pm o menos, por ejemplo, aproximadamente 19 pm, aproximadamente 18 pm, aproximadamente 17 pm, aproximadamente 16 pm, aproximadamente 15 pm, aproximadamente 14 pm, aproximadamente 13 pm, aproximadamente 12 pm, aproximadamente 11 pm, aproximadamente 10 pm, aproximadamente 9 pm, aproximadamente 8 pm, aproximadamente 7 pm, aproximadamente 6 pm, aproximadamente 5 pm, aproximadamente 4 pm, aproximadamente 3 pm, aproximadamente 2 pm, aproximadamente 1 pm, aproximadamente 0,9 pm, aproximadamente 0,8 pm, aproximadamente 0,7 pm, aproximadamente 0,6 pm, aproximadamente 0,5 pm, aproximadamente 0,4 pm, aproximadamente 0,3 pm, aproximadamente 0,2 pm, aproximadamente 0,1 pm, aproximadamente 0,09 pm, aproximadamente 0,08 pm, aproximadamente 0,07 pm, aproximadamente 0,06 pm, aproximadamente 0,05 pm, aproximadamente 0,04 pm, aproximadamente 0,03 pm, aproximadamente 0,02 pm, o aproximadamente 0,01 pm, o menos. La presente divulgacion describe la Forma X del Compuesto 1 amorfa micronizada que tiene un tamano de partfcula promedio de aproximadamente 20 pm o menos, por ejemplo, aproximadamente 19 pm, aproximadamente 18 pm, aproximadamente 17 pm, aproximadamente 16 pm, aproximadamente 15 pm, aproximadamente 14 pm, aproximadamente 13 pm, aproximadamente 12 pm, aproximadamente 11 pm, aproximadamente 10 pm, aproximadamente 9 pm, aproximadamente 8 pm, aproximadamente 7 pm, aproximadamente 6 pm, aproximadamente 5 pm, aproximadamente 4 pm, aproximadamente 3 pm, aproximadamente 2 pm, aproximadamente 1 pm, aproximadamente 0,9 pm, aproximadamente 0,8 pm, aproximadamente 0,7 pm, aproximadamente 0,6 pm, aproximadamente 0,5 pm, aproximadamente 0,4 pm, aproximadamente 0,3 pm, aproximadamente 0,2 pm, aproximadamente 0,1 pm, aproximadamente 0,09 pm, aproximadamente 0,08 pm, aproximadamente 0,07 pm, aproximadamente 0,06 pm, aproximadamente 0,05 pm, aproximadamente 0,04 pm, aproximadamente 0,03 pm, aproximadamente 0,02 pm, o aproximadamente 0,01 pm, o menos.
La presente divulgacion describe metodos de preparar formas polimorficas cristalinas o formas amorfas del Compuesto 1 o formas polimorficas cristalinas o formas amorfas del Compuesto 2. Los metodos de preparar formas polimorficas cristalinas o formas amorfas del Compuesto 1 se describen en los Ejemplos proporcionados en el presente documento a continuacion. Otros metodos utilizados para preparar formas polimorficas cristalinas del Compuesto 1 incluyen la sublimacion y la presurizacion, por ejemplo, con CO2 (J. Am. Chem. Soc. 133:1399 (2011)). Se pueden usar metodos similares para preparar formas polimorficas cristalinas o formas amorfas del Compuesto 2.
La suspension de una o mas formas polimorficas cristalinas o formas amorfas del Compuesto 1 puede equilibrarse en uno o mas disolventes no formadores de sustrato, y aislarse, por ejemplo, mediante filtracion o centrifugacion, para proporcionar la Forma III sustancialmente pura. La suspension de una o mas formas polimorficas cristalinas o formas amorfas del Compuesto 1 puede equilibrarse en uno o mas disolventes no formadores de solvato, y aislarse para proporcionar la Forma III pura. El equilibrio de una o mas formas polimorficas cristalinas o formas amorfas del Compuesto 1 se repitio mas de una vez, por ejemplo, dos, tres, cuatro, o cinco veces, o mas, para proporcionar la Forma III pura. La suspension de una o mas formas polimorficas cristalinas o formas amorfas del Compuesto 1 puede equilibrarse durante un periodo de tiempo, por ejemplo, aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 24 horas, aproximadamente 1 hora a aproximadamente 8 horas, o aproximadamente 1 hora a aproximadamente 4 horas. La suspension de una o mas formas polimorficas cristalinas o formas amorfas del Compuesto 1 puede equilibrarse durante aproximadamente 15 minutos, aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 1 hora, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 3 horas, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 5 horas, aproximadamente 6 horas, aproximadamente 7 horas, aproximadamente 8 horas, aproximadamente 9 horas, aproximadamente 10 horas, aproximadamente 12 horas, aproximadamente 15 horas, aproximadamente 18 horas, aproximadamente 20 horas, aproximadamente 21 horas, aproximadamente 1 dfa, aproximadamente 2 dfas, aproximadamente 3 dfas, aproximadamente 4 dfas, aproximadamente 5 dfas, aproximadamente 6 dfas, aproximadamente 1 semana, aproximadamente 2 semanas, aproximadamente 3 semanas, aproximadamente un mes, o mas, hasta que se observo la conversion completa de la Forma III. La suspension de una o mas formas polimorficas cristalinas o formas amorfas del Compuesto 1 puede equilibrarse a aproximadamente 45 °C a aproximadamente 5 °C, por ejemplo, aproximadamente 45 °C a aproximadamente 20 °C o aproximadamente 35 °C a aproximadamente 25 °C. La suspension de una o mas formas polimorficas cristalinas o formas amorfas del Compuesto 1 puede equilibrarse a aproximadamente 45 °C o menos, por ejemplo, a aproximadamente 44 °C, aproximadamente 43 °C, aproximadamente 42 °C, aproximadamente 41 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 39 °C, aproximadamente 38 °C, aproximadamente 37 °C, aproximadamente 36 °C, aproximadamente 35 °C, aproximadamente 34 °C, aproximadamente 33 °C, aproximadamente 32 °C, aproximadamente 31 °C, aproximadamente 30 °C, aproximadamente 29 °C, aproximadamente 28 °C, aproximadamente 27 °C, aproximadamente 26 °C (es decir, aproximadamente a temperatura ambiente), aproximadamente 25 °C, aproximadamente 24 °C, aproximadamente 23 °C, aproximadamente 22 °C, aproximadamente 21 °C, aproximadamente 20 °C, aproximadamente 19 °C, aproximadamente 18 °C, aproximadamente 17 °C, aproximadamente 16 °C, aproximadamente 15 °C, aproximadamente 14 °C, aproximadamente 13 °C, aproximadamente 12 °C, aproximadamente 11 °C, aproximadamente 10 °C, aproximadamente 9 °C, aproximadamente 8 °C, aproximadamente 7 °C, aproximadamente 6 °C, aproximadamente 5 °C, aproximadamente 4 °C, aproximadamente 3 °C, aproximadamente 2 °C, aproximadamente 1 °C, o aproximadamente 0 °C, o menos. la suspension de una o mas formas polimorficas cristalinas o formas amorfas del Compuesto 1 puede equilibrarse a aproximadamente la temperatura ambiente, o menos. El uno o mas disolventes no formadores de solvato puede ser n-heptano, cumeno, dietil eter, tolueno, acetato de etilo, ferc-butil metil eter, o n-dodecano. El uno o mas disolventes no formadores de solvato puede ser n-heptano, tolueno, etanol o isopropanol. si se usan dos disolventes no formadores de solvato, por ejemplo, heptano/tolueno, la relacion de los disolventes es de aproximadamente 50:1, por ejemplo, aproximadamente 25:1, aproximadamente 20:1; aproximadamente 10:1, aproximadamente 9:1, aproximadamente 8:1, aproximadamente 7:1; aproximadamente 6:1; aproximadamente 5:1, aproximadamente 4:1, aproximadamente 3:1, aproximadamente 2:1, o aproximadamente 1:1.
La suspension de una o mas formas polimorficas cristalinas del Compuesto 1 puede equilibrarse en heptano/tolueno, y aislarse para proporcionar la Forma III sustancialmente pura. La suspension de una o mas formas polimorficas cristalinas del Compuesto 1 puede equilibrarse en heptano/tolueno, y aislarse para proporcionar la Forma III pura. La relacion de heptano:tolueno puede ser de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 1:10, por ejemplo, aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1:5, de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 1:3 o de aproximadamente 2:3 a aproximadamente 3:2. La relacion de heptano:tolueno puede ser de aproximadamente 10:1, aproximadamente 9:1, aproximadamente 8:1, aproximadamente 7:1, aproximadamente 6:1, aproximadamente 5:1, aproximadamente 4:1, aproximadamente 3:1, aproximadamente 2:1, aproximadamente 1:1, aproximadamente 1:2, aproximadamente 1:3, aproximadamente 2:3, aproximadamente 1:4, aproximadamente 1:5, aproximadamente 1:6, aproximadamente 1:7, aproximadamente 1:8, aproximadamente 1:9, o aproximadamente 1:10. La relacion de heptano:tolueno puede ser de aproximadamente 9:1. La relacion de heptano:tolueno puede ser de aproximadamente
2:3. La suspension en heptano/tolueno puede equilibrarse a aproximadamente 25 °C. La suspension en heptano/tolueno puede equilibrarse a aproximadamente 5 °C. La suspension en heptano/tolueno puede equilibrarse durante aproximadamente 2, aproximadamente 3, aproximadamente 4, o aproximadamente 5 horas. La suspension en heptano/tolueno puede equilibrarse durante aproximadamente 20 horas. La suspension de una o mas formas polimorficas cristalinas del Compuesto 1 puede equilibrarse en heptano/tolueno, aislarse, reequilibrarse en heptano/tolueno, o en otro disolvente no formador de solvato o mezcla de disolventes no formadores de solvato, volverse a aislar para proporcionar la Forma III pura.
La suspension de una o mas formas polimorficas cristalinas o del Compuesto 1 puede equilibrarse en heptano/isopropanol o en heptano/etanol, y aislarse para proporcionar la Forma III sustancialmente pura. La suspension de una o mas formas polimorficas cristalinas del Compuesto 1 puede equilibrarse en heptano/isopropanol o en heptano/etanol, y aislarse para proporcionar la Forma III pura. La relacion de heptano:isopropanol o de heptano:etanol puede ser de aproximadamente 25:1 a aproximadamente 1:25, aproximadamente 20:1 a aproximadamente 1:20, aproximadamente 10:1 a aproximadamente 1:10, aproximadamente 5:1 a aproximadamente
1:5 o de aproximadamente 2:3 a aproximadamente 3:2. La relacion de heptano:isopropanol o de heptano:etanol puede ser de aproximadamente 20:1, aproximadamente 19:1, aproximadamente 10:1, aproximadamente 9:1, aproximadamente 8:1, aproximadamente 7:1, aproximadamente 6:1, aproximadamente 5:1, aproximadamente 4:1, aproximadamente 3:1, aproximadamente 2:1, aproximadamente 1:1, aproximadamente 1:2, aproximadamente 1:3, aproximadamente 2:3, aproximadamente 1:4, aproximadamente 1:5, aproximadamente 1:6, aproximadamente 1:7, aproximadamente 1:8, aproximadamente 1:9, o aproximadamente 1:10. La relacion de heptano:isopropanol puede ser de aproximadamente 3:2. En otra realizacion, La relacion de heptano:etanol puede ser de aproximadamente 19:1. La suspension en heptano/isopropanol o heptano/etanol puede equilibrarse a aproximadamente 25 °C. La suspension en heptano/isopropanol o heptano/etanol puede equilibrarse a aproximadamente 5 °C. La suspension en heptano/isopropanol o heptano/etanol puede equilibrarse durante aproximadamente 1 hora, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 3 horas, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 5 horas, aproximadamente 6 horas, aproximadamente 7 horas, aproximadamente 8 horas, o mas. La suspension en heptano/isopropanol o heptano/etanol puede equilibrarse durante aproximadamente 20 horas. La suspension de una o mas formas polimorficas cristalinas del Compuesto 1 puede equilibrarse en heptano/isopropanol, aislarse, reequilibrarse en heptano/isopropanol, o en otro disolvente no formador de solvato o mezcla de disolventes no formadores de solvato, y volverse a aislar para proporcionar la Forma III pura. La suspension de una o mas formas polimorficas cristalinas del Compuesto 1 puede equilibrarse en heptano/etanol, aislarse, reequilibrarse en heptano/etanol, o en otro disolvente no formador de solvato o mezcla de disolventes no formadores de solvato, y volverse a aislar para proporcionar la Forma III pura.
La suspension de una o mas formas polimorficas cristalinas o formas amorfas del Compuesto 1 puede equilibrarse en metanol/agua y aislarse para proporcionar la Forma V sustancialmente pura. La suspension de una o mas formas polimorficas cristalinas o formas amorfas del Compuesto 1 puede equilibrarse en metanol/agua y aislarse para proporcionar la Forma V pura. El contenido de metanol en la mezcla de metanol/agua puede ser mayor del 60 % en volumen. El equilibrio de una o mas formas polimorficas cristalinas o formas amorfas del Compuesto 1 puede repetirse en metanol/agua mas de una vez, por ejemplo, dos, tres, cuatro, o cinco veces, o mas, para proporcionar la Forma V pura. La suspension de una o mas formas polimorficas cristalinas o formas amorfas del Compuesto 1 puede equilibrarse en metanol/agua durante un periodo de tiempo, por ejemplo, durante aproximadamente 15 minutos, aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 1 hora, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 3 horas, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 5 horas, aproximadamente 6 horas, aproximadamente 10 horas, aproximadamente 12 horas, aproximadamente 15 horas, aproximadamente 18 horas, aproximadamente 20 horas, aproximadamente 21 horas, aproximadamente 1 dfa, aproximadamente 2 dfas, aproximadamente 3 dfas, aproximadamente 4 dfas, aproximadamente 5 dfas, aproximadamente 6 dfas, aproximadamente 1 semana, aproximadamente 2 semanas, aproximadamente 3 semanas, aproximadamente un mes, o mas, hasta que se observa la conversion completa a la Forma V. La suspension de una o mas formas polimorficas cristalinas o formas amorfas del Compuesto 1 puede equilibrarse en metanol/agua durante aproximadamente 65 °C o menos, por ejemplo, a aproximadamente 60 °C, a aproximadamente 50 °C, a aproximadamente 45 °C, a aproximadamente 44 °C, aproximadamente 43 °C, aproximadamente 42 °C, aproximadamente 41 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 39 °C, aproximadamente 38 °C, aproximadamente 37 °C, aproximadamente 36 °C, aproximadamente 35 °C, aproximadamente 34 °C, aproximadamente 33 °C, aproximadamente 32 °C, aproximadamente 31 °C, aproximadamente 30 °C, aproximadamente 29 °C, aproximadamente 28 °C, aproximadamente 27 °C, aproximadamente 26 °C (es decir, aproximadamente a temperatura ambiente), aproximadamente 25 °C, aproximadamente 24 °C, aproximadamente 23 °C, aproximadamente 22 °C, aproximadamente 21 °C, aproximadamente 20 °C, aproximadamente 19 °C, aproximadamente 18 °C, aproximadamente 17 °C, aproximadamente 16 °C, aproximadamente 15 °C, aproximadamente 14 °C, aproximadamente 13 °C, aproximadamente 12 °C, aproximadamente 11 °C, aproximadamente 10 °C, aproximadamente 9 °C, aproximadamente 8 °C, aproximadamente 7 °C, aproximadamente 6 °C, aproximadamente
5 °C, aproximadamente 4 °C, aproximadamente 3 °C, aproximadamente 2 °C, aproximadamente 1 °C, o aproximadamente 0 °C, o menos. La suspension de una o mas formas polimorficas cristalinas o formas amorfas del Compuesto 1 puede equilibrarse en metanol/agua a aproximadamente la temperatura ambiente, o menos.
La suspension de una o mas formas polimorficas cristalinas o formas amorfas del Compuesto 1 puede equilibrarse en agua y aislarse para proporcionar la Forma IV sustancialmente pura. La suspension de una o mas formas polimorficas cristalinas o formas amorfas del Compuesto 1 puede equilibrarse en agua y aislarse para proporcionar la Forma IV pura. El equilibrio de una o mas formas polimorficas cristalinas o formas amorfas del Compuesto 1 puede repetirse en agua mas de una vez, por ejemplo, dos, tres, cuatro, o cinco veces, o mas, para proporcionar la Forma iV pura. La suspension de una o mas formas polimorficas cristalinas o formas amorfas del Compuesto 1 puede equilibrarse en agua durante un periodo de tiempo, por ejemplo, durante aproximadamente 15 minutos, aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 1 hora, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 3 horas, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 5 horas, aproximadamente 6 horas, aproximadamente 10 horas, aproximadamente 12 horas, aproximadamente 15 horas, aproximadamente 18 horas, aproximadamente 20 horas, aproximadamente 21 h aproximadamente 1 dfa, aproximadamente 2 dfas, aproximadamente 3 dfas, aproximadamente 4 dfas, aproximadamente 5 dfas, aproximadamente 6 dfas, aproximadamente 1 semana, aproximadamente 2 semanas, aproximadamente 3 semanas, aproximadamente un mes, o mas, hasta que se observa la conversion completa de la Forma IV. La suspension de una o mas formas polimorficas cristalinas o formas amorfas del Compuesto 1 puede equilibrarse en agua a aproximadamente 65 °C o menos, por ejemplo, a aproximadamente 60 °C, a aproximadamente
50 °C, a aproximadamente 45 °C, a aproximadamente 44 °C, aproximadamente 43 °C, aproximadamente 42 °C, aproximadamente 41 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 39 °C, aproximadamente 38 °C, aproximadamente 37 °C, aproximadamente 36 °C, aproximadamente 35 °C, aproximadamente 34 °C, aproximadamente 33 °C, aproximadamente 32 °C, aproximadamente 31 °C, aproximadamente 30 °C, aproximadamente 29 °C, aproximadamente 28 °C, aproximadamente 27 °C, aproximadamente 26 °C (es decir, aproximadamente a temperatura ambiente), aproximadamente 25 °C, aproximadamente 24 °C, aproximadamente
23 °C, aproximadamente 22 °C, aproximadamente 21 °C, aproximadamente 20 °C, aproximadamente 19 °C, aproximadamente 18 °C, aproximadamente 17 °C, aproximadamente 16 °C, aproximadamente 15 °C, aproximadamente 14 °C, aproximadamente 13 °C, aproximadamente 12 °C, aproximadamente 11 °C, aproximadamente 10 °C, aproximadamente 9 °C, aproximadamente 8 °C, aproximadamente 7 °C, aproximadamente
6 °C, o aproximadamente 5 °C. La suspension de una o mas formas polimorficas cristalinas o formas amorfas del Compuesto 1 puede equilibrarse en agua a aproximadamente la temperatura ambiente.
La presente divulgacion proporciona un metodo para preparar la Forma III sustancialmente pura del Compuesto 1, comprendiendo el metodo: a) combinar una mezcla de una o mas formas polimorficas o amorfas del Compuesto 1 y dos o mas disolventes no formadores de solvato a aproximadamente 26 °C para obtener una suspension; y b) filtrar la suspension para proporcionar la Forma III sustancialmente pura del Compuesto 1. Los dos o mas disolventes no formadores de solvato puedes comprender heptano/tolueno, heptano/isopropanol, o heptano/etanol. Se puede preparar la Forma III pura del Compuesto 1 de acuerdo con las etapas a) y b).
La presente divulgacion proporciona un metodo para preparar la Forma III sustancialmente pura del Compuesto 1, comprendiendo el metodo: a) combinar una mezcla de una o mas formas polimorficas o amorfas del Compuesto 1 y dos o mas disolventes no formadores de solvato a aproximadamente 26 °C para obtener una suspension; b) calentar la suspension para obtener una solucion; c) enfriar la solucion a aproximadamente 26 °C o menos para formar un precipitado; y d) filtrar el precipitado para proporcionar la Forma III sustancialmente pura del Compuesto 1. Los dos o mas disolventes no formadores de solvato puedes comprender heptano/tolueno, heptano/isopropanol, o heptano/etanol. La suspension puede calentarse hasta aproximadamente 45 °C o mas, por ejemplo, aproximadamente
50 °C, aproximadamente 55 °C, aproximadamente 60 °C, aproximadamente 65 °C, aproximadamente 70 °C, aproximadamente 75 °C, aproximadamente 80 °C, o mas. La solucion puede mantenerse a temperatura ambiente. Se puede preparar la Forma III pura del Compuesto 1 de acuerdo con las etapas a), b), c), y d).
La presente divulgacion proporciona un metodo para preparar la Forma III sustancialmente pura del Compuesto 1, comprendiendo el metodo: a) combinar una mezcla de una o mas formas polimorficas cristalinas o amorfas del Compuesto 1 y dos o mas disolventes no formadores de solvato a aproximadamente 26 °C para obtener una suspension; b) calentar la suspension para obtener una solucion; c) enfriar la solucion a aproximadamente 40 °C a aproximadamente 30 °C (que puede producir o no alguna precipitacion); d) anadir aproximadamente 0,5 % en peso o menos de la Forma III pura del Compuesto 1; y e) filtrar el precipitado para proporcionar la Forma III sustancialmente pura del Compuesto 1. Los dos o mas disolventes no formadores de solvato puedes comprender heptano/tolueno, heptano/isopropanol, o heptano/etanol. La suspension puede calentarse hasta aproximadamente 50 °C o mas, por ejemplo, aproximadamente 55 °C, aproximadamente 60 °C, aproximadamente 65 °C, aproximadamente 70 °C, aproximadamente 75 °C, aproximadamente 80 °C, o mas. Se puede preparar la Forma III pura del Compuesto 1 de acuerdo con las etapas a), b), c), y e).
La presente divulgacion describe composiciones que comprenden una o mas formas polimorficas cristalinas o formas amorfas del Compuesto 1 o el Compuesto 2 y uno o mas excipientes. Se proporcionan composiciones que comprenden la Forma III del Compuesto 1 y uno o mas excipientes. Se describen composiciones que comprenden la Forma X amorfa del Compuesto 1 y uno o mas excipientes. El excipiente puede comprender dimetilsulfoxido o acetona. La composicion puede comprender un excipiente farmaceuticamente aceptable, es decir, una "composicion farmaceuticamente aceptable". La composicion puede comprender formas polimorficas cristalinas micronizadas o formas amorfas del Compuesto 1 o el Compuesto 2. La composicion puede comprender la Forma III cristalina micronizada del Compuesto 1. El excipiente farmaceuticamente aceptable puede comprender Miglyol 812, fosfolipon
90G, o succinato de tocoferil polietilenglicol 1000, o una mezcla de los mismos. El excipiente farmaceuticamente aceptable puede consistir esencialmente en Miglyol 812, fosfolipon 90G, y succinato de tocoferil polietilenglicol 1000.
El excipiente farmaceuticamente aceptable puede comprender Labrasol®. El excipiente farmaceuticamente aceptable puede comprender monolaurato de sorbitan, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, taurocolato de sodio, ethocel™ o palmitoil-oleoil-fosfatidilcolina, o una mezcla de los mismos. El excipiente farmaceuticamente aceptable puede comprender lecitina de soja hidrogenada. Las formas polimorficas cristalinas o las formas amorfas del Compuesto 1 o el Compuesto 2 pueden premezclarse con uno o mas excipientes, utilizando un metodo conocido por las personas normalmente expertas en la materia.
Las composiciones pueden contener de 0,01 % a 99 % en peso de una o mas formas polimorficas cristalinas o formas amorfas del Compuesto 1 o el Compuesto 2, por ejemplo, aproximadamente un 1 %, aproximadamente un 2 %, aproximadamente un 3 %, aproximadamente un 4 %, aproximadamente un 5 %, aproximadamente un 6 %, aproximadamente un 7 %, aproximadamente un 8 %, aproximadamente un 9 % o aproximadamente un 10 %, aproximadamente un 15 %, aproximadamente un 20 %, aproximadamente un 25 %, aproximadamente un 30 aproximadamente un 35 %, aproximadamente un 40 %, aproximadamente un 45 %, aproximadamente un 50 aproximadamente un 55 %, aproximadamente un 60 %, aproximadamente un 65 %, aproximadamente un 70 aproximadamente un 75 %, aproximadamente un 80 %, aproximadamente un 85 %, aproximadamente el 90 %, o aproximadamente el 95 %. La cantidad en cualquier composicion en particular dependera de la dosis eficaz, es decir, la dosis que se requiera para estimular el nivel de expresion genica. La composicion puede comprender de 0,01 a 99
% en peso de la Forma III cristalina del Compuesto 1. Se describe tambien una composicion que comprende de 0,01 a 99 % en peso de la Forma X amorfa del Compuesto 1.
La presente divulgacion describe metodos para fabricar una composicion, que comprenden una o mas formas polimorficas cristalinas o formas amorfas del Compuesto 1 o el Compuesto 2 con uno o mas excipientes. El excipiente es un excipiente farmaceuticamente aceptable. Se proporcionan los metodos para preparar una composicion que comprenden premezclar la Forma III del Compuesto 1 y uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables. Se describen los metodos para preparar una composicion que comprenden premezclar la Forma X amorfa del Compuesto
1 y uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables.
La presente divulgacion describe metodos para regular la expresion genica de un gen de interes en una celula hospedadora, que comprenden poner en contacto la celula hospedadora con una o mas formas polimorficas cristalinas o formas amorfas del Compuesto 1 o el Compuesto 2, o una composicion de los mismos. Se proporcionan metodos para regular la expresion genica de un gen de interes en una celula hospedadora, que comprenden poner en contacto la celula hospedadora con una composicion que comprende la Forma III cristalina del Compuesto I. Se describen metodos para regular la expresion genica de un gen de interes en una celula hospedadora, que comprenden poner en contacto la celula hospedadora con una composicion que comprende el Compuesto 1 amorfo. La celula hospedadora comprende un polinucleotido que codifica un conmutador genico que comprende un dominio de union al ligando que se une al Compuesto 1 o el Compuesto 2, en el que el nivel de expresion genica de interes se aumenta, con respecto al nivel de expresion del gen de interes en ausencia del Compuesto 1 o el Compuesto 2, respectivamente. La celula hospedadora puede ser una celula hospedadora aislada. La celula hospedadora puede estar en un sujeto, por ejemplo, un animal, por ejemplo, un ser humano. Se pueden administrar una o mas formas polimorficas cristalinas del Compuesto 1 a un sujeto como una composicion farmaceuticamente aceptable. el conmutador genico puede comprender un dominio de union al ligando del receptor de la ecdisona. el conmutador genico comprende un dominio de union al ligando que se dimeriza con el dominio de union del ligando que se une a un Compuesto 1 o al Compuesto
2. el dominio de union al ligando que se dimeriza con el dominio de union al ligando que se une al Compuesto 1 o al Compuesto 2 puede ser un dominio de union al ligando del receptor X retinoico. el dominio de union al ligando que se dimeriza con el dominio de union al ligando que se une al Compuesto 1 o al Compuesto 2 puede ser un USP de insecto silvestre (protema del ultraespiraculo). el dominio de union al ligando del receptor X retinoico es un dominio de union al ligando del receptor X retinoico. la celula hospedadora puede comprender ademas un polinucleotido que codifica un peptido, protema o polipeptido cuya expresion esta regulada por el conmutador genico.
La presente divulgacion describe metodos de tratamiento de una enfermedad, trastorno, lesion o dolencia en un sujeto, que comprenden administrar al sujeto una o mas formas polimorficas cristalinas o formas amorfas del Compuesto 1 o el Compuesto 2, o una composicion de las mismas. Una celula hospedadora en el sujeto puede comprender un polinucleotido que codifica un conmutador genico que comprende un dominio de union al ligando que se une al Compuesto 1 o al Compuesto 2. El sujeto puede ser humano. La enfermedad, trastorno, lesion o dolencia puede seleccionarse entre el grupo que consiste en cancer, trastorno relacionado con el metabolismo, enfermedad renal, anemia, trastorno autoinmunitario, trastorno ocular, trastorno de la sangre, trastorno neurologico, trastorno pulmonar, trastorno reumatologico, y enfermedad infecciosa. La enfermedad, trastorno, lesion o dolencia puede ser cancer. El cancer puede ser melanoma. el conmutador genico puede comprender un dominio de union al ligando del receptor de la ecdisona. El conmutador genico comprende un dominio de union al ligando que se dimeriza con el dominio de union del ligando que se une al Compuesto 1. el dominio de union al ligando que se dimeriza con el dominio de union al ligando que se une al Compuesto 1 o al Compuesto 2 puede ser un dominio de union al ligando del receptor X retinoico. el dominio de union al ligando del receptor X retinoico es un dominio de union al ligando del receptor X retinoico. la celula hospedadora puede comprender ademas un polinucleotido que codifica un peptido, protema o polipeptido cuya expresion esta regulada por el conmutador genico. El conmutador genico puede regular la expresion de un polinucleotido que codifica IL-12 o una de sus subunidades. (Vease, por ejemplo, el documento WO 2010/042189 A2).
La presente divulgacion describe comprenden una o mas formas polimorficas cristalinas o formas amorfas del Compuesto 1 o el Compuesto 2 o una composicion de las mismas, para su uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno, lesion o dolencia en un sujeto.
La presente divulgacion describe comprenden una o mas formas polimorficas cristalinas o formas amorfas del Compuesto 1 o el Compuesto 2 o una composicion de las mismas, para su uso en la fabricacion de un medicamento para tratar una enfermedad, trastorno, lesion o dolencia en un sujeto.
La presente divulgacion describe kits que comprenden una o mas formas polimorficas cristalinas o formas amorfas del Compuesto 1 o el Compuesto 2, o kits que comprenden una composicion de una o mas formas polimorficas cristalinas o formas amorfas del Compuesto 1 o el Compuesto 2 y uno o mas excipientes. El kit puede comprender ademas instrucciones para administrar la una o mas formas polimorficas cristalinas o formas amorfas del Compuesto 1 o el Compuesto 2 a una celula hospedadora aislada o a un sujeto. el kit tambien comprende el sistema Rheoswitch Therapeutic System® (vease, por ejemplo, el Manual de instrucciones del "Rheoswitch® Mammalian Inducible Expression System", New England BioLabs® Inc., Version 1.3, Noviembre de 2007; Karzenowski, D. et al., BioTechiques 39:191-196 (2005); Dai, X. et al., Protein Expr. Purif. 42:236-245 (2005); Palli, S. R. et al., Eur. J. Biochem. 270:1308-1515 (2003); Dhadialla, T. S. et al., Annual Rev. Entomol. 43:545-569 (1998); Kumar, M. B, et al., J. Biol. Chem. 279:27211-27218 (2004); Verhaegent, M. y Christopoulos, T. K., Annal. Chem. 74:4378-4385 (2002); Katalam, A. K., et al., Molecular Therapy 13:S103 (2006); y Karzenowski, D. et al., Molecular Therapy 13:S194 (2006)).
Las formas polimorficas cristalinas o las formas amorfas del Compuesto 1 o el Compuesto 2 descritas en el presente documento pueden administrarse a un sujetro junto con otros compuestos farmaceuticamente activos. Los expertos en la materia entenderan que los compuestos farmaceuticamente activos que se van a usar junto con las formas polimorficas cristalinas o las formas amorfas del Compuesto 1 o el Compuesto 2 se seleccionaran con el fin de evitar efectos adversos en el receptor o interacciones indeseables entre los compuestos. Los ejemplos de otros compuestos farmaceuticamente activos que se pueden usar en combinacion con una o mas formas polimorficas cristalinas o formas amorfas del Compuesto 1 o el Compuesto 2 incluyen, por ejemplo, agentes quimioterapeuticos contra el SIDA, derivados de aminoacidos, analgesicos, anestesicos, productos anorrectales, antiacidos y antiflatulentos, antibioticos, anticoagulantes, antfdotos, agentes antifibrinolfticos, antihistammicos, agentes antiinflamatorios, antineoplasicos, antiparasitarios, antiprotozoarios, antipireticos, antisepticos, antiespasmodicos y anticolinergicos, antivmcos, supresores del apetito, medicamentos para la artritis, modificadores de la respuesta biologica, reguladores del metabolismo oseo, evacuantes intestinales, agentes cardiovasculares, estimulantes del sistema nervioso central, potenciadores metabolicos cerebrales, cerumenolfticos, inhibidores de la colinesterasa, preparaciones para el resfriado y la tos, factores estimulantes de colonias, anticonceptivos, agentes citoprotectores, preparaciones dentales, desodorantes, productos dermatologicos, agentes desintoxicantes, agentes para la diabetes, diagnosticos, medicamentos para la diarrea, agonistas del receptor de la dopamina, electrolitos, enzimas y digestivos, preparaciones de ergot, agentes para la fertilidad, suplementos de fibra, agentes antifungicos, inhibidores de galactorrea, inhibidores de la secrecion de acido gastrico, agentes procineticos gastrointestinales, inhibidores de gonadotropina, estimulantes del crecimiento del pelo, antianemicos, agentes hemorreologicos, hemostaticos, antagonistas del receptor H2 de la histamina, hormonas, agentes hiperglucemicos, agentes hipolipidemicos, inmunosupresores, laxantes, leprostaticos, adyuvantes para leucaferesis, tensioactivos pulmonares, preparaciones para la migrana, mucolfticos, antagonistas de relajantes musculares, relajantes musculares, antagonistas narcoticos, aerosoles nasales, medicamentos para las nauseas, analogos de nucleosidos, complementos nutricionales, preparaciones para la osteoporosis, oxitocicos, parasimpatolfticos, parasimpaticomimeticos, farmacos para tratar el Parkinson, adyuvantes de penicilina, fosfolfpidos, inhibidores plaquetarios, agentes de porfiria, analogos de la prostaglandina, prostaglandinas, inhibidores de la bomba de protones, medicamentos para el prurito, psicotropicos, quinolonas, estimulantes respiratorios, estimulantes de la saliva, sustitutos de la sal, agentes esclerosantes, preparaciones para heridas de la piel, adyuvantes para dejar de fumar, sulfonamidas, simpaticolfticos, tromboltticos, agentes para tratar el smdrome de Tourette, preparaciones para los temblores, preparaciones para la tuberculosis, agentes uricosuricos, agentes de las vfas urinarias, contractores uterinos, relajantes uterinos, preparaciones vaginales, agentes para el vertigo, analogos de vitamina D, vitaminas y medios de contraste para el diagnostico por imagenes. En algunos casos, En algunos casos, el Compuesto 1 puede ser util como un complemento para la terapia farmacologica, por ejemplo, para "desactivar" un gen que produce una enzima que metaboliza un medicamento en particular.
Para las aplicaciones agncolas, una o mas formas polimorficas cristalinas o formas amorfas del Compuesto 1 o el Compuesto 2 pueden utilizarse para controlar la expresion de protemas pesticidas tales como la toxina de Bacillus thuringiensis (Bt). Dicha expresion puede ser espedfica del tejido o de la planta. Ademas, particularmente cuando tambien se necesita el control de plagas de las plantas, se pueden combinar uno o mas pesticidas con formas polimorficas cristalinas o formas amorfas del Compuesto 1 o el Compuesto 2, proporcionando de ese modo ventajas adicionales y una mayor eficacia, incluyendo un menor numero total de aplicaciones, que si los pesticidas se aplican por separado. Cuando se emplean mezclas con plaguicidas, las proporciones relativas de cada componente en la composicion dependeran de la eficacia relativa y la tasa de aplicacion deseada de cada plaguicida con respecto a los cultivos, las plagas o las malezas a tratar. Los expertos en la materia reconoceran que las mezclas de plaguicidas pueden proporcionar ventajas tales como un espectro de actividad mas amplio que si se utiliza solo un plaguicida. Los ejemplos de plaguicidas que se pueden combinar en composiciones con formas polimorficas cristalinas o formas amorfas del Compuesto 1 o el Compuesto 2 incluyen fungicidas, herbicidas, insecticidas, acaricidas y microbicidas.
Los receptores de ecdisona en insectos son sensibles de forma natural a la hormona esteroidea de ecdisona (hormona de la muda) y otros compuestos esteroideos, tales como ponasterona A y muristerona A (Graham et al., Insect Biochemistry and Molecular Biology 37:611-626 (2007); Dinan y Hormann, "Ecdysteroid Agonists and Antagonists," Comprehensive Molecular Insect Science, 1a ed.:197-242, (2005)). Las diacilhidrazinas que tienen actividad agonista del receptor de ecdisona se han descrito como insecticidas. (Vease la Patente de Estados Unidos n.° 5.530.028).
la presente divulgacion describe un metodo para controlar, por ejemplo, reducir o prevenir, la propagacion de, o para exterminar, insectos que comprende poner en contacto insectos o su habitat con una cantidad eficaz como insecticida de una o mas formas polimorficas cristalinas o formas amorfas del Compuesto 1 o el Compuesto 2, o una composicion de las mismas. Una o mas formas polimorficas cristalinas o formas amorfas del Compuesto 1 o el Compuesto 2 o una composicion de las mismas, pueden tener actividad insecticida activa contra:
(1) insectos del orden las los lepidopteros (Lepidoptera), por ejemplo, Agrotis ypsilon, Agrotis segetum, Alabama argillacea, Anficarsia gemmatalis, Argyrestia conjugella, Autographa gamma, Bupalus piniarius, Cacoecia murinana, Capua reticulana, Cheimatobia brumata, Choristoneura fumiferana, Choristoneura occidentalis, Cirphis unipuncta, Cydia pomonella, Dendrolimus pini, Diaphania nitidalls, Dlatraea grandiosella, Earias insulana, Elasmopalpus lignosellus, Eupoecilia ambiguella, Evetria bouliana, Feltia subterranea, Galleria mellonella, Grapholitha funebrana, Grapholitha molesta, Hellothis armigera, Hellothis virescens, Heliothis zea, Hellula undalis, Hibernia defoliaria, Hyphantria cunea, Hyponomeuta malinellus, Keiferia lycopersicella, Lambdina fiscellaria, Laphygma exigua, Leucoptera coffeella, Leucoptera scitella, Lithocolletis blancardella, Lobesia botrana, Loxostege sticticalis, Lymantria dispar, Lymantria monacha, Lyonetia clerkella, Malacosoma neustria, Mamestra brassicae, Orgyia pseudotsugata, Ostrinia nubilalls, Panolls flammea, Pectinophora gossypiella, Peridroma saucia, Phalera bucephala, Phthorimaea operculella, Phyllocnistis citrella, Pieris brassicae, Plathypena scabra, Plutella xylostella, Pseudoplusia includens, Rhyacionia frustrana, Scrobipalpula absoluta, Sitotroga cerealella, Sparganothis pilleriana, Spodoptera frugiperda, Spodoptera littoralls, Spodoptera litura, Thaumatopoea pityocampa, Tortrix viridana, Trichoplusia ni y Zeiraphera Canadensis;
(2) escarabajos (coleopteros), por ejemplo, Agrilus sinuatus, Agriotes lineatus, Agriotes obscurus, Amphimallus solstitialis, Anisandrus dispar, Anthonomus grandis, Anthonomus pomorum, Aphthona euphoridae, Athous haemorrhoidals, Atomaria linearis, Blastophagus piniperda, Blitophaga undata, Bruchus rufimanus, Bruchus pisorum, Bruchus lentis, Byctiscus betulae, Cassida nebulosa, Cerotoma trifurcata, Cetonia aurata, Ceuthorrhynchus assimilis, Ceuthorrhynchus napi, Chaetocnema tibialis, Conoderus vespertinus, Crioceris asparagi, Ctenicera ssp., Diabrotica longicornis, Diabrotica semipunctata, Diabrotica 12-punctata Diabrotica speciosa, Diabrotica virgifera, Epilachna varivestis, Epitrix hiirtpennis, Eutinobothrus brasiilensis, Hylobius abietis, Hypera brunneipennis, Hypera postica, Ips typographus, Lema bilineata, Lema melanopus, Leptinotarsa dece mlineata, Limonius californicus, Lissorhoptrus oryzophilus, Melanotus communis, Meligethes aeneus, Melolontha hippocastani, Melolontha, Oulema oryzae, Otiorrhynchus sulcatus, Otiorrhynchus ovatus, Phaedon cochleariae, Phyllobius piri, Phyllotreta chrysocephala, Phyllophaga sp., Phyllopertha horticola, Phyllotreta nemorum, Phyllotreta striolata, Popillia japonica, Sitona lineatus y Sitophilus granaria;
(3) moscas, mosquitos (dfpteros), por ejemplo, Aedes aegypti, Aedes albopictus, Aedes vexans, Anastrepha ludens, Anopheles maculipennis, Anopheles crucians, Anopheles albimanus, Anopheles gambiae, Anopheles freeborni, Anopheles leucosphyrus, Anopheles minimus, Anopheles quadrimaculatus, Calliphora vicina, Ceratitis capitata, Chrysomya bezziana, Chrysomya hominivorax, Chrysomya macellaria, Chrysops discails, Chrysops silacea, Chrysops allanticus, Cochliomyla hominivorax, Contarinia sorghicola Cordylobia antropophaga, Culicoides furens, Culex pipiens, Culex nigripalpus, Culex quinquefasciatus, Culex tarsalis, Culiseta inornata, Culiseta melanura, Dacus cucurbitae, Dacus oleae, Dasineura brassicae, Delia antique, Delia coarctata, Delia platura, Della radicum, Dermatobia hominis, Fannia canicularis, Geomyza Tripunctata, Gasterophilus intestinalis, Glossina morsiftans, Glossina palpalis, Glossina fuscipes, Glossina tachinoides, Haematobia irritans, Haplodiplosis equestris, Hippelates spp., Hylemyia platura, Hypoderma lineata, Leptoconops torrens, Liriomyza sativae, Liriomyza trifolii, Lucilia caprina, Lucilia cuprina, Lucilla sericata, Lycoria pectoralis, Mansonia titillanus, Mayetiola destructor, Musca domestica, Muscina stabulans, Oestrus ovis, Opomyza florum, Oscinella frit, Pegomya hysocyami, Phorbia antiqua, Phorbia brassicae, Phorbia coarctata, Phlebotomus argentipes, Psorophora columbiae, Psila rosae, Psorophora discolor, Prosimullum mixtum, Rhagoletis cerasi, Rhagoletis pomonella, Sarcophaga haemorrhoidalis, Sarcophaga sp., Simulium vittatum, Stomoxis calcitrans, Tabanus bovinus, Tabanus atratus, Tabanus lineola, y Tabanus similis, Tipula oleracea, y Tipulapaludosa:
(4) trips (tisanopteros), por ejemplo, Dichromothrips corbetti, Dichromothrips ssp, Frankliniella fusca, Frankliniella occidentalis, Frankliniella tritici, Scirtothrlps citri, Thrips olyzae, Thrips palmi y Thrips tabaci,
(5) termitas (isopteros), por ejemplo, Calotermes flavicollis, Leucotermes flavipes, Heterotermes aureus, Reticulitermes flavipes, Reticulitermes virginicus, Reticulitermes lucifugus, Termes natalensis, y Coptotermes formosanus,
(6) cucarachas (Blattaria-Blattodea), por ejemplo, Blattella germanica, Blattella asahinae, Periplaneta americana, Periplaneta japonica, Periplaneta brunnea, Periplaneta fuligginosa, Periplaneta australasiae, y Blatta orientalis; (7) chinches (heirnpteros), por ejemplo, Acrosternum hilare, Blissus leucopterus, Cyrtopeltis notatus, Dysdercus cingulatus, Dysdercus intermedius, Eurygaster integriceps, Euschistus impictivenfris, Leptoglossus phyllopus, Lygus llneolaris, Lygus pratensis, Nezara viriduia, Piesma quadrata, Solubea insularis, Thyanta perditor, Acyrthosiphon onobrychis, Adelges lands, Aphidula nasturti; Aphis fabae, Aphis forbesi, Aphis pomi, Aphis gossypii, Aphis grossulariae, Aphis schneideri, Aphis spiraecola, Aphis sambuci, Acyrthosiphon pisum, Aulacofthum solani, Bemisia argentifolii, Brachycaudus cardui, Brachycaudus helichrysi, Brachycaudus persicae, Brachycaudus prunicola, Brevicoryne brassicae, Capiftophorus horni, Cerosipha gossypii, Chaetosiphon fragaefolii, Cryptomyzus ribis, Dreyfusia nordmannianae, Dreyfusia piceae, Dysaphis radicola, Dysaulacorthum pseudosolani, Dysaphis plantaginea, Dysaphis pyri, Empoasca fabae, Hyalopterus pruni, Hyperomyzus lactucae, Macrosiphum avenae, Macrosiphum euphorbiae, Macrosiphon rosae, Megoura viciae, Melanaphis pyrarius, Metopolophium dirhodum, Myzus persicae, Myzus ascalonicus, Myzus cerasi, Myzus varians, Nasonovia ribis-nigri, Nilaparvata lugens, Pemphigus bursarius, Perkinsiella saccharicida, Phorodon humuli, Psylla mall, Psylla piri, Rhopalomyzus ascalonicus, Rhopalosiphum maidis, Rhopalosiphum padi, Rhopalosiphum inserfum, Sappaphis mala, Sappaphis mali, Schizaphis graminum, Schizoneura lanuginosa, Sitobion avenae, Trialeurodes vaporariorum, Toxoptera aurantiiand, Viteus vitifolli, Cimex lectularius, Cimex hemipterus, Reduvius senilis, Triatoma spp., y Arilus critatus; (8) hormigas, abejas, avispas, insectos voladores (himenopteros), por ejemplo, Athalia rosae, Atta cephalotes, Atta capiguara, Atta cephalotes, Afta laevigata, Atta robusta, Atta sexdens, Atta texana, Crematogaster spp., Hoplocampa minuta, Hoplocampa testudinea, Monomorium pharaonls, Solenopsis geminata, Solenopsis invicta, Solenopsis richteri, Solenopsis xyloni, Pogonomyrmex barbatus, Pogonomyrmex californicus, Pheidole megacephala, Dasymutilla occidentalis, Bombus spp. Vespula squamosa, Paravespula vulgaris, Paravespula pennsylvanica, Paravespula germanica, Dolichovespula maculata, Vespa crabro, Polistes rubiginosa, Camponotus floridanus, y Linepithema humile;
(9) grillos, saltamontes, langostas (ortopteros), por ejemplo, Acheta domestica, Gryllotalpa, Locusta migratoria, Melanoplus bivittatus, Melanoplus femurrubrum, Melanoplus mexicanus, Melanoplus sanguinipes, Melanoplus spretus, Nomadacris septemfasciata, Schistocerca americans, Schistocerca gregaria, Dociostaurus maroccanus, Tachycines asynamorus, Oedaleus senegalensis, Zonozerus variegatus, Hieroglyphus daganensis, Kraussaria angulifera, Calliptamus italicus, Chortoicetes terminifera, y Locustana pardalina;
(10) aracnoideos, tales como aracnidos (Acarina), por ejemplo, de las familias Argasidae, Ixodidae y Sarcoptidae, tales como Amblyomma americanum, Amblyomma variegatum, Amblyomma maculatum, Argas persicus, Boophilus annulatus, Boophilus decoloratus, Boophilus microplus, Dermacentor silvarum, Dermacentor andersoni, Dermacentor variabllis, Hyalomma truncatum, Ixodes ricinus, Ixodes rubicundus, Ixodes scapularis, Ixodes holociclus, Ixodes pacificus, Ornithodorus moubata, Ornithodorus hermsi, Ornithodorus turicata, Ornithonyssus bacoti, Otobius megnini, Dermanyssus gallinae, Psoroptes ovis, Rhipicephalus sanguineus, Rhipicephalus appendiculatus, Rhipicephalus evertsi, Sarcoptes scabiei, y Eriophyidae spp. tales como Aculus schlechtendali, Phyllocoptrata oleivora y Eriophyes sheldoni, Tarsonemidae spp. tal como Phytonemus pallidus y Polyphagotarsonemus latus; Tenuipalpidae spp. tal como Brevipalpus phoenicis; Tetranychidae spp. tal como Tetranychus cinnabarinus, Tetranychus kanzawai, Tetranychus pacificus, Tetranychus telarius y Tetranychus urticae, Panonychus ulmi, Panonychus citri, y Oligonychus pratensis; Araneida, por ejemplo, Lafrodectus mactans, y Loxosceles reclusa,
(11) pulgas (sifonapteros), por ejemplo, Ctenocephalides felis, Ctenocephalides canis, Xenopsylla cheopis, Pulex irriftans, Tunga penefrans, y Nosopsyllus fasciatus;
(12) lepisma, insectos de fuego (tisanuros), por ejemplo, Lepisma saccharins y Thermobia domestica:
(13) ciempies (quilopodos), por ejemplo, Scutigera coleoptrata,
(14) milpies (diplopodos), por ejemplo, Narceus spp.,
(15) tijeretas (dermapteros), por ejemplo, forifcula auricularia; y/o
(16) piojos (ftirapteros), por ejemplo, Pediculus humanus capitis, Pediculus humanus corporis, Pthirus pubis, Haematopinus eurysternus, Haematopinus suis, Linognathus vituli, Bovicola bovis, Menopon gallinae, Menacanthus straminaus y Solenopotes capillatus.
Una o mas formas polimorficas cristalinas o formas amorfas del Compuesto 1 o el Compuesto 2 o una composicion de las mismas, pueden tener actividad insecticida contra los insectos del orden Diptera, heirnpteros o lepidopteros. Una o mas formas polimorficas cristalinas o formas amorfas del Compuesto 1 o el Compuesto 2 o una composicion de las mismas, pueden tener actividad insecticida contra insectos del orden Lepidoptera. Una o mas formas polimorficas cristalinas o formas amorfas del Compuesto 1 o el Compuesto 2 o una composicion de las mismas, pueden tener actividad insecticida contra los insectos del orden Hemiptera.
Las formas polimorficas cristalinas o las formas amorfas del Compuesto 1 o el Compuesto 2 descritas en el presente documento pueden aplicarse al follaje vegetal como pulverizaciones acuosas mediante metodos comunmente empleados, tales como pulverizadores convencionales hidraulicos de alto contenido, pulverizadores de bajo contenido, por chorro de aire y pulverizaciones aereas. La dilucion y tasa de aplicacion dependeran del tipo de equipo empleado, el metodo y la frecuencia de aplicacion deseada y la tasa de aplicacion del ligando. Puede ser deseable incluir adyuvantes adicionales en el tanque de pulverizacion. Dichos adyuvantes incluyen tensioactivos, dispersantes, esparcidores, apelmazantes, agentes antiespumantes, emulsionantes y otros materiales similares que se describen en McCutcheon's Emulsifiers and Detergents, McCutcheon's Emulsifiers and Detergents/Functional Materials, y McCutcheon's Functional Materials, todos publicados anualmente por la Division McCutcheon de MC Publishing Company (Nueva Jersey). Las formas polimorficas cristalinas o las formas amorfas del compuesto 1 o el Compuesto 2 pueden tambien mezclarse con fertilizantes o materiales fertilizantes antes de su aplicacion. Las formas polimorficas cristalinas o las formas amorfas del Compuesto 1 o el Compuesto 2, y el material fertilizante solido tambien se pueden premezclar en un equipo de mezcla o mezclado, o se pueden incorporar con fertilizantes en formulaciones granulares. Se puede utilizar cualquier proporcion relativa de fertilizante que resulte adecuada para los cultivos y malezas a tratar. Las formas polimorficas cristalinas o las formas amorfas del Compuesto 1 o el Compuesto 2 descritas en el presente documento comprenderan comunmente de 5 % a 50 % de la composicion fertilizante. Estas composiciones proporcionan materiales fertilizantes que promueven el rapido crecimiento de las plantas deseadas y, al mismo tiempo, la expresion genica de control.
Como se usa en el presente documento, el termino "Compuesto 1" se refiere a la N-(1-terc-butil-butil)-N'-(2-etil-3-metoxi-benzoil)-hidrazida del acido (R)-3,5-dimetil-benzoico. El Compuesto 1 puede comprender aproximadamente un 10 % o menos, es decir, aproximadamente un 9 %, aproximadamente un 8 %, aproximadamente un 7 %, aproximadamente un 6 %, aproximadamente un 5 %, aproximadamente un 4 %, aproximadamente un 3 %, aproximadamente un 2 %, aproximadamente un 1 % o aproximadamente un 0,5 %, o menos, de la N-(1-terc-butilbutil)-N'-(2-etil-3-metoxi-benzoil)-hidrazida del acido (S)-3,5-dimetilbenzoico, en peso. Puede determinarse la pureza estereoisomerica del Compuesto 1 utilizando metodos anaffticos convencionales tales como HPLC quiral.
Como se usa en el presente documento, el termino "Compuesto 2" se refiere a la N-(1-terc-butil-butil)-N'-(2-etil-3-metoxi-benzoil)-hidrazida del acido (S)-3,5-dimetil-benzoico. El Compuesto 2 puede comprender aproximadamente un 10 % o menos, es decir, aproximadamente un 9 %, aproximadamente un 8 %, aproximadamente un 7 %, aproximadamente un 6 %, aproximadamente un 5 %, aproximadamente un 4 %, aproximadamente un 3 %, aproximadamente un 2 %, aproximadamente un 1 % o aproximadamente un 0,5 %, o menos, de la N-(1-terc-butilbutil)-N'-(2-etil-3-metoxi-benzoil)-hidrazida del acido (R)-3,5-dimetil-benzoico, en peso. Puede determinarse la pureza estereoisomerica del Compuesto 2 utilizando metodos anaffticos convencionales tales como HPLC quiral.
Como se usa en el presente documento, la expresion "sustancialmente pura" con referencia a una forma polimorfica cristalina concreta del Compuesto 1 o el Compuesto 2 significa que la forma polimorfica comprende aproximadamente un 10 % o menos, es decir, aproximadamente un 9 %, aproximadamente un 8 %, aproximadamente un 7 %, aproximadamente un 6 %, aproximadamente un 5 %, aproximadamente un 4 %, aproximadamente un 3 %, aproximadamente un 2 % o aproximadamente un 1 %, o menos, en peso de cualquier otra forma ffsica del Compuesto 1 o el Compuesto 2, respectivamente.
Como se usa en el presente documento, la expresion "sustancialmente pura" con referencia a la forma amorfa del compuesto 1 o el Compuesto 2 significa que la forma amorfa comprende aproximadamente un 10 % o menos, es decir, aproximadamente un 9 %, aproximadamente un 8 %, aproximadamente un 7 %, aproximadamente un 6 %, aproximadamente un 5 %, aproximadamente un 4 %, aproximadamente un 3 %, aproximadamente un 2 % o aproximadamente un 1 %, o menos, en peso de cualesquiera formas polimorficas cristalinas del Compuesto 1 o el Compuesto 2, respectivamente.
Como se usa en el presente documento, el termino "pura" con referencia a una forma polimorfica cristalina concreta del Compuesto 1 o el Compuesto 2 significa que la forma polimorfica comprende aproximadamente un 1 % o menos, es decir, aproximadamente un 0,9 %, aproximadamente un 0,8 %, aproximadamente un 0,7 %, aproximadamente un 0,6 %, aproximadamente un 0,5 %, aproximadamente un 0,4 %, aproximadamente un 0,3 %, aproximadamente un 0,2 % o aproximadamente un 0,1 %, o menos, en peso de cualquier otra forma ffsica del Compuesto 1 o el Compuesto 2, respectivamente. Una forma polimorfica "pura" contiene una cantidad no detectable de PXRD de cualquier otra forma ffsica del Compuesto 1.
Como se usa en el presente documento, el termino "puro" con referencia al Compuesto 1 o el Compuesto 2 amorfos significa que la forma amorfa comprende aproximadamente un 1 % o menos, es decir, aproximadamente un 0,9 %, aproximadamente un 0,8 %, aproximadamente un 0,7 %, aproximadamente un 0,6 %, aproximadamente un 0,5 %, aproximadamente un 0,4 %, aproximadamente un 0,3 %, aproximadamente un 0,2 % o aproximadamente un 0,1 %, o menos, en peso de cualesquiera formas polimorficas cristalinas del Compuesto 1 o el Compuesto 2, respectivamente.
Como se usa en el presente documento, el termino "amorfo" se refiere a una forma solida del Compuesto 1 o el Compuesto 2 que carece del orden de largo alcance caractenstico de un cristal, es decir, el solido es no cristalino.
Como se usa en el presente documento, la expresion "esencialmente el mismo" con referencia a las posiciones de los picos de PXRD y las intensidades relativas significa que la posicion del pico y la variabilidad de la intensidad se tienen en cuenta cuando se comparan con los difractogramas de PXRD. Asimismo, la expresion "esencialmente el mismo" con referencia a las posiciones del pico de FT-Raman significa que la variabilidad de la posicion del pico se tiene en cuenta cuando se compara con el espectro de FT-Raman. Por ejemplo, las posiciones del pico de PXRD pueden mostrar una variabilidad entre aparatos, por ejemplo, tanto como 0,2°. Las intensidades relativas de los picos pueden mostrar tambien una variabilidad entre aparatos debida al grado de cristalinidad, la orientacion, la superficie de la muestra preparada y otros factores conocidos por los expertos en la materia, y deben tomarse como medida cualitativa solamente.
Como se usa en el presente documento, el termino "micronizacion" se refiere a un proceso o metodo mediante el cual se reduce el tamano de una poblacion de partfculas, tfpicamente a la escala micrometrica.
Como se usa en el presente documento, el termino "micra" o "pm" se refiere a "micrometro", que es 1 x 10'6 metros.
Como se usa en el presente documento, la expresion "cantidad terapeuticamente eficaz", se refiere a la cantidad del Compuesto 1 o el Compuesto 2 suficiente para tratar uno o mas smtomas de una enfermedad, dolencia, lesion o trastorno, o prevenir el avance de la enfermedad, dolencia, lesion o trastorno, o causar la regresion de la enfermedad, dolencia, lesion o trastorno. Por ejemplo, con respecto al tratamiento del cancer, una cantidad terapeuticamente eficaz puede referirse a la cantidad de Compuesto 1 o Compuesto 2 que disminuye la velocidad de crecimiento del tumor, disminuye la masa tumoral, disminuye el numero de metastasis, aumenta el tiempo de progresion del tumor o aumenta el tiempo de supervivencia en al menos aproximadamente el 5 %, al menos aproximadamente al 10 %, al menos aproximadamente al 15 %, al menos aproximadamente al 20 %, al menos aproximadamente al 25 %, al menos aproximadamente al 30 %, al menos aproximadamente al 35 %, al menos aproximadamente al 40 %, al menos aproximadamente al 45 %, al menos aproximadamente al 50 %, al menos aproximadamente al 55 %, al menos aproximadamente al 60 %, al menos aproximadamente al 65 %, al menos aproximadamente al 70 %, al menos aproximadamente al 75 %, al menos aproximadamente al 80 %, al menos aproximadamente al 85 %, al menos aproximadamente al 90 %, al menos aproximadamente el 95 %, o al menos aproximadamente el 100 %.
Como se usa en el presente documento, la expresion "cantidad eficaz como insecticida" se refiere a la cantidad de Compuesto 1 o Compuesto 2 suficiente para controlar, por ejemplo, reducir o prevenir la propagacion de, o para exterminar, insectos. Por ejemplo, una cantidad eficaz como insecticida se referira a la cantidad de Compuesto 1 o Compuesto 2 que induce la muda prematura y la muerte en un insecto.
Los terminos "un" y "uno/a" se refieren a uno o mas de uno.
El termino "aproximadamente", como se usa en el presente documento, incluye el numero mencionado ±10 %. Por tanto, "aproximadamente 10" significa de 9 a 11.
Como se usa en el presente documento, la expresion "distribucion de tamano de partfculas promedio" o "D50" es el diametro donde el 50 % de la masa de las partfculas tiene un diametro equivalente mas grande, y el otro 50 % de la masa tiene un diametro equivalente mas pequeno como se determina mediante difraccion laser en un equipo Malvern Master Sizer Microplus o su equivalente, u otras tecnicas adecuadas.
Como se usa en el presente documento, la expresion "disolvente no formador de solvato se refiere a un disolvente que no forma un solvato o hidrato, con el Compuesto 1 o el Compuesto 2. Los disolventes no formadores de solvato incluyen, aunque no de forma limitativa, hexano, heptano, cumeno, dietil eter, tolueno, acetato de etilo, ferc-butil metil eter, n-dodecano, etanol e isopropanol.
Como se usa en el presente documento, el termino "excipiente se refiere a cualquier ingrediente en una composicion diferente de la una o mas formas polimorficas cristalinas o formas amorfas del Compuesto 1 o el Compuesto 2. Un excipiente es tfpicamente una sustancia inerte que se anade a una composicion para facilitar el procesamiento, manipulacion, la administracion, etc. de la una o mas formas polimorficas cristalinas o formas amorfas del Compuesto 1 o el Compuesto 2. Los excipientes utiles incluyen, aunque no de forma limitativa, adyuvantes, antiadherentes, aglutinantes, vehuculos, disgregantes, cargas, aromas, colores, diluyentes, lubricantes, emolientes, conservantes, sorbentes, disolventes, tensioactivos y edulcorantes.
Los excipientes farmaceuticos convencionales se conocen bien por los expertos en la tecnica. En particular, una persona experta en la materia reconocera que se puede utilizar una amplia variedad de excipientes farmaceuticamente aceptables en premezcla con las formas polimorficas cristalinas o formas amorfas del Compuesto 1 o el Compuesto 2, incluyendo los que se enumeran en Handbook of Pharmaceutical Excipients, Pharmaceutical Press 4a Ed. (2003), y Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins, 21a ed. (2005). La composicion puede comprender uno o mas de los siguientes excipientes: agua, Labrasol, Lauroglicol 90, Fosal 53 MCT, Miglyol, Cremofor EL, polisorbato 80, Crillet 1 HP, miristato de isopropilo, acido oleico, y/o PEG 400 NF. La composicion puede comprender un lfpido.
Los vetnculos farmaceuticamente aceptables incluyen cargas tales como sacaridos, por ejemplo, trehalosa, lactosa o sacarosa, manitol o sorbitol, preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, por ejemplo, fosfato tricalcico o hidrogenofosfato de calcio, as ^como aglutinantes tales como pasta de almidon, usando, por ejemplo, almidon de mafz, almidon de trigo, almidon de arroz, almidon de patata, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sodica, y/o polivinilpirrolidona. Si se desea, pueden anadirse agentes disgregantes, tales como los almidones mencionados anteriormente y tambien carboximetil-almidon, polivinilpirrolidona reticulada, agar, acido algmico o una sal del mismo, tal como alginato de sodio. Los auxiliares son agentes reguladores del flujo y lubricantes, por ejemplo, sflice, talco, acido estearico o sales del mismo, tales como estearato de magnesio o estearato de calcio, y/o polietilenglicol. Se pueden proporcionar nucleos de grageas con recubrimientos adecuados que, si se desea, son resistentes a los jugos gastricos. Para este proposito, se pueden usar soluciones de sacarido concentradas, que pueden contener opcionalmente goma arabiga, talco, polivinilpirrolidona, polietilenglicol y/o dioxido de titanio, soluciones de laca y disolventes organicos adecuados o mezclas de disolventes. Con el fin de producir recubrimientos resistentes a los jugos gastricos, se usan soluciones de preparaciones adecuadas de celulosa, tales como ftalato de acetilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa. Se pueden anadir colorantes o pigmentos a los comprimidos o recubrimientos de las grageas, por ejemplo, para su identificacion o para caracterizar combinaciones de dosis de compuestos activos.
Las preparaciones farmaceuticas que se pueden usar por via oral incluyen capsulas a presion hechas de gelatina, asf como capsulas blandas, selladas fabricadas de gelatina y un plastificante, tales como glicerol o sorbitol. Las capsulas de ajuste por presion pueden contener los compuestos activos en forma de granulos o nanopartfculas que opcionalmente pueden mezclarse con cargas tales como lactosa, aglutinantes, tales como almidones y/o lubricantes, tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizantes. La composicion se puede disolver o suspender en lfquidos adecuados, tales como aceites grasos o parafina lfquida, opcionalmente con estabilizadores.
Los aceites grasos pueden comprender mono, di o trigliceridos. Los mono, di y trigliceridos incluyen aquellos que se derivan de acidos C6, C8, C10, C12, C14, C16, C18, C20 y C22. Los digliceridos ilustrativos incluyen, en particular, diolerna, dipalmitolerna, y digliceridos mixtos de caprilina-caprina. Los trigliceridos preferidos incluyen aceites vegetales, aceites de pescado, grasas animales, aceites vegetales hidrogenados, aceites vegetales parcialmente hidrogenados, trigliceridos sinteticos, trigliceridos modificados, trigliceridos fraccionados, trigliceridos de cadena media y larga, trigliceridos estructurados, y mezclas de los mismos. Los ejemplos de trigliceridos incluyen: aceite de almendras; aceite de babasu; aceite de borraja; aceite de semilla de grosella negra; aceite de canola; aceite de ricino; aceite de coco; aceite de mafz; aceite de semilla de algodon; aceite de onagra; aceite de semilla de uva; aceite de cacahuete; aceite de semilla de mostaza; aceite de oliva; aceite de palma; aceite de semilla de palma; aceite de cacahuete; aceite de colza; aceite de cartamo; aceite de sesamo; aceite de hfgado de tiburon; aceite de soja; aceite de girasol; aceite de ricino hidrogenado; aceite de coco hidrogenado; aceite de palma hidrogenado; aceite de soja hidrogenado; aceite vegetal hidrogenado; aceite de semillas de algodon hidrogenado y aceite de ricino; aceite de soja parcialmente hidrogenado; aceite de soja y semilla de algodon parcialmente hidrogenado; tricaproato de glicerilo; tricaprilato de glicerilo; tricaprato de glicerilo; triundecanoato de glicerilo; trilaurato de glicerilo; trioleato de glicerilo; trilinoleato de glicerilo; trilinolenato de glicerilo; tricaprilato/caprato de glicerilo; tricaprilato/caprato/laurato de glicerilo; tricaprilato/caprato/linoleato de glicerilo; y tricaprilato/caprato/estearato de glicerilo.
el triglicerido puede ser el triglicerido de cadena media que se encuentra en el mercado bajo el nombre comercial LABRAFAC CC. Otros trigliceridos incluyen aceites neutros, por ejemplo, aceites vegetales neutros, en particular aceites de coco fraccionados, tales como los conocidos y disponibles comercialmente bajo el nombre comercial MIGLYOL, incluyendo los productos: MIGLYOL 810; MIGLYOL 812; MIGLYOL 818; y CAPTEX 355. Otros trigliceridos son trigliceridos de acido caprilico-caprico tales como los conocidos y disponibles comercialmente bajo el nombre comercial MYRITOL, incluyendo el producto MYRITOL 813. Otros trigliceridos de esta clase son CAPMUL MCT, CAPTEX 200, CAPTEX 300, CAPTEX 800, NEOBEE M5 y MAZOL 1400.
Las composiciones farmaceuticas que comprenden los trigliceridos tambien pueden comprender ademas tensioactivos lipofilos y/o hidrofilos que pueden formar soluciones transparentes tras la disolucion con un disolvente acuoso. Uno de dichos tensioactivos es succinato de tocoferil polietilenglicol 1000 (vitamina E TPGS). Los ejemplos de tales composiciones se describen en la Pat. de Estados Unidos 6.267.985.
El transportador farmaceuticamente aceptable puede comprender LABRASOL (Gattefosse SA), que es una composicion de gliceridos capnlicos/capricos PEG-8. El transportador farmaceuticamente aceptable puede comprender PL90G, vitamina E Tp GS y Miglyol 812N.
Como se usa en el presente documento, el termino "tratar", "que trata" o "tratamiento" se entiende que abarca administrar a un sujeto una o mas formas polimorficas cristalinas o formas amorfas del Compuesto 1 o el Compuesto 2, o una composicion de las mismas, a fines de mejorar o curar una enfermedad, trastorno, lesion o dolencia, incluyendo el tratamiento preventivo.
Como se usa en el presente documento, el termino "sujeto" se refiere a un insecto, planta, algas o animal intacto, por ejemplo, un animal humano o veterinario, por ejemplo, una vaca, oveja, cerdo, caballo, perro o gato. Una celula hospedadora del sujeto puede comprender un polinucleotido que codifica un conmutador genico que comprende un dominio de union al ligando que se une al Compuesto 1. Una celula hospedadora del sujeto puede comprender un polinucleotido que codifica un conmutador genico que comprende un dominio de union al ligando que se une al Compuesto 2.
Como se usa en el presente documento, la expresion "gen de interes" es cualquier gen que se quiere expresar que codifica un peptido, protema o polipeptido.
Como se usa en el presente documento, el termino "expresion genica" se refiere a la transcripcion de ADN a ARN mensajero (ARNm), y/o la traduccion de ARNm en la secuencia de aminoacidos.
Como se usa en el presente documento, la expresion "regulacion de la expresion genica" se refiere a aumentar el nivel de la expresion genica en respuesta al contacto de un Compuesto 1 de la divulgacion con el dominio de union al ligando que se une al Compuesto 1, con respecto al nivel de la expresion genica en ausencia de contacto con el dominio de union del ligando que une al Compuesto 1 con el Compuesto 1.
Como se usa en el presente documento, la expresion "conmutador genico" se refiere al complejo peptfdico, de protemas o polipeptfdico que funciona para (a) unir el Compuesto 1 o el Compuesto 2, es decir, el ligando; y (b) regular la transcripcion de un gen de interes de una manera dependiente de ligando. Los conmutadores genicos son utiles para diversas aplicaciones tales como terapia genica, produccion de protemas en las celulas, ensayos de cribado de alto rendimiento basados en celulas, genomica funcional, y regulacion de rasgos en plantas y animales transgenicos.
El polinucleotido que codifica un conmutador genico puede ser un polinucleotido recombinante, es decir, un polinucleotido, que ha sido disenado, mediante manipulacion biologica molecular, para codificar el conmutador genico. El polinucleotido recombinante puede ser un polinucleotido sintetico.
Como se usa en el presente documento, el termino "gen" se refiere a un polinucleotido que comprende los nucleotidos que codifican una molecula funcional, incluyendo moleculas funcionales producidas solo por la transcripcion (por ejemplo, una especie de ARN bioactivo) o por transcripcion y traduccion (por ejemplo, un polipeptido). El termino "gen" abarca los acidos nucleicos de ADNc y del ADN genomico. "Gen" tambien se refiere a un fragmento de acido nucleico que expresa un ARN, protema o polipeptido espedfico, incluyendo secuencias reguladoras precedentes (secuencias no codificantes 5') y siguientes (secuencias no codificantes 3') de la secuencia codificadora. "Gen nativo" se refiere a un gen tal como se encuentra en la naturaleza con sus propias secuencias reguladoras. "Gen quimerico" se refiere a cualquier gen que no es un gen nativo, que comprende secuencias reguladoras y/o codificantes que no se encuentran juntas en la naturaleza. Por consiguiente, un gen quimerico puede comprender secuencias reguladoras y secuencias de codificacion que derivan de diferentes fuentes, o secuencias reguladoras y secuencias de codificacion derivadas de la misma fuente, pero dispuestas de una manera diferente que la encontrada en la naturaleza. Un gen quimerico puede comprender secuencias de codificacion derivadas de diferentes fuentes y/o secuencias reguladoras derivadas de diferentes fuentes. "Gen endogeno" se refiere a un gen nativo en su localizacion natural en el genoma de un organismo. Un gen "extrano" o gen "heterologo" o "exogeno" se refiere a un gen no encontrado normalmente en el organismo hospedador, pero que se introduce en el organismo hospedador por transferencia genica. Los genes extranos pueden comprender genes nativos insertados en un organismo no nativo, o genes quimericos. Un "transgen" es un gen que ha sido introducido en el genoma mediante un procedimiento de transformacion.
Una o mas formas polimorficas cristalinas o formas amorfas del Compuesto 1 o el Compuesto 2 pueden administrarse a una celula hospedadora aislada o a un sujeto como una composicion. Una o mas formas polimorficas cristalinas o formas amorfas del Compuesto 1 o el Compuesto 2 pueden administrarse a una celula hospedadora aislada o a un sujeto como una composicion farmaceuticamente aceptable.
Como se usa en el presente documento, la expresion "se dimeriza con el dominio de union al ligando que se une al Compuesto 1" se refiere a una interaccion protema-protema selectiva.
la eficacia del conmutador genico o "CE50" del Compuesto 1 puede ser aproximadamente 100 |jM o menos, por ejemplo, aproximadamente 75 nM, aproximadamente 50 nM, aproximadamente 25 nM, aproximadamente 15 nM, aproximadamente 10 nM, aproximadamente 9 nM, aproximadamente 8 nM, aproximadamente 7 nM, aproximadamente 6 nM, aproximadamente 5 nM, aproximadamente 4 nM, aproximadamente 3 nM, aproximadamente 2 nM, aproximadamente 1 nM, aproximadamente 0,5 nM, o menos en un ensayo de conmutador genico celular. Los ejemplos de ensayos in vitro para medir la expresion genica regulada por un conmutador genico se conocen bien por las personas normalmente expertas en la materia. Vease, por ejemplo, Karzenowski et al., BioTechniques 39: 191-200 (2005). la eficacia del conmutador genico de un Compuesto 2 puede ser aproximadamente de 100 j M o menos, por ejemplo, aproximadamente 75 nM, aproximadamente 50 nM, aproximadamente 25 nM, aproximadamente 15 nM, aproximadamente 10 nM, aproximadamente 9 nM, aproximadamente 8 nM, aproximadamente 7 nM, aproximadamente 6 nM, aproximadamente 5 nM, aproximadamente 4 nM, aproximadamente 3 nM, aproximadamente 2 nM, aproximadamente 1 nM, aproximadamente 0,5 nM, o menos en un ensayo de conmutador genico celular. Como se usa en el presente documento, la "CE50" es la "concentracion eficaz maxima media", que se refiere a la concentracion del Compuesto 1 o el Compuesto 2 que induce un cambio regulado por conmutador genico en la expresion de un polinucleotido que codifica un gen de interes que esta a medio camino entre el nivel inicial de expresion y el nivel maximo de expresion despues de un tiempo de exposicion especificado.
Como se usa en el presente documento, la expresion "dominio de union al ligando que se une al Compuesto 1" se refiere a una secuencia de aminoacidos que se une selectivamente al Compuesto 1. En los metodos que se divulgan en el presente documento, el Compuesto 1 se une a un dominio de union al ligando, por ejemplo, un dominio de union al ligando del receptor de ecdisona, que es parte de un complejo de activacion de la transcripcion dependiente de ligando que regula la expresion de una secuencia de polinucleotidos que codifica un gen de interes. Por lo tanto, la expresion del gen de interes esta regulada de manera dependiente de un ligando (Compuesto 1). Asimismo, la expresion "dominio de union al ligando que se une al Compuesto 2" se refiere a una secuencia de aminoacidos que se une selectivamente al Compuesto 2.
El dominio de union al ligando que se une al Compuesto 1, por ejemplo, un dominio de union al ligando del receptor de ecdisona, puede dimerizar con otro dominio de union al ligando, por ejemplo, un dominio de union al ligando del receptor retinoide X, para formar un complejo protema-protema.
La expresion del gen de interes puede estar regulada por el Compuesto 1 o el Compuesto 2 de una manera de activada/inactivada que es independiente de la concentracion o la dosis del Compuesto 1 o el Compuesto 2, respectivamente. La expresion del gen de interes puede estar regulada por el Compuesto 1 de una manera dependiente de la concentracion (o de la dosis), es decir, existe una relacion dosis-respuesta entre la concentracion (o dosis) del Compuesto 1 de la divulgacion y el nivel de la expresion genica del gen de interes. Vease, por ejemplo, el documento US 2009/0123441.
La expresion "unido operativamente" se refiere a la asociacion de secuencias de polinucleotidos en un unico polinucleotido de manera que la funcion de uno se ve afectada por el otro. Por ejemplo, un promotor esta unido operativamente con una secuencia codificadora cuando es capaz de afectar a la expresion de esa secuencia de codificacion (es decir, que la secuencia de codificacion esta bajo el control transcripcional del promotor). Las secuencias de codificacion pueden unirse operativamente a las secuencias reguladoras en una orientacion de sentido directo o de sentido contrario.
La celula hospedadora puede ser una celula hospedadora aislada. una celula hospedadora "aislada" puede referirse a una celula que no esta presente en un sujeto. una celula hospedadora "aislada" puede referirse a una o mas celulas hospedadoras en un aparato de cultivo celular o en una preparacion de cultivo de celulas.
La celula hospedadora puede estar dentro de un sujeto, y la celula hospedadora puede ponerse en contacto con el Compuesto 1 o el Compuesto 2 administrando una o mas formas polimorficas cristalinas o formas amorfas del Compuesto 1 o el Compuesto 2, o una composicion de las mismas, al sujeto. La celula hospedadora puede ponerse en contacto con una o mas formas polimorficas cristalinas del Compuesto 1, o una composicion de las mismas, in vitro. La celula hospedadora puede ponerse en contacto con una o mas formas polimorficas cristalinas del Compuesto 1, o una composicion de las mismas, ex vivo. La celula hospedadora puede estar en un sujeto humano. La celula hospedadora puede estar en un sujeto animal. La celula hospedadora puede estar en un sujeto vegetal. La celula hospedadora puede estar en un sujeto de algas. La celula hospedadora puede ponerse en contacto con la Forma III cristalina del Compuesto 1, o una composicion que comprende la Forma III cristalina del Compuesto 1 y uno o mas excipientes.
Una o mas formas polimorficas cristalinas o formas amorfas del Compuesto 1 o el Compuesto 2 o una composicion de las mismas, pueden administrarse a un sujeto. Una o mas formas polimorficas cristalinas o formas amorfas del Compuesto 1 o el Compuesto 2 o una composicion de las mismas, pueden administrarse a un sujeto por via oral. Una o mas formas polimorficas cristalinas o formas amorfas del Compuesto 1 o el Compuesto 2 o una composicion de las mismas, pueden administrarse a un sujeto por via parenteral. Una o mas formas polimorficas cristalinas o formas amorfas del Compuesto 1 o el Compuesto 2 o una composicion de las mismas, pueden administrarse por via subcutanea, por via intramuscular, por via intravenosa, intraperitoneal o intratumoral. La Forma III cristalina del Compuesto 1, o una composicion de la misma, pueden administrarse a un sujeto. La Forma X amorfa del Compuesto 1, o una composicion de la misma, pueden administrarse a un sujeto.
Ademas de o junto con los modos de administracion anteriores, una o mas formas polimorficas cristalinas o formas amorfas del Compuesto 1 o el Compuesto 2 o una composicion de las mismas, se pueden anadir a los alimentos consumidos por un sujeto. Una o mas formas polimorficas cristalinas o formas amorfas del Compuesto 1 o el Compuesto 2 o una composicion de las mismas, pueden combinarse, mezclarse, o premezclarse con el material alimenticio para proporcionar un "producto alimenticio". la expresion "material alimenticio" se usa en su sentido mas amplio posible, e incluye cualquier forma, por ejemplo, solido, emulsion, lfquido, de materiales ingeribles consumidos por un animal, por ejemplo, un ser humano. Los productos alimenticios pueden formularse de manera que el sujeto tome una cantidad adecuada de una o mas formas polimorficas cristalinas o formas amorfas del Compuesto 1 o el Compuesto 2 con su dieta. Una o mas formas polimorficas cristalinas o formas amorfas del Compuesto 1 o el Compuesto 2 o una composicion de las mismas, pueden formularse como una premezcla que se anade al material alimenticio. El producto alimenticio o premezcla puede comprender una o mas formas polimorficas cristalinas o formas amorfas del Compuesto 1 o el Compuesto 2 o una composicion de las mismas, y uno o mas lfpidos.
El dominio de union al ligando en el conmutador genico que se une al Compuesto 1 o Compuesto 2 puede ser un dominio de union al ligando del receptor nuclear del Grupo H o un mutante del mismo que se une al Compuesto 1 o al Compuesto 2, respectivamente. El dominio de union al ligando del receptor nuclear del Grupo H se puede seleccionar del grupo que consiste en un dominio de union al ligando de receptor de ecdisona, un dominio de union al ligando del receptor ubicuo, un dominio de union al ligando del receptor-1 huerfano, un dominio de union al ligando NER-1, un dominio de union al ligando de la protema-15 que interactua con el receptor, un dominio de union al ligando del receptor-3 del hngado X, un dominio de union al ligando de protema de tipo receptor de la hormona esteroide, un dominio de union al ligando del receptor X del hfgado, un dominio de union al ligando del receptor X del hfgado, un dominio de union al ligando del receptor X farnesoide, un dominio de union al ligando de la protema-14 que interactua con el receptor, y un dominio de union al ligando del receptor de farnesol o un mutante del mismo que se une al Compuesto 1.
El dominio de union al ligando del receptor nuclear del Grupo H puede ser un dominio de union al ligando del receptor de ecdisona o un mutante del mismo que se une al Compuesto 1 o al Compuesto 2. El dominio de union al ligando del receptor de ecdisona puede seleccionarse del grupo que consiste en un dominio de union al ligando del receptor de ecdisona de Artropodos, un dominio de union al ligando del receptor de ecdisona de Lepidopteros, un dominio de union al ligando del receptor de ecdisona de Dfpteros, un dominio de union al ligando de receptor de ecdisona de Ortopteros, un dominio de union al ligando del receptor de ecdisona de Homopteros y un dominio de union al ligando del receptor de ecdisona de Heirnpteros, un dominio de union al ligando del receptor de ecdisona del gusano de las yemas del abeto Choristoneura fumiferana, un dominio de union al ligando del receptor de ecdisona del escarabajo Tenebrio molitor, un dominio de union al ligando del receptor de ecdisona de Manduca sexta, un dominio de union al ligando del receptor de ecdisona de Helioties virescens, un dominio de union al ligando del mosquito Chironomus tentans, un dominio de union al ligando del receptor de ecdisona de la polilla de seda Bombyx mori, un dominio de union al ligando del receptor de ecdisona de la mariposa marron de la zarza Biciclus anynana, un dominio de union al ligando del receptor de ecdisona de la mariposa del castano de Indias Junonia coenia, un dominio de union al ligando del receptor de ecdisona de la mosca de la fruta Drosophilia melanogaster, un dominio de union al ligando del receptor de ecdisona del mosquito Aedes aegypti, un dominio de union al ligando del receptor de ecdisona de la moscarda Lucilia capitata, un dominio de union al ligando del receptor de ecdisona del moscardon Lucilia cuprina, un dominio de union al ligando del receptor de ecdisona del moscardon Calliphora vicinia, un dominio de union al ligando de la mosca de la fruta del Mediterraneo Ceratitis capitata, un dominio de union al ligando del receptor de ecdisona de la langosta Locusta migratoria, un dominio de union al ligando del receptor de ecdisona del afido Myzus persicae, un dominio de union al ligando del receptor de ecdisona del cangrejo violinista Celuca pugilator, un dominio de union al ligando del receptor de la ecdisona de la garrapata Amblyomma americanum, un dominio de union al ligando de receptor de ecdisona de la mosca blanca Bamecia argentifoli, un dominio de union al ligando del receptor de ecdisona del saltahojas Nephatetix cincticeps, o un mutante de los mismos que se une al Compuesto 1 o al Compuesto 2. el dominio de union al ligando del receptor de ecdisona puede ser un dominio de union alligando del receptor de ecdisona del gusano de las yemas del abeto Choristoneura fumiferana, para el cual la secuencia de aminoacidos es:
Leu Thr Ala Asn Gln Gln Phe Leu Ile Ala Arg Leu Ile Trp Tyr Gln Asp Gly Tyr Glu Gln Pro Ser Asp Glu Asp Leu Lys Arg Ile Thr Gln Thr Trp Gln Gln Ala Asp Asp Glu Asn Glu Glu Ser Asp Thr Pro Phe Arg Gln Ile Thr Glu Met Thr Ile Leu Thr Val Gln Leu Ile Val Glu Phe Ala Lys Gly Leu Pro Gly Phe Ala Lys Ile Ser Gln Pro Asp Gln Ile Thr Leu Leu Lys Ala Cys Ser Ser Glu Val Met Met Leu Arg Val Ala Arg Arg Tyr Asp Ala Ala Ser Asp Ser Val (position 107) Leu Phe Ala Asn Asn Gln Ala Tyr Thr Arg Asp Asn Tyr Arg Lys Ala Gly Met Ala Tyr (position 127) Val Ile Glu Asp Leu Leu His Phe Cys Arg Cys Met Tyr Ser Met Ala Leu Asp Asn Ile His Tyr Ala Leu Leu Thr Ala Val Val Ile Phe Ser Asp Arg Pro Gly Leu Glu Gln Pro Gln Leu Val Glu Glu Ile Gln Arg Tyr Tyr Leu Asn Thr Leu Arg Ile Tyr Ile Leu Asn Gln Leu Ser Gly Ser Ala Arg Ser Ser Val Ile Tyr Gly Lys Ile Leu Ser Ile Leu Ser Glu Leu Arg Thr Leu Gly Met Gln Asn Ser Asn Met Cys Ile Ser Leu Lys Leu Lys Asn Arg Lys Leu Pro Pro Phe Leu Glu Glu Ile Trp Asp Val (SEQ ID NO: 1), que se muestra tambien como SEQ NO: 1 en la publicacion de patente de Estados Unidos n.° 2006/ 0100416 A1.
el dominio de union al ligando del receptor de ecdisona puede ser un mutante del dominio de union al ligando del receptor de ecdisona del gusano de las yemas del abeto Choristoneura fumiferana que se une al Compuesto 1.
Los dominios de union a ligando del receptor de ecdisona adecuados incluyen los que se divulgan, por ejemplo, en las patentes de EE.UU. numeros 7.935.510; 7.919.269; 7.563.879; y en la Publicacion de Patente de Estados Unidos n.° 2006/0100416 A1.
el conmutador genico puede comprender un dominio de union al ligando que se dimeriza con el dominio de union al ligando que se une al Compuesto 1 o al Compuesto 2. el dominio de union al ligando que se dimeriza con el dominio de union al ligando que se une al Compuesto 1 o al Compuesto 2 puede ser un dominio de union al ligando del receptor nuclear del Grupo B. El dominio de union al ligando del receptor nuclear del Grupo B se puede seleccionar del grupo que consiste en un dominio de union al ligando del receptor X retinoide, un dominio de union al ligando de la protema que se une a la region H-2 II, un dominio de union al ligando 1 corregulador del receptor nuclear, un dominio de union al ligando de la protema ultraespiraculo, un dominio de union al ligando del receptor nuclear 2C1, y un dominio de union al ligando del factor 1 corionico. Un dominio de union al ligando que se dimeriza con el dominio de union al ligando que se une al Compuesto 1 o al Compuesto 2 puede no ser un dominio de union al ligando del receptor de ecdisona.
el dominio de union al ligando que se dimeriza con el dominio de union al ligando que se une al Compuesto 1 o al Compuesto 2 puede ser un dominio de union al ligando del receptor X retinoico. El dominio de union al ligando del receptor X retinoico es un dominio de union al ligando del receptor X retinoico de un vertebrado. El dominio de union al ligando del receptor X retinoico es un dominio de union al ligando del receptor X retinoico de Homo sapiens. El dominio de union al ligando del receptor X retinoico puede ser una isoforma a del receptor X retinoico. El dominio de union al ligando del receptor X retinoico puede ser una isoforma p del receptor X retinoico. El dominio de union al ligando del receptor X retinoico puede ser una isoforma y del receptor X retinoico.
El dominio de union al ligando del receptor X retinoico puede ser un dominio de union al ligando del receptor X retinoico de un invertebrado. El dominio de union al ligando del receptor X retinoico de invertebrado puede ser un dominio de union al ligando del receptor X retinoico de Locusta migratoria.
El dominio de union al ligando del receptor X retinoico de invertebrado puede ser un dominio no de Lepidopteros, un dominio de union al ligando del receptor X retinoide no de Dfpteros.
El dominio de union al ligando del receptor retinoide puede ser un dominio de union al ligando del receptor X retinoide de vertebrados, un dominio de union al ligando del receptor X retinoide de invertebrados, un dominio de union al ligando de la protema ultraespiraculo o un dominio de union al ligando del receptor X retinoide quimerico.
el dominio de union al ligando del receptor X retinoide quimerico comprende dos fragmentos de polipeptido, en donde el primer fragmento de polipeptido proviene de un dominio de union al ligando del receptor X retinoide de vertebrados, un dominio de union al ligando del receptor X retinoide de invertebrados, o un dominio de union al ligando de la protema ultraespiraculo; y el segundo fragmento de polipeptido proviene de un dominio de union al ligando del receptor X retinoide de vertebrados diferente, un dominio de union al ligando del receptor X retinoide de invertebrados diferente, o un dominio de union al ligando de la protema ultraespiraculo diferente.
el dominio de union al ligando del receptor X retinoide quimerico puede ser uno que se divulga en la patente de Estados Unidos N.° 7.531.326.
El primer fragmento de polipeptido del dominio de union al ligando del receptor X retinoide quimerico comprende las helices 1-6, helices 1-7, helices 1-8, helices 1-9, helices 1-10, helices 1-11 o helices 1-12 de una primera especie de receptor X retinoide; y el segundo fragmento de polipeptido del dominio de union al ligando del receptor X retinoide quimerico comprende las helices 7-12, helices 8-12, helices 9-12, helices 10-12, helices 11-12, helice 12, o dominio F de una segunda especie de receptor X retinoide, respectivamente.
El primer fragmento de polipeptido del dominio de union al ligando del receptor X retinoide quimerico puede comprender las helices 1-6 de una primera especie RXR de acuerdo con la divulgacion, y el segundo fragmento de polipeptido del dominio de union al ligando del receptor X retinoide quimerico comprende las helices 7-12 de una segunda especie de receptor X retinoide.
El primer fragmento de polipeptido del dominio de union al ligando del receptor X retinoide quimerico puede comprender las helices 1-7 de una primera especie del receptor X retinoide de acuerdo con la divulgacion, y el segundo fragmento de polipeptido del dominio de union al ligando del receptor X retinoide quimerico comprende las helices 8­ 12 de una segunda especie del receptor X retinoide.
El primer fragmento de polipeptido del dominio de union al ligando del receptor X retinoide quimerico puede comprender las helices 1-8 de una primera especie del receptor X retinoide, y el segundo fragmento de polipeptido del dominio de union al ligando del receptor X retinoide quimerico comprende las helices 9-12 de una segunda especie del receptor X retinoide.
El primer fragmento de polipeptido del dominio de union al ligando del receptor X retinoide quimerico puede comprender las helices 1-9 de una primera especie del receptor X retinoide, y el segundo fragmento de polipeptido del dominio de union al ligando del receptor X retinoide quimerico comprende las helices 10-12 de una segunda especie del receptor X retinoide.
El primer fragmento de polipeptido del dominio de union al ligando del receptor X retinoide quimerico puede comprender las helices 1-10 de una primera especie del receptor X retinoide, y el segundo fragmento de polipeptido del dominio de union al ligando del receptor X retinoide quimerico comprende las helices 11-12 de una segunda especie del receptor X retinoide.
El primer fragmento de polipeptido del dominio de union al ligando del receptor X retinoide quimerico puede comprender las helices 1-11 de una primera especie de receptor X retinoide, y el segundo fragmento de polipeptido del dominio de union al ligando del receptor X retinoide quimerico comprende la helice 12 de una segunda especie de receptor X retinoide.
El primer fragmento de polipeptido del dominio de union al ligando del receptor X retinoide quimerico puede comprender las helices 1-12 de una primera especie de receptor X retinoide, y el segundo fragmento de polipeptido del dominio de union al ligando del receptor X retinoide quimerico comprende un dominio F de una segunda especie de receptor X retinoide.
El primer fragmento de polipeptido en el dominio de union al ligando del receptor X retinoide quimerico es la secuencia del receptor X retinoide humano, y el segundo fragmento de polipeptido en el dominio de union al ligando del receptor X retinoide quimerico es la secuencia del receptor X retinoide de invertebrados. La secuencia del receptor X retinoide de invertebrados puede ser la secuencia del receptor X retinoide de Locusta migratoria.
El primer fragmento de polipeptido del dominio de union al ligando del receptor X retinoide quimerico puede comprender las helices 1-8 de un receptor X retinoide humano, y el segundo fragmento de polipeptido del dominio de union al ligando del receptor X retinoide quimerico comprende las helices 9-12 del receptor X retinoide de Locusta migratoria.
El conmutador genico comprende, ademas, un dominio de union a ADN ("DBD"). El DBD se selecciona del grupo que consiste en un DBD de g AL4, un DBD de LexA, un DBD del factor de transcripcion, un BDB de un miembro de la superfamilia del receptor nuclear de la hormona esteroide/tiroidea, un DBD de LacZ bacteriano y un DBD de levadura.
El conmutador genico comprende, ademas, un dominio de transactivacion ("TD"). El dominio de transactivacion se puede seleccionar del grupo que consiste en un TD de VP16, un TD de GAL4, un TD de NF-kB, un TD de BP64 y un TD acido de B42.
un dominio de union a ADN, el dominio de union al ligando que se une al Compuesto 1, un dominio de union al ligando que se dimeriza con el dominio de union al ligando que se une al Compuesto 1, y un dominio de transactivacion pueden ser codificados por secuencias de polinucleotidos que estan contenidas en el mismo polinucleotido.
un dominio de union a ADN, un dominio de union al ligando que se une al Compuesto 1, un dominio de union al ligando que se dimeriza con el dominio de union al ligando que se une al Compuesto 1, y un dominio de transactivacion pueden estar codificados por secuencias de polinucleotidos que estan contenidas en una o mas secuencias de polinucleotidos separadas.
un dominio de union a ADN, un dominio de union al ligando que se une al Compuesto 1 o al Compuesto 2, un dominio de union al ligando que se dimeriza con el dominio de union al ligando que se une al Compuesto 1 o al Compuesto 2, y un dominio de transactivacion pueden estar codificados por secuencias de polinucleotidos que estan contenidas en dos secuencias de polinucleotidos separadas.
Un dominio de union a ADN y un dominio de union al ligando que se une al Compuesto 1 o al Compuesto 2 pueden estar codificados por secuencias de polinucleotidos que estan contenidas en una primera secuencia de polinucleotidos, y un dominio de union al ligando que se dimeriza con el dominio de union al ligando que se une al Compuesto 1 o al Compuesto 2 y un dominio de transactivacion pueden estar codificados por secuencias de polinucleotidos que estan contenidas en una segunda secuencia de polinucleotidos.
Un dominio de union a ADN y un dominio de union al ligando que se dimeriza con el dominio de union al ligando que se une al Compuesto 1 o al Compuesto 2 pueden estar codificados por secuencias de polinucleotidos que estan contenidas en una primera secuencia de polinucleotidos, y un dominio de union al ligando que se une al Compuesto 1 o al Compuesto 2 y un dominio de transactivacion pueden estar codificados por secuencias de polinucleotidos que estan contenidas en una segunda secuencia de polinucleotidos.
Cuando uno o mas de los dominios de union a ADN, un dominio de union al ligando que se une al Compuesto 1 o al Compuesto 2, un dominio de union al ligando que se dimeriza con el dominio de union al ligando que se une al Compuesto 1 o al Compuesto 2, y un dominio de transactivacion estan codificados por secuencias de polinucleotidos que estan contenidas en una o mas secuencias de polinucleotidos separadas, entonces la una o mas secuencias de polinucleotidos separadas estar unidas de manera operativa a uno o mas promotores separados. La una o mas secuencias de polinucleotidos separadas se pueden unir operativamente a uno o mas elementos potenciadores separados. El o los promotores y/o los potenciadores pueden ser constitutivamente activos. El o los promotores y/o los potenciadores pueden ser promotores y/o potenciadores espedficos de tejido.
El conmutador genico puede comprender un dominio de union a ADN, un dominio de union al ligando del receptor de ecdisona, un dominio de union al ligando que se dimeriza con el dominio de union al ligando del receptor de ecdisona y un dominio de transactivacion.
El conmutador genico puede comprender un dominio de union a ADN, un dominio de union al ligando del receptor de ecdisona, un dominio de union al ligando de receptor X retinoide y un dominio de transactivacion.
El conmutador genico puede comprender un dominio de union a ADN, un dominio de union al ligando del receptor de ecdisona, un dominio de union al ligando del receptor X retinoide de vertebrado/invertebrado, y un dominio de transactivacion.
El conmutador genico comprende un dominio de union a ADN de GAL4, un dominio de union al ligando de receptor de ecdisona de Choristoneura fumiferana que esta disenado para contener las mutaciones VI071 e Y127E de la secuencia del receptor de ecdisona de Choristoneura fumifrana expuesta en la SEQ ID NO: 1, un dominio de union al ligando del receptor X retinoide quimerico de Homo sapiens/Locusta migratoria y un dominio de transactivacion VP16.
El termino "V107I" significa que el resto del aminoacido valina en la posicion 107 en la SEQ ID NO: 1 se cambia a isoleucina. El termino "Y127E" significa que el resto del aminoacido tirosina en la posicion 127 en la SEQ ID NO: 1 se cambia a glutamato.
La celula hospedadora puede comprender ademas un polinucleotido que codifica un peptido, protema o polipeptido cuya expresion esta regulada por el conmutador genico. Un promotor que se une al complejo conmutador genico esta unido operativamente al polinucleotido que codifica un peptido, protema o polipeptido cuya expresion esta regulada por el conmutador genico.
El polinucleotido que codifica un peptido, protema o polipeptido cuya expresion esta regulada por el conmutador genico puede estar contenido en el mismo polinucleotido como un polinucleotido que codifica uno o mas de un dominio de union a ADN, el dominio de union al ligando que se une al Compuesto 1 o al Compuesto 2, un dominio de union al ligando que se dimeriza con el dominio de union al ligando que se une al Compuesto 1 o al Compuesto 2, y un dominio de transactivacion. Tales construcciones se divulgan, por ejemplo, en la Publicacion de Patente de Estados Unidos n.° 2009/0123441.
El polinucleotido que codifica un peptido, protema o polipeptido cuya expresion esta regulada por el conmutador genico puede estar contenido en un polinucleotido diferente que un polinucleotido que codifica uno o mas de un dominio de union a ADN, el dominio de union al ligando que se une al Compuesto 1 o al Compuesto 2, un dominio de union al ligando que se dimeriza con el dominio de union al ligando que se une al Compuesto 1 o al Compuesto 2, y un dominio de transactivacion.
El conmutador genico puede ser mas sensible al Compuesto 1 o al Compuesto 2 que a una hormona esteroidea. El conmutador genico puede ser mas sensible al Compuesto 1 que a otro compuesto de diacilhidrazina (incluyendo el Compuesto 2). El conmutador genico puede ser mas sensible al Compuesto 2 que a otro compuesto de diacilhidrazina (incluyendo el Compuesto 1).
La sensibilidad de un conmutador genico al Compuesto 1 o al Compuesto 2, con respecto a otro ligando, se puede determinar facilmente en un ensayo in vitro, por ejemplo, un ensayo in vitro que emplea un gen indicador, tal como luciferasa de luciernaga. Los ejemplos de tales ensayos in vitro se conocen bien por las personas normalmente expertas en la tecnica. Vease, por ejemplo, Karzenowski et al., BioTechniques 39: 191-200 (2005).
El polinucleotido que codifica el conmutador genico puede estar contenido en un vector. El vector puede seleccionarse a partir del grupo que consiste en un plasmido, un vector de expresion, un replicon, un vector de fago, un cosmido, un vector vmco, un liposoma, un lfpido cargado electricamente (por ejemplo, una citofectina), un complejo de ADN-protema y un biopolfmero.
El vector puede ser un vector retrovmco. El vector puede seleccionarse del grupo que consiste en un vector vmco adenoasociado, un vector del virus de la viruela, un vector de baculovirus, un vector vmco de vaccinia, un vector del herpes simple, un vector del virus de Epstein-Barr, un vector adenovmco, un vector de geminivirus, y un vector de caulimovirus.
La celula hospedadora puede ser una celula hospedadora procariota. La celula hospedadora puede ser una celula hospedadora eucariota.
La celula hospedadora puede ser una celula hospedadora de vertebrado. La celula hospedadora puede ser una celula hospedadora de invertebrado.
La celula hospedadora puede seleccionarse del grupo que consiste en una celula bacteriana, una celula fungica, una celula de levadura, una celula de nematodo, una celula de insecto, una celula de pez, una celula vegetal, una celula de ave, una celula de alga, una celula animal, y una celula de mairnfero.
La celula hospedadora puede seleccionarse del grupo que consiste en una celula de pez cebra, una celula de pollo, una celula de hamster, una celula de raton, una celula de rata, una celula de conejo, una celula de gato, una celula de perro, una celula bovina, una celula de cabra, una celula de vaca, una celula de cerdo, una celula de caballo, una celula de oveja, una celula de simio, una celula de mono, una celula de chimpance, y una celula humana.
La celula hospedadora se selecciona del grupo que consiste en una celula de Aspergillus, una celula de Trichoderma, una celula de Saccharomyces, una celula de Pichia, una celula de Candida, una celula de Hansenula.
La celula hospedadora se puede seleccionar del grupo que consiste en una celula de Synechocystis, una celula de Synechococcus, una celula de Salmonella, una celula de Bacillus, una celula de Acinetobacter, una celula de Rhodococcus, una celula de Streptomyces, una celula de Escherichia, una celula de Pseudomonas, una celula de Methylomonas, una celula de Methylobacter, una celula de Alcaligenes, una celula de Synechocystis, una celula de Anabaena, una celula de Thiobacillus, una celula de Methanobacterium y una celula de Klebsiella.
La celula hospedadora se selecciona del grupo que consiste en una celula de manzana, una celula de Arabidopsis, una celula de Bajra, una celula de platano, una celula de cebada, una celula de frijol, una celula de remolacha, una celula de judfa mungo, una celula de garbanzo, una celula de chile, una celula de pepino, una celula de berenjena, una celula haba, una celula de mafz, una celula de melon, una celula de mijo, una celula de frijol mungo, una celula de avena, una celula de quingombo, una celula de Panicum, una celula de papaya, una celula de cacahuete, una celula de guisante, una celula de pimienta, una celula de chicaro, una celula de pina, una celula de Phaseolus, una celula de patata, una celula de calabaza, una celula de arroz, una celula de sorgo, una celula de soja, una celula de zapallo, una celula de la cana de azucar, una celula de remolacha azucarera, una celula de girasol, una celula de batata, una celula de te, una celula de tomate, una celula de tabaco, una celula de la sandfa, una celula de champinon, y una celula de trigo.
La celula hospedadora puede seleccionarse del grupo que consiste en una celula de hamster, una celula de raton, una celula de rata, una celula de conejo, una celula de gato, una celula de perro, una celula bovina, una celula de cabra, una celula de vaca, una celula de cerdo, una celula de caballo, una celula de oveja, una celula de mono, una celula de chimpance, y una celula humana.
La transformacion de celulas hospedadoras es bien conocida en la tecnica y se puede lograr mediante una diversidad de metodos, incluyendo, aunque no de forma limitativa, electroporacion, infeccion vmca, transfeccion de plasmido (o vector), transfeccion mediada por un vector no vmco, transformacion mediada por Agrobacterium, bombardeo de partmulas y similares. La expresion de productos genicos deseados implica cultivar las celulas hospedadoras transformadas bajo condiciones adecuadas y la induccion de la expresion de genes transformados. Las condiciones de cultivo y los protocolos de expresion genica en celulas procariotas y eucariotas se conocen bien en la tecnica. Las celulas pueden ser recogidas y los productos genicos aislarse de acuerdo con protocolos espedficos para el producto genico.
Ademas, se puede elegir una celula hospedadora que modula la expresion del polinucleotido insertado, o modifica y procesa el producto del polipeptido en la forma espedfica deseada. Las diferentes celulas hospedadoras tienen mecanismos caractensticos y espedficos para el procesamiento de la traduccion y posterior a la traduccion y la modificacion (por ejemplo, glicosilacion, escision (por ejemplo, de la secuencia senal)) de las protemas. Las lmeas celulares o sistemas hospedadores adecuados se pueden elegir para asegurar la modificacion y el procesamiento deseados de la protema extrana expresada. Por ejemplo, la expresion en un sistema bacteriano se puede utilizar para producir un producto de protema de nucleo no glucosilado. Sin embargo, un polipeptido expresado en bacterias no puede plegarse adecuadamente. La expresion en levaduras puede producir un producto glucosilado. La expresion en celulas eucariotas puede aumentar la probabilidad de glicosilacion "nativa" y el plegamiento de una protema heterologa. Por otra parte, la expresion en celulas de mairnfero puede proporcionar una herramienta para reconstituir o constituir, la actividad del polipeptido. Asimismo, los diferentes sistemas de expresion de vector/hospedador pueden afectar las reacciones de procesamiento, tales como escisiones proteolfticas, en un grado diferente.
la celula hospedadora comprende dos o mas conmutadores genicos ortogonales. Se dice que dos o mas sistemas de regulacion genica individualmente operables son "ortogonales" cuando (a) la modulacion de cada uno de los conmutadores genicos dados por su respectivo ligando da como resultado un cambio medible en la magnitud de la expresion genica que esta regulada por ese conmutador genico; y (b) el cambio es estadfstica y significativamente diferente del cambio en la expresion de todos los otros conmutadores genicos que se encuentran en la celula hospedadora. La regulacion de cada sistema de conmutador genico operable individualmente puede efectuar un cambio en la expresion genica al menos 2 veces, 3 veces, 4 veces, 5 veces, 10 veces, 20 veces, 50 veces, 70 veces, 100 veces, 200 veces, 300 veces, 400 veces o 500 veces mayor que todos los otros conmutadores genicos operables en la celula hospedadora. Los ejemplos no limitantes de sistemas de conmutadores genicos ortogonales se exponen en la publicacion de patente de Estados Unidos n.° US 2002/0110861 A1.
Una o mas formas polimorficas cristalinas o formas amorfas del Compuesto 1 o el Compuesto 2 o una composicion de las mismas, pueden administrarse al sujeto para tratar el cancer en el sujeto, por ejemplo, un cancer seleccionado del grupo que consiste en mielodisplasia, cancer de mama, cancer de prostata, linfoma, cancer de piel, cancer de pancreas, cancer de colon, melanoma, melanoma maligno, cancer de ovarios, cancer de cerebro, carcinoma primario de cerebro, cancer de cabeza y cuello, glioma, glioblastoma, cancer de tngado, cancer de vejiga, cancer de pulmon no microdtico, carcinoma de cabeza o cuello, carcinoma de mama, carcinoma de ovario, carcinoma de pulmon, carcinoma de pulmon microdtico, tumor de Wilms, carcinoma de cuello uterino, carcinoma de testmulo, carcinoma de vejiga, carcinoma de pancreas, carcinoma de estomago, carcinoma de colon, carcinoma de prostata, carcinoma genitourinario, carcinoma de tiroides, carcinoma esofagico, mieloma, mieloma multiple, carcinoma suprarrenal, carcinoma de celulas renales, carcinoma de endometrio, carcinoma de la corteza suprarrenal, insulinoma pancreatico maligno, carcinoma carcinoide maligno, coriocarcinoma, micosis fungoide, hipercalcemia maligna, hiperplasia cervical, leucemia, leucemia linfodtica aguda, leucemia linfodtica cronica, leucemia mielogena aguda, leucemia mielogena cronica, leucemia granulodtica cronica, leucemia granulodtica aguda, leucemia de celulas pilosas, neuroblastoma, rabdomiosarcoma, sarcoma de Kaposi, policitemia vera, trombocitosis esencial, enfermedad de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, sarcoma de partes blandas, mesotelioma, sarcoma osteogenico, macroglobulinemia primaria, y retinoblastoma y similares.
Una o mas formas polimorficas cristalinas o formas amorfas del Compuesto 1 o el Compuesto 2 o una composicion de las mismas, se puede administrar a un sujeto para tratar un trastorno relacionado con el metabolismo en el sujeto, por ejemplo, un trastorno metabolico seleccionado del grupo que consiste en dislipidemia, ateroesclerosis, resistencia a la insulina, diabetes (por ejemplo, diabetes tipo I, diabetes tipo II, MODY y diabetes gestacional), obesidad, tolerancia alterada a la glucosa, enfermedad ateromatosa, hipertension, enfermedad cardiaca (que incluye, aunque sin limitaciones, arteriopatfa de coronarias, apoplejfa, insuficiencia cardiaca, insuficiencia coronaria y presion arterial alta), hiperlipidemia, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperinsulinemia, smdrome metabolico X (o smdrome X, o smdrome de resistencia a la insulina, o smdrome de Reaven, o el smdrome de riesgo cardiovascular metabolico), hipertension, fatiga cronica, envejecimiento acelerado, enfermedad degenerativa, deficiencias endocrinas del envejecimiento, gangliosidosis Gm1, enfermedad de Morquio-B, enfermedad de Krabbe, enfermedad de Fabry, enfermedad de Gaucher, enfermedad de Tay-Sachs, enfermedad de Sandhoff, fucosidosis, trastornos del metabolismo de los hidratos de carbono (por ejemplo, enfermedad de almacenamiento de glucogeno), trastornos del metabolismo de los aminoacidos (por ejemplo, fenilcetonuria, enfermedad urinaria del sirope de arce, acidemia glutarica de tipo 1), trastornos del metabolismo de los acidos organicos (por ejemplo, alcaptonuria), trastornos de la oxidacion de acidos grasos y el metabolismo mitocondrial (por ejemplo, deficiencia de acil deshidrogenasa de cadena media), trastornos de metabolismo de la porfirina (por ejemplo, porfiria aguda intermitente), trastornos del metabolismo de purina o pirimidina (por ejemplo, smdrome de Lesch-Nyhan), trastornos del metabolismo de los esteroides (por ejemplo, hiperplasia adrenal congenita), trastornos de la funcion mitocondrial (por ejemplo, smdrome de Kearns-Sayre), y trastornos de la funcion de los peroxisomas (por ejemplo, smdrome de Zellweger).
Una o mas formas polimorficas cristalinas o formas amorfas del Compuesto 1 o el Compuesto 2 o una composicion de las mismas, pueden administrarse al sujeto para tratar la enfermedad renal en el sujeto. La enfermedad renal puede ser insuficiencia renal. La enfermedad renal puede ser insuficiencia renal cronica.
Una o mas formas polimorficas cristalinas o formas amorfas del Compuesto 1 o el Compuesto 2 o una composicion de las mismas, pueden administrarse a un sujeto para tratar la anemia en el sujeto. La anemia puede ser anemia asociada con enfermedad renal, por ejemplo, insuficiencia renal o insuficiencia renal cronica. La anemia puede estar asociada con el tratamiento contra el cancer con, por ejemplo, uno o mas agentes quimioterapeuticos. La anemia puede estar asociada con la edad avanzada. La anemia puede estar asociada con deterioro de la funcion pulmonar. La anemia puede estar asociada con mielodisplasia. La anemia esta asociada con radioterapia. La anemia puede estar asociada con una enfermedad cntica. La anemia puede estar asociada con enfermedad cardiaca. La anemia puede no ser una enfermedad cardiaca. Los tipos no limitativos de "enfermedad cardiaca" son insuficiencia cardiaca congestiva, hipoxia, insuficiencia cardiaca isquemica, patologfa cardiaca hipertensiva, enfermedad de las arterias coronarias, enfermedad vascular periferica y eventos cardfacos isquemicos, por ejemplo, infarto de miocardio, ataque cardfaco, insuficiencia cardiaca, arritmias, ruptura miocardica, pericarditis, choque cardiogenico, trombosis, embolia, aterosclerosis y estenosis arterial.
La una o mas formas polimorficas cristalinas o formas amorfas del Compuesto 1 o el Compuesto 2 o una composicion de las mismas, pueden administrarse a un sujeto para tratar un trastorno autoinmunitario en el sujeto, por ejemplo, un trastorno autoinmunitario seleccionado del grupo que consiste en hepatitis cronica autoinmunitaria activa asociada a Aclorhidria, Encefalomielitis diseminada aguda, Leucoencefalitis hemorragica aguda, Enfermedad de Addison, Gammaglobulinemia, Agammaglobulinemia, Alopecia areata, Esclerosis lateral amiotrofica, Espondilitis anquilosante, Nefritis anti-GBM/TBM, Smdrome antifosfolipfdico, Smdrome antisintetasa, Artritis, Alergia atopica, Dermatitis atopica, Anemia aplasica, Cardiomiopatfa autoinmunitaria, Anemia hemolttica autoinmunitaria, Hepatitis autoinmunitaria, Enfermedad autoinmunitaria del ofdo interno, Smdrome linfoproliferativo autoinmunitario, Neuropatfa periferica autoinmunitaria, Pancreatitis autoinmunitaria, Smdrome autoinmunitario poliendocrino Tipos I, II, y III, Dermatitis autoinmunitaria por progesterona, Purpura trombocitopenica autoinmunitaria, Uveitis autoinmunitaria, Enfermedad de Balo/esclerosis concentrica de Balo, Smdrome de Bechet, Enfermedad de Berger, Encefalitis de Bickerstaff, Smdrome de Blau, Penfigo ampolloso, Enfermedad de Castleman, Smdrome de disfuncion inmunitaria y fatiga cronica, Polineuropatfa desmielinizante inflamatoria cronica, Ostomielitis multifocal recurrente cronica, Smdrome de Churg-Strauss, Penfigoide cicatricial, Enfermedad celfaca, Smdrome de Cogan, Enfermedad por crioaglutininas, Deficiencia del componente 2 del complemento, Arteritis craneal, Smdrome de CREST, Enfermedad de Crohn, Smdrome de Cushing, Angiitis leucocitoclastica cutanea, Enfermedad de Dego, Dermatitis herpetiforme, Dermatomiositis, Diabetes mellitus tipo 1, Esclerosis sistemica cutanea difusa, Smdrome de Dressler, Lupus eritematoso discoide, eczema, Artritis relacionada con entesitis, Fascitis eosinofila, Epidermolisis ampollosa adquirida, Eritema nudoso, Crioglobulinemia mixta esencial, Smdrome de Evan, Fibrodisplasia osificante progresiva, Fibromiositis, Alveolitis fibrosante, Gastritis, Penfigoide gastrointestinal, Arteritis de celulas gigantes, Smdrome de Goodpasture, Enfermedad de Graves, Smdrome de Guillain-Barre (GBS), Encefalitis de Hashimoto, Tiroiditis de Hashimoto, Anemia hemolftica, Purpura de Henoch-Schonlein, Herpes gestacional, Smdrome de Hughes (o smdrome antifosfoftpido), Hipogammaglobulinemia, Enfermedades desmielinizantes inflamatorias idiopaticas, Fibrosis pulmonar idiopatica, Purpura trombocitopenica idiopatica, Nefropatia por IgA (o enfermedad de Berger), Miositis por cuerpos de inclusion, Polineuropatfa desmielinizante, Artritis idiopatica juvenil, Artritis reumatoide juvenil, Smdrome miastenico de Lambert-Eaton, Vasculitis leucocitoclastica, Liquen plano, Liquen escleroso, Enfermedad de IgA lineal (LAD), Enfermedad de Lou Gehrig, Hepatitis lupoide, Lupus eritematoso, Smdrome de Majeed, Enfermedad de Meniere, Poliangiftis microscopica, Smdrome de Miller-Fisher, Enfermedad del tejido conectivo mixto, Enfermedad de Mucha-Habermann, Smdrome de Muckle-Wells, Mieloma multiple, Miastenia grave, Miositis, Narcolepsia, Neuromielitis optica (tambien enfermedad de Devic), Penfigoide cicatricial ocular, Tiroiditis de Ord, Reumatismo palindromico, PANDAS (trastornos neuropsiquiatricos pediatricos autoinmunes asociados con Streptococcus), Degeneracion cerebelosa paraneoplasica, Degeneracion cerebelosa paraneoplasica, Smdrome de Parry Romberg, Smdrome de Parsonnage-Turner, Pars planitis, Penfigo, Penfigo vulgar, Anemia perniciosa, Encefalomielitis perivenosa, Smdrome de POEMS, Poliarteritis nodosa, Polimialgia reumatica, Polimiositis, Cirrosis biliar primaria, Psoriasis, Artritis psoriasica, Pioderma gangrenoso, Aplasia pura de celulas rojas, Encefalitis de Rasmussen, Fenomeno de Raynaud, Policondritis recurrente, Smdrome de Reiter, Fibrosis retroperitoneal, Artritis reumatoide, Fiebre reumatoide, Smdrome de Schmidt, Smdrome de Schnitzler, Escleritis, Smdrome de Sjoegren, Espondiloartropatfa, Smdrome de la sangre pegajosa, Enfermedad de Still, Endocarditis bacteriana subaguda (SBE), Smdrome de Susac, Smdrome de Sweet, Corea de Sydenham, Oftalmia simpatica, Arteritis de Takayasu, Arteritis temporal, Smdrome de Tolosa-Hunt, Mielitis transversal, Colitis ulcerosa, Enfermedad indiferenciada del tejido conjuntivo, Espondiloartropatfa indiferenciada, Vasculitis, Granulomatosis de Wegener, Smdrome de Wilson y smdrome de Wiskott-Aldrich.
Una o mas formas polimorficas cristalinas o formas amorfas del Compuesto 1 o el Compuesto 2 o una composicion de las mismas, pueden administrarse a un sujeto para tratar un trastorno ocular en el sujeto, por ejemplo, un trastorno ocular seleccionado del grupo que consiste en glaucoma incluyendo glaucoma de angulo abierto (por ejemplo, glaucoma de angulo abierto primario, Glaucoma pigmentario y Glaucoma exfoliativo, Glaucoma por tension baja), Glaucoma de angulo cerrado (tambien conocido clmicamente como glaucoma de angulo cerrado, Glaucoma de angulo estrecho, Glaucoma de bloqueo pupilar y glaucoma de bloqueo ciliar) (por ejemplo, Glaucoma agudo de angulo cerrado, y Glaucoma cronico de angulo cerrado), Glaucoma anindico, Glaucoma congenito, Glaucoma juvenil, Glaucoma inducido por cristalino, Glaucoma neovascular (por ejemplo, usando vectores compuestos por senuelo del factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF), Factor de crecimiento derivado de pigmento (PDGF), Endostatina, Angiostatina o angiopoyetina-1), Glaucoma postraumatico, Glaucoma inducido por esteroides, Glaucoma por smdrome de Sturge-Weber y Glaucoma inducido por uveftis, Retinopatfa diabetica (por ejemplo, usando vectores compuestos de senuelo de VEGF, PDGF, Endostatina, Angiostatina o angiopoyetina-1), degeneracion macular (por ejemplo, vectores compuestos por senuelo de VEGF, PDGF, Endostatina, Angiostatina, Angiopoyetina-1, miembro 4 de la subfamilia A del casete de union a ATP), degeneracion macular (por ejemplo, usando vectores compuestos por senuelo de VEGF, PDGF, Endostatina, Angiostatina, Angiopoyetina-1, miembro 4 de la subfamilia A del casete de union a ATP), neovascularizacion coroidea, (por ejemplo, usando vectores de compuestos de senuelo de VEGF, PDGF, Endostatina, Angiostatina, o angiopoyetina-1), exudacion vascular, y/o edema de retina, conjuntivitis bacteriana, conjuntivitis fungica, conjuntivitis vftica, uveftis, precipitados queraticos, edema macular, (por ejemplo, usando vectores compuestos de senuelo de VEGF, PDGF, Endostatina, Angiostatina, o angiopoyetina-1), respuesta a la inflamacion despues de la implantacion de la lente intraocular, smdromes de uveftis (por ejemplo, iridociclitis cronica o endoftalmitis cronica), vasculitis retiniana (por ejemplo, como se ve en la artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, lupus eritematoso sistemico, esclerosis sistemica progresiva, poliarteritis nodosa, Granulomatosis de Wegener, arteritis temporal, enfermedad de Adamantiades-Bechcet, policondritis recurrente de Sjorgen, y espondilitis asociada a HLA-B27), sarcoidosis, enfermedad de Eales, necrosis retiniana aguda, smdrome de Vogt Koyanaki Harada, toxoplasmosis ocular, retinopatfa de radiacion, vitroretinopatfa proliferativa, endoftalmitis, glaucomas oculares (por ejemplo, glaucomas inflamatorios), neuritis optica, neuropatfa optica isquemica (por ejemplo, vectores compuestos de la unidad 4 de la NADH deshidrogenasa alotopica), orbitopatfa asociada a tiroides, pseudotumor orbitario, smdrome de dispersion pigmentaria (glaucoma pigmentario), escleritis, coroidopatfas por epiescleritis (por ejemplo, smdromes de "punto blanco", incluyendo, aunque no de forma limitativa, placoide posterior multifocal agudo), retinopatfas (por ejemplo, edema macular cistoide, coroidopatfa serosa central y smdrome de presunta histoplasmosis ocular (por ejemplo, vectores compuestos por factor neurotropico derivado de la glia, periferina-2)), enfermedad vascular de la retina (por ejemplo, retinopatfa diabetica, enfermedad de Coat y macroaneurisma arterial de la retina), oclusiones arteriales retinianas, oclusiones de las venas retinales, retinopatfa del prematuro, retinitis pigmentosa (por ejemplo, los vectores formados por la protema espedfica del pigmento de la retina de 65 kDa), vitreorretinopatfa exudativa familiar (FEVR), vasculopatfa coroidea idiopatica polipoidea, membranas maculares epirretinianas y cataratas.
Una o mas formas polimorficas cristalinas o formas amorfas del Compuesto 1 o el Compuesto 2 o una composicion de las mismas, pueden administrarse a un sujeto para tratar un trastorno de la sangre en el sujeto, por ejemplo, un trastorno de la sangre seleccionado del grupo que consiste en un trastorno de la sangre seleccionado del grupo que consiste en anemia, hemorragias y trastornos relacionados con la coagulacion (por ejemplo, coagulacion intravascular diseminada (DIC), hemofilia, purpura de Henoch-Schonlien, telangiectasia hemorragica hereditaria, trombocitopenia (ITP, TTP), trombofilia, enfermedad de Von Willebrand), leucemias (por ejemplo, leucemia linfodtica aguda, leucemia mielodtica aguda, leucemia linfodtica cronica, leucemia mielodtica cronica), linfomas (por ejemplo, linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin), trastornos mieloproliferativos (por ejemplo, mielofibrosis, policitemia vera, trombocitemia), trastornos de celulas plasmaticas (por ejemplo, macroglobulinemia, gammapatias monoclonales de significado indeterminado, mieloma multiple), trastornos del bazo, trastornos de los globulos blancos (por ejemplo, trastorno de basofilos, trastorno de eosinofilos, linfocitopenia, trastornos de los monocitos, neutropenia, leucocitosis neutrofila), trombosis, trombosis venosa profunda (DVT), hemocromatosis, menorragia, anemia de celulas falciformes, y talasemia.
Una o mas formas polimorficas cristalinas o formas amorfas del Compuesto 1 o el Compuesto 2 o una composicion de las mismas, pueden administrarse a un sujeto para tratar un trastorno neurologico en el sujeto, por ejemplo, un trastorno neurologico seleccionado del grupo que consiste en enfermedad de Gaucher, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrofica (ELA), esclerosis multiple (EM), enfermedad de Huntington, ataxia de Fredrich, deterioro cognitivo leve, angiopatfa amiloide cerebral, enfermedad de Parkinson, enfermedad por Cuerpos de Lewy, demencia frontotemporal (FTD), atrofia multisistemica (MSA), paralisis supranuclear progresiva, y trastornos del movimiento (incluyendo ataxia, paralisis cerebral, coreoatetosis, distoma, smdrome de Tourette, ictericia nuclear) y trastornos del temblor y leucodistrofias (incluyendo adrenoleucodistrofia, leucodistrofia metacromatica, enfermedad de Canavan, enfermedad de Alexander, enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher), lipofucsinosis neuronal ceroides, ataxia telangectasia, smdrome de Rett, alfa-sinucleinopatfa (por ejemplo, enfermedad por Cuerpos de Lewy, atrofia multisistemica, enfermedad de Hallervorden-Spatz, o demencia frontotemporal), enfermedad de Niemann-Pick tipo C (NPCD), ataxia espinocerebelosa de tipo 1, tipo 2 y tipo 3, y atrofia dentatorubral palidoluisiana (DRLPA).
Una o mas formas polimorficas cristalinas o formas amorfas del Compuesto 1 o el Compuesto 2 o una composicion de las mismas, pueden administrarse a un sujeto para tratar un trastorno pulmonar en el sujeto, por ejemplo, un trastorno pulmonar seleccionado del grupo que consiste en asma, atelectasia, bronquitis, EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva cronica), enfisema, Cancer de pulmon, mesotelioma, neumoma, asbestosis, aspergiloma, aspergilosis, aspergilosis invasiva aguda, bronquiectasia, bronquiolitis obliterante con neumoma organizada (BOOP), neumoma eosinofila, neumoma necrotizante, efusion pleural, neumoconiosis, neumotorax, actinomicosis pulmonar, proteinosis alveolar pulmonar, antrax pulmonar, malformacion arteriovenosa pulmonar, fibrosis pulmonar, embolia pulmonar, histiocitosis pulmonar X (granuloma eosinofilo), hipertension pulmonar, edema pulmonar, hemorragia pulmonar, nocardiosis pulmonar, tuberculosis pulmonar, enfermedad veno-oclusiva pulmonar, enfermedad pulmonar reumatoide, sarcoidosis, fibrosis por radiacion, neumonitis por hipersensibilidad, smdrome de dificultad respiratoria aguda (ARDS), smdrome de dificultad respiratoria infantil, fibrosis pulmonar idiopatica, neumoma intersticial idiopatica, linfangioleiomiomatosis, histiocitosis pulmonar de celulas de Langerhans, proteinosis pulmonar alveolar, sinusitis, amigdalitis, otitis media, faringitis, laringitis, hamartoma pulmonar, secuestro pulmonar, malformacion adenomatoide qrnstica congenita (CCAM) y fibrosis qrnstica.
Una o mas formas polimorficas cristalinas o formas amorfas del Compuesto 1 o el Compuesto 2 o una composicion de las mismas, pueden administrarse a un sujeto para tratar un trastorno reumatologico en el sujeto, por ejemplo, un trastorno reumatologico seleccionado del grupo que consiste en lupus eritematoso sistemico, dermatomiositis, esclerodermia, arteritis necrotizante sistemica, venulitis cutanea necrotizante, artritis reumatoide, smdrome de Sjogren, fenomeno de Raynaud, Smdrome de Reiter, artritis, Artritis psoriasica, espondiloartropatfas seronegativas, smdrome de Sjogren, esclerosis sistemica, dermatomiositis/polimiositis, enfermedad mixta del tejido conectivo, y espondilitis anquilosante.
Una o mas formas polimorficas cristalinas o formas amorfas del Compuesto 1 o el Compuesto 2 o una composicion de las mismas, pueden administrarse a un sujeto para tratar una enfermedad infecciosa en el sujeto, por ejemplo, una enfermedad infecciosa seleccionada del grupo que consiste en enfermedades fungicas tales como dermatofitosis (por ejemplo, tricofitosis, tina o infecciones por tina), pie de atleta, paroniquia, pitiriasis versicolor, eritrasma, intertrigo, dermatitis del panal por hongos, vulvitis por candida, balanitis por candida, otitis externa, candidiasis (cutanea y mucocutanea), mucocandidiasis cronica (por ejemplo, aftas y candidiasis vaginal), criptococosis, geotricosis, tricosporosis, aspergilosis, peniciliosis, fusariosis, zigomicosis, esporotricosis, cromomicosis, coccidioidomicosis, histoplasmosis, blastomicosis, paracoccidioidomicosis, pseudalesqueriosis, micetoma, queratitis micotica, otomicosis, neumocistosis y fungemia, infecciones por Acinetobacter, actinomicosis, enfermedad del sueno africana, sida (smdrome de inmunodeficiencia adquirida), amebiasis, anaplasmosis, antrax, infeccion por Arcanobacterium haemolyticum, fiebre hemorragica argentina, ascariasis, aspergilosis, infeccion por astrovirus, babesiosis, infeccion por Bacillus cereus, neumoma bacteriana, vaginosis bacteriana (BV), infeccion por Bacteroides, balantidiasis, infeccion por Baylisascaris, infeccion por el virus BK, piedra negra, infeccion por Blastocystis hominis, infeccion por Borrelia, botulismo (y botulismo infantil), fiebre hemorragica brasilena, brucelosis, infeccion por Burkholderia, ulcera de Buruli, infeccion por Calicivirus (norovirus y Sapovirus), candidiasis, enfermedad por aranazo de gato, celulitis, enfermedad de Chagas (tripanosomiasis americana), chancroide, varicela, clamidia, colera, cromoblastomicosis, clonorquiasis, Clostridium difficile, coccidioidomicosis, fiebre por garrapatas de Colorado (CTF), resfriado comun (rinofaringitis vmca aguda; coriza aguda), enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD), criptococosis, criptosporidiosis, huevos de larva migrans (CLM), fiebre del dengue, dientamoebiasis, difteria, difilobotriasis, difilobotriasis, dracunculiasis, fiebre hemorragica del Ebola, equinococosis, Erliquiosis, enterobiasis (infeccion por oxiuros), infeccion por Enterococcus, infeccion por enterovirus, tifus epidemico, eritema infeccioso, exantema subito, fasciolopsiasis, fasciolosis, insomnio familiar fatal (FFI), filariasis, infeccion por Fusobacterium, gangrena gaseosa (mionecrosis clostridial), geotricosis, smdrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker (GSS), giardiasis ocasionada por Giardia, gnatostomiasis, gonorrea, granuloma inguinal (Donovanosis), infeccion por estreptococos del Grupo A, infeccion por estreptococos del Grupo B, Haemophilus influenzae, enfermedad de las manos, pies y boca (HFMd ), smdrome de hantavirus pulmonar (HPS), infeccion por Helicobacter pylori, smdrome uremico (HUS), fiebre hemorragica con smdrome renal (HFRS), Hepatitis A, B, C, D, E, herpes simple, histoplasmosis, infeccion por anquilostoma, infeccion por bocavirus n, erliquiosis humana por Ehrlichia ewingii, anaplasmosis granulocftica humana (HGA), anaplasmosis granulodtica humana (HGA), erliquiosis monodtica humana, virus del papiloma humano (HPV), infeccion por virus paragripal humano, himenolepiasis, mononucleosis infecciosa por virus de Epstein-Barr (mono), influenza (gripe), isosporiasis, enfermedad de Kawasaki, queratitis, infeccion por Kingella kingae, Kuru, fiebre de Lassa, legionelosis (enfermedad del legionario), legionelosis (fiebre de Pontiac), leishmaniasis, lepra, leptospirosis, listeriosis, enfermedad de Lyme (borreliosis de Lyme), filariasis linfatica (elefantiasis), coriomeningitis linfodtica, Malaria, fiebre hemorragica de Marburgo (MHF), sarampion, melioidosis (enfermedad de Whitmore), Meningitis, enfermedad meningococica, metagonimiasis, microsporidiosis, molusco contagioso (MC), paperas, tifus murino (tifus endemico), neumoma por micoplasma, micetoma, miasis, conjuntivitis neonatal (oftalirna neonatal), nueva enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (vCJD, nvCJD), nocardiosis, oncocercosis (ceguera de los nos), paracoccidioidomicosis (blastomicosis sudamericana), paragonimiasis, pasteurelosis, Pediculosis capitis (piojos de la cabeza), pediculosis corporis (piojos del cuerpo), pediculosis pubis (piojos del pubis, ladillas), enfermedad inflamatoria pelvica (PID), pertusis (tosferina), peste, infeccion neumococica, neumoma por Pneumocystis (PCP), neumoma, poliomielitis, poliomielitis, infeccion por Prevotella, meningoencefalitis amebiana primaria (PAM), leucoencefalopatfa multifocal progresiva, psitacosis, fiebre Q, rabia, fiebre por mordedura de rata, infeccion por el virus sincitial respiratorio, rinosporidiosis, infeccion por inovirus, infeccion por rickettsia, rickettsiosis pustulosa, fiebre del Valle del Rift (RVF), fiebre de las Montanas Rocosas (RMSF), infeccion por rotavirus, rubeola, salmonelosis, SARS (smdrome respiratorio agudo grave), sarna, esquistosomiasis, septicemia, sigelosis (disentena bacilar), herpes (herpes zoster), virus de la viruela (viruela), esporotricosis, envenenamiento alimenticio por estafilococos, infecciones por estafilococos, estrongiloidiasis, sffilis, teniasis, tetanos (trismo), tina de la barba (foliculitis), tina de la cabeza (tina del cuero cabelludo), tina del cuerpo (tina del cuerpo), tina inguinal (tina inguinal), tina de la mano (tina de la mano), tina negra, tina ungueal (onicomicosis), tina versicolor (pitiriasis versicolor), toxocariasis (larva migrans visceral (VLM)), toxoplasmosis, triquinosis, tricomoniasis, tricuriasis (infeccion por triquinosis), tuberculosis, tularemia, infeccion por Ureaplasma urealyticum, encefalitis equina venezolana, fiebre hemorragica venezolana, neumoma vmca, fiebre del Nilo Occidental, piedra blanca (tina blanca), infeccion por Yersinia pseudotuberculosis, yersiniosis, fiebre amarilla y cigomicosis.
Una o mas formas polimorficas cristalinas o formas amorfas del Compuesto 1 o el Compuesto 2 o una composicion de las mismas, pueden administrarse a un sujeto para tratar un angioedema en el sujeto. el angioedema es angioedema hereditario.
Una o mas formas polimorficas cristalinas o formas amorfas del Compuesto 1 o el Compuesto 2 o una composicion de las mismas, pueden administrarse a un sujeto para tratar una enfermedad, dolencia o trastorno seleccionado del grupo que consiste en septicemia, hipercoagulabilidad, disfuncion pulmonar, hipoxemia, pancreatitis hemorragica, infarto de miocardio, trasplante de pulmon, traumatismo, lesiones termicas y exudacion vascular en el sujeto.
Una o mas formas polimorficas cristalinas del Compuesto 1 o el Compuesto 2 o una composicion de las mismas, pueden administrarse a un sujeto para tratar una enfermedad, dolencia o trastorno en el que la inhibicion de la calicrema proporciona un efecto terapeuticamente beneficioso. Los ejemplos de tales enfermedades, dolencias o trastornos incluyen, aunque no de forma limitativa, enfermedades, afecciones o trastornos del sistema de contacto. Vease, por ejemplo, Shariat-Madar et al., Innate Immunity, vol. 10, n.° 1,3-13 (2004) y Frick, et al., EMBO J., (2006) 25, 5569 - 5578 (2006). Una o mas formas polimorficas cristalinas o formas amorfas del Compuesto 1 o el Compuesto 2 o una composicion de las mismas, pueden administrarse a un sujeto para tratar una enfermedad, dolencia o trastorno seleccionado del grupo que consiste en aterotrombosis, enfermedad de las arterias coronarias, enfermedad de Alzheimer, enfermedad inflamatoria del intestino (por ejemplo, enfermedad de Crohn), exudacion vascular, smdrome de dificultad respiratoria aguda e inflamacion mediada por la bradicinina en el sujeto.
Una o mas formas polimorficas cristalinas o formas amorfas del Compuesto 1 o el Compuesto 2 o una composicion de las mismas, pueden administrarse a un sujeto para tratar una enfermedad, dolencia o trastorno en el que la inhibicion del receptor B2 de la bradicinina proporciona un efecto terapeuticamente beneficioso. Una o mas formas polimorficas cristalinas o formas amorfas del Compuesto 1 o el Compuesto 2 o una composicion de las mismas, pueden administrarse a un sujeto para tratar una enfermedad, dolencia o trastorno seleccionado del grupo que consiste en glomeruloesclerosis, enfermedad de Alzheimer, edema cerebral, exudacion vascular, smdrome de dificultad respiratoria aguda, dolor, inflamacion, traumatismo, quemaduras, choque, alergia y enfermedades cardiovasculares en el sujeto.
Una o mas formas polimorficas cristalinas o formas amorfas del Compuesto 1 o el Compuesto 2 o una composicion de las mismas, pueden administrarse a un sujeto para tratar una enfermedad infecciosa en el sujeto, por ejemplo, una enfermedad infecciosa seleccionada del grupo que consiste en enfermedad respiratoria bovina, enfermedad respiratoria porcina, gripe aviar, bronquitis infecciosa aviar, encefalopatfa espongiforme bovina, leishmaniasis canina, enfermedad de desgaste cronica, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis, hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C, fiebre porcina clasica, Equinococos, neumorna enzootica, FIP, enfermedad de pies y boca, Jaagsiekte, Maedi-Visna, Mastitis en animales, Microsporum canis, Orf (enfermedad animal), peste de los pequenos rumiantes, enfermedades Pox, enfermedad de pico y plumas en psitacidos, rabia, fiebre mediterranea (brucelosis) o enfermedad de Bang o fiebre ondulante, fiebre de Malta, aborto contagioso, aborto epizootico, intoxicacion alimentaria por Salmonella, paratifosis enterica, disentena bacilar, pseudotuberculosis, peste, fiebre pestilente, tuberculosis, vibrios, enfermedad de los drculos, enfermedad de Weil (leptospirosis) o fiebre carncola, ictericia hemorragica (icterohemorragia por Leptospira), fiebre del trabajador lacteo (L. hardjo), fiebre recurrente, fiebre recurrente transmitida por garrapatas, fiebre por espiroquetas, fiebre del vagabundo, fiebre del hambre, artritis de Lyme, smdrome de Bannworth (enfermedad de la cal), meningopolineuritis transmitida por garrapatas, eritema cronico migratorio, Vibriosis, Colibacteriosis, colitoxemia, diarreas blancas, edema intestinal de los cerdos, paratifosis enterica, toxicosis estafilococica alimentaria, gastroenteritis estafilococica, coronavirus canino (CCV) o enteritis por parvovirus canino, virus de la peritonitis infecciosa felina, virus de la gastroenteritis transmisible (TGE), enfermedad de Hagerman Redmouth (ERMD), necrosis hematopoyetica infecciosa (IHN), perineumorna por Actinobacillus porcino (Haemophilus), enfermedad de Hansen, estreptotricosis, dermatitis micotica ovina, pseudomuermo, enfermedad de Whitmore, enfermedad de Francis, fiebre de la mosca del venado, fiebre de los conejos, enfermedad de O'Hara, fiebre estreptobacilar, fiebre de Haverhill, eritema artntico epidemico, sodoku, fiebre del embarque o el transporte, septicemia hemorragica, ornitosis, fiebre del loro, clamidiosis, blastomicosis norteamericana, enfermedad de Chicago, enfermedad de Gilchrist, fiebre por aranazo de gato, linforeticulosis benignas, linfadenitis no bacteriana benigna, angiomatosis bacilar, peliosis hepatica bacilar, fiebre de Query, gripe de los Balcanes, gripe de los Balcanes, fiebre del matadero, fiebre por garrapatas, pneumorickettsiosis, tifus americano transmitido por piojos, fiebre tifoidea transmitida por garrapatas, rickettsiosis vesicular, fiebre de los jardines de Kew, tifus transmitido por pulgas, fiebre tifoidea endemica, tifus urbano, tina, dermatofitosis, tina, tricofitosis, microsporosis, urticaria de Jock, pie de atleta, Sporothrix schenckii, hongo dimorfico, criptococosis e histoplasmosis, viruela del simio epidermica benigna, BEMP, virus del herpes en simios, enfermedad B de los simios, encefalitis equina venezolana, encefalitis letargica Tipo C, fiebre amarilla, vomito negro, smdrome pulmonar por hantavirus, fiebre hemorragica coreana, nefropatfa epidemica, fiebre hemorragica epidemica, nefrosonefritis hemorragica, coriomeningitis linfodtica, encefalitis de California/encefalitis de La crosse, fiebre hemorragica africana, enfermedad del mono verde o del mono Vervet, hidrofobia, Lyssa, hepatitis infecciosa, hepatitis epidemica, ictericia epidemica, rubeola, sarampion, gripe porcina y equina, plaga aviar, enfermedad de Newcastle, piroplasmosis, toxoplasmosis, enfermedad del sueno africana, tripanosomiasis de Gambia, tripanosomiasis de Rodesia, enfermedad de Chagas, enfermedad de Chagas-Mazza, tripanosomiasis sudamericana, Entamoeba histolytica, disentena balantidiana, criptosporidiosis, giardiasis, leishmaniasis cutanea: ulcera del chiclero, espundia, pianbols, uta, y buba (del Continente Americano); granuloma ulceroso cronico, furunculo de Aleppo (en el Viejo Mundo); furunculo de Bagdad, furunculo de Delhi, ulcera de Bauru, leishamniasis visceral: kala-azar, microsporidiosis, anisaquiasis, triquinosis, angiostrongilosis, meningitis o meningoencefalitis eosinofila (A. cantonensis), angiostrongilosis abdominal (A. costaricensis), uncinariasis, necatoriasis, anquilostomiasis, capilariasis, Brugiasis, toxocariasis, esofagostomiasis, estrongiloidiasis, tricostrongilosis, Ascaridiasis, difilobotriasis, esparganosis, hidatidosis, hidatidosis, granulosis por equinococos, hidatidosis qrnstica, infeccion por tenia y esquistosoma.
Una o mas formas polimorficas cristalinas o formas amorfas del Compuesto 1 o el Compuesto 2 o una composicion de las mismas, pueden administrarse a un sujeto para tratar una enfermedad renal cronica, artrosis, oncologfa, infeccion respiratoria superior vmca, estomatitis de celulas plasmaticas de felino, granulomas eosinofilos felinos, infeccion por el virus de la leucemia felina, infeccion del moquillo canino, infecciones sistemicas por hongos, cardiomiopatfa y mucopolisacaridosis VII en el sujeto.
En los metodos de la presente divulgacion, el conmutador genico regula la expresion de un polinucleotido que codifica un peptido, protema, o polipeptido de interes. el conmutador genico puede regular la expresion de un polinucleotido que codifica un peptido, protema, o polipeptido de interes terapeutico para el tratamiento de una enfermedad, dolencia o trastorno en un sujeto, por ejemplo, un ser humano. El peptido, protema o polipeptido de interes se puede seleccionar del grupo que consiste en Her-2/neu (ERBB2/c-erbB-2), osteocalcina, estromelisina-1, antfgeno espedfico de la prostata, cotransportador de yoduro de sodio humano, H19, IF-1, IGF-2, timosina (315, factor de linfocitos T, protema sensible al acido retinoico derivada del cartflago, prostasina, subunidad catalftica de la telomerasa, ciclina A, midquina; c-erbB-2, antfgeno de membrana espedfico de prostata, p51, ARN de la telomerasa, fosfatasa acida prostatica, PCA3dd3, DF3/MUC1, hex II, ciclooxigenasa-2, super PSA, skp2, PRL-3, CA125/M17S2, IAI.3B, CRG-L2, TRPM4, RTVP, TARP, telomeros de la transcriptasa inversa, protema amiloide A4, precursor de la protema p amiloide, precursor de la protema amiloide A4 de la enfermedad de Alzheimer, neuropeptido FF, elementos de estres del retmulo endoplasmico, urocortina II, tirosina hidroxilasa, factor del complemento 3; amiloide serico A3, inhibidor tisular de la metaloproteinasa-3 (TIMP-3), receptor del factor de necrosis tumoral p75, factor de necrosis tumoral a, TRPM4, RTVP, TARP, telomeros de la transcriptasa inversa, protema amiloide A4, precursor de la protema p amiloide, precursor de la protema amiloide A4 de la enfermedad de Alzheimer, neuropeptido FF, elementos de estres del retmulo endoplasmico, urocortina II, tirosina hidroxilasa, factor del complemento 3; amiloide serico A3, inhibidor tisular de la metaloproteinasa-3 (TIMP-3), receptor del factor de necrosis tumoral p75, factor de necrosis tumoral a, receptor activado por el proliferador de peroxisoma/ fosfolipasa A2 secretada no pancreatica del grupo IIA-1, SOCS-3, SR-BI, Ob, proteasa del sitio 1, TIGR, VL30, transportador 2 de aminoacidos excitatorios, MDTS9, LIM, pirrolina 5-carboxilato reductasa, SIM2, Bax, Fas, bbc3, PINK-1, troponina T, myoD, Actina, musculo liso 22a, utrofina, miostatina, cadena pesada de la miosina del musculo liso, protema de repeticion cardfaca anquirina, MLP, esmotelina, MYBPC3, atubulina Ta1, molecula de adhesion intercelular-4 (ICAM-4), subunidad del receptor p1 del tipo A del acido yaminobutmico, subunidad del receptor p2 de acetilcolina nicotmico neuronal, presenilina-1, cinasa IIa dependiente de calcio-calmodulina, receptor CRF2a, factor de crecimiento nervioso, receptor GLP-2, transglutaminasa de tipo I, K14, estearoil-CoA desaturasa, megsina, prolactina, GDF-9, PSP94, NRL, NGAL, protema acida del suero largo, amiloide A mamario asociado, endotelina-1, serglicina, molecula 1 de adhesion a celulas endoteliales-plaquetas (PECAM-1), receptor Tie de la tirosina cinasa, KDR/flk-1, Endoglina, CCR5, C D IId , glucoprotema plaquetaria Ilb, preproendotelina-1, protema de union a la interleucina-18, CD34, Tec tirosina cinasa, MLH1, MSH2, MSH6, PMS1, Ap C, LEF-1, receptor F2, receptor TGF-p tipo II, EYA4, PCA3, K2, PROST 03, PCAM-1, PCADM-1, PCA3dd3, PCAV, PAcP, ATBo, CSA-1, SYG972, Urb-ctf, BCU399, TBX2, Cyr61, DIAPH3, BEHAB, IL-8, BLSA, BP1, DAP-cinasa, HOXA9, ARP, Nbk, CD43, p7-hcG, p6-hCG, p6e-hCG, p5-hCG, p8-hcG, p3-hCG, MTAIs, Old-35, Old-64, LAGE-1, CIF150/hTAFN150, protema oncofetal P65, Telomerasa, CYP1B1, 14-3-3a, NES1, CAR-1, HMGI, MAG, ELL2, Efrina B2, WAF1, CIF130, C35, BMP2, BUB3, polimerasa kappa, EAG1, EAG2, HMG I, HLTF, Barx2, Pp 32r1, BMP4, TS10q23.3, protema asociativa del huso nuclear, PFTAIRE, SEMA3B, MOGp, Fortilina, IGFBP-3, polihomeotico 2, PNQALRE, SCN5A, miR15, miR16, Headpin, PAOhl/SMO, Hippo, Mst2, tipo PSMA, JAB1, NF-AT, P28ING5, MTG16, ErbB-2, HDAC9, GPBP, MG20, KLF6, ARTS1, Dock 3, Anexina 8, MH15, DELTA-N p73, RapR6, StarD10, Cizi, HLJ1, RapR7, A34, Sef, Kilina, SGA-1M, receptor TGFp tipo II, genes asociados a GCA, PRV-1, Vezfl, MLP, VEGI, PRO256, AOP2, Remodelina, Fosfodiesterasa 4D, Receptor de prostaglandina subtipo EP3, CARP, HOP, PLTP, UCP-2, FLJ11011, Codanina-1, resistina, arquipelina, neuronatina, Ncb5or, 7B2, PTHrP, PEX, KChIPI, SLIT-3, CX3CR1, SMAP-2, IC-RFX, E2IG4, UCP2, receptor Ob, Ob, Dpi, NRG-1, Sinapsina III, NRG1AG1, AL-2, prolina deshidrogenasa, MNR2, ATM, Ho-1, CON202, Ataxina-1, NR3B, NIPA-1, DEPP, adrenomedulina, csdA, Inf-20, EOPA, SERT, FRP-1, amiloide serico A, BMP2, BMPR1A, ACLP, molecula p tipo resistina, Dlg5, TRANCE, Matrilina-3, sinoviolina, VIH LTR, SHIVA, EBI 1, EBI 2, EBI 3, NM23, Eps8, Beta-10, factor de crecimiento del folmulo piloso, corneodesmosina, GCR9, Bg, FGF23, BBSR, MIC-1, MIA-2, IL-17B, enzima generadora de formilglicina, LPLA2, CXCL1O, HFE2A, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10R DN o una subunidad de las mismas, IL-15, IL-18, IL-21, IL-23, IL-24, IL-27, GM-CSF, IFN-alfa, IFN-gamma, IFN-alfa 1, IFN alfa 2, IL-15-R-alfa, CCL3 (MIP-1a), CCL5 (RANTES), CCL7 (MCP3), XCL1 (linfotactina), CXCL1 (MGSA-alfa), CCR7, CCL19 (MIP-3b), CXCL9 (MIG), CXCL10 (IP-10), CXCL12 (SDF-1), CCL21 (6Ckine), OX40L, 4-1BBL, CD40, CD70, GITRL, LIGHT, b-Defensina, HMGB1, Flt3L, IFN-beta, TNF-alfa, dnFADD, BCG, TGF-alfa, PD-L1 RNAi, un oligonucleotido PD-L1 de sentido contrario, TGFbRII DN, ICOS-L, S100, CD40L, p53, survivina, p53-survivina de fusion, MAGE3, protema basica mielina, PSA y PSMA.
El conmutador genico puede regular la expresion de un polinucleotido que codifica IL-12 o una de sus subunidades. La IL-12 o subunidad de la misma puede ser la IL-12 humana o subunidad de la misma.
el conmutador genico regula la expresion de un polinucleotido que codifica un inhibidor de esterasa C1 (por ejemplo, un inhibidor de la esterasa C1 humana), un inhibidor de la calicrema, o un antagonista del receptor b2 de la bradiquinina.
Los ejemplos de inhibidores de calicrema incluyen, aunque no de forma limitativa, ecalantida y los inhibidores de la calicrema expuestos en las publicaciones de patentes de Estados Unidos numeros 2010/0034805, 2009/0264350, 2009/0234009, 2008/0221031, 2007/0213275, 2006/0264603 y 2005/0089515.
Los ejemplos de inhibidores del receptor B2 de la bradiquinina incluyen, aunque no de forma limitativa, anticuerpos del receptor B2 de heloquinestatina y dirigidos contra bradiquinina. la secuencia de aminoacidos de heloquinestatina es Gly-Pro-Pro-Tyr-Gln-Pro-Leu-Val-Pro-Arg (SEQ ID NO: 2) (Kwok, H.F. et al., Peptides 29I 65-72 (2008), que se incorpora por referencia en su totalidad). Los ejemplos no limitantes de anticuerpos del receptor B2 dirigido contra la bradiquinina se exponen en Alla, S.A. et al., J. Biol. Chem. 271: 1748-1755 (1996).
El conmutador genico puede regular la expresion de un polinucleotido que codifica una IL-12 o una subunidad de la misma para el tratamiento del cancer, por ejemplo, melanoma, en un sujeto, por ejemplo, un ser humano.
un polinucleotido puede codificar (a) un conmutador genico que comprende un dominio de union al ADN de GAL4, el dominio de union al ligando del receptor de ecdisona de Choristoneura fumiferana que tiene las mutaciones VI071 y Y127E (con respecto a la SEQ ID NO: 1), un dominio de union al ligando de RXR quimerico que consiste en las helices 1-8 de RXR de Homo sapiens y las helices 9-12 de RXR de Locusta migratoria, el dominio de transactivacion de VP16; y (b) la IL-12 humana, y el conmutador genico codificado por el polinucleotido regula la expresion de la IL-12 humana cuando el dominio de union al ligando del receptor de ecdisona en el conmutador genico se une al Compuesto 1 o al Compuesto 2. el polinucleotido puede administrarse a un sujeto que tiene un cancer tal como melanoma. El polinucleotido se puede administrar por via intratumoral, ya sea en un transportador farmaceuticamente aceptable, o contenido por una celula inmunitaria tal como una celula dendntica. el polinucleotido se puede administrar a un sujeto seguido de la administracion de una o mas formas polimorficas del Compuesto 1, o una composicion del mismo. Una o mas formas polimorficas cristalinas del Compuesto 1 o una composicion de las mismas, pueden administrarse a un sujeto seguido por la administracion del polinucleotido. Por ejemplo, una o mas formas polimorficas o formas amorfas del Compuesto 1 o una composicion de las mismas, se pueden administrar al sujeto en el dfa -1, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, o mas, con respecto al dfa en que el polinucleotido se administra al sujeto.
el conmutador genico puede regular la expresion de un polinucleotido que codifica un factor de transcripcion, por ejemplo, GATA-1, companero de GATA (FOG-1), EKLF (un factor de transcripcion tipo Kruppel), factor eritroide 2 p45/nuclear (NF-E2), leucemia de citoblastos (SCL) o leucemia-1 linfocftica aguda de linfocitos T, OCT4, o factor de la transcripcion del grupo de alta movilidad relacionado con Sry (Sox6), o factor de crecimiento, por ejemplo, IGFII, bFGF, Flt3, factor citoblastico (SCF), trombopoyetina (TPO), protema morfogenetica osea 4 (BMP4), factor recombinante humano de crecimiento endotelial vascular (VEGF-A165), interleuquina-3 (IL-3), interleuquina-6 (IL-6), o interleuquina-11 (IL-11), o eritropoyetina, para su uso en la medicina regenerativa, por ejemplo, la diferenciacion, transdiferenciacion, reprogramacion, autorrenovacion, o expansion de los hemocitoblastos, celulas precursoras hematopoyeticas, o citoblastos pluripotentes inducidas en el proceso de sustitucion de la sangre, es decir, la produccion de globulos rojos de la sangre o de otros productos de la sangre, en un sujeto.
Ejemplos
Instrumentacion - Condiciones de medicion tipicas
Difraccion de rayos X en polvo (PXRD)
Difractometro D8 Advance de Bruker en geometna de reflexion de Bragg-Brentano; radiacion Ka de Cu, 40 kV/40 mA; ranura de divergencia variable; detector LynxEye con ventana de 3°; tamano de la etapa, 0,02° 20; tiempo de la etapa, 37 s; intervalo de barrido 2-50° en 20. Las muestras se hicieron rotar (0,5 rps) durante la medicion y se prepararon sin ningun tratamiento especial diferente de una presion ligera para obtener una superficie plana. Se llevo a cabo la medicion en condiciones ambientales de laboratorio en un soporte de muestras de un unico cristal de silicio, Profundidad de 0,1 o 1 mm.
Espectroscopia FT-Raman:
Sistema RFS 100 FT de Bruker; Se registraron los espectros de FT-Raman con un laser NIR Nd:YAG funcionando a 1064 nm y un detector de germanio enfriado con nitrogeno lfquido; potencia nominal del laser 300 mW; 64 barridos con una resolucion de 2 cm-1; se midio la muestra en un soporte de muestras de aluminio en condiciones ambientales de laboratorio.
Calorimetna de barrido diferencial (DSC):
Perkin Elmer DSC7; crisoles de oro cerrados rellenados en atmosfera de nitrogeno; velocidad de calentamiento de 10 °C/min.
sorcion dinamica de vapor (DMS):
Analizador de sorcion de vapor de agua multimuestras SPS 11-100n de Projekt Messtechnik o un analizador de sorcion de vapor de agua DVS-1 de Surface Measurement Systems Ltd. Se permitio equilibrar la muestra al 50 % de h.r. antes de comenzar un programa de humedad predefinido.
Programa: 50 % de h.r. ^ 0 % de h.r. ^ 95 % de h.r. ^ 50 % de h.r., Ah.r. = 5 %/h
La higroscopicidad se clasifico del siguiente modo:
- delicuescente, se adsorbio suficiente agua para formar un lfquido
- muy higroscopica, el aumento de la masa es > 15 %
- higroscopica, el aumento de la masa es menor del 15 % y mayor o igual al 2 %
- ligeramente higroscopica, el aumento de la masa es menor del 2 % y mayor o igual al 0,2 %
- no higroscopica, el aumento de la masa es menor del 0,2 %
Termogravimetna acoplada a espectroscopia infrarroja mediante transformada de Fourier (TG-FTIR):
Netzsch Thermo-Microbalance TG 209 acoplado a un espectrometro Vector 22 FTIR de Bruker; crisol de aluminio con una pequena perforacion, medicion en atmosfera de N2, velocidad de calentamiento de 10 °C/min.
EJEMPLO 1
N-(1-terc-butil-butil)-N'-(2-etil-3-metoxibenzoil)-hidrazida del acido (R)-3,5-dimetil-benzoico (Compuesto 1)
Se preparo el Compuesto 1 de acuerdo con el Esquema 1 como se describe en el documento US 2009/0163592 (vease el Ejemplo 1).
Esquema 1
Figure imgf000030_0001
En resumen, se hizo reaccionar el carbazato de bencilo (compuesto A) con pivaldeddo para dar el ester bendlico del acido (E)-N’-(2,2-dimetil-propilideno)-hidrazinacarbox^lico (compuesto B). Se hizo reaccionar el compuesto B con (S,S)-2-alil-2-cloro-3,4-dimetil-5-fenil-[1,3,2]oxazasilolidina (compuesto C; vease Leighton et al., J. Am. Chem. Soc.
125:9596 (2003) y el documento WO 03/074534) para dar el ester bendlico del acido (R)-N’-(1-terc-butil-but-3-enil)-hidrazinacarbox^lico (compuesto D). El compuesto D se hizo reaccionar con cloruro de 3,5-dimetil benzoflo para dar el ester bendlico del acido (R)-N’-(1-terc-butil-but-3-enil)-N’-(3,5-dimetil-benzoil)-hidrazinacarboxflico (compuesto E). El compuesto E se hidrogeno para dar la N-(1-terc-butil-butil)-hidrazida del acido (R)-3,5-dimetil-benzoico (compuesto F). El compuesto F se hizo reaccionar con el cloruro de 2-etil-3-metoxibenzono para dar el compuesto 1. La materia bruta se trituro en primer lugar con eter (etanol al 2 %) y a continuacion con 1:1 de hexanos:eter en un embudo Buchner de vidrio fritado. A continuacion se lavo el producto con agua desionizada con mezclado vigoroso y se dejo secar al aire. Se aislo el compuesto 1 como un polvo de color blanco.
Se preparo el Compuesto 2 de una manera similar utilizando (R,R)-2-alil-2-cloro-3,4-dimetil-5-fenil-[1,3,2]oxazasilolidina como se divulga en el documento US 2009/0163592.
El compuesto 1 regula la expresion del gen terapeutico in vitro e in vivo mediante sistemas de expresion genica inducibles basados en el receptor de la ecdisona como se divulga en el documento US 2009/0163592 Ejemplos 66, 67, 72, y 74.
EJEMPLO 2
Preparacion de mezclas de formas polimorficas cristalinas del Compuesto 1
Para los fines de la presente divulgacion, las mezclas de las formas polimorficas cristalinas del Compuesto 1 se designan Formas I-A, Forma I-B, Forma I-C, Forma I-D, Forma I-E, Forma I-F, Forma I-G, y Forma I-H.
Metodo 1
El compuesto 1 obtenido usando la metodologfa descrita en el Ejemplo 1 se recristalizo a partir de tolueno/heptano, se filtro y se seco al vado. Este solido cristalino obtenido se sometio a una segunda recristalizacion a partir de metanol/agua, se filtro, y se seco al vado. El solido cristalino obtenido se micronizo para dar la Forma I-A cristalina del Compuesto 1 como una mezcla de formas polimorficas (Forma II con trazas de Forma IV), como se caracteriza mediante PXRD, espectroscopfa FT-Raman, y DSC (Figs. 1-3, respectivamente). La Forma I-A del Compuesto 1 micronizada se uso como el material de partida para preparar las Formas II, III, IV, V, VI, VII, VIII, y IX, y las mezclas de los mismos, en los Metodos 2-40 en el presente documento a continuacion.
Usando basicamente el mismo procedimiento que se describe en el Metodo 1 sin micronizacion, se obtuvieron la Forma I-B del Compuesto 1 (mezcla de la Forma II, la Forma III, y la Forma IV), la Forma I-C (la mezcla de la Forma II y la Forma IV), y la Forma I-D (mezcla de la Forma II y la Forma IV) (Figs, 4-6 respectivamente).
Metodo 2
102 mg de la Forma I-A del Compuesto 1 se suspendieron en 2,0 ml de n-hexano y se sometieron a sonicacion. Tras agitar durante 16 Dfas a 5 °C, se recogio el solido mediante filtracion y se seco al vado durante 30 minutos para dar la Forma I-E (mezcla de la Forma III con trazas de la Forma IV, Fig. 7).
Metodo 3
103 mg de la Forma I-A del Compuesto 1 se disolvieron en 0,25 ml de acetato de isopropilo. El disolvente se evaporo en una corriente de nitrogeno durante 1 dfa. El solido se seco al vado durante 35 minutos para dar la Forma I-F (mezcla de la Forma II con trazas de la Forma IV, Fig. 8).
Metodo 4
100 mg de la Forma I-A del Compuesto 1 se disolvieron en 0,15 ml de tetrahidrofurano. El disolvente se evaporo en una corriente de nitrogeno durante 1 dfa. El solido se seco al vado durante 35 minutos para dar una mezcla de la Forma I-G (mezcla de la Forma II con trazas de la Forma IV, Fig. 9).
Metodo 5
108 mg de la Forma I-A del Compuesto 1 se disolvieron en 3,7 ml de diisopropileter a 60 °C y la solucion se calento a 65 °C. La solucion se enfrio de 3 °C/hora a 5 °C para proporcionar una suspension. Se recogio el solido mediante filtracion y se seco al vado durante 1 hora para dar la Forma I- H (mezcla de la Forma II y la Forma III, Fig. 10). EJEMPLO 3 (Referencias)
Preparacion de la Forma II del Compuesto 1
Se preparo la Forma II cristalina del Compuesto 1 de acuerdo con los siguientes metodos:
Metodo 6
101 mg de la Forma I-A del Compuesto 1 se suspendieron en 1,0 ml de ciclohexano y se sometieron a sonicacion. Tras agitar durante 17 Dfas a 60 °C, El solido se recogio por filtracion y se seco al vado durante 1 hora para dar la Forma II.
Metodo 7
101 mg de la Forma I-A del Compuesto 1 se suspendieron en 0,1 ml de 1:1 (v/v) de alcohol bendlico/ciclohexano y se sometieron a sonicacion. Tras agitar durante 17 Dfas a 60 °C, El solido se recogio por filtracion y se seco al vado durante 1 hora para dar la Forma II.
Metodo 8
99 mg de la Forma I-A del Compuesto 1 se suspendieron en 0,1 ml de 3.2 (v/v) n-heptano/tolueno, y se sometieron a sonicacion. Tras agitar durante 17 Dfas a 60 °C, El solido se recogio por filtracion y se seco al vado durante 1 hora para dar la Forma II.
Metodo 9
100 mg de la Forma I-A del Compuesto 1 se suspendieron en 0,2 ml de 10:1 (v/v) de n-heptano/tolueno, y se sometieron a sonicacion. Tras agitar durante 17 Dfas a 60 °C, El solido se recogio por filtracion y se seco al vado durante 1 hora para dar la Forma II.
Metodo 10
105 mg de la Forma I-A del Compuesto 1 se suspendieron en 0,1 ml de 1:10 (v/v) de n-heptano/tolueno, y se sometieron a sonicacion. Tras agitar durante 17 Dfas a 60 °C, El solido se recogio por filtracion y se seco al vado durante 1 hora para dar la Forma II.
Metodo 11
105 mg de la Forma I-A del Compuesto 1 se suspendieron en 0,2 ml de 3.2 (v/v) n-heptano/tolueno, y se sometieron a sonicacion. T ras agitar durante 5 Dfas a 90 °C, se anadieron 0,1 ml adicionales de disolvente. T ras agitar 2 dfas mas a 90 °C, se recogio el solido mediante filtracion y se seco al vado durante 20 minutos para dar la Forma II.
Metodo 12
203 mg de la Forma I-A del Compuesto 1 se disolvieron en 0,2 ml de metil etil cetona, y se anadieron 2,0 ml de ndodecano para dar un precipitado. El precipitado se recogio por filtracion y se seco al vado durante 25 minutos para dar la Forma II.
Metodo 13
105 mg de la Forma I-A del Compuesto 1 se disolvieron en 0,25 ml de acetonitrilo. El disolvente se evaporo en una corriente de nitrogeno durante 1 dfa. El solido se seco al vado durante 35 minutos para dar la Forma II.
Metodo 14
105 mg de la Forma I-A del Compuesto 1 se disolvieron en 0,25 ml de acetato de isopropilo. El disolvente se evaporo en una corriente de nitrogeno durante 1 dfa. El solido se seco al vado durante 35 minutos para dar la Forma II. Metodo 15
112 mg de la Forma I-A del Compuesto 1 se disolvieron en 0,15 ml de diclorometano. El disolvente se evaporo en una corriente de nitrogeno durante 1 dfa. El solido se seco al vado durante 35 minutos para dar la Forma II.
PXRD, FT-Raman, y caracterizacion DSC de la Forma II del Compuesto 1 se proporciona en las Figs. 11-13, respectivamente. La Tabla 1 lista las posiciones de los picos de PXRD, las intensidades de los picos, y los valores d de la Forma II del Compuesto. TG-FTIR mostro que esta en una forma no solvatada, es decir, una forma anhidra. DVS mostro que no es higroscopico o solo algo higroscopico ya que su contenido de agua del 0,1 % en peso se gano a partir de una humedad relativa del 0 % (h.r.) a 85 % de h.r.
Tabla 1
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En un experimento independiente, 86,9 mg de la Forma II del Compuesto 1 se almacenaron en un recipiente abierto en un autoclave con una atmosfera de 1 bar (101 kPa) de CO2 y en una solucion sobresaturada de NaCI (75-76 % de humedad relativa) durante 1 mes para dar la Forma II sin cambiar. No hubo indicacion de formacion de hidratos (Forma IV) o de aductos de CO2.
Dos tipos de experimentos dilucidaron la estabilidad mecanica de la Forma II del Compuesto 1. En primer lugar, aproximadamente 200 mg de la Forma II se presionaron en una prensa IR con una fuerza de 10 toneladas metricas (13 mm de diametro del granulo) durante 30 min. Los granulos resultantes se analizaron mediante PXRD. En segundo lugar, aproximadamente 150 mg de la Forma II se molieron vigorosamente y se analizaron mediante PXRD. Los modelos PXRD de las muestras tras el tratamiento mecanico no muestran cambios en la forma cristalina tras la molienda o la presurizacion.
EJEMPLO 4
Preparacion de la Forma III del Compuesto 1
Se preparo la Forma III cristalina pura del Compuesto 1 de acuerdo con los siguientes metodos:
Metodo 16
109 mg de la Forma I-A del Compuesto 1 se suspendieron en 2,0 ml de ciclohexano y se sometieron a sonicacion. Despues de agitar durante 14 dfas a temperatura ambiente, se recogio el solido mediante filtracion y se seco al vado durante 30 minutos para dar la Forma III.
Metodo 17
113 mg de la Forma I-A del Compuesto 1 se suspendieron en 2,0 ml de n-heptano y se sometieron a sonicacion. Despues de agitar durante 14 dfas a temperatura ambiente, se recogio el solido mediante filtracion y se seco al vado durante 30 minutos para dar la Forma III.
Metodo 18
106 mg de la Forma I-A del Compuesto 1 se suspendieron en 2,0 ml de cumeno y se sometieron a sonicacion. Despues de agitar durante 1 dfa a temperatura ambiente, se anadieron 28 mg mas de la Forma I-A del Compuesto 1. Despues de agitar durante 13 dfas a temperatura ambiente, se recogio el solido mediante filtracion y se seco al vado durante 30 minutos para dar la Forma III.
Metodo 19
109 mg de la Forma I-A del Compuesto 1 se suspendieron en 1,0 ml de eter dietilico y se sometieron a sonicacion. Despues de agitar durante 14 dfas a temperatura ambiente, se recogio el solido mediante filtracion y se seco al vado durante 30 minutos para dar la Forma III.
Metodo 20
165 mg de la Forma I-A del Compuesto 1 se suspendieron en 0,2 ml de acetato de etilo y se sometieron a sonicacion. Despues de agitar durante 14 dfas a temperatura ambiente, se recogio el solido mediante filtracion y se seco al vado durante 30 minutos para dar la Forma III.
Metodo 21
105 mg de la Forma I-A del Compuesto 1 se suspendieron en 1,0 ml de ferc-butil metil eter (TBME) y se sometieron a sonicacion. Despues de agitar durante 14 dfas a temperatura ambiente, se recogio el solido mediante filtracion y se seco al vado durante 30 minutos para dar la Forma III.
Metodo 22
103 mg de la Forma I-A del Compuesto 1 se suspendieron en 0,2 ml de tolueno y se sometieron a sonicacion. Despues de agitar durante 14 dfas a temperatura ambiente, se recogio el solido mediante filtracion y se seco al vado durante 30 minutos para dar la Forma III.
Metodo 23
101 mg de la Forma I-A del Compuesto 1 se suspendieron en 2,0 ml de n-dodecano y se sometieron a sonicacion. Despues de agitar durante 14 dfas a temperatura ambiente, se recogio el solido mediante filtracion y se seco al vado durante 30 minutos para dar la Forma III.
Metodo 24
133 mg de la Forma I-A del Compuesto 1 se suspendieron en 0,2 ml de 1:1 (v/v) de n-hexano/etanol, y se sometieron a sonicacion. Despues de agitar durante 14 dfas a temperatura ambiente, se recogio el solido mediante filtracion y se seco al vado durante 30 minutos para dar la Forma III.
Metodo 25
178 mg de la Forma I-A del Compuesto 1 se suspendieron en 0,2 ml de 1:1 (v/v) de n-heptano/acetona, y se sometieron a sonicacion. Despues de agitar durante 14 dfas a temperatura ambiente, se recogio el solido mediante filtracion y se seco al vado durante 30 minutos para dar la Forma III.
Metodo 26
111 mg de la Forma I-A del Compuesto 1 se suspendieron en 0,7 ml de 3:2 (v/v) de n-heptano/tolueno, y se sometieron a sonicacion. Despues de agitar durante 14 dfas a temperatura ambiente, se recogio el solido mediante filtracion y se seco al vado durante 2,5 horas para dar la Forma III.
Metodo 27
97 mg de la Forma I-A del Compuesto 1 se suspendieron en 0,8 ml de 10:1 (v/v) de n-heptano/tolueno, y se sometieron a sonicacion. Despues de agitar durante 14 dfas a temperatura ambiente, se recogio el solido mediante filtracion y se seco al vado durante 2,5 horas para dar la Forma III.
Metodo 28
100 mg de la Forma I-A del Compuesto 1 se suspendieron en 0,5 ml de 1:10 (v/v) de n-heptano/tolueno, y se sometieron a sonicacion. Despues de agitar durante 1 dfa a temperatura ambiente, se anadieron 30 mg de la Forma I-A del Compuesto 1. Despues de agitar durante 13 dfas a temperatura ambiente, se recogio el solido mediante filtracion y se seco al vado durante 2,5 horas para dar la Forma III.
Metodo 29
105 mg de la Forma I-A del Compuesto 1 se suspendieron en 0,7 ml de 3:2 (v/v) de n-heptano/tolueno, y se sometieron a sonicacion. Tras agitar durante 16 dfas a 5 °C, se recogio el solido mediante filtracion y se seco al vado durante 30 minutos para dar la Forma III.
Metodo 30
102 mg de la Forma I-A del Compuesto 1 se suspendieron en 0,7 ml de 10:1 (v/v) de n-heptano/tolueno, y se sometieron a sonicacion. Tras agitar durante 16 dfas a 5 °C, se recogio el solido mediante filtracion y se seco al vado durante 30 minutos para dar la Forma III.
Metodo 31
115 mg de la Forma I-A del Compuesto 1 se suspendieron en 0,7 ml de 1:10 (v/v) de n-heptano/tolueno, y se sometieron a sonicacion. Tras agitar durante 16 dfas a 5 °C, se recogio el solido mediante filtracion y se seco al vado durante 30 minutos para dar la Forma III.
Estos experimentos muestran que a 5 °C y a temperatura ambiente, la Forma III es mas estable que la Forma II.
PXRD, FT-Raman, y la caracterizacion DSC de la Forma II del Compuesto 1 se proporcionan en las Figs. 14-16, respectivamente. La Tabla 2 lista las posiciones de los picos de PXRD, las intensidades de los picos, y los valores d de la Forma III del Compuesto 1. La TG-FTIR mostro que esta en una forma no solvatada, es decir, una forma anhidra. DVS mostro que no es higroscopico o solo algo higroscopico ya que su contenido de agua del 0,1 % en peso se gano a partir de una humedad relativa del 0 % (h.r.) a 85 % de h.r.
Tabla 2
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0001
En un experimento independiente, 52,4 mg de la Forma III del Compuesto 1 se almacenaron en un recipiente abierto en un autoclave con una atmosfera de 1 bar (101 kPa) de CO2 y en una solucion sobresaturada de NaCI (75-76 % de humedad relativa) durante 1 mes para dar la Forma III sin cambiar. No hubo indicacion de formacion de hidratos (Forma IV) o de aductos de CO2.
Dos tipos de experimentos dilucidaron la estabilidad mecanica de la Forma III del Compuesto 1. En primer lugar, aproximadamente 200 mg de la Forma III se presionaron en una prensa IR con una fuerza de 10 toneladas metricas (13 mm de diametro del granulo) durante 30 min. Los granulos resultantes se analizaron mediante PXRD. En segundo lugar, aproximadamente 150 mg de la Forma III se molieron vigorosamente y se analizaron mediante PXRD. Los modelos PXRD de las muestras tras el tratamiento mecanico no muestran cambios en la forma cristalina tras la molienda o la presurizacion.
EJEMPLO 5 (Referencia)
Preparacion de la Forma IV del Compuesto 1
Se preparo la Forma IV cristalina pura del Compuesto 1 de acuerdo con los siguientes metodos:
Metodo 32
106 mg de la Forma I-A del Compuesto 1 se suspendieron en 2,0 ml de agua y se sometieron a sonicacion. Despues de agitar durante 14 dfas a temperatura ambiente, se recogio el solido mediante filtracion y se seco al vado durante 30 minutos para dar la Forma IV. La investigacion de TG-FTIR muestra que la Forma IV es un hidrato con una perdida de 3,5 % en peso de agua entre 25 °C-150 °C (3,9 % en peso correspondenan a un monohidrato). De acuerdo con TG-FTIR, el hidrato libera agua a casi 100 °C.
Metodo 33
100 mg de la Forma I-A del Compuesto 1 se suspendieron en 5,0 ml de 1:1 (v/v) de agua: etanol, y se sometieron a sonicacion. Tras agitar durante 16 dfas a 5 °C, se recogio el solido mediante filtracion y se seco al vado durante 30 minutos para dar la Forma IV.
Metodo 34
109 mg de la Forma I-A del Compuesto 1 se suspendieron en 5,0 ml de 1:1 (v/v) de agua:2-propanol, y se sometieron a sonicacion. Tras agitar durante 16 dfas a 5 °C, se recogio el solido mediante filtracion y se seco al vado durante 30 minutos para dar la Forma IV.
PXRD, FT-Raman, y la caracterizacion DSC (2 termogramas) de la Forma IV del Compuesto 1 se proporcionan en las Figs. 17-20, respectivamente. La Tabla 3 lista las posiciones de los picos de PXRD, las intensidades de los picos, y los valores d de la Forma IV del Compuesto 1.
Tabla 3
Figure imgf000036_0002
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0001
EJEMPLO 6 (Referencia)
Preparacion de la Forma V del Compuesto 1
Metodo 35
126 mg de la Forma I-A del Compuesto 1 se disolvieron en 0,55 ml de metanol. El disolvente se evaporo en una corriente de nitrogeno durante 1 dfa. El solido se seco al vado durante 35 minutos para dar la Forma V. La investigacion de TG-FTIR mostro que la Forma V era un monosolvato de metanol con una perdida de 6,7 % en peso de metanol entre 50-150 °C (6,8 % en peso corresponded a un monosolvato).
FT-Raman, y la caracterizacion DSC de la Forma V del Compuesto 1 se proporcionan en las Figs. 21 y 22, respectivamente. La Tabla 4 lista las posiciones de los picos de PXRD, las intensidades de los picos, y los valores d de la Forma V del Compuesto 1.
Tabla 4
Figure imgf000038_0002
Figure imgf000039_0002
EJEMPLO 7 (Referencia)
Preparacion de la Forma VI del Compuesto 1
Metodo 36
101 mg de la Forma I-A del Compuesto 1 se suspendieron en 5,0 ml de 1:1 (v/v) de agua:metanol, y se sometieron a sonicacion. Despues de agitar durante 14 dfas a temperatura ambiente, se recogio el solido mediante filtracion y se seco al vado durante 30 minutos para dar la Forma VI. El modelo PXRD de la muestra seca es diferente de la superposicion de la Forma IV (hidrato) y la Forma V (monosolvato de metanol). La Forma VI es probablemente una mezcla de solvato de metanol / hidrato. En esta forma, la relacion metanol/agua puede alterar la estructura solida, y esto d a d como resultado probablemente desplazamientos de posicion de los picos de PXRD. La investigacion de TG-FTIR muestra una perdida de un 3,8 % en peso de metanol (y algo de agua) entre 25 °C-90 °C y 2,1 % en peso de agua (y algo de metanol) entre 90-130 °C (3,5 % en peso de metanol, que corresponded a un hemisolvato; 2,0 % en peso de agua corresponded a un hemihidrato).
La caracterizacion de PXRD y FT-Raman, de la Forma VI del Compuesto 1 se proporciona en las Figs. 23 y 24, respectivamente. La Tabla 5 lista las posiciones de los picos de PXRD, las intensidades de los picos, y los valores d de la Forma VI del Compuesto 1.
Tabla 5
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000040_0001
EJEMPLO 8 (Referencia)
Preparacion de la Forma VII del Compuesto 1
Metodo 37
101 mg de la Forma I-A del Compuesto 1 se suspendieron en 0,5 ml de DMSO y se sometieron a sonicacion. Despues de agitar durante 14 dfas a temperatura ambiente, se recogio el solido mediante filtracion y se seco al vado durante 30 minutos para dar la Forma VII. La investigacion de TG-FTIR mostro que la Forma VII es un solvato de DMSO con una perdida de 9,9 % en peso de DMSO entre 25 °C-150 °C (8,2 % en peso corresponded a un hemisolvato; 15,1 % en peso corresponded a un monosolvato) indicando que la Forma VII es un solvato de DMSO. La caracterizacion de PXRD y FT-Raman de la Forma VII del Compuesto 1 se proporcionan en las Figs. 25 y 26, respectivamente. La Tabla 6 lista las posiciones de los picos de PXRD, las intensidades de los picos, y los valores d de la Forma VII del Compuesto 1.
Tabla 6
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0001
EJEMPLO 9 (Referencia)
Preparacion de la Forma VIII del Compuesto 1
Metodo 38
199 mg de la Forma I-A del Compuesto 1 se disolvieron en 0,32 ml de alcohol bendlico y se anadieron 2,0 ml de metilciclohexano. Tras agitar a 5 °C durante 4 h se obtuvo una solucion turbia. El disolvente se evaporo a 5 °C. Se recogio el solido mediante filtracion y se seco al vado durante 45 minutos para dar la Forma VIII. (Las Figs. 27 y 28). La Tabla 7 lista las posiciones de los picos de PXRD, las intensidades de los picos, y los valores d de la Forma VIII del Compuesto 1. La investigacion de TG-FTIR mostro una perdida de 63,0 % en peso de alcohol bendlico entre 25 °C-250 °C. La muestra se seco igualmente de forma incompleta pero debe tambien corresponder a un solvato. La muestra se investigo de nuevo despues de 2 semanas. Se encontro que todavfa estaba en estado humedo y corresponde a la misma forma. A continuacion la muestra se seco durante 1 dfa con flujo de nitrogeno y posteriormente durante 6 dfas al vado a temperatura ambiente. A continuacion esta parecio ser un polvo seco, el espectro FT-Raman correspondio a la Forma VIII, y la investigacion de TG-FTIR mostro una perdida del 8,9% en peso de alcohol bendlico (no se libero todo el disolvente).
Tabla 7
Figure imgf000042_0002
Figure imgf000043_0001
EJEMPLO 10 (Referencia)
Preparacion de la Forma IX del Compuesto 1
Metodo 39
198 mg de la Forma I-A del Compuesto 1 se disolvieron en 0,2 ml de acetona y 2,0 ml de ciclohexano. La solucion se agito a 5 °C durante 4 horas y se evaporo a 5 °C durante 2 horas para obtener un precipitado. El precipitado se recogio mediante filtracion y se seco al vado durante 1 hora para dar la Forma IX (Figs. 29 y 30). La Tabla 8 lista las posiciones de los picos de PXRD, las intensidades de los picos, y los valores d de la Forma IX del Compuesto 1. La investigacion de TG-FTIR mostro una perdida del 51,2 % en peso de ciclohexano entre 25 °C-150 °C. La muestra se seco igualmente de forma incompleta pero puede corresponder tambien a un solvato de ciclohexano. La reinvestigacion de la muestra mediante PXRD y espectroscopfa FT-Raman mostro que la muestra se habfa transformado espontaneamente en la Forma II.
Tabla 8
Figure imgf000043_0002
Figure imgf000044_0001
EJEMPLO 11 (Referencia)
Preparacion de la Forma X del Compuesto 1
Metodo 40
128 mg de la Forma I-A del Compuesto 1 se disolvieron en 0,2 ml de acido formico. El disolvente se evaporo en una corriente de nitrogeno durante 1 dfa. El solido se seco al vado durante 35 minutos para dar el Compuesto 1 como un solido amorfo (Forma X) basado en la caracterizacion de PXRD (Fig 31) y la espectroscopfa de FT-Raman (Fig. 32). EJEMPLO 12
Ensayos de estabilidad basados en disolvente en n-heptano/tolueno
Se investigo la estabilidad termodinamica de la Forma II y la Forma III como una funcion de la temperatura mediante los experimentos de equilibrio en suspension.
Metodo 41
54,6 mg de la Forma III del Compuesto 1 y 61.2 mg de la Forma II del Compuesto 1 se suspendieron en 0,8 ml de 3:2 (v/v) de n-heptano/tolueno, y se sometieron a sonicacion. Tras la agitacion a 45 °C durante 6 dfas se recogio el solido mediante filtracion y se seco al vado durante 1 hora para dar la Forma III y la Forma IV. En este experimento, el material de partida capturo igualmente humedad ambiente para dar la Forma IV.
Metodo 42
18,5 mg de la Forma III del Compuesto 1 y 28.0 mg de la Forma II del Compuesto 1 se suspendieron en 0,4 ml de 3:2 (v/v) de n-heptano/tolueno, y se sometieron a sonicacion. Tras agitar a 60 °C durante 6 dfas, se recogio el solido mediante filtracion para dar la Forma II.
Metodo 43
35,4 mg de la Forma III del Compuesto 1 y 46.1 mg de la Forma II del Compuesto 1 se suspendieron en 0,4 ml de 3:2 (v/v) de n-heptano/tolueno, y se sometieron a sonicacion. Tras agitar a 50 °C durante 6 dfas, se recogio el solido mediante filtracion para dar una mezcla de la Forma II y la Forma III.
Metodo 44
40,5 mg de la Forma III del Compuesto 1 y 45.7 mg de la Forma II del Compuesto 1 se suspendieron en 0,4 ml de 3:2 (v/v) de n-heptano/tolueno, y se sometieron a sonicacion. Tras agitar a 55 °C durante 6 dfas, se recogio el solido mediante filtracion para dar la Forma II.
Los experimentos basados en disolventes son en principio ensayos de estabilidad termodinamica entre las Formas II y III del Compuesto 1 debido a que se suspendieron las mezclas de ambas formas. Por debajo de 45 °C, la Forma III es la forma mas estable en 3:2 (v/v) de n-heptano:tolueno. Por encima de 55 °C, la Forma II es la forma mas estable en 3:2 (v/v) de n-heptano:tolueno. A 50 °C se obtuvo una mezcla de la Forma II y la Forma II en 3:2 (v/v) de nheptano:tolueno. Esto no es inesperado. Cerca de la temperatura de transicion, se esperana que la fuerza de impulsion termodinamica fuera muy pequena, conduciendo a velocidades de transicion lentas. Posiblemente, la cinetica de transformacion sena demasiado lenta para producirse la transformacion a la escala temporal del experimento. De acuerdo con estos experimentos de equilibrio en suspension, la Forma II y la Forma II son polimorfos enantiotropicos. La temperatura de transicion termodinamica entre la Forma II y la Forma III esta entre 45 °C y 55 °C.
EJEMPLO 13
Ensayos de estabilidad basados en disolventes en n-heptano/etanol
La Forma II del Compuesto 1, La Forma III del Compuesto 1, o una mezcla de las Formas II y III del Compuesto 1 se suspendieron en 95:5 de heptano:etanol (anhidro). Despues de un dfa a varias temperaturas, se filtro una parte de la suspension y se analizo mediante XRPD. Los resultados se presentan en la Tabla 9. Se produce una transicion mediada por una solucion a 45-47 °C en 95:5 de heptano:etanol. Por debajo de 45 °C, la Forma III del Compuesto 1 es mas estable; Por encima de 47 °C, la Forma II del Compuesto 1 es mas estable.
Tabla 9
Figure imgf000045_0002
EJEMPLO 14
Ensayos de estabilidad basados en disolventes en agua/metanol
Una mezcla de las Formas II del Compuesto 1, III, IV, y V se suspendio en varias composiciones de metanol/agua, o en agua, durante al menos tres dfas a diferentes temperaturas. Los resultados se presentan en la Tabla 10. A un contenido de metanol de mas del 60 % en volumen, La Forma V es la forma polimorfica mas estable del Compuesto 1 a las tres temperaturas. A un contenido de metanol de menos de 60 % en volumen, La Forma IV es la forma polimorfica mas estable del Compuesto 1 a las tres temperaturas.
Tabla 10
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0002
EJEMPLO 15
Estabilidad en estado solido de las Formas II del Compuesto 1, III, y IV a 60-65 °C
La Forma II del Compuesto 1, la Forma III del Compuesto 1, y la Forma IV del Compuesto 1 se almacenaron a 60­ 65 °C en un vial cerrado con tapon para varios lapsos de tiempo. Los resultados se presentan en la Tabla 11. Las Formas II y III del Compuesto 1 permanecieron sin cambiar en estas condiciones. La Forma IV del Compuesto 1 se convirtio en una mezcla de las Formas II y II tras 10 dfas a 60-65 °C.
Tabla 11
Figure imgf000046_0001
EJEMPLO 16
Eficacia del conmutador genico del Compuesto 1
Se llevaron a cabo los ensayos del conmutador genico celular transfectando las siguientes construcciones en celulas de fibroblastos embrionicos de raton (NIH3T3). Los dominios D, E, y F naturales de a) EcR de C. fumiferana (CfEcR-DEF), y b) EcR de C. fumiferana con una mutacion E274V/V390I/Y410E (VY-CfEcR-DEF), se fusionaron a GAL4-DBD y se colocaron bajo el control del promotor de CMV en un vector pBIND (Promega Corporation, Madison, WI, EE. UU.). Se han descrito previamente un RXR quimerico de RXRb de Homo sapiens y un RXR de Locusta migratoria fusionados a VP16-AD y bajo el control de un promotor SV40e. (Vease, Kothapalli et al., Dev. Genet. 17:319-330 (1995); Palli, et al., FEBS J. 272:5979-5990 (2005); y la patente de EE.UU. n.° 7.935.510 B2). El plasmido indicador de la luciferasa inducible, pFRLuc, (Stratagene Cloning Systems, La Jolla, CA, USA) contiene cinco copias del elemento de respuesta GAL4 y un promotor mmimo sintetico.
en condiciones de ensayo normalizadas, se ensayo el Compuesto 1 a 8 dosis de 0,01-33 pM y la concentracion final de DMSO fue de 0,33 % en los pocillos de controlo y de tratamiento. Cuando fue necesario, el Compuesto 1 se ensayo a concentraciones mas bajas. Tras 48 horas despues del tratamiento y la incubacion de la transfeccion, se evaluaron las celulas para la actividad de la luciferasa utilizando el sistema de ensayo de la luciferasa Bright-GloTM (Promega Corporation, Madison, WI, EE.UU.) siguiendo las instrucciones del fabricante. Se llevaron a cabo los ensayos mmimamente por duplicado y los ensayos definitivos tanto como seis veces. Se ajustaron los datos a una curva sigmoidea de respuesta a la dosis. El Max FI = maximo de veces de induccion con respecto a un control positivo. Los resultados se presentan en la tabla 12.
Tabla 12
Figure imgf000046_0003
EJEMPLO 17
Estudio clmico
La seguridad, tolerancia, funcion transgenica, y los efectos inmunologicos de la(s) inyeccion(ones) intratumoral(es) de las celulas dendnticas autologas transducidas con adenovirus genomanipuladas para expresar hIL-12 y uno o mas inmunomoduladores diferentes bajo el control del RTS®, en sujetos humanos con melanoma en el estadio III y IV se evaluo a traves de procedimientos tales como los descritos a continuacion.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. La Forma III cristalina de la N-(1-ferc-butil-butil)-N'-(2-etil-3-metoxi-benzoil)-hidrazida del acido (R)-3,5-dimetilbenzoico, caracterizada por tener un modelo de difraccion de rayos x en polvo con picos a 8,14, 8,52, 9,62, 11,02, 11,90, 12,16, 14,02, 14,62, 17,00, 17,88, 18,56, 19,02, 19,24, 20,51, 20,93, 22,19, 22,73, 23,22, 24,31, 24,53, 25,91, 26,22, 27,36, 27,73, 28,70, 30,84, 31,52, 32,30, 33,19, y 34,39 grados 20.
2. La Forma III cristalina de la N-(1-ferc-butil-butil)-N'-(2-etil-3-metoxi-benzoil)-hidrazida del acido (R)-3,5-dimetilbenzoico de la reivindicacion 1, en la que dicha N-(1-ferc-butil-butil)-N'-(2-etil-3-metoxi-benzoil)-hidrazida del acido (R)-3.5- dimetil-benzoico es la Forma III pura.
3. La Forma III de la N-(1-ferc-butil-butil)-N'-(2-etil-3-metoxi-benzoil)-hidrazida del acido (R)-3,5-dimetil-benzoico de las reivindicaciones 1 o 2 que tiene una distribucion del tamano de partfculas promedio de aproximadamente 10 pm o menos.
4. Una composicion que comprende la Forma III de la N-(1-ferc-butil-butil)-N'-(2-etil-3-metoxi-benzoil)-hidrazida del acido (R)-3,5-dimetil-benzoico de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 y uno o mas excipientes.
5. La composicion de la reivindicacion 4, en la que dicho uno o mas excipientes comprende uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables seleccionados entre el grupo que consiste en Miglyol 812, fosfolipon 90G, o succinato de tocoferil polietilenglicol 1000, o una mezcla de los mismos.
6. Un metodo para regular la expresion genica de un gen de interes en una celula hospedadora aislada, comprendiendo el metodo poner en contacto dicha celula hospedadora con la composicion de la reivindicacion 4, en el que la celula hospedadora comprende un polinucleotido que codifica un conmutador genico que comprende un dominio de union al ligando que se une a la N-(1-ferc-butil-butil)-N'-(2-etil-3-metoxibenzoil)-hidrazida del acido (R)-3,5-dimetil-benzoico.
7. La Forma III de la N-(1-ferc-butil-butil)-N'-(2-etil-3-metoxibenzoil)-hidrazida del acido (R)-3,5-dimetil-benzoico de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para su uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno, lesion o dolencia en un sujeto.
8. La Forma III de la N-(1-ferc-butil-butil)-N'-(2-etil-3-metoxibenzoil)-hidrazida del acido (R)-3,5-dimetil-benzoico para el uso de la reivindicacion 7, en la que una celula hospedadora en dicho sujeto comprende un polinucleotido que codifica un conmutador genico que comprende un dominio de union al ligando que se une a la N-(1-ferc-butil-butil)-N'-(2-etil-3-metoxibenzoil)-hidrazida del acido (R)-3,5-dimetil-benzoico.
9. La Forma III de la N-(1-ferc-butil-butil)-N'-(2-etil-3-metoxi-benzoil)-hidrazida del acido (R)-3,5-dimetil-benzoico para el uso de la reivindicacion 8, en la que dicha enfermedad, trastorno, lesion o dolencia se selecciona del grupo que consiste en cancer, trastorno relacionado con el metabolismo, enfermedad renal, anemia, trastorno autoinmunitario, trastorno ocular, trastorno de la sangre, trastorno neurologico, trastorno pulmonar, trastorno reumatologico, y enfermedad infecciosa.
10. La Forma III de la N-(1-ferc-butil-butil)-N'-(2-etil-3-metoxi-benzoil)-hidrazida del acido (R)-3,5-dimetil-benzoico para el uso de la reivindicacion 8, en la que dicho conmutador genico comprende un dominio de union al ligando del receptor de la ecdisona.
11. La Forma III de la N-(1-ferc-butil-butil)-N'-(2-etil-3-metoxi-benzoil)-hidrazida del acido (R)-3,5-dimetil-benzoico para el uso de la reivindicacion 10, en la que dicha celula hospedadora comprende ademas un polinucleotido que codifica un peptido, protema o polipeptido cuya expresion esta regulada por dicho conmutador genico.
12. La Forma III de la N-(1-ferc-butil-butil)-N'-(2-etil-3-metoxibenzoil)-hidrazida del acido (R)-3,5-dimetil-benzoico para el uso de la reivindicacion 11, en la que dicho polinucleotido codifica IL-12 o una subunidad de la misma.
13. Un metodo para controlar los insectos, comprendiendo el metodo poner en contacto dichos insectos o su habitat con una cantidad eficaz como insecticida de la Forma III de la N-(1-ferc-butil-butil)-N'-(2-etil-3-metoxi-benzoil)-hidrazida del acido (R)-3,5-dimetil-benzoico de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una composicion de la misma.
14. Un metodo para producir la Forma III cristalina pura de la N-(1-ferc-butil-butil)-N'-(2-etil-3-metoxi-benzoil)-hidrazida del acido (R)-3,5-dimetil-benzoico de la reivindicacion 2, comprendiendo el metodo: (a) equilibrar una suspension de la N-(1-ferc-butil-butil)-N'-(2-etil-3-metoxi-benzoil)-hidrazida del acido (R)-3,5-dimetil-benzoico cristalina o amorfa durante al menos 0,5 horas en uno o mas disolventes no formadores de solvatos a aproximadamente 26 °C o menos; y (b) aislar dicha Forma III cristalina pura de la N-(1-ferc-butil-butil)-N'-(2-etil-3-metoxi-benzoil)-hidrazida del acido (R)-3.5- dimetil-benzoico.
15. Un kit que comprende la Forma III de la N-(1-ferc-butil-butil)-N'-(2-etil-3-metoxi-benzoil)-hidrazida del acido (R)-3.5- dimetil-benzoico de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3.
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