ES2701018T3 - Control del mal olor de toda la boca mediante una combinación de agentes antibacterianos y desodorantes - Google Patents

Abstract

Una composición para el cuidado bucal que comprende (a) de 0,01 % a 5,0 % en peso de la composición de un agente antibacteriano que comprende una o una mezcla de una fuente de iones estannosos; una fuente de iones de cinc; o una fuente de iones de cobre, (b) de 0,01 % a 0,2 % en peso de un agente desodorante o neutralizante de olores, en donde el agente desodorante o neutralizante de olores comprende 4-metoxibenzaldehído (anisaldehído) y (c) un vehículo oralmente aceptable, en donde el agente desodorante o neutralizante de olores además comprende β-ionona como compuesto neutralizante de olores adicional a un nivel de 0,01 % a 0,1 % en peso de la composición.

Description

DESCRIPCIÓN

Control del mal olor de toda la boca mediante una combinación de agentes antibacterianos y desodorantes

Referencia cruzada a solicitudes relacionadas

Esta solicitud reivindica el derecho de la solicitud provisional US-61/319.897, presentada el 1 de abril de 2010, y la solicitud provisional US-61/437.815, presentada el 31 de enero de 2011.

Campo técnico

La presente invención se refiere a composiciones para el cuidado bucal que contienen un agente antibacteriano de una fuente de iones de metal y anisaldehído y p-ionona como agentes desodorantes o neutralizantes del olor para proporcionar control del mal olor en toda la boca.

Antecedentes de la invención

El mal olor bucal, también denominado halitosis o mal aliento, es una afección universalmente experimentada que tiene una variedad de factores etiológicos. La afección puede tener muchas causas, incluidos un ayuno prolongado, una patología bucal, tal como gingivitis o periodontitis, y orígenes otorrinolaringológicos, tales como la sinusitis. Sin embargo, incluso individuos sin patología bucal o no bucal experimentan el mal aliento periódico, que pueden persistir durante horas (o incluso días) después de ingerir alimentos que contienen ciertos componentes odoríferos, tales como el ajo y la cebolla. Aunque se han correlacionado numerosos lugares distintos de la boca y muchas causas diferentes con el mal aliento, se ha estimado que entre el 80 % y el 90 % de todos los olores del mal aliento proceden de la boca y las bacterias son directamente responsables de la mayoría de los gases malolientes. Se postula que la putrefacción por bacterias bucales de proteínas que contienen azufre y aminoácidos a gases de azufre es la fuente del mal olor del aliento en la mayoría de los casos en los que se ha estudiado [J. periodontol. (1977), 48:13-20]. Los compuestos de azufre que producen olor detectados en individuos con halitosis incluyen sulfuro de hidrógeno, metilmercaptano, sulfuro de dimetilo, disulfuro de dimetilo y etanotiol [Clin. Chim. Acta (1978), 85:279-284]. Los entornos bucales que favorecen la generación de estos compuestos incluyen aquellos bajos en carbohidratos, con un pH neutro o alcalino, y que son anaerobios (J. Periodontol. (1992), 63:768-775].

La cavidad bucal tiene numerosos microambientes para albergar bacterias y contribuir al mal olor bucal. Las condiciones intrabucales, tales como una higiene bucal deficiente, saburra lingual, sitios de extracción, tejidos necróticos, lesiones por caries, contactos abiertos que permiten la impactación alimentaria, aparatos protésicos, restauraciones mal ajustadas y lesiones inflamatorias de gingivitis y periodontitis contribuyen a los malos olores bucales. Existen indicios que sugieren que el mal olor bucal está causado por los microorganismos que causan gingivitis y periodontitis (es decir, patógenos periodontales). En presencia de un sustrato adecuado con las condiciones apropiadas, una secuencia de eventos conduce a la liberación de gases odoríferos dentro de la cavidad oral que contaminan el aire exhalado y se perciben como mal aliento. Investigaciones realizadas han identificado varios microorganismos responsables de producir estos malos olores y las condiciones necesarias para su producción. Además de la presencia de ciertos tipos de bacterias, se ha descubierto que el tipo y la cantidad de sustrato, así como los niveles de oxígeno, saliva y pH, influyen en la aparición e intensidad del mal olor bucal.

Algunos productos finales químicos de la putrefacción bacteriana denominados volatile sulfur compounds (compuestos de azufre volátiles-CAV [VSC's, por sus siglas en inglés]) huelen mal y se determinó su responsabilidad en olor desagradable reconocido como mal aliento. Los compuestos que no contienen azufre, tales como cadaverina, putrescina, indol y escatol también repercuten en el olor fétido o mal olor bucal, pero se piensa que su contribución es limitada. Los CAV, tales como sulfuro de hidrógeno, metilmercaptano, sulfuro de dimetilo y disulfuro de dimetilo constituyen más del 90 % de los malos olores de la boca, de los que el sulfuro de hidrógeno y el metilmercaptano representan aproximadamente el 90 % de todos los CAV. Hay estudios que identifican determinados grupos de bacterias responsables de la producción del mal olor bucal [T.F. McNamara, y col., Oral Surg Oral Med. Oral Pathol. (1972), ^{34 ( 1} ):41 -8; J. Tonzetich, J. Periodontol. (1977), 48(1):13-20]. Se demostró que la formación de olores fétidos provenientes de saliva incubada estaba correlacionada con un cambio en la flora microbiana de una flora anaeróbica predominantemente grampositiva a predominante gramnegativa. Se observó una disminución de carbohidratos y un aumento en el nivel de pH de la saliva estancada concomitantes a este cambio en la flora. A medida que los carbohidratos disminuyen, la flora acidogénica grampositiva se suprime y los microorganismos gramnegativos, capaces de adoptar el metabolismo de las proteínas, se vuelven cada vez más dominantes. Evaluados individualmente, ninguno de nueve microorganismos grampositivos produjo un olor desagradable mientras que los cuatro microorganismos gramnegativos (Fusobacterium polymorphum, Veillonella alcalescens, Bacteroides fundiliformis, Klebsiella pneumoniae) produjeron un olor fétido. Un estudio similar descubrió que los microorganismos gramnegativos (Veillonella alcalescens, Fusobacterium nucleatum, Bacteroides melanogenicus y Klebsiella pneumoniae) producían CAV [M.C. Solis Gaffar, y col., J Soc. Cosmet. Chem. (1979), 30:241 -7]. La producción de CAV estaba acompañada de un olor desagradable y un aumento en el nivel de pH de la mezcla de saliva.

Las condiciones anaerobias, necesarias para la producción de los CAV, se crean en microambientes. La acumulación de placa y residuos y el estancamiento de la saliva se producen más comúnmente en áreas donde las hendiduras dentales y tisulares se prestan a microambientes estancados. Las zonas más comunes de estancamiento, acumulación de placa y producción de CAV incluyen el dorso posterior de la lengua, los espacios interdentales y las zonas subgingivales. La placa dental avanza desde una colonización aeróbica y grampositiva a una que es anaerobia, favoreciendo la proliferación gramnegativa. Las bacterias anaeróbicas producen CAV de olor fétido desde sustratos precursores que contienen azufre, tales como péptidos que contienen azufre y los aminoácidos presentes en la saliva y el líquido crevicular. Los substratos proteicos, tales como epitelio exfoliado, leucocitos, restos de alimentos y bacterias muertas, se degradan por proteólisis en péptidos y aminoácidos. Los aminoácidos que contienen azufre, concretamente cisteína y metionina, también se degradan en CAV. Estudios cromatográficos de gases han identificado el sulfuro de hidrógeno y el metilmercaptano como productos finales putrefactivos de cisteína y metionina, respectivamente. En el nivel de CAV y la intensidad del mal olor bucal influyen los niveles de placa bacteriana, la disponibilidad de un sustrato, la hora del día y la sequedad bucal. El mal olor bucal es peor por la mañana, después de un período prolongado de sequedad bucal y putrefacción bacteriana ininterrumpida, de ahí el término común “ mal aliento matutino” que es sinónimo de mal aliento o halitosis.

El mal olor bucal después de consumir alimentos, tales como ajo y cebolla también se atribuye a los CAV, que consisten en una mezcla de tioles, sulfuros y disulfuros. Los compuestos odoríferos del ajo incluyen sulfuro de hidrógeno, metilmercaptano, disulfuro de alilo, sulfuro de alilmetilo, disulfuro de alilmetilo y alilmercaptano [F. Suarez, y col., AM. J. physiol. Gastrointest. Liver Physiol. (1999), 276: G425-G430]. De estos, el alilmercaptano es el olor más apestoso o fétido, teniendo el umbral de olor más bajo. El estudio de Suárez indicaba que un gas en particular, el sulfuro de alilmetilo, se exhalaba durante períodos prolongados después de haber ingerido ajo como resultado de la absorción gastrointestinal, la circulación sistémica y la excreción final desde los pulmones. Los datos de este estudio explican la naturaleza tenaz del aliento a ajo; ni siquiera una higiene bucodental exhaustiva evitó la expulsión de sulfuro de alilmetilo en el aliento de sujetos que consumieron ajo. La solicitud de patente US-2003/165439A1 describe que la combinación de cloruro de cetilpiridio, acetato de cinc y alfa-ionona proporciona una eficacia antibacteriana sinérgica contra bacterias bucales representativas que están implicadas en la producción de mal olor en la boca. WO2004/073671A1 describe un producto saborizado que comprende cuatro o más materiales saborizantes que tienen propiedades antimicrobianas que comprenden, entre otros, anisaldehído y sales catiónicas. WO2006/ 032666A1 describe el uso de acetato de eugenol para inhibir y/o prevenir la proliferación y/o para destruir los microorganismos que causan mal aliento. El acetato de eugenol debe combinarse con eugenol y una composición aromatizante que comprende mentol, un nota de anís, eucaliptol o componentes herbales.

Dado que el mal olor bucal es un problema multifactorial, el tratamiento o control satisfactorio debe abordar todos los factores que contribuyen a él. La presente invención proporciona, por tanto, productos para el cuidado bucal que comprenden una combinación de principios activos para controlar los olores producidos por bacterias anaerobias (tales como el mal aliento matutino) así como olores no bacterianos, tales como los derivados del consumo de ciertos alimentos, bebidas y medicinas. En un aspecto, los productos para el cuidado bucal comprenden un agente antibacteriano eficaz para eliminar o reducir los microorganismos etiológicos y su capacidad de producir CAV y un agente neutralizante o desodorante que funciona para ligar los CAV, volviéndolos no volátiles y no odoríferos.

Sumario de la invención

La presente invención está dirigida a composiciones para el cuidado bucal que comprenden, en un vehículo farmacéuticamente aceptable, una combinación de un agente antibacteriano de una fuente de iones metálicos y 4-metoxibenzaldehído (anisaldehído) y beta-ionona como agente desodorante o neutralizante de olores que comprenden un compuesto que tiene la estructura

en donde R1, R2, R3 y R5 pueden ser iguales o diferentes, representando cada uno H, alquilo C1-C6 o alquenilo lineal o ramificado, fenilo, -OH u -O Ra; R4 es -OH, -O R a, fenilo, o alquilo C1-C6 o alquenilo lineal o ramificado; y Ra es fenilo o alquilo C1-C6 o alquenilo lineal o ramificado. El agente antibacteriano comprende una fuente de iones metálicos para suministrar iones de metal, tales como estaño, cinc o cobre. Las presentes composiciones proporcionan un control eficaz del mal olor en la boca y el aliento.

En otro aspecto la presente invención proporciona un método y un kit para demostrar y comparar la eficacia de composiciones para el cuidado bucal, tales como colutorios y dentífricos para controlar el mal olor bucal, tal como el relacionado con el consumo de ajo y cebolla.

Estas y otras características, aspectos y ventajas de la presente invención resultarán evidentes para el experto en la técnica a la vista de la siguiente descripción detallada.

Descripción detallada de la invención

Aunque la memoria descriptiva concluye con reivindicaciones que describen especialmente y reivindican de forma específica la invención, se cree que la presente invención se entenderá mejor a partir de la siguiente descripción.

Todos los porcentajes y los cocientes utilizados a continuación son en peso de la composición total, salvo que se indique lo contrario. Todos los porcentajes, cocientes y niveles de ingredientes citados en la presente memoria están basados en la cantidad real del ingrediente y no incluyen disolventes, cargas u otros materiales con los cuales se pueda combinar el ingrediente como un producto comercial, salvo que se indique lo contrario. Todas las mediciones a las que se hace referencia en la presente memoria se llevan a cabo a 25 0C salvo que se indique lo contrario.

En la presente memoria, “que comprende” significa que pueden añadirse otras etapas y otros componentes que no afectan al resultado final. Este término abarca los términos “que consiste en” y “que esencialmente consiste en.”

Como se utiliza en la presente memoria, la palabra “ incluye” , y sus variantes, deben considerarse como no limitativas, de modo que la enumeración de elementos de una lista no es excluyente de otros elementos que pueden también ser útiles en los materiales, composiciones, dispositivos, y métodos de esta invención.

En la presente memoria, las palabras “ preferido” , “ preferiblemente” y variantes se refieren a las realizaciones de la invención que proporcionan determinadas ventajas, bajo determinadas circunstancias. No obstante, otras realizaciones también pueden ser preferidas en las mismas u otras circunstancias. Además, la enumeración de una o más realizaciones preferidas no implica que otras realizaciones no sean útiles y no se prevé que excluyan otras realizaciones del alcance de la invención.

El término “composición para el cuidado bucal” significa un producto que, durante el uso habitual, no es intencionadamente ingerido para los fines de una administración sistémica de determinados agentes terapéuticos pero que se mantiene en la cavidad oral durante un tiempo suficiente para entrar en contacto prácticamente con todas las superficies dentales y/o tejidos bucales para los fines de la actividad oral. La composición para el cuidado bucal puede presentar diversas formas, incluidas pasta de dientes, dentífrico, gel dental, gel subgingival, colutorio, mousse, espuma, producto para dentaduras postizas, pulverizador bucal, gominola, comprimido masticable o goma de mascar. La composición para el cuidado bucal también puede incorporarse sobre tiras o películas para su aplicación o unión directa a la superficie oral.

El término “dentífrico” , en la presente memoria, significa formulaciones en pasta, gel o líquido, salvo que se indique lo contrario. La composición dentífrica puede ser una composición monofase o puede ser una combinación de dos o más composiciones dentífricas separadas. La composición dentífrica puede estar en cualquier forma deseada, tales como rayas pronunciadas, superficie rayada, multicapas, con el gel rodeando la pasta, o cualquier combinación de los mismos. Cada composición dentífrica de un dentífrico que comprende dos o más composiciones dentífricas separadas puede estar contenida en un compartimento físicamente separado de un dispensador para poder ser dispensadas una al lado de la otra.

El término “dispensador” , en la presente memoria, significa cualquier bomba, tubo o recipiente adecuado para dispensar composiciones, tales como dentífricos.

El término “dientes” en la presente memoria se refiere a dientes naturales, así como a dientes artificiales o prótesis dentales.

Los términos “vehículo farmacéuticamente aceptable” , “vehículo oralmente aceptable o excipientes” incluyen materiales seguros y eficaces y aditivos convencionales, tales como los utilizados en composiciones para el cuidado bucal incluidas, aunque no de forma limitativa, fuentes de ion fluoruro, agentes antibacterianos, agentes anticálculos o antisarro, fuentes de peróxido, materiales abrasivos, tales como, por ejemplo, sílice, agentes tamponadores, sales de bicarbonato de metales alcalinos, materiales espesantes, humectantes, agua, tensioactivos, dióxido de titanio, sistemas saborizantes, agentes edulcorantes, xilitol y agentes colorantes.

El término “aceites esenciales” , como se utiliza en la presente memoria, se refiere a aceites volátiles destilados o exprimidos de plantas y constituyentes de estos aceites volátiles. Los aceites esenciales típicos y sus principales constituyentes son los obtenidos, por ejemplo, del tomillo (timol, carvacrol), orégano (carvacrol, terpenos), limón (limoneno, terpineno, felandreno, pineno, citral), hierba limón (citral, metilheptenona, citronelal, geraniol), flor de azahar (linalol, p-pineno, limoneno), naranja (limoneno, citral), anís (anetol, safrol), clavo (eugenol, acetato de eugenilo, cariofileno), rosa (geraniol, citronelol), romero (borneol, ésteres de bornilo, alcanfor), geranio (geraniol, citronelol, linalol), lavanda (acetato de linalilo, linalol), citronela (geraniol, citronelol, citronelal, canfeno), eucalipto (eucaliptol); menta piperita (mentol, ésteres de mentilo), menta verde (carvona, limoneno, pineno); gaulteria (salicilato de metilo), alcanfor (safrol, acetaldehído, alcanfor), laurel (eugenol, mirceno, cavicol), canela (cinamaldehído, acetato de cinamilo, eugenol), árbol del té (terpinen-4-ol, cineol), y hoja de cedro (a-tuyona, p-tuyona, fenchona). Los aceites esenciales son ampliamente utilizados en perfumería y como saborizantes, medicina y disolventes [véase la Encyclopedia of Chemical Technology de Kirk-Othmer, 4a edición y el Índice Merck, 13a edición].

Las sustancias activas y otros ingredientes útiles en la presente invención pueden categorizarse o describirse en función de su ventaja terapéutica y/o cosmética o de su modo de acción o función presupuesto. Sin embargo, la sustancia activa y otros ingredientes útiles en la presente invención, en algunos casos, pueden proporcionar más de una ventaja cosmética y/o terapéutica o actuar u operar mediante más de un modo de acción. Por consiguiente, las clasificaciones en la presente memoria se han realizado por comodidad de uso y no se pretende limitarlas a un ingrediente para la aplicación o aplicaciones especialmente descritas.

En una realización de la presente invención se proporcionan composiciones para el cuidado bucal para la desodorización de toda la boca que comprenden un agente antibacteriano que comprende una o una mezcla de una fuente de iones estannosos; una fuente de iones de cinc o una fuente de iones de cobre junto con un agente desodorante o neutralizante de olores que comprende una combinación de 4-metoxibenzaldehído (anisaldehído) y p-ionona, un compuesto que tiene la estructura

en donde R1, R2, R3 y R5 pueden ser iguales o diferentes, representando cada uno H, alquilo C1-C6 o alquenilo lineal o ramificado, fenilo, -OH u -O R a; R4 es -OH, -O R a, fenilo, o alquilo C1-C6 o alquenilo lineal o ramificado; Ra es fenilo o alquilo C1-C6 o alquenilo lineal o ramificado. Entre los compuestos neutralizantes de olores útiles en la presente memoria se encuentran los aldehídos aromáticos, las cetonas y los ácidos carboxílicos con un sustituyente (R4) para para el grupo carbonilo.

Se evaluó la actividad de neutralización del olor o desodorización de los activos específicos con respecto a una recreación de olor a ajo utilizando la técnica de headspace gas chromatography-mass spectrometry (espacio de cabeza con cromatografía de gases y espectometría de masas-GC-MS, por sus siglas en inglés) in vitro descrita más adelante. Se usó una mezcla de cinco compuestos de azufre (etanotiol, 1-propanotiol, disulfuro de dimetilo, disulfuro de metilalilo y disulfuro de dimetilo) para simular un olor a ajo. La mezcla incluye compuestos de azufre declarados componentes malolientes que tienen el olor característico del ajo y presentes en el aliento humano después del consumo de ajo. [Ver p. ej., J. Taucher, y col. J. Agric. Foods Chem.(1996), 44 (12), 3778-3782; F. Suárez, y col. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. (1999), 276: G425-G430; I. Laakso, y col. Planta Med.(1989), 55, 257-261; X. J. Cai, y col. J. Agric. Food Chem.(1995), 43, 1751-1753; T. Minami, y col. J. Food Sci.(1989), 54, 763-765].

Se usó el siguiente procedimiento e instrumentación para evaluar la actividad relativa de neutralización del olor de varios compuestos.

1) Purgar la base del producto (p. ej., colutorio o solución dental) con nitrógeno durante 10 minutos.

2) Purgar todos los tubos con preparación de muestra con barras de agitación durante 1 minuto.

3) Añadir 3960 pl de base del producto a tubos de control (con 4 ml de capacidad) y 3560 pl de base del producto a los tubos con las muestras experimentales (con 4 ml de capacidad).

4) Preparar un caldo de ajo mezclando los siguientes componentes en orden: 600 pl de etanol; 500 pl de etanotiol; 80 pl de 1 -propanotiol; 30 pl de disulfuro de dimetilo; 20 pl de disulfuro de metilalilo;70 pl de disulfuro de dimetilo.

5) Añadir 40 pl de caldo de ajo a cada tubo de control y con muestras experimentales.

6) Agitar todas las muestras para mezclar la base del producto y el caldo de ajo durante un tiempo total de 20 min. A cada tubo con muestras experimentales se añaden 400 pl de la sustancia activa experimental después de 15 min de agitación y se deja la mezcla con la sustancia activa dentro y que reaccione durante 5 min.

7) Después de mezclar, transferir 50 pl de cada muestra de control y muestra experimental a unos tubos purgados con nitrógeno para someterlos a la técnica del espacio de cabeza en una CG.

8) Colocar los tubos de control y de muestra experimental en un automuestreador con espacio de cabeza para su análisis por CG. Cada muestra se equilibra a 32 0C durante 3 min antes de inyectarla en el instrumento de CG.

Parámetros de la CG

Parámetros del automuestreador

Se obtuvieron las áreas del pico correspondiente para cada uno de los cinco compuestos que componían el caldo con olor a ajo para las muestras de control y con la sustancia activa experimental y se utilizaron junto con los valores umbrales de olor de los compuestos para calcular un Relative Odor Activity Value (valor de actividad odorífera relativa-ROAV, por sus siglas en inglés). Se calcula una OAV relativa para cada componente dividiendo su área del pico por su valor umbral de olor. Los valores umbrales de olor para estos compuestos están indicados en la literatura. (Véase, p. ej., Leffingwell & Associates, “Odor & Flavor Detection Thresholds in Water” ; http://www.lenntech.com/table.htm). Se calcula una ROAV media para una muestra de control o de sustancia activa experimental a partir de las ROAV de los cinco componentes. La diferencia entre la ROAV media del control y la ROAV media de la muestra de sustancia activa experimental mide la reducción del olor a ajo conseguida por la sustancia activa experimental. Los principios activos experimentales que neutralizan el olor a ajo tendrían una ROAV más baja que el control. Cuanto mayor sea la diferencia, más potente será la actividad neutralizante de olores de la sustancia activa experimental. Los resultados de probar varios compuestos se muestran a continuación como porcentaje de reducción de ROAV. Un valor negativo indica ninguna reducción de la ROAV.

Este grupo de datos se usó para desarrollar un modelo de structural activity relationship (relación de actividad estructural-SAR, por sus siglas en inglés) que correlacionara la reducción observada de la ROAV a las características estructurales químicas específicas de los compuestos experimentales, tales como propiedades mecánicas cuánticas, físicas y dependientes del tamaño. Se determinó la mejor ecuación de regresión y se usó para predecir el porcentaje de reducción de la ROAV para otros ingredientes químicos. Para desarrollar el QSAR (relación de actividad estructural cuantitativa -quantitative structural activity relationship), se utilizó el porcentaje de reducción de la OAV determinado mediante el experimento anterior a una concentración de sustancia activa del 0,05 % en el programa de modelización molecular CaChe 7.1 de Fujitsu Limited. Se usó el porcentaje de reducción de la OAV de un conjunto de entrenamiento de 16 muestras químicas precondicionadas para calcular el QSAR de Cuanto Completo. La aplicación de CAChe MOPAC (paquete de Orbitales Moleculares) determina tanto una geometría óptima como las propiedades electrónicas de las moléculas resolviendo la ecuación de Schrodinger utilizando las ecuaciones de Hamilton semiempíricas AM1, PM3 y PM5, desarrolladas por M. J. S. Dewar y J. J. P. Stewart. [Véase J. Am. Chem. Soc. (1985),107, 3902; J. Comput. Chem. (1989),10, 209; MOPAC 2002, (1999),Fujitsu Limited]

Sobre la base de este modelo, los compuestos que proporcionarían la actividad de neutralización del olor deseada, es decir, un porcentaje de reducción de la ROAV de al menos aproximadamente 1, incluyen aquellos con la estructura química anterior, es decir, compuestos de carbonilo aromáticos tales como aldehídos, cetonas, ácidos y ésteres con el grupo carbonilo unido directamente al anillo aromático.

Por ejemplo, el anisaldehído (4-metoxibenzaldehído C⁸H⁸O²) proporcionó una reducción de la ROAV del 20,76 % y una excelente actividad desodorante, mientras que un aldehído no aromático, tal como octanal (C⁸H¹⁶O) no tuvo ninguna reducción de la ROAV ni ninguna actividad desodorante. Además del grupo carbonilo aromático, una característica estructural que se descubrió que afectaba a la actividad es el patrón de sustitución en el anillo aromático, es decir, la naturaleza química, la posición y el número de sustituyentes. Por ejemplo, se encontró, generalmente, una actividad alta para compuestos en los que el único sustituyente del anillo era un grupo hidroxilo, alcoxi, alquilo o fenilo para para el carbonilo aromático. Los datos siguientes demuestran el efecto de los sustituyentes del anillo en el porcentaje de reducción de la ROAV medida o calculada.

Los compuestos útiles como agente desodorante son aquellos que proporcionan al menos aproximadamente un 4,0 % de reducción de la ROAV según este modelo, o los que proporcionan al menos aproximadamente un 6,0 % de reducción. Por ejemplo, el anisaldehído que mostró que proporcionaba una reducción superior al 20 % de la ROAV y una potente actividad de desodorización es útil en la presente memoria. Al menos aproximadamente un 4,0 % de reducción de la ROAV incluyen 4-isopropilbenzaldehído (cuminaldehído); 1-(4-metoxi-fenil)-2-metil-propan-1-ona; 1-(4-metoxi-fenil)-etanona; 1-(4-metoxi-fenil)-propan-1-ona; 1-(4-metoxi-fenil)-butan-1-ona; 4-isobutilbenzaldehído; 4-propilbenzaldehído; 4-butilbenzaldehído; 2,4-dimetilbenzaldehído; 2,4,5-trimetilbenzaldehído; 4-fenilbenzaldehido; éster metílico del ácido 4-metoxibenzoico y ácido 4 metoxibenzoico. Debido a la potente actividad desodorizante, los presentes agentes desodorantes pueden utilizarse en las presentes composiciones a niveles bajos de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 0,2 % en peso de la composición, de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 0,1 % en algunas realizaciones, tal como aproximadamente 0,03 %, aproximadamente 0,05 % o aproximadamente 0,075 %.

Se cree que los compuestos carbonilo con potente actividad de desodorización reaccionan con los compuestos de azufre volátiles (CAV) fétidos formando especies que son menos volátiles y, por tanto, menos olorosos. Como se muestra en el siguiente esquema de reacción, los compuestos tiol y, en menor medida, los compuestos de sulfuro pueden reaccionar con el compuesto carbonilo, tal como un aldehído o una cetona, para formar tioacetales o tiocetales, que no son muy volátiles, de este modo dando como resultado una reducción en el olor percibido. Cuanto más fuerte es el ácido de Lewis (R”) en este esquema de reacción, más susceptible se hace el carbono carbonilo a un ataque nucleofílico por el tiol (RSH) y mayor es la conversión del aldehído/la cetona al tioacetal/tiocetal correspondiente.

El agente neutralizante de olores puede también comprender un compuesto neutralizante de olores adicional que incluya p-ionona. Estos agentes neutralizantes de olores adicionales pueden utilizarse a un nivel de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 0,1 % en peso de la composición. Varios de estos compuestos neutralizantes de olores son sustancias químicas saborizantes y pueden añadirse en la composición como parte del sistema saborizante.

Un segundo componente de las presentes composiciones para la desodorización de toda la boca eficaz es un agente antimicrobiano, en particular un agente antibacteriano para proporcionar eficacia en la destrucción y/o alteración del metabolismo y/o en la supresión de la proliferación de microorganismos que ocasionan infecciones y enfermedades de la cavidad bucal que pueden tratarse tópicamente, tales como placa, caries, gingivitis y enfermedad periodontal. Los agentes antibacterianos eficaces por vía oral son iones metálicos, tales como estannosos, de cinc y cobre; y mezclas de los mismos. El nivel de agente antibacteriano depende del tipo de agente antibacteriano y de otros factores, y es de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 5,0 %, en peso de la composición.

Los compuestos de amonio cuaternario incluyen aquellos en los que uno o dos de los sustituyentes en el nitrógeno cuaternario tienen una longitud de cadena de carbono (de forma típica grupo alquilo) de aproximadamente 8 a aproximadamente 20, de forma típica de aproximadamente 10 a aproximadamente 18 átomos de carbono, mientras que los sustituyentes restantes (de forma típica grupo alquilo o bencilo) tienen un número inferior de átomos de carbono, tal como, de aproximadamente 1 a aproximadamente 7 átomos de carbono, de forma típica grupos metilo o etilo. Ejemplos de agentes antibacterianos de amonio cuaternario típicos son bromuro de dodecil trimetil amonio, cloruro de tetradecilpiridinio, bromuro de domifeno, cloruro de N -tetradecil-4-etil piridinio, bromuro de dodecil dimetil (2-fenoxietil) amonio, cloruro de bencil dimetilestearil amonio, cloruro de cetilpiridinio, 5-amino-1,3-bis(2-etil-hexil)-5-metil-hexahidropirimidina cuaternizada, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio y cloruro de metil bencetonio. Otros compuestos son bis[4-(R-amino)-1 -piridinio] alcanos según se describe en US-4.206.215, concedida el 3 de junio de 1980 a Bailey. Los compuestos de piridinio son los compuestos de amonio cuaternario preferidos, siendo especialmente preferidas las sales de haluro de cetilpiridinio o tetradecilpiridinio (es decir, cloruro, bromuro, fluoruro y yoduro). El más preferido es el cloruro de cetilpiridinio. Los agentes antimicrobianos de amonio cuaternario pueden incluirse en la presente invención a un nivel de al menos aproximadamente 0,035 %, de aproximadamente 0,045 % a aproximadamente 1,0 %, o de aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 0,10 % en peso de la composición.

Las presentes composiciones pueden comprenden una fuente de iones de metal que proporcione iones estannosos, iones de zinc, iones de cobre o mezclas de los mismos como agente antibacteriano. La fuente de iones metálicos puede ser un soluble o un compuesto moderadamente soluble de estannoso, cinc, o cobre con contraiones inorgánicos u orgánicos. Los ejemplos incluyen el fluoruro, cloruro, clorofluoruro, acetato, hexafluorocirconato, sulfato, tartrato, gluconato, citrato, malato, glicinato, pirofosfato, metafosfato, oxalato, fosfato, sales de carbonato y óxidos de estannoso, cinc, y cobre.

Se ha descubierto que los iones de estannoso, cinc y cobre contribuyen a reducir la gingivitis, la placa, la sensibilidad y tienen ventajas en la mejora del aliento. La composición puede comprender de aproximadamente 50 ppm a aproximadamente 20.000 ppm de ion metálico de la composición total, de aproximadamente 500 ppm a aproximadamente 15.000 ppm o de aproximadamente 3000 ppm a aproximadamente 10.000 ppm. Esta es la cantidad total de iones metálicos (estannoso, de cinc, de cobre y mezclas de los mismos) para su suministro a la superficie dental.

Los dentífricos que contienen sales estannosas, tales como fluoruro estannoso y cloruro estannoso, se describen en la patente u S-5.004.597, concedida a Majeti y col. Otras descripciones de sales estannosas se encuentran en la patente US-5.578.293 concedida a Prencipe y col. y en la patente US-5.281.410 concedida a Lukacovic y col. Además de la fuente de ion estannoso, pueden incluirse ingredientes necesarios para estabilizar el estannoso, tales como los descritos en Majeti y col. y Prencipe y col.

Las sales estannosas útiles en la presente memoria incluyen fluoruro estannoso y cloruro estannoso dihidratado, acetato estannoso, tartrato estannoso y citrato estannoso sódico. Ejemplos de fuentes de iones de cinc adecuadas son óxido de cinc, sulfato de cinc, cloruro de cinc, citrato de cinc, lactato de cinc, gluconato de cinc, malato de cinc, tartrato de cinc, carbonato de cinc, fosfato de cinc y otras sales que se indican en US-4.022.880. Ejemplos de fuentes de iones de cobre adecuadas se indican en US-5.534.243 e incluyen las sales de cloruro, sulfato y glicinato. La fuente o fuentes de iones metálicos combinados pueden estar presentes en una cantidad de aproximadamente 1 % a aproximadamente 5 %, en peso de la composición final. Las sales estannosas estarán presentes de forma típica en una cantidad de aproximadamente 1 % a aproximadamente 5 %, o de aproximadamente 1,5 % a aproximadamente 3 %, en peso de la composición total. La cantidad de sales de cinc o cobre utilizada en la presente invención puede estar típicamente comprendida de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 5 %, de aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 4 %, o de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 3,0 %.

Aceites esenciales eficaces como agentes antibacterianos incluyen una o más sustancias químicas saborizantes/fragancias, tales como citral, neral, geranial, geraniol, nerol, eucaliptol, eugenol, carvacrol, timol, ocimen-5-ol (isopropilmetilfenol, IPMP), farnesol, alcohol bencílico, benzaldehído, hinokitiol (isopropiltropolona), terpinen-4-ol, zingerona, isotiocaniato de alilo, dipenteno, a-pineno, p-pineno, mentol, salicilato de mentilo, anetol, carvona, limoneno, ocimeno, alcohol n-decílico, citronellal, citronellol, acetato de metilo, acetato de citronelilo, metileugenol, linalool, linalool etílico, alcanfor, safrol, clorotimol, guayacol, fenol, salicilato de fenilo, ácido cinámico, guayacol, isoeugenol, dihidroeugenol, vanillilbutiléter, 5-propenolguaetol, 4-etil-2-metoxifenol, acetato de 4-alil-2-metoxifenol, y 4-metilguayacol. Pueden utilizarse fuentes naturales de estas sustancias químicas. La selección de los aceites esenciales se basa en la demostración de su actividad contra microorganismos conocidos por participar en condiciones indeseables en la cavidad oral, tales como gingivitis, enfermedad periodontal y mal aliento. Por ejemplo, en la presente memoria es útil una mezcla de aceites esenciales que comprende al menos dos componentes, un primer componente seleccionado de estructuras acíclicas o sin anillos, incluidos citral, neral, geranial, geraniol, nerol o derivados de los mismos y un segundo componente seleccionado de estructuras que contienen anillos, incluidos eucaliptol, eugenol, carvacrol o derivados de los mismos, tales como los descritos en la solicitud de patente de titularidad compartida publicada como US20080253976A1. La mezcla de aceites esenciales se utiliza a un nivel de al menos aproximadamente 0,02 % en peso de la composición para proporcionar una actividad antibacteriana eficaz.

Los agentes antibacterianos para su uso en la presente memoria pueden comprender uno o una mezcla de iones metálicos como, por ejemplo, estannoso, de cinc y cobre y mezclas de aceites esenciales seleccionados. El triclosán y otros agentes de este tipo se describen en la patente US-5.015.466, concedida a Parran, Jr. y col., publicada el 14 de mayo de 1991, y la patente US-4.894.220, publicada el 16 de enero de 1990 y concedida a Nabi y col.

Además de las pruebas in vitro descritas anteriormente, se realizaron estudios para evaluar la actividad de desodorización in vivo de composiciones que comprendían un agente antibacteriano, un agente neutralizante de olores o desodorante, y una combinación como se describe a continuación.

A. Evaluación de la desodorización del olor a ajo in vivo

El diseño del estudio fue un estudio con grupos cruzados de 3 períodos y 3 tratamientos con 5 sujetos con un descanso de 1 día entre cada período, excepto un descanso de 2 días el fin de semana.

Los sujetos se enjuagaron con 20 ml de agua durante 30 segundos para hidratar la boca. A continuación, los sujetos masticaron 500 mg de ajo en una patata frita durante 1 minuto y expectoraron el residuo. Se midió el aliento inicial tomando muestras de 2,5 ml de aire bucal con una jeringa. A continuación, los sujetos se enjuagaron la boca con 20 ml del enjuague experimental durante 30 segundos. Los productos de enjuague experimental se prepararon formulando principio(s) activo(s) en una solución acuosa de glicerina al 10 %. 25 minutos después de utilizar el enjuague experimental se tomó una muestra del espacio superior de la boca extrayendo 2,5 ml de aire del espacio superior de la boca. Tanto la muestra de referencia como las muestras de aliento a los 25 minutos se procesaron en una GC con detección de quimioluminiscencia de azufre y se evaluaron las áreas de los picos de interés, especialmente aquellas de alilmercaptano, alilmetilsulfuro, alilsulfuro y alildisulfuro. Se evaluó el porcentaje de reducción de los picos 20 min después de utilizar el producto experimental sobre la exposición al ajo inicial para los cuatro picos. Los resultados se muestran a continuación como medias geométricas del porcentaje de reducción de los 4 picos para cada uno de los tratamientos. Estos resultados demuestran que la desodorización más eficaz se proporciona mediante la combinación de un antibacteriano (iones de Zn+2 de lactato de cinc) y uno o más desodorantes (anisaldehído e ionona). Los iones de Zn+2 también proporcionan cierta capacidad para neutralizar los olores producidos por los azufres volátiles y son, por tanto, útiles como sustancias activas en las presentes composiciones.

B. Valoración de la desodorización del mal aliento matutino in vivo

Se evaluaron los compuestos de azufre volátiles (CAV) en el mal aliento matutino mediante un halímetro después del uso de los productos de enjuague experimental. También se evaluó la destrucción de gérmenes mediante ensayos microbiológicos convencionales. Los productos de enjuague experimental se prepararon formulando el o los principios activos en una base de colutorio que contenía cloruro de cetilpiridinio (CPC) al 0,05 %.

El estudio fue un estudio de grupos cruzados con enmascaramiento único aleatorio con un total de 4 periodos y un descanso de 2 días entre períodos. Los sujetos se asignaron aleatoriamente a los tratamientos para cada período. Cada período fue de 24 horas desde el inicio (mañana del Día 0) hasta el día siguiente (mañana del Día 1) durante los cuales los sujetos se trataron 3 veces el Día 0. El estudio tenía 12 sujetos. Los sujetos se trataron con el enjuague experimental sin supervisar tres veces el Día 0 (después de las mediciones de los valores iniciales, a última hora de la tarde y a la hora de acostarse) de cada período. Todos los sujetos se enjuagaron con sus tratamientos asignados durante 30 segundos y a continuación expectoraron. Se les pidió que se abstuvieran de comer o beber durante 30 minutos después del tratamiento. No se permitió que los sujetos se cepillaran con otro cepillo dental o pasta, utilizaran colutorios, hilo dental o goma de mascar durante la fase de tratamiento del estudio.

Se evaluaron el olor del aliento (halímetro) y la destrucción de gérmenes (lengua) antes del tratamiento (Día 0 por la mañana) y al final a las 24 horas (mañana del Día 1). Todas las mediciones se tomaron por la mañana. Se indicó a los sujetos que se abstuvieran de comer, beber o realizar cualquier higiene bucodental desde la hora de acostarse la noche antes de la medición hasta después de que se hicieran las mediciones del aliento. Se evaluaron las emisiones de compuestos de azufre volátiles (CAV) de los sujetos utilizando un instrumento comercializado denominado halímetro (Interscan Corporation, CA). Este instrumento es sensible al sulfuro de hidrógeno y el metilmercaptano, dos de los componentes principales de la fetidez del aliento. Los resultados se indican como porcentaje de reducción de estos CAV en comparación con el control de agua.

Para las evaluaciones sobre la destrucción de bacterias se tomó una muestra microbiológica de la lengua de cada sujeto, colocando suavemente un cepillo dental nuevo y limpio (cepillo dental para niños Kroger) en la tercera superficie dorsal anterior de la lengua, con una ligera agitación de las cerdas en la superficie de la lengua durante 5 segundos. A continuación, el cepillo se transfirió a un tubo que contenía 10 ml de un fluido de transporte microbiológico (caldo DE -caldo neutralizante de Dey/Engley) y se cortó la cabeza del cepillo en el tubo. El tubo se selló a continuación y se mantuvo frío hasta depositar su contenido en placas. Las muestras se diluyeron adecuadamente (1:10, 1:100, 1:1000 y 1:10.000 final) con solución salina estéril y se colocaron en espiral en placas de agar selectivas TSA, ETSA complementadas con novabicina para contar los anaerobios gramnegativos totales (GNA) y los anaerobios facultativos totales (TFA) presentes en la lengua. Los resultados se indican como un logaritmo de unidades formadoras de colonias (log UFC) por ml. Estos resultados mostraron que la combinación de CPC cinc anisaldehído ionona proporcionó la mejor ventaja de desodorización de los tratamientos. Aunque no hubo una diferencia significativa en la destrucción de gérmenes, es decir, la reducción de las bacterias anaerobias, entre los tratamientos con CPC+Zn y CPC+Zn+anisaldehído+onona, hubo una mayor ventaja de desodorización con este último.

Además de los componentes descritos anteriormente en la presente memoria, las composiciones de la presente invención pueden comprender componentes opcionales adicionales conocidos a nivel colectivo como materiales de vehículo oralmente aceptables, los cuales se describen en los siguientes párrafos.

Materiales de vehículo aceptables por vía oral

Los materiales tipo vehículo oralmente aceptables comprenden uno o más excipientes o diluyentes sólidos o líquidos compatibles que son adecuados para la administración oral tópica. El término “compatible” , como se utiliza en la presente memoria, significa que los componentes de la composición son capaces de ser mezclados sin interaccionar de manera que sustancialmente se reduzca la estabilidad y/o la eficacia de la composición.

Los vehículos o excipientes de la presente invención pueden incluir los componentes habituales y convencionales de dentífricos, geles no abrasivos, geles subgingivales, colutorios o enjuagues bucales, pulverizadores bucales, gomas de mascar, gominolas y pastillas de menta para el aliento como se describe más detalladamente en la presente memoria.

La elección del vehículo que se va a utilizar viene determinada básicamente por el modo en que la composición se va a introducir en la cavidad oral. Materiales de vehículo para pasta de dientes, gel dental o similares incluyen materiales abrasivos, agentes de formación de jabonaduras, aglutinantes, humectantes, agentes saborizantes y edulcorantes, etc., según se describe, p. ej., en la patente US-3.988.433, concedida a Benedict. Materiales de vehículo para formulaciones de dentífrico de dos fases se describen en las patentes US-5.213.790, concedida el 23 de mayo de 1993, US-5.145.666 concedida el 8 de septiembre de 1992 y u S-5.281.410 concedida el 25 de enero de 1994, todas ellas a nombre de Lukacovic y col., y en US-4.849.213 y US-4.528.180, concedidas a Schaeffer. Materiales de vehículo para colutorios, enjuagues o pulverizadores bucales incluyen de forma típica agua, agentes saborizantes y edulcorantes, etc., según se describe, p. ej., en la patente US-3.988.433, concedida a Benedict. Los materiales de vehículo para gominola de forma típica incluyen una base para caramelo; materiales de vehículo para goma de mascar incluyen una base de goma, agentes aromatizantes y edulcorantes como, p. ej., en la patente US-4.083.955, concedida a Grabenstetter y col. Materiales de vehículo para bolsitas incluyen de forma típica una bolsa en forma de bolsita, agentes saborizantes y edulcorantes. Para geles subgingivales utilizados para administrar sustancias activas a las bolsas periodontales o alrededor de las bolsas periodontales, se selecciona un “vehículo para gel subgingival” según se describe, p. ej., en las patentes US-5.198.220 y US-5.242.910, publicadas el 30 de marzo de 1993 y el 7 de septiembre de 1993, respectivamente concedidas ambas a Damani. Los vehículos adecuados para preparar las composiciones de la presente invención son bien conocidos en la técnica. Su selección dependerá de consideraciones secundarias como sabor, coste, estabilidad durante el almacenamiento, etc.

Las composiciones de la presente invención pueden también estar en forma de geles no abrasivos y geles subgingivales que pueden ser acuosos o no acuosos. En otro aspecto, la invención proporciona un utensilio dental impregnado con la presente composición. El utensilio dental comprende un utensilio que se pone en contacto con los dientes y otros tejidos de la cavidad oral, estando dicho utensilio impregnado con la presente composición. El utensilio dental puede consistir en fibras impregnadas, incluidos hilo o cinta dental, pastillas, tiras, películas y fibras poliméricas.

En una realización, las composiciones de la presente invención están en forma de dentífricos como, por ejemplo, pastas dentales, geles dentales y polvos dentales. Los componentes de tales pastas y geles dentales incluyen generalmente uno o más abrasivos dentales (de aproximadamente 6 % a aproximadamente 50 %), un tensioactivo (de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 10 %), un agente espesante (de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 5 %), un humectante (de aproximadamente 10 % a aproximadamente 55 %), un agente saborizante (de aproximadamente 0,04 % a aproximadamente 2 %), un agente edulcorante (de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 3 %), un agente colorante (de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 0,5 %) y agua (de aproximadamente 2 % a aproximadamente 45 %). Tales pastas o geles dentales pueden también incluir uno o más agentes anticaries (de aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 0,3 % como ion fluoruro) y un agente anticálculo (de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 13 %). Los polvos dentales, lógicamente, contienen sustancialmente en su totalidad componentes no líquidos.

Otras realizaciones de la presente invención son productos líquidos, incluidos colutorios o enjuagues bucales, pulverizadores bucales, soluciones dentales y fluidos de irrigación Los componentes de tales colutorios y pulverizadores bucales incluyen de forma típica uno o más de: agua (de aproximadamente 45 % a aproximadamente 95 %), etanol (de aproximadamente 0 % a aproximadamente 25 %), un humectante (de aproximadamente 0 % a aproximadamente 50 %), un tensioactivo (de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 7 %), un agente saborizante (de aproximadamente 0,04 % a aproximadamente 2 %), un agente edulcorante (de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 3 %) y un agente colorante (de aproximadamente 0,001 % a aproximadamente 0,5 %). Tales colutorios y pulverizadores bucales pueden incluir también uno o más de un agente anticaries (de aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 0,3 % como ion fluoruro) y un agente anticálculos (de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 3 %). Los componentes de las soluciones dentales incluyen generalmente uno o más de agua (de aproximadamente 90 % a aproximadamente 99 %), conservante (de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 0,5 %), agente espesante (de 0 % a aproximadamente 5 %), agente saborizante (de aproximadamente 0,04 % a aproximadamente 2 %), agente edulcorante (de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 3 %) y tensioactivo (de 0 % a aproximadamente 5 %).

En los siguientes párrafos se explican tipos de materiales de vehículo o excipientes aceptables por vía oral que pueden incluirse en composiciones de la presente invención, junto con ejemplos no limitativos específicos.

Agentes desensibilizantes

Una sustancia activa opcional que puede añadirse a las composiciones de la presente invención es un agente desensibilizante de la dentina para controlar la hipersensibilidad, tal como, por ejemplo, sales de potasio, calcio, estroncio y estaño que incluyen nitrato, cloruro, fluoruro, fosfatos, pirofosfato, polifosfato, citrato, oxalato y sulfato.

Agente anticálculos

Las composiciones de la presente invención pueden opcionalmente incluir un agente anticálculo, tal como, por ejemplo, una sal pirofosfato como fuente de ion pirofosfato. Las sales pirofosfato útiles en las presentes composiciones incluyen las sales pirofosfato secundarias de metal alcalino, las sales pirofosfato cuaternarias de metal alcalino y mezclas de las mismas. Las especies preferidas son pirofosfato disódico dihidrogenado (Na²H²P²O⁷), pirofosfato tetrasódico (Na⁴P²O⁷) y pirofosfato tetrapotásico (K⁴P²O⁷) en sus formas no hidratadas e hidratadas. En las composiciones de la presente invención, la sal de pirofosfato puede estar presente en una de tres formas: predominantemente disuelta, predominantemente no disuelta, o una mezcla de pirofosfato disuelto y no disuelto.

Las composiciones que comprenden pirofosfato predominantemente disuelto corresponden a composiciones donde al menos una fuente de ion pirofosfato está en una cantidad suficiente como para proporcionar al menos aproximadamente 1,0 % de iones de pirofosfato libres. La cantidad de iones pirofosfato libres puede ser de aproximadamente 1 % a aproximadamente 15 %, de aproximadamente 1,5 % a aproximadamente 10 % en una realización, y de aproximadamente 2 % a aproximadamente 6 % en otra realización. Los iones pirofosfato libres pueden estar presentes en una variedad de estados protonados dependiendo del pH de la composición.

Las composiciones que comprenden predominantemente pirofosfato no disuelto se refieren a composiciones que no contienen más de aproximadamente 20 % de la sal pirofosfato total disuelta en la composición, o menos de aproximadamente 10 % del pirofosfato total disuelto en la composición. La sal pirofosfato tetrasódica es una sal pirofosfato preferida en estas composiciones. El pirofosfato tetrasódico puede estar en forma de sal anhidra o en forma decahidratada, o cualquier otro tipo estable en forma sólida en las composiciones dentífricas. La sal está en su forma de partículas sólidas, que puede ser su estado cristalino y/o amorfo, teniendo las partículas de la sal preferiblemente un tamaño lo suficientemente pequeño como para ser estéticamente aceptables y fácilmente solubles durante el uso. La cantidad de sal pirofosfato útil para elaborar estas composiciones es cualquier cantidad eficaz para controlar el sarro, generalmente de aproximadamente 1,5 % a aproximadamente 15 %, de aproximadamente 2 % a aproximadamente 10 % o de aproximadamente 3 % a aproximadamente 8 %, en peso de la composición de dentífrico.

Las composiciones también pueden comprender una mezcla de sales pirofosfato disueltas y no disueltas. Puede utilizarse cualquiera de las sales pirofosfato antes mencionadas.

Las sales pirofosfato se describen con mayor detalle en Kirk-Othmer, Encyclopedia of Chemical Technology, 3a edición, volumen 17, Wiley-Interscience Publishers (1982).

Los agentes opcionales que pueden utilizarse en lugar o junto con la sal de pirofosfato incluyen los materiales conocidos como polímeros aniónicos sintéticos incluidos poliacrilatos y copolímeros de anhídrido o de ácido maleico y metilviniléter (p. ej., Gantrez), como se describe, por ejemplo, en US-4.627.977, concedida a Gaffar y col., así como, p. ej., ácido poliaminopropanosulfónico (AMPS), difosfonatos (p. ej., EHDP; AHP), polipéptidos (tales como los ácidos poliaspártico y poliglutámico), y mezclas de los mismos.

Fuente de ion fluoruro

Es habitual tener un compuesto de tipo fluoruro soluble en agua presente en dentífricos y en otras composiciones orales en una cantidad suficiente para proporcionar una concentración de ion fluoruro en la composición, y/o cuando se utiliza de aproximadamente 0,0025 % a aproximadamente 5,0 % en peso, o de aproximadamente 0,005 % a aproximadamente 2,0 % en peso, para proporcionar eficacia anticaries. En las presentes composiciones puede emplearse una amplia variedad de materiales que producen ion fluoruro como fuentes de fluoruro soluble. Ejemplos de materiales que producen ion fluoruro adecuados se encuentran en las patentes US-3.535.421, concedida el 20 de octubre de 1970 a Briner y col., y US-3.678.154, concedida el 18 de julio de 1972 a Widder y col. Fuentes de ion fluoruro representativas incluyen: fluoruro estannoso, fluoruro de sodio, fluoruro potásico, monofluorofosfato sódico, fluoruro de indio, fluoruro de amina y muchas otras fuentes. Entre las fuentes preferidas se hallan el fluoruro estannoso y el fluoruro de sodio, así como mezclas de los mismos.

Abrasivos

Los abrasivos dentales útiles en las composiciones de la presente invención incluyen muchos materiales diferentes. El material seleccionado tiene que ser compatible dentro de la composición de interés y no erosionar excesivamente la dentina. Los abrasivos adecuados incluyen, por ejemplo, sílices que incluyen geles y precipitados, polimetafosfato de sodio insoluble, alúmina hidratada, carbonato de calcio, ortofosfato dicálcico dihidratado, pirofosfato cálcico, fosfato tricálcico, polimetafosfato cálcico y materiales abrasivos de tipo resina, tales como los productos en forma de partículas de la condensación de urea y formaldehído.

Otra clase de abrasivos para utilizar en las presentes composiciones son las resinas en forma de partículas polimerizadas termoendurecibles como se describe en US-3.070.510, concedida a Cooley & Grabenstetter el 25 de diciembre de 1962. Las resinas adecuadas incluyen, por ejemplo, melaminas, resinas fenólicas, ureas, melamina-ureas, melaminaformaldehidos, urea-formaldehído, melamina-urea-formaldehidos, epóxidos reticulados y poliésteres reticulados.

Se prefieren los abrasivos dentales de sílice de diferentes tipos debido a sus ventajas únicas de excepcional capacidad de limpieza y pulido dental sin desgastar excesivamente el esmalte dental o la dentina. Los materiales de pulido abrasivo de tipo sílice en la presente memoria, así como otros abrasivos, generalmente tienen un tamaño de partículas promedio en el intervalo de aproximadamente 0,1 micrómetros a aproximadamente 30 micrómetros, y preferiblemente de aproximadamente 5 micrómetros a aproximadamente 15 micrómetros. El abrasivo puede ser sílice precipitada o geles de sílice, tales como los xerogeles de sílice descritos en Pader y col. US-3.538.230, concedida el 2 de marzo de 1970, y en DiGiulio, US-3.862.307, concedida el 21 de enero de 1975. Entre los ejemplos se incluyen los xerogeles de sílice comercializados con el nombre comercial “Syloid” por W.R. Grace & Company, Davison Chemical Division y materiales de sílice precipitada, tales como los comercializados por J. M. Huber Corporationc con el nombre comercial, Zeodent®, especialmente las sílices que llevan la designación Zeodent® 119, Zeodent® 118, Zeodent® 109 y Zeodent® 129. Los tipos de abrasivos dentales de tipo sílice útiles en las pastas dentífricas de la presente invención se describen más detalladamente en US-4.340.583; y en las patentes de titularidad compartida US-5.603.920; US-5.589.160; US-5.658.553; US-5.651.958; y US-6.740.311.

Pueden utilizarse mezclas de abrasivos, tales como mezclas de las sílices de los diversos grados de abrasión Zeodent® citados anteriormente en la presente memoria. La cantidad total de abrasivo en las composiciones dentífricas de la presente invención de forma típica están comprendidas en el intervalo de aproximadamente 6 % a aproximadamente 70 % en peso; las pastas dentífricas generalmente contienen de aproximadamente 10 % a aproximadamente 50 % de abrasivos, en peso de la composición. Las composiciones de solución dental, pulverizador bucal, colutorio y gel no abrasivo de la presente invención contienen de forma típica poco o ningún abrasivo.

Agente persistente en los dientes

La presente invención puede incluir un agente persistente en los dientes, tal como agentes tensioactivos poliméricos (PMSA), que son polielectrolitos, más específicamente polímeros aniónicos. Los PMSA contienen grupos aniónicos, p. ej., fosfato, fosfonato, carboxi, o mezclas de los mismos, y por tanto, tienen la capacidad de interactuar con entidades catiónicas o cargadas positivamente. Está previsto que el descriptor “ mineral” indique que la actividad de superficie o persistencia del polímero va referida a las superficies minerales, tales como los minerales de tipo fosfato cálcico o los dientes.

Los PMSA son útiles en las composiciones de la presente invención debido a su ventaja de prevención de manchas. Se cree que los PMSA proporcionan una ventaja de prevención de manchas debido a su reactividad o persistencia en las superficies minerales, resultando en la desorción de partes de proteínas de película adsorbidas no deseables, en particular las asociadas con los cuerpos coloreados de unión que manchan los dientes, con el desarrollo de cálculos y con la atracción de especies microbianas no deseadas. La retención de estos PMSA sobre los dientes puede también evitar que las manchas se acumulen debido a la disrupción de posiciones de uniones de cuerpos coloreados sobre las superficies dentales.

Se cree que la capacidad de los PMSA de unión a ingredientes de productos para el cuidado bucal, por ejemplo, iones estannoso y compuestos antimicrobianos catiónicos es también beneficiosa. Los PMSA proporcionarán también efectos de acondicionado de la superficie dental, lo que produce efectos deseados en las propiedades termodinámicas de superficie y en las propiedades peliculares de la superficie, lo que transmite mejores propiedades estéticas de tacto limpio tanto durante como, lo que es más importante, después del aclarado o cepillado. Muchos de estos agentes poliméricos son también conocidos o se espera que proporcionen ventajas de control del sarro cuando se aplican a composiciones orales, proporcionando con ello una mejora tanto en el aspecto de los dientes como en la impresión táctil percibida por los consumidores.

Los agentes tensioactivos minerales poliméricos incluyen agentes que tienen una gran afinidad por la superficie dental, depositan una capa o recubrimiento polimérica sobre la superficie dental y producen los efectos de modificación de superficie deseados. Son ejemplos adecuados de dichos polímeros los polielectrolitos como, por ejemplo, polímeros fosforilados condensados; polifosfonatos; copolímeros de monómeros que contienen fosfato o fosfonato o polímeros con otros monómeros, tales como monómeros y aminoácidos etilénicamente insaturados o con otros polímeros, tales como proteínas, polipéptidos, polisacáridos, poli(acrilato), poli(acrilamida), poli(metacrilato), poli(etacrilato), poli(hidroxialquilmetacrilati), poli(alcohol vinílico), poli(anhídrido maleico), poli(maleato) poli(amida), poli(etilenamina), poli(etilenglicol), poli(propilenglicol), poli(acetato de vinilo) y poli(bencilcloruro de vinilo); policarboxilatos y polímeros sustituidos con carboxi; y mezclas de los mismos. Entre los agentes tensioactivos minerales poliméricos adecuados se incluyen los polímeros de tipo alcohol sustituidos con carboxi descritos en US-5.292.501; US-5.213.789, US-5.093.170; US-5.009.882; y US-4.939.284; concedidas todas a Degenhardt y col., y los polímeros derivados de difosfonato en US-5.011.913, concedida a Benedict y col.; los polímeros aniónicos sintéticos incluidos poliacrilatos y copolímeros de anhídrido maleico o ácido y metil-viniléter (p. ej., Gantrez), como se describe, por ejemplo, en US-4.627.977, concedida a Gaffar y col. El ácido poliacrílico modificado con difosfonato es otro ejemplo. Los polímeros con actividad deben tener suficiente propensión a unirse a las superficies para poder desorber las proteínas de película y permanecer unidos a las superficies de esmalte. Para las superficies dentales, son preferidos los polímeros con funciones fosfato o fosfonato de cadena lateral, aunque pueden resultar eficaces otros polímeros con actividad de unión a minerales dependiendo de su afinidad en términos de adsorción.

Otros ejemplos de agentes tensioactivos minerales poliméricos que contienen fosfonato incluyen los polímeros de tipo difosfonato geminales descritos como agente anticálculos en US-4.877.603, concedida a Degenhardt y col.; copolímeros que contienen el grupo fosfonato descritos en US-4.749.758, concedida a Dursch y col. y GB-1.290.724 (ambas concedidas a Hoechst) y que son adecuados para utilizar en composiciones detergentes y composiciones limpiadoras; y los copolímeros y cotelómeros descritos como útiles para las aplicaciones que incluyen inhibición del sarro y de la corrosión, recubrimientos, cementos y resinas de intercambio iónico en US-5.980.776 concedida a Zakikhani y col. y US-6.071.434 concedida a Davis y col. Entre los polímeros adicionales se incluyen copolímeros solubles en agua de ácido vinilfosfónico y ácido acrílico y sales de los mismos descritos en GB-1.290.724 en donde los copolímeros contienen de aproximadamente 10 % a aproximadamente 90 % en peso de ácido vinilfosfónico y de aproximadamente 90 % a aproximadamente 10 % en peso de ácido acrílico, más especialmente en donde los copolímeros tienen una relación de peso de ácido vinilfosfónico a ácido acrílico de 70 % de ácido vinilfosfónico a 30 % de ácido acrílico; de 50 % de ácido vinilfosfónico a 50 % de ácido acrílico; o de 30 % de ácido vinilfosfónico a 70 % de ácido acrílico. Otros polímeros adecuados incluyen los polímeros solubles en agua descritos por Zakikhani y Davis que se preparan copolimerizando los monómeros de difosfonato o de polifosfonato que tienen uno o más enlaces C=C insaturados (p. ej., ácido viniliden-1,1 -difosfónico y ácido 2-(hidroxifosfinil)etiliden-1, 1 -difosfónico) con, al menos, otro compuesto que tenga enlaces C=C insaturados (p. ej., monómeros de acrilato y metacrilato). Entre los polímeros adecuados se incluyen los polímeros de difosfonato/acrilato proporcionados por Rhodia con la designación ITC 1087 (PM promedio 3000-60.000) y Polymer 1154 (PM 6000-55.000).

Los PMSA adecuados serán estables con otros componentes de la composición para el cuidado bucal, tales como fluoruro iónico e iones metálicos, y son estables a la hidrólisis en formulaciones de alto contenido en agua, lo que permite una simple formulación de dentífrico o colutorio de fase única simple. Si el PMSA no tiene estas propiedades de estabilidad, una opción es una formulación de fase dual con el PMSA separado del fluoruro o de otro componente incompatible. Otra opción es formular las composiciones no acuosas, prácticamente no acuosas o de contenido limitado en agua para minimizar la reacción entre el PMSA y otros componentes.

Un PMSA preferido es un polifosfato. Generalmente se entiende que un polifosfato consiste en dos o más moléculas de fosfato dispuestas principalmente en una configuración lineal, aunque pueden estar presentes algunos derivados cíclicos. Aunque los pirofosfatos (n=2) son técnicamente polifosfatos, los polifosfatos deseados son aquellos que tienen unos tres o más grupos fosfato, de modo que la adsorción superficial en las concentraciones eficaces produzcan suficientes funciones fosfato no unidas que potencien la carga aniónica superficial, así como el carácter hidrófilo de las superficies. Las sales de polifosfato deseadas incluyen tripolifosfato tetrapolifosfato y hexametafosfato, entre otras. Los polifosfatos mayores que los tetrapolifosfatos se encuentran usualmente como productos vítreos amorfos. En esta invención, se prefieren los polifosfatos lineales que tienen la fórmula: XO(XPO³)nX, en donde X es sodio, potasio o amonio y n es un promedio de aproximadamente 3 a aproximadamente 125. Son polifosfatos preferidos los que tienen un valor de n de aproximadamente 6 a aproximadamente 21 en promedio, tales como, por ejemplo, los conocidos comercialmente como Sodaphos (n=6), Hexaphos (n=13) y Glass H (n=21) y fabricados por f Mc Corporation y Astaris. Estos polifosfatos pueden utilizarse solos o en combinación. Algunos polifosfatos son susceptibles de experimentar hidrólisis en formulaciones de alto contenido en agua a pH ácido, especialmente a pH inferior a 5. Por lo tanto, se prefiere utilizar polifosfatos de cadena más larga, tales como Glass H, que tiene un promedio de longitud de cadena de aproximadamente 21. Dichos polifosfatos de cadena más larga, cuando experimentan hidrólisis, producen polifosfatos de cadena más corta que siguen siendo eficaces para depositarse sobre los dientes y que proporcionan una ventaja de prevención de manchas.

Pueden utilizarse otros compuestos polifosforilados además de, o en lugar del, polifosfato, en particular compuestos de inositol polifosforilados, tales como, por ejemplo, ácido fítico, mio-inositol pentakis(dihidrógeno fosfato); mio-inositol tetraquis(dihidrógeno fosfato), mio-inositol triquis(dihidrógeno fosfato), y un metal alcalino, metal alcalinotérreo o sal de amonio de los mismos. En la presente memoria se prefiere el ácido fítico, también conocido como mio-inositol-1,2,3,4,5,6-hexakis (dihidrógeno fosfato) o ácido inositol hexafosfórico, y sus sales de metal alcalino, metal alcalinotérreo o de amonio. En la presente memoria, el término “fitato” incluye ácido fítico y sus sales, así como otros compuestos de tipo inositol polifosforilados.

La cantidad de agente persistente en los dientes será de forma típica de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 35 % en peso de la composición de uso oral total. En las formulaciones de dentífrico, la cantidad es de forma típica de aproximadamente 2 % a aproximadamente 30 %, de aproximadamente 5 % a aproximadamente 25 % y, o de aproximadamente 6 % a aproximadamente 20 %. En composiciones de colutorio, la cantidad de agente persistente en los dientes es de forma típica de aproximadamente 0,1 % a 5 % o de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 3 %.

Además de crear los efectos modificadores de la superficie, el agente persistente en los dientes puede también ejercer la función de solubilizar las sales insolubles. Por ejemplo, se ha descubierto que Glass H solubiliza sales estannosas insolubles. Por lo tanto, en las composiciones que contienen fluoruro estannoso, por ejemplo, el Glass H contribuye a disminuir el efecto promotor de manchas que tienen los compuestos estannosos.

Agentes quelantes

Otro agente opcional es un agente quelante, también llamados secuestrantes, tales como el ácido glucónico, el ácido tartárico, el ácido cítrico y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los agentes quelantes pueden formar complejos con el calcio que se encuentra en las paredes celulares de las bacterias. Los agentes quelantes también pueden atacar la placa eliminando calcio de los puentes de calcio, lo que ayuda a mantener esta biomasa intacta. Sin embargo, no es deseable utilizar un agente quelante que tenga una afinidad por el calcio demasiado elevada ya que esto puede provocar una desmineralización de los dientes, lo que iría en contra del objeto y la intención de la presente invención. Los agentes quelantes adecuados generalmente tendrán una constante de unión de calcio de aproximadamente 101 a 105 para proporcionar una limpieza mejorada con una formación de placa y de cálculos reducida. Los agentes quelantes también tienen la capacidad de formar complejos con iones metálicos y, por tanto, ayudar a prevenir sus efectos adversos sobre la estabilidad o aspecto de los productos. La quelación de iones, tales como, el hierro o el cobre, ayuda a retardar el deterioro oxidativo de los productos acabados.

Son ejemplos de agentes quelantes adecuados el gluconato y el citrato sódico o potásico; combinación de ácido cítrico/metal alcalino; tartrato disódico; tartrato dipotásico; tartrato sodio potásico; hidrogenotartrato de sodio; hidrógeno tartrato de potasio; polifosfatos de sodio, potasio o amonio, y mezclas de los mismos. Las cantidades de agente quelante adecuado para su uso en la presente invención serán de forma típica de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 2,5 %, de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 2,5 %, o de aproximadamente 1,0 % a aproximadamente 2,5 %.

Otros agentes quelantes adecuados para su uso en la presente invención son los policarboxilatos poliméricos aniónicos. Dichos materiales son bien conocidos en la técnica y se emplean en forma de sus ácidos libres o sales de amonio o metal alcalino (p. ej., potasio y preferiblemente sodio) solubles en agua parcialmente o preferiblemente totalmente neutralizadas. Son ejemplos de los mismos los copolímeros de anhídrido maleico o de ácido maleico con otro monómero insaturado etilénicamente polimerizable en relación 1:4 a 4:1, preferiblemente metilviniléter (metoxietileno), que tienen un peso molecular (PM) de aproximadamente 30.000 a aproximadamente 1.000.000. Estos copolímeros se encuentran disponibles, por ejemplo, como Gantrez AN 139 (PM 500.000), AN 119 (PM 250.000) y grado farmacéutico S-97 (PM 70.000), de GAF Chemicals Corporation.

Otros policarboxilatos poliméricos incluyen los copolímeros 1:1 de anhídrido maleico con acrilato de etilo, metacrilato de hidroxietilo, N-vinil-2-pirrolidona, o etileno, siendo comercializado el último, por ejemplo, como Monsanto EMA n.° 1103, PM. 10.000 y EMA de grado 61, y los copolímeros 1:1 de ácido acrílico con metilo o metacrilato de hidroxietilo, acrilato de metilo o de etilo, isobutiviniléter o N-vinil-2-pirrolidona.

Se describen policarboxilatos poliméricos operativos adicionales en US-4.138.477 y US-4.183.914, concedida a Gaffar y col., e incluyen copolímeros de anhídrido maleico con estireno, isobutileno o etilviniléter; ácidos poliacrílico, poliitacónico y polimaleico; y oligómeros sulfoacrílicos con un PM de tan solo 1000, comercializados por Uniroyal ND-2.

Tensioactivos

Las presentes composiciones pueden también comprender tensioactivos, a los que comúnmente se alude también como agentes espumantes. Los tensioactivos adecuados son aquellos que son razonablemente estables y hacen espuma en una amplio intervalo de pH. El tensioactivo puede ser aniónico, no iónico, anfótero, de ion híbrido, catiónico o mezclas de los mismos.

Los tensioactivos aniónicos útiles en la presente memoria incluyen sales solubles en agua de alquilsulfatos que tengan de 8 a 20 átomos de carbono en el radical alquilo (p. ej., alquilsulfato sódico) y sales solubles en agua de monoglicéridos sulfonados de ácidos grasos que tengan de 8 a 20 átomos de carbono. El laurilsulfato de sodio (SLS) y los sulfonatos de monoglicéridos de coco sódicos son ejemplos de tensioactivos aniónicos de este tipo. Otros tensioactivos aniónicos adecuados son sarcosinatos, tales como lauroil sarcosinato de sodio, tauratos, lauril sulfoacetato de sodio, lauroil isetionato de sodio, carboxilato laurato de sodio y dodecilbencenosulfonato de sodio. También pueden emplearse mezclas de tensioactivos aniónicos. Muchos tensioactivos aniónicos adecuados están descritos en la patente US-3.959.458, concedida a Agricola y col. el 25 de mayo de 1976. La presente composición de forma típica comprende un tensioactivo aniónico a un nivel de aproximadamente 0,025 % a aproximadamente 9 %, de aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 5 % en algunas realizaciones, y de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 1 % en otras realizaciones.

Otro tensioactivo adecuado se selecciona del grupo que consiste en tensioactivos de tipo sarcosinato, tensioactivos de tipo isetionato y tensioactivos de tipo taurato. Son preferidas para su uso en la presente memoria las sales de metal alcalino o de amonio de dichos tensioactivos, tales como, las sales de sodio y las sales de potasio de los siguientes: lauroil sarcosinato, miristoil sarcosinato, palmitoil sarcosinato, esteroil sarcosinato y oleoil sarcosinato. El tensioactivo de tipo sarcosinato puede estar presente en las composiciones de la presente invención de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 2,5 % o de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 2,0 % en peso de la composición total.

Los tensioactivos catiónicos útiles en la presente invención incluyen derivados de compuestos alifáticos de amonio cuaternario que tienen una cadena alquílica larga que contiene de aproximadamente de 8 a 18 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, el cloruro de lauril trimetilamonio; cloruro de cetil piridinio; bromuro de cetil trimetilamonio; cloruro de di-isobutilfenoxietil-dimetilbencilamonio; nitrito de coco alquiltrimetilamonio; fluoruro de cetil piridinio; etc. Los fluoruros de amonio cuaternario que tienen propiedades detergentes se describen en US-3.535.421 concedida a Briner y col. Ciertos tensioactivos catiónicos pueden también actuar como germicidas en las composiciones descritas en la presente memoria. Los tensioactivos catiónicos, tales como clorhexidina, aunque son adecuados para utilizar en la presente invención, pueden no ser preferidos debido a su capacidad para manchar los tejidos duros de la cavidad bucal. El experto en la técnica conoce esta posibilidad y debería incorporar tensioactivos catiónicos, teniendo en cuenta únicamente esta limitación.

Los tensioactivos no iónicos que pueden utilizarse en las composiciones de la presente invención incluyen compuestos producidos por la condensación de grupos óxido de alquileno (de naturaleza hidrófila) con un compuesto hidrófobo orgánico que puede ser de naturaleza alifática o alquilaromática. Ejemplos de tensioactivos no iónicos adecuados incluyen los Pluronics, condensados de poli(óxido de etileno) de alquilfenoles, productos derivados de la condensación de óxido de etileno con el producto de reacción de óxido de propileno y etilendiamina, condensados de óxido de etileno de alcoholes alifáticos, óxidos de amina terciaria de cadena larga, óxidos de fosfina terciaria de cadena larga, dialquilsulfóxidos de cadena larga y mezclas de dichos materiales.

Los tensioactivos sintéticos de ion híbrido útiles en la presente invención incluyen derivados de compuestos alifáticos de amonio cuaternario, fosfonio y sulfonio, en los que los radicales alifáticos pueden ser de cadena lineal o ramificada y en donde uno de los sustituyentes alifáticos contiene de aproximadamente 8 a 18 átomos de carbono y uno contiene un grupo hidrosoluble aniónico, p. ej., carboxi, sulfonato, sulfato, fosfato o fosfonato.

Los tensioactivos de tipo betaína adecuados se describen en US-5.180.577, concedida a Polefka y col. el 19 de enero de 1993. Las alquildimetilbetaínas típicas incluyen decilbetaína o acetato de 2-(N-decil-N,N-dimetilamonio), betaína de coco o acetato de 2-(N-coc-N, N-dimetilamonio), miristilbetaína, palmitilbetaína, laurilbetaína, cetilbetaína, cetilbetaína, estearilbetaína, etc. Las amidobetaínas vienen ilustradas por la cocoamidoetilbetaína, cocoamidopropilbetaína, lauramidopropilbetaína y similares. Las betaínas a escoger contienen cocoamidopropilbetaínas, tales como la lauramidopropilbetaína.

Agentes espesantes

Al preparar pasta o geles dentales, los agentes espesantes se añaden para proporcionar una consistencia deseada a la composición, para proporcionar características de liberación activas deseadas con el uso, para proporcionar estabilidad durante el almacenamiento, y para proporcionar estabilidad a la composición, etc. Los agentes espesantes adecuados contienen uno, o una combinación de polímeros carboxivinílicos, carragenato, hidroxietilcelulosa (HEC), arcillas naturales y sintéticas (p. ej., Veegum y laponita) y sales solubles en agua de éteres de celulosa, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio (CMC) y carboximetilhidroxietilcelulosa de sodio. También pueden utilizarse gomas naturales, tales como goma karaya, goma xantano, goma arábiga y goma tragacanto. Para mejorar aún más la textura, puede utilizarse silicato de magnesio y aluminio coloidal o sílice finamente dividida como parte del espesante.

Los polímeros de tipo carboxivinilo adecuados útiles como agentes espesantes o agentes gelificantes contienen carbómeros que son homopolímeros de ácido acrílico reticulados con un alquiléter de pentaeritritol o un alquiléter de sacarosa. Los carbómeros son comercializados por B.F. Goodrich como serie Carbopol®, incluidos Carbopol 934, 940, 941, 956, y mezclas de los mismos.

Pueden utilizarse los agentes espesantes que están de forma típica presentes en una cantidad de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 15 %, de aproximadamente 2 % a aproximadamente 10 %, o de aproximadamente 4 % a aproximadamente 8 %, en peso de la composición de pasta o gel dental total. Pueden utilizarse concentraciones más elevadas para gomas de mascar, gominolas y pastillas de menta para el aliento, bolsitas, geles no abrasivos y geles subgingivales.

Humectantes

Otro material de vehículo opcional de las composiciones de la presente invención es un humectante. El humectante sirve para evitar que las composiciones de pasta de dientes se endurezcan al ser expuestas al aire y para proporcionar a las composiciones un tacto húmedo en la boca y, en determinados humectantes, transmitir un dulzor de sabor deseable a las composiciones de pasta de dientes. El humectante, basado en humectante puro, comprende generalmente de aproximadamente 0 % a aproximadamente 70 %, o de aproximadamente 5 % a aproximadamente 25 %, en peso de las composiciones de la presente memoria. Los humectantes adecuados para utilizar en las composiciones de la presente invención incluyen alcoholes polihidroxilados comestibles, tales como, por ejemplo, glicerina, sorbitol, xilitol, butilenglicol, polietilenglicol, propilenglicol y trimetilglicina.

Sistema saborizante

Un sistema saborizante se añade de forma típica a composiciones para el cuidado bucal para proporcionar una composición de sabor agradable y enmascarar eficazmente cualquier sabor y sensación desagradable debidos a determinados componentes de la composición, tales como sustancias activas antimicrobianas o peróxido. Las composiciones con un gusto agradable mejoran el cumplimiento del usuario de los productos para el cuidado bucal prescritos o recomendados. El presente sistema de sabor comprenderá componentes de sabor tradicionales, tales como los que se ha descubierto son relativamente estables en presencia de las sustancias activas de producto para el cuidado bucal, materiales de vehículo o excipientes. El sistema saborizante puede comprender ingredientes aromáticos incluidos, aunque no de forma limitativa, aceite de menta piperita, aceite de hierbabuena, aceite de menta verde, aceite de gaulteria, aceite de clavo de olor, cassia, salvia, aceite de perejil, mejorana, limón, lima, naranja, c/s-jasmona, 2,5-dimetil-4-hidroxi-3(2H)-furanona, 5-etil-3-hidroxi-4-metil -2(5H)-furanona, vainillina, etilvainillina, 2-metoxibenzaldehído, benzaldehído; cinamaldehído, hexilcinamaldehído, alfametilcinamaldehído, orto-metoxicinamaldehído, alfa-amilcinamaldehído propenilguaetol, heliotropina, 4-c/sheptenal, diacetilo, fenilacetato de metil-p-terc-butilo, mentol, salicilato de metilo, salicilato de etilo, acetato de 1-mentilo, oxanona, alfa-irisona, cinamato de metilo, cinamato de etilo, cinamato de butilo, butirato de etilo, acetato de etilo, antranilato de metilo, acetato de iso-amilo, butirato de /so-amil acetate, iso-amilo, caproato de alilo, eugenol, eucaliptol, timol, alcohol cinámico, octanol, octanal, decanol, decanal, alcohol feniletílico, alcohol bencílico, alfa-terpineol, linalol, limoneno, citral, maltol, etilmaltol, anetol, dihidroanetol, carvona, mentona, pdamascenona, ionona, gamma decalactona, gamma nonalactona, gamma undecalactona y mezclas de los mismos. Generalmente son ingredientes saborizantes adecuados los que contienen características estructurales y grupos funcionales que tienen menor tendencia a intervenir en reacciones redox. Estos contienen derivados de sustancias químicas saborizantes que están saturadas o contienen anillos aromáticos estables o grupos éster. Son también adecuadas sustancias químicas saborizantes que pueden sufrir algún tipo de oxidación o de degradación sin dar lugar a un cambio significativo en el carácter o perfil de sabor. Los ingredientes saborizantes pueden suministrarse a la composición como sustancias simples o purificadas o por adición aceites o extractos naturales que se han sometido preferiblemente un tratamiento de refinado para eliminar componentes que son relativamente inestables y pueden degradar y alterar el perfil de sabor deseado, resultando en un producto menos aceptable desde el punto de vista organoléptico. Los agentes saborizantes se utilizan generalmente en las composiciones a niveles de aproximadamente 0,001 % a aproximadamente 5 %, en peso de la composición.

El sistema saborizante incluirá de forma típica un agente edulcorante. Edulcorantes adecuados incluyen aquellos conocidos en la técnica, que incluyen edulcorantes tanto naturales como artificiales. Algunos edulcorantes solubles en agua adecuados incluyen monosacáridos, disacáridos y polisacáridos, tales como xilosa, ribosa, glucosa (dextrosa), manosa, galactosa, fructosa (levulosa), sacarosa (azúcar), maltosa, azúcar invertido (una mezcla de fructosa y glucosa derivada de sacarosa), almidón parcialmente hidrolizado, sólidos de jarabe de maíz, dihidrochalconas, monellina, esteviósidos y glicirrizina. Los edulcorantes artificiales solubles en agua adecuados incluyen sales de tipo sacarina solubles, es decir, sales de tipo sacarina sódica o cálcica, sales ciclamato, la sal sódica, amónica o cálcica de 3,4-dihidro-6-metil-1,2,3-oxatiazina-4-ona-2,2-dióxido, la sal potásica de 3,4-dihidro-6-metil-1,2,3-oxatiazina-4-ona-2,2-dióxido (acesulfamo-K), la forma libre de ácidos de sacarina y similares. Otros edulcorantes adecuados incluyen edulcorantes basados en dipéptidos, tales como edulcorantes derivados del ácido aspártico L, tales como éster metílico (aspartamo) L-aspartil-L-fenilalanina y materiales que se describen en la patente US-3.492.131, hidrato de L-alfaaspartil-N-(2,2,4,4-tetrametil-3-tietanil)-D-alaninamida, esteres metílicos de L-aspartil-L-fenilglicerina y L-aspartil-L-2,5,dihidrofenil-glicina, L-aspartil-2,5-dihidro-L-fenilalanina, L-aspartil-L-(1-ciclohexilen)-alanina, y similares. Pueden utilizarse edulcorantes solubles en agua derivados de edulcorantes solubles en agua naturales, tales como un derivado clorado de azúcar ordinario (sacarosa) conocido, por ejemplo, bajo la descripción de producto de sucralosa así como edulcorantes basados en proteínas, tales como Thaumatococcus danielli (taumatina I y II). Una composición contiene preferiblemente de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 10 % de edulcorante, en peso.

Los agentes refrescantes o refrescantes adecuados incluyen una amplia variedad de materiales, tales como mentol y derivados de los mismos. Entre los refrescantes sintéticos, muchos se derivan de o están relacionados estructuralmente con el mentol, es decir, contienen la entidad ciclohexano, y se derivan con grupos funcionales que incluyen carboxamida, quetal, éster, éter y alcohol. Los ejemplos incluyen los compuestos de pmentanocarboxamida, tales como N-etil-p-mentano-3-carboxamida, conocido comercialmente como “WS-3” , y otros de la serie, tales como WS-5, WS-11, WS-14 y WS-30. Un ejemplo de un refrigerante sintético de carboxamida que no se relaciona estructuralmente con el mentol es N,2,3-trimetil-2-isopropilbutanamida, conocida como WS-23. Ejemplos adicionales de refrescantes incluyen el 3-(-1-mentoxipropano-1,2-diol conocido como TK-10, isopulegol (con el nombre comercial Coolact P) y p-mentano-3,8-diol (con el nombre comercial Coolact 38D), todos ellos distribuidos por Takasago; acetal de mentona glicerol conocido como MGA; ésteres de mentilo, tales como acetato de mentilo, acetoacetato de mentilo, lactato de mentilo conocido como Frescolat®, suministrado por Haarmann y Reimer, y succinato de monomentilo bajo el nombre comercial Physcool de V. Mane. Los términos “ mentol” y “ mentilo” en la presente memoria incluyen isómeros dextrógiros y levógiros de estos componentes y mezclas racémicas de los mismos. TK-10 se describe en US-4.459.425, Amano y col. El WS-3 y otros agentes refrescantes de carboxamida se describen, por ejemplo, en las patentes US-4.136.163; 4.150.052; US-4.153.679; US-4.157.384; US-4.178.459 y US-4.230.688. En la solicitud WO 2005/049553A1 se describen pmentanocarboxamidas N-sustituidas incluidas N-(4-cianometilfenil)-p-mentanocarboxamida, N-(4-sulfamoilfenil)-pmentanocarboxamida, N-(4-cianofenil)-p-mentanocarboxamida, N-(4-acetilfenil)-p-mentanocarboxamida, N-(4-hidroximetilfenil)-p-mentanocarboxamida y N-(3-hidroxi-4-metoxifenil)-p-mentanocarboxamida.

Además, el sistema saborizante puede incluir agentes de salivación, agentes de hidratación y humectación, agentes de calentamiento y agentes de adormecimiento. Estos agentes están presentes en las composiciones a un nivel de aproximadamente 0,001 % a aproximadamente 10 %, o de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 1 %, en peso de la composición. Los agentes de salivación adecuados incluyen Jambu® fabricado por Takasago y Optaflow® de Symrise. Los agentes de hidratación incluyen polioles, tales como eritritol. Los agentes desensibilizantes incluyen benzocaína, lidocaína, aceite de clavo de olor y etanol. Los ejemplos de agentes térmicos incluyen etanol, el pimentón y ésteres nicotinato, tales como, por ejemplo, el nicotinato de bencilo.

Materiales de vehículo diversos

El agua empleada en la preparación de composiciones orales comercialmente adecuadas sería de forma deseable de bajo contenido en iones y exenta de impurezas orgánicas. El agua puede comprender hasta aproximadamente 99 % en peso de las composiciones acuosas de la presente invención. Estas cantidades de agua incluyen el agua que se añade sola más la que se introduce con otros materiales, tales como con el sorbitol.

La presente invención puede también contener una sal de tipo bicarbonato de metal alcalino que puede desempeñar diversas funciones, incluida una función abrasiva, desodorante, tamponadora y ajustadora del pH. Las sales bicarbonato de metal alcalino son solubles en agua y, salvo que estén estabilizadas, tienden a liberar dióxido de carbono en un sistema acuoso. El bicarbonato sódico, también conocido como bicarbonato sódico, es una sal bicarbonato de metal alcalino utilizada habitualmente. La presente composición puede contener de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 30 %, de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 15 % o de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 5 % de un bicarbonato de metal alcalino.

El pH de las presentes composiciones puede ajustarse utilizando agentes tamponadores. Agentes tamponadores, en la presente memoria, se refiere a agentes que pueden utilizarse para ajustar el pH de composiciones acuosas, tales como, por ejemplo, enjuagues bucales y soluciones dentales, de forma típica, en un intervalo de aproximadamente pH 4,0 a aproximadamente pH 8,0. Los agentes tamponadores contienen bicarbonato sódico, fosfato monosódico, fosfato trisódico, hidróxido sódico, carbonato sódico, pirofosfato ácido de sodio, ácido cítrico, y citrato sódico. Los agentes tamponadores se incluyen de forma típica a un nivel de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 10 %, en peso de las composiciones de la presente invención.

En las presentes composiciones pueden utilizarse poloxámeros. Un poloxámero se clasifica como un tensioactivo no iónico y puede también funcionar como agente emulsionante, aglutinante, estabilizador, y con otras funciones relacionadas. Los poloxámeros son polímeros de bloque difuncionales que terminan en grupos hidroxilo primarios con pesos moleculares en el intervalo de 1000 a más de 15.000. Los poloxámeros se comercializan con el nombre comercial de Pluronics y Pluraflo de BASF. Los poloxámeros preferidos para esta invención son Poloxamer 407 y Pluraflo L4370.

Otros agentes emulsionantes que pueden utilizarse en las composiciones de la presente invención incluyen emulsionantes poliméricos, tales como, por ejemplo, la serie Pemulen® comercializada por B.F. Goodrich, y que son, predominantemente, polímeros de ácido poliacrílico de elevado peso molecular útiles como emulsionantes para sustancias hidrófobas.

También puede añadirse dióxido de titanio a la presente composición. El dióxido de titanio es un polvo blanco que proporciona opacidad a las composiciones. El dióxido de titanio de forma general comprende de aproximadamente 0,25 % a aproximadamente 5 % en peso de las composiciones de dentífrico.

Otros agentes opcionales que pueden utilizarse en las composiciones de la presente invención incluyen copoliol dimeticonas seleccionadas de alquil y alcoxi copoliol dimeticonas, tales como alquil C12 a C20 copoliol dimeticonas y mezclas de las mismas. Muy preferida es cetil copoliol dimeticona comercializada con el nombre comercial de Abil EM90. La copoliol dimeticona está presente generalmente a un nivel de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 25 %, de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 5 % o de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 1,5 %, en peso. Las copoliol dimeticonas ayudan a proporcionar ventajas positivas de tacto dental.

Método de uso

La presente invención también se refiere al uso de las composiciones para el control del mal olor en toda la boca y para el control de la actividad bacteriana en la cavidad oral que causa afecciones no deseables, incluidas placa, caries, cálculos, gingivitis, y enfermedad periodontal. Las ventajas de estas composiciones pueden aumentar a lo largo del tiempo cuando la composición se utiliza repetidamente.

El método de uso o tratamiento de la presente memoria comprende poner en contacto las superficies del esmalte dental y la mucosa bucal del sujeto con las composiciones para el cuidado bucal según la presente invención. El método puede comprender cepillar con un dentífrico o enjuagar con una suspensión acuosa de dentífrico o colutorio. Otros métodos incluyen poner en contacto el gel, el producto tópico para dentaduras postizas, pulverizador bucal u otra forma con los dientes y la mucosa bucal del sujeto. El sujeto puede ser cualquier persona o animal cuya superficie dental entra en contacto con la composición oral. La palabra animal incluye mascotas domésticas u otros animales domésticos o animales mantenidos en cautividad.

Por ejemplo, un método de tratamiento puede incluir que una persona cepille los dientes de un perro con una de las composiciones dentífricas. Otro ejemplo sería enjuagar la boca de un gato con una composición oral durante una cantidad de tiempo suficiente para observar una ventaja. Los productos para el cuidado de mascotas, tales como objetos masticables y juguetes también pueden formularse para que contengan las presentes composiciones orales. La composición puede incorporarse a un material relativamente flexible pero fuerte y duradero, tal como, por ejemplo, cuero crudo, cuerdas hechas de fibras naturales o sintéticas y artículos poliméricos realizados en nylon, poliéster o poliuretano termoplástico. Cuando el animal mastica, lame o roe el producto, los elementos activos incorporados se liberan en la cavidad oral del animal al medio salivar, de forma comparable a un cepillado o aclarado eficaces.

Ejemplos

Los ejemplos siguientes describen y demuestran más detalladamente realizaciones dentro del ámbito de la presente invención. Estos ejemplos se proporcionan solamente con fines ilustrativos y no están concebidos como limitaciones de la presente invención ya que son posibles muchas variaciones de los mismos sin apartarse del espíritu y alcance de la invención.

Ejemplo I Composiciones dentífricas

La composición dentífrica Ib es según la presente invención, mientras que la Ia y la Ic se muestran como ejemplos comparativos con cantidades de componentes en % en peso. Estas composiciones se preparan utilizando métodos convencionales.

Ejemplo II Composiciones de colutorio

Las composiciones de colutorio (Ilb y lie) según la presente invención elaboradas mediante métodos convencionales se muestran a continuación con las cantidades de los componentes en % en peso. lia, llc, lid y llf se dan como ejemplos comparativos.

Ejemplo lll Kits de demostración

En otro aspecto la presente invención proporciona un método y un kit para demostrar y comparar la eficacia de composiciones para el cuidado bucal, tales como colutorios y dentífricos, para controlar los olores de alimentos, tales como ajo y cebolla. Por ejemplo, se preparó un kit para utilizar con los consumidores de la siguiente manera y se usó para demostrar la eficacia de un colutorio según la presente invención para eliminar el olor a ajo y cebolla comparado con un enjuague con agua.

• Se preparan muestras de olor modelo para representar malos olores de alimentos, tales como una solución al 30/70 de ajo/cebolla, mezclando juntos zumo de ajo Howard y zumo de cebolla Howard disponibles en el comercio. Como alternativa puede utilizarse un caldo de ajo sintético que comprenda una mezcla de cinco compuestos de azufre (etanotiol, 1-propanotiol, disulfuro de dimetilo, disulfuro de metilalilo y disulfuro de dimetilo) o una mezcla de agua y ajo picado para simular un olor a ajo.

• Se preparan unos tubos con muestras del olor modelo llenando los tubos de una solución al 30/70 de ajo/cebolla y los tubos se tapan inmediatamente para evitar la contaminación y la pérdida de odorantes de los compuestos de azufre volátiles (CAV). De forma típica, aproximadamente 0,1 ml de la solución anterior es suficiente para simular un mal olor bucal, tal como el relacionado con el consumo de ajo y/o cebolla. Puede utilizarse una pipeta Eppendorf Repeater Pipette Plus para medir las muestras para llenar los tubos.

• Se preparan tubos de producto de control llenando los tubos con una cantidad de agua estéril (de 5 ml a 30 ml, de forma típica, 10 ml a 15 ml, que representan niveles de uso de colutorio) y los tubos llenos se tapan inmediatamente para sellarlos y evitar la contaminación.

• Se preparan tubos de producto experimental llenando los tubos con producto de colutorio experimental (la misma cantidad que el control) y los tubos llenos se tapan inmediatamente para sellarlos y evitar la contaminación.

• Se preparan tubos de desecho para vaciar los productos y las muestras de olor utilizados.

• Se etiquetan todos los tubos como corresponda (muestra de olor modelo, producto experimental, producto de control y tubo de desecho) con instrucciones sobre su uso durante la demostración.

• Se montan los tubos etiquetados en un kit de demostración con instrucciones para realizar la demostración con consumidores o panelistas.

A continuación se describe el protocolo de uso de la demostración.

• Verter el contenido del tubo de control de agua en un tubo con muestra de olor, tapar el tubo y agitar durante 30 segundos.

• Después de agitar, desechar el contenido del frasco con la muestra de olor control de agua (“tubo de control” ) en un tubo de desechos y volver a tapar el tubo de control vaciado.

• Hacer que el consumidor/panelista destape y huela el tubo de control vaciado.

• Verter el contenido del tubo de colutorio experimental en un tubo de muestra de olor, tapar el tubo y agitar durante 30 segundos.

• Después de agitar, desechar el contenido del tubo con la muestra de olor colutorio experimental (“tubo experimental” ) en un tubo de desechos y volver a tapar el tubo experimental vaciado.

• Hacer que el consumidor/panelista destape y huela el tubo experimental vaciado.

El kit de demostración y el protocolo de demostración se utilizaron en un ensayo ciego entre 75 panelistas a los que se pidió que evaluaran una muestra de control y una muestra experimental. Se presentó primero a cada panelista un tubo de control vaciado para representar el estado de olor bucal/aliento después del consumo de ajo/cebolla, seguido de un tratamiento de enjuague con agua. A continuación se presentó al panelista un tubo experimental vaciado, que representaba el estado de olor bucal/aliento después del consumo de ajo/cebolla seguido de gárgaras con un colutorio durante 30 segundos y expectoración.

Se pidió a los panelistas que compararan el olor que experimentaron después del tratamiento de la muestra de olor modelo con las muestras de control y experimental. En este ensayo, el 100 % de los panelistas respondió que el colutorio experimental (Ejemplo IIa anterior) reducía notablemente el mal olor a ajo/cebolla, demostrando la eficacia de la presente composición para reducir los CAV de ajo y cebolla. El análisis del espacio de cabeza para los CAV confirma la evaluación subjetiva.

Las dimensiones y valores descritos en la presente memoria no deben entenderse como estrictamente limitados a los valores numéricos exactos indicados. Sino que, salvo que se indique lo contrario, debe considerarse que cada dimensión significa tanto el valor indicado como un intervalo funcionalmente equivalente en torno a ese valor. Por ejemplo, una dimensión descrita como “40 mm” se refiere a “ aproximadamente 40 mm” .

Claims (7)

1. REIVINDICACIONES

   i. Una composición para el cuidado bucal que comprende

   (a) de 0,01 % a 5,0 % en peso de la composición de un agente antibacteriano que comprende una o una mezcla de una fuente de iones estannosos; una fuente de iones de cinc; o una fuente de iones de cobre,

   (b) de 0,01 % a 0,2 % en peso de un agente desodorante o neutralizante de olores, en donde el agente desodorante o neutralizante de olores comprende 4-metoxibenzaldehído (anisaldehído) y (c) un vehículo oralmente aceptable,

   en donde el agente desodorante o neutralizante de olores además comprende p-ionona como compuesto neutralizante de olores adicional a un nivel de 0,01 % a 0,1 % en peso de la composición.
2. 2. Una composición para el cuidado bucal según la reivindicación 1, en donde el agente desodorante o neutralizante de olores está presente en una cantidad de 0,01 % a 0,1 % en peso de la composición.
3. 3. Una composición para el cuidado bucal según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en una forma seleccionada de pasta dental, dentífrico, gel subgingival, colutorio, pulverizador bucal, mousse, espuma o gel blanqueador.
4. 4. Una composición para el cuidado bucal según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el vehículo oralmente aceptable comprende uno o más materiales seleccionados de una fuente de iones de fluoruro, un agente anticálculos, un agente desensibilizante, una fuente de peróxido, un agente persistente en los dientes, un tensioactivo o un sistema saborizante.
5. 5. Una composición para el cuidado bucal según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición además comprende copoliol dimeticona seleccionada de copolioles de alquil- y alcoxi-dimeticona y mezclas de los mismos.
6. 6. Una composición para el cuidado bucal según la reivindicación anterior, en donde la copoliol dimeticona está presente a un nivel de 0,01 % a 25 %, preferiblemente de 0,1 % a 5 %, con mayor preferencia de 0,5 % a 1,5 % en peso de la composición.
7. 7. Composición oral según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para usar en un método para controlar el mal olor de toda la boca y para usar en un método para controlar la actividad bacteriana en la cavidad oral.