ES2688147T3 - Compuestos de 6H-furo[2,3-e]indol para el tratamiento de la hepatitis C - Google Patents
Compuestos de 6H-furo[2,3-e]indol para el tratamiento de la hepatitis C Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto, que incluye sales farmaceuticamente aceptables del mismo, que se selecciona de entre el grupo de:**Fórmula**
Description
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DESCRIPCIÓN
Compuestos de 6H-furo[2,3-e]indol para el tratamiento de la hepatitis C Campo de la invención
La invención se refiere a compuestos novedosos, que incluyen sus sales, que tienen actividad contra el virus de la hepatitis C (VHC) y que son útiles en el tratamiento de los infectados con el VHC. La invención también se refiere a composiciones que contienen estos compuestos, así como a métodos de preparación y uso de estos compuestos.
Antecedentes de la invención
El virus de la hepatitis C (VHC) es un patógeno humano importante, que infecta a aproximadamente 170 millones de personas en todo el mundo, aproximadamente cinco veces el número de personas infectadas por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1. Una fracción sustancial de estos individuos infectados por el vHc desarrolla una enfermedad hepática progresiva grave, que incluye cirrosis y carcinoma hepatocelular (Lauer, GM; Walker, BDN Engl. J. Med. 2001, 345, 41-52).
El VHC es un virus de ARN de cadena positiva. Sobre la base de una comparación de la secuencia de aminoácidos deducida y la exhaustiva similitud en la región 5' no traducida, el VHC se ha clasificado como un género separado en la familia Flaviviridae. Todos los miembros de la familia Flaviviridae tienen viriones envueltos que contienen un genoma de ARN de cadena positiva que codifica todas las proteínas específicas de virus conocidas mediante la traducción de un marco de lectura abierto único e ininterrumpido.
Se encuentra una considerable heterogeneidad dentro del nucleótido y la secuencia de aminoácidos codificada en todo el genoma del VHC. Se han caracterizado al menos seis genotipos principales y se han descrito más de 50 subtipos. Los principales genotipos del VHC difieren en su distribución en todo el mundo, y la importancia clínica de la heterogeneidad genética del VHC sigue siendo difícil de alcanzar a pesar de los numerosos estudios del posible efecto de los genotipos sobre la patogénesis y la terapia.
El genoma del ARN del VHC monocatenario tiene aproximadamente 9500 nucleótidos de longitud y tiene un único marco de lectura abierto (ORF) que codifica una única poliproteína grande de aproximadamente 3000 aminoácidos. En las células infectadas, esta poliproteína se escinde en sitios múltiples mediante proteasas celulares y virales para producir las proteínas estructurales y no estructurales (NS). En el caso del VHC, la generación de proteínas maduras no estructurales (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B) se efectúa mediante dos proteasas virales. La primera se cree que es una metaloproteasa y se escinde en la unión NS2-NS3; la segunda es una serina proteasa contenida en la región N-terminal de NS3 (también denominada proteasa NS3) y media todas las escisiones posteriores aguas abajo de NS3, tanto en cis, en el sitio de escisión NS3-NS4A, como en trans, para el resto de sitios NS4A-NS4B, NS4B-NS5A, NS5A-NS5B. La proteína NS4A parece cumplir múltiples funciones, actuar como un cofactor para la proteasa NS3 y posiblemente ayudar en la localización de la membrana de NS3 y otros componentes de la replicasa viral. La formación del complejo de la proteína NS3 con NS4A parece necesaria para los eventos de procesamiento, potenciando la eficacia proteolítica en todos los sitios. La proteína NS3 también muestra actividades nucleósido trifosfatasa y ARN helicasa. NS5B (también denominada polimerasa del VHC) es una ARN polimerasa dependiente de ARN de la replicación del VHC. La proteína NS5B del VHC se describe en "Análisis estructural de la ARN polimerasa del virus de la hepatitis C en complejo con ribonucleótidos (Bressanelli; S. et al., Journal of Virology 2002, 3482-3492; y Defrancesco y Rice, Clinics in Liver Disease 2003, 7, 211-242.
Actualmente, la terapia de VHC más eficaz emplea una combinación de interferón alfa y ribavirina, que conduce a una eficacia sostenida en el 40 % de los pacientes (Poynard, T. et al., Lancet 1998, 352, 1426-1432 ). Resultados clínicos recientes demuestran que el interferón alfa pegilado es superior al interferón alfa no modificado como monoterapia (Zeuzem, S. et al., N. Engl. J. 2000, 343, 1666-1672). Sin embargo, incluso con regímenes terapéuticos experimentales de combinaciones de interferón alfa pegilado y ribavirina, una fracción sustancial de pacientes no tienen una reducción sostenida en la carga viral. Por tanto, existe una clara e importante necesidad de desarrollar agentes terapéuticos eficaces para el tratamiento de la infección por VHC.
El VHC-796, un inhibidor de VHC NS5B, ha demostrado la capacidad de reducir los niveles de ARN del VHC en pacientes. Los niveles de ARN viral disminuyeron transitoriamente y luego se recuperaron durante la dosificación cuando el tratamiento fue con el compuesto como un agente único, pero los niveles disminuyeron más robustamente cuando se combinaron con el tratamiento de referencia que es una forma de interferón y ribavirina. El desarrollo de este compuesto se suspendió debido a la toxicidad hepática observada durante la administración prolongada de los regímenes de combinación. La Patente de los EE.UU n.° 7.265.152 y la correspondiente solicitud de patente PCT WO2004/041201 describe compuestos de la clase VHC-796. Se han divulgado otros compuestos; véase por ejemplo, el documento WO2009/101022, así como el documento WO 2012/058125.
Por lo tanto, lo que se necesita en la técnica son compuestos adicionales que sean novedosos y eficaces contra la hepatitis C. Además, estos compuestos deberían proporcionar ventajas para usos farmacéuticos, por ejemplo, con
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respecto a uno o más de sus mecanismos de acción, unión, eficacia de inhibición, objetivo de selectividad, solubilidad, perfiles de seguridad y/o biodisponibilidad. También se necesitan nuevas formulaciones y métodos de tratamiento que utilicen estos compuestos.
Sumario de la invención
Un aspecto de la invención es un compuesto de la reivindicación 1, que incluye sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la reivindicación 1, que incluye una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, excipiente y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Además, la invención proporciona un compuesto de la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de la infección por hepatitis C.
Descripción detallada de las realizaciones
La invención incluye todas las formas de sal farmacéuticamente aceptables de los compuestos. Las sales farmacéuticamente aceptables son aquellas en las que los contraiones no contribuyen significativamente a la actividad fisiológica o a la toxicidad de los compuestos y, como tales, funcionan como equivalentes farmacológicos. Estas sales se pueden preparar de acuerdo con técnicas orgánicas comunes que emplean reactivos disponibles en el mercado. Algunas formas de sales aniónicas incluyen acetato, acistrato, besilato, bromuro, camsilato, cloruro, citrato, fumarato, glucuronato, bromhidrato, clorhidrato, yodhidrato, yoduro, lactato, maleato, mesilato, nitrato, pamoato, fosfato, succinato, sulfato, tartrato, tosilato y xinofoato. Algunas formas de sales catiónicas incluyen amonio, aluminio, benzatina, bismuto, calcio, colina, dietilamina, dietanolamina, litio, magnesio, meglumina, 4- fenilciclohexilamina, piperazina, potasio, sodio, trometamina y cinc.
Algunos de los compuestos de la invención poseen átomos de carbono asimétricos. La invención incluye todas las formas estereoisoméricas, que incluyen enantiómeros y diastereómeros, así como mezclas de estereoisómeros tales como racematos. Algunos estereoisómeros pueden prepararse usando métodos conocidos en la técnica. Las mezclas estereoisoméricas de los compuestos e intermedios relacionados se pueden separar en isómeros individuales de acuerdo con los métodos comúnmente conocidos en la técnica. El uso de cuñas o almohadillas en las representaciones de estructuras moleculares en los siguientes esquemas y tablas está destinado solo a indicar la estereoquímica relativa, y no debe interpretarse como que implica asignaciones estereoquímicas absolutas.
La invención pretende incluir todos los isótopos de átomos que aparecen en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números de masa. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio y tritio. Los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C. Los compuestos marcados isotópicamente de la invención se pueden preparar generalmente por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o por procedimientos análogos a los descritos en el presente documento, usando un reactivo marcado isotópicamente adecuado en lugar del reactivo no marcado empleado de otro modo. Dichos compuestos pueden tener diversos usos potenciales, por ejemplo, como patrones y reactivos para determinar la actividad biológica. En el caso de los isótopos estables, dichos compuestos pueden tener la posibilidad de modificar favorablemente las propiedades biológicas, farmacológicas o farmacocinéticas.
La invención se refiere a compuestos, que incluyen sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que se seleccionan de entre el grupo de:
Claims (4)
- REIVINDICACIONES1. Un compuesto, que incluye sales farmacéuticamente aceptables del mismo, que se selecciona de entre el grupo de:
imagen1 imagen2 imagen3 imagen4 imagen5 imagen6 imagen7 imagen8 - 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que incluye sales farmacéuticamente aceptables del mismo, que se selecciona de entre el grupo de:5
imagen9 imagen10 imagen11 - 3. Una composición que comprende un compuesto de las reivindicaciones 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo, un excipiente y/o un diluyente farmacéuticamente aceptables.5
- 4. Un compuesto de las reivindicaciones 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de la infección por hepatitis C.
Applications Claiming Priority (3)
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