ES2686173T3 - Suministro de fármaco a los segmentos anterior y posterior del ojo usando gotas oftálmicas - Google Patents

Suministro de fármaco a los segmentos anterior y posterior del ojo usando gotas oftálmicas Download PDF

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Abstract

Un kit que comprende o consiste en: a) ramipril y apraclonidina, o b) ramipril y brimonidina, o c) ramipril, neosinefrina, y timolol, en el que apraclonidina, brimonidina, neosinefrina, y timolol se pueden administrar simultáneamente o antes que ramipril.

Description

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DESCRIPCION
Suministro de fármaco a los segmentos anterior y posterior del ojo usando gotas oftálmicas Campo
La presente divulgación se refiere a un método para suministrar fármacos a los segmentos anterior y posterior del ojo y a composiciones del mismo para suministrar un fármaco. Más específicamente, la presente divulgación se refiere a un kit o composición para su uso en un método en el que un agente agonista alfa adrenérgico, un agente betabloqueante, un derivado o derivados de los mismos, o una mezcla de los mismos se suministra o suministran con una cantidad eficaz de un fármaco que puede tratar trastornos coriorretinianos y/o del disco óptico. También se desvelan kits y las composiciones que contienen dicho agente agonista alfa adrenérgico, agente betabloqueante, derivado o derivados de los mismos, o mezcla de los mismos y el fármaco.
2. Antecedentes y técnica anterior relacionada
Con el aumento de vida de la población han aparecido numerosos trastornos o enfermedades de los ojos y en la actualidad se encuentran en tratamiento por parte de los oftalmólogos. En los últimos años han surgido numerosos avances en terapia oftálmica en respuesta a la necesidad creciente de mejora en esta área.
Numerosos trastornos oftálmicos surgen en los segmentos anterior y posterior del ojo. El segmento anterior del ojo ocupa la tercera parte delantera del ojo e incluye las estructuras por delante del humor vítreo tales como la córnea, iris, cuerpo ciliar y cristalino. Los trastornos oftálmicos asociados al segmento anterior del ojo incluyen glaucoma, catarata, anomalías congénitas y de desarrollo, enfermedades inflamatorias e infecciosas, enfermedades hereditarias y degenerativas y manifestaciones oculares de enfermedades sistémicas, tumores, lesiones y traumatismos.
El segmento posterior del ojo ocupa las dos terceras partes posteriores del ojo e incluye la membrana hialoides anterior y todas las estructuras detrás de la misma tales como el humor vítreo, la retina, la coroides y el nervio óptico. Los trastornos oftálmicos que resultan del segmento posterior del ojo incluyen degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, oclusiones venosas retinianas, oclusiones arteriales retinianas, edema macular, inflamación posoperatoria, uveítis, retinitis, vitreorretinopatía proliferativa, neuropatía por glaucoma y degeneración macular por miopía elevada.
La administración de fármacos para el tratamiento de diversos trastornos del ojo se puede llevar a cabo mediante una diversidad de métodos conocidos en la técnica tales como mediante administración tópica, administración de gotas oftálmicas, inyección intraocular y administración sistémica.
Sin embargo, la mayoría de estos métodos tienen desventajas. Las gotas y las pomadas oftálmicas que se han usado durante años no siempre son eficaces debido a la superficie protectora natural del ojo. Además, mediante el uso de este tipo de administración, los fármacos casi nunca se suministran a los segmentos posteriores del ojo en cantidades apropiadas y por lo tanto no se pueden usar para tratar diversos trastornos y/o enfermedades de la coriorretina y/o trastornos del disco óptico.
La administración sistémica requiere una dosis muy alta de fármaco y al igual que la administración tópica entra en el ojo muy poca cantidad del compuesto administrado.
Para el tratamiento de trastornos y/o enfermedades de la coriorretina y/o del disco óptico, el tipo principal de administración que se utiliza es inyectar los diversos fármacos directamente en el ojo, habitualmente inyecciones subconjuntivas o en el humor vítreo. Por ejemplo, se conoce la inyección de ranibizumab (Lucentis®) para el tratamiento de degeneración macular húmeda relacionada con la edad. Ranibizumab es un antagonista del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) que bloquea el crecimiento anómalo de vasos sanguíneos y las pérdidas en el ojo. Se debe administrar una vez al mes por un médico.
Pegatanib (Macugen®) y bevacizumab (Avastin®) son otros fármacos para el tratamiento de degeneración macular relacionada con la edad. Se deben suministrar directamente mediante inyección a través de una aguja en el ojo, lo que requiere asistencia médica y se lleva a cabo habitualmente en un entorno clínico.
En los casos de suministro de fármacos mediante inyección directa al ojo, habitualmente solo se trata un ojo a la vez para prevenir complicaciones y estas técnicas son técnicas invasivas que a menudo son muy incómodas para el paciente. En algunos casos, la inyección directa puede conducir a complicaciones en los ojos que son incluso más serias que la propia enfermedad o trastorno.
Debido a las barreras de membrana de la córnea, la conjuntiva y la esclerótica y al drenaje lacrimal es bastante difícil administrar con éxito fármacos al segmento posterior del ojo de un modo que no sea por inyección.
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En general, los fármacos pueden entrar en el ojo a través de tres rutas distintas; es decir, (1) la ruta corneal que es a través de la cámara anterior y a continuación a través del cristalino como la pupila o el iris; (2) la ruta conjuntiva que es directamente a través de la esclerótica, coroides, coriocapilares y epitelio pigmentado retiniano a la retina o indirectamente en el espacio retrobulbar y a continuación el disco óptico; y (3) a partir de la circulación sistémica después de la ruta tópica, parenteral, oral o intranasal o cualquier otra ruta que suministre el fármaco a la circulación sanguínea.
El uso de gotas oftálmicas es generalmente una ruta de suministro de fármacos al segmento posterior de los ojos que se considera bastante ineficaz debido a la falta de cantidades terapéuticas de los fármacos que pueden ser eficaces en este área del ojo. Véase, por ejemplo, Myles et al. Adv. Drug Del Rev. 57(14):2063-79). Debido a esta ineficacia, se han realizado varios intentos en la técnica para superar este problema.
De ese modo, el documento de publicación de Patente de Estados Unidos n.° 2007/0020336 A1 describe el uso de nanotecnología de ciclodextrina para el suministro al segmento posterior del ojo. Esta composición oftálmica contiene un fármaco, ciclodextrina y agua en la que aproximadamente de un 0,1 % a un 90 % (p/v) del fármaco está disuelto en la solución y una fase sólida que consiste en partículas que tienen un tamaño de 10 nm a 1 mm. Esta composición puede estar en forma de gotas oftálmicas.
En otro intento más para solucionar el problema del suministro de fármacos no invasivo al segmento posterior, el documento de Publicación de Estados Unidos n.° 2005/0009910 A1 describe un método y una composición que usan una concentración eficaz de un profármaco de éster del fármaco activo. Esta composición es una composición de liberación sostenida en la que un sistema polimérico de micropartículas mejora la liberación del fármaco. El profármaco se administra a través de inyección o implante.
El documento de Patente WO 2007/075720 A2 describe formulaciones tópicas de mecamilamina para administraciones oculares para el tratamiento de neovascularización, angiogénesis anómala, permeabilidad vascular o las combinaciones de las mismas de los tejidos posterior y/o anterior y los fluidos del ojo.
El documento de Patente WO 2004/069181 desvela una combinación de Ramipril y timolol para el tratamiento de presión sanguínea intraocular elevada, actuando dichos agentes como agentes moduladores de las acuaporinas y agentes moduladores del humor acuoso.
El documento de Patente WO 00/76499 discute el tratamiento de diversas patologías oftálmicas, tales como neuropatía glaucomatosa, coriopatía degenerativa de miopía fuerte, maculopatía relacionada con la edad, coriorretinopatía central grave, distrofia hereditaria de la retina, y oclusiones venosas retinianas, a través de la administración de Ramipril.
El documento de Patente US 2004/071761 A1 desvela formulaciones farmacéuticas para el tratamiento de afecciones oftálmicas que comprenden una cantidad eficaz de un compuesto terapéutico, y medios para prolongar el tiempo de residencia del contacto de dicho compuesto terapéutico con el ojo. Los medios apropiados, que incluyen fenilefrina, actuarían como vasoconstrictores.
Aunque la técnica ha avanzado con bastante rapidez en los últimos años, aún existe la necesidad en esta técnica de proporcionar métodos y composiciones para suministrar fármacos para tratar diversos trastornos y/o afecciones oftálmicos en los segmentos posteriores de los ojos de modo que el fármaco se suministre a través de una ruta no invasiva.
De ese modo, un objeto de la presente invención es superar los problemas conocidos en la técnica asociados al suministro de fármacos al segmento posterior del ojo.
Otro objeto de la presente divulgación es un método para suministrar fármacos para tratar trastornos o enfermedades oftálmicos que usa fármacos conocidos en la técnica para tratar estos trastornos y/o enfermedades.
Otro objeto más de la presente divulgación es proporcionar un tratamiento no invasivo para suministrar fármacos para tratar trastornos o enfermedades oftálmicos que es simple y menos caro.
Otro objeto de la presente divulgación es proporcionar una composición oftálmica que comprende una cantidad eficaz de un fármaco para tratar el trastorno y/o enfermedad oftálmico y un agente adrenérgico seleccionado entre el grupo que consiste en agentes agonistas alfa adrenérgicos, derivados de los agentes agonistas alfa adrenérgicos, agentes betabloqueantes, derivados de los agentes betabloqueantes y las mezclas de los mismos, en una cantidad eficaz de un modo tal que el fármaco usado para tratar los trastornos y/o enfermedades oftálmicos del ojo se suministre al segmento posterior del ojo. Otro aspecto más de la presente divulgación se refiere a un método para suministrar fármacos a la coriorretina y al disco óptico del ojo.
El uso de un agente adrenérgico seleccionado entre el grupo que consiste en agentes agonistas alfa adrenérgicos, derivados de los agentes agonistas alfa adrenérgicos, agentes betabloqueantes, derivados de los agentes
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betabloqueantes y las mezclas de los mismos, para suministrar fármacos para tratar trastornos y/o enfermedades oftálmicos es también parte de la presente divulgación. Estos y otros objetos conseguidos por la presente invención se manifiestan mediante el sumario, la descripción de las realizaciones precedentes y las reivindicaciones.
El alcance de la invención se define mediante las reivindicaciones. Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento se refiere a los kits o las composiciones farmacéuticas de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia, según se reivindica.
Sumario
La invención se refiere a un kit que comprende o consiste en: a) ramipril y apraclonidina, o b) ramipril y brimonidina, o c) ramipril, neosinefrina, y timolol, en el que se pueden administrar apraclonidina, brimonidina, neosinefrina, y timolol simultáneamente o antes del ramipril, como se indica en la reivindicación 1. Otras realizaciones particulares son los sujetos de la reivindicaciones 2 a 6.
La invención también se refiere a una composición oftálmica, como se define en la reivindicación 7.
La invención se refiere además a un kit o a una composición oftálmica para su uso como un medicamento, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 14.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 es una fotografía de una fluorescencia del fondo ocular de los ojos derecho e izquierdo de un
paciente al que se han administrado apraclonidina y fluoresceína en el ojo derecho (A) y fluoresceína en el ojo
izquierdo (B).
La Figura 2 es una fotografía de una fluorescencia del fondo ocular de los ojos derecho e izquierdo de un
paciente al que se han administrado neosinefrina y fluoresceína en el ojo derecho (A) y fluoresceína en el ojo
izquierdo (B).
La Figura 3 es una fotografía de una fluorescencia del fondo ocular de los ojos derecho e izquierdo de un paciente al que se han administrado fluoresceína en el ojo derecho (A) y timolol y fluoresceína en el ojo izquierdo (B).
La Figura 4 es una fotografía de una fluorescencia del fondo ocular de los ojos derecho e izquierdo de un paciente al que se han administrado fluoresceína en el ojo derecho (A) y apraclonidina y fluoresceína en el ojo izquierdo (B).
La Figura 5 es una fotografía de una fluorescencia del fondo ocular de los ojos derecho e izquierdo de un paciente al que se han administrado fluoresceína en el ojo derecho (A) y brimonidina (Alphagan) y fluoresceína en el ojo izquierdo (B).
La Figura 6 es una fotografía de un fondo ocular y una fluoroangiografía de un paciente diabético (paciente B.C.N.) que ha recibido por vía tópica una combinación de apraclonidina y bevacizumab (Avastin®).
La Figura 7 es un barrido de tomografía de coherencia óptica (O.C.T.) del mismo paciente diabético que el de la figura 6 (paciente B.C.N) antes del tratamiento (A), y dos meses después del tratamiento (B) con apraclonidina y bevacizumab (Avastin®).
La Figura 8 es una fotografía de un fondo ocular y una fluoroangiografía de un paciente (paciente G.N.) que tiene retinopatía diabética no proliferativa antes de que reciba por vía tópica una combinación de un corticosteroide, un agente antiinflamatorio no esteroideo y apraclonidina.
La Figura 9 es un barrido de tomografía de coherencia óptica (O.C.T.) del mismo paciente que el de la figura 8 (paciente G.N.) antes del tratamiento (A) y tres meses después del tratamiento (B) con una combinación de un corticosteroide, un agente antiinflamatorio no esteroideo y apraclonidina.
La Figura 10 es una fotografía de un fondo ocular y una fluoroangiografía de un paciente (paciente M.M.) que tiene retinopatía diabética no proliferativa antes de que reciba por vía tópica una combinación de un corticosteroide y neosinefrina.
La Figura 11 es un barrido de tomografía de coherencia óptica (O.C.T.) del mismo paciente que el de la figura 10 (paciente M.M.) antes del tratamiento (A) y tres meses después del tratamiento (B) con un corticosteroide y neosinefrina.
La Figura 12 es una fotografía de un fondo ocular y una fluoroangiografía de un paciente (paciente H.M.) que tiene retinopatía diabética proliferativa antes (A) y 3 meses después (B) de que reciba una combinación de brimonidina y un agente antiinflamatorio no esteroideo.
La Figura 13 es un barrido de tomografía de coherencia óptica (O.C.T.) del mismo paciente que el de la figura 12 (paciente H.M.) antes del tratamiento (A) y tres meses después del tratamiento (B) con una combinación de brimonidina y un agente antiinflamatorio no esteroideo.
La Figura 14 es una fotografía de un fondo ocular y una fluoroangiografía de un paciente (paciente N.B.) que tiene retinopatía diabética no proliferativa antes (A) y seis meses después (B) de que haya recibido por vía tópica una combinación de un corticosteroide, un agente antiinflamatorio no esteroideo y brimonidina.
La Figura 15 es un barrido de tomografía de coherencia óptica (O.C.T.) del mismo paciente que el de la figura 14 (paciente N.B.) antes del tratamiento (A) y seis meses después del tratamiento (B) con una combinación de un corticosteroide, un agente antiinflamatorio no esteroideo y brimonidina.
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La Figura 16 es una fotografía de un fondo ocular y una fluoroangiografía de un paciente (paciente M.R.) que tiene retinopatía diabética antes de que reciba por vía tópica una combinación de apraclonidina y bevacizumab (Avastin®).
La Figura 17 es un barrido de tomografía de coherencia óptica (O.C.T.) del mismo paciente que el de la figura 16 (paciente M.R.) antes del tratamiento (A) y tres meses después del tratamiento (B) con apraclonidina y bevacizumab (Avastin®).
La Figura 18 es una fotografía de un fondo ocular y una fluoroangiografía de un paciente (paciente N.B.) que tiene retinopatía diabética no proliferativa y oclusión venosa ramificada en el ojo izquierdo antes (A) y tres meses después (B) de que haya recibido por vía tópica una combinación de un corticosteroide, un antiinflamatorio no esteroideo y neosinefrina.
La Figura 19 es un barrido de tomografía de coherencia óptica (O.C.T.) del mismo paciente que el de la figura 18 (paciente N.B.) antes del tratamiento tópico (A) y tres meses después del tratamiento tópico (B) con una combinación de un corticosteroide, un agente antiinflamatorio no esteroideo y neosinefrina.
La Figura 20 es una fotografía de un fondo ocular y una fluoroangiografía de un paciente (paciente B.S.T.) que tiene oclusión venosa retiniana central inminente en el ojo izquierdo antes (A) y dos semanas después (B) de que haya recibido por vía tópica una combinación de un agente antiinflamatorio no esteroideo y apraclonidina.
La Figura 21 es un barrido de tomografía de coherencia óptica (O.C.T.) del mismo paciente que el de la figura 20 (paciente B.S.T.) antes (A) y dos semanas después (B) del tratamiento tópico oftálmico con una combinación de un agente antiinflamatorio no esteroideo y apraclonidina.
La Figura 22 es una fotografía de un fondo ocular y una fluoroangiografía de un paciente (paciente A.H.) que tiene oclusión venosa retiniana central en el ojo izquierdo antes (A) y tres meses después (B) de que haya recibido por vía tópica una combinación de un corticosteroide y un agente antiinflamatorio no esteroideo y neosinefrina.
La Figura 23 es un barrido de tomografía de coherencia óptica (O.C.T.) del mismo paciente que el de la figura 22
(paciente A.H.) antes del tratamiento tópico (A) y tres meses después del tratamiento tópico (B) con una
combinación de un corticosteroide, un agente antiinflamatorio no esteroideo y neosinefrina.
La Figura 24 es un barrido de tomografía de coherencia óptica (O.C.T.) de un paciente (paciente S.Z.) que tiene oclusión de rama venosa retiniana en el ojo izquierdo antes del tratamiento tópico (A) y tres meses después del tratamiento tópico (B) con una combinación de ramipril y apraclonidina.
La Figura 25 es una fotografía de una fluoroangiografía (A) y un fondo ocular (B) y de un paciente (paciente D.M.H) que tiene oclusión retiniana ramificada en el ojo derecho antes de que reciba por vía tópica una combinación de bevacizumab (Avastin®) y neosinefrina.
La Figura 26 es un barrido de tomografía de coherencia óptica (O.C.T.) del mismo paciente que el de la figura 25
(paciente D.M.H.) antes del tratamiento tópico (A) y un mes después del tratamiento tópico (B) con una
combinación de bevacizumab (Avastin®) y neosinefrina.
La Figura 27 es una fotografía de un fondo ocular (línea superior) y una fluoroangiografía (línea inferior) de un paciente (paciente CH.A.) que tiene una historia de dos meses de visión disminuida (debido a degeneración macular relacionada con la edad) en el ojo derecho antes (A) y dos meses después (B) de que haya recibido por vía tópica una combinación de un corticosteroide, un agente antiinflamatorio no esteroideo y apraclonidina.
La Figura 28 es un barrido de tomografía de coherencia óptica (O.C.T.) del mismo paciente que el de la figura 27 (paciente CH. A.) antes del tratamiento tópico (A) y dos meses después del tratamiento tópico (B) con una combinación de un corticosteroide, un agente antiinflamatorio no esteroideo y apraclonidina.
La Figura 29 es una fotografía de un fondo ocular (línea superior) y una fluoroangiografía (línea inferior) de un paciente (paciente K.T.) que tiene una historia de tres meses de vaso nuevo oculto (degeneración macular relacionada con la edad) en los dos ojos antes (A) y tres meses después (B) de que haya recibido por vía tópica una combinación de un corticosteroide, un agente antiinflamatorio no esteroideo y neosinefrina.
La Figura 30 es un barrido de tomografía de coherencia óptica (O.C.T.) del mismo paciente que el de la figura 29 (paciente K.T.) antes del tratamiento (A) y tres meses después del tratamiento (B) con una combinación de un corticosteroide, un agente antiinflamatorio no esteroideo y neosinefrina.
La Figura 31 es una fotografía de un fondo ocular (línea superior) y una fluoroangiografía (línea inferior) de un paciente (paciente D.F.) que tiene una historia de visión disminuida en el ojo izquierdo debido a vaso nuevo oculto coroidal (degeneración macular relacionada con la edad), antes (A) y tres meses después (B) de que haya recibido por vía tópica una combinación de un corticosteroide, un agente antiinflamatorio no esteroideo y apraclonidina.
La Figura 32 es un barrido de tomografía de coherencia óptica (O.C.T.) del mismo paciente que el de la figura 31 (paciente D.F.) antes del tratamiento (A) y tres meses después del tratamiento (B) con una combinación de un corticosteroide, un agente antiinflamatorio no esteroideo y apraclonidina.
La Figura 33 es un barrido de tomografía de coherencia óptica (O.C.T.) de un paciente (paciente D.M.) que tiene una historia de visión disminuida en el ojo derecho debido a vaso nuevo oculto coroidal (degeneración macular relacionada con la edad), antes del tratamiento (A) y un mes después del tratamiento (B) con una combinación de bevacizumab (Avastin®) y apraclonidina.
La Figura 34 es una fotografía de un fondo ocular y una fluoroangiografía de un paciente (paciente B.S.S.) que tiene quejas de visión central disminuida en el ojo derecho antes del tratamiento (A), dos meses después de que haya recibido por vía tópica una combinación de bevacizumab (Avastin®) y apraclonidina (B), cuatro meses después de que se haya detenido el tratamiento tópico (C) y dos semanas después de la readministración de bevacizumab y apraclonidina (D).
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La Figura 35 es un barrido vertical de un barrido de tomografía de coherencia óptica (O.C.T.) de un paciente (paciente G.C.) que tiene quejas de visión central disminuida en el ojo derecho debida a vasos nuevos maculares clásicos antes del tratamiento (A) y una semana después del tratamiento (B) con ramipril, timolol y neosinefrina. La Figura 36 es un barrido horizontal de un barrido de tomografía de coherencia óptica (O.C.T.) del mismo paciente que el de la figura 35 (paciente G.C.) antes del tratamiento (A) y una semana después del tratamiento (B) con ramipril, timolol y neosinefrina.
La Figura 37 son resultados de ensayos de campo de visión de un paciente (paciente A.L.) que tiene un glaucoma crónico de ángulo abierto en el ojo derecho antes del tratamiento tópico (A) y dos semanas después del tratamiento tópico (B) con ramipril y brimonidina.
Descripción detallada de las realizaciones preferentes de la presente invención
Como se usa en el presente documento, la terminología "segmento anterior del ojo" significa la tercera parte delantera del ojo que incluye las estructuras delante del humor vítreo tales como córnea, iris, cuerpo ciliar y cristalino.
Como se usa en el presente documento, la terminología "segmentos posteriores del ojo" significa las dos terceras partes posteriores del ojo que incluyen la membrana hialoides anterior y las estructuras ópticas detrás de la misma tales como humor vítreo, retina, coroides, nervio óptico y disco óptico.
La expresión "disco óptico", como se usa en el presente documento, significa el área circular en la parte posterior (segmento posterior) del ojo donde el nervio óptico se conecta con la retina.
Como se usa en el presente documento, el término "coriorretina" se refiere a los segmentos posteriores del ojo en los que la retina entra en contacto con la coroides, que es la membrana media del ojo.
Los términos "tratar" y "tratamiento" significan que el trastorno ocular y/o la enfermedad ocular mejoran.
La expresión "trastornos oculares" incluye cambios en la visión, en el aspecto del ojo o tener sensaciones anómalas en el ojo. Los trastornos oculares incluyen trastornos del nervio óptico, trastornos coriorretinianos y traumatismos tales como lesiones en el ojo.
Como se usa en el presente documento, la expresión "enfermedades oculares" significa cualquier enfermedad del ojo tal como neuropatía glaucomatosa, coriorretinopatía serosa central, coriorretinopatía por miopía elevada, retinopatía pigmentosa, retinopatía diabética, oclusión venosa retiniana central, oclusión de rama venosa retiniana, presbicia, degradación de la visión relacionada con la edad, oclusión arterial retiniana central, degeneración macular exudativa, uveítis, papilitis y endoftalmitis. Esta terminología también incluye al menos una de las enfermedades anteriores y de ese modo también están contempladas dos o más enfermedades de las enfermedades anteriores del ojo por esta expresión. En una realización particular, "enfermedades oculares" se refiere a enfermedades que afectan al segmento posterior del ojo.
Mediante "trastornos oculares y/o enfermedades del ojo", se pretende indicar el presente documento al menos un trastorno ocular y/o enfermedad del ojo; esta expresión puede incluir varios (dos, tres o más de tres) trastornos oculares y/o enfermedades del ojo.
El término "animal" incluye mamíferos, en particular seres humanos y mamíferos no humanos. El término "mamífero" incluye cualquiera de los diversos animales vertebrados de sangre caliente de la clase de los mamíferos, incluyendo seres humanos y mamíferos no humanos, caracterizados por la cobertura de pelo sobre la piel y, en las hembras, glándulas mamarias productoras de leche para alimentar a los jóvenes.
Como se usa en el presente documento, "vehículo oftálmicamente aceptable" significa cualquier vehículo que no tiene ningún efecto perjudicial a largo plazo o permanente en el ojo al que se administra, en particular cualquier vehículo que se pueda situar en el ojo y que no cause irritación ocular. Los vehículos oftálmicamente aceptables incluyen agua (agua destilada o desionizada), soluciones salinas, soluciones salinas tamponada con fosfato, y otros medios acuosos.
"Agente adrenérgico", como se desvela en el presente documento, incluye un agente agonista alfa adrenérgico, un derivado de un agente agonista alfa adrenérgico, un agente betabloqueante, un derivado de un agente betabloqueante y las mezclas de los mismos.
Como se usa en el presente documento, un "agente agonista alfa adrenérgico" es un fármaco que tiene efecto similar a, o el mismo que, la epinefrina (adrenalina) o que es susceptible a la epinefrina, o sustancias similares, tales como receptores biológicos. Esta expresión incluye agonistas alfa 1, y agonistas alfa 2. Los agonistas alfa 1 estimulan la actividad de la fosfolipasa C en el cuerpo humano y animal, que da como resultado vasoconstricción y midriasis (dilatación excesiva de la pupila). Los agonistas alfa 2 son capaces de inhibir la actividad de la adenil ciclasa en el cuerpo humano y animal y se usan de forma notable como antihipertensivos, sedantes, para reducir las
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secreciones del humor acuoso del ojo, y para facilitar el flujo de salida del humor acuoso a través de la ruta uveoescleral. Algunos ejemplos de agonista alfa 1 incluyen neosinefrina. Algunos ejemplos de agonistas alfa 2 incluyen brimonidina, apraclonidina y clonidina. Otros agentes agonistas alfa adrenérgicos que se desvelan en el presente documento, que se pueden usar en los métodos y compuestos desvelados incluyen metoxamina, metilnorepinefrina, oximetazolina, fenilefrina, pivalato de neosinefrina, beta-metilepinefrina, guanfacina, guanabenz, guanoxabenz, guanetidina, tizanidina, y las mezclas de los mismos. De acuerdo con la presente invención, los agentes agonistas alfa adrenérgicos incluyen apraclonidina, brimonidina, o neosinefrina.
Mediante "agente betabloqueante" (o agente antagonista beta adrenérgico) se pretende indicar en el presente documento un fármaco que bloquea la acción de la epinefrina (adrenalina) y/o norepinefrina (noradrenalina) en el cuerpo humano y animal. Estos compuestos se usan de forma notable para disminuir la tensión intraocular y/o reducir las secreciones del humor acuoso del ojo. Esta expresión incluye antagonistas de los receptores adrenérgicos beta 1, beta 2 y beta 3. Los agentes betabloqueantes que se desvelan en el presente documento, que se pueden usar en los métodos, composiciones y kits desvelados, incluyen timolol, sotalol, propranolol, penbutolol, nadolol, metoprolol, labetalol, esmolol, carteolol, bisoprolol, betaxolol, atenolol, acebutolol, levobunolol, metipranolol y las mezclas de los mismos. De acuerdo con la invención, el agente betabloqueante es timolol.
Mediante "derivado de un agente agonista alfa adrenérgico" de acuerdo con la presente divulgación, se pretende indicar un compuesto obtenido a través de una modificación química de un agonista alfa 1 o un agonista alfa 2, y que retiene respectivamente la capacidad de estimular la actividad de la fosfolipasa C o la capacidad de inhibir la actividad de la adenil ciclasa en un modelo animal tal como un ratón, una rata o un mono. Dichos derivados son preferentemente compuestos que contienen amino, más preferentemente que tienen valores de pKa mayores de 7, preferentemente aproximadamente de 7,5 a 9. La actividad de alfa 1 o alfa 2 de un derivado de un agente agonista adrenérgico se puede mostrar, por ejemplo, por aplicación a un ojo de un ratón, una rata o un mono de unas pocas gotas (una, dos o tres) de dicho derivado en solución en un vehículo oftálmicamente aceptable, y aplicación, al otro ojo del mismo animal, del mismo volumen de un vehículo oftálmicamente aceptable solo, y comparación de la dilatación de la pupila (en el caso de un derivado de agonista alfa 1) o las secreciones del humor acuoso (en el caso de un derivado de agonista alfa 2) de los dos ojos. Los "derivados de un agente agonista alfa adrenérgico" incluyen derivados de imidazolina tales como oximetazolina, xilometazolina, tetrahidrozolina y similares. Además, también se pueden usar los derivados que se definen en los documentos de Patente de Estados Unidos con números 7.345.077 y 7.335.803 como derivados en los métodos, composiciones y kits que se desvelan en el presente documento.
Mediante "derivado de agente betabloqueante" de acuerdo con la presente divulgación, se pretende indicar un compuesto que se obtiene a través de una modificación química de un agente betabloqueante que se ha definido anteriormente, y que retiene la capacidad de disminuir la tensión intraocular y/o reducir las secreciones del humor acuoso del ojo en un modelo animal tal como un ratón, una rata o un mono. Estas propiedades se pueden mostrar, por ejemplo, por aplicación a un ojo de un ratón, una rata o un mono de unas pocas gotas (una, dos o tres) de dicho derivado en solución en un vehículo oftálmicamente aceptable, y aplicación, al otro ojo del mismo animal, del mismo volumen de un vehículo oftálmicamente aceptable solo, y medición y comparación de la tensión intraocular y/o las secreciones del humor acuoso de los dos ojos. Los derivados de agentes betabloqueantes pueden incluir derivados de guaiacoxi propanolamina tales como los que se describen en el documento de Patente de Estados Unidos n.° 5.804.603.
De ese modo, una parte de la presente divulgación es un método para suministrar fármacos a los segmentos posterior y anterior de los ojos (de uno o de los dos ojos) que comprende poner en contacto la superficie del ojo con una cantidad eficaz de un fármaco para el tratamiento de trastornos oculares y/o enfermedades del ojo y una cantidad fisiológicamente aceptable de un agente adrenérgico seleccionado entre el grupo que consiste en agentes agonistas alfa adrenérgicos, derivados de los agentes agonistas alfa adrenérgicos, agentes betabloqueantes, derivados de los agentes betabloqueantes y las mezclas de los mismos, en un vehículo oftálmicamente aceptable.
Por lo tanto, los métodos, las composiciones y los kits de la presente divulgación proporcionan el tratamiento de numerosos trastornos oculares y/o enfermedades del ojo tales como glaucoma, retinopatía por glaucoma, retinopatía diabética, vasos nuevos coroidales (degeneración macular relacionada con la edad; miopía elevada; degeneración macular), uveítis (en particular, uveítis anterior y/o posterior), infecciones oculares, papilitis, endoftalmitis, inflamación del disco óptico, oclusión arterial o venosa, coriorretinopatía serosa central (CSCR), retinopatía pigmentosa. Los métodos, las composiciones y los kits que se desvelan en el presente documento se pueden usar, en particular, para mejorar la visión de uno o los dos ojos, y más particularmente para mejorar la visión a distancia y/o la visión cercana.
Se puede tratar al menos un trastorno ocular y/o enfermedad del ojo con los métodos y las composiciones que se desvelan en el presente documento y también se pueden tratar más de uno o varios trastornos y/o enfermedades oculares.
La invención incluye las realizaciones que se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 14. En la presente divulgación, el fármaco para tratar los trastornos y/o las enfermedades de los ojos se puede administrar por vía tópica en forma de suspensiones, geles o pomadas o en forma de gotas o soluciones oftálmicas junto con una cantidad fisiológicamente aceptable de un agente adrenérgico seleccionado entre el grupo que consiste en agentes
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agonistas alfa adrenérgicos, derivados de los agentes agonistas alfa adrenérgicos, agentes betabloqueantes, derivados de los agentes betabloqueantes y las mezclas de los mismos.
En una realización particular, los compuestos activos se administran de acuerdo con la presente divulgación o invención al ojo mezclados con un vehículo oftálmicamente aceptable. Se puede emplear cualquier vehículo oftálmicamente aceptable adecuado, por ejemplo convencional, como se define en el presente documento.
Puede ser deseable formular el fármaco para tratar los trastornos y/o las enfermedades de los ojos y el agente adrenérgico que se pueden usar en los métodos, las composiciones y los kits de la presente divulgación en forma de agentes tópicos que se instilan en el ojo. Tales formulaciones pueden contener el ingrediente activo en un intervalo de concentración de aproximadamente un 0,01 % a un 20 % de peso por volumen (p/v), preferentemente de un 0,05 % a un 10 % (p/v), y más preferentemente de un 0,5 % a un 3 % (p/v). La propia composición puede incluir, además del ingrediente activo, excipientes que se conocen por sí mismos en la técnica para la preparación de composiciones oftálmicas, en particular soluciones oftálmicas.
Las composiciones oftálmicas (soluciones u otras formulaciones) que contienen el agente o agentes adrenérgicos y/o el fármaco o fármacos para el tratamiento de trastornos y/o enfermedades de los ojos se pueden administrar al ojo de un mamífero con tanta frecuencia como sea necesaria para obtener una mejora del trastorno ocular y/o la enfermedad ocular. Los expertos en la materia reconocerán que la frecuencia de administración y la duración del tratamiento dependen de la naturaleza precisa del ingrediente o ingredientes activos y su concentración en la formulación oftálmica, y diversos factores tales como el tipo y la gravedad del trastorno ocular y/o la enfermedad ocular, la edad y el peso del paciente, las condiciones físicas generales del paciente y la causa del trastorno ocular y/o la enfermedad ocular. Dentro de estas directrices se contempla que las formulaciones oftálmicas (preferentemente soluciones oftálmicas) de la presente divulgación se administran por vía tópica al ojo de un mamífero aproximadamente una vez, dos veces o tres veces al día. La duración del tratamiento administrado de acuerdo con la presente divulgación puede variar, por ejemplo, de pocas semanas (al menos una semana) a pocos meses (al menos un mes), en particular de 1 semana a 6 meses, preferentemente al menos 2 semanas y menos de 4 meses y más preferentemente al menos 3 semanas y menos de 3 meses. Sin embargo, se puede requerir un tratamiento prolongado. En particular, el tratamiento puede durar de por vida, por ejemplo en el caso de reaparición del trastorno ocular y/o la enfermedad ocular.
En una realización particular de la divulgación o la invención, la cantidad fisiológicamente aceptable del agente o agentes adrenérgicos que se definen en el presente documento se administra antes de la administración de la cantidad eficaz del fármaco o fármacos para el tratamiento de trastornos y/o enfermedades de los ojos; por lo tanto, en este caso, el agente o agentes adrenérgicos contactan con el ojo antes que el fármaco o fármacos para el tratamiento de trastornos y/o enfermedades de los ojos.
Los agentes agonistas alfa adrenérgicos que se pueden usar en los métodos, las composiciones y los kits que se desvelan en el presente documento se pueden seleccionar entre el grupo que comprende o consiste en metoxamina, metilnorepinefrina, oximetazolina, fenilefrina, neosinefrina, en particular pivalato de neosinefrina, beta- metilepinefrina, brimonidina, apraclonidina, clonidina, guanfacina, guanabenz, guanoxabenz, guanetidina, tizanidina, y las mezclas de los mismos. Los agentes agonistas alfa adrenérgicos que se pueden usar en la presente invención incluyen apraclonidina, brimonidina, o neosinefrina.
Los agentes betabloqueantes que se pueden usar en los métodos, las composiciones y los kits que se desvelan en el presente documento se pueden seleccionar entre el grupo que comprende o consiste en timolol, sotalol, propranolol, penbutolol, nadolol, metoprolol, labetalol, esmolol, carteolol, bisoprolol, betaxolol, bisoprolol, atenolol, acebutolol, levobunolol, metipranolol y las mezclas de los mismos. El agente betabloqueante que se puede usar en la presente invención es timolol.
La cantidad real del agente o agentes adrenérgicos y el fármaco o fármacos para el tratamiento de trastornos y/o enfermedades del ojo que se administran en cualquier caso dado se determinará por el médico teniendo en cuenta las circunstancias pertinentes, tales como el tipo y la gravedad del trastorno ocular y/o la enfermedad ocular, la edad y el peso del paciente, la condición física general del paciente y la causa del trastorno ocular y/o la enfermedad ocular.
A modo de ejemplo, las cantidades fisiológicamente aceptables del agente agonista alfa adrenérgico, el agente betabloqueante, el derivado o derivados de un agente agonista alfa adrenérgico, el derivado o derivados de un agente betabloqueante y las mezclas de los mismos que se administran generalmente a una persona o a un animal con necesidad de las mismas varían de un 0,01 % a un 20 % (p/v), preferentemente de un 0,1 % a un 15 % (p/v) y más preferentemente de un 0,1 % a un 3 % (p/v), por ejemplo de un 0,1 % a un 2 % (p/v) o de un 0,2 % a un 1 % (p/v) si se usan gotas oftálmicas y de un 0,1 % a un 2 % (p/v) en el caso de administración tópica.
La cantidad eficaz de un fármaco para el tratamiento de trastornos oculares y/o enfermedades del ojo se administra generalmente a una persona o a un animal con necesidad de las mismas en una concentración que varía de un 0,001 a un 15 % (p/v), preferentemente de un 0,05 a un 10 % (p/v) y más preferentemente de un 0,1 a un 3 % (p/v)
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Las sustancias o fármacos que se usan para el tratamiento de trastornos de los ojos y/o enfermedades oculares se pueden seleccionar entre el grupo de antagonistas de calcio, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, generadores de nitratos u óxido nítrico, agonistas beta adrenérgicos, antioxidantes y secuestradores de radicales, agentes dopaminérgicos y serotoninérgicos, inhibidores de la monoamina oxidasa, agentes antiinflamatorios, factores de crecimiento, agentes neuroprotectores, agentes vasoactivos del factor de crecimiento, neuropéptidos, mediadores antiinflamatorios, agentes antiinfectivos, agentes de asociación antiisquémica, agentes antiinflamatorios no esteroideos, agentes antifactor de crecimiento, y las mezclas de los mismos. De acuerdo con la invención, el fármaco que se usa para el tratamiento de trastornos de los ojos y/o enfermedades oculares es un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina que es Ramipril.
Los fármacos o las combinaciones de fármacos de acuerdo con la presente divulgación invención se pueden administrar a temperatura ambiente.
Algunos ejemplos de los antagonistas de calcio que se pueden usar en los métodos, las composiciones y los kits que se desvelan en el presente documento se pueden seleccionar entre el grupo que consiste en verapamilo, nifedipina, nimadipina, diltiazem, nicardipina, felodipina, amlodipina, isradipina y las mezclas de los mismos.
Algunos ejemplos de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina que se pueden usar en los métodos, las composiciones y los kits que se desvelan en el presente documento se seleccionan entre el grupo que comprende captopril, enalapril, usinopril, ramipril, kinapril, benazepril, cilazapril y las mezclas de los mismos.
Nitratos, dinitrato de isosorbida, mononitrato de isosorbida, linsidomina y las mezclas de los mismos son ejemplos de generadores de nitratos u óxido nítrico que se pueden usar en los métodos, las composiciones y los kits de la presente divulgación.
Los agonistas beta adrenérgicos que se pueden usar en los métodos, las composiciones y los kits que se desvelan en el presente documento se seleccionan entre el grupo que comprende salbutamol, terbutalina, isoprenalina y las mezclas de los mismos mientras que los antioxidantes y los secuestradores de radicales que se pueden usar en la presente divulgación se pueden seleccionar entre el grupo que comprende ácido ascórbico, glutatión catalasas y sus derivados y las mezclas de los mismos.
El agente dopaminérgico y serotoninérgico que se puede usar en los métodos, las composiciones y los kits que se desvelan en el presente documento se puede seleccionar entre el grupo que comprende: levodopa, amantadina, bromocriptina, serotonina y las mezclas de los mismos.
Amitriptilina, nortriptilina, selegilina y las mezclas de los mismos son inhibidores de la monoamina oxidasa que se pueden usar en los métodos, las composiciones y los kits de la presente divulgación.
Algunos ejemplos de agentes antiinflamatorios que se pueden usar en los métodos, las composiciones y los kits que se desvelan de la presente divulgación son agentes antiinflamatorios no esteroideos o agentes antiinflamatorios esteroideos, en particular corticosteroides, o las mezclas de los mismos.
Algunos ejemplos de fármacos antiinflamatorios no esteroideos que se pueden usar en los métodos, las composiciones y los kits de la presente divulgación se pueden seleccionar entre el grupo que comprende o consiste en aspirina, ácidos arilalcanoicos tales como bromfenaco, indometacina, oxameticina, ácidos 2-arilpropionicos tales como fenbufeno, pirprofeno, ketoprofeno, ibuprofeno, oxaprozina, y ketorolaco, ácidos femámicos, derivados de pirazolidina tales como clofezonem kebuzona y fenazona, ocicams tales como droxicam y meloxicam, e inhibidores de COX-2, tales como celecoxib y rofecoxib.
Algunos ejemplos de corticosteroides que se pueden usar en los métodos, las composiciones y los kits de la presente divulgación se pueden seleccionar entre el grupo que consiste en cortisona, hidrocortisona, deltacortisona, prednisolona, prednisona, deltahidrocortisona o prednisolona, metilprednisolona o medrocortisona, fluorohidrocortisona o fluorocortisona, fluorometilprednisolona o dexametasona, fluorometildeltahidrocortisona o betametasona y parametasona.
Se pueden usar factores de crecimiento tales como factores de crecimiento nervioso (NGF), factores de crecimiento epidérmico (EGF), factores de crecimiento derivados de plaquetas (PDGF), factores de crecimiento de transformación (TGF) y las mezclas de los mismos en los métodos, las composiciones y los kits de la presente divulgación.
Los agentes antifactor de crecimiento que se pueden usar en los métodos, las composiciones y los kits de la presente divulgación incluyen agentes antifactor de crecimiento endotelial vascular (anti-VEGF), agentes antifactor de crecimiento de tipo insulina (anti-IGF), agentes antifactor de crecimiento de fibroblastos (anti-FGF), agentes antifactor de crecimiento derivado de plaquetas (anti-PDGF), agentes antifactor de crecimiento de placenta y las mezclas de los mismos.
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Los agentes anti-VEGF que se pueden usar en los métodos, las composiciones y los kits de la presente divulgación se pueden seleccionar entre el grupo que comprende bevacizumab (Avastin®), ranibizumab (Lucentis®), pegaptanib (Macugen®), y las mezclas de los mismos.
Los mediadores antiinflamatorios que se pueden usar en los métodos, las composiciones y los kits de la presente divulgación se pueden seleccionar entre el grupo que comprende citoquinas, bradiquinina, histamina, serotonina, trombina, ADP, acetilcolina, adrenalina y los derivados y las mezclas de los mismos.
Los agentes antiinfectivos que se pueden usar en los métodos, las composiciones y los kits de la presente divulgación se pueden seleccionar entre el grupo que comprende antibióticos, agentes antifúngicos, agentes antivirales y las mezclas de los mismos.
También se pueden usar compuestos de asociación antiisquémica seleccionados entre el grupo que comprende inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, agentes antiinflamatorios no esteroideos y las mezclas de los mismos, en los métodos, las composiciones y los kits de la presente divulgación.
En una realización particular, los fármacos (es decir, el agente o agentes adrenérgicos y el fármaco o fármacos para el tratamiento de trastornos y/o enfermedades de los ojos) se suministran al segmento posterior del ojo. Dichos fármacos se pueden suministrar, en particular, a la coriorretina y el disco óptico de los ojos.
En otro aspecto, la presente divulgación se refiere a un método de tratamiento de trastornos oculares y/o enfermedades del ojo mediante el suministro de fármacos a la coriorretina y el disco óptico de un ojo que comprende administrar a una persona o a un animal con necesidad de tal tratamiento
- una cantidad eficaz de un fármaco para el tratamiento de la coriorretina y/o el disco óptico y
- una cantidad fisiológicamente aceptable de un agente adrenérgico seleccionado entre el grupo que consiste en agentes agonistas alfa adrenérgicos, derivados de los agentes agonistas alfa adrenérgicos, agentes betabloqueantes, derivados de los agentes betabloqueantes y las mezclas de los mismos.
Como se ha expuesto anteriormente, la cantidad eficaz del fármaco para tratar la coriorretina y el disco óptico se puede seleccionar entre el grupo que comprende antagonistas de calcio, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, generadores de nitratos u óxido nítrico, agonistas beta adrenérgicos, antioxidantes y secuestradores de radicales, agentes dopaminérgicos y serotoninérgicos, inhibidores de la monoamina oxidasa, agentes antiinflamatorios, factores de crecimiento, neuropéptidos, mediadores antiinflamatorios, agentes antiinfectivos, agentes antiinflamatorios no esteroideos, agentes de asociación antiisquémica (agentes antiinflamatorios no esteroideos e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina), agentes neuroprotectores, agentes vasoactivos del factor de crecimiento, agentes antifactor de crecimiento, en particular agentes antifactor de crecimiento endotelial vascular (anti-VEGF), agentes antifactor de crecimiento de tipo insulina (anti-IGF), agentes antifactor de crecimiento de fibroblastos (anti-FGF), agentes antifactor de crecimiento derivado de plaquetas (anti- PDGF), agentes antifactor de crecimiento de placenta, y las mezclas de los mismos. Los fármacos específicos y las cantidades que también se pueden usar en este método se han expuesto anteriormente. De acuerdo con la invención, el fármaco que se usa para tratar trastornos de los ojos y/o enfermedades oculares es un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina que es Ramipril.
Los agentes agonistas alfa adrenérgicos que se pueden usar en los métodos, las composiciones y los kits de la presente divulgación o invención son como se han definido anteriormente.
Los agentes betabloqueantes que se pueden usar en los métodos, las composiciones y los kits de la presente divulgación o invención son como se han definido anteriormente.
La cantidad eficaz de un fármaco para el tratamiento de la coriorretina y/o el disco óptico se administra en una concentración que varía de un 0,001 a un 15 % (p/v), preferentemente de un 0,05 a un 10 % (p/v), y más preferentemente de un 0,1 a un 3 % (p/v).
Las cantidades fisiológicamente aceptables del agente agonista alfa adrenérgico, el agente beta bloqueante, el derivado de un agente agonista alfa adrenérgico, el derivado de un agente betabloqueante y las mezclas de los mismos que se administran generalmente de acuerdo con la presente divulgación o invención varían de un 0,01 % a un 20 % (p/v), preferentemente de un 0,1 % a un 15 % (p/v), y más preferentemente de un 0,1 % a un 3 % (p/v), por ejemplo de un 0,1 % a un 2 % (p/v) o de un 0,2 % a un 1 % (p/v) si se usan gotas oftálmicas y de un 0,1 % a un 2 % (p/v) en el caso de administración tópica. Más específicamente, las cantidades fisiológicamente aceptables del agente o agentes agonistas alfa adrenérgicos o los derivados de los mismos que se administran generalmente varían de un 0,01 % a un 20 % (p/v), preferentemente de un 0,1 a un 3 % (p/v) mientras que las cantidades fisiológicamente aceptables del agente o agentes betabloqueantes o los derivados de los mismos que se administran varían generalmente de un 0,05 % a un 2 % (p/v), preferentemente de un 0,1 % a un 1 % (p/v), y más preferentemente de un 0,1 % a un 0,5 % (p/v).
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En el método para tratar la coriorretina y el disco óptico de la presente divulgación, o el kit o la composición para su uso de acuerdo con la invención, el fármaco o fármacos y las cantidades fisiológicamente aceptables de un agente adrenérgico se pueden administrar simultáneamente o dicho agente adrenérgico se puede administrar antes del fármaco o fármacos que se usan para tratar el al menos un trastorno ocular y/o enfermedad ocular.
Si dicho agente adrenérgico seleccionado entre el grupo que consiste en agentes agonistas alfa adrenérgicos, derivados de los agentes agonistas alfa adrenérgicos, agentes betabloqueantes, derivados de los agentes betabloqueantes y las mezclas de los mismos de acuerdo con la presente divulgación o invención se administra antes del fármaco o fármacos, se administra habitualmente de 1 segundo a 3 horas, preferentemente de 5 a 60 minutos, antes de la administración del fármaco o fármacos de tratamiento.
En otra realización más, la presente divulgación proporciona una composición que comprende, consiste en o consiste básicamente en
a) un agente adrenérgico seleccionado entre el grupo que consiste en agentes agonistas alfa adrenérgicos, derivados de los agentes agonistas alfa adrenérgicos, agentes betabloqueantes, derivados de los agentes betabloqueantes y las mezclas de los mismos, y
b) un fármaco que trata trastornos oculares y/o enfermedades del ojo.
Dicho fármaco para el tratamiento de trastornos oculares y/o enfermedades del ojo se puede seleccionar entre el grupo que comprende antagonistas de calcio, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, generadores de nitratos u óxido nítrico, agonistas beta adrenérgicos, antioxidantes y secuestradores de radicales, agentes dopaminérgicos y serotoninérgicos, inhibidores de la monoamina oxidasa, agentes antiinflamatorios, factores de crecimiento, neuropéptidos, mediadores antiinflamatorios, agentes antiinfectivos, agentes antiinflamatorios no esteroideos, agentes de asociación antiisquémica (agentes antiinflamatorios no esteroideos e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina), agentes antifactor decrecimiento, en particular agentes antifactor de crecimiento endotelial vascular (anti-VEGF), agentes antifactor de crecimiento de tipo insulina (anti-IGF), agentes antifactor de crecimiento de fibroblastos (anti-FGF), agentes antifactor de crecimiento derivado de plaquetas (anti- PDGF), agentes antifactor de crecimiento de placenta, y las mezclas de los mismos.
En un aspecto particular, dicha composición puede comprender tanto (i) un agente agonista alfa adrenérgico o un derivado del mismo y (ii) un agente betabloqueante, o un derivado del mismo.
En un aspecto particular, dicho fármaco para el tratamiento de trastornos oculares y/o enfermedades del ojo se puede seleccionar entre el grupo que consiste en inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, agentes antiinflamatorios no esteroideos, agentes antifactor de crecimiento, agentes antiinflamatorios esteroideos, en particular corticosteroides, y las mezclas de los mismos. Dicho fármaco o fármacos son como se han expuesto anteriormente.
En otro aspecto particular, dicho fármaco para el tratamiento de trastornos oculares y/o enfermedades del ojo puede ser un agente antifactor de crecimiento como se define en el presente documento, en particular un agente antifactor de crecimiento endotelial vascular (agente anti-VEGF), un corticosteroide como se ha expuesto anteriormente o las mezclas de los mismos.
En otro aspecto particular, dicho fármaco para el tratamiento de trastornos oculares y/o enfermedades del ojo es un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina y/o un agente antiinflamatorio no esteroideo (complejo antiisquémico). En este caso, el agente adrenérgico se selecciona generalmente entre el grupo que consiste en agentes agonistas alfa adrenérgicos, derivados de los agentes agonistas alfa adrenérgicos y las mezclas de los mismos. Dicho fármaco o fármacos son como se han expuesto anteriormente.
En otro aspecto particular, dicho fármaco para el tratamiento de trastornos y/o enfermedades de los ojos es un corticosteroide y un agente anti-VEGF. Dicho fármaco o fármacos son como se han expuesto anteriormente.
La invención proporciona más específicamente la composición como se define en la reivindicación 7.
Las composiciones de la invención se pueden usar como un medicamento. En particular, dichas composiciones son adecuadas para el tratamiento y en particular el tratamiento tópico de un trastorno y/o una enfermedad del ojo seleccionados entre el grupo que comprende o consiste en retinopatía diabética, oclusión arterial y venosa retiniana, degradación de la visión relacionada con la edad (agudeza visual cercana y lejana; campo visual), edema macular, coriorretinopatía central grave, degeneración macular exudativa (degeneración macular relacionada con la edad, miopía elevada; degeneración macular) uveítis, papilitis, neuropatía por glaucoma. La invención proporciona más específicamente un kit o una composición para su uso como se define en las reivindicaciones.
Los agentes agonistas alfa adrenérgicos que se pueden usar en los métodos, las composiciones y los kits de la presente divulgación o invención son como se han definido anteriormente.
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Los agentes betabloqueantes que se pueden usar en los métodos, las composiciones y los kits de la presente divulgación o invención son como se han definido anteriormente.
En tal composición que se ha desvelado, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina que se pueden usar se pueden seleccionar entre el grupo que comprende o consiste en captopril, enalapril, usinopril, ramipril, kinapril, benazepril, cilazapril y las mezclas de los mismos.
Los agentes antiinflamatorios no esteroideos que se pueden usar en la composición se pueden seleccionar entre el grupo que comprende o consiste en aspirina, ácidos arilalcanoicos tales como bromfenaco, indometacina, oxameticina, ácidos 2-arilpropionicos tales como fenbufeno, pirprofeno, ketoprofeno, ibuprofeno, oxaprozina, y ketorolaco, ácidos femámicos, derivados de pirazolidina tales como clofezonem kebuzona y fenazona, ocicams tales como droxicam y meloxicam, e inhibidores de COX-2, tales como celecoxib y rofecoxib.
En las composiciones de la presente divulgación o invención, el agente adrenérgico está presente generalmente en cantidades que varían de un 0,01 % a un 20 % (p/v), preferentemente de un 0,1 % a un 15 % (p/v), y más preferentemente de un 0,1 % a un 3 % (p/v), por ejemplo de un 0,1 % a un 3 % (p/v), de un 0,2 % a un 2 % (p/v) o de un 0,1 % a un 0,5 % (p/v). Más específicamente, las cantidades del agente o agentes agonistas alfa adrenérgicos o los derivados de los mismos que están presentes en las composiciones de la divulgación o invención varían generalmente de un 0,01 % a un 20 % (p/v), preferentemente de un 0,1 % a un 3 % (p/v) mientras que las cantidades del agente o agentes betabloqueantes o los derivados de los mismos que están presentes en las composiciones de la divulgación o invención varían generalmente en unas cantidades de un 0,05 % a un 2 % (p/v), preferentemente de un 0,1 % a un 1 % (p/v), y más preferentemente de un 0,1 % a un 0,5 % (p/v). El fármaco para el tratamiento de trastornos oculares y/o enfermedades del ojo está presente generalmente en cantidades que varían de un 0,001 % a un 15 % (p/v), preferentemente de un 0,05 % a un 10 % (p/v), y más preferentemente de un 0,1 % a un 3 % (p/v).
En otro aspecto más la presente divulgación proporciona una composición para el tratamiento tópico de retinopatía diabética, edema macular, degeneración macular exudativa, oclusión venosa retiniana central u oclusión de rama venosa retiniana, uveítis, papilitis, o endoftalmitis que comprende, consiste en o consiste básicamente en
a) un agente adrenérgico seleccionado entre el grupo que consiste en agentes agonistas alfa adrenérgicos, derivados de los agentes agonistas alfa adrenérgicos, agentes betabloqueantes, derivados de los agentes betabloqueantes y las mezclas de los mismos, y
b) un inhibidor o inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y/o un agente o agentes antiinflamatorios no esteroideos y/o un agente o agentes antiinflamatorios esteroideos, en particular un corticosteroide o corticosteroides, o las mezclas de los mismos.
El agente adrenérgico, el inhibidor o inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, el agente o agentes antiinflamatorios no esteroideos y el corticosteroide o corticosteroides que se usan en esta composición pueden ser cualquier fármaco expuesto anteriormente con respecto a los otros métodos y composiciones.
Las cantidades del agente o agentes alfa adrenérgicos, el agente o agentes betabloqueantes, el derivado o derivados de los mismos o las mezclas de los mismos que se pueden usar son como se han expuesto anteriormente.
Las cantidades del inhibidor o inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, el agente o agentes antiinflamatorios no esteroideos y/o el corticosteroide o corticosteroides que se pueden usar varían generalmente de un 0,001 % a un 15 % (p/v), preferentemente de un 0,05 % a un 10 % (p/v), y más preferentemente de un 0,1 % a un 3 % (p/v).
En otro aspecto más la presente divulgación proporciona una composición para el tratamiento tópico de degradación de la visión relacionada con la edad y presbicia que comprende o consiste en:
a) un agente agonista alfa adrenérgico y/o un derivado de un agente agonista alfa adrenérgico y
b) un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina y/o un agente antiinflamatorio no esteroideo y/o un agente antifactor de crecimiento endotelial vascular (agente anti-VEGF) seleccionado entre el grupo que comprende bevacizumab (Avastin®), ranibizumab (Lucentis®), pegaptanib (Macugen®) y las mezclas de los mismos.
El agente agonista alfa adrenérgico, el inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina y el agente antiinflamatorio no esteroideo y el corticosteroide o corticosteroides que se usan en esta composición pueden ser cualquier fármaco que se ha expuesto anteriormente con respecto a los otros métodos y composiciones.
Las cantidades del agente o agentes alfa adrenérgicos, el derivado o derivados de los mismos y las mezclas de los mismos que se pueden usar son como se han expuesto anteriormente.
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Las cantidades del inhibidor o inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, el agente o agentes antiinflamatorios no esteroideos y/o el agente o agentes anti-VEGF que se pueden usar varían generalmente de un 0,001 % a un 15 % (p/v), preferentemente de un 0,05 % a un 10 % (p/v), y más preferentemente de un 0,1 % a un 3 % (p/v).
En otro aspecto más, la presente divulgación proporciona un método para aumentar la transferencia de un fármaco a la órbita ocular, la esclerótica posterior y a continuación a la coriorretina y el disco óptico para tratar trastornos y/o enfermedades del ojo que comprende poner en contacto la superficie de un ojo o los dos ojos con
a) un agente adrenérgico fisiológicamente aceptable seleccionado entre el grupo que consiste en agentes agonistas alfa adrenérgicos, derivados de los agentes agonistas alfa adrenérgicos, agentes betabloqueantes, derivados de los agentes betabloqueantes y las mezclas de los mismos, y
b) una cantidad farmacéuticamente aceptable de un segundo fármaco que trata trastornos y/o enfermedades de los ojos.
Como se ha expuesto anteriormente, los agentes agonistas alfa adrenérgicos que se pueden usar en los métodos, las composiciones y los kits de la presente divulgación son como se han definido anteriormente.
Los agentes betabloqueantes que se pueden usar en los métodos, las composiciones y los kits de la presente divulgación son como se han definido anteriormente.
Las cantidades del agente o agentes alfa adrenérgicos, el agente o agentes betabloqueantes, el derivado o derivados de los mismos y las mezclas de los mismos que se pueden usar son como se han expuesto anteriormente.
La cantidad farmacéuticamente aceptable de un segundo fármaco que trata trastornos y/o enfermedades de los ojos que se puede usar es como se ha expuesto anteriormente.
Un agente adrenérgico para la transferencia, al segmento posterior de los ojos, de un segundo fármaco que trata trastornos y/o enfermedades de los ojos, para el tratamiento de enfermedades y/o trastornos del ojo es otro aspecto de la presente divulgación. Dicho agente adrenérgico se selecciona entre el grupo que consiste en agentes agonistas alfa adrenérgicos, derivados de los agentes agonistas alfa adrenérgicos, agentes betabloqueantes, derivados de los agentes betabloqueantes y las mezclas de los mismos.
Como se ha expuesto anteriormente, los agentes agonistas alfa adrenérgicos que se pueden usar en los métodos, las composiciones y los kits de la presente divulgación son como se han definido anteriormente.
Los agentes betabloqueantes que se pueden usar en los métodos, las composiciones y los kits de la presente divulgación son como se han definido anteriormente.
Las cantidades del agente o agentes alfa adrenérgicos, el agente o agentes betabloqueantes, el derivado o derivados de los mismos o las mezclas de los mismos que se pueden usar son como se han expuesto anteriormente.
El segundo fármaco que trata trastornos y/o enfermedades de los ojos que se pueden usar en los métodos, las composiciones y los kits de la presente divulgación se pueden seleccionar entre el grupo que comprende o consiste en antagonistas de calcio, generadores de nitratos u óxido nítrico, agonistas beta adrenérgicos, antioxidantes y secuestradores de radicales, agentes dopaminérgicos y serotoninérgicos, inhibidores de la monoamina oxidasa, agentes antiinflamatorios, factores de crecimiento, neuropéptidos, mediadores antiinflamatorios, agentes antiinfectivos, agentes de asociación antiisquémica (agentes antiinflamatorios no esteroideos e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina), agentes antifactor de crecimiento, en particular agentes antifactor de crecimiento endotelial vascular (anti-VEGF), agentes antifactor de crecimiento de tipo insulina (anti-IGF), agentes antifactor de crecimiento de fibroblastos (anti-FGF), agentes antifactor de crecimiento derivado de plaquetas (anti- PDGF), agentes antifactor de crecimiento de placenta, y las mezclas de los mismos. Los fármacos específicos que también se pueden usar en este método se han expuesto anteriormente. Los fármacos específicos que se usan para tratar trastornos y/o enfermedades oculares pueden ser cualquier fármaco que se ha expuesto anteriormente con respecto a los otros métodos.
Las cantidades del agente o agentes alfa adrenérgicos, el agente o agentes betabloqueantes, el derivado o derivados de los mismos y las mezclas de los mismos que se pueden usar son como se han expuesto anteriormente.
La cantidad farmacéuticamente aceptable del segundo fármaco depende del fármaco que se usa. Algunos ejemplos de cantidades farmacéuticamente aceptables incluyen cantidades que varían de un 0,1 a un 15 % (p/v), preferentemente de un 0,5 a un 10 %, y más preferentemente de un 0,5 a un 3 % (p/v).
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La presente divulgación también proporciona el uso de
a) un agente adrenérgico seleccionado entre el grupo que consiste en agentes agonistas alfa adrenérgicos, derivados de los agentes agonistas alfa adrenérgicos, agentes betabloqueantes, derivados de los agentes betabloqueantes y las mezclas de los mismos, y
b) una cantidad farmacéuticamente aceptable de un segundo fármaco que trata trastornos y/o enfermedades de los ojos,
para la fabricación de un medicamento para tratar trastornos y/o enfermedades del ojo.
Como se ha expuesto anteriormente, los agentes agonistas alfa adrenérgicos que se pueden usar en los métodos, las composiciones y los kits de la presente divulgación son como se han definido anteriormente.
Los agentes betabloqueantes que se pueden usar en los métodos, las composiciones y los kits de la presente divulgación son como se han definido anteriormente.
Las cantidades de los agentes adrenérgicos que están presentes en este medicamento son como se han expuesto anteriormente.
La cantidad farmacéuticamente aceptable de un segundo fármaco que trata trastornos y/o enfermedades de los ojos que se puede usar es como se ha expuesto anteriormente.
En otra realización más la presente divulgación proporciona un kit que comprende, consiste en o consiste básicamente en:
- (a) un agente adrenérgico seleccionado entre el grupo que consiste en agentes agonistas alfa adrenérgicos, derivados de los agentes agonistas alfa adrenérgicos, agentes betabloqueantes, derivados de los agentes betabloqueantes y las mezclas de los mismos, o una composición que comprende, consiste en o consiste básicamente en dicho agente adrenérgico,
y
- (b) un fármaco que trata trastornos y/o enfermedades de los ojos.
Los agentes alfa adrenérgicos, los agentes betabloqueantes y los derivados de los mismos, así como el fármaco para el tratamiento de trastornos y/o enfermedades de los ojos son como se han expuesto anteriormente.
Las cantidades de dicho agente adrenérgico y dicho fármaco para el tratamiento de trastornos y/o enfermedades de los ojos que se pueden usar son como se han expuesto anteriormente.
El kit de la invención es como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
Estos kits se pueden usar en los métodos de la presente divulgación y de acuerdo con la invención, para su uso en el tratamiento de trastornos coriorretinianos y/o del disco óptico en una persona o un animal.
En un aspecto particular, dichos kits comprenden tanto (i) un agente agonista alfa adrenérgico o un derivado del mismo y (ii) un agente beta bloqueante, o un derivado del mismo. De acuerdo con la invención, dichos ingredientes son como se definen en la reivindicación 1.
En un aspecto particular, dicho fármaco para el tratamiento de trastornos y/o enfermedades de los ojos se puede seleccionar entre el grupo que consiste en inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, agentes antiinflamatorios no esteroideos, agentes antifactor de crecimiento, agentes antiinflamatorios esteroideos, en particular corticosteroides, y las mezclas de los mismos. Estos fármacos son como se han expuesto anteriormente. De acuerdo con la invención, dicho fármaco para tratar trastornos y/o enfermedades de los ojos es Ramipril.
La invención se ilustrará a continuación mediante la siguiente descripción de ejemplos clínicos. Las características adicionales de la invención llegarán a ser evidentes a partir de las siguientes observaciones clínicas. Las observaciones clínicas que se proporcionan en los Ejemplos 2 y 4 se proporcionan únicamente a modo de ejemplos comparativos. Las observaciones clínicas que se proporcionan en los ejemplos 3 y 5 están únicamente en línea con la presente invención en lo que respecta a que se refieren al ramipril como fármaco oftálmico, mientras que las observaciones clínicas con otros fármacos oftálmicos son ejemplos comparativos.
Ejemplos
ANTECEDENTES Y MÉTODOS USADOS
Existen dos rutas generales mediante las que un fármaco puede alcanzar el segmento posterior del ojo desde una gota oftálmica:
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1. Corneal: en la cámara anterior, y a continuación a través del cristalino, la pupila o el iris.
2. Conjuntiva: ya sea directamente a través de la esclerótica, coroides, coriocapilares y el epitelio del pigmento retiniano a la retina, o indirectamente en el espacio retrobulbar y a continuación la ONH (disco óptico).
Existe la evidencia de que bloquear mecánicamente la superficie corneal tiene poco efecto en la penetración del fármaco a los tejidos posteriores, lo que sugiere que la ruta conjuntiva es la más importante para el suministro de fármacos.
Cuando se permite que una gota de gran tamaño inunde el espacio interpalpebral, el fluido podría caer por efecto de la gravedad y distender el fondo de saco. En ese caso, el fármaco tendría la oportunidad de penetrar en la esclerótica posterior y la órbita. La penetración desde una gota al segmento posterior aumenta mediante el uso de un agente agonista alfa adrenérgico o un agente betabloqueante como vehículo del fármaco.
Los agentes agonistas alfa adrenérgicos o los agentes betabloqueantes o ambos mejoran la transferencia de los fármacos a la coriorretina a través de la ruta conjuntiva usando dos etapas. La primera etapa es el secuestro del fármaco en la órbita debido a la vasoconstricción. La segunda etapa implica la transferencia del fármaco a la coroides debido a la presión oncótica. Los agentes alfa adrenérgicos inducen tensión en el músculo de Bruck Wallace y a continuación en la membrana de Bruch. En consecuencia, la presión hidrostática de la coroides disminuye y la presión oncótica se hace relativamente más importante. La constricción de las arterias de la coroides mediante los agentes alfa adrenérgico o betabloqueante aumenta la resistencia arterial, disminuye la presión hidrostática en los capilares y vénulas, de modo que la presión oncótica llega a ser relativamente mayor que la presión hidrostática, aumentando de ese modo la difusión del fármaco para el tratamiento desde la órbita a la coriorretina y el disco óptico.
En los siguientes ejemplos, se administraron las siguientes formulaciones por vía tópica a los pacientes:
- apraclonidina (Lopidine®; agente agonista alfa adrenérgico): 0,5 % (p/v);
- bevacizumab (Avastin®; agente anti-VEGF): 2 % (p/v);
- brimonidina (Alphagan®; agente agonista alfa adrenérgico): 0,2 % (p/v);
- dexametasona (Tobradex®; corticosteroide): 0,1 % (p/v);
- fluoresceína: 10 % (p/v);
- indometacina (Indocollyre®; agente antiinflamatorio no esteroideo): 0,1 % (p/v);
- neosinefrina (agente agonista alfa adrenérgico): 10 % (p/v);
- prednisolona (corticosteroide): 5,5 % (p/v);
- ramipril (inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina): 2 % (p/v);
- timolol (agente betabloqueante): 0,5 % (p/v).
A menos que se indique de otro modo, la administración de estos fármacos se llevó a cabo como sigue a continuación:
- cada paciente recibió por vía tópica, en un ojo, una gota de cada uno de los fármacos indicados (apraclonidina, bevacizumab, brimonidina, dexametasona, indometacina, neosinefrina, prednisolona, ramipril y/o timolol); a continuación,
- cada hora, durante un periodo de 7 horas, las conjuntivas de los dos ojos se expusieron a una gota de solución de fluoresceína;
- 8 horas después de la administración del primer fármaco (apraclonidina, bevacizumab, (apraclonidina, bevacizumab, brimonidina, dexametasona, indometacina, neosinefrina, prednisolona, ramipril y/o timolol), se midió y analizó la fluorescencia del fondo en los dos ojos.
Ejemplo de referencia 1
La técnica experimental se basó en la fluorescencia del fondo ocular: se usaron cinco pacientes en este estudio. Cada paciente recibió por vía tópica en un ojo una gota de apraclonidina o brimonidina o neosinefrina o timolol. A continuación, cada hora las conjuntivas de los dos ojos se expusieron cada hora a una solución de fluoresceína al 10 %. 8 horas después se midió y se analizó la fluorescencia del fondo en los dos ojos.
La fluorescencia en el ojo que recibió el vehículo del fármaco (brimonidina, apraclonidina, neosinefrina, o timolol) fue más fuerte que en el ojo que recibió solo fluoresceína lo que indica que este vehículo del fármaco había mejorado el suministro de la fluoresceína al 10 % al segmento posterior (coriorretina; disco óptico). Lo que sigue a continuación es una sinopsis y los resultados del estudio realizado:
Primer caso: Lopidine y fondo ocular
Ojo derecho: Ojo izquierdo:
Lopidine + fluoresceína Fluoresceína
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Los resultados de la fluorescencia del fondo se muestran en la Figura 1. La Figura 1A es el resultado obtenido usando apraclonidina y fluoresceína. La Figura 1B es el resultado obtenido usando solo fluoresceína. Estos resultados muestran que la fluorescencia fue más fuerte en el ojo en el que se administraron Lopidine y fluoresceína.
Segundo caso: Neosinefrina y fondo ocular
Ojo derecho: Ojo izquierdo:
Neosinefrina + fluoresceína Fluoresceína
Los resultados de la fluorescencia del fondo se muestran en la Figura 2. La Figura 2A es el resultado obtenido usando neosinefrina y fluoresceína. La Figura 2B es el resultado obtenido usando solo fluoresceína. Estos resultados muestran que la fluorescencia fue más fuerte en el ojo en el que se administraron neosinefrina y fluoresceína.
Tercer caso: Timolol y fondo ocular y segmento anterior
Ojo derecho: Ojo izquierdo:
Fluoresceína Timolol + fluoresceína
Los resultados de la fluorescencia del fondo se muestran en la Figura 3. La Figura 3A es el resultado obtenido usando solo fluoresceína. La Figura 3B es el resultado obtenido usando solo timolol y fluoresceína. Estos resultados muestran que la fluorescencia fue más fuerte en el ojo en el que se administraron timolol y fluoresceína (fondo ocular). Sin embargo, la fluorescencia es la misma en los dos segmentos anteriores.
Cuarto caso: Apraclonidina y fondo ocular y segmento anterior
Ojo derecho: Ojo izquierdo:
Fluoresceína Apraclonidina + fluoresceína
Los resultados de la fluorescencia del fondo se muestran en la Figura 4. La Figura 4A es el resultado obtenido usando solo fluoresceína. La Figura 4B es el resultado obtenido usando apraclonidina y fluoresceína. Estos resultados muestran que la fluorescencia es más fuerte en el ojo que recibió apraclonidina y fluoresceína (fondo ocular y segmento anterior).
Quinto caso: Brimonidina y fondo ocular y segmento anterior
Ojo derecho: Ojo izquierdo:
Fluoresceína Brimonidina + fluoresceína
Los resultados de la fluorescencia del fondo se muestran en la Figura 5. La Figura 5A es el resultado obtenido usando solo fluoresceína. La Figura 5B es el resultado obtenido usando brimonidina y fluoresceína. Estos resultados muestran que la fluorescencia fue más fuerte en el ojo en el que se administraron brimonidina y fluoresceína (fondo ocular y segmento anterior).
Colectivamente, estos resultados demostraron que la fluorescencia es más fuerte en el ojo al que se administra el vehículo del fármaco. Esto da a entender que la exposición de los sacos conjuntivos a una solución de fluoresceína al 10 % conduce a una concentración vítrea máxima de 1,5 x 10-12 g/ml, 7 horas después. Para la fluoresceína, esto la proporciona en el intervalo de las concentraciones terapéuticas.
Ejemplo de referencia 2
RETINOPATÍA DIABÉTICA
La retinopatía diabética es la causa principal de ceguera nueva en individuos por debajo de 65 años de edad. La retinopatía diabética se puede clasificar en retinopatía diabética no proliferativa (NPDr) y retinopatía diabética proliferativa (PDR). Los rasgos clínicos de la NPDR incluyen microaneurismas, hemorragias intrarretinianas, exudados duros, infartos de la capa de fibra nerviosa o exudados de algodón en rama y anomalías microvasculares intrarretinianas (IRMA). El cuadro clínico de PDR incluye los rasgos de NPDR además de proliferación de nuevos vasos en el disco óptico, retina o iris.
El edema macular diabético es la causa principal de pérdida visual en los pacientes diabéticos. Dos técnicas de examen son muy útiles en la evaluación de la retinopatía diabética: la angiografía de fluoresceína y la tomografía de coherencia óptica.
La angiografía de fluorescencia se usa para detectar varias de las anomalías vasculares retinianas. El colorante delimita las alteraciones vasculares estructurales, tales como aneurismas o neovascularización, cambios en el flujo
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sanguíneo tales como isquemia y oclusión vascular se observan como una interrupción del patrón de perfusión normal. La permeabilidad vascular anómala se observa como una pérdida turbia de fluido de edema teñido de colorante que aumenta a lo largo del tiempo.
La tomografía de coherencia óptica (O.C.T) puede ser más sensible en la evaluación del edema macular diabético que el examen con la lámpara de hendidura. Además, el espesor macular central correlaciona con la agudeza visual incluso mejor que la pérdida de fluoresceína.
La respuesta del edema macular a la administración de un fármaco tal como un agente anti-VEGF o un tratamiento antiinflamatorio tal como corticosteroides, agentes antiinflamatorios no esteroideos o inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina tópicos se puede documentar de forma precisa mediante formación de imágenes por OCT.
Los pacientes diabéticos se trataron con uno de los siguientes fármacos administrado por vía tópica: un corticosteroide (dexametasona (Tobradex®) o prednisolona), un agente antiinflamatorio no esteroideo (indometacina (Indocollyre ®)), un anti-VEGF (bevacizumab (Avastin®)) o un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (Ramipril). Estos fármacos se administraron en combinación con un vehículo de fármaco; un agente agonista alfa adrenérgico o un agente betabloqueante o un agente agonista alfa adrenérgico combinado con un betabloqueante, para mejorar el suministro del fármaco a la retina.
El siguiente estudio se realizó en seis pacientes que tienen retinopatía diabética no proliferativa o retinopatía diabética proliferativa.
B.C.N es un paciente diabético que presentó una retinopatía diabética (Figura 6: fondo ocular y fluoroangiografía; figura 7A: OCT). Recibió por vía tópica una combinación de apraclonidina + bevacizumab (Avastin®). Dos meses después del tratamiento, un barrido de seguimiento de OCT (Figura 7B) mostró que el volumen macular total había disminuido a 285 micrómetros en el ojo derecho y 402 micrómetros en el ojo izquierdo explicando la mejora visual.
El paciente G.N presento una retinopatía diabética no proliferativa (figura 8: fondo ocular y fluoroangiografía; figura 9A: OCT). Recibió por vía tópica: corticosteroide + agente antiinflamatorio no esteroideo + apraclonidina. Tres meses más tarde, su agudeza visual mejoró. Un barrido de seguimiento de OCT tres meses más tarde (Figura 9B) mostró resolución completa del fluido intrarretiniano y subrretiniano.
El paciente M.M. presentó una retinopatía diabética no proliferativa (Figura 10: fondo ocular y fluoroangiografía; Figura 11A: OCT). Recibió por vía tópica: corticosteroide + neosinefrina. Tres meses más tarde, su agudeza visual mejoró. Un barrido de seguimiento de OCT (Figura 11B) mostró una resolución casi completa del fluido intrarretiniano.
El paciente H.M. presento una retinopatía diabética proliferativa. Recibió una combinación de brimonidina + un agente antiinflamatorio no esteroideo. Se llevó a cabo un fondo ocular y una fluoroangiografía antes del tratamiento y los resultados se muestran en la Figura 12A. Antes del tratamiento y tres meses después del tratamiento, se tomó un barrido de OCT, que se muestra en las Figuras 13A y 13B, respectivamente. La agudeza visual mejoró después del tratamiento. Una fluoroangiografía de seguimiento (Figura 12B) mostró la regresión de vasos nuevos y edema macular: el análisis del mapa retiniano reveló normalización foveal.
El paciente N.B presentó una retinopatía diabética no proliferativa. Recibió por vía tópica: corticosteroide + agente antiinflamatorio no esteroideo + brimonidina. Se llevaron a cabo un fondo ocular y una fluoroangiografía antes del tratamiento y los resultados se muestran en la Figura 14A. Antes de recibir el tratamiento también se tomó un barrido de OCT, que se muestra en la Figura 15A. Seis meses más tarde su agudeza visual mejoró. Una fluoroangiografía (Figura 14B) y OCT (Figura 15B) de seguimiento demostraron una reducción de edema macular y espesamiento foveal.
El paciente M.R. presento una retinopatía diabética. Recibió por vía tópica: apraclonidina + Avastin® (anti-VEGF). Antes de recibir el tratamiento se tomó un barrido de OCT, que se muestra en la Figura 17A. Se llevaron a cabo un fondo ocular y una fluoroangiografía antes del tratamiento y los resultados se muestran en la Figura 16. Tres meses más tarde, su agudeza visual mejoró. Una OCT (Figura 17B) de seguimiento demostró una reducción de edema macular y espesamiento foveal.
Como se muestra partir de los resultados anteriores, los pacientes mejoraron su visión con una disminución de edema macular y neovascularización después de 2 meses de tratamiento. Un barrido de seguimiento de OCT mostró que el espesor foveal había disminuido. También se observó una resolución casi completa del edema macular.
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Ejemplo 3
OCLUSIÓN VENOSA RETINIANA
La oclusión venosa retiniana central (CRVO) es una afección vascular retiniana común que afecta habitualmente a personas mayores de 50 años. Los pacientes experimentan por lo general pérdida visual y presentan venas retinianas tortuosas dilatadas y hemorragia intrarretiniana dispersa en los cuatro cuadrantes, manchas de algodón en rama, hinchamiento del disco óptico, y se puede producir edema macular. La angiografía de fluorescencia intravenosa muestra áreas de fluorescencia bloqueada de la sangre intrarretiniana, tinción de las paredes de los vasos, una fase arteriovenosa retrasada, y áreas no perfundidas, y pérdida perifoveal.
OCT detecta el edema macular. Los estudios recientes han mostrado la eficacia de una inyección de triancinolona (Aristocert®) intravítrea en edema macular secundario a CRVO. Cuando se inyectó un agente anti-VEGF (Avastin®) en el ojo mejoró esta afección.
En lugar de la inyección, 12 pacientes recibieron por vía tópica un corticosteroide (dexametasona (Tobradex®) o prednisolona) o un agente anti-VEGF (Avastin®), asociado a un potenciador del suministro de fármaco tal como un agente agonista alfa adrenérgico solo o combinado con un agente betabloqueante.
El paciente N.B. presento una retinopatía diabética no proliferativa; oclusión venosa ramificada en el ojo izquierdo. Recibió por vía tópica: corticosteroide + agente antiinflamatorio no esteroideo + neosinefrina. Antes de recibir el tratamiento, se tomó un barrido de OCT, que se muestra en la Figura 19A. Se llevaron a cabo un fondo ocular y una fluoroangiografía antes del tratamiento y los resultados se muestran en la Figura 18A. Tres meses después su agudeza visual mejoró. Una fluoroangiografía (Figura 18B) y OCT (Figura 19B) de seguimiento demostraron una reducción del edema macular y el espesamiento foveal.
El paciente B.S.T presentó una oclusión venosa retiniana central inminente en el ojo izquierdo. Recibió por vía tópica un agente antiinflamatorio no esteroideo + apraclonidina. Antes de recibir el tratamiento se tomó un barrido de OCT, que se muestra en la Figura 21A. Se llevaron a cabo un fondo ocular y una fluoroangiografía antes del tratamiento y los resultados se muestran en la Figura 20A. Dos meses más tarde su agudeza visual mejoró. Un examen del fondo ocular (Figura 20B) y OCT (Figura 21B) de seguimiento demostraron la normalización del ojo izquierdo.
El paciente A.H presentó una oclusión venosa retiniana central en el ojo izquierdo. Recibió por vía tópica: agente antiinflamatorio no esteroideo + corticosteroide + neosinefrina. Antes de recibir el tratamiento se tomó un barrido de OCT, que se muestra en la Figura 23A. Se llevaron a cabo un fondo ocular y una fluoroangiografía antes del tratamiento y los resultados se muestran en la Figura 22A. Tres meses más tarde, su agudeza visual mejoró. Un examen del fondo ocular (Figura 22B) de seguimiento reveló una normalización del fondo y un barrido de OCT (Figura 23B) demostró la reducción del espesamiento foveal.
El paciente S.Z presentó una oclusión retiniana ramificada en el ojo izquierdo. Recibió por vía tópica: inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ramipril) + apraclonidina. Antes de recibir el tratamiento, se tomó un barrido de OCT, que se muestra en la Figura 24A. Tres meses más tarde su agudeza visual mejoró. Un barrido de seguimiento de OCT (Figura 24B) demostró una regresión en el engrosamiento macular.
El paciente D.M.H presentó una oclusión retiniana ramificada en el ojo derecho. Recibió por vía tópica: Avastin® (anti-VEGF) + neosinefrina. Antes de recibir el tratamiento se tomó un barrido de OCT, que se muestra en la Figura 26A. Se llevaron a cabo un fondo ocular y una fluoroangiografía antes del tratamiento y los resultados se muestran en la Figura 25. Un mes más tarde su agudeza visual aumentó. Un examen de OCT de seguimiento reveló una mejora en el edema macular (Figura 26B).
Como se observa a partir de los resultados anteriores los pacientes mejoraron su condición de agudeza visual, el rasgo angiográfico y los resultados de OCT cuando se administraron el fármaco regular y el fármaco vehículo.
Ejemplo de referencia 4
DEGENERACIÓN MACULAR RELACIONADA CON LA EDAD (ARMD)
La degeneración macular relacionada con la edad (ARMD) es la causa principal de pérdida de visión grave entre las personas de edad avanzada. La causa de ARMD sigue siendo esquiva y compleja, con contribuciones tanto ambientales como genéticas. ARMD tiene dos formas distintas conocidas como ARMD "seca" o no vascular y ARMD "húmeda" o neovascular. La pérdida de visión más grave en ARMD está causada por ARMD neovascular.
Las mejores terapias probadas para ARMD tratan la forma neovascular de la enfermedad e incluyen fotocoagulación inyección intraocular de triamcinolona e inyección intraocular de anti-VEGF (Avastin®; Lucentis®; Macugen®).
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La información estructural provista por OCT se está convirtiendo en un diagnóstico valioso junto con la angiografía de fluoresceína. OCT es una herramienta valiosa para someter a ensayo los efectos de estos tratamientos.
En lugar de una inyección intraocular de un agente anti-VEGF, un agente antiinflamatorio no esteroideo y/o un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, 10 pacientes recibieron por vía tópica un corticosteroide (dexametasona (Tobradex®) o prednisolona), un anti-VEGF (bevacizumab (Avastin®)), un agente antiinflamatorio no esteroideo (indometacina (Indocollyre ®)) y/o un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (Ramipril), asociado a un potenciador de suministro de fármaco tal como un agente agonista alfa adrenérgico solo o en combinación con un agente betabloqueante.
El paciente CH.A presentó una historia de dos meses de visión disminuida en el ojo derecho. Una imagen angiográfica temprana mostró vaso nuevo coroide subfoveal tardío bien delineado (CNV) (Figura 27A). Un examen de OCT mostró espesamiento retiniano con una pérdida de contorno foveal (figura 28A). El paciente se trató con corticosteroide + agente antiinflamatorio no esteroideo + apraclonidina. Dos meses después del tratamiento, la visión del paciente mejoró. La fluoroangiografía reveló una disminución de la actividad del vaso nuevo (Figura 27B). Un barrido de seguimiento de OCT (Figura 28B) demostró una regresión completa del engrosamiento macular.
El paciente K.T presentó una historia de tres meses de visión disminuida en ambos ojos. Una imagen fluoroangiográfica mostró vaso nuevo oculto coroidal (CNV) con desprendimiento del epitelio pigmentario (Figura 29A). Un examen de OCT reveló un engrosamiento macular y un desprendimiento del epitelio pigmentario (Figura 30A). Se trató con corticosteroide + agente antiinflamatorio no esteroideo + neosinefrina. Tres meses después del tratamiento, la visión del paciente mejoró. La fluoroangiografía reveló una disminución de la actividad del vaso nuevo (Figura 29B). Un barrido de seguimiento de OCT (Figura 30B) demostró una regresión completa del engrosamiento macular y la recuperación del contorno foveal.
El paciente D.F presentó una historia de visión disminuida en el ojo izquierdo. Una imagen fluoroangiográfica mostró vaso nuevo oculto coroidal (CNV) (Figura 31A). Antes de recibir el tratamiento se tomó un barrido de OCT, que se muestra la Figura 32A. Se trató con corticosteroide + agente antiinflamatorio no esteroideo + apraclonidina. Tres meses después del tratamiento, la visión del paciente mejoró. La fluoroangiografía reveló una disminución de la actividad del vaso nuevo (Figura 31B). Un barrido de seguimiento de OCT (Figura 32B) demostró una regresión completa del engrosamiento macular y la recuperación del contorno foveal.
El paciente D.M presentó una historia de visión disminuida en el ojo derecho. Una imagen fluoroangiográfica mostró vaso nuevo oculto coroidal (CNV) (no se muestra la imagen). Antes de recibir el tratamiento se tomó un barrido de OCT, que se muestra la Figura 33A. Se trató con Avastin® (anti-VEGF) + apraclonidina. Un mes después del tratamiento, la visión del paciente mejoró. La fluoroangiografía reveló una disminución de la actividad del vaso nuevo (no se muestra la imagen). Un barrido de seguimiento de OCT (Figura 33B) demostró una regresión completa del engrosamiento macular y la recuperación del contorno foveal.
Como se puede determinar a partir de los datos anteriores los pacientes mejoraron su visión. La angiografía con fluoresceína y la OCT mostraron una disminución de vasos nuevos coroidales y engrosamiento macular.
Ejemplo 5
DEGENERACIONES MACULARES DIVERSAS
Además de la degeneración macular relacionada con la edad (ARMD), se han asociado numerosas afecciones al desarrollo de neovascularización coroidal (CNV). Estas afecciones, que afectan principalmente a pacientes más jóvenes, incluyen miopía patológica.
El paciente B.S.S. es un varón de treinta años de edad que se queja de visión central disminuida en el ojo derecho. La angiografía de fluorescencia mostró hiperfluorescencia temprana con pérdida tardía consistente con CNV (vaso nuevo coroidal) clásico subfoveal (Figura 34A). Se trató por vía tópica con Avastin® (anti-VEGF) + apraclonidina. Dos meses más tarde (Figura 34B), la agudeza visual mejoró y retrocedió la actividad del vaso nuevo. Cuatro meses más tarde y debido a que detuvo el tratamiento (Figura 34C) se observó una disminución de la agudeza visual asociada a la reaparición de la actividad de vaso nuevo. Recibió por vía tópica Avastin® (anti-VEGF) + apraclonidina. Dos semanas más tarde (Figura 34D) la agudeza visual mejoró y se detuvo la actividad de vaso nuevo.
El paciente G.C es una mujer de veintinueve años de edad que se queja de visión central disminuida en el ojo derecho debido a vasos nuevos maculares clásicos. El tomograma de OCT (Figuras 35A y 36A) mostró una lesión hiperreflectante ovalada. Había un bolsillo de fluido subrretiniano adyacente a esta lesión y edema retiniano suprayacente moderado. Se trató con ramipril (inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina) + timolol + neosinefrina. Una semana más tarde la agudeza visual mejoró y se observó la resolución del edema retiniano en el control de OCT (Figuras 35B y 36B).
Ejemplo 6
NEUROPATÍA GLAUCOMATOSA
5 El paciente A.L presentó glaucoma crónico de ángulo abierto en el ojo derecho. A pesar de la normalización quirúrgica de la presión intraocular, continuó el deterioro en su campo de visión (Figura 37A). Recibió por vía tópica ramipril (inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina) + brimonidina. Dos semanas más tarde los presentes inventores observaron una mejora del escotoma nasal (Figura 37B).
10 Como resumen de estos resultados, se muestra que el uso de un fármaco vehículo tal como un agente agonista alfa adrenérgico y/o un agente betabloqueante solos o en combinación dio como resultado el suministro eficaz de fármacos para tratar trastornos oculares y/o enfermedades oculares.

Claims (14)

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    REIVINDICACIONES
    1. Un kit que comprende o consiste en:
    a) ramipril y apraclonidina, o
    b) ramipril y brimonidina, o
    c) ramipril, neosinefrina, y timolol,
    en el que apraclonidina, brimonidina, neosinefrina, y timolol se pueden administrar simultáneamente o antes que ramipril.
  2. 2. El kit de acuerdo con la reivindicación 1, en el que apraclonidina, brimonidina o neosinefrina se dosifican en unas cantidades fisiológicamente aceptables de un 0,01 % a un 20 % (p/v), preferentemente de un 0,1 % a un 15 % (p/v), y más preferentemente de un 0,1 a un 3 % (p/v), timolol se dosifica en una cantidad fisiológicamente aceptable de un 0,05 % a un 2 % (p/v), preferentemente de un 0,1 % a un 1 % (p/v), y más preferentemente de un 0,1 % a un 0,5 % (p/v), y ramipril se dosifica en una concentración que varía de un 0,001 a un 15 % (p/v), preferentemente de un 0,05 a un 10 % (p/v), y más preferentemente de un 0,1 a un 3 % (p/v).
  3. 3. El kit de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, que comprende además un vehículo oftálmicamente aceptable, tal como agua, especialmente agua destilada o desionizada, una solución salina, especialmente una solución salina tamponada con fosfato, o un excipiente o excipientes.
  4. 4. El kit de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende o consiste en ramipril dosificado en un 2 % (p/v) y apraclonidina dosificada en un 0,5 % (p/v).
  5. 5. El kit de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende o consiste en ramipril dosificado en un 2 % (p/v) y brimonidina dosificada en un 0,2 % (p/v).
  6. 6. El kit de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende o consiste en ramipril dosificado en un 2 % (p/v), neosinefrina dosificada en un 10 % (p/v), y timolol dosificado en un 0,5 % (p/v).
  7. 7. Una composición oftálmica que comprende o consiste en los ingredientes de un kit como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
  8. 8. El kit o la composición oftálmica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso como un medicamento.
  9. 9. El kit o la composición oftálmica para el uso de acuerdo con la reivindicación 8, para tratar trastornos y/o enfermedades del ojo.
  10. 10. El kit o la composición oftálmica para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 o 9, para administración tópica.
  11. 11. El kit o la composición oftálmica para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en el que apraclonidina, brimonidina, neosinefrina, y/o timolol entran en contacto con el ojo antes que una cantidad eficaz de ramipril.
  12. 12. El kit o la composición oftálmica para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, para suministrar ramipril al segmento posterior de los ojos, y en particular a la coriorretina y el disco óptico de un ojo.
  13. 13. El kit o la composición oftálmica para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12, para el tratamiento de al menos un trastorno ocular y/o una enfermedad del ojo seleccionados entre el grupo de glaucoma, neuropatía glaucomatosa, retinopatía diabética, oclusión venosa retiniana, en particular oclusión venosa retiniana central u oclusión de rama venosa retiniana, edema macular, degeneración macular seca y exudativa, en particular degeneración macular relacionada con la edad.
  14. 14. El kit o la composición oftálmica para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 13 en el que apraclonidina, brimonidina o neosinefrina se administra o administran a una persona o a un animal con necesidad de las mismas en una concentración que varía de un 0,01 % a un 20 % (p/v), preferentemente de un 0,1 % a un 15 % (p/v), y más preferentemente de un 0,1 a un 3 % (p/v), timolol se administra a una persona o a un animal con necesidad del mismo en una concentración que varía de un 0,05 % a un 2 % (p/v), preferentemente de un 0,1 % a un 1 % (p/v), y más preferentemente de un 0,1 % a un 0,5 % (p/v), ramipril se administra a una persona o a un animal con necesidad del mismo en una concentración que varía de un 0,001 a un 15 % (p/v), preferentemente de un 0,05 a un 10 % (p/v), y más preferentemente de un 0,1 a un 3 % (p/v).
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