ES2692656T3 - Preparación diastereoselectiva de los compuestos de biciclo[2.2.2]octan-2-ona - Google Patents
Preparación diastereoselectiva de los compuestos de biciclo[2.2.2]octan-2-ona Download PDFInfo
- Publication number
- ES2692656T3 ES2692656T3 ES11778981.8T ES11778981T ES2692656T3 ES 2692656 T3 ES2692656 T3 ES 2692656T3 ES 11778981 T ES11778981 T ES 11778981T ES 2692656 T3 ES2692656 T3 ES 2692656T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- formula
- compound
- equ
- solvent
- process according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/65—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by splitting-off hydrogen atoms or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
- C07C45/66—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by splitting-off hydrogen atoms or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups by dehydration
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C305/00—Esters of sulfuric acids
- C07C305/20—Esters of sulfuric acids having oxygen atoms of sulfate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/64—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B63/00—Purification; Separation; Stabilisation; Use of additives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/01—Sulfonic acids
- C07C309/25—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/63—Esters of sulfonic acids
- C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
- C07C309/66—Methanesulfonates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/78—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C45/81—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change in the physical state, e.g. crystallisation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
- C07C2602/44—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing eight carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Un proceso para la síntesis de los compuestos de (1R*,4R*,5S*,6S*)-6-hidroxi-5-arilbiciclo[2.2.2]octan-2-ona, los compuestos de fórmula (II):**Fórmula** dicho proceso comprende una ciclación de: - 2-ciclohexen-1-ona, y - un compuesto de fórmula Ar-CH2-CHO, donde Ar representa un grupo arilo; donde dicho proceso se lleva a cabo en ausencia de una base quiral; donde dicho proceso se lleva a cabo en presencia de *un catalizador, donde dicho catalizador es prolina, donde la prolina está presente en una cantidad de 0.05 equ. a 0.5 equ. con respecto a 2-ciclohexen-1-ona; y un solvente seleccionado del grupo que consiste de un solvente aromático, un solvente de éter, un solvente orgánico clorado, y un éster; o una mezcla de los mismos; donde dicho solvente está presente en una cantidad de aproximadamente 1 a 10 vol con respecto a la 2-ciclohexen-1-ona; * y en presencia de una base que contiene N aquiral; donde el pH de la mezcla de reacción es de 8 a 10; y donde dicho compuesto de fórmula (II) es aislado desde la mezcla de reacción mediante la separación de sólidolíquido.
Description
5
10
15
20
25
30
35
40
45
DESCRIPCION
Preparacion diastereoselectiva de los compuestos de biciclo[2.2.2]octan-2-ona
La presente invencion se refiere a un nuevo proceso para la preparacion diastereoselectiva de los compuestos de (1R*,4R*,5S*,6S*)-6-hidroxi-5-arNbicido[2.2.2]octan-2-ona, los compuestos de formula (II), que ademas posteriormente se pueden transformar a los compuestos de formula (I):
Formula (I) Formula (II).
La presente invencion ademas se relaciona con los nuevos compuestos de metanosulfonato de (1R*,2S*,3S*,4R*)-6- oxo-3-arilbiciclo[2.2.2]octan-2-ilo de formula (V) como tal. Los presentes compuestos de la formula (V) se pueden usar como los intermediarios en la preparacion de los compuestos de 5-aril-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ona de formula (I). Dichos compuestos de formula (I) son elementos constituyentes esenciales en la smtesis de ciertos bloqueadores del canal de calcio descritos en los documentos WO2008/132679 y WO2009/130679. Especialmente, pueden ser transformados ademas al compuesto de (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,7-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil- amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ilester del acido isobutmco, o al (1S,2S,4S)-estereoisomero correspondiente del mismo.
Ademas, los compuestos de formula (I) se pueden usar para la smtesis de los dienos biciclicos quirales de formula (III)
Formula (III)
donde R4 representa cualquier grupo que puede ser introducido por un reactivo organometalico; especialmente alquilo o arilo. Los compuestos de formula (III), especialmente los biciclo[2.2.2]octa-2,5-dienos (bod*, por sus siglas en ingles) simetricos 2,5-disustituidos de 2 atomos de carbono, estan ganando rapidamente gran interes como ligandos quirales en la catalisis asimetrica, ver por ejemplo: E. Carreira et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 2-23; T. Hayashi et al., Aldrichim. Acta. 2009, 42, 31. Las presentes smtesis generalmente sufren de rendimientos muy bajos.
Los compuestos de formula (I) se conocen de la literatura (T. Kinoshita, K. Haga, K. Ikai, K. Takeuchi, Tetrahedron Letters 1990, 31, 4057-4060), no obstante se sintetizan comunmente en reaccionas de multiples etapas usando en la etapa una reaccion de Diels Alder o cualquier 2-(trimetilsiloxi)-1,3-ciclohexadieno con alfa-cloroacrilonitrilo (Funel, J.-A.; Schmidt, G.; Abele, S. Org. Process Res. Dev. Fecha de Publicacion (Web): 27 de junio de 2011; Y. Luo, A. J. Carnell, J. Org. Chem. 2010, 75, 2057-2060) o con alfa-acetoxiacrilonitrilo (N. H. Werstuik, S. Yeroushalmi, H. Guan- Lin, Can. J. Chem. 1992, 70, 974-980 y los documentos WO2008/132679; WO2009/130679); o una reaccion de Diels-Alder de la hidroquinona y el antndrido maleico (R. K. Hill, G. H. Morton, J. R. Peterson, J. A. Walsh, L. A. Paquette, J. Org. Chem. 1985, 50, 5528-5533). Estos metodos tienen la biciclo[2.2.2]octano-2,5-diona como el intermediario y generalmente sufren de rendimiento muy bajo, usan materias primas costosas y toxicas y/o no son generalmente robustos para un maximo de escala.
Un proceso para la preparacion de los compuestos de formula (II) se conoce en la literatura (M. Bella et al.; "Synergic asymmetric organocatalysis (SAOc) of Chinchona alkaloids and secondary amines in the synthesis of bicyclo[2,2,2]octan-2-ones"; Chem. Commun. 2009, 597-599). El proceso descrito se relaciona con una ciclacion de aldol adicion de Michael (en tandem) de un pote secuencial de 2-ciclohexen-1-ona y cualquier fenilacetaldetndo o un derivado sustituido en el anillo fenilo del mismo, o el 2-fenil-propionaldetndo (hidratropaldetndo), catalizado por las sales de los aminoacidos del anillo de 5 miembros (como prolina, o el catalizador derivado de cistema ciclica de la estructura (IV)). Sin embargo, el proceso lleva solamente a las altas diastereoselectividades (dr < 1:10) en combinacion con las enantioselectividades moderadas (ee de hasta 87%) cuando los derivados alcaloide de cinchona como quinina se usan como bases quirales grandes en combinacion con el catalizador derivado de cistema de la estructura (IV), donde la base y el catalizador quirales se usan en cantidades de 25% moles de cada uno.
5
10
15
20
25
30
35
40
Estructura (IV)
Quinina
Cuando se utiliza una pequena base, por ejemplo, la sal de litio de la prolina en ausencia de una base de quinina, el proceso lleva, con el sustrato de 2-fenil-propionaldel'ndo, a bajas relaciones diastereomericas (d.r. 1:1.3) y bajas enantioselectividades (de hasta 33% ee). El uso de las pequenas bases de amina [trietilamina o 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU, por sus siglas en ingles)] como los aditivos, sustituyendo el litio, lleva, de nuevo usar el mismo sustrato: 2-fenil-propionaldel'ndo, a similarmente bajas selectividades. Con el sustrato de fenilacetaldehudo, el uso de la sal de prolina-litio dio resultados similares [baja relacion diastereomerica (d.r. = 1:4) y baja enantioselectividad (de hasta 17% de ee)]. En consecuencia, las pequenas bases de amina no se han usado con el sustrato de fenilacetaldehndo. De hecho, Bella et al. declara que, cuando se usa la prolina, "logra altos ee en el diaestereoisomero principal proporcionado desafiantemente [con fenilacetaldehudo como el sustrato]". Las buenas diastereoselectividades y enantioselectividades logradas usan la combinacion de la quinina como la base de amina grande y la amina de la estructura (IV) se indican para ser debido a un efecto benefico sinergico de los dos componentes del sistema de catalizador. En la pagina 598 del artfculo citado anteriormente [en el contexto del catalizador de la estructura (IV)], Bella et al. indica que la "quinina como el co-catalizador no solo aumento la enantioselectividad a 82% de ee, sino tambien indujo la formacion preferencial de un diaestereoisomero" y que el "aumento de ee se racionalizado asumiendo que un cation mayor (quinina protonada en vez de Li+) [...] mejora la proteccion contra Re".
A pesar de esta ensenanza de Bella et al., ahora se ha encontrado sorpresivamente que una ciclacion de adicion de aldol de Michael en Tandem altamente diastereoselectiva de 2-ciclohexen-1-ona y fenilacetaldehndo (sustituido) se puede catalizar mediante la prolina sin el uso de las bases de quinina quirales costosas. El proceso puede ser conducido usando un sistema de catalizador mas facilmente disponible comercialmente que consiste de prolina y una base aquiral, especialmente en presencia de una pequena base y una base que contiene N (que contienen nitrogeno) aquiral no costosa, o aun usando la prolina en ausencia de cualquier base en absoluto.
El presente proceso lleva a la precipitacion del diaestereoisomero deseado, el cual entonces es aislado mediante la separacion de solido-lfquido, proporcionando el diaestereoisomero deseado de los compuestos de formula (II) de una manera escalable en buenos rendimientos y alta diastereoselectividad. El proceso puede llevar a los productos enantiomericamente enriquecidos en caso de que se use la prolina enantiomericamente enriquecida. La estereoseleccion es dirigida solamente mediante la configuracion absoluta de la prolina, es decir el uso de la D- prolina produce los compuestos de formula (II) con la configuracion absoluta opuesta con respecto al uso de la L- prolina. Sin contribucion sinergica de una base quiral necesaria. La recristalizacion simple del producto enantiomericamente enriquecido puede aumentar ademas significativamente el exceso enantiomerico.
El proceso de la presente invencion es escalable y se puede realizar bajo las condicionas sorpresivamente simples que dan lugar a una reduccion significativa de las operaciones de unidad. Ademas, el proceso se puede extender mediante una reaccion de dos etapas, que comprende, como una etapa esencial, una reaccion de eliminacion sorpresivamente ligera y escalable, para obtener los elementos constituyentes utiles de formula (I) en forma enantiomericamente enriquecida. Tal proceso no se describe en la literatura citada anteriormente.
a) Una primera divulgacion relacionada con un proceso diastereoselectIvo para la smtesis de los compuestos de (1R*,4R ,5S*,6S*)-6-hidroxi-5-arilbiciclo[2.2.2]octan-2-ona, los compuestos de formula (II) (ya sea en forma racemica o en forma enantiomericamente enriquecida):
Formula (II)
dicho proceso comprende una ciclacion de:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
• 2-ciclohexen-1-ona, y
• un compuesto de formula Ar-CH2-CHO, donde Ar representa un grupo arilo; en presencia de
• prolina (ya sea en forma racemica o en forma enantiomericamente enriquecida); y
• un solvente seleccionado del grupo que consiste de un solvente aromatico, un solvente de eter, un solvente organico clorado, y un ester; o una mezcla de los mismos; donde dicho solvente esta presente en una cantidad de aproximadamente 1 a 10 vol (notablemente de aproximadamente 3 a 10) con respecto a la 2-ciclohexen-1-ona;
• y opcionalmente en presencia de una base aquiral;
donde dicho compuesto de formula (II) es aislado desde la mezcla de reaccion mediante la separacion de solido- lfquido.
El proceso de la divulgacion a) es un proceso diastereoselectivo. Generalmente lleva a los compuestos de (1R ,4R*,5S*,6S*)-6-hidroxi-5-arilbiciclo[2.2.2]octan-2-ona aislados en relacion diastereomericas [con respecto a la suima ^ de ^ diaestereoisomeros adicionales: (1R**,4R**,5R*,6R*)-6-hidroxi-5-arilbiciclo[2.2.2]octan-2-ona,
(1R*,4R*,5R*,6S*)-6-hidroxi-5-arilbiciclo[2.2.2]octan-2-ona, (1R*,4R*,5S*,6R)-6-hidroxi-5-arilbiciclo[2.2.2]octan-2-ona] de mayor de 90:10, notablemente mayor de 95:5, especialmente mayor de 99:1. En una modalidad particular, se aislaron los compuestos diaestereoisomericamente esencialmente puros de formula (II).
El proceso de la divulgacion a) opcionalmente se realizo en presencia de una base aquiral. Preferiblemente el proceso se condujo en ausencia una base quiral (que es mas costosa y no requerida para alcanzar la alta diastereoselectividad del presente proceso). Especialmente, el proceso se conduce ya sea en presencia de una base aquiral, o en ausencia de una base en absoluto. Aunque no es preferido, el uso de las bases quirales, por ejemplo, en una mezcla con una base aquiral, esta dentro del alcance del proceso de la presente invencion, como su diastereoselectividad no sera negativamente efectuada por la presencia de tal base quiral. Adecuada como la base aquiral es cualquier base aquiral, especialmente preferidas son las bases bien conocidas que estan comercialmente disponibles que implican bajo costo de las mercandas. Preferiblemente, tal base, cuando se agrega a la mezcla de reaccion, lleva a un pH de aproximadamente 7 a 10 (especialmente 8 a 10) en la mezcla de reaccion. Los ejemplos preferidos de tales bases son las bases que contiene N aquirales, las soluciones de base acuosas, o las soluciones acuosas de amortiguador; o mezclas de los mismos. Una base que contiene N aquiral notablemente se selecciona del grupo que consiste de bases de amina terciaria como NR R R , donde R , R , y R independientemente representan el alquilo; 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO, por sus siglas en ingles); bases amidina como 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-en (DBU, por sus siglas en ingles) o 1,5-diazabiciclo(4.3.0)non-5-eno (DBN, por sus siglas en ingles) y piridina, donde la piridina es insustituida (preferida), o mono-, di-, o tri-sustituida con metilo. Tal base que contiene N aquiral esta generalmente presente en una cantidad de aproximadamente 0.1 equ. a 0.5 equ. con respecto a la 2-ciclohexen-1-ona. Una solucion de base acuosa puede ser una solucion acuosa de dicha base que contiene N aquiral; o es notablemente una solucion de hidroxido alcalino metalica como especialmente NaOH acuoso o KOH acuoso. Tal base acuosa esta generalmente presente en una cantidad de aproximadamente 0.05 equ. a 0.3 equ. con respecto a la 2-ciclohexen-1-ona. Una solucion amortiguadora acuosa es notablemente el amortiguador de fosfato de sodio (por ejemplo, 20 mM de amortiguador de Na3PO4, pH 8) u otros sistemas de amortiguador acuoso conocidos por el experto en la tecnica. Tal amortiguador acuoso esta generalmente presente en una cantidad de aproximadamente 0.4 a 1 vol. con respecto a la 2-ciclohexen-1-ona. En caso de que se usen las mezclas, tales mezclas son preferiblemente mezclas de una base que contiene N aquiral y una solucion amortiguadora acuosa. En tales mezclas, la base que contiene N aquiral esta generalmente presente en una cantidad de aproximadamente 0.1 equ. a 0.5 equ.; y el amortiguador acuoso esta generalmente presente en una cantidad de aproximadamente 0.4 a 1 vol.; ambos con respecto a la 2-ciclohexen-1-ona. El proceso de la divulgacion a) se puede tambien realizar en ausencia de una base en absoluto.
Se usa la prolina comercialmente disponible (ya sea en forma racemica o en forma enantiomericamente enriquecida), generalmente en cantidades de aproximadamente 0.1 a 0.5 equ. Aunque no per se parte de la presente invencion, lo siguiente se observa para una mejor comprension de la misma: Se ha encontrado que alternativamente la prolina se puede sustituir por los esteres de prolina como el prolinato medico.
Los solventes que se usan para el proceso de la divulgacion a) y la modalidad 1) a continuacion son solventes aromaticos como tolueno, y anisol; solventes de eter como terc. butilmetileter (TBME, por sus siglas en ingles), tetrahidrofurano (THF, por sus siglas en ingles), dioxano, y 2-metil-THF; solventes organicos clorados como diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorobenceno, y 1,2-diclorobenceno; o esteres como acetato de etilo, acetato de isopropilo, y acetato de n-butilo; o mezclas de tales solventes. Los solventes preferidos son solventes aromaticos como notablemente tolueno; y solventes de eter como notablemente terc. Butilmetileter (TBME, por sus siglas en ingles). Todos los solventes se pueden usar como se compra sin procedimientos de secado adicionales.
b) En una segunda divulgacion, el proceso de acuerdo con la divulgacion a) se realiza en presencia de una base aquiral seleccionada del grupo que consiste de:
• una base que contiene N aquiral;
• una base acuosa o una solucion amortiguadora acuosa; y
5
10
15
20
25
30
35
40
45
• una mezcla de una base que contiene N aquiral y una solucion amortiguadora acuosa.
c) En una divulgacion adicional, el proceso de acuerdo con las divulgaciones a) o b) se realiza en presencia de
• una base acuosa o una solucion amortiguadora acuosa; o
• una mezcla de una base que contiene N aquiral y una solucion amortiguadora acuosa.
Tal proceso de acuerdo con la divulgacion c) lleva a los compuestos de formula (II) a alta pureza diaestereoisomerica, pero no se observa ningun enriquecimiento enantiomerico incluso cuando se usa la prolina enantiomericamente enriquecida. Tal proceso que lleva a los compuestos racemicos de formula (II) puede ser un proceso preferido en el caso de los compuestos de formula (II) necesitan ser obtenidos en la forma racemica, pero, por ejemplo, por razonas comerciales, el uso de la D- o L-prolina enantiomericamente enriquecida, es preferida. Tal proceso se realiza preferiblemente en un solvente de eter (notablemente TBME) o un solvente aromatico (notablemente tolueno), o mezclas de los mismos.
d) En una divulgacion adicional, el proceso de acuerdo con la divulgacion a) se realiza en presencia de una base que contiene N aquiral o en ausencia de una base.
Tal proceso acuerdo con la divulgacion d) se realiza en presencia de una base que contiene N aquiral en ausencia de la base quiral, de la base acuosa agregada o de soluciones amortiguadoras acuosas; o en ausencia de cualquier base agregada, especialmente en ausencia de cualquier base quiral, la base acuosa agregada o las soluciones amortiguadoras acuosas; en una mezcla solvente o solvente de acuerdo con la divulgacion a), en ausencia de agua agregada. Tal proceso de acuerdo con la divulgacion d) lleva a los compuestos de formula (II) a alta pureza diaestereoisomerica como se describe anteriormente.
Ademas, en el caso de que se use la prolina enantiomericamente enriquecida, se obtienen los compuestos enantiomericamente enriquecidos de formula (II).
e) En una divulgacion adicional, el proceso de acuerdo con la divulgacion a) se realiza en ausencia de una base.
Tal proceso de acuerdo con la divulgacion a) se realiza en ausencia de cualquier base anadida, especialmente en ausencia de cualquier base quiral, pero tambien en ausencia de una base que contiene N aquiral y en ausencia de una base acuosa anadida o soluciones tampon acuosas, especialmente en un solvente de acuerdo con la modalidad a), especialmente en ausencia de agua anadida. Tal proceso de acuerdo con la divulgacion e) conduce a los compuestos de formula (II) con alta pureza diastereoisomerica como se ha descrito anteriormente.
Ademas, en caso de que se use prolina enantiomericamente enriquecida, se obtienen compuestos enantiomericamente enriquecidos de formula (II).
Se divulga que en el caso de que la base aquiral consista en una base acuosa o una solucion tampon acuosa, o de una mezcla de una base aquiral que contiene N y una solucion tampon acuosa; el pH de la mezcla de reaccion es especialmente de aproximadamente 9 a 10. En el caso de que no se use ninguna base, el pH de la mezcla de reaccion es habitualmente de aproximadamente 6 a 8.
Descripcion de la invencion
1) En una primera modalidad, el proceso de la divulgacion a) se realiza en presencia de una base que contiene N aquiral: La invencion, por lo tanto, se refiere a un proceso diastereoselectivo para la smtesis de compuestos (1R*,4R*,5S*,6S*)-6-hidroxi-5-arilbiciclo[2.2.2]octan-2-ona, los compuestos de la formula (II) (ya sea en forma racemica o en forma enantiomericamente enriquecida):
Formula (II)
que comprende dicho proceso una ciclacion de:
• 2-ciclohexen-1-ona, y
• un compuesto de la formula Ar-CH2-CHO, donde Ar representa un grupo arilo;
donde dicho proceso se lleva a cabo en ausencia de una base quiral; donde dicho proceso se lleva a cabo en presencia de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
• un catalizador, donde dicho catalizador es prolina (ya sea en forma racemica o en forma enantiomericamente enriquecida); en el que la prolina esta presente en una cantidad de 0.05 equ. a 0.5 equ. con respecto a 2- ciclohexen-1-ona; y
• un solvente seleccionado del grupo que consiste en un solvente aromatico, un solvente de eter, un solvente organico clorado y un ester; o una mezcla de los mismos; donde dicho solvente esta presente en una cantidad de aproximadamente 1 a 10 vol (especialmente de aproximadamente 3 a 10 vol) con respecto a 2- ciclohexen-1-ona;
• y en presencia de una base que contiene N aquiral;
donde dicho compuesto de formula (II) se afsla a partir de la mezcla de reaccion mediante la separacion solido- lfquido.
Tal proceso de acuerdo con la modalidad 1) se realiza en presencia de una base que contiene N aquiral en ausencia de la base acuosa agregada o de las soluciones amortiguadoras acuosas, especialmente en un solvente de acuerdo con la modalidad 1) y la divulgacion a), en ausencia de agua agregada. Tal proceso de acuerdo con la modalidad 1) lleva a los compuestos de formula (II) a alta pureza diaestereoisomerica como se describe anteriormente.
Ademas, en el caso de que se use la prolina enantiomericamente enriquecida, se obtienen los compuestos enantiomericamente enriquecidos de formula (II).
2) Otra modalidad se relaciona con el proceso de acuerdo con la modalidad 1), donde dicho proceso se realiza en presencia de la D- o L-prolina enantiomericamente enriquecida (especialmente, la D-prolina, o notablemente L-prolina esencialmente puras).
En una submodalidad, en el caso de que dicho proceso se realice en presencia de la L-prolina, se obtiene el compuesto de formula (Ila) en forma enantiomericamente enriquecida, o, en otra submodalidad, en el caso de que dicho proceso se realice en presencia de la D-prolina, se obtiene el compuesto de formula (IIb) en forma enantiomericamente enriquecida:
3) Otra modalidad se relaciona con el proceso de acuerdo con la modalidad 2), donde la relacion enantiomerica es de por menos aproximadamente 60:40 (notablemente de por lo menos aproximadamente 70:30).
Para evitar cualquier duda, en el caso de que se realice dicho proceso en presencia de la L-prolina, la relacion enantiomerica se refiere a la relacion del compuesto de formula (IIa): el compuesto de formula (IIb); y, en el caso de que se realice dicho proceso en presencia de la D-prolina, la relacion enantiomerica se refiere a la relacion del compuesto de formula (IIb): el compuesto de formula (lla); ambas relaciones que estan por lo menos aproximadamente 60:40 (notablemente por lo menos aproximadamente 70:30).
4) Otra modalidad se relaciona con el proceso de acuerdo con las modalidades 1) a 3), donde, en el caso de que se realice dicho proceso en presencia de la prolina enantiomericamente enriquecida (especialmente L-prolina), el compuesto enantiomericamente enriquecido aislado de formula (II) es, en una etapa subsecuente, recristalizo. Preferiblemente, el solvente para tal recristalizacion se selecciona del grupo que consiste de un eter (notablemente THF), acetonitrilo, una cetona (notablemente acetona), y un alcohol (notablemente etanol). Notablemente, el solvente es THF o acetonitrilo, especialmente THF.
5) Otra modalidad se relaciona con el proceso de acuerdo con la modalidad 4), donde la relacion enantiomerica del compuesto de formula (II), obtenido de dicha recristalizacion, es de por lo menos aproximadamente 90:10 (notablemente de por lo menos aproximadamente 95:5).
6) Otra modalidad se relaciona con el proceso de acuerdo con las modalidades 1) a 5), donde se realiza dicho proceso en presencia de un solvente aromatico (notablemente tolueno), o un solvente de eter (notablemente TBME).
7) Otra modalidad se relaciona con el proceso de acuerdo con las modalidades 1) a 5), donde se realiza dicho proceso en presencia de un solvente aromatico (notablemente tolueno).
8) Otra modalidad se relaciona con el proceso de acuerdo con las modalidades 4) a 7), donde dicho solvente esencialmente no contiene agua. 9
9) Otra modalidad se relaciona con el proceso de acuerdo con las modalidades 1) a 8), donde se realiza el proceso a una temperatura de aproximadamente 0°C a 55°C (especialmente de aproximadamente 30°C a 50°C, notablemente a aproximadamente 45°C).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
10) Otra modalidad se relaciona con el proceso de acuerdo con las modalidades 2) a 9), donde, si esta presente, dicha base que contiene N aquiral tiene un peso molecular de debajo de aproximadamente 200.
11) Otra modalidad se relaciona con el proceso de acuerdo con las mo3dalidades12) a2 9), d3onde, dicha base que contiene N aquiral es seleccionada del grupo que consiste de NR R R , donde R , R , y R independientemente representa alquilo; 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO, por sus siglas en ingles); 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec- 7-eno (DBU, por sus siglas en ingles), 1,5-diazabiciclo(4.3.0)non-5-eno (DBN, por sus siglas en ingles); y piridina, donde la piridina es insustituida (preferida), o mono-, di-, o tri-sustituida con metilo.
12) Otra modalidad se relaciona con el proceso de acuerdo con las modalidades 2) a 9), donde, dicha base que contiene N aquiral es seleccionada del grupo que consiste de trietilamina, diisopropil-etilamina, tributilamina, trioctilamina, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO, por sus siglas en ingles), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU, por sus siglas en ingles), y piridina.
13) Otra modalidad se relaciona con el proceso de acuerdo con las modalidades 1) a 9), donde, dicha base que contiene N aquiral se selecciona del grupo que consiste de trietilamina, diisopropil-etilamina, y tributilamina (especialmente trietilamina, y diisopropil-etilamina).
14) Otra modalidad se relaciona con el proceso de acuerdo con las modalidades 1) a 13), donde, dicha base que contiene N aquiral esta presente en una cantidad de aproximadamente 0.1 equ. a 0.5 equ. (notablemente de aproximadamente 0.2 equ. a 0.3 equ.; especialmente de aproximadamente 0.25 equ.) con respecto a la 2- ciclohexen-1-ona.
15) Otra modalidad se relaciona con el proceso de acuerdo con las modalidades 1) a 14), donde la prolina esta presente en una cantidad de aproximadamente 0.2 equ. a 0.3 equ.; (especialmente de aproximadamente 0.25 equ.) con respecto a la 2-ciclohexen-1-ona.
16) Otra modalidad se relaciona con el proceso de acuerdo con las modalidades 1) a 15), donde dicho compuesto de formula Ar-CH2-CHO esta presente en una cantidad de aproximadamente 1 equ. a 2 equ. (notablemente de aproximadamente 1 equ. a 1.3 equ.; especialmente de aproximadamente 1.1 equ.) con respecto a la 2-ciclohexen-1-ona.
17) Otra modalidad se relaciona con el proceso de acuerdo con las modalidades 1) a 16), donde dicho solvente esta presente en una cantidad de aproximadamente 3 a 10 vol. (especialmente de aproximadamente 5 a 7 vol.) con respecto a la 2-ciclohexen-1-ona.
18) Otra modalidad se relaciona con el proceso de acuerdo con las modalidades 1) a 17), donde se realiza el proceso durante al menos 24 h (notablemente durante aproximadamente 24 h a 10 dfas; especialmente durante aproximadamente 4 dfas).
19) Otra modalidad se relaciona con el proceso de acuerdo con las modalidades 1) a 18), donde, el pH de la mezcla de reaccion es de aproximadamente 8 a 9.
20) Otra modalidad se relaciona con el proceso de acuerdo con las modalidades 1) a 19), donde dicho compuesto de formula (II) se forma en la mezcla de reaccion en una proporcion diaestereoisomerica que oscila de mayor a aproximadamente 70: 30 (notablemente mayor de aproximadamente 80:20, especialmente mayor de 90:10).
Para evitacion de cualquier duda, en la modalidad 20), el termino proporcion diaestereoisomerica del compuesto de formula (II) como se "formo en la mezcla de reaccion" se refiere a la relacion diastereomericas como se observo usado en las medidas de control de proceso de la mezcla de reaccion. El termino relacion diastereomericas con referencia a un compuesto de formula (II) se refiere a la relacion del compuesto de formula (II): (1R*,4R*,5S*,6S*)-6-hidroxi-5-arilbiciclo[2.2.2]octan-2-ona (ya sea en forma racemica o en forma enantiomericamente enriquecida, asf correspondiendo al compuesto de formula (lla) o^ de^ formula (IIb), o cualquier mezcla de los mismos), a la suma de [os diaestereoisomeros adicionales: (1R*,4R*,5R*,6R*)-6-hidroxi-5- arilbiciclo[2.2.2]octan-2-ona, (1R*,4R*,5R*,6S*)-6-hidroxi-5-arilbiciclo[2.2.2]octan-2-on:a, ^ (1R*,4R*,5S*,6R*)-6-
hidroxi-5-arilbiciclo[2.2.2]octan-2-ona); donde el compuesto de la estructura (dia-ll): (1R*,4R*,5R*,6R*)-6-hidroxi-5- arilbiciclo[2.2.2]octan-2-ona (ya sea en forma racemica o en forma enantiomericamente enriquecida), es generalmente el diaestereoisomero menor mas importante:
21) Otra modalidad se relaciona con el proceso de acuerdo con las modalidades 1) a 20), donde se alcanza dicho aislamiento de la mezcla de reaccion mediante separacion de solido-liquido
• mediante la separacion de solido-liquido (especialmente filtracion) del producto precipitado a la temperatura de reaccion; o 5 • por
1. enfriamiento de la mezcla de reaccion a una temperatura debajo de la temperatura de reaccion y
2. separacion de solido-liquido (especialmente filtracion) del producto precipitado.
22) Un aspecto adicional de la presente invencion se relaciona con un proceso de acuerdo con las modalidades 1) a 21), donde el compuesto de formula (II) se transforma ademas a un compuesto de formula (I):
10
Formula (I).
23) Otra modalidad se relaciona con el proceso de acuerdo con la modalidad 22), donde dicha transformacion del compuesto de formula (II) al compuesto de formula (I) se efectua a traves de una etapa de eliminacion.
24) Otra modalidad se relaciona con el proceso de acuerdo con la modalidad 23), donde dicha etapa de
15 eliminacion comprende la activacion de la funcion de alcohol del compuesto de formula (II).
25) Otra modalidad se relaciona con el proceso de acuerdo con las modalidades 23) o 24), donde el compuesto de formula (V) [es decir, el compuesto de metanosulfonato de (1S*,2R*,3R*,4S*)-6-oxo-3-arilbiciclo[2.2.2]octan-2- ilo]:
20
Formula (V)
25
es un intermediario de dicha etapa de eliminacion.
26) Otra modalidad se relaciona con el proceso de las modalidades 22) a 25), donde el compuesto de formula (I) se obtiene en la forma del isomero (R,R), respectivamente, (S,S) enantiomericamente enriquecido del compuesto de formula (I):
Formula (R,R) (I)
Formula (S,S) (I).
Para evitar cualquier duda, la modalidad 24) especialmente se relaciona con el proceso de las modalidades 22) a 25) en combinacion con la modalidad 2), donde las condicionas particulares de las modalidades 3) a 21) se aplican mutatis mutandis.
30 Se desvela un proceso de una cualquiera de las modalidades 22) a 25), donde el compuesto de formula (I) se obtiene en forma racemica, o como una mezcla de enantiomeros de cualquier proporcion; y el isomero (R,R),
- respectivamente, formula (I):
- (S,S) enantiomericamente enriquecido del compuesto de
35
Formula (R,R) (I) Formula (S,S) (I).
5
10
15
20
25
30
35
es obtenido mediante separacion subsecuente de los enantiomeros usando HPLC quiral preparativa.
Para evitar cualquier duda, la divulgacion anterior especialmente se relaciona con el proceso de las modalidades 22) a 25) en combinacion con la divulgacion c) o la modalidad 1), donde la prolina se usa en forma racemica.
f) Se desvela adicionalmente un proceso de acuerdo con una cualquiera de las modalidades 22) a 26), donde el compuesto de formula (I) se transforma ademas a un compuesto de formula (III):
Formula (III)
donde R4 representa cualquier grupo que pueda ser introducido por un reactivo organometalico (especialmente el reactivo de organolitio, de organomagnesio, o de organoboro); especialmente R4 representa alquilo o arilo.
En una dicha submodalidad la transformacion es efectuada ya sea por una secuencia de adicion y eliminacion directas; o por la combinacion de dicho reactivo organometalico con el trifluorometanosulfonato de enol respectivo de formula (VI)
Formula (VI).
g) Una divulgacion adicional se relaciona con el proceso de acuerdo con la divulgacion f), donde dicha transformacion se efectua a traves de una secuencia de adicion-eliminacion.
h) Una divulgacion adicional se relaciona con el proceso de acuerdo con la divulgacion g), donde el compuesto de formula (VII) es un intermediario en dicha secuencia de adicion-eliminacion:
Formula (VII)
donde dicho compuesto de formula (VII) es obtenido mediante una reaccion de adicion de dicho reactivo organometalico a la cetona del compuesto de formula (I).
i) Una divulgacion adicional se relaciona con el proceso de acuerdo con una cualquiera de las divulgaciones f) a h), donde R4 es diferente de Ar; es decir, el compuesto de formula (III) no es simetrico de 2 atomos de carbono:
j) Una divulgacion adicional se relaciona con el proceso de una cualquiera de las divulgaciones f) a i), donde el compuesto de formula (III) se obtiene en la forma del isomero (R,R), respectivamente, (S,S) enantiomericamente enriquecido del compuesto de formula (III):
Formula (R,R) (III)
Formula (S,S) (III).
Para evitar cualquier duda, la divulgacion j) se relaciona especialmente con el proceso de la modalidad 26).
27) Un aspecto adicional de la presente invencion se relaciona con los nuevos compuestos de formula (V) que tiene la configuracion relativa (1R*,2S*,3S*,4R*) [es decir, el compuesto es metanosulfonato de (1R*,2S*,3S*,4R*)-6-oxo-3-arilbiciclo[2.2.2]octan-2-ilo]:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Formula (V)
donde
Ar representa un grupo arilo.
En una submodalidad, dicha compuesto de formula (V) notablemente es enantiomericamente enriquecido (preferiblemente enantiomericamente esencialmente puro); es decir, el compuesto es ya sea el compuesto enantiomericamente enriquecido que tiene la configuracion absoluta (1R,2S,3S,4R), o el compuesto enantiomericamente enriquecido que tiene la configuracion absoluta (1S,2R,3R,4S).
Estos compuestos son intermediarios en el curso de la modalidad 30).
28) Otra modalidad se relaciona con los compuestos de formula (V) de acuerdo con la modalidad 27), seleccionados del grupo que consiste de:
metanosulfonato de (1R,2S,3S,4R)-6-oxo-3-fenilbiciclo[2.2.2]octan-2-ilo; y metanosulfonato de rac-(1R*,2S*,3S*,4R*)-6-oxo-3-fenilbiciclo[2.2.2]octan-2-ilo.
29) Un aspecto adicional de la presente invencion se relaciona con un proceso de acuerdo con de las modalidades 22) a 26), donde el compuesto de formula (I), donde en este el caso particular Ar representa fenilo, se transforma ademas a los siguientes compuestos:
(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5- en-2-ilester del acido rac-isobutmco,
(1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,7-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en- 2-ilester del acido isobutmco; o especialmente
(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,7-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5- en-2-ilester del acido isobutmco.
Se describe tal transformacion de multiples etapas de acuerdo con la modalidad 29) especialmente en el documento WO2009/130679 (ejemplos 1A, 2A, 3A):
En una primera etapa, el compuesto de formula (I), donde en este caso particular Ar representa fenilo (y donde se entiende bien que dicho compuesto de formula (I) se puede usar en el racemico o la forma enantiomericamente enriquecida apropiada), se transforma a ferc-butilester del acido (1R,2R,4R)-2-hidroxi-5- fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-acetico;
que a su vez es desprotegido al compuesto del acido (1R*,2R*,4R*)-(2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)- acetico^que a su vez se combina con la 3-(4,7-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amina para dar la (1R*,2R*,4R*)-N-[3-(4,7-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-2-(2-hidroxi-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)-N- metil-acetamida; que a su vez se pueden reducir a (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)- propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol;
que a su vez puede ser acilado al compuesto (1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]- metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ilester, que es un bloqueador del canal de calcio.
El termino "arilo" como se usa en la presente se entiende un grupo fenilo o naftilo (preferiblemente grupo fenilo) cuyo grupo es insustituido (preferido), o mono-, di-, o, tri-sustituto, donde los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 atomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 atomos de carbono, halogeno, fluoroalquilo de 1 a 3 atomos de carbono, y fluoroalcoxi de 1 a 3 atomos de carbono.
El termino "heteroarilo" se entiende un anillo aromatico monodclico o bidclico fusionado de 5 a 10 miembros que contienen 1 a un maximo de 4 heteroatomos seleccionados independiente de oxfgeno, de nitrogeno y de azufre. Los ejemplos de los grupos heteroarilo monodclicos son los grupos heteroarilo monodclicos de 5 miembros como furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, y tetrazolilo; y heteroarilo monodclico de 6 miembros como piridilo, pirimidilo, piridazinilo, y pirazinilo. Los ejemplos de los grupos heteroarilo bidclicos comprenden los grupos heteroarilo bidclicos de 8 miembros como 4H- furo[3,2-b]pirrolilo, pirrolo[2,1-b]tiazolilo y imidazo[2,1-b]tiazolilo; los grupos heteroarilo bidclicos de 9 miembros como indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiofenilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, pirazolo[1,5- a]piridilo, pirazolo[1,5-a]pirimidilo, imidazo[1,2-a]piridilo, 1 H-pirrolo[3,2-b]piridilo, y 1H-pirrolo[2,3-b]piridilo; y los grupos heteroarilo bidclicos de 10 miembros como quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, cinnolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, y ftalazinilo.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
El termino "alquilo", usado solo o en combinacion, se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada saturada que contiene uno a ocho atomos de carbono. El termino "(Cx-y)alquilo" (x e y cada uno es un numero entero), se refiere a un grupo alquilo como se define antes que contiene x a y atomos de carbono. Por ejemplo, el grupo (Ci-4)alquilo contiene de uno a cuatro atomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo son metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, y ferc-butilo. El mas preferido es metilo.
El termino "alcoxi", usado solo o en combinacion, se refiere a un grupo alquilo-O- donde el grupo alquilo es como se define antes. El termino "(Cx-y)alcoxi" (x e y cada uno es un numero entero) se refiere a un grupo alcoxi como se define antes que contiene x a y atomos de carbono. Por ejemplo, el grupo (Ci-4)alcoxi se entiende un grupo de formula alquilo de 1 a 4 atomos de carbono-O- en el cual el termino "(Ci-4)alquilo" tiene el significado anteriormente dado. Los ejemplos de los grupos alcoxi de 1 a 4 atomos de carbono son metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n- butoxi, isobutoxi, sec.-butoxi y ferc-butoxi. Preferido es el etoxi y especialmente el metoxi.
El termino "fluoroalquilo" se refiere a un grupo alquilo como se define antes que contiene uno a tres atomos de carbono en el cual uno o mas atomos de hidrogeno (y posiblemente todos) se han sustituido con fluor. El termino "(Cx-y)fluoroalquilo" (x e y cada uno es un numero entero) se refiere a un grupo fluoroalquilo como se define antes que contiene x a y atomos de carbono. Por ejemplo, el grupo fluoroalquilo de 1 a 3 atomos de carbono contiene de uno a tres atomos de carbono en el cual uno a siete atomos de hidrogeno se ha sustituido con fluor. Los ejemplos representativos de los grupos fluoroalquilo incluyen trifluorometilo y 2,2,2-trifluoroetilo. Se prefieren los grupos fluoroalquilo de 1 atomo de carbono como trifluorometilo.
El termino "fluoroalcoxi" se refiere a un grupo alcoxi como se define antes que contiene uno a tres atomos de carbono en el cual uno o mas atomos de hidrogeno (y posiblemente todos) se han sustituido con fluor. El termino "(Cx-y)fluoroalcoxi" (x e y cada uno es un numero entero) se refiere a un grupo fluoroalcoxi como se define antes que contiene x a y atomos de carbono. Por ejemplo, el grupo (C1-3)fluoroalcoxi contiene de uno a tres atomos de carbono en el cual uno a siete atomos de hidrogeno se ha sustituido con fluor. Los ejemplos representativos de los grupos fluoroalcoxi incluyen trifluorometoxi, difluorometoxi y 2,2,2-trifluoroetoxi. Se prefieren los grupos fluoroalcoxi de 1 atomo de carbono como trifluorometoxi y difluorometoxi.
El termino "halogeno" segun se usa en la presente se entiende fluoro, cloro, bromo o yodo, preferiblemente cloro.
El termino "cualquier grupo que pueda ser introducido por un reactivo organometalico" como se usa para el sustituyente R4 se entiende todas las clases de residuos que se puedan instalar a traves de un reactivo organometalico que sea capaz de hacer una reaccion de adicion en un grupo carbonilcetona. Especialmente, el termino representa cualquier residuo que se pueda introducir usando un reactivo de organolitio, de organomagnesio, de organoboro, de organoaluminio o de organozinc; notablemente el reactivo de organolitio, de organomagnesio, o de organoboro. Los ejemplos de tales residuos son alquilo; arilo; alquenilo; y alquilo que se sustituye con uno o mas sustituyentes seleccionados de fluoro, alcoxi, arilo, y -CO-R5 donde R5 es alquilo o alcoxi. Ademas, a veces tambien los grupos heteroarilo como especialmente el heteroarilo de 5 o 6 miembros se puede introducir a traves de un reactivo organometalico. Los ejemplos preferidos de tales residuos son alquilo y arilo.
El termino "alquenilo" como se usa en la presente, solo o en combinacion, se refiere a cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contienen dos a seis atomos de carbono con por lo menos un doble enlace carbono-carbono. El termino "(Cx-y)alquenilo" (x e y cada uno es un numero entero), se refiere a un grupo alquenilo como se define antes que contiene x a y atomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo (tambien referido como "vinilo"), 2-propenilo (tambien referido como "alilo"), 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 4- pentenilo, y 5-hexenilo, especialmente etenilo o 2-propenilo.
El termino "separacion de solido-lfquido" se refiere a las tecnicas de separacion de solido-lfquido rutinarias bien conocidas por un experto (ver, por ejemplo, Perry's Chemical Engineers' Handbook, 7a edicion, Perry, R.H.; Green, D. W. McGraw-Hill 1997). En particularmente, el termino incluye las tecnicas como filtracion, centrifugacion, y sedimentacion por gravedad; especialmente filtracion.
A menos que se use con respecto a las temperaturas, el termino "aproximadamente" mencionado antes de un valor numerico "X" se refiere en la presente solicitud a un intervalo que oscila se extiende de X menos el 10% de X a X mas el 10% de X, y preferiblemente a un intervalo que se extiende de X menos el 5% de X a X mas el 5% de X. En el caso de que el termino aproximadamente se coloque antes de un intervalo, el intervalo respectivo debe ser aplicado a ambos valores del intervalo. En el caso particular de las temperaturas, el termino "aproximadamente" colocado antes de que una temperatura "Y" se refiere en la presente solicitud a un intervalo que se extiende de la temperatura Y menos 10°C a Y mas 10°C, y preferiblemente a un intervalo que se extiende de Y menos 5°C a Y mas 5°C.
Siempre que la palabra "entre" o "a" se use para describir un intervalo numerico, debe entenderse que los puntos extremos del intervalo indicado estan explfcitamente incluidos en el intervalo. Por ejemplo: si un intervalo de temperatura se describe como entre 40°C y 80°C (o 40°C a 80°C), se entiende que los puntos extremos 40°C y 80°C estan incluidos en el intervalo; o si una variable se define como que es un numero entero entre 1 y 4 (o 1 a 4), se entiende que la variable es el numero entero 1,2, 3, o 4.
La expresion % p/p se refiere a un porcentaje en peso comparado al peso total de la composicion considerada. Asimismo, la expresion v/v se refiere a una proporcion en volumen de dos componentes considerados. Asimismo, la expresion % a/a se refiere a la pureza con respecto al area bajo la curva (es decir integral) en un cromatograma, preferiblemente midiendo la absorcion UV. La expresion "vol" significa los volumenes (en L, por ejemplo, de 5 solvente) en peso (en kg, por ejemplo, del reactivo). Por ejemplo, 7 vol. Significa 7 litros (de solvente) por kg (de reactivo).
El termino "enriquecido", por ejemplo, cuando se usa en el contexto de los enantiomeros o los diaestereoisomeros se entiende en el contexto de la presente invencion que significa especialmente que el enantiomero/diaestereoisomero respectivo esta presente en una proporcion (mutatis mutandis: pureza) como se 10 especifica explfcitamente; generalmente en una proporcion de por lo menos 60:40, especialmente de por lo menos 70:30, y notablemente de por lo menos 90:10 (mutatis mutandis: pureza del 60%/70%/90%) con respecto al otro enantiomero/diaestereoisomero respectivo. Preferiblemente el termino se refiere al enantiomero/diaestereoisomero esencialmente puro respectivo.
El termino "esencialmente", por ejemplo, cuando se usa en un termino como "esencialmente puro" se entiende en el 15 contexto de la presente invencion que significa especialmente que el estereoisomero/composicion/compuesto respectivo etc. consiste de una cantidad de por lo menos 90, especialmente de por lo menos 95, y notablemente de por lo menos 99 por ciento en peso del estereoisomero/composicion/compuesto puro respectivo, etcetera.
La configuracion relativa de los estereoisomeros se denota como sigue: por ejemplo, el metanosulfonato de (1R*,2S*,3S*,4R*)-6-oxo-3-fenilbiciclo[2.2.2]octan-2-ilo, si no menciona explfcitamente como el racemato, denomina el 20 metanosulfonato de (1R,2S,3S,4R)-6-oxo-3-fenilbiciclo[2.2.2]octan-2-ilo, o metanosulfonato de (1S,2R,3R,4S)-6-oxo- 3-fenilbiciclo[2.2.2]octan-2-ilo, o cualquier mezcla de estos dos enantiomeros.
De acuerdo con la invencion, los compuestos de Formulas (I) a (III) se pueden fabricar mediante los metodos dados a continuacion. En general, se preparan de acuerdo con la secuencia general de las reaccionas explicadas a continuacion en los Esquemas de Reaccion Generales 1 a 5. Artiene el significado dado en la modalidad 1).
25 Esquema de Reaccion General 1:
En una primera variante de la etapa a, la 2-ciclohexen-1-ona se hace reaccionar con un fenilacetaldehndo en presencia de la prolina y opcionalmente una base que contiene N aquiral para obtener los compuestos de formula 30 (II) [aqrn: corresponde al diaestereoisomero enantiomericamente enriquecido de formula (lla)]. Las condicionas comunes son como sigue: Los solventes pueden ser solventes aromaticos como tolueno, y anisol; solventes de eter como terc-butilmetileter (TBME, por sus siglas en ingles), tetrahidrofurano (THF, por sus siglas en ingles), dioxano, y 2-metil-THF; solventes organicos clorados como diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorobenceno, y 1,2- diclorobenceno; o esteres como acetato de etilo, acetato de isopropilo, y acetato de n-butilo. Los solventes 35 preferidos son solventes aromaticos como tolueno; y solventes de eter como terc-butilmetileter (TBME, por sus siglas en ingles). Los solventes se usan en cantidades de 3 a 10 vol. con respecto a la 2-ciclohexen-1-ona, generalmente de 5 a 7 vol. La prolina esta presente en una cantidad de aproximadamente 0.05 equ. a 0.5 equ. (generalmente de aproximadamente 0.25 equ.) con respecto a la 2-ciclohexen-1-ona. El fenilacetaldehndo (Ar-CH2-CHO) esta presente en una cantidad de aproximadamente 1 equ. a 2 equ. (generalmente de aproximadamente 1.1 equ.) con respecto a 40 la 2-ciclohexen-1-ona. Si estan presenten, las bases que contiene N aquiral preferidas son las bases de amina terciaria como la trietilamina, la diisopropiletilamina, o la tributilamina. Tal base que contiene N aquiral puede estar presente por ejemplo, en una cantidad de aproximadamente 0.1 equ. a 0.5 equ. con respecto a la 2-ciclohexen-1- ona, generalmente 0.25 equ. La temperatura de reaccion es 0-55°C, generalmente 45°C. La reaccion se realiza por lo menos 24 h, generalmente aproximadamente 4 dfas. Despues de tal tiempo, se agrega agua a la mezcla. La 45 cantidad de agua es de aproximadamente 1 a 5 vol. con respecto a la 2-ciclohexen-1-ona, generalmente aproximadamente 2 vol. La mezcla entonces es elaborada mediante la separacion de solido-lfquido. Por ejemplo, puede ser filtrada a la temperatura de reaccion o primero ser enfriada a 20-25°C y en seguida ser filtrada. La torta de filtracion primero se lava con agua, despues con el solvente, por ejemplo, tolueno. Las cantidades para las etapas de lavado con agua y tolueno son 1-3 vol. con respecto a la 2-ciclohexen-1-ona, generalmente de aproximadamente 1 50 vol. Las etapas de lavado se repiten hasta 5 veces, generalmente 3 veces. El compuesto obtenido de formula (II) se seca a temperatura elevada, generalmente 45°C bajo presion reducida. La relacion diastereomerica del compuesto de formula (II), sintetizado de acuerdo con este protocolo es generalmente mayor del 99:1 y la relacion enantiomerica (e.r.) es mayor de 60:40.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Una recristalizacion subsecuente del compuesto enantiomericamente enriquecido de formula (II) como se obtuvo del proceso anterior, notablemente de THF (aproximadamente 10 vol.), generalmente lleva a las relaciones enantiomericas de por lo menos 90:10.
En una segunda variante, las bases acuosas se usan con o sin dichas bases que contiene N aquiral para producir los compuestos de formula (II) en forma racemica. Las condiciones comunes son como sigue: Una base acuosa es notablemente una solucion de hidroxido alcalino metalica como especialmente NaOH acuoso o KOH acuoso. Tal base acuosa generalmente esta presente en una cantidad de aproximadamente 0.05 equ. a 0.3 equ. con respecto a la 2-ciclohexen-1-ona, generalmente 0.25 equ. Una solucion amortiguadora acuosa es notablemente el amortiguador de fosfato de sodio (por ejemplo, 20 mM de amortiguador de Na3PO4, pH 8) u otros sistemas de amortiguador acuoso conocidos por el experto en la tecnica. Tal amortiguador acuoso esta presente en una cantidad de aproximadamente 0.4 a 1 vol. con respecto a la 2-ciclohexen-1-ona, generalmente de 0.7 vol. En el caso de que se usen las mezclas, tales mezclas son preferiblemente mezclas de una base que contiene N aquiral y una solucion amortiguadora acuosa. En tales mezclas, la base que contiene N aquiral esta presente en una cantidad de aproximadamente 0.1 equ. a 0.5 equ., generalmente de 0.25 equ.; y el amortiguador acuoso esta presente en una cantidad de aproximadamente 0.4 a 1 vol., generalmente de 0.7 vol.; ambos con respecto a la 2-ciclohexen-1-ona. La reaccion se realiza por lo menos 24 h, generalmente 1-4 dfas.
La ventaja tecnica de la etapa a es:
• Los compuestos se obtienen en alta pureza diastereomerica.
• Se usa un sistema de catalizador comercialmente facilmente disponible y economico.
• La smtesis es simple, eficiente y favorable a gran escala.
• Los compuestos enantiomericamente enriquecidos o racemicos de formula (II) pueden ser obtenidos eligiendo las condicionas de reaccion apropiadas.
• Los compuestos enantiomericamente enriquecidos de formula (II) se puede enriquecer ademas mediante una etapa de recristalizacion subsecuente.
Esquema de Reaccion General 2:
En la etapa b, los compuestos de formula (II) [aqrn: corresponden al diaestereoisomero enantiomericamente enriquecido de formula (lla)] se transforman en los derivados de mesilato correspondientes de formula (V), en presencia de una base. Las condicionas comunes son como sigue:
Los solventes adecuados son los solventes aromaticos (como tolueno o benceno), eteres (como THF, 2- metiltetrahidrofurano, 1,4-dioxano o ferc-butilmetileter), solventes aproticos polares (como DMSO, DMF, N- metilpirrolidinona o dimetilacetamida) o hidrocarburos clorado (como DCM). El solvente mas preferid es tolueno. El reactivo preferido es cloruro de metanosulfonilo que se usa en aproximadamente 1-2 equ. por equ. del compuesto de formula (II), generalmente en aproximadamente 1.3 equ. Las bases apropiadas son trietilamina, dietilisopropilamina o piridina en cantidades de aproximadamente 1.5-3 equ. por equ. del compuesto de formula (II), generalmente en aproximadamente 1.5 equ. La reaccion es generalmente realizada a aproximadamente 10-25°C durante aproximadamente 10-60 min. Despues de terminar la reaccion se agrego agua, seguido por la fase de separacion y un intercambio de solvente al solvente de la etapa C. Alternativamente, la activacion puede ser alcanzada haciendo reaccionar el compuesto de formula (II) con el cloruro de benzoflo en presencia de la trietilamina en DCM a r.t. Alternativamente, los compuestos de formula (V) se pueden obtener en forma cristalina mediante la cristalizacion del heptano/EtOAc (1:1 v/v) o tolueno.
En la etapa c, los compuestos de formula (V) se transforman en los compuestos de formula (I) [aqrn: corresponden al compuesto enantiomericamente enriquecido de formula (I)] mediante la eliminacion del acido metanosulfonico. Los solventes adecuados son los solventes aromaticos (como tolueno, benceno, clorobenceno, o xilenos), los solventes aproticos polares (como DMSO, sulfolano, DMF, N-metilpirrolidinona o dimetilacetamida), los nitrilos de alta ebullicion (como acetonitrilo o butironitrilo), los eteres de alta ebullicion (como de bis(2-metoxietil)eter), las bases de nitrogeno de alta ebullicion (como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno o 1,5-diazabiciclo(4.3.0)non-5-eno), o las piridinas (como piridina, 2,6-lutidina o 2,4,6-colidina). La reaccion se realizo a aproximadamente 85-160°C, generalmente a aproximadamente 100-150°C. El tiempo de reaccion es variado de 10 min - 16 h, generalmente es de aproximadamente 0.5-2 h.
En una variante preferida, la etapa de reaccion c se realiza en presencia de las bases usando los solventes mencionados anteriormente. En este caso, cuando se usan los solventes basicos como las bases de nitrogeno de alta ebullicion o piridinas mencionadas anteriormente, tales solventes pueden servir al mismo tiempo como el solvente y como la base. Generalmente, las bases adecuadas son las bases de amidina o de guanidina (como 1,85 diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, 1,5-diazabiciclo(4.3.0)non-5-eno, 7-metil-1,5,7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno), aminas terciarias (como 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano o diamina de tetrametilpropileno), bases inorganicas (como carbonato de potasio, carbonato de litio), o alcoholados (como sales de litio, de sodio o de potasio de metanol, de etanol o de alcohol ferc-butilico). Las bases se usan en cantidades de aproximadamente 1-10 equ. por equ. del compuesto de formula (V), generalmente de aproximadamente 1-2 equ. Cuando se usan como el solvente y la base al mismo 10 tiempo, tales bases se usan en cantidades de aproximadamente 1-15 vol., notablemente de 5-10 vol., con respecto al compuesto de formula (V). Los aditivos potenciales son yoduros (como Nal) o sales de litio (como LiBr), usadas en cantidades de aproximadamente 0.1-1 equ. por equ. del compuesto de formula (V). En una variante particular, se realizo la eliminacion en presencia de 2 equ. de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno en tolueno a aproximadamente 140°C mediante aproximadamente 1 h. En otra variante particular, se realizo la eliminacion en presencia de 15 aproximadamente 1.5 equ. de Li2CO3 en 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno a aproximadamente 100°C mediante aproximadamente 0.5 h.
En una segunda variante, la etapa de reaccion c se realizo sin una base, en presencia de dioxido de silicio en DMSO.
En una tercera variante, se realizo la etapa de reaccion c sin una base calentando el compuesto de formula (V) en 20 un solvente adecuado como o-xileno, clorobenceno, 3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona, DMSO, sulfolano, DMF, N-metilpirrolidinona, piridina, 2,6-lutidina o 2,4,6-colidina a 140-150°C durante 1-2 h. Los solventes preferidos para esta variante son sulfolano, N-metilpirrolidinona y especialmente la 2,4,6-colidina. La concentracion del compuesto de formula (V) es de aproximadamente 0.5-10 vol. (es decir 0.5-10 L de solvente por equ. del compuesto de formula (V)), generalmente de aproximadamente 1 vol. Despues de terminar la reaccion, se agrego 25 HCI acuoso 1N seguido por un solvente adecuado (como iPrOAc, EtOAc, tolueno o heptano). Los solventes preferidos son iPrOAc, EtOAc o heptano. Se lavo la fase organica con HCI ac. diluido y se seco mediante destilacion azeotropica.
En una variante preferida de la etapa c, el compuesto de formula (I) se aislo mediante la cristalizacion de los solventes adecuados como heptano, ferc-butilmetileter, mezclas de heptano y ferc-butilmetileter. El solvente 30 preferido para la cristalizacion es heptano.
En una variante, se abreviaron las etapas b y c: el compuesto de formula (V) es asf obtenido mediante filtracion simple de la mezcla de reaccion y se agito el filtrado a aproximadamente 135°C mediante aproximadamente 1-2 h para obtener el compuesto de formula (I).
Ventajas tecnicas de las etapas b y c:
35 • La etapa c es altamente concentrada, asf permitiendo un alto rendimiento.
• Las etapas b y c, especialmente en el caso de que se use el proceso preferido, llevan a los compuestos crudos de formula (I) con alta pureza qmmica, asf permitiendo un mejoramiento adicional en pureza mediante la cristalizacion, especialmente en el caso de que el compuesto de formula (I) sea un solido de baja fusion que puede ser dificil de cristalizar en el caso de que el producto crudo tenga baja pureza.
40 • Las dos etapas b y c se pueden abreviar y analizar en un pote, asf elevando la eficacia.
Esquema de Reaccion General 3:
Alternativamente, los compuestos de formula (II) se pueden transformar en compuestos de formula (I) sin la 45 formacion del intermediario del compuesto de formula (V). En la etapa d, se trataron los compuestos de formula (II) con los acidos de Bronsted o de Lewis adecuados (como el acido acetico en combinacion o sin acetato de sodio, acido polifosforico, cloruro de tionilo, fosforilcloruro, o diisopropilcarbodiimida en presencia de cloruro de cobre(l)) en un solvente o puro, a aproximadamente 50-150°C mediante aproximadamente 1-16 h. Un reactivo preferido es cloruro de tionilo. En este caso, se realizo la reaccion pura a aproximadamente 50°C durante aproximadamente 3 h.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Esquema de Reaccion General 4:
Formula (I) (R,R)-F6rmula (I) (S,S)-Formula (I)
Alternativamente, en la etapa e, los compuestos racemicos de formula (I) se pueden separar en los dos enantiomeros respectivos: (R,R)-formula (I) y (S,S)-formula (I), mediante cromatograffa en fase quiral. Los solventes adecuados son mezclas de hidrocarburos y de esteres como n-heptano y EtOAc, preferiblemente 75:25 v/v; alternativamente con 0.01-0.3% de trietilamina. Ademas, se puede el metanol usar como el eluyente (preferiblemente con 0.01-0.3% de trietilamina). Las columnas adecuadas comprenden Chiralpak AS-V o Chiralpak IA (por ejemplo, 20 pm).
La ventaja tecnica de la etapa e es:
• Ambos enantiomeros son accesibles, especialmente cuando se usan para la preparacion de los compuestos de formula (III).
• La separacion en fase estacionaria quiral es muy eficiente.
Esquema de Reaccion General 5:
Formula (I)
Formula (III)
En la etapa f, los compuestos de formula (I) se pueden transformar en los compuestos de formula (III). Esto se puede lograr ya sea similar a los procedimientos publicados (mientras que las dicetonas son los sustratos, usando primero la smtesis del triflato de enol que entonces se combinan con los reactivos de Grignard en presencia de, por ejemplo, un catalizador de Pd, ver Hayashi et al., J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 13584) o mediante el tratamiento sucesivo (primera subetapa) de un reactivo organometalico, seguido (en una segunda subetapa) mediante la deshidratacion. Los reactivos organometalicos adecuados son compuestos de organolitio, organomagnesio, o de organoboro, preferiblemente los reactivo de organomagnesio (reactivos de Grignard). Las sales de metal adicionales se pueden agregar como el tricloruro de cerio o el tricloruro de lantano, el dicloruro de zinc, el cloruro de cobre, el cloruro de litio, el cloruro de (trimetilsilil)magnesio, el cloruro de magnesio. La reaccion con el reactivo organometalico se realizo entre -80°C y 30°C, preferiblemente entre -10 y 30°C. Los solventes adecuados para la primera subetapa son los eteres (como THF o THF de 2-metilo, dimetoximetano) y los solventes aromaticos (como tolueno), preferiblemente THF o tolueno y mezclas de los mismos. En la segunda subetapa el intermediario es cualquiera tratado con un acido, preferiblemente acidos minerales acuosos, mas preferiblemente HCI acuoso; o con un sulfonilcloruro, especialmente metanosulfonilocloruro. La segunda subetapa se realizo a 20-100°C, generalmente a 20-40°C. La elaboracion acuosa produce los dienos que se pueden purificar ademas mediante cromatograffa o cristalizacion. En una variante, el compuesto de formula (I) se puede agregar al reactivo organometalico. Los procesos descritos en el Esquema de Reaccion General 5 pueden similarmente ser usados para que los compuestos enantiomericamente enriquecidos produzcan compuestos enantioenriquecidos de formula (III).
Las ventajas tecnicas de la etapa f son:
• La flexibilidad existe en la smtesis de cualquiera de los dienos quirales simetricos de 1 o 2 atomos de carbono con efectos hasta ahora sin precedentes en la catalisis.
Los siguientes ejemplos ademas ilustran la invencion.
Ejemplos
Todas las temperaturas dadas son temperaturas externas y se indican en °C. Los compuestos son caracterizados mediante 1H-RMN (400 MHz) o 13C-RMN (100 MHz) (Bruker; los cambios qmmicos se dan en ppm con relacion al solvente usado; multiplicidades: s = singlete, d = doblete, t = triplete; p = quintuplete, hex = sextete, hept = hepteto, m = multiplete, br = amplio, las constantes de combinacion se dan en Hz); el estandar interno para el RMN cuantitativo fue 1,4-dimethoxibenceno; por LC-MS, y HPLC quiral (metodos definidos a continuacion); tR se da en minutos. El punto de fusion se mide en el aparato de punto de fusion de Buchi B540 y no se corrige. A menos que se
10
15
20
25
30
35
40
45
50
indique lo contrario, se den los rendimientos como es. Los rendimientos corregidos se corrigen con el ensayo de RMN con el estandar interno de la materia prima y del producto.
Metodo de LC-MS 1:
Agilent G1956B (MS, lonisation: ESI+, APCI), Agilent G1312B Bin Pump, Agilent G1315C DAD, Agilent G1316B (compartimiento de columna termostatizada), Agilent G1367C (auto muestreador)
- Volumen de inyeccion:
- 2 Ml
- Columna:
- Kinetex C18 i, 2.6 Mm, 2.1 x 50 mm
- Flujo de Columna
- 1 ml/min
- Eluyente:
- Eluyente A: Agua, 0.08% de TFA (acido trifluoroacetico)
- Eluyente B:
- Acetonitrilo, 0.012% de TFA
- Gradiente:
- 2.0 min 95% de B
- 2.8 min 95% de B
- 3.0 min 5% de B
- Presion:
- 380 bar
- Temperatura:
- 40°C
- Longitud de onda de Deteccion:
- 210 nm
- Metodo de LC-MS 2:
- El mismo hardware como el del metodo LC 1
- Volumen de inyeccion:
- 2 Ml
- Columna:
- Eclipse Plus C18, 1.8 Mm, 2.1 x 50 mm
- Flujo de columna:
- 1 ml/min
- Eluyente:
- Eluyente A: Agua, 0.08% de TFA (acido trifluoracetico)
- Eluyente B:
- Acetonitrilo, 0.012% de TFA
- Gradiente:
- 2.0 min 95% de B
- 2.8 min 95% de B
- 3.0 min 5% de B
- Presion:
- 480 bar
- Temperatura:
- 50°C
- Longitud de onda de deteccion:
- 210 nm
Metodo de HPLC quiral: Bomba de Dionax HPG-3400SD Bin, Dionax DAD-3000
Volumen de inyeccion: Columna:
Flujo de columna:
Eluyente:
Concentracion:
Deteccion:
Temperatura:
2 Ml
ChiralPak AS-H, 4.6 x 250 mm, 5 m 0.8 ml/min
Heptano (60%)/2-propanol (40%)
4 mg/ml de propanol/2-heptano 1:1
210 nm
25°C
Abreviaturas (como se usa en la presente y en la descripcion anterior):
- ac.
- acuoso
- DCM
- Diclorometano
- DMF
- Dimetilformamida
- DMSO
- Dimetilsulfoxido
- d. r.
- Relacion diastereomerica
- DSC
- Calorimetna de Barrido Diferencial
- ee
- Exceso enantiomerico
- equ.
- equivalentes
- e.r.
- relacion enantiomerica
- EtOAc
- Acetato de etilo
- h
- horas
- iPrOAc
- acetato de isopropilo
- IPC
- En control de proceso
- LC-MS
- Cromatograffa Lfquida - Espectrometna de Masa
- GC-MS
- Cromatograffa de Gas - Espectroscopia de Masa
- m.p.
- punto de fusion
- Ms
- Metanosulfonilo (mesilo, -SO2-CH3)
- org.
- organico
- rac.
- rac.
- r.t.
- temperatura ambiente
- soln.
- solucion
- TBME
- ferc-butilmetileter
- temp.
- Temperatura
- 5 THF
- Tetrahidrofurano
- TLC
- Cromatograffa de capa fina
- tR
- tiempo de retencion
- % w/w
- % de Masa (ensayo de NMR)
- % a/a
- % de Area (% de pureza por area)
- 10 Ejemplo 1:
Preparacion de (1R.4R.5S.6S)-6-hidroxi-5-fenilbiciclor2.2.21octan-2-ona (compuesto 2)
Metodo General 1:
15 Se agrego a una mezcla de 2-ciclohexen-1-ona (1 p, 1 equ.) y acetaldetndo de fenilo (1.1 equ.) en tolueno (7 vol.) bajo nitrogeno L-prolina (0.25 equ.), seguido por la base (0.25 equ.) a 20-25°C. Se agito la mezcla durante 4 d a 45°C. Se enfrio la suspension a 20-25°C, se agrego agua (2 vol.) y se agito la mezcla durante 15 min a 20-25°C. Se filtro la suspension y se lavo con agua (3 x 1 vol.), seguido por lavado con tolueno (3 x 1 vol.). Se seco la torta de filtrado bajo vado a 45°C para producir el compuesto 2 diastereomericamente puro en forma enantiomericamente 20 enriquecida (la relacion diastereomerica y la relacion enantiomerica medida para el compuesto aislado 2 se indican en la Tabla 1).
Ejemplo de Referencia: Metodo General 2:
Se agrego a una mezcla de 2-ciclohexen-1-ona (1 p., 1 equ.) y acetaldetndo de fenilo (1.1 equ.) en el solvente especificado (6 vol.) bajo nitrogeno L-prolina (0.25 equ.) a 20-25°C. Se agito la mezcla durante 3 d a 45°C. Se enfrio 25 la suspension a 20-25°C, se agrego agua (2 vol.) y se agito la mezcla durante 15 min a 20-25°C. Se filtro la suspension y se lavo con agua (3 x 1 vol.), seguido por una etapa de lavado con el solvente especificado (3 x 1 vol.). Se seco la torta de filtrado bajo vacfo a 45°C para producir el compuesto 2 diastereomericamente puro en forma enantiomericamente enriquecida (la relacion diastereomerica y la relacion enantiomerica medida para el compuesto aislado 2 se indican en la Tabla 2).
30 Analisis mediante 1H- y 13C NMR, metodo de LC-MS 1 y HPLC quiral. Se determinaron la relacion diastereomerica (proporcion de 2: dfa-2; otros diaestereoisomeros < 0.5% de acuerdo con el metodo de HPLC quiral) y la relacion enantiomerica (proporcion de 2: ent-2) mediante el metodo de HPLC quiral.
2: Solido incoloro; metodo de LC-MS 1: > 99% de a/a, tR = 1.23, [M-18+1]+ = 199; 1H-RMN (CDCIs): 8 = 7.34-7.42 (m, 4 H), 7.27-7.32 (m, 1 H), 4.48 (t, J = 3.7 Hz, 1 H), 2.93-2.97 (m, 1 H), 2.58 (q, J = 3.1 Hz, 1 H), 2.49-2.56 (m, 1 35 H), 2.35-2.44 (m, 2 H), 1.87-1.95 (m, 3 H), 1 .72-1.83 (m, 1 H), 1 .42-1.53 (m, 1 H); 13C-RMN (CDCI3): 8 = 215.40,
142.21, 128.60, 127.56, 126.59, 74.37, 52.83, 51.50, 45.55, 34.42, 20.21, 18.22.
Tabla 1: Ejemplos 1A a 1H usando el Metodo General 1 (presencia de diferentes bases)
- n.°
- Escala Condiciones (base) IPC d.r.1) Aislado 2 d.r.2) Aislado 2 e.r.3) Aislado 2 (rendimiento)
- 1A
- 25 g Etilamina de diisopropilo N.A. 100 :0 CD CM "3- 29.4 g (53 %)
- 1B
- 500 g Etilamina de diisopropilo N.A. 100 :0 72 :28 717 g (66 %)
- 1C
- 5 g 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU, por sus siglas en ingles) N.A. 100 :0 62: 38 3.7 g (33 %)
- 1D
- 5 g Trietilamina N.A. 100 :0 74 :26 5.9 g (54 %)
(continuacion)
- n.°
- Escala Condiciones (base) IPC d.r.1) Aislado 2 d.r.2) Aislado 2 e.r.3) Aislado 2 (rendimiento)
- 1E
- 5 g Tributilamina CD K) OO 100 :0 O CO 0 5.8 g (53 %)
- 1F
- 5 g 1,4-diazabiciclo[2.2.2] octano (DABCO, por sus siglas en ingles) 84 : 16 100 :0 75 :25 cn
- 1G
- 5 g Piridina 94 :6 100 :0 62 :38 6.0 g (54 %)
- 1H
- 5 g Trioctilamina CD K) OO 100 :0 67 :33 6.4 g (58 %)
- 1) Proporcion de 2: dfa-2 de la mezcla de reaccion despues de 4 d. IPC: mezcla bien agitada muestreada, muestra evaporada a sequedad. se disolvieron 2 mg del residuo en agua/acetonitrilo (1 ml) mediante LC-MS. 2) Proporcion de 2: dfa-2 del producto aislado. 3) Proporcion de 2: ent-2 del producto aislado. 4) Reaccion en tolueno (6 vol.).
Tabla 2: Ejemplos de referencia 1l a 1K usando el metodo general 2 (ausencia de base).
- n.°
- Escala Solvente IPC d.r.1) Aislado 2 d.r.2) Aislado 2 e.r.3) Aislado 2 (rendimiento)
- 1I
- 5 g Tolueno N.A. 100 : 0 63 :37 4.5 g (41 %)
- 1J
- 5 g TBME "3- co CD CD 100 : 0 62 :38 3.2 g (29 %)
- 1K
- 5 g EtOAc 79 :21 100 : 0 63 :37 3.5 g (32 %)
- 1) Proporcion de 2: d^a-2 de la mezcla de reaccion despues de 3 muestra evaporada a sequedad.
- d. IPC: mezcla bien agitada muestreada,
- se disolvieron 2 mg del residuo en agua/acetonitrilo (1 ml) mediante LC-MS. 2) proporcion de 2: dfa-2 del producto aislado. 3) Proporcion de 2: ent-2 del producto aislado.
5 1L) Preparacion de (1S.4S.5R.6R)-6-hidroxi-5-fenilbiciclor2.2.21octan-2-ona (compuesto ent-2)
Se agrego a una mezcla de D-prolina (2.93 g), N-etil-diisopropilamina (4.36 ml) en tolueno (70 ml) 2-ciclohexen-1- ona (10 ml) y acetaldehndo de fenilo (14.6 ml) a 20-25°C. Se agito la mezcla durante 3 d a 45°C. El IPC de acuerdo con el metodo de LC-MS 1 indicado a > 99% de conversion. Se enfrio la suspension a 20-25°C y se filtro. Se lavo la 10 torta de filtro con agua (3 x 10 ml), seguido por lavado con tolueno (3 x 10 ml). Se seco la torta de filtrado en el filtro mediante la succion de aire a traves del filtro. Rendimiento: 13.2 g, 60%. 1H-RMN (CDCI3) corresponde a la estructura del compuesto ent-2. Metodo de HPLC quiral: relacion enantiomerica = 27:73 (2: ent-2), pureza diastereomerica: 100%; metodo de LC-MS 1: 100% de a/a, tR = 1.19.
Ejemplo 2:
Preparacion de rac-(1R*,4R*,5S*,6S*)-6-hidroxi-5-fenilbiciclor2.2.21octan-2-ona (compuesto rac-2)
Ejemplo 2A) Se agrego a una mezcla de L-prolina (5.87 g), 2-ciclohexen-1-ona (20 g) y fenilacetaldehndo (29.9 g,
1.1 equ.) en tolueno (140 ml) N-diisopropiletilamina (6.6 ml) y 20 mM solucion amortiguada de fosfato de sodio (pH 8, 5 14 ml) a 20-25°C. Se agito la mezcla a 45°C durante 10 d. Se filtro la suspension (pH 8-9). Se lavo la torta de filtro
con agua (3 x 10 ml), seguido por lavado con tolueno (3 x 20 ml). Se seco la torta de filtrado a 45°C bajo presion reducida para proporcionar rac-2 como un solido de color blanco. Rendimiento: 15.7 g, 36%. 1H-RMN (CDCI3) corresponde a la estructura del compuesto rac-2. Metodo de HPLC quiral: relacion enantiomerica = 50:50, pureza diastereomerica: 100%; metodo de lC-MS 1: 100% de a/a, tR = 1.23.
10 Ejemplo de referencia 2B) Se agrego a una mezcla de L-prolina (1.46 g) en TBME (34 ml) 2-ciclohexen-1-ona (5 g) y fenilacetaldehndo (8.1 g, 1 .2 equ.) a 20-25°C. Despues de la adicion de NaOH 1N (3.47 ml), se agito la mezcla durante 1 d a 20-25°C. Se filtro la suspension (pH 8-9). Se lavo la torta de filtro con agua (3 x 5 ml), seguido por lavado con TBME (3 x 5 ml). Se seco la torta de filtrado a 45°C bajo presion reducida para proporcionar rac-2 como un solido de color blanco. Rendimiento: 2.59 g, 24%. 1H-RMN (CDCI3) corresponde a la estructura del compuesto 15 rac-2. Metodo de HPLC quiral: relacion enantiomerica = 50: 50, pureza diastereomerica: 100%.
Ejemplo de referencia 2C) Se agrego a una mezcla de L-prolina (1.46 g) en TBME (34 ml) 2-ciclohexen-1-ona (5 g) y fenilacetaldetndo (13.5 g, 2 equ.) a 20-25°C. Despues de la adicion de NaOH 1N (3.47 ml), se agito la mezcla durante 1 d a 20-25°C. Se filtro la suspension (pH 8-9). Se lavo la torta de filtro con agua (3 x 5 ml), seguido por lavado con TBME (2 x 4 ml). Se seco la torta de filtrado a 45°C bajo presion reducida para proporcionar rac-2 como 20 un solido de color amarillo claro. Rendimiento: 3.4 g, 32%. 1H-RMN (CDCI3) corresponde a la estructura del compuesto rac-2.
Ejemplo 3:
Recristalizacion de la (1R,4R,5S,6S)-6-hidroxi-5-fenilbiciclor2.2.21octan-2-ona enantiomericamente enriquecida (compuesto 2):
- n.°
- Escala Condiciones Inicial e.r.1’ Aislado e.r.2) rend.
- 3A
- 2 g THF (10 vol.), reflujo, filtracion a 200°C 74: 26 94 : 6 26 %
- 3B
- 5 g THF (10 vol.), reflujo, filtracion a 200°C OO CM CM CD O) 23 %
- 3C
- 5 g Acetonitrilo (32 vol.), reflujo, filtracion a 20°C OO CM CM 100 : 0 9 %
- 3D
- 5 g Acetonitrilo (16 vol.), reflujo, filtracion a 50°C OO CM CM CD K) OO 30 %
- 1) Proporcion de 2: ent-2 de la materia prima 2) Proporcion de 2: ent-2 del producto aislado.
25
Ejemplo 4:
Preparacion de (1R,4R)-5-fenilbiciclor2.2.21oct-5-en-2-ona (compuesto 1)
30 4.1 Preparacion de metanosulfonato de (1R,2S,3S,4R)-6-oxo-3-fenilbiciclor2.2.21octan-2-ilo (compuesto 5)
Se disolvio el compuesto 2 (25 g) en DCM (125 ml) seguido por trietilamina (24 ml). Se enfrio la suspension a 0°C y se agrego cloruro de metanosulfonilo (11.6 ml) a 10-20°C. Despues de 1.5 h, se filtro por lavado la mezcla y se lavo el filtrado con agua (3 x 125 ml). Se seco la fase organica sobre Na2SO4 y concentro a sequedad bajo presion reducida para proporcionar el compuesto 5 como un aceite de color amarillo, que solidifico a r.t. Rendimiento: 32.5 g, 35 96%.
5
10
15
20
25
30
35
40
Se disolvieron 20 g del mismo en heptano (350 ml) y EtOAc (350 ml) a 50°C y se filtraron sobre gel de sflice (15 g). Se enfrio el filtrado a 0°C, se filtro, y se lavo la torta de filtro con heptano (100 ml.) para proporcionar un primer cultivo del compuesto 5 como un solido incoloro. Rendimiento del primer cultivo: 8.33 g (42% de recuperacion). Se filtraron los cristales adicionales del licor d madre para producir una segunda cosecha del compuesto 5 como un solido incoloro. Rendimiento de la segunda cosecha: de 2.75 g.
M.p. = 87°C (maximo por DSC); metodo de LC-MS 1: 100% de a/a, tR = 1 .4, [M-96+1]+ = 199; 1H-RMN (CDCI3): 8 = 7.38-7.49 (m, 2H), 7.30-7.38 (m, 3H), 5.45 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 3.22-3.30 (m, 1H), 2.88-3.00 (m, 4H), 2.54-2.63 (m, 1H), 2.44-2.53 (m, 1H), 2.35-2.42 (m, 1H), 1 .96-2.08 (m, 2H), 1.71 -1.88 (m, 1H), 1 .43-1.60 (m, 1H); 13C-RMN (CDCI3): 8 = 210.97, 139.91, 129.03, 127.34, 82.51, 50.59, 48.58, 45.54, 39.45, 35.41, 20.21, 18.02.
4.2 Preparacion de (1R,4R)-5-fenilbiciclo[2.2.21oct-5-en-2-ona (compuesto 1)
Etapas b y c junto inician con el compuesto 2 de la relacion enantiomerica 72:28.
Se disolvio el compuesto 2 (100 g, relacion enantiomerica 72:28) en el tolueno (500 ml.) seguido por la trietilamina (97 ml). Se enfrio la suspension a 0°C y se agrego cloruro de metanosulfonilo (46.5 ml.) a 10-20°C. El IPC (metodo de LC-MS 1) mostro el > 99% de conversion despues de 10 min. Se lavo la mezcla con agua (2 x 250 ml.) y concentro a sequedad bajo presion reducida para producir el compuesto 5 como un aceite de color amarillo claro, que solidifico a r.t. Rendimiento del compuesto 5: 136 g, 100%. Ensayo de RMN: 95% p/p. Metodo de HPLC quiral: relacion enantiomerica = 72:28; Metodo LC-MS 1: 100% de a/a, tR = 1.39, [M-96+1]+ = 199. Los datos de 1H-RMN en CDCI3 corresponden a la estructura.
Se disolvio el compuesto 5 (67.8 g) en 2,4,6-colidina (65 ml) y se agito a 140-145°C durante 80 min. Se agregaron HCI 2N (320 ml) y heptano (800 ml) y se separaron las capas. Se lavo la fase organica con HCI 2N (2 x 170 ml), despues con agua (170 ml) y se filtro sobre MgSO4. Se evaporo el filtrado a sequedad a 50°C bajo presion reducida para producir el compuesto crudo 1 como un aceite.
Rendimiento del compuesto crudo 1: 36 g, 79%. Metodo de HPLC quiral: relacion enantiomerica = 69:31. Metodo de LC-MS 1: 95.2% de a/a, tR = 1.54; Los datos de 1H-RMN en CDCI3 corresponden a la estructura.
Se disolvio este producto crudo (36 g) en TBME (30 ml) a 50°C. Despues de enfriar a 0°C, y agitar a 0°C durante 0.5-1 h, se filtro la suspension y se lavo la torta de filtro con TBME (3 x 3 ml). Se seco el producto a 50°C bajo presion reducida para producir la primera cosecha cryst1#1 como un solido incoloro.
Cryst1#1: 11.95 g, 33% de recuperacion, 26% de rendimiento del compuesto 5. Metodo de HPLC quiral: relacion enantiomerica = 98:2. Los datos de 1H-RMN en CDCI3 corresponden a la estructura.
Se diluyo el licor madre de la primera cristalizacion con heptano (30 ml) y agito a 0°C durante 0.5 h. Se filtro la suspension y se lavo el producto de filtracion con TBME (3 x 1 ml). Se seco el producto a 50°C bajo presion reducida para producir la segunda cosecha cryst1#2 como un solido incoloro.
Cryst1#2: 1.63 g, 4%. Metodo de HPLC quiral: relacion enantiomerica = 98:2. Los datos de 1H-RMN en CDCI3 corresponden a la estructura.
Ejemplo 5:
Recristalizacion de la (1R4ffl-5-fenilbiciclo[2.2.21oct-5-en-2-ona enantiomericamente enriquecida (compuesto 1):
- n.°
- Escala Condiciones Inicial e.r.1) Aislado e.r.2) rend.)
- 5A
- 36.2 g TBME (0.8 vol.), 50°C, filtracion a 0°C CO a> CD 98 : 2 33 %
- 5B
- 3 g TBME (1.7 vol.), 55°C, enfriado a 0°C, heptano (1.7 vol.), filtracion a 0°C 98.3 :1.7 99.7 : 0.3 50 %
- 5C
- 3 g TBME (1.0 vol.), 55°C, enfriado a 0°C, TBME (0.3 vol.), filtracion a 0°C 98.3 :1.7 99.6 : 0.4 87 %
- 5D
- 2.2 g TBME (1.4 vol.), 55°C, sin sembrar con cristales del compuesto 1, filtracion a 0°C 63 : 37 98 : 2 14 %
Se lavaron las tortas de filtrado con 2-3 x 0.1 vol. del solvente usado para la cristalizacion.
1) Relacion de 1: ent-1 de la materia prima.
2) Relacion de 1: ent-1 del producto aislado.
Ejemplo 6:
Preparacion de rac-(1R*.4R*)-5-fenilbiciclor2.2.21oct-5-en-2-ona (compuesto rac-1)
6.1 Preparacion de metanosulfonato de rac-(1R*.2S*.3S*.4R*)-6-oxo-3-fenilbiciclor2.2.21octan-2-ilo (compuesto rac-5)
Se disolvio el compuesto rac-2 (171 g) en DCM (1200 ml.) seguido por trietilamina (221 ml). Se enfrio la suspension 5 a 0°C y se agrego cloruro de metanosulfonilo (11.6 ml.) a 10-20°C. Despues de 1 h, se concentro la mezcla a sequedad. Se tomo el residuo en iPrOAc (1 l) y agua (1 l). Se separaron las capas y se extrajo la fase acuosa con iPrOAc (500 ml). Se concentraron los extractos organicos combinados bajo presion reducida para producir el compuesto rac-5 como un aceite de color amarillo que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. Rendimiento: 208 g (rendimiento crudo), 89%. Metodo de LC-MS 2: 70% de a/a, tR = 1.1. 1H-RMN (CDCI3): 10 corresponde al compuesto rac-5.
6.2 Preparacion de rac-(1R*4R*)-5-fenilbiciclor2.2.21oct-5-en-2-ona (compuesto rac-1)
Se agrego una solucion del compuesto rac-5 (190 g) en DMF (380 ml) a r.t. a una suspension de LiBr (56 g) y U2CO3 (48 g) en DMF (570 ml). Se calento la mezcla resultante a 150°C durante 1 h. Se enfrio debajo de la r.t. Se 15 agregaron agua (1300 ml) e iPrOAc (1300 ml) y se separaron las capas. Se lavo la capa organica con salmuera (1300 ml). agua (1300 ml) y concentro a sequedad bajo vacfo a 50°C para producir el compuesto rac-1. Rendimiento: 117 g (rendimiento crudo). 91%. Se purificaron 108 g de este producto crudo mediante destilacion de trayectoria corta a 120°C y 0.001 mbar para producir 47 g (37%) del compuesto rac-1. Metodo de LC-MS 2: 97% de a/a. tR = 1.26. 1H-RMN (CD3OD): 8 corresponde al compuesto rac-1.
20
Claims (14)
- 510152025303540REIVINDICACIONES1. Un proceso para la smtesis de los compuestos de (1R*,4R*,5S*,6S*)-6-hidroxi-5-arilbiciclo[2.2.2]octan-2-ona, los compuestos de formula (II):
imagen1 dicho proceso comprende una ciclacion de:• 2-ciclohexen-1-ona, y• un compuesto de formula Ar-CH2-CHO, donde Ar representa un grupo arilo;donde dicho proceso se lleva a cabo en ausencia de una base quiral; donde dicho proceso se lleva a cabo en presencia de•un catalizador, donde dicho catalizador es prolina, donde la prolina esta presente en una cantidad de 0.05 equ. a - 0.5 equ. con respecto a 2-ciclohexen-1-ona; yun solvente seleccionado del grupo que consiste de un solvente aromatico, un solvente de eter, un solvente organico clorado, y un ester; o una mezcla de los mismos; donde dicho solvente esta presente en una cantidad de aproximadamente 1 a 10 vol con respecto a la 2-ciclohexen-1-ona;• y en presencia de una base que contiene N aquiral;donde el pH de la mezcla de reaccion es de 8 a 10; ydonde dicho compuesto de formula (II) es aislado desde la mezcla de reaccion mediante la separacion de solido- lfquido.
- 2. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 1, donde dicha base que contiene N aquiral se selecciona del grupo que consiste de NR1R2R3, donde R1, R2, y R3 representan independiente alquilo aquiral; 1,4- diazabiciclo[2.2.2]octano; 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, 1,5-diazabiciclo(4.3.0)non-5-eno; y piridina, donde la piridina esta sin sustituir o mono-, di-, o tri-sustituida con metilo.
- 3. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, donde se realiza dicho proceso en presencia de la D- o la L- prolina enantiomericamente enriquecida.
- 4. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde se realiza dicho proceso en presencia de un solvente aromatico, o un solvente de eter.
- 5. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde dicha base que contiene N aquiral esta presente en una cantidad de aproximadamente 0.1 equ. a 0.5 equ. con respecto a 2-ciclohexen-1-ona.
- 6. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde dicho compuesto de formula Ar- CH2-CHO esta presente en una cantidad de aproximadamente 1 equ. a 2 equ. con respecto a 2-ciclohexen-1-ona.
- 7. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde dicho solvente esta presente en una cantidad de aproximadamente 5 a 7 vol. con respecto a 2-ciclohexen-1-ona.
- 8. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde se logro dicho aislamiento de la mezcla de reaccion mediante la separacion de solido-liquido• mediante la filtracion del producto precipitado a la temperatura de reaccion; o• por1. enfriamiento de la mezcla de reaccion a una temperatura debajo de la temperatura de reaccion y
- 2. filtracion del producto precipitado.
- 9. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 3, donde el compuesto aislado enantiomericamente enriquecido de formula (II) se recristaliza, en una etapa posterior, donde el solvente para tal recristalizacion es THF o acetonitrilo.5101520
- 10. Un proceso para la smtesis de un compuesto de la formula (I):
imagen2 Formula (I)donde dicho compuesto de la formula (I) se obtiene mediante una etapa de eliminacion a partir de un compuesto de la formula (II);donde dicho compuesto de formula (II) reivindicaciones 1 a 9.imagen3 de acuerdo con una cualquiera de las - 11. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 10, donde el compuesto de formula (V):
imagen4 es un intermediario de dicha etapa de eliminacion. - 12. Un proceso para la smtesis de uno de los siguientes compuestos:(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en- 2-il ester del acido rac-isobutmico;(1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,7-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il ester del acido isobutmco; o(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,7-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-propil]-metil-amino}-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il ester del acido isobutmico;donde dicho compuesto se obtiene a partir de un compuesto de la formula (I), donde Ar representa fenilo; donde dicho compuesto de la formula (I), donde Ar representa fenilo, se obtiene mediante un proceso de acuerdo con la reivindicacion 10.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IB2010054743 | 2010-10-20 | ||
| WOPCT/IB2010/054743 | 2010-10-20 | ||
| PCT/IB2011/054666 WO2012052943A1 (en) | 2010-10-20 | 2011-10-19 | Diastereoselective preparation of bicyclo[2.2.2]octan-2-one compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2692656T3 true ES2692656T3 (es) | 2018-12-04 |
Family
ID=44906287
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES11778981.8T Active ES2692656T3 (es) | 2010-10-20 | 2011-10-19 | Preparación diastereoselectiva de los compuestos de biciclo[2.2.2]octan-2-ona |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8816118B2 (es) |
| EP (1) | EP2630120B1 (es) |
| JP (1) | JP5909238B2 (es) |
| KR (1) | KR101836552B1 (es) |
| CN (1) | CN103153947B (es) |
| CA (1) | CA2813160C (es) |
| DK (1) | DK2630120T3 (es) |
| ES (1) | ES2692656T3 (es) |
| IL (1) | IL225764A (es) |
| MX (1) | MX2013004425A (es) |
| WO (1) | WO2012052943A1 (es) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUE025195T2 (en) | 2010-10-20 | 2016-02-29 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Process for the preparation of bicyclo [2.2.2] octan-2-one derivatives |
| CN103570513A (zh) * | 2012-08-07 | 2014-02-12 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种手性双环[n.3.1]化合物的催化不对称合成方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101668742B (zh) | 2007-04-27 | 2014-04-30 | 埃科特莱茵药品有限公司 | 桥联六员环化合物 |
| WO2009130679A1 (en) | 2008-04-25 | 2009-10-29 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Benzimidazole derivatives as calcium channel blockers |
| RU2516247C2 (ru) * | 2008-10-22 | 2014-05-20 | Актелион Фармасьютиклз Лтд | Соли (1r*,2r*,4r*)-2-(2-{[3(4,7-диметокси-1н-бензоимидазол-2-ил)пропил]метиламино}этил)-5-фенилбицикло[2.2.2]окт-5-ен-2-иловой изомасляной кислоты |
| HUE025195T2 (en) | 2010-10-20 | 2016-02-29 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Process for the preparation of bicyclo [2.2.2] octan-2-one derivatives |
-
2011
- 2011-10-19 DK DK11778981.8T patent/DK2630120T3/en active
- 2011-10-19 ES ES11778981.8T patent/ES2692656T3/es active Active
- 2011-10-19 EP EP11778981.8A patent/EP2630120B1/en active Active
- 2011-10-19 KR KR1020137012607A patent/KR101836552B1/ko active IP Right Grant
- 2011-10-19 MX MX2013004425A patent/MX2013004425A/es active IP Right Grant
- 2011-10-19 CN CN201180047343.8A patent/CN103153947B/zh active Active
- 2011-10-19 CA CA2813160A patent/CA2813160C/en active Active
- 2011-10-19 WO PCT/IB2011/054666 patent/WO2012052943A1/en active Application Filing
- 2011-10-19 US US13/880,486 patent/US8816118B2/en active Active
- 2011-10-19 JP JP2013534441A patent/JP5909238B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-04-15 IL IL225764A patent/IL225764A/en active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL225764A0 (en) | 2013-06-27 |
| US8816118B2 (en) | 2014-08-26 |
| DK2630120T3 (en) | 2018-10-08 |
| CA2813160C (en) | 2018-01-02 |
| KR101836552B1 (ko) | 2018-03-08 |
| US20130289295A1 (en) | 2013-10-31 |
| IL225764A (en) | 2016-11-30 |
| JP2013543841A (ja) | 2013-12-09 |
| CA2813160A1 (en) | 2012-04-26 |
| CN103153947B (zh) | 2015-11-25 |
| JP5909238B2 (ja) | 2016-04-26 |
| EP2630120B1 (en) | 2018-07-25 |
| WO2012052943A1 (en) | 2012-04-26 |
| KR20130126618A (ko) | 2013-11-20 |
| MX2013004425A (es) | 2013-07-17 |
| EP2630120A1 (en) | 2013-08-28 |
| CN103153947A (zh) | 2013-06-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2012137225A1 (en) | Substituted methylformyl reagents and method of using same to modify physicochemical and/or pharmacokinetic properties of compounds | |
| AU2022259328A1 (en) | Bicyclic substituted aromatic carboxylic acid compounds | |
| KR102213954B1 (ko) | 광학 활성인 2 고리성 γ-아미노산 화합물의 제조 방법 | |
| EP4126860A1 (en) | Monoacylglycerol lipase modulators | |
| ES2692656T3 (es) | Preparación diastereoselectiva de los compuestos de biciclo[2.2.2]octan-2-ona | |
| ITMI20091149A1 (it) | Procedimento per la preparazione di sitagliptin | |
| EP1856124B1 (en) | New synthesis of a camptothecin subunit | |
| TWI511949B (zh) | 雙環［２．２．２］辛－２－酮化合物之非對映選擇性製備 | |
| US10610857B2 (en) | Cinchonium betaine catalysts and methods of using same | |
| EP2465845A1 (en) | Method for producing optically active 1-amino-2-vinylcyclopropanecarboxylic acid ester | |
| RU2588673C2 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЕНЗИЛ-[(3as, 4R, 6S, 6aR)-6-ГИДРОКСИ-2, 2-ДИМЕТИЛТЕТРАГИДРО-3aH-ЦИКЛОПЕНТА[d][1,3] ДИОКСОЛ-4-ИЛ]КАРБАМАТА И ПРОМЕЖУТОЧНЫХ СОЕДИНЕНИЙ В ЭТОМ СПОСОБЕ | |
| JP2013543841A5 (es) | ||
| US10836761B2 (en) | Cinchonine-derived catalysts and methods of using same | |
| KR102673606B1 (ko) | L-에리트로비오프테린류 화합물의 제조방법 | |
| EP2883876A1 (en) | Stereoselective synthesis of substituted pyrrolidines | |
| JP2009013098A (ja) | 光学活性α−ヒドロキシ−α−トリフルオロメチル−γ−ラクタム誘導体の製造方法 | |
| JP2009046392A (ja) | トリアザスマネン類、及び、その製造方法 |