ES2695401T3

ES2695401T3 - Composiciones de aleación de polímeros de óxido de alquileno aleatorios y no aleatorios

Info

Publication number: ES2695401T3
Application number: ES04710645T
Authority: ES
Inventors: Tadeusz Z Wellisz; Timothy C Fisher; Jonathan K Armstrong; John Cambridge
Original assignee: Syncera Inc
Current assignee: Syncera Inc
Priority date: 2003-02-12
Filing date: 2004-02-12
Publication date: 2019-01-04
Anticipated expiration: 2024-02-12
Also published as: CN1780596A; US8124687B2; EP1596767A2; JP2006521425A; EP1601326A4; WO2004071452A3; US20120219497A1; TW200507888A; US20110002974A1; US20060100370A1; US20090238758A1; EP1596767B1; AU2004211991B2; WO2004071451A3; JP5282150B2; EP1601326A2; CA2515292C; US7553913B2; CA2515292A1; CN1780596B

Abstract

Una composición de aleación polimérica que comprende una mezcla de: (i) al menos un copolímero aleatorio que tiene una masa molecular de al menos 5 kg/mol y compuesto de óxido de etileno y uno o más de otros óxidos de alquileno; y (ii) al menos un copolímero no aleatorio compuesto de dos o más óxidos de alquileno diferentes.

Description

DESCRIPCION

Composiciones de aleacion de polfmeros de oxido de alquileno aleatorios y no aleatorios

Campo de la invencion

La invencion se refiere a una composicion de aleacion polimerica que comprende una mezcla de (i) al menos un copolfmero aleatorio que comprende oxido de etileno y otro oxido u oxidos de alquileno y (ii) al menos un polfmero no aleatorio compuesto de uno o mas poli(oxidos de alquileno) (por ejemplo, homopolfmeros y/o copolfmeros de bloque).

Antecedentes de la invencion

En los campos medico y quirurgico, ha habido una necesidad no satisfecha de composiciones con caracterfsticas de manipulacion que varfen de un aceite viscoso a una cera dura. Las composiciones deseables tendrfan una o mas de las siguientes propiedades: biocompatibilidad, no metabolizables en condiciones fisiologicas, baja toxicidad y corrosividad, eliminables facilmente del cuerpo en forma no modificada, faciles y economicas de fabricar y almacenar, de larga vida util y de viscosidad y dureza variables. Preferentemente, dichas composiciones serfan reabsorbidas y eliminadas facilmente por el cuerpo despues de que hubieran cumplido su proposito previsto.

Dichas composiciones tendrfan una amplia gama de usos. Para los usos en el campo quirurgico, las composiciones que tienen caracterfsticas de manipulacion que se asemejan a una cera adherente dura podrfan ser utiles como un agente hemostatico que podrfa usarse para evitar el sangrado de las superficies de los huesos. Las composiciones con caracterfsticas aceitosas, grasas o cerosas (en grados ascendentes de dureza) pueden usarse como lubricantes de instrumentos quirurgicos e implantes. Las aplicaciones incluirfan el uso como vehfculo o excipiente para materiales implantables en forma de partfculas, agentes bioactivos y otros agentes farmaceuticos. Las composiciones tambien son adecuadas como una matriz para material en forma de partfculas, adhesivo/cohesivo, relleno y/o lubricante; tambien pueden usarse como agentes dispersantes o de suspension, emulsionantes, diluyentes, espesantes y/o agentes para proporcionar cuerpo para composiciones, en particular para formulaciones cosmeticas y farmaceuticas.

Hasta el descubrimiento de los inventores, no habfa composiciones biocompatibles, sustancialmente atoxicas, hidrosolubles disponibles con caracterfsticas de manipulacion que fueran de una grasa a una cera en un intervalo de temperaturas de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 37 °C para aplicaciones medicas y quirurgicas, que pudieran formularse para estar sustancialmente libres de agua (por ejemplo, menos de aproximadamente el 5 % o aproximadamente el 1 % de agua). Todas las composiciones hidrosolubles conocidas anteriormente con dichas caracterfsticas de manipulacion y destinadas a aplicaciones medicas o quirurgicas contenfan agua en su formulacion.

Actualmente, la necesidad medica y quirurgica de formulaciones adecuadas se satisface de varias maneras diferentes y menos que aceptables. La mayorfa tiene el problema de que no son completamente biocompatibles o no tienen caracterfsticas de manipulacion que sean adecuadas para su aplicacion prevista. La cera de abejas, habitualmente utilizada como un agente hemostatico oseo, no es reabsorbible, interfiere con la consolidacion osea y provoca reacciones inflamatorias. Los compuestos derivados de fuentes biologicas, tales como el colageno, tienen el potencial de provocar reacciones inmunitarias e incluso pueden propagar agentes infecciosos. Muchos compuestos en uso caen dentro de la categorfa de hidrogeles. Los hidrogeles consisten en una red tridimensional de cadenas de polfmeros hidrofilos en un medio acuoso que se reticulan a traves de enlaces qufmicos o ffsicos. Teoricamente, al menos, la red es infinita y las cadenas de polfmeros son efectivamente una sola molecula. Por definicion, los hidrogeles contienen al menos un 10 % de agua en peso (o volumen) total; pero mas habitualmente contienen de 10 a 50 veces mas agua que el polfmero (p/p/ o p/v). Los hidrogeles en general no tienen caracterfsticas ffsicas ideales para un material que necesita ser manejado y manipulado en su posicion. Por lo general, son elasticos, pero no plasticos, carecen de maleabilidad y ductilidad y, con frecuencia, son labiles cuando se exponen a las fuerzas de compresion, traccion o cizalla, lo que conduce a una fractura o desgarro irreversible del material. El agua dentro de los hidrogeles tambien puede afectar a la vida util de los agentes bioactivos. Los compuestos hidrocarbonados, ya sea a base de petroleo (por ejemplo, parafina, vaselina) o de otras fuentes tales como la cera de abeja o ceras derivadas de plantas, tienen las caracterfsticas de manipulacion apropiadas, pero no son hidrosolubles. Los aceites de silicona y los geles de silicona no son biologicamente inertes ni hidrosolubles. Por tanto, quedan por descubrir polfmeros adecuados para su uso terapeutico.

En los campos de la cirugfa y la odontologfa, existe la necesidad de un material implantable que contenga un componente en forma de partfculas que pueda servir como marco para el crecimiento de tejidos. El componente en forma de partfculas puede seleccionarse entre una amplia gama de sustancias implantables naturales y sinteticas, incluyendo, pero no limitadas a, hueso o cartflago autogeno nativo, hueso o cartflago de otras fuentes que se injertan directamente o despues del procesamiento, colageno, hidroxiapatita, polimetilmetacrilato (PMMA), politetrofluoroetileno (PTFE), polietileno y dimetilpolisiloxano.

El rendimiento de los implantes en forma de partfculas mejora notablemente mediante la adicion de una matriz para adherir temporalmente las partfculas entre si y para formar una masilla que sirva para mejorar las caracterfsticas de manipulacion y actue como un sistema de entrega. La mayor parte de las matrices en uso o desveladas en la tecnica anterior son soluciones acuosas o hidrogeles que incluyen colageno, glicerol, polisacaridos, mucopolisacaridos, acido hialuronico, plasdonas y polivinilpirrolidonas (PVP).

El colageno, en forma de gelatina, se ha utilizado en ARTEPLAST® de Rofil Medical International. Es un material inyectable compuesto de microesferas de PMMA suspendidas en una solucion de gelatina. Despues de la implantacion, la gelatina se reabsorbe y se reemplaza por colageno nativo. Otra formulacion, ARTECOLL® es un producto actualmente disponible en Europa y Canada. Esta compuesto de esferas de PMMA lisas, suspendidas en colageno bovino de una vacada farmaceutica cerrada a una concentracion del 25 % de PMMA/75 % de colageno, en peso con lidocafna al 0,3 %. Debido a que ARTECOLL® contiene colageno bovino, se recomienda realizar ensayos de alergia a dicho colageno. El colageno bovino conlleva el riesgo de una reaccion inmunogena por parte del paciente receptor. Recientemente, se ha descubierto que una enfermedad del ganado bovino, la encefalopatfa espongiforme bovina (EEB) se transmite desde el tejido bovino a los seres humanos. Por tanto, el colageno bovino conlleva un riesgo de transmision de la enfermedad y no es una matriz deseable para el hueso de aloinjerto. El colageno humano esta libre de estas enfermedades de origen animal. Sin embargo, el colageno se absorbe lentamente en el cuerpo humano, en particular en un sitio oseo con un bajo grado de vascularidad.

El glicerol se usa como matriz para el hueso de aloinjerto desmineralizado en forma de un gel. Por ejemplo, GRAFTON de Osteotech es una mezcla simple de glicerol y polvo de hueso liofilizado y desmineralizado (Patente de los EE.UU. 5.073.373). GRAFTON funciona bien para permitir que el cirujano coloque el hueso de aloinjerto en el sitio. Pero el glicerol tiene un peso molecular muy bajo (92 Dalton) y es muy soluble en agua, el componente principal de la sangre que fluye en el sitio quirurgico. El glicerol tambien experimenta una marcada reduccion de la viscosidad cuando su temperatura aumenta desde la temperatura ambiente (normalmente 22 °C en un quirofano) hasta la temperatura corporal del paciente (normalmente 37 °C). Esta combinacion de alta solubilidad en agua y viscosidad reducida hace que el hueso de aloinjerto con una matriz de glicerol se escurra y fluya fuera del sitio casi inmediatamente despues de la colocacion. Esto evita la retencion adecuada del hueso de aloinjerto dentro del sitio en el que lo coloca con cuidado el cirujano. El uso del vehfculo de glicerol de bajo peso molecular tambien requiere una alta concentracion de glicerol para conseguir la viscosidad aparente. El glicerol y otros disolventes organicos de bajo peso molecular tambien son toxicos e irritantes para los tejidos circundantes. La Patente de los EE.UU.

6.306.418 describe el uso de glicerol como la matriz para partfculas de TEFLON en el campo de la urologfa.

La implantacion quirurgica de esffnteres artificiales se ha empleado con frecuencia para tratar a pacientes que padecen incontinencia urinaria. El metodo mas comun y mas ampliamente utilizado para tratar pacientes con incontinencia urinaria es la inyeccion periuretral de una composicion comercializada como POLYTEF, que es una pasta que contiene una mezcla 1:1 en peso de matriz de glicerina y partfculas de TEFLON. Sin embargo, despues de la inyeccion, la glicerina se disipa facilmente en el cuerpo durante un perfodo de tiempo y despues se metaboliza o se elimina, dejando solo las partfculas de TEFLON. Un inconveniente de una pasta de este tipo es que el tamano de las partfculas es lo suficientemente pequeno como para permitirles migrar a otras ubicaciones del cuerpo tales como los pulmones, el cerebro, etc. Se sabe que las partfculas de TEFLON inducen la reaccion tisular y forman granulomas inducidos por TEFLON en determinados individuos. Esta reaccion tisular al TEFLON tambien ha provocado preocupacion por la salud del paciente.

La Patente de los EE.UU. 4.191.747 desvela un tratamiento de defectos oseos con hueso pulverizado desnaturalizado liberado de la grasa y molido en polvo. El hueso pulverizado se mezcla con un polisacarido en una solucion salina y se aplica al sitio del defecto oseo.

La Patente de los EE.UU. 5.290.558 desvela una composicion de polvo de hueso desmineralizado y fluido que usa un polvo de hueso osteogenico mezclado con un compuesto polihidroxilado de bajo peso molecular que posee de 2 a aproximadamente 18 carbonos, incluyendo varias clases de azucares diferentes tales como monosacaridos, disacaridos, oligosacaridos dispersables en agua y polisacaridos.

La Patente de los EE.UU. 5.356.629 desvela la fabricacion de un gel rfgido en forma de cemento oseo para rellenar defectos en el hueso mezclando partfculas biocompatibles, prefe rente me nte PMMA, recubiertas con polihidroxietilmetacrilato en una matriz (por ejemplo, acido hialuronico) para obtener una masa semisolida moldeada que puede trabajarse adecuadamente para la implantacion en el hueso. El acido hialuronico tambien puede utilizarse en forma monomerica o en forma polimerica teniendo preferentemente un peso molecular no superior a aproximadamente un millon de Dalton. Se observa que las partfculas no bioabsorbibles, pero biocompatibles, pueden derivar de hueso de xenoinjerto, hueso homologo, hueso autogeno, asf como otras sustancias. La sustancia bioactiva tambien puede ser un agente osteogenico tal como el polvo de hueso desmineralizado, ademas de hueso esponjoso morselizado, medula osea aspirada y otras fuentes oseas autogenas. Este es un cemento utilizado para la implantacion de protesis de cadera.

Ersek et al. describen el uso clfnico de partfculas blandas entregadas como un material de hidrogel bifasico (Plast. Reconstr. Surg. 95: 985-992, 1995). El material comprende partfculas solidas de dimetilpolisiloxano que varfan en tamano desde 100 micrometros a 600 micrometros suspendidas en un hidrogel de la familia de las plasdonas.

El material BIOPLASTIQUE® de Uroplasty, un material bifasico, consiste en partfculas solidas de silicona, que varfan de 100 a 400 micrometros de tamano, suspendidas en PVP. Pero este material desencadena una respuesta inflamatoria de bajo grado tras la inyeccion. En un modelo de conejo, la matriz de hidrogel es reabsorbida por el cuerpo a las 96 horas y se eliminada en forma intacta por los rinones. La matriz de hidrogel es reemplazada por fibrina y celulas inflamatorias. Los fibroblastos se reclutan en el area a los 14 dfas y comienzan a reemplazar el lecho de fibrina con una matriz de colageno. El colageno encapsula y localiza la silicona y los estudios en animales no han mostrado ninguna prueba de migracion de cuerpos extranos. La deposicion de colageno progresa, reemplazando el componente organico del material en una relacion ligeramente superior a 1:1. Las celulas del tejido conectivo se desarrollan y reemplazan aproximadamente el 30 % de la matriz con fibrillas de colageno del hospedador. A los 382 dfas, la fibrosis estaba completa y cada partfcula individual parecfa estar encerrada en su propia capsula fibrosa. Este material tiene la clara desventaja del uso de silicona, lo que puede ser motivo de preocupacion cuando se evalua la seguridad a largo plazo.

La Patente de los EE.UU. 5.641.502 desvela un material que comprende (i) un polfmero derivado de hidroxiacidos, tactonas, carbonatos, eteres, anhfdridos, ortoesteres y copolfmeros, terpolfmeros y/o mezclas de los mismos y mezclado con (ii) al menos un agente tensoactivo que tiene del 2 % al 55 % en peso de copolfmero de bloque de polioxietileno y polioxipropileno. Adicionalmente, puede incluirse un agente de lixiviacion del 0 % al 70 % en peso en la mezcla para proporcionar una microestructura porosa.

Se estan desarrollando hidrogeles termorreversibles a base de poloxameros para su uso como un sistema de entrega de farmacos. La solucion de poloxamero enfriada que contiene el farmaco es lfquida a menos de 10 °C. Se administra facilmente en el lugar deseado en el cuerpo y la solucion que contiene el farmaco forma un hidrogel a medida que se calienta a 37 °C. El gel solidificado permanece en el sitio, liberando lentamente el farmaco por difusion y/o solubilizacion gradual de la matriz del gel. Dichas composiciones se distinguen de la invencion de los presentes inventores porque no incluyen un componente de copolfmero aleatorio y no tienen la amplia diversidad de utilidades que se desvelan en el presente documento.

La Patente de los EE.UU. 6.281.195 desvela una matriz de hidrogel de poloxamero para la entrega de protefnas osteogenas. En particular, el poloxamero 407 (PLURONIC® F127) se usa en forma de hidrogel. Pero los hidrogeles tienen desventajas si se usan como la matriz en lugar de la composicion presente.

Por tanto, en el campo de la cirugfa, se necesita una composicion biocompatible, sustancialmente atoxica, con propiedades adhesivas y cohesivas. La hemostasia es un ejemplo de una aplicacion de una composicion de este tipo. El hueso es una estructura con un rico suministro de sangre. La sangre dentro del hueso normalmente circula a traves de un sistema de canales y dentro de la medula osea y, como tal, la hemostasia usando metodos tradicionales, tales como un electrocauterizador, es ineficaz. Tradicionalmente, la hemostasia osea se obtiene aplicando una formulacion compuesta principalmente de cera de abeja sobre la superficie cortada del hueso sangrante. La cera de abejas se adhiere al hueso y sirve para actuar como un taponamiento de los canales y del espacio de la medula osea, lo que con el tiempo conduce a la coagulacion de la sangre. Desafortunadamente, la cera de abejas no es aclarada por el cuerpo y actua interfiriendo con la consolidacion osea y se conocen reacciones inflamatorias.

La Solicitud de los EE.UU. Provisionall N.° 60/162.347 desvela una cera hidrosoluble para su uso como un agente de hemostasia osea cuyas caracterfsticas de manipulacion pretenden simular las de la cera de abeja. Se describio la aplicacion de copolfmeros de bloque de oxido de alquileno sobre los sitios de sangrado del hueso para la hemostasia. Las ventajas sobre los metodos de la tecnica anterior incluyen el descubrimiento de que el crecimiento oseo no se inhibio y la composicion hidrosoluble se reabsorbio y se excreto. El material preferido descrito es una mezcla 9:1 en peso de dos copolfmeros de bloque: poloxamero 235 (PLURONIC® P85) y poloxamero 238 (PLURONIC® F88). Pero no se enseno ni se sugirio un componente de copolfmero aleatorio. La mezcla de poloxamero 235 y poloxamero 238 requiere una combinacion precisa de ingredientes y un enfriamiento rapido para conservar la mezcla, que no es una mezcla facilmente estatica y obtiene las propiedades mecanicas deseadas.

Las formulaciones de agentes de hemostasia osea de la tecnica anterior carecen de uno o mas de los siguientes atributos: biocompatibilidad, caracterfsticas de manipulacion superiores y facil fabricacion y almacenamiento. Por el contrario, las realizaciones preferidas de la invencion proporcionan una composicion biocompatible, sustancialmente atoxica, estable (es decir, no metabolizable y facilmente eliminable) con caracterfsticas de manipulacion superiores.

Un objetivo de la invencion es proporcionar una composicion con propiedades superiores para aplicaciones medicas y quirurgicas. La biocompatibilidad, la no toxicidad sustancial, la solubilidad en agua, las propiedades de manipulacion deseables (por ejemplo, dureza, ductilidad, maleabilidad), la emulsificacion, el relleno, el deslizamiento (por ejemplo, lubricacion), la tensioactividad (por ejemplo, actividad de superficie), la pegajosidad (por ejemplo, adhesion, cohesion) y el engrosamiento son caracterfsticas de interes particular. Se describen ventajas adicionales de la invencion.

El documento EP 0488 629 desvela un adhesivo quirurgico que es una mezcla de un copolfmero aleatorio, que tiene un peso molecular de 4000 o menos y un poliol de poliester. El documento US 5.286.300 menciona un adyuvante de aclarado o lubricante que contiene al menos un polioxialquilenglicol no ionico y al menos un derivado de alcoxi. El documento CA 2063278 menciona una composicion acuosa para aclarar plastico. El documento US 4 125470 menciona un lubricante de banda para su uso en la industria de los neumaticos.

Sumario de la invencion

La invencion se refiere a composiciones que pueden usarse en medicina, cirugfa, odontologfa y otras diversas utilidades comerciales (es decir, no medicas). Se proporcionan procesos para fabricar y usar este producto y productos relacionados.

La invencion proporciona una composicion de aleacion polimerica que comprende una mezcla de (i) al menos un copolfmero aleatorio que tiene una masa molecular de al menos 5 kg/mol y que comprende oxido de etileno y uno o mas oxidos de alquileno y (ii) al menos un copolfmero no aleatorio compuesto por dos o mas oxidos de alquileno diferentes. El polfmero no aleatorio es un copolfmero de bloque de al menos dos poli(oxidos de alquileno). La composicion puede ser biocompatible, sustancialmente atoxica para los tejidos vivos, sustancialmente no metabolizable en condiciones fisiologicas, eliminable facilmente en forma no modificada por el cuerpo o cualquier combinacion de los mismos. La composicion puede formularse para que sea hidrosoluble, pero que no contenga agua (es decir, sustancialmente anhidra, excepto por cantidades menores de agua absorbida). La composicion puede tener una consistencia de un aceite viscoso a una cera dura (incluyendo una grasa o pasta). El agua puede anadirse antes de usarse o absorberse en el cuerpo, pero se prefiere formular la composicion como un lfquido fluido con menos de aproximadamente el 5 % o el 1 % de agua antes de usarse en el cuerpo o en otra formulacion. En general, no se considera un hidrogel, especialmente antes de su uso en el cuerpo o en otras formulaciones.

La eleccion del otro u otros oxidos de alquileno, la masa molecular, la relacion de masa y los procedimientos durante la fabricacion pueden afectar a las propiedades del compuesto: por ejemplo, la dureza, la adhesividad, la cohesion, la ductilidad, la maleabilidad y la dureza. Por ejemplo, "trabajar" la composicion puede cambiar sus caracterfsticas al homogeneizar su estructura interna. Las caracterfsticas de manipulacion pueden ser similares cuando se comparan entre la temperatura ambiente (por ejemplo, 20 °C a 25 °C) y la temperatura corporal (por ejemplo, 37 °C o 40 °C). Dichos productos pueden administrarse al cuerpo (por ejemplo, aplicarse por via topica a la piel u otro tejido expuesto, deposito o supositorio, implantarse o colocarse en el mismo, ingerirse, inyectarse). La biocompatibilidad y la no toxicidad sustancial son propiedades deseables para dichas aplicaciones.

Puede fabricarse otra composicion suspendiendo (a) partfculas en (b) un vehfculo de aleacion de polfmero que comprende una mezcla de (i) al menos un copolfmero aleatorio que tiene una masa molecular de al menos 5 kg/mol y que comprende oxido de etileno y uno o mas de otros oxidos de alquileno y (ii) al menos un copolfmero no aleatorio compuesto de dos o mas oxidos de alquileno diferentes. Este material puede adherirse al tejido duro (por ejemplo, diente, hueso, cartflago) con una reaccion adversa minima por parte del tejido, la matriz puede reabsorberse para dejar un marco poroso de partfculas solidas y el tejido puede crecer dentro de los poros. En una realizacion preferida, la composicion se prepara mezclando en una relacion en masa de aproximadamente 1:3 de poloxamero 188 con copolfmero de oxido de alquileno (AOC) aleatorio 22K para formar una cera blanda.

Puede fabricarse una composicion de aleacion polimerica mezclando (a) al menos un copolfmero aleatorio que tiene una masa molecular de al menos 5 kg/mol y que comprende oxido de etileno y uno o mas de otros oxidos de alquileno y (b) al menos un copolfmero no aleatorio compuesto de dos o mas oxidos de alquileno diferentes.

Un objetivo de la invencion es proporcionar vehfculos y excipientes. Pueden aprovechar una cualquiera de las propiedades beneficiosas descritas en el presente documento para entregar un agente terapeutico (por ejemplo, agente bioactivo, dispositivo, instrumento) en el cuerpo de un ser humano o animal. Por ejemplo, el excipiente puede actuar como un lubricante para ayudar el paso o la colocacion del agente terapeutico en el cuerpo o una parte del mismo.

Un objetivo adicional es proporcionar una composicion oral que se use como excipiente o como laxante. De manera similar, se pretende proporcionar un componente para formulaciones cosmeticas y farmaceuticas para la aplicacion topica, en particular para usos en los que es deseable extraer fluido del sitio de aplicacion.

Otro objetivo es proporcionar un material ceroso para utilidades tales como la fundicion a cera perdida y lapices de cera hidrosolubles. La composicion puede usarse como limpiador o quitamanchas. Se proporcionan lubricantes, ya sean lfquidos o solidos, para facilitar el paso y disminuir la friccion.

Breve descripcion de los dibujos

La Figura 1 ilustra cristales de composiciones hechas con AOC aleatorio (aproximadamente 22.000 g/mol; relacion en masa 50:50 de oxido de etileno a oxido de propileno) y AOC de bloque, poloxamero 188 (PLURONIC® F68), en las siguientes proporciones de polfmero no aleatorio a copolfmero aleatorio (AOC aleatorio F68:22K): (A) 2:98, (B) 5:95, (C) 10:90, (D) 20:80, (E) 30:70, (F) 40:50, (G) 50:50, (H) 60:40, (I) 70:30, (J) 80:20, (K) 90:10 o (L) 98:2. Se formaron cristales individuales en todas las composiciones, sin que aparecieran huecos entre los cristales (es decir, un solido de un solo componente). Esto demuestra que todos estaban formados por una mezcla compatible y homogenea. Los tamanos de esferulita no parecieron variar entre las relaciones de masa de 5:95 y 50:50. Por encima de una relacion de masa de 60:40, el tamano del cristal aumento y se hicieron evidentes los anillos de esferulita y las fracturas. Las fracturas proporcionaron un aspecto opaco a las barras solidas. Se vieron claramente como lfneas de color negro dentro y entre los cristales para relaciones de masa entre 70:30 y 98:2.

La Figura 2 ilustra cristales de composiciones con el siguiente AOC aleatorio y polfmero no aleatorio en proporciones de masa iguales: (A) homopolfmero de PEO 3,5K y AOC aleatorio 12K, poloxamero 188 (B) 188 y AOC aleatorio 12K, (C) homopolfmero de PEO 35K y AOC aleatorio 12K, (D) homopolfmero de PEO 2K y AoC aleatorio 3,9K y (E) homopolfmero de PEO 7,5K y AOC aleatorio 3,9K. Las Figuras 2A-2B son ejemplos de mezclas compatibles y miscibles en las condiciones y en la resolucion que se usan en el presente documento. Las esferulitas sin espacios entre los cristales demuestran que solo se observo una unica fase. Las Figuras 2C-2E son ejemplos de mezclas incompatibles (inmiscibles). Se observan claramente multiples fases, el PEO en la fase fundida forma gotitas cristalinas esfericas discretas a medida que se enfrfa. La figura 2D ilustra la presencia de algunas regiones compatibles (fibrosas). Con la definicion de aleacion de AOC utilizada en el presente documento, las Figuras 2A-2B ilustran ejemplos de aleaciones de polfmeros, pero se ilustran composiciones incompatibles en las Figuras 2C-2E.

Descripcion de realizaciones especfficas de la invencion

Los expertos en la materia apreciaran que las composiciones de aleacion de polfmero descritas en el presente documento pueden utilizarse para una amplia diversidad de aplicaciones. La presente invencion proporciona composiciones hidrosolubles, biocompatibles, sustancialmente atoxicas, sustancialmente no metabolizables y/o facilmente eliminables. Una "aleacion polimerica" definida en las condiciones que se describen en el presente documento es una composicion macroscopicamente homogenea de dos o mas especies diferentes de polfmeros que comprende mezclas de polfmeros compatibles y mezclas de polfmeros miscibles, pero esta definicion excluye mezclas de polfmeros incompatibles. Los atributos especificados y caracterfsticas de manipulacion de la composicion pueden disenarse como se muestra en el presente documento mediante la seleccion apropiada de polfmeros, asf como sus masas y relaciones moleculares.

La composicion de aleacion polimerica puede obtenerse mezclando (i) al menos un copolfmero de oxido de alquileno aleatorio que tenga una masa molecular de al menos 5 kg/mol (AOC aleatorio) y (ii) al menos un copolfmero no aleatorio compuesto de dos o mas oxidos de alquileno diferentes. El AOC aleatorio esta compuesto por oxido de etileno y uno o mas oxidos de alquileno. El polfmero no aleatorio es un copolfmero (AOC de bloque). AOH como se usa en el presente documento se refiere a un homopolfmero.

Los poli(oxidos de alquileno) (PAO) que tambien se conocen como polioxialquilenos (POA) se producen mediante la polimerizacion de oxidos de alquileno (por ejemplo, oxido de etileno, oxido de propileno, oxido de butileno). Un homopolfmero se forma solamente a partir de un tipo de oxido de alquileno, mientras que un copolfmero se forma a partir de dos o mas oxidos de alquileno diferentes, conocidos como copolfmeros de oxido de alquileno (AOC). Son ejemplos de los primeros poli(oxido de etileno) (PEO), que es un polfmero de oxido de etileno (EO) y oxido de polipropileno) (PPO), que es un polfmero de oxido de propileno (PO). El poli(oxido de etileno) tambien se conoce habitualmente como polietilenglicol (PEG) o polioxietileno (POE). El peso molecular de dichos polfmeros se caracteriza generalmente como el promedio de una distribucion de longitudes (o unidades de repeticion). El PEO es anfffilo, extremadamente hidrofilo, hidrosoluble, biocompatible y sustancialmente atoxico y se produce en el mercado en un amplio intervalo de pesos moleculares (200 g/mol a 10 millones de g/mol). Las formas de bajo peso molecular de POE por debajo de 600 g/mol (es decir, las formas oligomericas con menos de 14 unidades de monomero EO en promedio) son lfquidos de baja viscosidad a temperatura ambiente; PEO es un solido a 25 °C por encima de 600 g/mol. El PPO difiere de pEo en que es hidrofobo, generalmente no hidrosoluble, excepto en pesos moleculares bajos (menos de aproximadamente 1 kg/mol) y es lfquido a 25 °C incluso a pesos moleculares altos (por ejemplo, 6 kg/mol). Un homopolfmero puede tener una masa molecular de al menos aproximadamente 1 kg/mol, aproximadamente 2 kg/mol o aproximadamente 5 kg/mol; la masa molecular de un homopolfmero tambien puede ser de no mas de aproximadamente 10 kg/mol, aproximadamente 20 kg/mol o aproximadamente 50 kg/mol. El compuesto puede describirse adicionalmente mediante intervalos intermedios usando los lfmites superior e inferior mencionados anteriormente.

Ademas de las formas lineales convencionales, se producen formas ramificadas o en forma de estrella de poli(oxidos de alquileno) mediante el inicio de la reaccion de polimerizacion con un iniciador polifuncional con multiples grupos hidroxilo, amino o tiol, cada uno de los cuales puede servir como punto de partida para el crecimiento de la cadena de polfmero. Por ejemplo, el uso de glicerol (tres grupos hidroxilo) como iniciador da como resultado un polfmero ramificado de tres brazos, mientras que el pentaeritritol da como resultado un polfmero de cuatro brazos. Las moleculas de PEO de este tipo estan disponibles en el mercado (por ejemplo, la serie Sunbright™, NOF Corporation, Japon) con cualquier cantidad desde tres hasta mas de cien brazos. Convencionalmente, los polfmeros de este tipo con 3 a 10 brazos se denominan "ramificados", mientras que los que tienen mas de 10 brazos se denominan polfmeros de "estrella". Los copolfmeros de "peine" son similares a las formas ramificadas y de estrella, pero el iniciador para los copolfmeros de peine es un polfmero polifuncional con multiples grupos hidroxilo, amino o tiol espaciados a lo largo de la cadena principal del iniciador, cada uno de los cuales puede servir como punto de partida para el crecimiento de la cadena de polfmeros. Los copolfmeros "injertados" se fabrican mediante la adicion de cadenas polimericas colgantes a lo largo de una cadena principal de polfmero que posee enlaces C=C insaturados o grupos funcionales colgantes (por ejemplo, hidroxilo) a partir de los cuales pueden anadirse cadenas colgantes utilizando una cadena polimerica monofuncional reactiva.

Todos los poli(oxidos de alquileno) contienen, ademas de multiples unidades de repeticion derivadas de oxido de alquileno, un unico resto correspondiente a la molecula utilizada para iniciar la sfntesis del polfmero. Para polfmeros lineales, este puede ser un alquilenglicol correspondiente al oxido de alquileno utilizado para la sfntesis (por ejemplo, etilenglicol y oxido de etileno, respectivamente) y, por tanto, el resto derivado del iniciador sera indistinguible de las otras unidades de repeticion en la cadena de polfmero. Pero con frecuencia se usan moleculas pequenas distintas de los alquilenglicoles como iniciadores, los ejemplos incluyen metanol o N-butanol (para polfmeros lineales) y trimetilol propano, glicerol y pentaeritritol (para polfmeros ramificados) o etilendiamina. La masa del iniciador con respecto a la masa de la cadena del polfmero final es generalmente muy pequena y generalmente puede despreciarse. Por tanto, la expresion poli(oxidos de alquileno) se usa en el presente documento en su sentido habitual e incluye ambos poli(oxidos de alquileno) iniciados con una molecula de alquilenglicol y los poli(oxido de alquileno) iniciados con otra molecula pequena.

Los poli(oxidos de alquileno) hidrosolubles son sustancialmente atoxicos cuando se aplican a la piel o se toman por via oral y el PEG y algunos poloxameros (por ejemplo, F68 o poloxamero 188) se han evaluado para aplicaciones medicas y quirurgicas, y se ha demostrado que son adecuados para su uso parenteral.

COPOLIMERO DE OXIDO DE ALQUILENO ALEATORIO

El AOC aleatorio tiene preferentemente una masa molecular de aproximadamente 5 kg/mol a aproximadamente 1000 kg/mol (es decir, masa molecular promedio de una distribucion de polfmeros). Puede tener una masa molecular de al menos aproximadamente 10 kg/mol o aproximadamente 20 kg/mol; la masa molecular tambien puede ser de no mas de aproximadamente 25 kg/mol, aproximadamente 50 kg/mol o aproximadamente 200 kg/mol. La relacion de masa de oxido de etileno con respecto a el otro u otros oxidos de alquileno es preferentemente de aproximadamente 5:95 a aproximadamente 95:5. Puede tener una relacion de masa de al menos aproximadamente 10:90, aproximadamente 25:75 o aproximadamente 40:60; la relacion de masa tambien puede ser no superior a aproximadamente 60:40, aproximadamente 75:25 o aproximadamente 90:10. El compuesto puede describirse adicionalmente mediante intervalos intermedios usando los lfmites superior e inferior mencionados anteriormente.

Un AOC aleatorio preferido es un copolfmero de oxido de etileno y CnHhnO, donde n = 3 a 6. En una realizacion particular, la masa molecular puede ser de aproximadamente 15 kg/mol a aproximadamente 30 kg/mol. Preferentemente, la masa molecular es de al menos aproximadamente 20 kg/mol y/o no mas de aproximadamente 25 kg/mol y tiene una relacion de masa de oxido de etileno a oxido de propileno que es sustancialmente equimolar.

A diferencia del AOC de bloque, un copolfmero aleatorio de oxido u oxidos de alquileno puede sintetizarse directamente a partir de una mezcla apropiada de oxidos de alquileno y, por tanto, las diferentes moleculas de oxido de alquileno se anaden a la cadena del polfmero en una secuencia aleatoria. El AOC aleatorio puede ser copolfmero o copolfmeros de EO y PO. Los copolfmeros aleatorios EO/PO tienen una cierta combinacion de propiedades que los distinguen de los homopolfmeros de EO y PO y el AOC en bloque, y que los hacen especialmente utiles como excipientes para determinadas aplicaciones farmaceuticas. La mas importante de estas es que combinan dos de las propiedades deseables de PEO y PPO, es decir, son lfquidos a temperatura ambiente y superiores en un amplio intervalo de pesos moleculares, pero son hidrosolubles. Por el contrario, excepto en pesos moleculares muy bajos (inferiores a 1000 g/mol), PPO no es hidrosoluble y POE es un solido. Ademas, a diferencia de la mayorfa de los copolfmeros de bloque, los AOC aleatorios no se autoasocian en estado puro para formar dominios estructurados o una estructura cristalina (de ahf su naturaleza lfquida). Como todos los demas PAO, son solubles en disolventes organicos seleccionados, capaces de solubilizar muchas sustancias organicas e inorganicas, incluyendo los farmacos hidrofobos que son poco hidrosolubles y tienen una toxicidad muy baja.

Existen determinadas pruebas de que las moleculas pequenas de PEO (600 g/mol o menos) pueden metabolizarse in vivo para producir oxalato, que es toxico. Pero se sabe que los PAO mas grandes son inertes y no metabolizables in vivo y se excretan sin cambios. Esto proporciona una ventaja adicional de los lfquidos de PAO aleatorios de mayor peso molecular frente al PEO lfquido.

Una realizacion preferida usa un copolfmero de oxido de alquileno aleatorio con un peso molecular de aproximadamente 22 kg/mol (AOC aleatorio 22K) y una relacion de masa EO:PO de aproximadamente 50:50. Un compuesto de este tipo esta disponible en el mercado de BASF Corporation como PLURACOL® V-10. De acuerdo con su fabricante, el V-10 se desarrollo especfficamente para su uso en fluidos hidraulicos resistentes al fuego de agua-glicol y, adicionalmente, es adecuado como fluido hidrosoluble, de corte y trituracion y en diversas aplicaciones de trabajo de metales. Ademas, el fabricante desvela que la informacion completa de toxicidad sobre V-10 aun no se ha desarrollado completamente y que deben usarse las precauciones normales al manipular cualquier producto qufmico cuando se trabaja con V-10: por ejemplo, debe usarse proteccion ocular y debe evitarse el contacto prolongado con la piel. Otra realizacion preferida es un copolfmero de oxido de alquileno aleatorio con un peso molecular de aproximadamente 12 kg/mol (AOC aleatorio 12K) y una relacion de masa EO:PO de aproximadamente 75:25.

Se producen AOC aleatorios por diversos fabricantes, incluyendo BASF, Dow Chemical y Sigma/Aldrich con los nombres comerciales PLURADOT®, PLURACOL®, SYNALOX® EPB y EMKAROX®, entre otros. Estan disponibles en un intervalo de relaciones EO:PO y pesos moleculares (por ejemplo, de 1000 a 22.000 g/mol) y en geometrfas lineales y ramificadas, y se caracterizan habitualmente por su viscosidad en lugar de por su peso molecular. Dow Chemical proporciona varios AOC aleatorios con pesos moleculares en el intervalo de 1.500 a 4.900, incluyendo aquellos con los siguientes codigos: EP 530, EP 1730, EP 435, EP 1660, 15-200, 112-2, UCON 50-HB-5100 y UCON 50-HB-660. Sigma/Aldrich proporciona varios AOC aleatorios con pesos moleculares en el intervalo de 2.500 a 12.000, incluyendo aquellos con los siguientes codigos: 43.819-7, 43.820-0, 43.818-9, 40.918-9. Las aplicaciones medicas para PAO se han centrado en el AOC de bloque. Por el contrario, el uso de AOC aleatorio se ha restringido casi exclusivamente a aplicaciones no medicas y su potencial para proporcionar beneficios medicos se ha pasado por alto en gran medida.

COPOLIMERO DE OXIDO DE ALQUILENO DE BLOQUE

El AOC de bloque puede ser lineal o ramificado y, preferentemente, tiene una masa molecular de aproximadamente 1 kg/mol a aproximadamente 100 kg/mol (es decir, masa molecular promedio de una distribucion de polfmeros). Puede tener una masa molecular de al menos aproximadamente 2 kg/mol, aproximadamente 4 kg/mol, aproximadamente 6 kg/mol o aproximadamente 10 kg/mol; la masa molecular tambien puede ser de no mas de aproximadamente 10 kg/mol, aproximadamente 15 kg/mol, aproximadamente 20 kg/mol o aproximadamente 50 kg/mol. Un AOC de bloque preferido es un copolfmero de oxido de etileno y CnH2nO, donde n = 3 a 6 (se prefiere oxido de propileno). La relacion de masa de oxido de etileno con respecto a el otro u otros oxidos de alquileno es preferentemente de aproximadamente 5:95 a aproximadamente 95:5. Puede tener una relacion de masa de al menos aproximadamente 10:90, aproximadamente 25:75 o aproximadamente 40:60; la relacion de masa tambien puede ser no superior a aproximadamente 60:40, aproximadamente 75:25 o aproximadamente 90:10. El compuesto puede describirse adicionalmente mediante intervalos intermedios usando los lfmites superior e inferior mencionados anteriormente. Las realizaciones preferidas usan un copolfmero de oxido de alquileno de bloque con (1) una masa molecular de aproximadamente 6 kg/mol a 10 kg/mol y una relacion de masa EO:PO de 60:40 a 90:10 o (2) una masa molecular de aproximadamente 6 kg/mol a 10 kg/mol y una relacion de masa EO:PO de 60:40 a 90:10.

Los copolfmeros de bloque se sintetizan secuencialmente. En primer lugar, un bloque central habitualmente se polimeriza a partir de un tipo de oxido de alquileno (por ejemplo, PO), despues se anaden uno o mas bloques externos a los extremos en una segunda etapa de polimerizacion usando otro oxido de alquileno (por ejemplo, EO). Los poloxameros (por ejemplo, copolfmeros PLURONIC® de BASF) son copolfmeros de tribloque A-B-A lineales de EO y PO que tienen la formula general (EO)x(PO)y(EO)x, donde x, y son el numero promedio de unidades monomericas de EO y PO en el bloque. Se fabrica un hidrofobo del peso molecular deseado mediante la adicion controlada de oxido de propileno a los dos grupos hidroxilo de propilenglicol; despues se anade oxido de etileno para intercalar el bloque hidrofobo entre los bloques hidrofilos. Los bloques hidrofilos constituyen del 10 % al 80 % en peso de la molecula final. Los poloxameros estan disponibles en un intervalo de pesos moleculares de 1.100 a 15.000 g/mol y relaciones de pO:EO de 9:1 a 2:8. Los meroxapoles (por ejemplo, PLURONIC® R de BASF) son copolfmeros de tribloque lineales similares a los poloxameros pero con una estructura invertida (B-A-B) y, por tanto, la formula general (PO)y(EO)x(PO)y. Se obtiene un hidrofilo del peso molecular deseado mediante la adicion controlada de oxido de etileno a etilenglicol; despues se anade oxido de propileno para crear bloques hidrofobos en el exterior del bloque hidrofilo central. Las propiedades ffsicas de los copolfmeros de bloque varfan desde lfquidos de baja viscosidad hasta pastas y solidos, dependiendo de la combinacion precisa de peso molecular y relacion EO:PO (mayor peso molecular y mayor proporcion de OE que aumenta el punto de fusion). Vease la revision de Schmolka (J. Am. Oil Chem. Soc., 54: 110-116, 1977).

En el codigo de PLURONIC® de BASF, la designacion alfabetica deriva de la forma ffsica del producto a temperatura ambiente: L para lfquidos, P para pastas y F para formas en escamas (solidas). Los bloques AOC preferidos son P108, P188, P238, P288, p338, P237, p335 y P407. En la designacion numerica, el primer dfgito (o los dos primeros dfgitos en un codigo de tres numeros) multiplicado por 300 indica el peso molecular aproximado del hidrofobo. El ultimo dfgito multiplicado por 10 indica el porcentaje aproximado (p/p) del hidrofilo en el copolfmero PLURONIC®.

El poloxamero 188 (PLURONIC® F68) (8350 g/mol, 80 % de POE), se ha utilizado para la limpieza topica de heridas y se ha aprobado para su uso intravenoso como emulsionante para formulaciones que llevan oxfgeno perfluorocarbonado. Las soluciones acuosas de un poloxamero tal como el poloxamero 407 (PLURONIC® F127) (12.500 g/mol, 70 % de POE) a una concentracion suficientemente alta (normalmente superior a aproximadamente 30 % p/v) se usan como formulaciones de hidrogel para la entrega de farmacos. Estos son el AOC de bloque preferido.

Las poloxaminas (por ejemplo, copolfmeros de bloque TETRONIC® de BASF) son polfmeros de bloque de poli(oxido de alquileno) simetricos de 4 brazos preparados usando un iniciador de etilendiamina con la formula general [(EO)x-(PO)y]2-NCH2CH2N-[(PO)y-(EO)x]2 y son otro ejemplo de un copolfmero de oxido de alquileno que puede usarse para fabricar la composicion. Tambien pueden usarse poloxaminas inversas, en las que los cuatro bloques de PEO se anaden antes de los cuatro bloques de PPO.

MEZCLA DE POLIMEROS DE OXIDO DE ALQUILENO ALEATORIOS Y NO ALEATORIOS

Un descubrimiento que constituye una base para la presente invencion es que determinados AOC aleatorios son capaces de formar mezclas compatibles o miscibles (es decir, aleaciones) con AOH solido y AOC de bloque seleccionados. Esta propiedad no reconocida anteriormente diferencia el AOC aleatorio de otros polfmeros lfquidos, tales como PEO y PPO de bajo peso molecular, que no forman aleaciones con PEO solido o poloxameros, o poloxameros lfquidos, que generalmente solamente formaran aleaciones con copolfmeros estrechamente relacionados, de manera que no se obtiene ninguna ventaja mediante la mezcla. El ajuste de la relacion de masa entre el polfmero no aleatorio y el copolfmero aleatorio puede usarse para producir composiciones de dureza y viscosidad variables. Para composiciones, la relacion de masa (AOC de bloque:AOC aleatorio) puede ser de 1:199 a 199:1. Una relacion de masa de aproximadamente 2:98 con AOC aleatorio 22K ya no es un lfquido fluido, mientras que una relacion de masa de aproximadamente 1:19 con AOC aleatorio 22K es un solido. La relacion de masa puede ser de al menos aproximadamente 1:4, aproximadamente 1:3 o aproximadamente 1:2; la relacion de masa tambien puede ser de no mas de aproximadamente 2:1, aproximadamente 3:1 o aproximadamente 4:1. Las composiciones pueden describirse adicionalmente mediante intervalos intermedios usando los lfmites superior e inferior mencionados anteriormente.

Las propiedades mecanicas de la mayorfa de los polfmeros deben ajustarse mediante la inclusion de plastificantes para que sean adecuados para su uso previsto. Los plastificantes se usan para hacer que el polfmero sea mas blando, mas maleable o ductil y menos quebradizo, y deben ser miscibles con el polfmero para cumplir esta funcion. La mayorfa de los plastificantes son moleculas pequenas, que, por su naturaleza, con frecuencia son toxicas o no biocompatibles y se liberan facilmente del polfmero. Un plastificante polimerico serfa muy valioso para muchas aplicaciones, especialmente uno que fuera biocompatible, atoxico, no metabolizable y eliminable rapidamente. Los plastificantes polimericos para polfmeros y copolfmeros solidos de oxido de alquileno no se han descrito anteriormente. Los esfuerzos exhaustivos de los presentes inventores para encontrar un material biocompatible adecuado que pudiera usarse como ablandador o plastificante finalmente condujeron a la identificacion de un intervalo de peso molecular especffico de AOC aleatorio que forma mezclas compatibles o miscibles (es decir, aleaciones de polfmeros) con AOC y AOH de bloque (veanse las Tablas). No se anticipo el hallazgo de que se podrfa usar un AOC lfquido aleatorio en combinacion con un PAO no aleatorio solido para formar una nueva aleacion de polfmero con utilidad comercial y, segun el conocimiento de los presentes inventores, no se ha descrito anteriormente.

Las aleaciones de polfmeros pueden fabricarse con caracterfsticas de manipulacion que varfan desde una consistencia similar a la grasa hasta una cera dura. Los diferentes niveles de maleabilidad y plasticidad pueden conseguirse, en gran medida, alterando la eleccion de los componentes y sus proporciones, como se esboza en los Ejemplos y las Tablas. Las diversas otras realizaciones se realizan de una manera similar. El componente de copolfmero de AOC de bloque solido normalmente no se disuelve por el componente de AOC aleatorio lfquido a temperatura ambiente. Sin embargo, puede fabricarse una aleacion de polfmero como se indica a continuacion: el componente solido se lleva a su estado fundido mediante la aplicacion de calor. El componente de AOC aleatorio se calienta a la misma temperatura y los dos componentes se mezclan minuciosamente agitando en estado fundido. Tras enfriarse, se forma la aleacion AOC. La alteracion de la velocidad de enfriamiento tambien puede usarse para ajustar las caracterfsticas de manipulacion y la estructura de la aleacion de AOC.

Puede fabricarse una composicion no fluida con una cantidad relativamente pequena del componente de AOC de bloque solido. Como ejemplo, una aleacion que contiene de 2 partes en peso del poloxamero 188 solido a 98 partes del AOC aleatorio 22K lfquido no fluye a temperatura ambiente (veanse las Tablas). Por otro lado, un hidrogel fabricado a partir de poloxamero 188 y agua requerirfa el 30 % del solido para formar un gel no fluido a 37 °C, pero aun fluirfa a temperaturas mas bajas.

Las composiciones pueden formularse como alternativa en forma solida o lfquida (por ejemplo, molienda, agitacion, amasado o agitacion), pero se prefiere el calentamiento de la composicion para conseguir la uniformidad con formas solidas o viscosas. La composicion puede esterilizarse mediante tecnicas convencionales tales como autoclave o irradiacion. Puede moldearse a mano; aplicarse con un cepillo, varilla plana o con forma o jeringuilla; conformarse en una barra o palo; o implantarse/colocarse en el cuerpo. Un dispositivo puede recubrirse, o un agente bioactivo puede mezclarse, con excipiente. La maleabilidad, la termoplasticidad y la viscosidad pueden medirse mediante metodos conocidos en la tecnica. De forma similar, la biocompatibilidad y la no toxicidad pueden analizarse mediante metodos conocidos en la tecnica.

En una realizacion preferida, la composicion se fabrica mezclando una relacion 1:1 en peso de una mezcla en peso de AOC de bloque que es un solido a temperatura ambiente, tal como el poloxamero 188, con AOC aleatorio, tal como AOC aleatorio 22K, que es un liquido a temperatura ambiente. Sin embargo, puede crearse un intervalo de propiedades ffsicas para la aleacion de AOC dependiendo de su uso previsto (veanse las Tablas).

En su estado anhidro, el poloxamero 407 (PLURONIC® F127) es un solido duro y esta disponible en forma de un polvo arenoso o en forma de escamas y, como tal, no es muy util. La adicion incluso de pequenas cantidades del AOC aleatorio 22K ablanda el material duro, produciendo una cera homogenea o un material similar al jabon con caracterfsticas de manipulacion mejoradas, pero con el tensioactivo y otras propiedades similares a las del poloxamero 407 original. Con concentraciones crecientes del AOC aleatorio, la composicion se vuelve mas maleable.

A la inversa, el AOC aleatorio 22K es un liquido fluido y viscoso a temperatura ambiente. Mediante la adicion de tan poco como un 2 % (p/p) de poloxamero 188, se forma una aleacion de polimero que se maneja como un solido graso y no fluye a temperatura ambiente.

Se anticipa que se desarrollaran otros AOC sinteticos y estaran disponibles en el mercado. Es concebible que se pueda fabricar un compuesto de alto peso molecular que sea un liquido a temperatura ambiente, que caiga fuera de la clasificacion estricta de un AOC aleatorio, o que un compuesto esencialmente solido de AOC no este compuesto estrictamente de bloques. Es totalmente concebible que se pueda hacer que un copolfmero de PAO contenga secciones de un copolfmero de bloque y un copolfmero aleatorio. Dichos equivalentes deben incluirse dentro del alcance de la proteccion.

UTILIDADES MEDICAS

Algunas realizaciones se refieren a un material adhesivo que puede usarse en cirugfa ortopedica, odontologfa, reconstruccion, cirugfa espinal y craneofacial, y otras aplicaciones quirurgicas debido a sus propiedades mejoradas. Numerosos usos incluyen el uso como agente de hemostasia osea o como un agente adhesivo que puede, por ejemplo, facilitar la adherencia de un tornillo a la pala de un destornillador. En una realizacion preferida, una aleacion de polimero se fabrica usando una relacion 1:1 de poloxamero 407 de calidad NF (PLURONIC® F127NF) y AOC aleatorio 22K. Las caracterfsticas de manipulacion de esta formulacion lo hacen especialmente util como agente de hemostasia osea, ya que la cera pegajosa y cohesiva se adhiere bien al hueso, incluso cuando la superficie del hueso esta humeda. Por el contrario, con la tecnica anterior, las realizaciones preferidas proporcionan una aleacion de polimero biocompatible, sustancialmente atoxica, estable (es decir, no metabolizable y facilmente eliminable) con caracterfsticas de manipulacion superiores.

Los materiales de implantes porosos son utiles para la reparacion o reconstruccion del esqueleto oseo. Pueden usarse implantes para rellenar defectos oseos o para aumentar o reemplazar los huesos o cartflagos en seres humanos o animales. Los implantes porosos con un tamano de poro de 60 micrometres o mas presentan crecimiento interno de tejido dentro de sus poros. Se deposita colageno dentro de los poros y forma un complejo altamente estatico, que es resistente a las infecciones y la exposicion. Para que una composicion porosa sea eficaz como material de implante, debe cumplir con cuatro criterios: (1) biocompatibilidad, (2) los poros deben ser lo suficientemente grandes para permitir el crecimiento del tejido, (3) los poros deben interconectarse y (4) la estructura del implante debe ser tanto permanente como lo suficientemente rfgida para mantener el marco poroso en las condiciones encontradas en el sitio implantado. Para ser util, el material tambien debe ser lo suficientemente facil de usar en un entorno clfnico. Tambien es deseable que el material sea atoxico, tenga una vida util relativamente larga, sea relativamente economico y tenga buenas caracterfsticas de manipulacion. Es necesario mejorar la caracterfstica de manipulacion y anadir una composicion reabsorbible para rellenar o cubrir los poros. Rellenar o cubrir los poros permitirfa que el implante se deslice a traves de los planos tisulares y evitarfa que entren residuos en el implante. Por tanto, un objeto adicional es crear un implante poroso cuyos poros esten rellenos o cubiertos con una sustancia reabsorbible.

Los implantes porosos utilizados en seres humanos y animales se fabrican mediante la sinterizacion de partfculas solidas tales como polietileno, PMMA o titanio; o se adaptan a partir de sustancias naturales tales como el coral en el caso de la hidroxiapatita coralina porosa. El polietileno, un material biologicamente inerte, tiene numerosas aplicaciones en cirugfa. Es un hidrocarburo de cadena lineal sintetizado mediante la polimerizacion de etileno. La hidroxiapatita y el fosfato tricalcico son similares en su composicion al componente mineral principal del hueso y pueden reabsorberse o remodelarse, dependiendo de su formulacion. Las partfculas que contienen metacrilato y silicona no se prefieren para su uso.

La colocacion de implantes porosos en uno o mas defectos oseos es un procedimiento quirurgico comun. Los materiales de implante que permiten que el hueso crezca dentro de los poros se consideran osteoconductores. Los implantes que tienen un componente bioactivo que induce la formacion de hueso, tales como los implantes fabricados a partir de un hueso extrafdo de una ubicacion diferente, se consideran osteoinductores. En el caso de que sea deseable que el hueso nativo finalmente reemplace el implante, puede ser preferible material que pueda ser remodelado por el cuerpo. En ciertas situaciones clfnicas, como un defecto en el craneo humano adulto, no se espera que el hueso crezca y es preferible una formulacion no reabsorbible. Los estudios han demostrado que, en el esqueleto craneofacial, varios implantes solidos utilizados habitualmente provocan una reabsorcion osea adyacente al sitio de implantacion. Los implantes porosos pueden no tener el mismo efecto.

La mayorfa de los implantes porosos que permiten el crecimiento de tejido son estructuras macizas con una estructura microporosa. Para ser clfnicamente utiles, con frecuencia es necesario que sean esculpidos por el cirujano en su forma deseada. La estructura microporosa del implante puede hacer que el implante se adhiera al tejido, como una pieza de cierre de gancho y bucle VELCRO, lo que dificulta la colocacion del implante. La deposicion de residuos en los poros es otro inconveniente no deseable del uso de implantes porosos. Para disminuir el riesgo de infeccion bacteriana, el implante puede empaparse en una solucion antibiotica antes de su uso.

Un implante cuyos poros se rellenen con un excipiente biocompatible serfa una mejora sobre los implantes en el uso clfnico actual. Rellenar temporalmente esos poros hasta el momento en que se produce el crecimiento del tejido eliminarfa la acumulacion de residuos dentro del implante y podrfa disminuir la incidencia de infeccion bacteriana. Rellenar temporalmente los poros con un excipiente adecuado tambien mejorarfa sus caracterfsticas de manipulacion para hacer que el implante sea mas lubricante y menos danino para el tejido, permitiendo de este modo que el implante se deslice a lo largo de los planos tisulares durante la colocacion quirurgica. El excipiente apropiado tambien podrfa adherirse en presencia de fluidos corporales y disminuir la incidencia de mala posicion que puede producirse despues de la colocacion del implante. El excipiente biocompatible tambien podrfa servir como vehfculo de productos terapeuticos. Por ejemplo, los compuestos qufmicos podrfan liberarse con el tiempo a medida que se reabsorbe el excipiente.

Un vehfculo o excipiente preferido debe ser biocompatible, atoxico, no metabolizable, facilmente eliminable, relativamente economico y tener buenas caracterfsticas de manipulacion. La composicion puede permitir que un implante sea lubricante para deslizarse a lo largo de los planos tisulares, pero tambien deberfa permitir que el implante se adhiera a las estructuras circundantes cuando se alcanza su posicion final. Puede usarse cohesion para mantener el tejido temporalmente sujeto hasta que se puedan hacer fijaciones mas permanentes. Una formulacion anhidra podrfa aumentar la semivida de un agente biologico y reducir el riesgo de contaminacion.

En una realizacion preferida, se aplica cera osea hidrosoluble a la superficie de un implante poroso, por ejemplo, un implante de hidroxiapatita poroso, coralino, que harfa que el implante se vuelva resbaladizo cuando este en contacto con fluidos tisulares, facilitando de este modo la colocacion del Implante mediante la reduccion de la adherencia del tejido blando circundante.

En otra realizacion preferida, puede hacerse un implante poroso de manera que sus poros se rellenen en gran parte o completamente con un polfmero reabsorbible. Esto podrfa conseguirse, por ejemplo, colocando un implante de polietileno poroso en una composicion de polfmero fundido al vacfo y despues dejandolo enfriar. El implante resultante se deslizarfa a lo largo de los planos tisulares, se mantendrfa flexible y serfa resistente a la acumulacion de residuos dentro de sus poros. Una vez implantado, podrfa producirse un crecimiento vascular y de tejidos blandos hacia dentro de los poros del implante a medida que se reabsorbe la aleacion de polfmero.

La tecnica anterior ensena el uso de AOC aleatorio como lubricantes con una alta afinidad por las superficies metalicas. Pero los AOC aleatorios son lfquidos que, como los aceites, fluiran lejos de las superficies a menos que se reemplacen continuamente. Para formular una grasa que se mantenga en el lugar para lubricar rodamientos y similares, los fabricantes de dichos productos con frecuencia combinaran una materia prima a base de homopolfmero de AOC o AO con un jabon ionico, generalmente a base de litio, calcio o sodio. Existe una necesidad no satisfecha de un lubricante similar a una grasa no fluido, no ionico, no corrosivo y completamente hidrosoluble, en particular uno que sea biocompatible y adecuado para su uso en medicina y cirugfa. En otra realizacion, una composicion hidrosoluble se usa como un lubricante no fluido, no corrosivo e hidrosoluble.

Durante la cirugfa, la lubricacion de instrumentos u otros dispositivos por lo general se limita a solucion salina fisiologica y los propios fluidos del paciente. El uso de sustancias lubricantes derivadas de fuentes humanas o animales corre el riesgo de una respuesta inmunitaria y la transmision de agentes infecciosos. Existe la necesidad de un vehfculo seguro, biocompatible y economico que pueda usarse como lubricante quirurgico que pueda aplicarse cuando sea necesario. Un lubricante de este tipo podrfa disminuir la lesion tisular y/o mejorar las caracterfsticas de manipulacion de los dispositivos a medida que pasan a traves del tejido. Son ejemplos de lesiones provocadas por instrumentos quirurgicos quemaduras de tejido abrasivas provocadas por instrumentos endoscopicos a medida que se mueven a lo largo de planos tisulares estrechos. Los implantes quirurgicos, tales como los fabricados a partir de polietileno poroso, son especialmente diffciles de hacer pasar a lo largo de los planos tisulares, puesto que los tejidos blandos tienden a adherirse a estos implantes. Los implantes mamarios, especialmente aquellos con una superficie texturizada que se colocan a traves de incisiones pequenas y lejanas, pueden ser muy diffciles de colocar sin una lubricacion suficiente. Por tanto, la composicion puede utilizarse como un vehfculo para dispositivos (por ejemplo, implantes, instrumentos) para facilitar la insercion.

En una realizacion, la aleacion de AOC puede usarse como lubricante y/o protector. Por ejemplo, una aleacion de polfmero fabricada usando una relacion 1:19 de poloxamero 407 de calidad NF (PLUrOniC® F127NF) y AOC aleatorio 22K se podrfa aplicar a la superficie de un instrumento quirurgico de acero, antes de que el instrumento se use en cirugfa. La aleacion de polfmero servirfa como protector y tendrfa la ventaja sobre la tecnica anterior ya que no es lfquida, por tanto, no fluirfa, ni serfa absorbida por los panos que normalmente entran en contacto con instrumentos quirurgicos. Tendrfa la ventaja anadida de ser completamente hidrosoluble y atoxica. Una vez utilizada en cirugfa, en presencia de fluidos tisulares, la superficie del instrumento se volverfa lubricante, lo que aumentarfa la capacidad del instrumento para deslizarse a lo largo de las superficies del tejido.

Otra realizacion es un material adhesivo compuesto de una matriz (por ejemplo, PEO o un copolfmero de AOC de bloque o un copolfmero de AOC aleatorio o una combinacion de los mismos) combinada con un relleno poroso o solido para su uso en cirugfa.

En varias aplicaciones clfnicas, es ventajoso construir una estructura porosa colocando un agregado de partfculas o granulos solidos que se fijen en su ubicacion deseada mediante el crecimiento de tejido blando dentro de los espacios entre las partfculas. El hueso de aloinjerto es una fuente sustitutiva de partfculas solidas. Esta facilmente disponible y excluye las complicaciones quirurgicas y la morbilidad del paciente asociadas al hueso autologo como se ha indicado anteriormente. El hueso de aloinjerto puede considerarse una matriz de hidroxiapatita reforzada con fibra de colageno que contiene protefnas morfogenicas activas (PMO) y puede proporcionarse en forma esteril. El componente mineral puede retirarse del hueso para formar una matriz osea desmineralizada (MOD). Dicha MOD es naturalmente osteoinductora y osteoconductora. Una vez implantada quirurgicamente, la MOD se incorpora completamente en el tejido del paciente y se ha utilizado en cirugfa osea para rellenar defectos oseos. La MOD generalmente esta disponible en forma liofilizada o secada por congelacion y esteril para proporcionar una vida util mas larga. La MOD en esta forma por lo general es muy basta y seca y es diffcil de manipular por el cirujano. Se sabe que la MOD puede suministrarse en una matriz de disolventes de bajo peso molecular, pero se sabe que son toxicos para el tejido circundante y forman una composicion lfquida.

Por tanto, una realizacion es usar la composicion como una matriz para MOD. Como ejemplo, puede usarse una composicion que contenga una relacion de masa 1:2 de poloxamero 407 (PLURONIC® F127NF) y AOC aleatorio 22K. La masilla de MOD resultante tiene caracterfsticas de manipulacion superiores y adherira la MOD al sitio deseado, es atoxica para el tejido circundante y no contiene agua que pueda inactivar las protefnas morfogenicas oseas en la MOD.

Los materiales inorganicos tambien pueden proporcionar una matriz para que crezca nuevo hueso en el sitio quirurgico. Estos materiales inorganicos incluyen hidroxiapatita obtenida de coral marino o derivados sinteticos. Cualquiera de las formas puede mezclarse con la sangre y/o la medula osea del paciente. Los granulos de hidroxiapatita pueden usarse como incrustaciones o incrustaciones de superficie oseas. Los granulos pueden mezclarse con colageno microfibrilar y sangre del paciente. Aunque la mezcla se denomina una "pasta" en el presente documento, tambien puede describirse como un gel, masilla o suspension, segun sus caracterfsticas de manipulacion.

Son deseables partfculas con tamanos (es decir, la dimension mas grande) en el intervalo de aproximadamente 35 micrometros a aproximadamente 500 micrometres (o de aproximadamente 50 micrometres a aproximadamente 150 micrometros) para minimizar la posibilidad de migracion de partfculas por fagocitosis y para facilitar la inyectabilidad. La fagocitosis se produce cuando partfculas mas pequenas del orden de 15 micrometros o menos son engullidas por las celulas y son retiradas por el sistema linfatico del sitio donde el material de aumento se ha introducido dentro de los tejidos, generalmente por inyeccion. En el extremo inferior, las partfculas de mas de 15 micrometros (normalmente de 35 micrometros o mas) son demasiado grandes para ser fagocitadas y pueden separarse facilmente mediante tecnicas de clasificacion conocidas (por ejemplo, filtracion, exclusion en gel, tamizado molecular). Para una poblacion de partfculas sustancialmente esfericas, el diametro puede variar de aproximadamente 35 micrometros a aproximadamente 500 micrometros para al menos la mayorfa de la poblacion. Por tanto, es relativamente simple producir intervalos de tamano de partfcula estrechos o equivalentes que sean deseables para su uso.

Las partfculas pueden comprender al menos aproximadamente el 10 % (v/v), al menos aproximadamente el 25 % (v/v), no mas de aproximadamente el 40 % (v/v), no mas de aproximadamente el 64 % (v/v) o combinaciones de los mismos. La composicion puede amasarse o trabajarse de otro modo para obtener una distribucion homogenea de partfculas dentro de la composicion. Sin embargo, dicho trabajo se evita, si se desea una distribucion no homogenea y las diferentes composiciones pueden incluso laminarse juntas.

Como ejemplo, se mezclan partfculas de polietileno que varfan en tamano de 50 a 300 micrometros con una composicion que contiene una relacion 1:2 de poloxamero 407 (PLURONIC® F127NF) y AOC aleatorio 22K. La masilla de polfmero resultante puede usarse para rellenar defectos craneales. La matriz realiza dos tareas importantes: forma una masilla cohesiva y sirve para adherir las partfculas al sitio de implantacion previsto. En este sentido, la composicion es superior a la tecnica anterior.

Los excipientes son sustancias biologicamente inactivas que se asocian a, con frecuencia en combinacion, farmacos, dispositivos y otros agentes terapeuticos para fabricar un producto terapeutico. Se pueden clasificar por la funcion o funciones que realizan como aglutinantes, disgregantes, cargas, diluyentes, agentes de suspension, agentes dispersantes, lubricantes, potenciadores de flujo, ablandadores, plastificantes y recubrimientos. Aunque biologicamente inertes, pueden ser componentes cnticos y esenciales de un producto terapeutico. Pueden usarse para reducir la capacidad de un agente bioactivo, potenciar la biodisponibilidad y/o controlar la ubicacion y la velocidad de liberacion del agente bioactivo. Tambien se les puede exigir que entreguen una formulacion farmaceutica por una via deseada, ya sea oral, parenteral, enteral o topica y, si corresponde, potenciar el aspecto y la palatabilidad del producto. En muchos productos terapeuticos, los excipientes constituyen la mayor parte de la forma de dosificacion total. El excipiente puede esterilizarse antes de la formulacion mediante autoclave o irradiacion o la formulacion puede esterilizarse como parte de su produccion. Ademas, puede incluirse un vehfculo en el producto terapeutico. Puede ser agua, otra solucion acuosa con tampon y/o sales fisiologicas, solucion no acuosa, emulsion o suspension. El dispositivo puede ser un relleno, anclaje, cateter, implante, placa, protesis, tornillo, sutura, instrumento quirurgico o similar; puede estar hecho de hueso (por ejemplo, esquirlas o polvo) o un derivado del mismo (por ejemplo, hueso desmineralizado), ceramica (por ejemplo, sal de calcio, especialmente hidroxiapatita), vidrio, polietileno o metal (por ejemplo, acero inoxidable, titanio). El farmaco puede ser un factor de crecimiento oseo o protema morfogenica, hormona, otra protema, acido nucleico (por ejemplo, ADN, ARN, analogos o mezclas de los mismos), analgesico o anestesico, antibiotico, antiseptico, narcotico, esteroide o agente antiinflamatorio no esteroideo, o similar.

Las composiciones tambien son adecuadas como vehmulos o excipientes para la entrega de agentes bioactivos, dispositivos medicos/quirurgicos (por ejemplo, implantes e instrumentos) y otros productos terapeuticos (por ejemplo, no polimericos). Los artmulos pueden estar recubiertos con un vehmulo o los productos qmmicos pueden mezclarse con un excipiente. La esterilizacion puede realizarse en un autoclave o por irradiacion para su uso in vivo. Las protemas morfogenicas oseas (PMO) y el TGF-beta son dos ejemplos de sustancias bioactivas. Pueden formularse otros factores de diferenciacion, factores de celulas madre, antibioticos, anticuerpos, antfgenos, quimioterapicos, citocinas/quimiocinas, enzimas y sus sustratos (por ejemplo, activadores, inhibidores o reactivos), receptores (especialmente formas secretadas y mimeticos de los mismos) o sus ligandos (por ejemplo, agonistas o antagonistas), moleculas de senalizacion (por ejemplo, mediadores de una via de transduccion de senales, agonistas o antagonistas de los mismos) en una composicion con la composicion.

Para su uso como vehmulo o excipiente, los atributos de ser biocompatible, sustancialmente atoxico, simple de fabricar y facilmente eliminable por un ser humano o animal son importantes. Ademas, la composicion puede solubilizar compuestos hidrofobos y de este modo liberarlos en solucion. Una formulacion anhidra tiene el beneficio de proporcionar un excipiente estable a aquellos agentes bioactivos que son labiles en un ambiente acuoso. Ademas, si hay agua presente, la composicion sirve para unir el agua para que no este disponible para interactuar con el agente bioactivo. Pueden incorporarse compuestos no hidrosolubles en una composicion polimerica y despues administrarse a un sujeto. No hay tecnica anterior conocida que tenga estos atributos.

Son ejemplos de un vehmulo o excipiente (1) aleacion de polfmero que contiene una relacion de masa 1:2 de poloxamero 407 (PLURONIC® F127NF) a AOC aleatorio 22K y (2) aleacion de polfmero que contiene una relacion de masa 1:1 de poloxamero 188 (PLUrOn IC® F68NF) y AOC aleatorio 22K.

Ciertos vectores, tales como virus y partmulas infecciosas, analogamente necesitan un excipiente que este libre de agua. Una realizacion es proporcionar un excipiente para vectores biologicos que sea biocompatible, sustancialmente atoxico y se pueda formular para que no contenga agua. Dicho excipiente tiene utilidad en la administracion de vectores a celulas, tejidos, organos, animales y plantas.

Las articulaciones de algunos instrumentos quirurgicos (por ejemplo, tijeras y pinzas) normalmente deben limpiarse y las articulaciones necesitan lubricacion. Dichos instrumentos pueden sumergirse en leche para instrumentos antes de su uso en cirugfa. Por tanto, ademas del uso como detergente, la composicion puede usarse como lubricante. La eficacia de una composicion como leche de instrumentos puede potenciarse debido a su biocompatibilidad, fluidez, no toxicidad sustancial y solubilidad en agua.

Como se ha descrito anteriormente, puede usarse una composicion como excipiente para la entrega de farmacos o en la fabricacion de otras composiciones que contienen agentes bioactivos para entregar dichos compuestos a un sujeto a traves de una diversidad de vfas, incluyendo la percutanea, enterica, intranasal o respiratoria, topica y a traves de membranas mucosas (por ejemplo, el recto). Cuando se ingiere por via oral en cantidad suficiente, la composicion puede tener actividad biologica por sf misma debido a la capacidad de atraer agua dentro del aparato gastrointestinal y puede actuar como laxante.

Las heridas abiertas, en particular aquellas que estan infectadas o tienen tendencia a filtrar fluidos, continuan siendo un problema de gestion diffcil para los proveedores de atencion medica. El objetivo de la gestion del cuidado de heridas en estas situaciones incluye mantener la herida humeda, optimizando de este modo las condiciones para que la herida cicatrice; retirar el exceso de fluido y los residuos de la herida; y minimizar o tratar infecciones. Sena ventajoso que un componente del aposito para heridas permanezca humedo, tenga la capacidad de retirar o absorber el exceso de fluido y se formule para incluir un agente antimicrobiano. Por tanto, una realizacion proporciona dicha sustancia para el cuidado de heridas.

Existe una diversidad de formulaciones topicas que abarcan cremas, geles y pomadas, incluyendo filtros solares y apositos para heridas. Existe una necesidad no satisfecha de un componente lubricante que absorba agua y, por tanto, sea beneficioso en el tratamiento de heridas filtrantes y ulceras por estasis. La composicion puede envasarse en un frasco o tubo, puede aplicarse a la herida y despues opcionalmente puede cubrirse con un aposito oclusivo o no oclusivo. Como alternativa, puede preenvasarse con el aposito en condiciones asepticas.

Por tanto, en algunas realizaciones, la composicion puede usarse como laxante o aposito para heridas.

UTILIDADES NO MEDICAS

La cera es una sustancia organica similar al plastico que es solida a 25 °C y funde a un lfquido cuando se calienta. Debido a que la cera es de naturaleza plastica, se deforma con presion sin la aplicacion de calor. El termino "cera" se aplica a un gran numero de compuestos qufmicamente diferentes y ha llegado a incluir compuestos que son hidrosolubles. Se dice que estas ceras tienen las propiedades de la dispersion acuosa. La Patente de los EE.UU.

6.554.052 ensena el uso de una cera hidrosoluble para disminuir la cantidad de metal precioso en la produccion de joyas y su utilidad en el proceso de fundicion "a cera perdida". Existe la necesidad de mejorar las caracterfsticas de manipulacion y la facilidad de fabricacion de ceras hidrosolubles.

En una realizacion, la composicion se usa como una cera.

Existe la necesidad de formular lapices de cera y pasteles para que sean atoxicos y se puedan lavar con agua. La Patente de los EE.UU. 4.978.390 ensena una composicion en forma de un lapiz de cera o mina de lapiz marcador que puede lavarse de telas, papel de pared y superficies pintadas. Una realizacion preferida de la composicion contiene un derivado de epoxido de una resina de poli(etilenglicol). Dicha composicion tiene la desventaja de dejar residuos despues de la aplicacion de agua. Existe la necesidad de un lapiz de cera hidrosoluble simple, economico y sustancialmente atoxico.

Las composiciones apropiadas (por ejemplo, una aleacion de polfmero de aproximadamente tres partes en peso de poloxamero 338 y una parte en peso de AOC aleatorio 22K) producen una cera de dureza media que no es quebradiza y que puede frotarse sobre una superficie tal como papel, sin escamarse o fracturarse, como un lapiz de cera normal. Puede usarse una amplia gama de colorantes inocuos para colorear la composicion, incluyendo los que se usan actualmente para tenir los tipos normales de lapices de cera para ninos, simplemente mezclando con la mezcla de polfmero fundido antes de moldear el material en un molde de lapiz de cera con la forma apropiada. El lapiz de cera formado de este modo esta hecho solamente de dos componentes economicos mas el colorante, es atoxico y tiene la utilidad de un lapiz de cera normal para dibujar, pero es completamente hidrosoluble. Cuando se anaden en forma de un polvo fino a la composicion fundida, muchos colorantes hidrofilos (por ejemplo, azul de metileno) se dispersan, pero no se disuelven. Los lapices de cera formulados de este modo pueden tener un aspecto palido, ligeramente moteado. En el uso, estos lapices de cera solo marcan ligeramente el papel. Sin embargo, puesto que la cera de lapiz de cera es hidrosoluble, la aplicacion posterior de una pequena cantidad de agua en el papel da como resultado el desarrollo de colores brillantes y saturados con frecuencia bastante diferentes del color aparente del lapiz de cera utilizado. De este modo, estas composiciones tienen utilidad como nuevos materiales artfsticos. Otro beneficio obvio del lapiz de cera hidrosoluble es la simplicidad de la limpieza si el lapiz de cera se usa incorrectamente. Se usan colorantes lavables y otros tintes como pigmento.

En otra realizacion, la composicion se usa como un vehfculo para un pigmento de color que podrfa usarse en la fabricacion de lapices de cera lavables.

Se han utilizado poloxameros y otros detergentes para esterilizar superficies y materiales. Dichos agentes estan por lo general en forma de polvo o escamas. Existe la necesidad de un jabon, detergente o quitamanchas no ionicos que tengan la utilidad de los poloxameros, incluyendo la capacidad de actuar en soluciones con un alto contenido de minerales (por ejemplo, agua dura) o soluciones de alta salinidad (por ejemplo, tales como agua salobre o agua de mar), y pueden proporcionarse en una forma ffsica ventajosa con caracterfsticas de manipulacion mejoradas, tales como una barra solida o una barra de friccion. En este caso, la composicion proporciona la funcionalidad tensioactiva de un detergente no ionico en una forma comoda y facil de usar.

Las propiedades tensioactivas de la composicion son beneficiosas cuando se necesita un limpiador o quitamanchas no ionico. Un limpiador de este tipo es beneficioso porque es seguro para el medio ambiente, no deja restos de jabon y funcionara en entornos de agua dura y agua salada. Como ejemplo, una aleacion de aproximadamente el 60 % en peso de poloxamero 188 y el 40 % en peso de AOC aleatorio 22K puede fundirse y moldearse en forma de barra, preferentemente similar a la forma de una pastilla de jabon convencional. La formulacion puede usarse como una barra limpiadora y tiene un aspecto muy similar al del jabon de glicerina, que puede potenciarse adicionalmente incluyendo otros agentes de limpieza, potenciadores, colorantes, fragancias y humectantes en la formulacion, si asf se desea. El principal valor de esta realizacion es que la propiedad tensioactiva no ionica del poloxamero 188, que en su forma normal es un material granular de color blanco duro, puede aplicarse a tareas para las que no se ha utilizado anteriormente, tal como el lavado de manos, en una forma de barra familiar, sencilla y comoda. Tambien pueden usarse otros poloxameros o copolfmeros de bloque similares en lugar del poloxamero 188. La pastilla de jabon no ionica es eficaz para su uso como limpiador de manos mecanico para eliminar la suciedad aceitosa o grasosa, funcionara con agua dura sin producir restos de jabon y puede usarse en agua salada.

Se usan agentes de liberacion acuosos en aplicaciones tales como el moldeo. Existe la necesidad de un agente de liberacion atoxico, no corrosivo, hidrosoluble, no fluido y economico que se adhiera a una superficie pero que se libere a demanda, tal como cuando se coloca en un ambiente acuoso.

En una realizacion, se usa una composicion hidrosoluble como un agente de liberacion acuoso.

Para su uso como un lubricante sintetico hidrosoluble, no a base de petroleo, la composicion puede formularse en cualquier numero de calidades diferentes, desde una cera dura hasta una grasa blanda, simplemente variando las proporciones de los componentes. Una mezcla de aproximadamente el 30 % (p/p) de un AOC aleatorio, tal como el AOC aleatorio 22K, y aproximadamente el 70 % de AOC de bloque, tal como el poloxamero 188, moldeada en una forma de barra simple (por ejemplo, en un tubo retractil) proporciona una barra de lubricante de dureza media que puede frotarse cuando sea necesario o puede aplicarse de manera segura directamente a superficies en movimiento, herramientas de corte (por ejemplo, hojas de sierra, brocas, maquinas de cepillado) o piezas de maquinaria. La naturaleza no oleosa, hidrosoluble, de la composicion es util para evitar danos o manchas en el mecanizado de materiales delicados o madera, y simplifica la limpieza. La composicion tiene ventajas adicionales cuando se usa como lubricante metalico porque el componente de AOC aleatorio es atrafdo y se desprende de las superficies metalicas calientes. Las propiedades no corrosivas tambien son un beneficio para las aplicaciones de trabajo de metales.

Puede usarse una mezcla mediana de aproximadamente el 40 % de AOC aleatorio 22K, aproximadamente el 60 % de poloxamero 188 en forma de pastilla o barra como lubricante para frotar sobre la parte inferior de esqufs, tablas de snowboard y similares. Para esta aplicacion, la falta de toxicidad, la seguridad ambiental probada y la naturaleza no corrosiva de los materiales componentes son especialmente ventajosas.

Como ejemplo de una grasa, del 95 % al 98 % de AOC aleatorio 22K y del 2 % al 5 % de poloxamero 188 se mezclaron para proporcionar una grasa semisolida de dura a blanda, que no fluye por gravedad a temperatura ambiente. Es una alternativa util a la grasa, especialmente para lubricar partes metalicas, porque es menos labil que los aceites naturales o derivados del petroleo, con los beneficios adicionales de ser hidrosoluble, biocompatible y sustancialmente atoxica. Con cantidades muy bajas de AOC de bloque, la mezcla puede convertirse en un lfquido viscoso, algo pegajoso y aceitoso que tiene utilidad como lubricante.

Cualquier composicion lubricante tambien puede usarse como vehfculo para otros modificadores de friccion (partfculas de TEFLON, coloides, etc.), incluyendo modificadores de friccion potencialmente utiles que no son facilmente solubles en aceite.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos describen mas en particular la invencion, pero estan destinados unicamente a fines ilustrativos. Cualquier realizacion que este fuera del alcance de las reivindicaciones se incluye con fines de referencia.

Ejemplo 1 - Caracterizacion de composiciones polimericas

La caracterizacion especffica de diversas realizaciones puede determinarse mediante el uso de diversas tecnicas especializadas (por ejemplo, calorimetrfa de barrido diferencial de alta sensibilidad), que pueden usarse para someter a ensayo la naturaleza precisa de la aleacion y la interaccion entre las moleculas componentes. En particular, la miscibilidad puede confirmarse por alteraciones en la temperatura de transicion vftrea (Tv) de la aleacion con respecto a la Tv de los componentes individuales, si las Tv de los componentes individuales son suficientemente diferentes. Sin embargo, dichas mediciones en mezclas de polfmeros pueden ser muy diffciles de hacer e interpretar, incluso por expertos en el campo. Si se obtienen buenos resultados, con frecuencia se limitan estrictamente a la composicion precisa, a la fraccion de volumen y a la temperatura a la que se realizo la medicion e, incluso con el mejor analisis teorico, estos datos pueden tener poco valor predictivo para otras combinaciones de polfmeros, incluso con solamente ligeras diferencias en el peso molecular o estructura. Por tanto, resulto mas conveniente seleccionar las mezclas de polfmeros mediante observacion directa macroscopica y microscopica, para determinar que combinaciones proporcionan las propiedades ffsicas de combinacion deseadas y para determinar si los polfmeros son compatibles o miscibles en la escala microscopica, como se indica a continuacion.

Se mezclaron AOH o AOC no aleatorio y AOC aleatorio en diversas proporciones. Se colocaron cantidades apropiadas (p/p) de cada polfmero en un recipiente de vidrio para preparar 10 g de mezcla de polfmero y se calentaron en un microondas durante 60 a 90 segundos para fundir el componente solido (el tiempo se vario segun fue necesario para la mezcla de polfmero alcanzara aproximadamente 80 °C). Despues de mezclar minuciosamente, las muestras se centrifugaron a 500g durante 2 minutos para eliminar cualquier burbuja de aire. Todas las muestras tuvieron un aspecto transparente como el agua en estado fundido a 80 °C.

Para la evaluacion macroscopica, las mezclas de polfmeros fundidos se recalentaron a 80 °C y se fundieron en pequenas barras vertiendolas en moldes de aluminio individuales de 2 pulgadas (5,08 cm) x 0,75 pulgadas (1,90 cm) x 0,1 pulgadas (0,25 cm) de profundidad y se mantuvieron a 4 °C hasta que quedaron completamente fijas (menos de 5 minutos). El aspecto y las propiedades mecanicas de cada muestra se evaluaron visualmente y mediante moldeo manual de una manera que simula algunas de las aplicaciones previstas de la aleacion polimerica. Para los ensayos microscopicas, se pipetearon de 15 pl a 20 pl de la masa fundida en un portaobjetos de microscopio sobre una placa caliente controlada termostaticamente. Se coloco un cubreobjetos encima de la masa fundida y se aplico una ligera presion para hacer que la mezcla de polfmeros fluyera solo hacia los bordes del cubreobjetos de 25 mm x 25 mm, para formar una capa delgada y uniforme. Despues se retiro el portaobjetos de la placa caliente y se examino bajo el microscopio. Se fotografiaron esferulitas de copolfmero o mezclas inmiscibles con un aumento de 10X. Se uso un sistema de contraste de interferencia diferencial (polarizadores cruzados) para potenciar el patron de birrefringencia caracterfstico (cruz de Malta) mostrado por los cristales de esferulita.

Se evaluaron tres copolfmeros aleatorios: un AOC aleatorio de 22.000 g/mol de tres ramas (AOC aleatorio 22K) con una relacion EO:PO de 1:1 (BASF Pluracol® V-10); un AOC aleatorio de 12.000 g/mol lineal (AOC aleatorio de 12K) con una relacion EO:PO de 3:1 (Sigma-Aldrich n.° 43.820-0) y un AOC aleatorio de 3.900 g/mol (AOC aleatorio 3,9^k) con una relacion EO:PO de 1:1 (Dow UCON 50-HB-5100). Los copolfmeros no aleatorios se seleccionaron de una gama de copolfmeros de bloque Pluronic® (F68, F88, F98, F108, F87, F127) y fracciones de PEO (homopolfmero) de diversos pesos moleculares (aproximadamente 1.5002000, 3.500, 5.000, 7.500, 12.000, 20.000 y 35.000 g/mol). Las Tablas en las paginas 45-50 indican composiciones que son ejemplos de referencia.

Las propiedades macroscopicas de las combinaciones de polfmeros se describen en las Tablas, incluyendo datos descriptivos y una clasificacion semicuantitativa para cada propiedad de interes, para lo que se uso la aleacion 1:1 de F68 y V-10 como punto de referencia. Los datos muestran los intervalos de compatibilidad para diferentes tipos y masas moleculares de poloxameros y moleculas de PEO con cada uno de los tres copolfmeros aleatorios.

Para el copolfmero aleatorio 22K, se podrfan hacer mezclas macroscopicamente compatibles con F68 (poloxamero 188) en un amplio intervalo de proporciones, del 2 % al 98 %, sin pruebas de incompatibilidad. Las mezclas con una baja proporcion de F68 (el 2 % y el 5 % en las tablas) se asemejaban a las grasas transparentes e incoloras, mientras que las otras eran solidos cerosos, que iban de muy blandos a muy duros, de aspecto similar a otras formas de cera (por ejemplo, cera de parafina o cera de vela). Las propiedades de manipulacion de las aleaciones se relacionaron estrechamente con las proporciones del polfmero, aumentando la dureza y disminuyendo la maleabilidad y la ductilidad con el aumento del contenido de F68 en el intervalo del 2 % al 80 %. Las mezclas de AOC aleatorio 22K con F88, F98, F108, F87 y F127 tambien se evaluaron en proporciones seleccionadas. En relacion con las composiciones F68, cada uno de los otros copolfmeros de bloque confirieron caracterfsticas ligeramente diferentes y potencialmente utiles a la composicion. Por ejemplo, una relacion de masa de 50:50 de copolfmero de bloque F127 con respecto a AOC aleatorio 22K produce una aleacion que es mas blanda, mas maleable y mas pegajosa que una composicion similar de copolfmero de bloque F68 y AOC aleatorio 22K, y tiene un aspecto de color blanco opaco atractivo mientras que la composicion del F68 era transparente. Otras diferencias son evidentes a partir de los datos en las Tablas.

La compatibilidad de PEO en combinacion con AOC aleatorio 22K era una funcion de la masa molecular de PEO. Por tanto, se obtuvieron mezclas compatibles macroscopicamente para PEO de 1.500 g/mol a 5.000 g/mol, pero PEO 7.500 g/mol fue mfnimamente o nada compatible y 12.000 g/mol fue claramente incompatible con el AOC aleatorio 22K, como se indica por una textura granulada y la falta de cohesion de la mezcla. Las composiciones de PEO compatibles eran generalmente similares a las composiciones de copolfmero de bloque, pero tendfan a ser mas blandas y ductiles y a tener una "sensacion" diferente, es decir, mas aceitosas al tacto y una pegajosidad similar a la de las encfas.

El copolfmero aleatorio de AOC aleatorio 12K tambien formo aleaciones con los mismos copolfmeros de bloque y homopolfmeros de PEO (2K, 3,5K y 5K) y era incompatible con muestras de PEO de 12K y superiores. Las aleaciones de AOC aleatorio 12K fueron casi identicas en terminos de propiedades mecanicas y aspecto con las composiciones de AOC aleatorio 22K equivalentes. Por el contrario, el copolfmero de EO:PO aleatorio de menor peso molecular, AOC aleatorio 3,9K, no fue compatible con ninguno de los copolfmeros de bloque u homopolfmeros evaluados en el estudio: aunque aparentemente es completamente miscible a 80 °C, los polfmeros mezclados se separaron al enfriarse, formando un sistema de dos fases de granos cristalinos duros del polfmero no aleatorio en un vehfculo pegajoso o lfquido (predominantemente el AOC aleatorio 3,9K). Estos resultados indican que el AOC aleatorio de mayor peso molecular es necesario para formar mezclas compatibles con el AOC de bloque y PEO: el umbral supuestamente se encuentra entre aproximadamente 4.000 g/mol y aproximadamente 12.000 g/mol.

Aunque la mayorfa de las combinaciones de polfmero de AOC formaban materiales macroscopicamente homogeneos, los estudios microscopicos fueron necesarios para proporcionar confirmacion de la compatibilidad de las fases del polfmero. La Figura 1 muestra vistas de baja potencia (125x) de aleaciones de AOC aleatorio 22K y F68, en proporciones del 2 % (p/p) al 98 % (p/p) despues del enfriamiento. Observando en primer lugar las muestras del 20 % (p/p) al 60 % (p/p), cada imagen es muy similar, extendiendose cada cristal de esferulita a traves del material para encontrarse con esferulitas adyacentes a lo largo de lfmites muy precisos, sin huecos ni espacios. En de mezclas de F68 del 2 % (p/p) al 10 % (p/p), las esferulitas son menos distintas debido a la menor cantidad de F68 cristalino, pero es evidente que el tamano de las esferulitas es el mismo y, nuevamente, no hay huecos ni otros defectos. Con F68 por encima del 60 % (p/p), hay un aumento en el tamano de la esferulita y aparecen lfneas (oscuras bajo el microscopio) en la region entre las esferulitas. La observacion de la mezcla de polfmeros mientras se enfriaba revelo que estas lfneas son, de hecho, defectos negativos que aparecen repentinamente en la fase lfquida entre los lfmites de esferulita que avanzan, probablemente debido a la nucleacion repentina de una burbuja de gas a la presion negativa resultante de la contraccion del material. Estos defectos de burbujas parecen ser la causa del aumento de la blancura y la opacidad de las aleaciones con el aumento del contenido de F68. La regularidad de las estructuras de esferulita y la ausencia de espacios llenos de AOC aleatorio 22K entre las esferulitas indica que el material es efectivamente una fase unica, con los dos polfmeros completamente e fntimamente asociados entre sf, al menos a nivel micrometrico.

La Figura 2 muestra una relacion de masa 1:1 de copolfmero aleatorio y polfmero no aleatorio. Las Figuras 2A-2B son de aleaciones compatibles - tengase en cuenta el patron uniforme de esferulita y la ausencia de defectos. Las Figuras 2C-2E son ejemplos de composiciones incompatibles e inmiscibles. Se observan varias fases distintas -algunos dominios de cristal de esferulita grandes del PEO intercalados con grandes regiones globulares transparentes del copolfmero aleatorio, dentro de los cuales se encuentran gotitas mas pequenas adicionales de PEO que se han cristalizado en formas correspondientes a la interfaz de la gotita separada en fases.

Por tanto, hemos definido el intervalo de compatibilidad para combinaciones de polfmeros de oxido de alquileno aleatorios y no aleatorios, haciendo posible la creacion de composiciones polimericas con un intervalo de propiedades de materiales muy utiles. Los resultados indican adicionalmente como seleccionar los tipos precisos, las masas moleculares y las proporciones de los polfmeros componentes para adaptar las propiedades del material de la composicion para satisfacer las especificaciones deseadas. El descubrimiento de combinaciones compatibles de estos tipos de polfmeros y la identificacion de intervalos de pesos moleculares apropiados para los polfmeros componentes es novedoso e inesperado y no se ensena en ninguna de las tecnicas anteriores.

Ejemplo 2 - Composicion polimerica para la hemostasia osea

Una composicion preferida con utilidad como agente de hemostasia osea puede producirse de la siguiente manera: se sellan cantidades iguales en peso de poloxamero 188 de calidad NF (PLURONIC® F68NF) y AOC aleatorio 22K en un contenedor de vidrio resistente al calor y calentado a una temperatura de 80 °C en un horno. El contenido del matraz se agita durante un perfodo de 8 horas a 80 °C. La composicion lfquida se deja en reposo durante otras 16 horas a 80 °C para permitir que las burbujas de aire se escapen del lfquido. Despues, el lfquido se dispensa directamente en moldes de metal recubiertos con TEFLON mantenidos a una temperatura de 80 °C. Los moldes se enfrfan a 4 °C durante 15 minutos. La composicion polimerica solida se retira y se coloca en paquetes de papel de aluminio individuales revestidos con un recubrimiento de polietileno. Despues, estos paquetes se colocan en una bolsa apropiada para envasar dispositivos implantables esteriles. El producto se esteriliza usando una dosis apropiada de radiacion de plasma.

Se realizo un estudio comparando los efectos a largo plazo de la cera de AOC y la cera de abeja disponible en el mercado en defectos craneales pareados en la rata adulta. Se cortaron a mano dos defectos de 4 mm de diametro usando un taladro dental a traves de los huesos parietales a ambos lados de la lfnea media en 10 ratas Sprague-Dawley. Los materiales utilizados tenfan la forma de discos de 4 mm de diametro y 1,0 mm de espesor y eran ya sea cera AOC compuesta de cantidades iguales en peso de poloxamero 188 de calidad NF (PLURONlC® F68NF) y AOC aleatorio 22K o cera de abejas (cera de abejas, Ethicon, Inc.). Ambos materiales se implantaron dentro de cada rata. En la cirugfa, ninguno de los dos materiales mostro diferencias en sus caracterfsticas de manipulacion y efectos hemostaticos. Los animales se sacrificaron a los 7 dfas, 30 dfas, 60 dfas y 90 dfas. En la inspeccion general, la cera de abejas permanecio presente en cada animal y no quedaba cera de AOC restante. No hubo efectos nocivos visibles de la cera de AOC. Despues de la fijacion con formol, se obtuvieron radiograffas simples (16 pulgadas (40,64 cm) de distancia, 50 kV durante 0,1 segundos). No se observaron efectos adversos de la cera de AOC en la consolidacion osea tras examinar las imagenes radiograficas. Despues, las muestras de huesos se descalcificaron en acido acetico al 5 % durante 7 dfas, se incluyeron en cera de parafina y se seccionaron para la tincion con hematoxilina y eosina (H&E). Tras el examen microscopico de las muestras, no hubo pruebas de efectos perjudiciales de la cera de AOC sobre la consolidacion osea, el tejido local o el cerebro subyacente.

Ejemplo 3 - No toxicidad de la composicion polimerica

La biocompatibilidad de la composicion se demostro mediante la evaluacion de la reactividad intracutanea, la toxicidad sistemica, la citotoxicidad, la hemolisis, la mutagenia y el potencial de aberracion cromosomica. La composicion utilizada para todos los ensayos estaba compuesta de cantidades iguales en peso de poloxamero 188 de calidad NF (PLURONIC® F68NF) y AOC aleatorio 22K.

La composicion se evaluo en cuanto a la reactividad intracutanea para someter a ensayo la posible irritacion y sensibilizacion. Se inyecto una dosis de 2 ml del material por via intracutanea en cinco sitios separados en los lomos de conejos, junto con los controles. Se realizaron observaciones para el eritema y el edema 24, 48 y 72 horas despues de la inyeccion y no mostraron pruebas de irritacion. La caracterizacion del fndice de irritacion primaria para la composicion fue despreciable.

La composicion se evaluo para determinar la toxicidad sistemica de acuerdo con las directrices de la Farmacopea de los Estados Unidos y la Organizacion Internacional de Normalizacion (ISO, por sus siglas en ingles) 10993. Se inyecto una dosis unica de 50 ml/kg de peso corporal del material en ratones por via intravenosa. Los animales se observaron a intervalos de tiempo durante 7 dfas sin ninguna prueba de toxicidad sistemica.

La citotoxicidad se evaluo usando un estudio de biocompatibilidad in vitro basado en la norma ISO 10993. Se preparo una solucion suplementada con suero al 5 % y antibioticos al 2 %, se coloco sobre monocapas confluentes de celulas de fibroblastos de raton L-929 propagadas en CO2 al 5 % y se incubo a 37 °C en presencia de CO2 al 5 % durante 48 horas. Las monocapas se examinaron microscopicamente a las 48 horas y no mostraron pruebas de un cambio en la morfologfa celular, la lisis celular o la toxicidad celular.

La composicion tambien se sometio a ensayo in vitro para ver si provocarfa hemolisis (lisis de eritrocitos) en contacto con globulos rojos humanos. El material se incubo en una solucion de globulos rojos humanos durante 4 horas. Despues de la incubacion, no se detecto hemoglobina liberada, lo que indicaba una ausencia de hemolisis.

La carcinogenia potencial de la composicion se determino mediante un estudio de mutacion inversa bacteriana en el que se evaluo el potencial mutageno en cepas de bacterias dependientes de histidina. Las cepas de S. typhimunum geneticamente alteradas TA98, TA100, TA1535 y TA1537 no pueden crecer en ausencia de histidina a menos que se produzcan mutaciones especfficas. La presencia de mutagenos aumenta las tasas de estas mutaciones. Con la adicion de 5 mg del material por placa de cultivo bacteriano, no hubo pruebas de citotoxicidad o mutagenia.

Se realizo una evaluacion adicional de carcinogenia potencial mediante ensayos in vitro de la aberracion cromosomica en cultivos celulares de mamfferos. El ensayo utilizo celulas de ovario de hamster chino para detectar cambios en la estructura cromosomica. Los cromosomas se observaron en metafase que se habfa tenido con tincion de Giemsa. No se detectaron pruebas de aberracion cromosomica.

Ejemplo 4 - Sfntesis de relleno oseo de hidroxiapatita

Una composicion preferida mezclada con partfculas de hidroxiapatita con utilidad como relleno oseo puede producirse de la siguiente manera: una relacion de una parte en peso de PLURONIC® F68NF (poloxamero 188) y dos partes en peso de AOC aleatorio 22K (PLURACOL® V-10) se sellan en un recipiente de vidrio resistente al calor y se calientan a una temperatura de 80 °C en un horno. El contenido del matraz se agita durante un perfodo de 8 horas a 80 °C. Una relacion de dos partes en volumen del polfmero lfquido se mezcla con tres partes de partfculas de hidroxiapatita que varfan en tamano de 50 a 300 micrometres. La composicion se mantiene al vacfo otras 16 horas a 80 °C para permitir que las burbujas de aire se escapen de la formulacion. La composicion se distribuye directamente en jeringuillas de 1 cc y se enfrfa a una temperatura de 4 °C. Despues de 15 minutos a 4 °C, las jeringuillas se colocan en paquetes de papel de aluminio individuales revestidos con un recubrimiento de polietileno. El producto se esteriliza usando una dosis apropiada de radiacion de plasma.

Ejemplo 5 - Sfntesis de relleno oseo de polietileno

Una composicion preferida mezclada con partfculas de polietileno de alta densidad con utilidad como relleno oseo puede producirse de la siguiente manera: una relacion de una parte en peso de F68NF (poloxamero 188) y dos partes en peso de AOC aleatorio 22K se sellan en un recipiente de vidrio resistente al calor y se calientan a una temperatura de 80 °C en un horno. Los contenidos del matraz se agitan durante un perfodo de 8 horas a 80 °C. El polfmero lfquido se mezcla despues con una masa igual de partfculas de polietileno de alta densidad que varfan en tamano de 50 a 300 micrometros. La composicion se mantiene a presion reducida durante otras 16 horas a 80 °C para permitir que las burbujas de aire se escapen de la formulacion. La composicion se distribuye directamente en jeringuillas de 1 cc y se enfrfa a una temperatura de 4 °C. Despues de 15 minutos a 4 °C, las jeringuillas se colocan en paquetes de papel de aluminio individuales revestidos con un recubrimiento de polietileno. El producto se esteriliza por irradiacion.

Ejemplo 6 - Entrega de matriz osea desmineralizada

En condiciones esteriles, se prepararon partfculas de matriz osea desmineralizada (MOD) (de 200 a 500 micrometros de tamano). La MOD se mezclo con la composicion (2:3) de manera que cada gramo de la mezcla contuviera 5 mg de MOD. Se uso un control de MOD mezclado en una solucion de gelatina al 5 %. Se usaron subclones de celulas de mioblastos de raton para determinar el potencial de formacion osea (osteogenia) de las mezclas. Esto se consiguio sometiendo a ensayo la actividad de la alquileno fosfatasa de las celulas. La cantidad de actividad osteogenica, medida por la actividad de la fosfatasa alcalina, fue la misma en ambos grupos. Los resultados de este estudio sugieren que la composicion es un excipiente adecuado para MOD.

Ejemplo 7 - Formulacion para la entrega del farmaco

El colorante rojo hidrofobo Sudan IV se eligio como un sustituto de los agentes farmaceuticos hidrofobos. Este colorante es ampliamente utilizado como una tincion de lfpidos. Se combino con dos composiciones de AOC de bloque/AOC aleatorios diferentes, junto con controles apropiados, con el fin de evaluar la capacidad de la composicion para dispersar el colorante hidrofobo en un entorno acuoso.

El colorante se mezclo con la composicion de dos maneras diferentes: (1) Fusion: la composicion se calento a 80 °C, se anadieron 5 mg de colorante por gramo de cera y la mezcla fundida se agito hasta que el colorante se disolvio completamente. Despues, la cera se dejo enfriar a temperatura ambiente. (2) Mezcla: debido a que algunos farmacos pueden ser termicamente labiles, el colorante (5 mg/g) y la cera se amasaron juntos a temperatura ambiente hasta que proporcionaron una cera de color uniforme. Las ceras evaluadas fueron: (A) una mezcla 1:1 de poloxamero 188 y AoC aleatorio 22K; (B) una mezcla 1:1 de poloxamero 407 y AOC aleatorio 22K; (C) AOC aleatorio 22K puro. Los controles fueron (D) cera de abejas y (E) Brij 700 (un tensioactivo de estearato de PEO no adecuado para su uso parenteral). El colorante (5 mg/g) se anadio a (C), (D) y (E) por fusion, como se ha descrito anteriormente. Se anadieron 0,25 g de A o B a 40 ml de agua desionizada y se dejaron disolver completamente, despues de lo cual se anadieron 12,5 mg de colorante a estos dos vasos de precipitados (A0 y B0) y a un tercer vaso de precipitados (F0) que contiene 40 ml de agua desionizada. Inmediatamente despues, se anadieron 0,25 g de cada uno de A1, A2, B1, B2, C1, D1 y E1 a 40 ml de agua desionizada en un vaso de precipitados de 50 ml. Todos los vasos de precipitados se agitaron suavemente durante 2 horas. Tomando un color rojo mas intenso para indicar una mejor liberacion del colorante, los resultados se clasificaron de la siguiente manera:

E1: Solucion de color rojo brillante con muy pocas partfculas de colorante que permanecen.

B1: Solucion de color rojo con algunas partfculas de colorante que permanecen.

A1: Solucion de color rosa oscuro con algunas partfculas de colorante que permanecen.

B2: Solucion de color rojo sucio con partfculas de colorante que permanecen en suspension.

A2: Solucion de color rosa sucio con partfculas de colorante que permanecen en suspension.

C1: Solucion de color rojo palido con partfculas de colorante en suspension.

B0: Solucion de color verde muy palido con partfculas de colorante en el fondo del matraz.

A0: Solucion de color verde muy palido con partfculas de colorante que se agregan libremente en la interfaz aire/agua.

F0: Solucion de color verde extremadamente palido, partfculas de colorante fuertemente agregadas en la interfaz aire/agua.

D1: Solucion transparente con la cera coloreada flotante que no muestra cambios.

El colorante era casi completamente no soluble en agua o soluciones de A o B y no se libero de la cera de abejas, pero se disperso facilmente en la solucion cuando se incorporo completamente en cualquiera de las composiciones hasta un grado que se aproxima al de Brij 700, un tensioactivo fuerte y no biocompatible. Una proporcion significativa del colorante tambien se disperso despues de la mezcla mecanica del colorante solido (polvo grueso/forma cristalina). Estos resultados ilustran claramente la capacidad de las composiciones biocompatibles para liberar eficazmente un material hidrofobo de una forma anhidra en un ambiente acuoso.

Pueden usarse otros agentes bioactivos (por ejemplo, hidratos de carbono, lfpidos, productos naturales y analogos sinteticos de los mismos, acidos nucleicos, moleculas pequenas sintetizadas por el hombre, protefnas, antibioticos, anticuerpos, antfgenos, quimioterapicos, agentes de formacion de imagen y de contraste, radioterapicos, receptores o sus ligandos). Los efectos de deposito, si los hay, de la composicion tambien pueden someterse a ensayo para determinar si hay alguna potenciacion de la actividad biologica.

Ejemplo 8 - Lapiz de cera hidrosoluble

Una composicion preferida se mezclo con un colorante para formular un lapiz de cera hidrosoluble de la siguiente manera: se sello una relacion de tres partes en peso de poloxamero 338 y una parte en peso de PLURACOL® V-10 en un recipiente de vidrio resistente al calor y se calento a una temperatura de 80 °C en un horno. Se anadio colorante a una concentracion de 5 mg por gramo de polfmero y se agito hasta que se disolvio. Despues se dejo que la composicion lfquida permaneciera en reposo durante 16 horas a 80 °C para permitir que las burbujas de aire escaparan del lfquido. El lapiz de cera se formo vertiendo la composicion lfquida en moldes y enfriando a 4 °C durante 15 minutos.

Ejemplo 9 - Limpiador biocompatible

Se puede evaluar la utilidad de la composicion como detergente. Su actividad tensioactiva y su capacidad para retirar manchas o contaminantes de la superficie de un dispositivo o instrumento pueden compararse con otros detergentes utilizados en entornos clfnicos. Pueden usarse composiciones viscosas en situaciones en las que el limpiador tiene por objeto adherirse a la superficie que necesita una limpieza profunda; de lo contrario, las composiciones no viscosas pueden usarse para el lavado rapido y aclarado. La biocompatibilidad de las composiciones serfa ventajosa debido a la facilidad con que el dispositivo o instrumento limpiado vuelve a entrar en uso en la clfnica. Esta es una alternativa a los limpiadores detergentes fuertes.

Ejemplo 10 - Lubricante no corrosivo

Se puede evaluar la utilidad de la composicion como lubricante. Su capacidad para hacer que un dispositivo medico, un implante quirurgico o un instrumento sea resbaladizo puede compararse con otros lubricantes utilizados en entornos clfnicos. Dependiendo de la situacion, pueden usarse composiciones de viscosidad variable (por ejemplo, de aceite a grasa). La biocompatibilidad de la composicion y su rapida eliminacion serfan ventajosas debido a su seguridad.

Al indicar un intervalo numerico, debe entenderse que tambien se describen todos los valores dentro del intervalo (por ejemplo, de uno a diez tambien incluye todos los valores enteros entre uno y diez, asf como todos los intervalos intermedios tales como de dos a diez, de uno a cinco y de tres a ocho). El termino "aproximadamente" puede referirse a la incertidumbre estadfstica asociada a una medicion o la variabilidad en una cantidad numerica que un experto en la materia entenderfa que no afecta al funcionamiento de la invencion o su patentabilidad.

TABLA 1A

TABLA 2A

TABLA 1B

TABLA 2B

TABLA 1C

TABLA 2C

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composicion de aleacion polimerica que comprende una mezcla de:

(i) al menos un copolfmero aleatorio que tiene una masa molecular de al menos 5 kg/mol y compuesto de oxido de etileno y uno o mas de otros oxidos de alquileno; y

(ii) al menos un copolfmero no aleatorio compuesto de dos o mas oxidos de alquileno diferentes.

2. La composicion de aleacion polimerica de la reivindicacion 1, en la que dicha composicion de aleacion polimerica puede adherirse al hueso, la piel u otro tejido corporal.

3. La composicion de aleacion polimerica de la reivindicacion 1 o 2, en la que dicha composicion de aleacion polimerica es biocompatible y sustancialmente atoxica.

4. La composicion de aleacion polimerica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que dicha composicion de aleacion polimerica es sustancialmente no metabolizable y se elimina facilmente en forma no modificada.

5. La composicion de aleacion polimerica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que dicha composicion de aleacion polimerica es hidrosoluble pero esta en una forma sustancialmente anhidra.

6. La composicion de aleacion polimerica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que dicha composicion de aleacion polimerica no esta formulada con agua.

7. La composicion de aleacion polimerica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la que dicha composicion de aleacion polimerica tiene una consistencia a 25 °C de un aceite viscoso a una cera dura.

8. La composicion de aleacion polimerica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la que dicho otro oxido u oxidos de alquileno es oxido de propileno y/u oxido de butileno.

9. La composicion de aleacion polimerica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en la que dicha composicion de aleacion polimerica se mezcla adicionalmente con uno o mas aditivos seleccionados entre el grupo que consiste en partfculas solidas, otros polfmeros y pigmentos de color.

10. La composicion de aleacion polimerica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en la que dicho copolfmero aleatorio tiene una masa molecular de:

(a) al menos 10 kg/mol;

(b) al menos 20 kg/mol;

(c) no mas de 25 kg/mol;

(d) no mas de 50 kg/mol; o

(e) no mas de 200 kg/mol.

11. La composicion de aleacion polimerica de la reivindicacion 1, en la que dicho otro oxido de alquileno es oxido de propileno, y dicho copolfmero aleatorio tiene (i) una masa molecular de 15 kg/mol a 30 kg/mol y (ii) una relacion de masa del oxido de etileno al oxido de propileno de 25:75 a 75:25.

12. La composicion de aleacion polimerica de la reivindicacion 11, en la que dicho copolfmero aleatorio tiene una masa molecular de 20 kg/mol a 25 kg/mol.

13. La composicion de aleacion polimerica de la reivindicacion 11 o 12, en la que dicho copolfmero aleatorio tiene una relacion de masa del oxido de etileno al oxido de propileno de 40:60 a 60:40.

14. La composicion de aleacion polimerica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en la que dicho copolfmero no aleatorio se selecciona entre el grupo que consiste en poloxamero, meroxapol, poloxamina, poloxamina inversa y otros copolfmeros de bloque de oxido de etileno y oxido de propileno.

15. La composicion de aleacion polimerica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en la que dicho copolfmero no aleatorio es un copolfmero de bloque.

16. La composicion de aleacion polimerica de la reivindicacion 15, en la que dicho copolfmero de bloque es un poloxamero seleccionado entre el grupo que consiste en P108, P188, P238, P288, P338, P235, P237, P335 y P407.

17. La composicion de aleacion polimerica de la reivindicacion 15, en la que dicho copolfmero de bloque es un copolfmero de oxido de etileno y oxido de propileno.

18. La composicion de aleacion polimerica de la reivindicacion 17, en la que dicho copolfmero de bloque tiene una masa molecular de 10 kg/mol a 50 kg/mol.

19. La composicion de aleacion polimerica de la reivindicacion 15, en la que dicho copolfmero de bloque es un copolfmero de tribloque de oxido de etileno y oxido de propileno.

20. La composicion de aleacion polimerica de la reivindicacion 19, en la que dicho copolfmero de tribloque tiene una masa molecular de 4 kg/mol a 20 kg/mol.

21. La composicion de aleacion polimerica de una cualquiera de las reivindicaciones 17-20, en la que dicho copolfmero de bloque o copolfmero de tribloque tiene una relacion en masa del oxido de etileno al oxido de propileno de 25:75 a 95:5.

22. La composicion de aleacion polimerica de la reivindicacion 17, en la que dicho copolfmero de bloque tiene (i) una masa molecular de 6 kg/mol a 10 kg/mol y una relacion de masa del oxido de etileno al oxido de propileno de 60:40 a 90:10; o

(ii) una masa molecular de 10 kg/mol a 15 kg/mol; y una relacion de masa del oxido de etileno al oxido de propileno de 60:40 a 90:10.

23. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones 1-22 para su uso en medicina o cirugfa.

24. Una composicion para su uso en medicina o cirugfa, que esta compuesta de (i) al menos un farmaco o agente bioactivo, dispositivo medico/quirurgico u otro producto terapeutico y (ii) la composicion de aleacion polimerica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-22.

25. La composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 24, en la que dicha composicion de aleacion polimerica comprende al menos un agente bioactivo.

26. La composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 24, en la que el farmaco se selecciona entre el grupo que consiste en un factor de crecimiento oseo o protefna morfogenica, un analgesico o anestesico, un antibiotico, un narcotico y un agente antiinflamatorio esteroideo o no esteroideo.

27. La composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 24 o la reivindicacion 25, en la que el agente bioactivo se selecciona entre el grupo que consiste en una protefna morfogenica osea (PMO), TGF-beta, un factor de celulas madre, un antibiotico, un quimioterapico y una citocina/quimiocina.

28. La composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 24 o 25, en la que dicha composicion se formula para la administracion por via oral, por via parenteral o por via topica al sujeto.

29. La composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 24 o 25, en la que dicha composicion se formula para la administracion en forma de un supositorio a la mucosa del sujeto.

30. La composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 24 o 25, en la que dicha composicion se formula para la administracion durante la cirugfa mediante insercion en una cavidad o tejido corporal del sujeto.

31. La composicion para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 24-30, en la que dicha composicion es para su uso como adhesivo, cohesivo, relleno, lubricante, tensioactivo o cualquier combinacion de los mismos para el tratamiento medico o quirurgico de un sujeto.

32. Un proceso de fabricacion de un producto, que comprende combinar (a) al menos un agente bioactivo, dispositivo medico/quirurgico u otro producto terapeutico con (b) la composicion de aleacion polimerica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-22.

33. Un producto fabricado de acuerdo con el proceso de la reivindicacion 32.

34. El producto de la reivindicacion 33, que comprende un dispositivo medico/quirurgico, en el que dicho dispositivo medico/quirurgico se selecciona entre el grupo que consiste en anclajes, cateteres, implantes, placas, protesis, tornillos, suturas e instrumentos quirurgicos.

35. El producto de la reivindicacion 33 o 34 para su uso en una aplicacion medica o quirurgica.

36. Un producto util para medicina o cirugfa, que comprende (i) partfculas suspendidas en (ii) la composicion de aleacion polimerica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-22.

37. El producto de la reivindicacion 36, en el que dichas partfculas son del 10 % en volumen al 64 % en volumen.

38. El producto de la reivindicacion 36 o 37, en el que dichas partfculas tienen un tamano de 35 micrometros a 500 micrometros.

39. El producto de una cualquiera de las reivindicaciones 36 a 38, en el que dichas partfculas se seleccionan entre el grupo que consiste en esquirlas o polvo de hueso, hueso desmineralizado, hidroxiapatita, polietileno y cualquier combinacion de los mismos.

40. Un proceso de fabricacion de un producto util para medicina o cirugfa, que comprende suspender (a) partfculas en (b) un vehfculo de aleacion polimerica, que comprende una mezcla de (i) al menos un copolfmero aleatorio que tiene una masa molecular de al menos 5 kg/mol, y compuesto de oxido de etileno y uno o mas de otro u otros oxidos de alquileno y (ii) al menos un copolfmero no aleatorio compuesto de dos o mas oxidos de alquileno diferentes.

41. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 40, en el que las partfculas son partfculas solidas o porosas.

42. Un producto fabricado mediante el proceso de la reivindicacion 40 o 41.

43. El producto de la reivindicacion 42 para su uso en una aplicacion medica o quirurgica.

44. Un proceso de fabricacion de una composicion de aleacion polimerica, que comprende mezclar (a) al menos un copolfmero aleatorio que tiene una masa molecular de al menos 5 kg/mol y que comprende oxido de etileno y uno o mas de otro u otros oxidos de alquileno y (b) al menos un copolfmero no aleatorio compuesto de dos o mas oxidos de alquileno diferentes.

45. Uso de la composicion de aleacion polimerica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-22:

(a) en un proceso de fundicion 'a cera perdida';

(b) como barra limpiadora; (c) como lapiz de cera lavable; o (d) como adhesivo, cohesivo, relleno, lubricante, tensioactivo o cualquier combinacion de los mismos.

46. Una composicion de aleacion polimerica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-22 para su uso en hemostasia.

47. Una composicion de aleacion polimerica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-22 para su uso en el aumento de tejidos.