ES2683125T3 - Proceso para la preparación de piridinas 2,3-diaril-5-sustituidas y sus compuestos intermedios - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula A,**Fórmula** comprendiendo el procedimiento hacer reaccionar un compuesto de fórmula II, en la que R1 y R2 son ambos independientemente metilo, 10 R3 es cloro y X- se selecciona de haluro o hexafluorofosfato, con un compuesto de fórmula III A, en la que R4 es metilsulfonilo y R5 es metilo,**Fórmula**
Description
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DESCRIPCION
Proceso para la preparacion de piridinas 2,3-diaril-5-sustituidas y sus compuestos intermedios Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a un procedimiento para la preparacion de piridinas 2,3-diaril-5-sustituidas, compuestos de formula I. La presente invencion tambien se refiere a nuevos compuestos de formula II, y a un procedimiento para la preparacion de los mismos, en el que los compuestos de formula II se pueden usar como compuestos intermedios para la preparacion de piridinas 2,3-diaril-5-sustituidas.
Mas espedficamente, la presente invencion se refiere a un procedimiento para sintetizar 5-cloro-3-[4- metilsulfonil)fenil]-2-(2-metil-5-piridinil)piridina, un compuesto de formula A. El compuesto de formula A es comunmente conocido como etoricoxib, que es un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 (COX-2).
Formula A
Antecedentes de la invencion
Los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 son una subclase de farmacos conocidos como farmacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Los AINE convencionales bloquean ambas formas de la enzima ciclooxigenasa y, aunque son activos para reducir el dolor y la inflamacion asociados con el procedimiento inflamatorio, pueden producir efectos secundarios graves. La identificacion de la enzima COX-2 asociada con la inflamacion ha proporcionado un objetivo viable de inhibicion que reduce de manera mas efectiva la inflamacion y produce mas pocos efectos secundarios y menos drasticos.
Etoricoxib es un inhibidor de COX-2 potente y selectivo, que es eficaz en el tratamiento del dolor cronico en artritis reumatoide, osteoartritis y otros trastornos mediados por COX-2. Etoricoxib se designa qmmicamente como 5-cloro- 3- [4-metilsulfonil)fenil]-2-(2-metil-5-piridinil)piridina y esta representado por el compuesto de formula A.
El documento WO 2005/085199 divulga formas cristalinas de Etoricoxib. Davies, I. W., et al., " A practical synthesis of a cox-2-specific inhibitor", Journal of Organic Chemistry, 2000, vol. 65, paginas 8415-8420, divulga varias estrategias de smtesis para el inhibidor espedfico de Cox-2. Marcoux, J-F., et al., " Annulation of ketones with vinamidinium hexafluorophosphate salts: An efficient preparation of trisubstituted pyridines", Organic Letters, 2000, vol. 2, no. 15, paginas 2339-2341, divulga una reaccion de a-arilcetona con sales de hexafluorofosfato de vinamidinio para proporcionar acceso a las 3-arilpiridinas correspondientes.
La patente de Estados Unidos No. 6.040.319 (US '319) divulga un procedimiento para preparar una serie de 2-piridil- 3-(4-metilsulfonil)fenilpiridinas. El documento US '319 divulga un procedimiento para preparar estos compuestos haciendo reaccionar cetosulfona con la sal de vinamidinio en condiciones basicas. Esto fue seguido por el tratamiento con amoniaco para obtener el anillo de piridina. Esta patente ejemplifica la preparacion de etoricoxib haciendo reaccionar hexafluorofosfato de 2-cloro-N,N-dimetilamino trimetinio con cetosulfona en presencia de una cantidad equimolar de butoxido terciario en tetrahidrofurano e inactivando el aducto resultante en una mezcla de acido acetico y acido trifluoroacetico. El cierre del anillo de piridina se produjo por calentamiento a reflujo en presencia de hidroxido de amonio acuoso.
Existe la necesidad en la tecnica de un procedimiento para preparar compuestos de formula I que tengan suficiente
pureza y rendimiento para cumplir con los estandares de calidad y regulatorios para uso preclmico y comercial. La presente invention presenta un nuevo procedimiento para preparar compuestos de formula I a traves de un nuevo compuesto intermedio de formula II. La presente invencion tambien proporciona un procedimiento para mejorar el color del producto final, mediante la elimination de las impurezas coloreadas. El producto resultante de la presente 5 invencion descrito en la presente invencion, cumple con las especificaciones de pureza de grado ICH para farmacos a granel, lo que requiere que las impurezas conocidas no sea superiores al 0,15% y las impurezas desconocidas no sean superiores al 0,1%.
Sumario de la invencion
10
La presente invencion proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de formula I:
15
Formula I
en la que R3 es halo; R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo Ci-6, halo-, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, nitro-, amino-, alquilamino C1-6, di-alquilamino C1-6, ciano, -S(O)nH, -alquilsulfonilo C1-6, arilsulfonilo, -S(O)nNH2 y -S(O)nNH-alquilo C1-6, en donde los grupos alquilo y arilo del sustituyente de R4 y R5 20 pueden estar adicionalmente sustituidos con alquilo, arilo, halo, hidroxilo, ariloxi; y n es 0,1 o 2,
comprendiendo el procedimiento hacer reaccionar un compuesto de formula II:
25
Formula II
en la que R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-C6, arilo, - arilalquilo y -alquilarilo; R3 es halo y X- es un contraion cargado negativamente,
30 con un compuesto de formula III:
en la que R4 y R5 son como se definieron previamente.
La presente invencion proporciona un compuesto de formula II
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Formula II
en la que R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-C6, arilo, - arilalquilo y -alquilarilo; R3 es halo y X- es un contraion cargado negativamente.
La presente invencion proporciona cloruro de 2-cloro-3-(dimetilamino)prop-2-en-1-iminio.
La presente invencion proporciona un procedimiento para preparar compuestos de formula II, en la que R1, R2 y R3 son como se definieron previamente y X- es haluro, comprendiendo el procedimiento hacer reaccionar un compuesto de formula V,
O
R2
Formula V
en la que R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-C6, arilo, - arilalquilo y -alquilarilo;
con cloruro de oxalilo, cloruro de haloacetilo y amornaco.
La presente invencion proporciona el procedimiento de preparation de etoricoxib, compuesto de formula A, comprendiendo el procedimiento el uso de los nuevos compuestos de formula II como compuestos intermedios.
La presente invencion proporciona etoricoxib que tiene menos de 0,1% del compuesto de formula IV, segun se mide por cromatograffa lfquida de alto rendimiento.
La presente invencion proporciona composiciones farmaceuticas de etoricoxib, obtenidas como se describe en la presente invencion, y al menos un veticulo farmaceutico.
Breve description de los dibujos
Fig. 1: es RMN 13C de la sal de cloruro de 2-cloro-3-(dimetilamino)prop-2-en-1-iminio, compuesto de formula II.
Fig. 2: es DSC de la sal de cloruro de 2-cloro-3-(dimetilamino)prop-2-en-1-iminio, compuesto de formula II.
Fig. 3: es un difractograma de rayos X en polvo de etoricoxib obtenido como en el Ejemplo 6.
Fig. 4: es un cromatograma de HPLC para etoricoxib como en el Ejemplo 6.
Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion se refiere a un procedimiento para la preparacion de piridinas 2,3-diaril-5-sustituidas, compuestos de formula I. La presente invencion tambien se refiere a nuevos compuestos de formula II, y a un procedimiento para la preparacion de los mismos, en donde los compuestos de formula II se pueden usar como compuestos intermedios para la preparacion de piridinas 2,3-diaril-5-sustituidas.
Formula I Formula II
Mas espetificamente, la presente invencion se refiere a un procedimiento para sintetizar 5-cloro-3-[4- metilsulfonil)fenil]-2-(2-metil-5-piridinil)piridina, un compuesto de formula A. El compuesto de formula A es comunmente conocido como etoricoxib, que es un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 (COX-2).
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Formula A
La presente invenciOn proporciona un procedimiento para la preparaciOn de un compuesto de formula I:
en la que R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, arilo C6-10, alquilarilo, halo, nitro, amino, alquilamino C1-6, di-alquilamino C1-6, ciano, -S(O)nH, alquilsulfonilo C1-6, arilsulfonilo, -S(O)nNH2 y -S(O)nNH-alquilo C1-6; R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6, halo, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, nitro, amino, alquilamino C1-6, di-alquilamino C1-6, ciano, S(O)nH, -alquilsulfonilo C1-6, arilsulfonilo, -S(O)nNH2 y - S(O)nNH-alquilo C1-6, donde los grupos alquilo y arilo del sustituyente de R3, R4 y R5 pueden estar adicionalmente sustituidos con alquilo, arilo, halo, hidroxilo, ariloxi y n es 0,1 o 2,
comprendiendo el procedimiento hacer reaccionar un compuesto de formula II
en la que R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrOgeno, alquilo C1-C6, arilo, - arilalquilo y -alquilarilo; R3 es como se definiO anteriormente y X- es un contraiOn de carga negativa, con un compuesto de fOrmula III.
en la que R4 y R5 son como se definieron previamente.
El termino "alquilo" como se usa en el presente documento incluye un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 atomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero sin limitarse a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo.
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El termino "arilo", como se usa en el presente documento, se refiere a sistemas de anillos aromaticos, que pueden incluir anillos condensados. Los ejemplos representativos de arilo incluyen, pero sin limitarse a, fenilo y naftilo, antracenilo, fenantrenilo.
El termino "alquilarilo" como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo arilo, como se define en la presente invention, unido a una fraction molecular precursora a traves de un grupo alquilo, como se define en este documento. Los ejemplos representativos de alquilarilo incluyen, pero no se limitan a, bencilo, 2-feniletilo, 3- fenilpropilo y 2-naft-2-iletilo.
El termino "arilalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo arilo, como se define en la presente invencion, unido a la fraccion molecular precursora y sustituida con un grupo alquilo, como se define en la presente invencion. Los ejemplos representativos de arilalquilo incluyen, pero sin limitarse a, tolilo y fenil etilo.
El termino "alquilamino" como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo amino monosustituido con un grupo alquilo inferior, como se define en la presente invencion, y unido a la fraccion molecular precursora a traves de un atomo de nitrogeno. Los ejemplos representativos de alquilamino incluyen, pero sin limitarse a, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, sec-butilamino y terc-butilamino.
El termino "dialquilamino" como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo amino disustituido con grupos alquilo inferior identicos o diferentes como se define en la presente invencion, y unido a la fraccion molecular precursora a traves de un atomo de nitrogeno. Los ejemplos representativos de dialquilamino incluyen, pero sin limitarse a, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, metilpropilamino y diisopropilamino.
El termino "alquilsulfonilo", como se usa en la presente invencion, significa un grupo alquilo, como se define en la presente invencion, unido a la fraccion molecular precursora a traves de un grupo sulfonilo, como se define en la presente invencion. Los ejemplos representativos de alquilsulfonilo incluyen, pero sin limitarse a, metilsulfonilo y etilsulfonilo.
El termino "arilsulfonilo", como se usa en la presente invencion, significa un grupo arilo, como se define en la presente invencion, unido a la fraccion molecular precursora a traves de un grupo sulfonilo. Los ejemplos representativos de arilsulfonilo incluyen, pero sin limitarse a, bencenosulfonilo y p-tolueno sulfonilo.
El termino "ariloxi" como se usa se refiere a un grupo arilo, como se define en la presente invencion, unido a la fraccion molecular precursora a traves de un atomo de oxigeno. Los ejemplos representativos de ariloxi incluyen, pero no se limitan a, fenoxi, naftiloxi.
En una realization, la presente invencion proporciona un procedimiento para la preparation de un compuesto de formula I:
en la que R3 es halo; R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo Ci-e, halo, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, nitro, amino, alquilamino Ci-e, di-alquilamino Ci-e, ciano, S(O)nH, -alquilsulfonilo Ci-e, arilsulfonilo, -S(O)nNH2 y -S(O)nNH-alquilo C1-6, en la que los grupos alquilo y arilo del sustituyente de R4 y R5 pueden estar adicionalmente sustituidos con alquilo, arilo, halo, hidroxilo, ariloxi y n es 0,1 o 2,
comprendiendo el procedimiento hacer reaccionar un compuesto de formula II
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en la que R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-C6, arilo, - arilalquilo y -alquilarilo; R3 es halo y X- es un contraion cargado negativamente; con un compuesto de formula III.
Formula III
en la que R4 y R5 son como se definieron previamente.
La reaccion del compuesto de formula II con el compuesto de formula III se puede llevar a cabo en un medio acido.
En una realization preferida, la presente invention proporciona un procedimiento para la purification del compuesto de formula I, comprendiendo el procedimiento la disolucion del compuesto de formula I en tetrahidrofurano, donde el tetrahidrofurano utilizado es una cantidad que es suficiente para solubilizar el compuesto de formula I; calentar la solution de tetrahidrofurano del compuesto de formula I a aproximadamente 45°C a aproximadamente 50°C; y mantener a aproximadamente esa temperatura; anadir agua a la solucion, en donde, preferiblemente, el agua se agrega lentamente a la solucion de tetrahidrofurano, y agitar la mezcla. Una vez completada la adicion, preferiblemente se enfria la mezcla hasta aproximadamente la temperatura ambiente para precipitar el solido. El solido obtenido se aisla por filtracion. Opcionalmente, este procedimiento de purificacion puede repetirse.
En una realizacion, la presente invencion proporciona un procedimiento de recristalizacion para el compuesto de formula I, obtenido mediante el procedimiento descrito en la presente invencion, comprendiendo el procedimiento
(a) anadir alcohol isopropflico al compuesto de formula I para obtener una mezcla;
(b) calentar la mezcla; y
(c) enfriar la mezcla para obtener el compuesto de formula I.
La mezcla puede calentarse en el intervalo de temperatura de aproximadamente 55°C a aproximadamente 80°C. Preferiblemente, la temperatura esta en el intervalo de aproximadamente 65°C a aproximadamente 70°C. Opcionalmente, la mezcla puede filtrarse. El filtrado asi obtenido se enfria a aproximadamente temperatura ambiente o aproximadamente inferior a la temperatura ambiente y se aisla el compuesto de formula I obtenido.
La presente invencion proporciona un procedimiento para la preparation de un compuesto de formula IA
Formula IA
en la que R3 es halo y R4 se selecciona del grupo que consiste en S(O)nH, alquilsulfonilo Ci-e, arilsulfonilo, - S(O)nNH2 y -S(O)nNH-alquilo Ci-e, y R5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo Ci-e, halo, alcoxi C1-4 y alquilo C1-6; comprendiendo el procedimiento hacer reaccionar un compuesto de formula II, en la que R1 y R2 son ambos independientemente metilo, R3 es halo y X- es un contraion cargado negativamente, con un compuesto de formula III A en la que R4 y R5 son como se definieron anteriormente.
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La presente invention proporciona un procedimiento para la preparation de un compuesto de formula IA en la que R3 es halo y R4 es alquilsulfonilo C1-6 y R5 es alquilo C1-6, comprendiendo el procedimiento
hacer reaccionar un compuesto de formula II, en la que R1 y R2 son ambos independientemente metilo, R3 es halo y X- es un contraion cargado negativamente, con un compuesto de formula III A en la que R4 es alquilsulfonilo C1-6 y R5 es alquilo C1-6.
La presente invencion proporciona un procedimiento para la preparacion de un compuesto de formula A (compuesto de formula IA en la que R3 es cloro y R4 es metilsulfonilo y R5 es metilo)
comprendiendo el procedimiento hacer reaccionar un compuesto de formula II, en la que R1 y R2 son ambos independientemente metilo, R3 es cloro y X- se selecciona de cloruro y hexafluorofosfato, con un compuesto de formula IIIA en la que R4 es metilsulfonilo y R5 es metilo.
La reaction del compuesto de formula II con el compuesto de formula IIIA se puede llevar a cabo en un medio acido.
El medio acido para la reaccion puede seleccionarse entre acido acetico, acido propionico, acido trifluoroacetico, acetato de sodio y acido acetico, acetato de potasio y acido acetico, acetato de zinc y acido acetico, acetato de amonio y acido acetico y acido titrico y citrato de sodio y similares. Preferiblemente, la reaccion se lleva a cabo en presencia de acetato de sodio y acido acetico. El pH del medio acido esta preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 4 a 5.
La reaccion se puede llevar a cabo en presencia o ausencia de disolvente. En una realization preferida, la reaccion se lleva a cabo en ausencia del disolvente.
La reaccion se puede llevar a cabo a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 60°C a aproximadamente 120°C. La reaccion se lleva a cabo durante un periodo de aproximadamente 18 horas a aproximadamente 30 horas. Preferiblemente, la reaccion se lleva a cabo calentando la masa de reaccion en ausencia de un disolvente en el intervalo de temperatura de aproximadamente 90°C a aproximadamente 100°C durante un periodo de aproximadamente 18 horas a aproximadamente 24 horas.
En una realizacion, la presente invencion proporciona un procedimiento para la preparacion de un compuesto de formula A, comprendiendo el procedimiento hacer reaccionar un compuesto de formula II, en la que R1 y R2 son
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ambos independientemente metilo, R3 es cloro y X- es cloruro, con un compuesto de formula IIIA en la que R4 es metilsulfonilo y R5 es metilo, en presencia de acetato de sodio y acido acetico. Al finalizar, la masa de reaccion se basifica.
En una realizacion preferida, la presente invencion proporciona un procedimiento para la preparacion de un compuesto de formula A, el procedimiento descrito anteriormente, en el que se anade un disolvente organico a la masa de reaccion antes de la basificacion. El disolvente organico seleccionado para la basificacion puede seleccionarse entre hidrocarburo aromatico e hidrocarburo alifatico. Preferiblemente, se anade un hidrocarburo aromatico tal como tolueno a la masa de reaccion enfriada antes de anadir una base. La base se puede seleccionar de una base organica o base inorganica. La base inorganica puede seleccionarse entre los carbonatos o bicarbonatos de metales alcalinos, metales alcalinoterreos y similares; por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio y similares. La base organica puede seleccionarse del grupo que consiste en trietilamina, dietilamina y similares. Preferiblemente, el pH esta en el intervalo de aproximadamente 8-9 y se ajusta usando carbonato de sodio. Despues de la basificacion, la capa organica se separa y se trata mediante procedimientos estandar para obtener el compuesto de formula I.
En una realizacion, la presente invencion proporciona un procedimiento para la preparacion de un compuesto de formula A, el procedimiento descrito anteriormente, en el que la capa organica obtenida despues de la basificacion se trata con solucion de ditionato sodico. Preferiblemente, la capa organica que contiene el compuesto de formula I se somete a lavado con solucion de ditionato sodico y la capa organica obtenida despues del lavado con ditionato sodico se trata mediante procedimientos estandar.
La presente invencion proporciona un procedimiento para la purificacion del compuesto de formula A (etoricoxib), comprendiendo el procedimiento tratar el compuesto de formula A con ditionato de sodio. En una realizacion, la presente invencion proporciona un procedimiento para la purificacion del compuesto de formula A (etoricoxib), comprendiendo el procedimiento de purificacion
- disolver el compuesto de formula A en un disolvente organico seleccionado de hidrocarburo aromatico e hidrocarburo alifatico. Preferiblemente se usa un hidrocarburo aromatico como tolueno.
- lavar la solucion del compuesto de formula A (etoricoxib) en tolueno con solucion acuosa de ditionato sodico;
- aislar el compuesto de formula A de la capa de tolueno por medios convencionales conocidos en la tecnica, por ejemplo por medio de rotaevaporacion.
La presente invencion proporciona un procedimiento para la purificacion de un compuesto de formula A, comprendiendo el procedimiento una tecnica de purificacion de disolvente/antidisolvente. En una realizacion, la presente invencion proporciona un procedimiento para la purificacion del compuesto de formula A, comprendiendo el procedimiento
(a) disolucion del compuesto de formula A en tetrahidrofurano para formar una solucion;
(b) agregar agua a la solucion anterior; y
(c) aislar el compuesto de formula A de la solucion.
En una realizacion preferida, la presente invencion proporciona un procedimiento para la purificacion del compuesto de formula A, comprendiendo el procedimiento disolver el compuesto de formula A en tetrahidrofurano, donde el tetrahidrofurano utilizado es una cantidad que es suficiente para solubilizar el compuesto de formula I; calentar la solucion de tetrahidrofurano del compuesto de formula I de aproximadamente 45°C a aproximadamente 50°C; y mantener a aproximadamente esa temperatura; anadir agua a la solucion, en donde, preferiblemente, el agua se agrega lentamente a la solucion de tetrahidrofurano, y agitar la mezcla. Una vez completada la adicion, preferiblemente se enfna la mezcla hasta aproximadamente la temperatura ambiente para precipitar el solido. El solido obtenido se afsla por filtracion. Opcionalmente, este procedimiento de purificacion puede repetirse.
En una realizacion, la presente invencion proporciona un procedimiento para la purificacion del compuesto de formula A, comprendiendo el procedimiento someter el compuesto de formula A a un tratamiento acido-base.
La presente invencion proporciona un procedimiento para la purificacion de un compuesto de formula A, comprendiendo el procedimiento la disolucion del compuesto de formula A en un disolvente organico y la adicion de un acido a la solucion; separacion de la capa acuosa; basificacion para precipitar el compuesto de formula A. El acido se puede seleccionar del grupo que consiste en acido clorhfdrico, acido sulfurico, acido mtrico y similares. La base puede seleccionarse del grupo que consiste en alcali o carbonato de metal alcalino, alcali o bicarbonatos de metal alcalino, amoniaco, bases organicas tales como trietilamina y similares.
En una realizacion, la presente invencion proporciona un procedimiento para la purificacion del compuesto de formula A, comprendiendo el procedimiento disolver el compuesto de formula A en tolueno y anadir acido clorhfdrico; separacion de la capa acuosa; basificacion con amomaco acuoso para precipitar el producto; y filtracion del producto.
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La presente invencion proporciona un procedimiento de recristalizacion para el compuesto de formula A, obtenido mediante el procedimiento descrito en la presente invencion, comprendiendo el procedimiento cristalizar el compuesto de formula A en un sistema disolvente. El sistema disolvente incluye un alcohol isopropflico o una mezcla de acetato de isopropilo y hexano.
En una realizacion, la presente invencion proporciona un procedimiento de recristalizacion para el compuesto de formula A (etoricoxib), obtenido mediante el procedimiento descrito en la presente invencion, comprendiendo el procedimiento
a. agregar alcohol isopropflico a etoricoxib para obtener una mezcla;
b. calentamiento de la mezcla; y
c. enfriamiento de la mezcla para obtener etoricoxib.
La mezcla puede calentarse en el intervalo de temperatura de 55-80°C. Preferiblemente, la temperatura esta en el intervalo de 65-70°C. Si es necesario, se filtra la mezcla. El filtrado asf obtenido se enfna a temperatura ambiente o inferior y se afsla el compuesto de formula I obtenido.
La mezcla se puede enfriar con agitacion continua o con agitacion ocasional. La agitacion ocasional, como se usa en el presente documento, pretende significar una agitacion intermitente, es decir, no continua, y que puede llevarse a cabo una vez en aproximadamente 20 minutos a aproximadamente 40 minutos. El enfriamiento puede llevarse a cabo durante un penodo de aproximadamente 1 hora.
En una realizacion, la presente invencion proporciona un procedimiento para controlar el tamano de partmula del compuesto de formula A (etoricoxib) dependiendo de la velocidad de agitacion durante el enfriamiento de la mezcla de reaccion.
En una realizacion, cuando la mezcla en el procedimiento directamente descrito anteriormente, se agita continuamente, se obtiene etoricoxib con Dgo de menos de aproximadamente 15 pm.
En una realizacion de la presente invencion, el etoricoxib tiene D10 de aproximadamente 1,32 pm, D50 de aproximadamente 4,12 pm, y Dg0 de aproximadamente 10,19 pm.
En una realizacion, cuando la mezcla se agita una vez en aproximadamente 30 minutos, se obtiene un Dg0 de mas de aproximadamente 40 pm.
En una realizacion de la presente invencion, el Dg0 de etoricoxib obtenido es de aproximadamente 55 pm.
En una realizacion de la presente invencion, el etoricoxib tiene D10 de aproximadamente 2,98 pm, D50 de aproximadamente 12,65 pm, y Dg0 de aproximadamente 55,94 pm.
En una realizacion, la presente invencion proporciona un procedimiento para la purificacion de etoricoxib, compuesto de formula A, comprendiendo el procedimiento
a. lavar el etoricoxib, con una solucion acuosa de ditionato sodico;
b. disolver el etoricoxib en tetrahidrofurano;
c. precipitar el etoricoxib mediante adicion de agua;
d. recristalizacion del etoricoxib en alcohol isopropflico; y
e. opcionalmente someter el etoricoxib a un tratamiento acido base.
La presente invencion proporciona etoricoxib que tiene un mdice de color de menos de 0,2 UA medido por colorimetna.
En una realizacion, la presente invencion proporciona etoricoxib que tiene un mdice de color de aproximadamente 0,1 UA medido mediante el espectrofotometro Perkin Lambda 35 UV/VIS.
El mdice de color se mide con el espectrofotometro Perkin Lambda 35 UV/VIS
Se midio la absorbancia de una solucion al 5% p/v en metanol a 420 nm. Se tomaron 2,5 g de muestra en un matraz volumetrico de 50 mL. La muestra se disolvio en metanol y se diluyo hasta la marca con metanol. La absorbancia de la solucion de prueba preparada se midio a 420 nm en una celda de 5 cm usando metanol como blanco.
En una realizacion, la presente invencion proporciona un procedimiento para preparar etoricoxib que tiene un mdice de color de menos de 0,2 UA, comprendiendo el procedimiento
a. lavar el etoricoxib, obtenido mediante los procedimientos descritos en este documento, disuelto en tolueno con una solucion acuosa de ditionato sodico;
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b. separar la capa de tolueno de la capa acuosa;
c. eliminar la capa de tolueno para obtener etoricoxib;
a. disolver el etoricoxib en tetrahidrofurano;
b. precipitar el etoricoxib por adicion de agua;
c. recristalizar el etoricoxib en alcohol isopropflico;
d. opcionalmente someter el etoricoxib a un tratamiento acido base.
En una realizacion, la presente invencion proporciona un procedimiento para la preparacion de etoricoxib que tiene un mdice de color de menos de 0,2 UA, comprendiendo el procedimiento un procedimiento de tratamiento con acido base que comprende disolver el etoricoxib en un disolvente organico; agregar un acido; separar la capa acuosa; luego basificar para precipitar el compuesto de formula A; opcionalmente filtrar el producto.
La presente invencion proporciona un procedimiento para la preparacion de etoricoxib que tiene un mdice de color de menos de 0,2 UA, comprendiendo el procedimiento un proceso de tratamiento con acido base que comprende disolver el etoricoxib en tolueno y anadir acido clorddrico; separation de la capa acuosa basificando con amoniaco acuoso para precipitar el producto; y filtration del producto
En un aspecto, la presente invencion presenta etoricoxib, obtenido mediante el procedimiento descrito en este documento que cumple con las especificaciones de pureza de la Conferencia Internacional sobre Armonizacion de Requisitos Tecnicos para el Registro de Productos Farmaceuticos para Uso Humano (ICH).
La presente invencion proporciona etoricoxib que tiene una pureza qtimica superior a aproximadamente 99,60%, medida por cromatografia fiquida de alto rendimiento.
La presente invencion proporciona etoricoxib que tiene menos de aproximadamente 1% de impurezas totales, medida por cromatografia fiquida de alto rendimiento (HPLC).
Espedficamente, la presente invencion proporciona etoricoxib, que tiene menos de aproximadamente 0,1% de compuesto de formula IV, segun se mide mediante cromatografia fiquida de alto rendimiento. El compuesto de formula IV se designa como impureza de furano.
Formula IV
Mas espedficamente, la presente invencion proporciona etoricoxib, que tiene menos de aproximadamente 0,05% de compuesto de formula IV, segun se mide mediante cromatografia fiquida de alto rendimiento.
La presente invencion proporciona etoricoxib, obtenido mediante el procedimiento descrito en la presente invencion, que tiene menos de aproximadamente 2.000 partes por millon (ppm) de isopropanol, menos de aproximadamente 100 ppm de acetona, menos de aproximadamente 100 ppm de tetrahidrofurano, segun se mide por cromatografia de gases.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona un compuesto de formula II.
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Formula II
en la que R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo Ci-Cs, arilo, - arilalquilo y -alquilarilo; R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo Ci-s, arilo Cs-i0, alquilarilo, halo, nitro, amino, alquilamino Ci-s, dialquilamino Ci-s, ciano, S(O)nH, alquilsulfonilo Ci-s, arilsulfonilo, -S(O)nNH2 y -S(O)nH- alquilo Ci-s y X- es un contraion cargado negativamente.
El contraion X- cargado negativamente se selecciona del grupo que consiste en haluros, sulfonatos, HSO4-, SO42-, HCO3-, CO32-, borato, trifluoroacetato, perclorato, fosfato, acetato, lactato, succinato, propionato, oxalato, butirato, ascorbato, citrato, citrato de dihidrogeno, tartrato, taurocolato, glicocolato, colato, citrato de hidrogeno, maleato, benzoato y folato.
Los valores preferidos de X- son haluros tales como cloruro, bromuro, yoduro, fluoruro y fosfatos tales como hexafluorofosfato y similares.
En una realization, la presente invention proporciona el compuesto de formula II
en la que Ri y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo Ci-Cs, arilo, - arilalquilo y -alquilarilo; R3 es halo y X- es un contraion cargado negativamente.
Ri y R2 son preferiblemente alquilo Ci-Cs, R3 es halo; mientras que X- se selecciona de haluro y fosfato. Mas preferiblemente, la presente invencion proporciona compuestos de formula II, en la que Ri y R2 son ambos independientemente metilo, R3 es cloro y X- se selecciona de cloruro y hexafluorofosfato.
En una realizacion, la presente invencion proporciona un compuesto de formula II, en el que Ri y R2 son ambos independientemente metilo, R3 es cloro y X- es cloruro, cloruro de 2-cloro-3-(dimetilamino)prop-2-en-i-iminio.
En una realizacion, la presente invencion proporciona cloruro de 2-cloro-3-(dimetilamino)prop-2-en-i-iminio que exhibe un espectro de RMN i3C con senales a aproximadamente 34,30, 48,8, 94,95, i58,58, i5i,08 ppm.
El espectro de RMN i3C se registro en DMSO ds usando un espectrometro Bruker 400 NMR de i00 MHz.
En una realizacion, la presente invencion proporciona cloruro de 2-cloro-3-(dimetilamino)prop-2-en-i-iminio que exhibe curva endotermica de calorimetria de barrido diferencial (DSC), que esta sustancialmente de acuerdo con la Fig. 2.
Aproximadamente i-5 mg de muestra se pesaron con precision en un platillo de aluminio con tapa para DSC. La muestra se coloco entonces en un equipo Mettler Toledo DSC822e equipado con una unidad de refrigeration de nitrogeno liquido y se dejo equilibrar a 30°C hasta que se observo una respuesta de flujo de calor estable. Se uso un gas de purga de nitrogeno seco a un caudal de 50 mL/min para producir la atmosfera inerte y evitar la oxidation de la muestra durante el calentamiento. La muestra se escaneo de 50 a 250°C a una velocidad de i0°C/min y la respuesta del flujo de calor resultante se midio frente a la temperatura.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona un procedimiento para preparar nuevos compuestos de formula II, en donde X- es haluro, comprendiendo el procedimiento hacer reaccionar un compuesto de formula V,
O
R2
Formula V
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; en la que R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-C6, arilo, - arilalquilo y -alquilarilo, con cloruro de oxalilo, cloruro de haloacetilo amoniaco.
El cloruro de haloacetilo puede seleccionarse entre cloruro de cloroacetilo, cloruro de bromoacetilo y similares. Preferiblemente, se usa cloruro de cloroacetilo.
En una realizacion preferida, la presente invencion proporciona un procedimiento para preparar nuevos compuestos de formula II, comprendiendo el procedimiento
- hacer reaccionar el compuesto de formula V con cloruro de oxalilo. El cloruro de oxalilo se agrega muy lentamente al compuesto de formula V, preferiblemente gota a gota y la masa de reaccion se agita. La masa de reaccion se mantiene en el intervalo de temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 10°C durante un penodo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 2 horas.
- agregar lentamente cloruro de haloacetilo a la masa de reaccion
- calentar la masa de reaccion al intervalo de temperatura de aproximadamente 70°C a aproximadamente 75°C.
La masa de reaccion se mantiene en el intervalo de temperatura de aproximadamente 70°C a aproximadamente 75°C durante un penodo de aproximadamente 3 horas a aproximadamente 4 horas.
- enfriar la masa de reaccion preferiblemente a temperatura ambiente
- agregar un alcohol a la masa de reaccion enfriada. El alcohol se puede seleccionar de metanol, etanol, isopropanol y similares. Preferiblemente, se agrega metanol a la masa de reaccion enfriada.
- anadir un amomaco acuoso a la mezcla de reaccion alcoholica, en una cantidad de amomaco acuoso tal que el pH de la mezcla de reaccion obtenida esta en el intervalo de 8-9.
- agitar la mezcla de reaccion a temperatura ambiente
- separar los solidos
- aislar el compuesto de formula II del filtrado. Preferiblemente, el compuesto de formula II se afsla destilando el filtrado y separando la masa obtenida con alcohol, seguido de la adicion de alcohol y amomaco acuoso a un pH en el intervalo de 8-9 y filtracion del solido resultante.
La presente invencion proporciona el compuesto de formula II, en el procedimiento, como se describe en la presente invencion, en el que X' es haluro, puede convertirse en cualquier otro contraion deseado. De forma ilustrativa, la sal de hexafluorofosfato del compuesto de formula II se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto de formula II, en la que X‘ es haluro, con hexafluorofosfato de sodio en condiciones acidas o con acido hexafluorofosforico.
La presente invencion presenta un procedimiento para la preparacion de un compuesto de formula II, en la que R1 y R2 son ambos independientemente metilo, R3 es cloro y en la que X‘ es cloruro, comprendiendo el procedimiento la reaccion de dimetilformamida, cloruro de cloroacetilo y cloruro oxalilo; enfriar la masa de reaccion preferiblemente a aproximadamente temperatura ambiente; anadir un alcohol, preferiblemente a la masa de reaccion enfriada; anadir amomaco acuoso a la mezcla de reaccion alcoholica. El alcohol se puede seleccionar de metanol, etanol, isopropanol y similares. La cantidad de amomaco acuoso utilizado es tal que el pH de la mezcla de reaccion obtenida esta en el intervalo de aproximadamente 8-9. La mezcla de reaccion se agita a temperatura ambiente y los solidos se separan. El compuesto resultante de formula II, en la que R1 y R2 son ambos independientemente metilo, R3 es cloro y en la que X‘ es cloruro, se afsla a continuacion del filtrado. Preferiblemente, el compuesto de formula II se afsla destilando el filtrado y separando la masa obtenida con alcohol, anadiendo alcohol y luego amomaco acuoso a un pH en el intervalo de aproximadamente 8-9 y filtrando el solido resultante. Opcionalmente, el solido resultante se lava con alcohol isopropflico.
La presente invencion presenta un procedimiento de purificacion de un compuesto de formula II, obtenido como se describe en la presente invencion, en la que R1 y R2 son ambos independientemente metilo, R3 es cloro y en la que X‘ es cloruro, comprendiendo el procedimiento recristalizar el compuesto de formula II a partir de acetona.
La presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende etoricoxib, preparada por los procedimientos descritos en la presente invencion anteriormente, y al menos un vehfculo farmaceuticamente aceptable. Las composiciones farmaceuticas pueden administrarse a un paciente marnffero en cualquier forma de dosificacion, por ejemplo, lfquida, polvo, elixir, solucion inyectable, etc. Las formas de dosificacion pueden adaptarse para administracion al paciente por via oral, bucal, parenteral, oftalmica, rectal y transdermica. Las formas de dosificacion oral incluyen, pero no se limitan a, comprimidos, pfldoras, capsulas, pastillas, bolsitas, suspensiones, polvos, grageas, elixires y similares.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para permitir a un experto en la tecnica practicar la invencion y son meramente ilustrativos de la invencion. Los ejemplos no deben leerse como limitantes del alcance de la invencion tal como se define en las caractensticas y ventajas.
Ejemplos
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Ejemplo 1
Preparacion de la sal de cloruro de 2-cloro-3-(dimetilamino)prop-2-en-1-iminio, compuesto de formula II, en la que R1 y R2 son metilo y R3 es cloro.
En un matraz de fondo redondo de 4 bocas de 2,0 L equipado con un agitador en la parte superior, condensador de doble superficie, receptaculo de termopozo colocado en el bano de agua de refrigeracion, se anadieron 373,45 g de dimetilformamida y se enfrio de aproximadamente 0°C a aproximadamente 10°C y se anadieron lentamente 112,38 g de cloruro de oxalilo a traves del embudo de adicion. Una vez que se completo la adicion, la mezcla de reaccion se mantuvo durante aproximadamente 2 horas de aproximadamente 0°C a aproximadamente 10°C y se anadieron lentamente 100,0 g de cloruro de cloroacetilo a traves del embudo de adicion. Despues de que la adicion hubo terminado, la masa de reaccion se llevo de aproximadamente 25°C a aproximadamente 30°C y se calento lentamente de aproximadamente 70°C a aproximadamente 75°C y se mantuvo durante 3 horas de aproximadamente 70°C a aproximadamente 75°C y se controlo la reaccion por GC, hasta que el cloruro de cloroacetilo no era mas de aproximadamente 5,0%. La masa de reaccion se enfrio de aproximadamente 25°C a aproximadamente 30°C y se anadieron 300 mL (3 volumenes) de metanol y se enfrio adicionalmente a aproximadamente 0°C y el masa de reaccion se basifico a pH 8-9 con 150 mL de NH3 acuoso. Los solidos separados se filtraron y el filtrado claro se concentro al vado de aproximadamente 70°C a aproximadamente 90°C, la masa de reaccion se retiro con 200 mL de metanol (2 vol.) X 2 veces o 200 mL de isopropanol. La masa de reaccion se desgasifico durante 30 minutos de aproximadamente 80°C a aproximadamente 90°C y se enfrio de aproximadamente 55°C a aproximadamente 60°C y se diluyo con 100 mL (1 vol.) de metanol o 200 mL de isopropanol. Ademas, la masa de reaccion se enfrio de aproximadamente 0°C a aproximadamente 10°C y se basifico con 8-10 mL de NH3 acuoso, se mantuvo durante 1 hora a esta temperatura y se filtro, se lavo con alcohol isopropflico 200 mL (2 vol.) X 2 veces.
El producto humedo con 157 g se seco en un horno de aproximadamente 50°C a aproximadamente 55°C y en peso seco: 131,0 g.
El producto seco se purifico mediante 1,3 L (10 vol.) de acetona de aproximadamente 52°C a aproximadamente 55°C durante 1 hora y se enfrio de aproximadamente 25°C a aproximadamente 30°C y se mantuvo durante 1 hora y se filtro y lavo con 130 mL. (1 vol.) de acetona y el peso humedo obtenido fue de 133 g.
Purificacion opcional
El material humedo anterior se purifico de nuevo con una mezcla de 1,3 L (10 vol.) de una mezcla de cloruro de metileno y acetona 1:1 de aproximadamente 42°C a aproximadamente 45°C durante 1 hora y se enfrio de aproximadamente 25°C a aproximadamente 30°C y se mantuvo durante 1 hora y se filtro y lavo con 100 mL de una mezcla 1:1 de cloruro de metileno y acetona.
El material humedo se seco en un horno de aire durante 6-8 horas de aproximadamente 55°C a aproximadamente 60°C y peso seco: -128 g.
RMN 1H (DMSOD6, 8 ppm): 2,5; 3,26; 3,47; 8,12; 8,40
RMN 13C (DMSOD6) ppm 34,30; 48,8; 94,95; 158,68; 161,08. La Figura 1 es la RMN 13C. IR (KBr, cm"1): 3.065, 2.031, 1.909, 1.643, 1.577, 1.490, 1.355, 1.333.
Espectros de masas: pico de ion molecular en 133,16; pico base a 104,16 Ejemplo 2
Preparacion de sal de hexafluorofosfato de 2-cloro-3-(dimetilamino)prop-2-en-1-iminio, compuesto de formula II, en la que R1 y R2 son metilo y R3 es cloro.
En un matraz de fondo redondo de 4 bocas y 250 mL equipado con agitador en la parte superior, receptaculo de termopozo colocado en bano de agua, se anadieron 10,0 g de sal de cloruro de (2E)-2-cloro-3-(dimetilamino)prop-2- en-1-iminio y 25 mL de agua purificada con agitacion. Se obtuvo una solucion transparente. La masa de reaccion se enfrio de aproximadamente 5°C a aproximadamente 10°C y luego se anadieron 10 mL de acido hexafluorofosforico lentamente, mientras se mantema la temperatura por debajo de aproximadamente 10°C.
La masa de reaccion se mantuvo durante 2 horas por debajo de aproximadamente 10°C y se filtro la masa de reaccion para obtener sal de hexafluorofosfato de 2-cloro-3-(dimetilamino)prop-2-en-1-iminio, peso humedo: 12 g y se seco en un horno de aire para obtener, en peso seco: 8,8 g.
Ejemplo 3
Preparacion de 5-cloro-3-[4-metilsulfonil)fenil]-2-(2-metil-5-piridinil)piridina, un compuesto de formula A, etoricoxib.
En un matraz de fondo redondo de 4 bocas de 500 mL equipado con agitador en la parte superior, condensador de doble superficie, receptaculo de termopozo, colocado en un bano de aceite, se anadieron 125 mL de acido acetico
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glacial seguido de 50 g de cetosulfona y 87,61 g de sal de cloruro de (2E)-2-cloro-3-(dimetilamino)prop-2-en-1-iminio y 99,22 g de acetato de sodio y el embudo se enjuago con 25 mL de acido acetico glacial de aproximadamente 25°C a aproximadamente 30°C. La masa de reaccion se calento de aproximadamente 95°C a aproximadamente 100°C y se mantuvo durante 24 horas y se controlo mediante HPLC, hasta que la cetosulfona no era superior al 5,0%. La masa de reaccion se enfrio de aproximadamente 25°C a aproximadamente 30°C y se anadieron 500 mL (10 volumenes) de tolueno y se alcalinizo la masa de reaccion con una solucion acuosa de carbonato de sodio al 1820%. La capa acuosa se extrajo de nuevo con tolueno caliente de aproximadamente 45°C a aproximadamente 50°C y las capas de tolueno combinadas se lavaron con solucion de salmuera seguido de lavado con agua a la capa organica. Se anadio carbon vegetal NORIT® a la capa organica y se filtro en un lecho Hyflo y la capa organica se concentro para obtener un residuo oleoso. El solido se aislo mediante una mezcla de tetrahidrofurano y agua. El solido se disolvio adicionalmente en tetrahidrofurano y se precipito en agua para eliminar la impureza de furano formada en la masa de reaccion y se aislo un peso seco de etoricoxib sin purificar de 33,0 g.
Ejemplo 4
Preparacion de 5-cloro-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(2-metil-5-piridinil)piridina, un compuesto de formula A, etoricoxib.
En un matraz de fondo redondo de 4 bocas y 1,0 L equipado con agitador en la parte superior, condensador de doble superficie, receptaculo de termopozo colocado en bano de aceite, se anadieron 275 mL de acido acetico glacial seguido de cetosulfona 100 g y 175,0 g de sal de cloruro de (2E)-2-cloro-3-(dimetilamino)prop-2-en-1-iminio y 198,0 g de acetato de sodio y el embudo se enjuago con 25 mL de acido acetico glacial de aproximadamente 25°C a aproximadamente 30°C. La masa de reaccion se calento de aproximadamente 95°C a aproximadamente 100°C y se mantuvo durante 24 horas y se controlo por HPLC hasta que la cetosulfona no era mas de aproximadamente el 5,0%. La masa de reaccion se enfrio de aproximadamente 25°C a aproximadamente 30°C y se anadio 1,0 L (10 volumenes) de tolueno y se basifico la masa de reaccion con una solucion acuosa de carbonato de sodio al 18-20%.
La capa acuosa se extrajo de nuevo con tolueno caliente de aproximadamente 45°C a aproximadamente 50°C y las capas de tolueno se combinaron y se lavaron con solucion de salmuera seguido de lavado con agua. Se anadio carbon vegetal NORIT® a la capa organica y se filtro en un lecho Hyflo y luego se concentro al vado para obtener un residuo oleoso. El etoricoxib sin purificar se aislo mediante tetrahidrofurano y mezcla de agua. Los solidos se disolvieron adicionalmente en tetrahidrofurano y se precipitaron con agua para eliminar la impureza de furano formada en la masa de reaccion y se aislo un peso seco de etoricoxib sin purificar de 48,0 g.
Pureza por HPLC: 99,03%
Impureza de furano: 0,073%
Ejemplo 5
Preparacion de 5-cloro-3-[4-metilsulfonil)fenil]-2-(2-metil-5-piridinil)piridina, un compuesto de formula A, etoricoxib.
En un matraz de 1,0 L de fondo redondo de 4 bocas equipado con agitador en la parte superior, condensador de doble superficie, receptaculo de termopozo colocada en un bano de aceite, se anadieron 500 mL de acido acetico glacial seguido de 250 g de cetosulfona y 474,6 g de sal de cloruro de (2E)-2 cloro-3-(dimetilamino)prop-2-en-1- iminio y 496,2 g de acetato de sodio y el embudo se enjuago con 250 mL de acido acetico glacial de aproximadamente 25°C a aproximadamente 30°C. La masa de reaccion se calento de aproximadamente 95°C a aproximadamente 100°C y se mantuvo durante 24 horas y se controlo por HPLC hasta que la cetosulfona no era superior al 5,0%. La masa de reaccion se enfrio de aproximadamente 25°C a aproximadamente 30°C y se anadio tolueno y la masa de reaccion se basifico con una solucion acuosa de carbonato de sodio al 18-20%. La masa de reaccion se calento de aproximadamente 45°C a aproximadamente 50°C. Las capas acuosa y organica se separaron. La capa acuosa se extrajo de nuevo con tolueno caliente y las capas de tolueno se combinaron y se lavaron con solucion de ditionato de sodio al 5%. La capa de tolueno se separo de nuevo seguido de un lavado con agua. Se anadio carbon vegetal NORIT® a la capa organica y se filtro en un lecho Hyflo y la capa organica se concentro al vado para obtener un residuo. Se anadio THF (tetrahidrofurano) al residuo y la masa de reaccion se calento. Se anadio lentamente agua purificada a la masa de reaccion y la mezcla de reaccion se enfrio seguido de agitacion. Los solidos obtenidos se disolvieron adicionalmente en tetrahidrofurano y se precipitaron mediante la adicion de agua para obtener el compuesto de formula A. El compuesto de formula A obtenido se recristalizo en alcohol isopropflico para obtener un solido que se disolvio en tolueno y se acidifico con HCl concentrado. La capa acuosa se separo y basifico con amomaco acuoso y el pH se ajusto a 9. El solido obtenido se filtro y se seco.
Pureza por HPLC: 99,77%
Impureza de furano: por debajo del lfmite de deteccion Ejemplo 6
Preparacion de 5-cloro-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(2-metil-5-piridinil)piridina, un compuesto de formula A. (Etoricoxib)
En un matraz de fondo redondo de 4 bocas de 250 mL equipado con agitador en la parte superior, condensador de doble superficie, receptaculo de termopozo colocado en bano de agua, se anadieron 135 mL (3 volumenes) de
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alcohol isopropflico seguido de 45,0 g de etoricoxib sin purificar preparado segun el ejemplo 5 y se calento la masa de reaccion de aproximadamente 65°C a aproximadamente 70°C. Se anadio carbon vegetal NORIT® a la masa de reaccion y se filtro en caliente en un lecho Hyflo y se lavo con 45 mL (1 volumen) de alcohol isoprc^lico caliente. La masa filtrada se enfrio gradualmente de aproximadamente 25°C a aproximadamente 30°C con agitacion continua y luego se enfrio de aproximadamente 0°C a aproximadamente 5°C y se mantuvo durante aproximadamente una hora y luego se filtro y se lavo con 45 mL (1 volumen) de alcohol isopropflico. Los solidos humedos se secaron en un horno de aire. Se obtuvieron 38 g de etoricoxib con pureza por HpLc del 99,59% e impureza de furano menor al 0,1% y distribucion del tamano de partfcula: d-io = 1,32 pm, D50 = 4,117 pm, D90 = 10,188 pm. La Figura 3 muestra el patron de XRD del polimorfo de etoricoxib obtenido. La Figura 4 representa sustancialmente la cromatograffa de HPLC de etoricoxib.
Ejemplo 7
Preparacion de 5-cloro-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(2-metil-5-piridinil)piridina, un compuesto de formula A, etoricoxib.
En un matraz de fondo redondo de 4 bocas de 1L equipado con agitador en la parte superior, condensador de doble superficie, receptaculo de termopozo colocado en bano de agua, se anadieron 720 mL de alcohol isopropflico seguido de 90,0 g de etoricoxib sin purificar preparado segun el ejemplo 5 y se calento la masa de reaccion de aproximadamente 65°C a aproximadamente 70°C. Se anadio carbon vegetal NORIT® a la masa de reaccion y se mantuvo a esa temperatura durante aproximadamente una hora. La masa de reaccion se filtro en caliente en un lecho Hyflo y se lavo con alcohol isopropflico caliente. El filtrado se calento a reflujo para obtener una solucion transparente. El filtrado se enfrio gradualmente de aproximadamente 25°C a aproximadamente 30°C con agitacion intermitente, en donde la agitacion se realizo una vez cada 30 minutos y luego se enfrio adicionalmente de aproximadamente 0°C a aproximadamente 5°C y se mantuvo durante aproximadamente una hora y luego se filtro y se lavo con alcohol isopropflico. Los solidos humedos se secaron en un horno de aire. So obtuvieron 80 g de etoricoxib.
Pureza por HPLC: 99,89% impureza de furano inferior al 0,1% y
distribucion del tamano de partfcula: d10 = 2,64 pm, d50 = 11,46 pm, dg0 = 54,65 pm.
Ejemplo 8
Preparacion de 5-cloro-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(2-metil-5-piridinil)piridina, un compuesto de formula A, etoricoxib.
En un matraz de fondo redondo de 4 bocas de 250 mL equipado con agitador en la parte superior, condensador de doble superficie, receptaculo de termopozo colocado en bano de agua, se anadieron 100 mL (4,0 volumenes) de acetato de isopropilo seguido de 25,0 g de etoricoxib sin purificar preparado segun el ejemplo 5 y se calento la masa de reaccion a aproximadamente 60°C. Se obtuvo una solucion transparente.
Se anadieron 2,5 g de carbon vegetal NORIT® a la masa de reaccion y se filtro en caliente en un lecho Hyflo y se lavo con 25 mL (1,0 volumenes) de acetato de isopropilo caliente. El filtrado se calento de nuevo a aproximadamente 60°C para obtener una solucion transparente.
A la masa de reaccion, se le anadieron lentamente 125 mL (5,0 volumenes) de hexano a aproximadamente 60°C a traves de un embudo de goteo. La masa de reaccion se agito durante 30 minutos a aproximadamente 60°C y nuevamente se anadieron 125 mL (5,0 volumenes) de hexano a aproximadamente la misma temperatura bajo agitacion. La masa de reaccion se enfrio gradualmente a aproximadamente 5°C y la temperatura se mantuvo durante 30 minutos de aproximadamente 0°C a aproximadamente 5°C.
La masa de reaccion se filtro luego y se lavo con 25 mL (acetato de isopropilo:hexano 1:1). Se secaron 20,6 g de solidos humedos en un horno de vacfo a aproximadamente 25°C y se obtuvieron 20 g del producto etoricoxib puro seco.
Claims (12)
- 5101520253035REIVINDICACIONES1. Un procedimiento para la preparacion de un compuesto de formula A,
imagen1 comprendiendo el procedimiento hacer reaccionar un compuesto de formula II, en la que R1 y R2 son ambos independientemente metilo, R3 es cloro y X- se selecciona de haluro o hexafluorofosfato, con un compuesto de formula III A, en la que R4 es metilsulfonilo y R5 es metilo,imagen2 Formula IIFormula IIIA - 2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que la reaccion se lleva a cabo en condiciones acidas.
- 3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el compuesto de formula A se purifica adicionalmente mediante un procedimiento que comprende:(a) disolucion del compuesto de formula A en tetrahidrofurano para formar una solucion;(b) agregar agua a la solucion anterior; y(c) aislar el compuesto de formula A de la solucion.
- 4. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el compuesto de formula A se recristaliza mediante un procedimiento que comprende:(a) anadir alcohol isopropflico al compuesto de formula A para obtener una mezcla;(b) calentar la mezcla; y(c) enfriar la mezcla para obtener el compuesto de formula A.
- 5. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 4, en el que el compuesto de formula A obtenido tiene menos del 0,1% de compuesto de formula IV, segun se mide por cromatograffa lfquida de alto rendimiento.5101520253035
imagen3 - 6. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el compuesto de formula A se trata con ditionato de sodio.
- 7. Un compuesto de formula II
imagen4 en la que R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-C6, arilo, - arilalquilo y -alquilarilo; R3 es halo y X- es un contraion cargado negativamente. - 8. El compuesto de la reivindicacion 7, en el que el contraion X- cargado negativamente se selecciona del grupo que consiste en haluros, sulfonatos, HSO4-, SO42-, HCO3-, CO32-, borato, trifluoroacetato, perclorato, fosfato, acetato, lactato, succinato, propionato, oxalato, butirato, ascorbato, citrato, citrato de dihidrogeno, tartrato, taurocolato, glicocolato, colato, citrato de hidrogeno, maleato, benzoato y folato.
- 9. El compuesto de la reivindicacion 8, en el que R1 y R2 son metilo, R3 es cloro y X- es cloruro o hexafluorofosfato.
- 10. El compuesto de la reivindicacion 7 que es cloruro de 2-cloro-3-(dimetilamino)prop-2-en-1-iminio.
- 11. Uso de cloruro de 2-cloro-3-(dimetilamino)prop-2-en-1-iminio en la preparacion del compuesto de formula A.
- 12. Un procedimiento para la preparacion del compuesto de formula II, en la que R1 y R2 son ambos independientemente metilo, R3 es cloro y X' se selecciona de un haluro o hexafluorofosfato, comprendiendo el procedimiento hacer reaccionar un compuesto de formula V, en la que R1 y R2 son como se definieron anteriormente,O
imagen5 R2Formula Vcon cloruro de oxalilo, cloruro de haloacetilo y amomaco.
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