ES2661394T3 - Di- and tri-heteroaryl derivatives as inhibitors of protein aggregation - Google Patents

Abstract

Un compuesto de una Fórmula I:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; donde: X, Y, y Z son cada uno independientemente CH o N; R1 es H, alquiloC1-6, o cicloaquiloC3-7; R2 es H, alquiloC1-6, o cicloaquiloC3-7; cada R3 es independientemente halógeno, hidroxi, alcoxiC1-4, ciano, amino o -CF3; n es 0, 1 o 2; y Una fracción es:**Fórmula** donde: W es un anillo heteroarílico de 5 miembros; y R4 es H o alquiloC1-6.A compound of a Formula I: ** Formula ** or a pharmaceutically acceptable salt thereof; where: X, Y, and Z are each independently CH or N; R1 is H, C1-6alkyl, orC3-7cycloakyl; R2 is H, C1-6alkyl, orC3-7cycloakyl; each R3 is independently halogen, hydroxy, C1-4alkoxy, cyano, amino or -CF3; n is 0, 1 or 2; and A fraction is: ** Formula ** where: W is a 5-membered heteroaryl ring; and R4 is H or C1-6alkyl.

Description

Derivados de di-y tri-heteroarilo como inhibidores de la agregación de proteínas Di-and tri-heteroaryl derivatives as inhibitors of protein aggregation

Campo técnico Technical field

[0001] La presente invención se refiere a determinados derivados del di-y tri-heteroarilo, las composiciones [0001] The present invention relates to certain di-and tri-heteroaryl derivatives, the compositions

5 farmacéuticas que los contienen, que son útiles para prevenir, revertir, ralentizar o inhibir la agregación de proteínas, y para tratar enfermedades que están asociadas a la agregación de proteínas, incluídas enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad con cuerpos de Lewy, y la atrofia multisistémica. 5 pharmaceuticals that contain them, which are useful for preventing, reversing, slowing or inhibiting protein aggregation, and for treating diseases that are associated with protein aggregation, including neurodegenerative diseases such as Parkinson's disease, Alzheimer's disease, Lewy body disease, and multisystemic atrophy.

Antecedentes Background

10 [0002] Los trastornos neurodegenerativos de la población envejecida como la enfermedad de Alzheimer (EA), la enfermedad de Parkinson (EP), y la demencia frontotemporal (DFT), afectan a más de 20 millones de personas solo en Estados Unidos y en la Unión Europea y está clasificado entre las principales causas de muerte en los ancianos. Una caracterísitca común entre estos trastornos neurológicos es la acumulación crónica de proteínas en agregados neurotóxicos. Cada enfermedad se caracteriza por las poblaciones neuronales específicas que 10 [0002] Neurodegenerative disorders of the aging population such as Alzheimer's disease (AD), Parkinson's disease (PD), and frontotemporal dementia (DFT), affect more than 20 million people in the United States alone and in the European Union and is ranked among the leading causes of death in the elderly. A common feature among these neurological disorders is the chronic accumulation of proteins in neurotoxic aggregates. Each disease is characterized by specific neuronal populations that

15 están afectadas, los agregados de proteínas concretos que están implicados, y las características clínicas que resultan de la degeneración neuronal. 15 are affected, the specific protein aggregates that are involved, and the clinical features that result from neuronal degeneration.

[0003] Los estudios sugieren que las fases iniciales de la agregación de proteínas suponen una mutación o una modificación postraduccional (p. ej., nitrosilación, oxidación) de la proteína diana, que luego adopta una conformación anormal que facilita las interacciones con las proteínas mal plegadas de manera similar. Las [0003] Studies suggest that the initial stages of protein aggregation involve a mutation or post-translational modification (eg, nitrosylation, oxidation) of the target protein, which then adopts an abnormal conformation that facilitates interactions with proteins. misfolded similarly. The

20 proteínas anormales después se agregan para formar dímeros, trímeros y multímeros de orden superior, también llamados «oligómeros solubles», que podrían alterar la función sináptica. Asimismo, los agregados entonces podrían anclarse en la membrana celular y formar oligómeros globulares (que a su vez pueden formar poros en la membrana) y/o protofibrillas o fibrillas. Estas fibrillas más grandes e insolubles podrían funcionar como depósitos de los oligómeros bioactivos. 20 abnormal proteins are then added to form higher order dimers, trimers and multimers, also called "soluble oligomers," which could alter synaptic function. Likewise, the aggregates could then anchor in the cell membrane and form globular oligomers (which in turn can form pores in the membrane) and / or protofibrils or fibrils. These larger and insoluble fibrils could function as deposits of bioactive oligomers.

25 [0004] Las proteínas concretas implicadas en estas enfermedades neurodegenerativas varían en identidad y fuente. Por ejemplo, en la EA, los agregados neurotóxicos están compuestos de la proteína beta-amiloide (Aβ) secretada. En la enfermedad de Parkinson idiopática (EPI), la demencia de cuerpos de Lewy (DCL), la demencia por EP (DEP), y la atrofia multisistémica (AMS), los agregados neurotóxicos están compuestos por α-sinucleína (SYN), que es una proteína sináptica que es intracelular en condiciones normales. En la DFT y en la esclerosis [0004] The specific proteins involved in these neurodegenerative diseases vary in identity and source. For example, in AD, neurotoxic aggregates are composed of secreted beta-amyloid protein (Aβ). In idiopathic Parkinson's disease (PID), Lewy body dementia (DCL), EP dementia (DEP), and multisystemic atrophy (AMS), neurotoxic aggregates are composed of α-synuclein (SYN), which It is a synaptic protein that is intracellular under normal conditions. In DFT and in sclerosis

30 lateral amiotrófica (ELA), los agregados neurotóxicos tienen su origen en otras proteínas intracelulares como la tau, la TDP-43, o la SOD1. Para determinadas enfermedades, como la EA, la SYN se agrega con la proteína primaria. Por consiguiente, los compuestos que interfieren con la agregación de la SYN podrían afectar a las patologías neurodegenerativas de varias etiologías. 30 amyotrophic lateral (ALS), neurotoxic aggregates have their origin in other intracellular proteins such as tau, TDP-43, or SOD1. For certain diseases, such as AD, SYN is added with the primary protein. Therefore, compounds that interfere with the aggregation of SYN could affect neurodegenerative pathologies of various etiologies.

[0005] Dos mecanismos están implicados en estos procesos neurodegenerativos. En el primero, las proteínas [0005] Two mechanisms are involved in these neurodegenerative processes. In the first, proteins

35 mal plegadas y/o agregadas se anclan a las diferentes estructuras de la membrana celular. La unión de las moléculas mal plegadas o agregadas a la membrana plasmática o las membranas de los orgánulos (p. ej. las mitocondrias o los lisosomas) podría interferir con la transcripción de proteínas, la autofagia, las funciones mitocondriales y la formación de poros. A título de ejemplo, la SYN neurotóxica se agrega e interactúa con los lípidos de las membranas celulares, por una parte específica de la región c-terminal de la proteína sinucleína. Misfolded and / or aggregates are anchored to the different cell membrane structures. The binding of poorly folded or aggregated molecules to the plasma membrane or organelles membranes (eg mitochondria or lysosomes) could interfere with protein transcription, autophagy, mitochondrial functions and pore formation. By way of example, neurotoxic SYN aggregates and interacts with lipids in cell membranes, by a specific part of the c-terminal region of the synuclein protein.

40 Los compuestos que se unen a esta región pueden inhibir las interacciones proteína-proteína o proteína-lípido y por ello puede utilizarse para bloquear la oligomerización de la SYN neurotóxica y la interacción con la membrana. En el segundo proceso, la proteína agregada es liberada de la subunidad anclada y se propaga a las células adyacentes. Esta propagación célula a célula de los agregados de proteínas tóxicos podría ser la base del avance anatómico de la enfermedad neurodegenerativa y del empeoramiento de los síntomas. 40 Compounds that bind to this region can inhibit protein-protein or protein-lipid interactions and therefore can be used to block the oligomerization of neurotoxic SYN and membrane interaction. In the second process, the added protein is released from the anchored subunit and propagated to adjacent cells. This cell-to-cell spread of toxic protein aggregates could be the basis of the anatomical progress of neurodegenerative disease and the worsening of symptoms.

45 Los medicamentos micromoleculares que interactúan con las proteínas diana podrían limitar la liberación y/o la propagación, y por tanto reducir los efectos neurotóxicos de las proteínas agregadas. Por consiguiente, dichos compuestos podrían proporcionar nuevas terapias para la EA, la EP, la DLC, la MSA, y enfermedades neurodegenerativas relacionadas. 45 Micromolecular drugs that interact with the target proteins could limit the release and / or spread, and therefore reduce the neurotoxic effects of aggregate proteins. Accordingly, such compounds could provide new therapies for AD, PD, DLC, MSA, and related neurodegenerative diseases.

[0006] Sigue existiendo la necesidad de inhibidores de la agregación de proteínas con propiedades [0006] There is still a need for protein aggregation inhibitors with properties

50 farmacéuticas deseables. Se ha descubierto en el contexto de esta invención que determinados derivados de diy tri-heteroarilo tienen una actividad moduladora en la agregación de proteínas. 50 desirable pharmaceuticals. It has been discovered in the context of this invention that certain di-tri-heteroaryl derivatives have a modulating activity in protein aggregation.

[0007] El documento WO 2011/084642 A1 (Neuropore Therapies, Inc.; 14 julio 2011) describe determinados compuestos que son útiles para el tratamiento y/o prevención de sinucleopatías. Incluidos entre los compuestos se encuentran los compuestos de las siguientes fórmulas, además de los compuestos individuales mostrados en [0007] WO 2011/084642 A1 (Neuropore Therapies, Inc .; July 14, 2011) describes certain compounds that are useful for the treatment and / or prevention of synucleopathies. Included among the compounds are the compounds of the following formulas, in addition to the individual compounds shown in

55 las páginas 16-18 del presente documento; los Compuestos A, B, C, D, A1, B1 y C1 ejemplificados mostrados en el presente documento; y los compuestos mostrados en las figuras 2, 3 y 8 del presente documento. 55 pages 16-18 of this document; the exemplified Compounds A, B, C, D, A1, B1 and C1 shown herein; and the compounds shown in Figures 2, 3 and 8 of this document.

Sumario de la invención [0008] En un aspecto, la invención se refiere a una entidad química de la siguiente Fórmula (I): Summary of the invention [0008] In one aspect, the invention relates to a chemical entity of the following Formula (I):

donde X, Y, y Z son cada uno independientemente CH o N; R1 es H, alquiloC1-6, o cicloaquiloC3-7; R2 es H, alquiloC1-6, o cicloaquiloC3-7; where X, Y, and Z are each independently CH or N; R 1 is H, C 1-6 alkyl, or C 3-7 cycloalkyl; R 2 is H, C 1-6 alkyl, or C 3-7 cycloalkyl;

10 cada R3 es independientemente halógeno, hidroxi, alcoxiC1-4, ciano, amino o -CF3; n es 0, 1 o 2; y Una fracción es: 10 each R3 is independently halogen, hydroxy, C1-4 alkoxy, cyano, amino or -CF3; n is 0, 1 or 2; and A fraction is:

donde W es un anillo heteroarílico de 5 miembros; y 15 R4 es H o alquiloC1-6; o where W is a 5-membered heteroaryl ring; and R4 is H or C1-6 alkyl; or

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0009] En otro aspecto, la invención se refiere a una entidad química de la siguiente Formula (II): [0009] In another aspect, the invention relates to a chemical entity of the following Formula (II):

donde where

20 Y es CH o N; R1 es H, alquiloC1-6, o cicloaquiloC3-7; R2 es H, alquiloC1-6, o cicloaquiloC3-7; cada R3 es independientemente halógeno, hidroxi, alcoxiC1-4, ciano, amino o -CF3; n es 0, 1 o 2; y 20 Y is CH or N; R 1 is H, C 1-6 alkyl, or C 3-7 cycloalkyl; R 2 is H, C 1-6 alkyl, or C 3-7 cycloalkyl; each R3 is independently halogen, hydroxy, C1-4 alkoxy, cyano, amino or -CF3; n is 0, 1 or 2; Y

25 Una fracción es: 25 A fraction is:

alquiloC1-6 C1-6 alkyl

donde W es un anillo heteroarílico de 5 miembros; y R4 es H o alquiloC1-6; una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. [0010] En otro aspecto, la invención se refiere a una entidad química de la siguiente Formula (III): where W is a 5-membered heteroaryl ring; Y R4 is H or C1-6 alkyl; a pharmaceutically acceptable salt thereof. [0010] In another aspect, the invention relates to a chemical entity of the following Formula (III):

donde where

Y es CH o N; Y is CH or N;

R1 es H o alquiloC1-6; R1 is H or C1-6 alkyl;

10 R2 es H o alquiloC1-6; R 2 is H or C 1-6 alkyl;

R4 es H o alquiloC1-6; y R4 is H or C1-6 alkyl; Y

W es un anillo heteroarílico de 5 miembros; W is a 5-membered heteroaryl ring;

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0011] En determinados modos de realización, el compuesto de la Fórmula (I), (II), o (III) es un compuesto 15 seleccionado de entre aquellas especies descritas o ejemplificadas en la descripción detallada a continuación. [0011] In certain embodiments, the compound of Formula (I), (II), or (III) is a compound selected from among those species described or exemplified in the detailed description below.

[0012] En otro aspecto, la invención se refiere a la composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la Fórmula (I), (II), o (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las composiciones farmacéuticas según la invención podrían comprender además un excipiente farmacéuticamente aceptable. La invención también es un compuesto de la Fórmula (I), (II), o (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del [0012] In another aspect, the invention relates to the pharmaceutical composition comprising at least one compound of the Formula (I), (II), or (III) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The pharmaceutical compositions according to the invention could further comprise a pharmaceutically acceptable excipient. The invention is also a compound of Formula (I), (II), or (III) or a pharmaceutically acceptable salt of the

20 mismo para su utilización como medicamento. 20 same for use as a medicine.

[0013] También está descrito en el presente documento un método para tratar una enfermedad o una afección neurodegenerativa asociada a la agregación de proteínas que comprende que se administre a un sujeto que necesite dicho tratamiento una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la Fórmula (I), (II), o (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. [0013] Also described herein is a method of treating a neurodegenerative disease or condition associated with the aggregation of proteins that comprises administering to an individual in need of such treatment an effective amount of at least one compound of the Formula ( I), (II), or (III) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

25 [0014] En el presente documento también está descrito un método para tratar una enfermedad o afección asociada a la agregación de proteínas, que comprende que se administre a un sujeto que necesite dicho tratamiento una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la Fórmula (I), (II), o (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención también está dirigida al uso de un compuesto de la Fórmula (I), (II), o (III) en la preparación de un medicamento para el tratamiento de dichas enfermedades y [0014] A method for treating a disease or condition associated with the aggregation of proteins is also described herein, which comprises administering to an individual in need of such treatment an effective amount of at least one compound of the Formula ( I), (II), or (III) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The invention is also directed to the use of a compound of Formula (I), (II), or (III) in the preparation of a medicament for the treatment of said diseases and

30 afecciones, y de dichos compuestos y sales para su uso en el tratamiento de dichas enfermedades y afecciones. 30 conditions, and of said compounds and salts for use in the treatment of said diseases and conditions.

[0015] En el presente documento también está descrito un método de interferir con la acumulación de la agregación de proteínas o péptidos en una célula, o de prevenir, ralentizar, revertir, o inhibir la agregación de proteínas o péptidos en una célula, que comprende poner en contacto una célula con una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la Fórmula (I), (II), o (III) o una sal del mismo, y/o con al menos una composición [0015] Also described herein is a method of interfering with the accumulation of protein or peptide aggregation in a cell, or of preventing, slowing, reversing, or inhibiting the aggregation of proteins or peptides in a cell, which comprises contacting a cell with an effective amount of at least one compound of Formula (I), (II), or (III) or a salt thereof, and / or with at least one composition

35 farmacéutica de la invención, donde el contacto sea in vitro, ex vivo, o in vivo. Pharmaceutical of the invention, where the contact is in vitro, ex vivo, or in vivo.

[0016] Un experto en la materia reconocerá que los compuestos de la Fórmula (II) y Fórmula (III) son compuestos de la Fórmula (I). [0016] One skilled in the art will recognize that the compounds of Formula (II) and Formula (III) are compounds of Formula (I).

[0017] Modos de realización, características y ventajas adicionales de la invención se desprenderán de la descripción detallada a continuación y a través de la práctica de la invención. [0017] Embodiments, features and additional advantages of the invention will be apparent from the description detailed below and through the practice of the invention.

40 Descripción detallada de la invención 40 Detailed Description of the Invention

[0018] La presente invención se refiere a determinados derivados de di-y tri-heteroarilo, las composiciones farmacéuticas que los contienen, y métodos para utilizarlos, que son útiles para prevenir, revertir, ralentizar o inhibir la agregación de proteínas, y para tratar enfermedades que están asociadas a la agregación de proteínas, [0018] The present invention relates to certain di- and tri-heteroaryl derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and methods for using them, which are useful for preventing, reversing, slowing or inhibiting protein aggregation, and for treating diseases that are associated with protein aggregation,

que incluyen enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad con cuerpos de Lewy, y la atrofia multisistémica. which include neurodegenerative diseases such as Parkinson's disease, Alzheimer's disease, Lewy body disease, and multisystemic atrophy.

[0019] Antes de describir la presente invención, ha de entenderse que esta invención no se limita a los modos de realización específicos descritos, dado que estos pueden variar, por supuesto. También ha de entenderse 5 que la terminología utilizada en el presente documento se utiliza con el propósito de describir solo los modos de realización concretos, y no tiene carácter limitativo. [0019] Before describing the present invention, it should be understood that this invention is not limited to the specific embodiments described, since these may vary, of course. It should also be understood that the terminology used in this document is used for the purpose of describing only the specific embodiments, and is not limiting.

[0020] Debe señalarse que tal como se entiende en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares «un», «una», «el» y «la» incluyen referentes plurales a menos que el contexto dicte claramente otra cosa. Nótese además que las reivindicaciones pueden estar redactadas para excluir cualquier [0020] It should be noted that as understood herein and in the appended claims, the singular forms "a", "a", "the" and "the" include plural referents unless the context clearly dictates otherwise . Note also that the claims may be worded to exclude any

10 elemento opcional. Por tanto, el propósito de esta afirmación es servir como antecedente para el uso de dicha terminología exclusiva como «solamente», «únicamente» y similares en relación con la recitación de elementos reivindicados, o el uso de una limitación «negativa». 10 optional item. Therefore, the purpose of this statement is to serve as a background for the use of such exclusive terminology as "only", "only" and the like in relation to the recitation of claimed elements, or the use of a "negative" limitation.

[0021] Tal como se entiende en el presente documento, los términos «incluir», «comprender» y «contener» se utilizan en su sentido abierto y no restrictivo. [0021] As understood herein, the terms "include", "understand" and "contain" are used in their open and non-restrictive sense.

15 [0022] Para proporcionar una descripción más concisa, algunas de las expresiones cuantitativas que se indican en el presente documento no están calificadas con el término «aproximadamente». Se entiende que, aunque el término «aproximadamente» se utilice o no de manera explícita, cada cantidad que se indica en el presente documento tiene como objetivo hacer referencia al valor indicado real, y también tiene como objetivo hacer referencia a la aproximación de dicho valor que se deducirá razonablemente basándose en la técnica corriente, [0022] To provide a more concise description, some of the quantitative expressions indicated herein are not qualified with the term "approximately." It is understood that, even if the term "approximately" is used explicitly or not, each quantity indicated in this document is intended to refer to the actual indicated value, and is also intended to refer to the approximation of said value. which will be reasonably deducted based on the current technique,

20 incluidos equivalentes y aproximaciones debido a las condiciones experimentales y/o de medida para dicho valor indicado. Cuando un rendimiento se exprese en porcentajes, dicho rendimiento se refiere a una masa de la entidad para la que se indica el rendimiento con respecto a la cantidad máxima de la misma entidad que podría obtenerse bajo las condiciones estequiométricas concretas. Las concentraciones se expresen en porcentajes hacen referencia a la relación másica, a menos que se indique de otra manera. 20 including equivalents and approximations due to experimental and / or measurement conditions for said indicated value. When a performance is expressed in percentages, said performance refers to a mass of the entity for which the performance is indicated with respect to the maximum amount of the same entity that could be obtained under the specific stoichiometric conditions. The concentrations expressed in percentages refer to the mass ratio, unless indicated otherwise.

25 [0023] A menos que se definan de otra forma, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que el entendido comúnmente por un experto en la materia a la que pertenece la presente invención. Aunque en la práctica o en el ensayo de la presente invención se puede utilizar cualquier método y material similar o equivalente a los descritos en el presente documento, se describirán a continuación los métodos y los materiales preferidos. Todas las publicaciones mencionadas en el presente [0023] Unless otherwise defined, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as that commonly understood by a person skilled in the art to which the present invention belongs. Although any method and material similar or equivalent to those described herein may be used in practice or in the test of the present invention, the preferred methods and materials will be described below. All publications mentioned herein

30 documento están citadas para describir los métodos y/o están citados los materiales en relación con las publicaciones. 30 documents are cited to describe the methods and / or the materials are cited in relation to the publications.

[0024] A menos que se indique lo contrario, los métodos y las técnicas de los presentes modos de realización por lo general se llevan a cabo según los métodos convencionales que se conocen bien en la técnica y tal y como se describen en varias referencias generales y más específicas que se citan y se examinan a lo largo de la [0024] Unless otherwise indicated, the methods and techniques of the present embodiments are generally carried out according to conventional methods that are well known in the art and as described in several general references. and more specific that are cited and examined throughout the

35 presente memoria. Véase, p. ej., Loudon, Organic Chemistry, Cuarta edición, Nueva York: Oxford University Press, 2002, pp. 360-361, 1084-1085; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Quinta edición, Wiley-Interscience, 2001. 35 present report. See, p. eg, Loudon, Organic Chemistry, Fourth Edition, New York: Oxford University Press, 2002, pp. 360-361, 1084-1085; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edition, Wiley-Interscience, 2001.

[0025] La nomenclatura utilizada en el presente documento para nombrar los compuestos de la invención se ilustra en los Ejemplos del presente documento. Esta nomenclatura por lo general se ha derivado mediante la [0025] The nomenclature used herein to name the compounds of the invention is illustrated in the Examples herein. This nomenclature has usually been derived by

40 utilización del software AutoNom disponible en el mercado (MDL, San Leandro, Calif.). 40 use of AutoNom software available on the market (MDL, San Leandro, Calif.).

[0026] Se considera que determinadas características de la invención, que, para mayor claridad, se describen en el contexto de los diferentes modos de realización, también pueden proporcionarse combinadas en un único modo de realización. Por el contrario, varias características de la invención, que, para mayor concisión, se describen en el contexto de un único modo de realización, también pueden proporcionarse de manera separada 45 o en cualquier subcombinación adecuada. Todas las combinaciones de los modos de realización correspondientes a los grupos químicos representados por las variables están abarcados por la presente invención y expuestos en el presente documento como si todas y cada una de las combinaciones estuviese expuesta de manera individual y explícita, en la medida que dichas combinaciones abarcan los compuestos que son compuestos estables (es decir, compuestos que pueden aislarse, caracterizarse, y analizarse para la [0026] It is considered that certain features of the invention, which, for clarity, are described in the context of the different embodiments, can also be provided combined in a single embodiment. On the contrary, several features of the invention, which, for greater conciseness, are described in the context of a single embodiment, can also be provided separately or in any suitable sub-combination. All combinations of the embodiments corresponding to the chemical groups represented by the variables are encompassed by the present invention and set forth herein as if each and every one of the combinations were set forth individually and explicitly, to the extent that such combinations encompass compounds that are stable compounds (i.e., compounds that can be isolated, characterized, and analyzed for

50 actividad biológica). Además, todas las subcombinaciones de los grupos químicos indicados en los modos de realización que describen dichas variables también están abarcados por la presente invención y se dan a conocer en el presente documento como si todas y cada una de dichas subcombinaciones de grupos químicos estuviese expuesta en el presente documento de manera individual y explícita. 50 biological activity). In addition, all sub-combinations of the chemical groups indicated in the embodiments describing said variables are also encompassed by the present invention and are disclosed herein as if each and every one of said sub-combinations of chemical groups were exposed in this document individually and explicitly.

Modos de realización representativos Representative Modes of Execution

55 Formula (I) 55 Formula (I)

[0027] En un aspecto, la invención se refiere a una entidad química de la siguiente Fórmula (I): [0027] In one aspect, the invention relates to a chemical entity of the following Formula (I):

donde where

X, Y, y Z son cada uno independientemente CH o N; X, Y, and Z are each independently CH or N;

R1 es H, alquiloC1-6, o cicloaquiloC3-7; R 1 is H, C 1-6 alkyl, or C 3-7 cycloalkyl;

R2 es H, alquiloC1-6, o cicloaquiloC3-7; R 2 is H, C 1-6 alkyl, or C 3-7 cycloalkyl;

cada R3 es independientemente halógeno, hidroxi, alcoxiC1-4, ciano, amino o -CF3; each R3 is independently halogen, hydroxy, C1-4 alkoxy, cyano, amino or -CF3;

n es 0, 1 o 2; y n is 0, 1 or 2; Y

Una fracción es: A fraction is:

10 donde W es un anillo heteroarílico de 5 miembros; y 10 where W is a 5-membered heteroaryl ring; Y

R4 es H o alquiloC1-6; R4 is H or C1-6 alkyl;

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0028] En algunos modos de realización de la Fórmula (I), X es CH. En determinados casos, X es N. En determinados casos, Y es CH. En determinados casos, Y es CH. En determinados casos, Z es CH. En [0028] In some embodiments of Formula (I), X is CH. In certain cases, X is N. In certain cases, Y is CH. In certain cases, Y is CH. In certain cases, Z is CH. In

15 determinados casos, Z es N. 15 certain cases, Z is N.

[0029] En algunos modos de realización de la Fórmula (I), R1 es H o alquiloC1-6. En determinados casos, R1 es alquiloC1-6. En determinados casos, R1 es metilo o etilo. En determinados casos, R1 es metilo. En determinados casos, R1 es H o metilo. En determinados casos, R1 es cicloaquiloC3-7. En determinados casos, R1 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo. [0029] In some embodiments of Formula (I), R1 is H or C1-6 alkyl. In certain cases, R1 is C1-6 alkyl. In certain cases, R1 is methyl or ethyl. In certain cases, R1 is methyl. In certain cases, R1 is H or methyl. In certain cases, R1 is C3-7 cycloalkyl. In certain cases, R1 is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl.

20 [0030] En algunos modos de realización de la Fórmula (I), R2 es H o alquiloC1-6. En determinados casos, R2 es metilo o etilo. En determinados casos, R2 es H o metilo. En determinados casos, R2 es cicloaquiloC3-7. En determinados casos, R2 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo. [0030] In some embodiments of Formula (I), R2 is H or C1-6 alkyl. In certain cases, R2 is methyl or ethyl. In certain cases, R2 is H or methyl. In certain cases, R2 is C3-7 cycloalkyl. In certain cases, R2 is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl.

[0031] En algunos modos de realización de la Fórmula (I), cada R3 es independientemente Br, Cl, F, hidroxi, metoxi, ciano, amino o -CF3. [0031] In some embodiments of Formula (I), each R3 is independently Br, Cl, F, hydroxy, methoxy, cyano, amino or -CF3.

25 [0032] En algunos modos de realización de la Fórmula (I), n es 0 o 1. En otros modos de realización, n es 0. [0032] In some embodiments of Formula (I), n is 0 or 1. In other embodiments, n is 0.

[0033] Una fracción es: [0033] A fraction is:

W es un anillo heteroarílico de 5 miembros. En determinados casos, el anillo heteroarílico de 5 miembros contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, S, y O. En W is a 5-membered heteroaryl ring. In certain cases, the 5-membered heteroaryl ring contains one, two, three or four heteroatoms selected from the group consisting of N, S, and O.

30 determinados casos, el anillo heteroarílico de 5 miembros contiene uno, dos o tres heteroátomos. En otros modos de realización, W es pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tienilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo o tetrazolilo. En determinados casos, W es tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, u oxadiazolilo, cada uno sustituido por alquiloC1-6. En determinados casos, W es tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, u oxadiazolilo, y el alquiloC1-6 unido es metilo, etilo, propilo, o butilo. In certain cases, the 5-membered heteroaryl ring contains one, two or three heteroatoms. In other embodiments, W is pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, furanyl, oxazolyl, oxadiazolyl, thienyl, thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl or tetrazolyl. In certain cases, W is tetrazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, or oxadiazolyl, each substituted by C 1-6 alkyl. In certain cases, W is tetrazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, or oxadiazolyl, and the C 1-6 alkyl attached is methyl, ethyl, propyl, or butyl.

35 [0034] En algunos modos de realización de la Fórmula (I), R4 es H, metilo, etilo, propilo, o isopropilo. En otros modos de realización, R4 es H. [0034] In some embodiments of Formula (I), R4 is H, methyl, ethyl, propyl, or isopropyl. In other embodiments, R4 is H.

Formula II Formula II

[0035] En otro aspecto, la invención contempla los compuestos de la Fórmula (II): [0035] In another aspect, the invention contemplates the compounds of Formula (II):

donde Y es CH o N; R1 es H, alquiloC1-6, o cicloaquiloC3-7; 5 R2 es H, alquiloC1-6, o cicloaquiloC3-7; cada R3 es independientemente halógeno, hidroxi, alcoxiC1-4, ciano, amino o -CF3; n es 0, 1 o 2; y Una fracción es: where Y is CH or N; R 1 is H, C 1-6 alkyl, or C 3-7 cycloalkyl; R 2 is H, C 1-6 alkyl, or C 3-7 cycloalkyl; each R3 is independently halogen, hydroxy, C1-4 alkoxy, cyano, amino or -CF3; n is 0, 1 or 2; Y A fraction is:

alquiloC1-6 C1-6 alkyl

10 donde W es un anillo heteroarílico de 5 miembros; y 10 where W is a 5-membered heteroaryl ring; Y

R4 es H o alquiloC1-6; R4 is H or C1-6 alkyl;

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0036] En algunos modos de realización de la Fórmula (II), Y es CH. En determinados casos, Y es N. [0036] In some embodiments of Formula (II), Y is CH. In certain cases, Y is N.

[0037] En algunos modos de realización de la Fórmula (II), R1 es H o alquiloC1-6. En determinados casos, R1 es [0037] In some embodiments of Formula (II), R1 is H or C1-6 alkyl. In certain cases, R1 is

15 alquiloC1-6. En determinados casos, R1 es metilo o etilo. En determinados casos, R1 es metilo. En determinados casos, R1 es H o metilo. En determinados casos, R1 es cicloaquiloC3-7. En determinados casos, R1 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo. C 1-6 alkyl. In certain cases, R1 is methyl or ethyl. In certain cases, R1 is methyl. In certain cases, R1 is H or methyl. In certain cases, R1 is C3-7 cycloalkyl. In certain cases, R1 is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl.

[0038] En algunos modos de realización de la Fórmula (II), R2 es H o alquiloC1-6. En determinados casos, R2 es metilo o etilo. En determinados casos, R2 es H o metilo. En determinados casos, R2 es cicloaquiloC3-7. En 20 determinados casos, R2 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo. [0038] In some embodiments of Formula (II), R2 is H or C1-6 alkyl. In certain cases, R2 is methyl or ethyl. In certain cases, R2 is H or methyl. In certain cases, R2 is C3-7 cycloalkyl. In certain cases, R2 is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl.

[0039] En algunos modos de realización de la Fórmula (II), cada R3 es independientemente Br, Cl, F, hidroxi, metoxi, ciano, amino o -CF3. [0039] In some embodiments of Formula (II), each R3 is independently Br, Cl, F, hydroxy, methoxy, cyano, amino or -CF3.

[0040] En algunos modos de realización de la Fórmula (II), n es 0 o 1. En otros modos de realización, n es 0. [0040] In some embodiments of Formula (II), n is 0 or 1. In other embodiments, n is 0.

[0041] Una fracción es: [0041] A fraction is:

alquiloC1-6 C1-6 alkyl

25 W es un anillo heteroarílico de 5 miembros. En determinados casos, el anillo heteroarílico de 5 miembros contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, S, y O. En determinados casos, el anillo heteroarílico de 5 miembros contiene uno, dos o tres heteroátomos. En otros modos de realización, W es pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tienilo, tiazolilo, 30 tiadiazolilo, triazolilo o tetrazolilo. En determinados casos, W es tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, u oxadiazolilo, cada uno sustituido por alquiloC1-6. En determinados casos, W es tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, u oxadiazolilo, y el alquiloC1-6 unido es metilo, etilo, propilo, o butilo. 25 W is a 5-membered heteroaryl ring. In certain cases, the 5-membered heteroaryl ring contains one, two, three or four heteroatoms selected from the group consisting of N, S, and O. In certain cases, the 5-membered heteroaryl ring contains one, two or three heteroatoms. In other embodiments, W is pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, furanyl, oxazolyl, oxadiazolyl, thienyl, thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl or tetrazolyl. In certain cases, W is tetrazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, or oxadiazolyl, each substituted by C 1-6 alkyl. In certain cases, W is tetrazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, or oxadiazolyl, and the C 1-6 alkyl attached is methyl, ethyl, propyl, or butyl.

[0042] En algunos modos de realización de la Fórmula (II), R4 es H, metilo, etilo, propilo, o isopropilo. En otros modos de realización, R4 es H. [0042] In some embodiments of Formula (II), R4 is H, methyl, ethyl, propyl, or isopropyl. In other embodiments, R4 is H.

35 Formula III 35 Formula III

[0043] En otro aspecto, la invención contempla los compuestos de la Fórmula (III): [0043] In another aspect, the invention contemplates the compounds of Formula (III):

alquiloC1-6 C1-6 alkyl

donde Y es CH o N; R1 es H o alquiloC1-6; where Y is CH or N; R1 is H or C1-6 alkyl;

5 R2 es H o alquiloC1-6; R4 es H o alquiloC1-6; y W es un anillo heteroarílico de 5 miembros; R2 is H or C1-6 alkyl; R4 is H or C1-6 alkyl; Y W is a 5-membered heteroaryl ring;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0044] W es un anillo heteroarílico de 5 miembros. En determinados casos, el anillo heteroarílico de 5 [0044] W is a 5-membered heteroaryl ring. In certain cases, the heteroaryl ring of 5

10 miembros contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, S, y O. En determinados casos, el anillo heteroarílico de 5 miembros contiene uno, dos o tres heteroátomos. En otros modos de realización, W es pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tienilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo o tetrazolilo. En determinados casos, W es tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, u oxadiazolilo, cada uno sustituido por alquiloC1-6. En determinados casos, W es tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, 10 members contains one, two, three or four heteroatoms selected from the group consisting of N, S, and O. In certain cases, the 5-membered heteroaryl ring contains one, two or three heteroatoms. In other embodiments, W is pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, furanyl, oxazolyl, oxadiazolyl, thienyl, thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl or tetrazolyl. In certain cases, W is tetrazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, or oxadiazolyl, each substituted by C 1-6 alkyl. In certain cases, W is tetrazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl,

15 triazolilo, u oxadiazolilo, y el alquiloC1-6 unido es metilo, etilo, propilo, o butilo. Triazolyl, or oxadiazolyl, and the C 1-6 alkyl attached is methyl, ethyl, propyl, or butyl.

[0045] En algunos modos de realización de la Fórmula (III), Y es CH. En otros modos de realización, Y es N. [0045] In some embodiments of Formula (III), Y is CH. In other embodiments, Y is N.

[0046] En algunos modos de realización de la Fórmula (III), R1 es H, metilo, etilo, propilo, o isopropilo. En otros modos de realización, R1 es H. [0046] In some embodiments of Formula (III), R1 is H, methyl, ethyl, propyl, or isopropyl. In other embodiments, R1 is H.

[0047] En algunos modos de realización de la Fórmula (III), R2 es H, metilo, etilo, propilo, o isopropilo. En otros 20 modos de realización, R2 es H o metilo. En otros modos de realización, R2 es metilo. [0047] In some embodiments of Formula (III), R2 is H, methyl, ethyl, propyl, or isopropyl. In another 20 embodiments, R2 is H or methyl. In other embodiments, R2 is methyl.

[0048] En algunos modos de realización de la Fórmula (III), R4 es H o metilo. En otros modos de realización, R4 es H. [0048] In some embodiments of Formula (III), R4 is H or methyl. In other embodiments, R4 is H.

[0049] En el presente documento también se describen los siguientes compuestos (los compuestos de referencia se indican con un asterisco): [0049] The following compounds are also described herein (reference compounds are indicated by an asterisk):

Ej. Ex.

Estructura/Nombre químico Structure / Chemical Name

1 (*) one (*)

5-(5-((1H-indol-3-il)metil)-1-butil-1H-imidazol-2-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)tiazol; 5- (5 - ((1H-indol-3-yl) methyl) -1-butyl-1H-imidazol-2-yl) -2- (4-methylpiperazin-1-yl) thiazole;

2 (*) 2 (*)

2-(5-((1H-indol-3-il)metil)-1-butil-1H-imidazol-2-il)-5-(4-metilpiperazin-1-il)-1,3,4-tiazol; 2- (5 - ((1H-indole-3-yl) methyl) -1-butyl-1H-imidazol-2-yl) -5- (4-methylpiperazin-1-yl) -1,3,4-thiazole ;

3 (*) 3 (*)

2-(5-((1H-indol-3-il)metil)-4-butil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-(4-metilpiperazin-1-il)-1,3,4-tiazol; 2- (5 - ((1H-indole-3-yl) methyl) -4-butyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -5- (4-methylpiperazin-1-yl) -1 , 3,4-thiazole;

4 (*) 4 (*)

N-(1-(2-butirithidrazinil)-3-(1H-indol-3-il)-1-oxopropano-2-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)tiazol-5-carboxamida; N- (1- (2-Butyrithidrazinyl) -3- (1H-indole-3-yl) -1-oxopropane-2-yl) -2- (4-methylpiperazin-1-yl) thiazol-5-carboxamide;

5 5

N-(1-(2-butil-2H-tetrazol-5-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)tiazol-5-carboxamida; N- (1- (2-Butyl-2H-tetrazol-5-yl) -2- (1H-indole-3-yl) ethyl) -2- (4-methylpiperazin-1-yl) thiazol-5-carboxamide;

6 6

N-(1-(4-etiltiazol-2-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)tiazol-5-carboxamida; N- (1- (4-ethylthiazol-2-yl) -2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -2- (4-methylpiperazin-1-yl) thiazol-5-carboxamide;

7 (*) 7 (*)

N-(1-(butilamino)-1-imino-3-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)tiazol-5-carboxamida; N- (1- (butylamino) -1-imino-3- (1 H -indol-3-yl) propan-2-yl) -2- (4-methylpiperazin-1-yl) thiazol-5-carboxamide;

8 (*) 8 (*)

N-(1-(2-butilhidrazinil)-3-(1H-indol-3-il)-1-oxopropano-2-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)tiazol-5-carboxamida; N- (1- (2-Butylhydrazinyl) -3- (1 H -indole-3-yl) -1-oxopropane-2-yl) -2- (4-methylpiperazin-1-yl) thiazol-5-carboxamide;

9 9

N-(2-(1H-indol-3-il)-1-(5-propil-1,3,4-tiadiazol-2-il)etil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)tiazol-5-carboxamida; N- (2- (1H-indole-3-yl) -1- (5-propyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) ethyl) -2- (4-methylpiperazin-1-yl) thiazole- 5-carboxamide;

10 10

N-(2-(1H-indol-3-il)-1-(5-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il)etil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)tiazol-5-carboxamida; N- (2- (1H-indole-3-yl) -1- (5-propyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) ethyl) -2- (4-methylpiperazin-1-yl) thiazol-5-carboxamide;

11 eleven

N-(2-(1H-indol-3-il)-1-(5-propil-1,2,4-oxadiazol-3-il)etil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)tiazol-5-carboxamida; y N- (2- (1H-indole-3-yl) -1- (5-propyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) ethyl) -2- (4-methylpiperazin-1-yl) thiazole- 5-carboxamide; Y

12 12

N-(2-(1H-indol-3-il)-1-(5-propil-1,3,4-oxadiazol-2-il)etil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)tiazol-5-carboxamida; N- (2- (1H-indole-3-yl) -1- (5-propyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl) ethyl) -2- (4-methylpiperazin-1-yl) thiazole- 5-carboxamide;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. and pharmaceutically acceptable salts thereof.

[0050] Las composiciones farmacéuticas expuestas pueden estar formuladas como una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto descrito. Las sales farmacéuticamente aceptables son sales no tóxicas de una forma de base libre de un compuesto que posee la actividad farmacológica deseada de la base libre. Estas sales 5 pueden derivarse de ácidos orgánicos o inorgánicos. Algunos ejemplos no limitativos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrogenofosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butino-1,4-dioatos, hexino-1,610 dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, metilsulfonatos, propilsulfonatos, besilatos, xilenosulfonatos, naftaleno-1-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, γ-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos y mandelatos. Se pueden encontrar listas de otras sales farmacéuticamente aceptables adecuadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a Edicion, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985. [0050] The exposed pharmaceutical compositions may be formulated as a pharmaceutically acceptable salt of a described compound. Pharmaceutically acceptable salts are non-toxic salts of a free base form of a compound that possesses the desired pharmacological activity of the free base. These salts can be derived from organic or inorganic acids. Some non-limiting examples of pharmaceutically acceptable salts include sulfates, pyro-sulfates, bisulfates, sulphites, bisulfites, phosphates, monohydrogen phosphates, dihydrogen phosphates, metaphosphates, pyrophosphates, chlorides, bromides, iodides, acetates, propionates, decanoates, caprylates, acrylates, formates, formates, formates, formates, formates, formates, formates, formates, formates, formates, formates , heptanoates, propriolates, oxalates, malonates, succinates, suberates, sebacates, smokers, maleates, butino-1,4-dioates, hexino-1,610 dioates, benzoates, chlorobenzoates, methylbenzoates, dinitrobenzoates, hydroxybenzoates, methoxybenzoates, phthalates, sulfonates, sulphonates, sulfonates propylsulfonates, besylates, xylenesulfonates, naphthalene-1-sulfonates, naphthalene-2-sulfonates, phenylacetates, phenylpropionates, phenylbutyrates, citrates, lactates, γ-hydroxybutyrates, glycolate, tartrates and mandelates. Lists of other suitable pharmaceutically acceptable salts can be found in Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985.

15 Definiciones generales 15 General Definitions

[0051] A menos que se definan de otra forma, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que el entendido comúnmente por un experto en la materia a la que pertenece la presente invención. Si una definición enunciada en esta sección es contraria o inconsistente con una definición enunciada en una patente, solicitud, u otra publicación que se cite en el presente documento, [0051] Unless otherwise defined, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as that commonly understood by a person skilled in the art to which the present invention belongs. If a definition set forth in this section is contrary or inconsistent with a definition set forth in a patent, application, or other publication cited herein,

20 prevalece la definición expuesta en esta sección. 20 the definition set forth in this section prevails.

[0052] Tal como se entiende en el presente documento, los términos «incluir», «comprender» y «contener» se utilizan en su sentido abierto y no restrictivo. [0052] As understood herein, the terms "include", "understand" and "contain" are used in their open and non-restrictive sense.

[0053] Para proporcionar una descripción más concisa, algunas de las expresiones cuantitativas que se indican en el presente documento no están calificadas con el término «aproximadamente». Se entiende que, aunque el 25 término «aproximadamente» se utilice o no de manera explícita, cada cantidad que se indica en el presente documento tiene como objetivo hacer referencia al valor indicado real, y también tiene como objetivo hacer referencia a la aproximación de dicho valor que se deducirá razonablemente basándose en la técnica corriente, incluidos equivalentes y aproximaciones debido a las condiciones experimentales y/o de medida para dicho valor indicado. Cuando un rendimiento se exprese en porcentajes, dicho rendimiento se refiere a una masa de la [0053] To provide a more concise description, some of the quantitative expressions indicated herein are not qualified with the term "approximately." It is understood that, although the term "approximately" is used explicitly or not, each quantity indicated in this document is intended to refer to the actual indicated value, and is also intended to refer to the approximation of said value that will be reasonably deducted based on the current technique, including equivalents and approximations due to the experimental and / or measurement conditions for said indicated value. When a yield is expressed in percentages, that yield refers to a mass of the

30 entidad para la que se indica el rendimiento con respecto a la cantidad máxima de la misma entidad que podría obtenerse bajo las condiciones estequiométricas concretas. Las concentraciones que se expresen en porcentajes hacen referencia a la relación másica, a menos que se indique de otra manera. 30 entity for which performance is indicated with respect to the maximum amount of the same entity that could be obtained under specific stoichiometric conditions. Concentrations expressed in percentages refer to the mass ratio, unless otherwise indicated.

Definiciones químicas Chemical definitions

[0054] El término «alquilo» hace referencia a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 12 [0054] The term "alkyl" refers to a straight or branched chain alkyl group having 1 to 12

35 átomos de carbono en la cadena. Ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo (Me), etilo (Et), n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo (tBu), pentilo, isopentilo, tert-pentilo, hexilo, isohexilo, y grupos que a la luz de la técnica corriente y a lo descrito en el presente documento se considerarían equivalentes a cualquiera de los ejemplos anteriores. 35 carbon atoms in the chain. Examples of alkyl groups include methyl (Me), ethyl (Et), n-propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl (tBu), pentyl, isopentyl, tert-pentyl, hexyl, isohexyl, and groups that in the light of the current technique already described herein would be considered equivalent to any of the previous examples.

[0055] El término «alcoxi» hace referencia a un grupo alquilo como se define anteriormente, enlazado a un 40 átomo de oxígeno. El grupo alcoxi está conectado a la estructura matriz mediante el átomo de oxígeno. [0055] The term "alkoxy" refers to an alkyl group as defined above, linked to an oxygen atom. The alkoxy group is connected to the matrix structure by the oxygen atom.

[0056] El término «amino» hace referencia a un grupo -NH2, o a un grupo mono-o di-alquilamino. [0056] The term "amino" refers to a group -NH2, or a mono- or di-alkylamino group.

[0057] El término «cicloalquilo» hace referencia a un carbociclo saturado o parcialmente saturado, monocíclico, policíclico fusionado, policíclico con puentes o policíclico espiro que tiene de 3 a 12 átomos del anillo por carbociclo. Ejemplos ilustrativos de algunos grupos de cicloalquilo incluyen las siguentes entidades, en forma de [0057] The term "cycloalkyl" refers to a saturated or partially saturated carbocycle, monocyclic, fused polycyclic, bridged polycyclic or spiro polycyclic having 3 to 12 ring atoms per carbocycle. Illustrative examples of some cycloalkyl groups include the following entities, in the form of

45 fracciones adecuadamente enlazadas: 45 properly linked fractions:

[0058] El término «heteroarilo» hace referencia a un heterociclo (estructura del anillo que tiene átomos del anillo seleccionados de entre los átomos de carbono y hasta cuatro heteroátomos seleccionados del nitrógeno, oxígeno, y azufre) aromático monocíclico, bicíclico fusionado, o policíclico fusionado que tiene de 3 a 12 átomos del anillo por heterociclo. Ejemplos ilustrativos de algunos grupos de heteroarilos incluyen las siguientes entidades, en forma de fracciones adecuadamente enlazadas: [0058] The term "heteroaryl" refers to a heterocycle (ring structure having ring atoms selected from carbon atoms and up to four heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, and sulfur) aromatic monocyclic, fused bicyclic, or polycyclic fused that has 3 to 12 ring atoms per heterocycle. Illustrative examples of some groups of heteroaryls include the following entities, in the form of properly linked fractions:

[0059] El término «halógeno» representa el cloro, flúor, bromo o yodo. El término «halo» corresponde a cloro, fluoro, bromo o iodo. El término «haloalquilo» se refiere a un alquilo, como se define anteriormente, sustituído [0059] The term "halogen" represents chlorine, fluorine, bromine or iodine. The term "halo" corresponds to chlorine, fluoro, bromine or iodine. The term "haloalkyl" refers to an alkyl, as defined above, substituted

15 con uno o más átomos de halógeno. El término «haloalcoxi» se refiere a un alcoxi como se define anteriormente, sustituido con uno o más átomos de halógeno. 15 with one or more halogen atoms. The term "haloalkoxy" refers to an alkoxy as defined above, substituted with one or more halogen atoms.

[0060] Los expertos en la materia reconocerán que las especies listadas o ilustradas anteriormente no son exhaustivas, y que también pueden seleccionarse especies adicionales dentro del alcance de estos términos definidos. [0060] Those skilled in the art will recognize that the species listed or illustrated above are not exhaustive, and that additional species may also be selected within the scope of these defined terms.

20 [0061] El término «sustituido» se refiere a que el grupo o fracción específica tiene uno o más sustituyentes. El término «no sustituido» se refiere a que el grupo específico no tiene ningún sustituyente. El término «opcionalmente sustituido» se refiere a que el grupo específico no está sustituido o está sustituido por uno o más sustituyentes. Cuando el término «sustituido» se utiliza para describir un sistema estructural, se pretende que la sustitución ocurra en cualquier posición permitida por la valencia en el sistema. [0061] The term "substituted" refers to the specific group or fraction having one or more substituents. The term "unsubstituted" refers to the fact that the specific group has no substituents. The term "optionally substituted" refers to the fact that the specific group is not substituted or is substituted by one or more substituents. When the term "substituted" is used to describe a structural system, substitution is intended to occur in any position permitted by valence in the system.

25 [0062] Cualquier fórmula representada en el presente documento pretende representar un compuesto de esa fórmula estructural además de determinadas variaciones o formas. Por ejemplo, una fórmula proporcionada en el presente documento pretende incluir una forma racémica, o uno o más isómeros enantioméricos, diastereoméricos o geométricos, o una mezcla de los mismos. Asimismo, cualquier fórmula proporcionada en el presente documento pretende hacer referencia además a un hidrato, solvato, o polimorfo de dicho compuesto, o [0062] Any formula represented herein is intended to represent a compound of that structural formula in addition to certain variations or shapes. For example, a formula provided herein is intended to include a racemic form, or one or more enantiomeric, diastereomeric or geometric isomers, or a mixture thereof. Likewise, any formula provided herein is intended to also refer to a hydrate, solvate, or polymorph of said compound, or

30 una mezcla de los mismos. 30 a mixture thereof.

[0063] Cualquier fórmula proporcionada en el presente documento también pretende representar formas de los compuestos sin marcar además de formas marcadas isotópicamente. Los compuestos marcados isotópicamente poseen estructuras representadas por las fórmulas proporcionadas en el presente documento salvo que uno o más átomos están sustituidos por un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa seleccionado. 35 Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, cloro, y yodo, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O,17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, y125I, respectivamente. Dichos compuestos marcados isotópicamente son útiles en los estudios metabólicos (preferiblemente con 14C), estudios de cinética de reacción (con, por ejemplo, 2H o 3H), las técnicas de detección o de imagen [como la tomografía por emisión de positrones (PET, por sus siglas en inglés) 40 o la tomografía computarizada de emisión monofotónica (SPECT, por sus siglas en inglés)] que incluyen ensayos sobre la distribución de los fármacos o los sustratos en los tejidos, o en el tratamiento radiactivo de pacientes. En particular, un compuesto marcado con 18F o 11C puede preferirse particularmente para los estudios por PET o por [0063] Any formula provided herein is also intended to represent forms of the unlabeled compounds in addition to isotopically labeled forms. Isotopically labeled compounds possess structures represented by the formulas provided herein unless one or more atoms are substituted by an atom having an atomic mass or a selected mass number. Examples of isotopes that can be incorporated into the compounds of the invention include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, fluorine, chlorine, and iodine, such as 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O , 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, and 125I, respectively. Such isotopically labeled compounds are useful in metabolic studies (preferably with 14C), reaction kinetics studies (with, for example, 2H or 3H), detection or imaging techniques [such as positron emission tomography (PET, by its abbreviations in English) 40 or the monofotónica emission computed tomography (SPECT)] that include tests on the distribution of drugs or substrates in the tissues, or in the radioactive treatment of patients. In particular, a compound labeled with 18F or 11C may be particularly preferred for studies by PET or by

SPECT. Además, la sustitución con isótopos más pesados, como el deuterio (es decir, 2H) podría ofrecer determinadas ventajas terapéuticas como consecuencia de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo el aumento de la vida media in vivo o una necesidad de una dosis reducida. Los compuestos marcados isotópicamente de esta invención y los profármacos de la misma pueden prepararse generalmente llevando a SPECT In addition, replacement with heavier isotopes, such as deuterium (i.e., 2H) could offer certain therapeutic advantages as a result of increased metabolic stability, for example, increased half-life in vivo or a need for a reduced dose. The isotopically labeled compounds of this invention and prodrugs thereof can generally be prepared leading to

5 cabo los procedimientos expuestos en los esquemas o en los ejemplos y las preparaciones descritas a continuación sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente fácil de conseguir por un reactivo no marcado isotópicamente. 5 Perform the procedures set forth in the schemes or in the examples and preparations described below by replacing an isotopically labeled reagent easy to achieve with an isotopically unlabeled reagent.

[0064] La nomenclatura «Ci-j» con j > i, cuando se aplica en el presente documento a una clase de sustituyentes, pretende hacer referencia a los modos de realización de esta invención para los cuales cada uno [0064] The nomenclature "Ci-j" with j> i, when applied herein to a class of substituents, is intended to refer to the embodiments of this invention for which each

10 de los elementos de carbono, de i a j, incluidos i y j, se obtiene de manera independiente. A título de ejemplo, el término C1-3 hace referencia independientemente a los modos de realización que tienen un miembro de carbono (C1), modos de realización que tienen dos miembros de carbono (C2), y modos de realización que tienen tres miembros de carbono (C3). 10 of the carbon elements, from i to j, including i and j, are obtained independently. By way of example, the term C1-3 independently refers to the embodiments having a carbon member (C1), embodiments having two carbon members (C2), and embodiments having three members of carbon (C3).

[0065] Cualquier disustituyente al que se haga referencia en el presente documento pretende abarcar las [0065] Any substituent referred to in this document intends to cover the

15 varias fijaciones posibles cuando esté permitida más de una de dichas posibilidades. Por ejemplo, una referencia al disustituyente -A-B, donde A ≠ B, en el presente documento hace referencia a dicho disustituyente con A unido a un primer miembro sustituido, y B unido a un segundo miembro sustituido, y también hace referencia a dicho disustituyente con A unido al segundo miembro sustituido y B unido al primer miembro sustituido. 15 several possible fixations when more than one of these possibilities is allowed. For example, a reference to the substituent -AB, where A ≠ B, herein refers to said substituent with A attached to a first substituted member, and B attached to a second substituted member, and also refers to said disubstituent with A attached to the second substituted member and B attached to the first substituted member.

[0066] La invención también incluye sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos representados por [0066] The invention also includes pharmaceutically acceptable salts of the compounds represented by

20 la Fórmula (I), preferiblemente de aquellos descritos anteriormente y de los compuestos específicos ejemplificados en el presente documento, y composiciones farmacéuticas que comprenden dichas sales, y métodos para utilizar dichas sales. Formula (I), preferably those described above and the specific compounds exemplified herein, and pharmaceutical compositions comprising said salts, and methods for using said salts.

[0067] Una «sal farmacéuticamente aceptable» pretende representar una sal de un ácido libre o una base de un compuesto representado en el presente documento que no sea tóxico, que sea biologicamente tolerable, o 25 biologicamente adecuado para la administración al sujeto. Véase, generalmente, S.M. Berge, et al., «Pharmaceutical Salts», J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas son aquellas que son farmacológicamente efectivas y adecuadas para el contacto con los tejidos de los sujetos sin ser demasiado tóxicos, o sin que provoquen demasiada irritación o reacción alérgica. Un compuesto descrito en el presente documento puede poseer un grupo suficientemente ácido, un grupo suficientemente básico, ambos [0067] A "pharmaceutically acceptable salt" is intended to represent a salt of a free acid or a base of a compound represented herein that is not toxic, that is biologically tolerable, or biologically suitable for administration to the subject. See, generally, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Preferred pharmaceutically acceptable salts are those that are pharmacologically effective and suitable for contact with the tissues of the subjects without being too toxic, or without causing too much irritation or allergic reaction. A compound described herein may possess a sufficiently acidic group, a sufficiently basic group, both

30 tipos de grupos funcionales, o más de uno de cada tipo, y reaccionar en consecuencia con un número de bases inorgánicas u orgánicas, y de ácidos inorgánicos y orgánicos, para formar una sal farmacéuticamente aceptable. 30 types of functional groups, or more than one of each type, and react accordingly with a number of inorganic or organic bases, and inorganic and organic acids, to form a pharmaceutically acceptable salt.

[0068] Algunos ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrogenofosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, [0068] Some examples of pharmaceutically acceptable salts include sulfates, pyrosulfates, bisulfates, sulphites, bisulfites, phosphates, monohydrogen phosphates, dihydrogen phosphates, metaphosphates, pyrophosphates, chlorides, bromides, iodides, acetates, propionates, decanoates, caprylates, acrylates, formates, formates, formates, formates, formates, formates caproates,

35 heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butino1,4-dioatos, hexino-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, metilsulfonatos, propilsulfonatos, besilatos, xilenosulfonatos, naftaleno-1sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, γhidroxibutiratos, glicolatos, tartratos y mandelatos. 35 heptanoates, propiolates, oxalates, malonates, succinates, suberates, sebacates, smokers, maleates, butyno-1,4-dioates, hexino-1,6-dioates, benzoates, chlorobenzoates, methylbenzoates, dinitrobenzoates, hydroxybenzoates, methoxybenzoates, phthalates, sulphonates, sulfonates , propylsulfonates, besylates, xylenesulfonates, naphthalene-1sulfonates, naphthalene-2-sulfonates, phenylacetates, phenylpropionates, phenylbutyrates, citrates, lactates, γhydroxybutyrates, glycolate, tartrates and mandelates.

40 [0069] Para un compuesto de la Fórmula (I) que contenga un nitrógeno básico, una sal farmacéuticamente aceptable puede prepararse con cualquier método apropiado disponible en la técnica, por ejemplo, el tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido nítrico, ácido bórico, ácido fosfórico, y demás, o con un ácido orgánico, como el ácido acético, ácido fenilacético, ácido propiónico, ácido esteárico, ácido láctico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido [0069] For a compound of Formula (I) containing a basic nitrogen, a pharmaceutically acceptable salt can be prepared with any appropriate method available in the art, for example, treating the free base with an inorganic acid, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, sulfamic acid, nitric acid, boric acid, phosphoric acid, and so on, or with an organic acid, such as acetic acid, phenylacetic acid, propionic acid, stearic acid, lactic acid, ascorbic acid, maleic acid, acid

45 hidroximaleico, ácido isetiónico, ácido succínico, ácido valérico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico , ácido oleico, ácido palmítico, ácido láurico, un ácido piranosidílico, como el ácido glucurónico o ácido galacturónico, un ácido alfahidroxiácido, como el mandelic acid, el ácido cítrico 45 Hydroximaleic acid, isethionic acid, succinic acid, valeric acid, fumaric acid, malonic acid, pyruvic acid, oxalic acid, glycolic acid, salicylic acid, oleic acid, palmitic acid, lauric acid, a pyranosidyl acid, such as glucuronic acid or galacturonic acid , an alpha hydroxy acid, such as mandelic acid, citric acid

o el ácido tartárico, un aminoácido, como el ácido aspártico o el ácido glutámico, un ácido aromático, como el ácido benzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido naftoico o ácido cinámico, un ácido sulfónico, como el ácido or tartaric acid, an amino acid, such as aspartic acid or glutamic acid, an aromatic acid, such as benzoic acid, 2-acetoxybenzoic acid, naphthoic acid or cinnamic acid, a sulfonic acid, such as acid

50 laurilsulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido etanosulfónico, o cualquier mezcla de ácidos compatible como los ejemplos proporcionados en el presente documento, y cualquier otro ácido y mezcla de los mismos que se consideren equivalentes o sustitutos aceptables en función del nivel normal de conocimiento práctico en esta tecnología. 50 laurylsulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or ethanesulfonic acid, or any compatible acid mixture such as the examples provided herein, and any other acid and mixture thereof that are considered equivalent or acceptable substitutes depending on the normal level of practical knowledge in this technology.

[0070] En el presente documento también se describen profármacos farmacéuticamente aceptables de los [0070] Pharmaceutically acceptable prodrugs of the

55 compuestos de la Fórmula (I), y métodos de tratamiento que emplean dichos profármacos farmacéuticamente aceptables. El término "profármaco" hace referencia a un precursor de un compuesto especificado que, tras su administración a un sujeto, produce el compuesto in vivo a través de un proceso químico o fisiológico como la solvólisis o escisión enzimática, o en condiciones fisiológicas (p. ej., al llevar un profármaco a pH fisiológico se convierte en el compuesto de Fórmula (I)). Un "profármaco farmacéuticamente aceptable" es un profármaco que 55 compounds of Formula (I), and methods of treatment employing said pharmaceutically acceptable prodrugs. The term "prodrug" refers to a precursor of a specified compound that, after administration to a subject, produces the compound in vivo through a chemical or physiological process such as solvolysis or enzymatic cleavage, or under physiological conditions (e.g. e.g., by bringing a prodrug to physiological pH it becomes the compound of Formula (I)). A "pharmaceutically acceptable prodrug" is a prodrug that

60 no es tóxico, que es biologicamente tolerable, o biologicamente adecuado para la administración al sujeto. Se 60 is not toxic, which is biologically tolerable, or biologically suitable for administration to the subject. Be

describen los procedimientos ilustrativos para la selección y preparación de derivados de profármacos adecuados, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. describe the illustrative procedures for the selection and preparation of suitable prodrug derivatives, for example, in "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

[0071] También se describen en el presente documento los metabolitos farmacéuticamente activos de los compuestos de la Fórmula (I), y las utilizaciones de dichos metabolitos tal como se describe en el presente 5 documento. Un «metabolito farmacéuticamente aceptable» hace referencia a un producto farmacéuticamente activo del metabolismo en el cuerpo de un compuesto de la Fórmula (I) o de una sal del mismo. Los profármacos y los metabolitos activos de un compuesto pueden determinarse utilizando técnicas rutinarias conocidas o disponibles en la técnica. Véase, p. ej., Bertolini et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan et al., J. Pharm. Sci. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv. Drug Res. 1984, 13, 255[0071] Pharmaceutically active metabolites of the compounds of Formula (I), and the uses of such metabolites as described herein are also described herein. A "pharmaceutically acceptable metabolite" refers to a pharmaceutically active product of the metabolism in the body of a compound of Formula (I) or a salt thereof. The prodrugs and active metabolites of a compound can be determined using routine techniques known or available in the art. See, p. eg, Bertolini et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan et al., J. Pharm. Sci. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv. Drug Res. 1984, 13, 255

10 331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); y Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Hardwood Academic Publishers, 1991). 10 331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); and Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Hardwood Academic Publishers, 1991).

Composiciones farmacéuticas Pharmaceutical compositions

[0072] Para los propósitos del tratamiento, las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos descritos en el presente documento pueden comprender además uno o más excipientes farmacéuticamente 15 aceptables. Un excipiente farmacéuticamente aceptable es una sustancia que no es tóxica y que es biológicamente adecuada para la administración al sujeto. Dichos excipientes facilitan la administración de los compuestos descritos en el presente documento y son compatibles con el ingrediente activo. Ejemplos de excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen estabilizadores, lubricantes, surfactantes, diluyentes, antioxidantes, aglutinantes, agentes colorantes, agentes de carga, emulsionantes o agentes que modifiquen el [0072] For the purposes of treatment, pharmaceutical compositions comprising the compounds described herein may further comprise one or more pharmaceutically acceptable excipients. A pharmaceutically acceptable excipient is a substance that is not toxic and that is biologically suitable for administration to the subject. Such excipients facilitate the administration of the compounds described herein and are compatible with the active ingredient. Examples of pharmaceutically acceptable excipients include stabilizers, lubricants, surfactants, diluents, antioxidants, binders, coloring agents, fillers, emulsifiers or agents that modify the

20 sabor. En los modos de realización preferidos, las composiciones farmacéuticas según la invención son composiciones estériles. Las composiciones farmacéuticas pueden prepararse utilizando técnicas para su composición conocidas o que estén disponibles para los expertos en la materia. 20 flavor In the preferred embodiments, the pharmaceutical compositions according to the invention are sterile compositions. Pharmaceutical compositions can be prepared using techniques for their composition known or available to those skilled in the art.

[0073] Las composiciones estériles también se contemplan en la invención, incluidas las composiciones que estén en consonancia con las normas nacionales y locales que regulen dichas composiciones. [0073] Sterile compositions are also contemplated in the invention, including compositions that are in line with national and local regulations governing such compositions.

25 [0074] Las composiciones farmacéuticas y los compuestos descritos en el presente documento podrían formularse como soluciones, emulsiones, suspensiones, o dispersiones en solventes o portadores farmacéuticos adecuados, o como pastillas, comprimidos, pastillas para chupar, supositorios, sobres, grageas, gránulos, polvos, polvos para su reconstitución, o cápsulas junto con portadores sólidos según los métodos convencionales conocidos en la técnica para la preparación de varias formas galénicas. Las composiciones farmacéuticas de la [0074] The pharmaceutical compositions and compounds described herein could be formulated as solutions, emulsions, suspensions, or dispersions in suitable pharmaceutical solvents or carriers, or as tablets, tablets, lozenges, suppositories, sachets, dragees, granules , powders, powders for reconstitution, or capsules together with solid carriers according to conventional methods known in the art for the preparation of various galenic forms. The pharmaceutical compositions of the

30 invención pueden administrarse por una vía de administración adecuada, como por vía oral, parenteral, rectal, nasal, tópica, ocular o por vía inhalatoria. Preferiblemente, las composiciones se formulan para su administración intravenosa u oral. The invention can be administered by a suitable route of administration, such as oral, parenteral, rectal, nasal, topical, ocular or by inhalation. Preferably, the compositions are formulated for intravenous or oral administration.

[0075] Para su administración oral, los compuestos de la invención se pueden proporcionar en forma sólida, como en una pastilla o cápsula, o como una solución, emulsión, o suspensión. Para preparar las composiciones 35 orales, los compuestos de la invención pueden formularse para producir una dosis de, p. ej., desde aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 50 mg/kg al día, o desde aproximadamente 0,05 hasta aproximadamente 20 mg/kg al día, o desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 10 mg/kg al día. Los comprimidos orales pueden incluir los ingredientes activos mezclados con excipientes farmacéuticamente aceptables compatibles tales como diluyentes, agentes desintegrantes, agentes aglutinantes, agentes 40 lubricantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes. Los productos inertes adecuados incluyen carbonato de sodio y de calcio, fosfato de sodio y de calcio, lactosa, almidón, azúcar, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, manitol, sorbitol, y similares. Ejemplos de excipientes orales líquidos incluyen etanol, glicerol, agua, y similares. El almidón, la polivinil-pirrolidona (PVP), el almidón glicolato sódico, la celulosa microcristalina, y el ácido algínico son ejemplos de agentes desintegrantes. [0075] For oral administration, the compounds of the invention may be provided in solid form, as in a tablet or capsule, or as a solution, emulsion, or suspension. To prepare the oral compositions, the compounds of the invention can be formulated to produce a dose of, e.g. eg, from about 0.01 to about 50 mg / kg per day, or from about 0.05 to about 20 mg / kg per day, or from about 0.1 to about 10 mg / kg per day. Oral tablets may include the active ingredients mixed with compatible pharmaceutically acceptable excipients such as diluents, disintegrating agents, binding agents, lubricating agents, sweetening agents, flavoring agents, coloring agents and preservatives. Suitable inert products include sodium and calcium carbonate, sodium and calcium phosphate, lactose, starch, sugar, glucose, methylcellulose, magnesium stearate, mannitol, sorbitol, and the like. Examples of liquid oral excipients include ethanol, glycerol, water, and the like. Starch, polyvinyl pyrrolidone (PVP), sodium starch glycolate, microcrystalline cellulose, and alginic acid are examples of disintegrating agents.

45 Los agentes aglutinantes pueden incluir almidón y gelatina. El agente lubricante, si está presente, puede ser estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Si se desea, los comprimidos se pueden recubrir con un material como el monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo para retrasar la absorción en el tracto gastrointestinal, o se pueden recubrir con un recubrimiento entérico. The binding agents may include starch and gelatin. The lubricating agent, if present, can be magnesium stearate, stearic acid or talc. If desired, the tablets may be coated with a material such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate to delay absorption in the gastrointestinal tract, or they may be coated with an enteric coating.

[0076] Las cápsulas para la administración oral incluyen cápsulas de gelatina dura y blanda. Para preparar [0076] Capsules for oral administration include hard and soft gelatin capsules. To prepare

50 cápsulas de gelatina dura, el o los ingredientes activos se pueden mezclar con un diluyente sólido, semisólido, o líquido. Las cápsulas de gelatina blanda se pueden preparar mezclando el ingrediente activo con agua, un aceite como el aceite de cacahuete o aceite de oliva, parafina líquida, una mezcla de mono y di-glicéridos de ácidos grasos de cadena corta, polietilenglicol 400, o propilenglicol. 50 hard gelatin capsules, the active ingredient (s) can be mixed with a solid, semi-solid, or liquid diluent. Soft gelatin capsules can be prepared by mixing the active ingredient with water, an oil such as peanut oil or olive oil, liquid paraffin, a mixture of mono and di-glycerides of short chain fatty acids, polyethylene glycol 400, or propylene glycol .

[0077] Los líquidos para la administración oral pueden estar en forma de suspensiones, soluciones, emulsiones [0077] Liquids for oral administration may be in the form of suspensions, solutions, emulsions

55 o jarabes, o se pueden liofilizar o presentar en forma de un producto seco para su reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Tales composiciones líquidas pueden contener de manera opcional: excipientes farmacéuticamente aceptables como agentes suspensores (por ejemplo, sorbitol, metilcelulosa, alginato sódico, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio y similares); vehículos no acuosos, p. ej., aceite (por ejemplo, aceite de almendra o aceite de coco fraccionado), 55 or syrups, or they can be lyophilized or presented in the form of a dry product for reconstitution with water or other suitable vehicle before use. Such liquid compositions may optionally contain: pharmaceutically acceptable excipients as suspending agents (for example, sorbitol, methyl cellulose, sodium alginate, gelatin, hydroxyethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, aluminum stearate gel and the like); non-aqueous vehicles, e.g. e.g., oil (for example, almond oil or fractionated coconut oil),

60 propilenglicol, alcohol etílico, o agua; conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoato de metilo o de propilo o ácido sórbico); agentes humectantes tales como lecitina; y, si se desea, agentes aromatizantes o colorantes. 60 propylene glycol, ethyl alcohol, or water; preservatives (for example, methyl or propyl p-hydroxybenzoate or sorbic acid); wetting agents such as lecithin; and, if desired, flavoring or coloring agents.

[0078] Las composiciones de la invención se pueden formular para su administración rectal en forma de supositorio. Para uso parenteral, incluídas la vía intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intranasal, o subcutánea, los agentes de la invención se pueden proporcionar en soluciones o suspensiones acuosas estériles, tamponadas a un pH y una isotonicidad apropiados o en un aceite parenteralmente aceptable. Los 5 vehículos acuosos adecuados incluyen solución de Ringer y cloruro de sodio isotónico. Tales formas pueden presentarse en formas de dosis unitarias como ampollas o dispositivos de inyección desechables, en formas multidosis como viales de los que se puede sacar la dosis apropiada, o en una forma sólida o un preconcentrado que puede utilizarse para preparar una formulación inyectable. Las dosis de infusión ilustrativas oscilan desde aproximadamente 1 hasta 1000 µg/kg/minuto de un agente mezclado con un portador farmacéutico durante de [0078] The compositions of the invention can be formulated for rectal administration as a suppository. For parenteral use, including the intravenous, intramuscular, intraperitoneal, intranasal, or subcutaneous route, the agents of the invention may be provided in sterile aqueous solutions or suspensions, buffered at an appropriate pH and isotonicity or in a parenterally acceptable oil. Suitable 5 aqueous vehicles include Ringer's solution and isotonic sodium chloride. Such forms may be presented in unit dose forms such as ampoules or disposable injection devices, in multi-dose forms as vials from which the appropriate dose can be taken, or in a solid form or a pre-concentrated form that can be used to prepare an injectable formulation. Illustrative infusion doses range from about 1 to 1000 µg / kg / minute of an agent mixed with a pharmaceutical carrier during

10 un período que oscila desde varios minutos hasta varios días. 10 a period that ranges from several minutes to several days.

[0079] Para administración nasal, inhalada u oral, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse utilizando, por ejemplo, una formulación en spray que también contenga un portador adecuado. [0079] For nasal, inhaled or oral administration, the pharmaceutical compositions of the invention can be administered using, for example, a spray formulation that also contains a suitable carrier.

[0080] Para aplicaciones tópicas, los compuestos de la presente invención se formulan preferiblemente en forma de cremas o ungüentos o en un vehículo similar para administración tópica. Para la administración tópica, [0080] For topical applications, the compounds of the present invention are preferably formulated in the form of creams or ointments or in a similar vehicle for topical administration. For topical administration,

15 los compuestos de la invención pueden mezclarse con un portador farmacéutico a una concentración de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 10 % de fármaco con respecto al vehículo. Otro modo de administrar los agentes de la invención puede utilizar una formulación en parche para llevar a cabo la liberación transdérmica. The compounds of the invention can be mixed with a pharmaceutical carrier at a concentration of about 0.1% to about 10% drug relative to the vehicle. Another way of administering the agents of the invention can use a patch formulation to effect transdermal release.

[0081] Tal como se utiliza en el presente documento, los términos «tratar» o «tratamiento» abarcan los [0081] As used herein, the terms "treat" or "treatment" encompass the

20 tratamientos «preventivos» y «curativos». Un tratamiento «preventivo» tiene como objetivo indicar un aplazamiento del desarrollo de una enfermedad, un síntoma de una enfermedad, o una afección, suprimir los síntomas que puedan aparecer, o reducir el riesgo de desarrollo o reaparición de una enfermedad o síntoma. Un tratamiento «curativo» incluye la reducción de la gravedad o suprimir el empeoramiento de una enfermedad, un síntoma, o una afección existente. Por consiguiente, el tratamiento incluye mejorar o prevenir el empeoramiento 20 "preventive" and "curative" treatments. A "preventive" treatment aims to indicate a postponement of the development of a disease, a symptom of a disease, or a condition, suppress the symptoms that may appear, or reduce the risk of development or recurrence of a disease or symptom. A "curative" treatment includes reducing the severity or suppressing the worsening of a disease, a symptom, or an existing condition. Therefore, treatment includes improving or preventing worsening

25 de los síntomas existentes de una enfermedad, prevenir que aparezcan síntomas adicionales, mejorar o prevenir las causas sistémicas subyacentes de los síntomas, inhibir la enfermedad o trastorno, p. ej., parar el desarrollo del trastorno o la enfermedad, aliviar el trastorno o la enfermedad, provocar la regresión del trastorno o enfermedad, aliviar una afección provocada por la enfermedad o el trastorno, o parar los síntomas de una enfermedad o trastorno. 25 of the existing symptoms of a disease, prevent additional symptoms from appearing, improve or prevent the underlying systemic causes of the symptoms, inhibit the disease or disorder, e.g. eg, stop the development of the disorder or disease, relieve the disorder or disease, cause regression of the disorder or disease, alleviate a condition caused by the disease or disorder, or stop the symptoms of a disease or disorder.

30 [0082] El término «sujeto» hace referencia un paciente mamífero que necesite dicho tratamiento, como un ser humano. [0082] The term "subject" refers to a mammalian patient in need of such treatment, as a human being.

[0083] Varios ejemplos de enfermedades neurodegenerativas que se caracterizan por la agregación de proteínas incluyen la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la demencia frontotemporal, la demencia de cuerpos de Lewy, la demencia por EP, la atrofia multisistémica, y la esclerosis lateral amiotrófica. [0083] Several examples of neurodegenerative diseases that are characterized by protein aggregation include Alzheimer's disease, Parkinson's disease, frontotemporal dementia, Lewy body dementia, EP dementia, multisystemic atrophy, and sclerosis Amyotrophic lateral

35 [0084] En un aspecto, los compuestos y las composiciones farmacéuticas de la invención están dirigidos específicamente a la α-sinucleína, β-amiloide, y/o agregados de la proteína tau. Por consiguiente, estos compuestos y composiciones farmacéuticas pueden utilizarse para prevenir, revertir, ralentizar o inhibir la agregación de la α-sinucleína, β-amiloide, y/o de proteínas tau, y se utilizan en los métodos descritos en el presente documento para tratar enfermedades neurológicas degenerativas relacionadas con o causadas por la [0084] In one aspect, the compounds and pharmaceutical compositions of the invention are specifically directed to α-synuclein, β-amyloid, and / or aggregates of the tau protein. Accordingly, these compounds and pharmaceutical compositions can be used to prevent, reverse, slow or inhibit the aggregation of α-synuclein, β-amyloid, and / or tau proteins, and are used in the methods described herein to treat degenerative neurological diseases related to or caused by

40 agregación, p. ej., como la agregación de la α-sinucleína, β-amiloide, y/o de proteínas tau. Preferiblemente, los métodos descritos en el presente documento están dirigidos a las enfermedades neurodegenerativas asociadas a la agregación de la α-sinucleína, β-amiloide, y/o de proteínas tau. En los modos de realización preferidos, los métodos de tratamiento están dirigidos a la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad con cuerpos de Lewy, o la atrofia multisistémica. Los compuestos, composiciones, y método descritos en el 40 aggregation, p. eg, such as aggregation of α-synuclein, β-amyloid, and / or tau proteins. Preferably, the methods described herein are directed to neurodegenerative diseases associated with the aggregation of α-synuclein, β-amyloid, and / or tau proteins. In preferred embodiments, the treatment methods are directed to Parkinson's disease, Alzheimer's disease, Lewy body disease, or multisystemic atrophy. The compounds, compositions, and method described in the

45 presente documento también se utilizan para atenuar los efectos perjudiciales que son secundarios a la agregación de proteínas, como la muerte de células neuronales. This document is also used to mitigate the harmful effects that are secondary to protein aggregation, such as the death of neuronal cells.

[0085] En aspectos alternativos, los compuestos, composiciones, y métodos descritos en el presente documento se utilizan para combatir la agregación de sinucleína. Mientras que la invención no está limitada por ningún mecanismo de actuación en particular, se cree que la agregación de sinucleína está causada por una mal [0085] In alternative aspects, the compounds, compositions, and methods described herein are used to combat the aggregation of synuclein. While the invention is not limited by any particular actuation mechanism, it is believed that synuclein aggregation is caused by a poor

50 alineación de la proteína al comienzo del proceso de la enfermedad, que permite la formación de multímeros de proteínas. Al aumentar el número de unidades monoméricas, las proteínas agregadas pueden adoptar una forma de poro, que puede incrustarse en la membrana de la neurona, alterando el flujo de iones y la homeostasis de la célula. 50 protein alignment at the beginning of the disease process, which allows the formation of protein multimers. By increasing the number of monomer units, aggregate proteins can take a pore form, which can be embedded in the neuron membrane, altering the flow of ions and cell homeostasis.

[0086] En los métodos inhibidores descritos en el presente documento, una «cantidad eficaz» significa una [0086] In the inhibitory methods described herein, an "effective amount" means a

55 cantidad suficiente para reducir, ralentizar el avance, o revertir la agregación de proteínas. Medir la cantidad de agregación puede llevarse a cabo con métodos analíticos rutinarios, como los que se describen a continuación. Dicha modulación es útil en diversos entornos, entre los que se incluyen los ensayos in vitro. En dichos métodos, la célula es preferiblemente una célula nerviosa. Enough to reduce, slow down, or reverse protein aggregation. Measuring the amount of aggregation can be carried out with routine analytical methods, such as those described below. Such modulation is useful in various environments, including in vitro assays. In such methods, the cell is preferably a nerve cell.

[0087] En los métodos de tratamiento, una «cantidad eficaz» significa una cantidad o dosis suficiente para 60 generalmente conseguir el beneficio terapéutico deseado en sujetos que necesiten dicho tratamiento. Las [0087] In treatment methods, an "effective amount" means an amount or dose sufficient to generally achieve the desired therapeutic benefit in subjects who need such treatment. The

cantidades o dosis eficaces de los compuestos de la invención se pueden averiguar mediante métodos rutinarios tales como modelado, escalada de dosis, o pruebas clínicas, teniendo en cuenta factores rutinarios, p. ej., el modo o vía de administración o liberación del fármaco, la farmacocinética del agente, la gravedad y el curso de la infección, el estado de salud, la condición y el peso del sujeto, y el criterio del médico encargado. Un ejemplo de Effective amounts or doses of the compounds of the invention can be ascertained by routine methods such as modeling, dose escalation, or clinical tests, taking into account routine factors, e.g. eg, the mode or route of administration or release of the drug, the pharmacokinetics of the agent, the severity and course of the infection, the state of health, the condition and weight of the subject, and the judgment of the attending physician. An example of

5 una dosis oscila entre aproximadamente 1 ug a 2 mg de agente activo por kilogramo del peso corporal del sujeto al día, preferiblemente aproximadamente de 0,05 a 100 mg/kg/día, o aproximadamente de 0,1 a 10 mg/kg/día. La dosis total puede administrarse en una única unidad de dosificación o en unidades de dosificación divididas (p. ej., BID, TID, QID). A dose ranges from about 1 ug to 2 mg of active agent per kilogram of the subject's body weight per day, preferably about 0.05 to 100 mg / kg / day, or about 0.1 to 10 mg / kg / day. The total dose can be administered in a single dosage unit or in divided dosage units (e.g., BID, TID, QID).

[0088] Una vez que ocurra una mejora de la enfermedad del paciente, la dosis se ajustará para un tratamiento [0088] Once an improvement in the patient's disease occurs, the dose will be adjusted for treatment.

10 preventivo o de mantenimiento. Por ejemplo, la dosificación o la frecuencia de administración, o ambas, pueden reducirse en función de los síntomas, a un nivel al que se mantenga el efecto terapéutico o profiláctico deseado. Por supuesto, si los síntomas se han aliviado hasta un nivel apropiado, el tratamiento puede cesar. No obstante, los pacientes pueden necesitar tratamiento intermitente a largo plazo después de cualquier reaparición de los síntomas. Los pacientes también pueden necesitar tratamiento crónico a largo plazo. 10 preventive or maintenance. For example, the dosage or frequency of administration, or both, may be reduced depending on the symptoms, to a level at which the desired therapeutic or prophylactic effect is maintained. Of course, if the symptoms have been relieved to an appropriate level, treatment may cease. However, patients may need long-term intermittent treatment after any recurrence of symptoms. Patients may also need chronic long-term treatment.

15 Combinación farmacológica 15 Pharmacological combination

[0089] Los compuestos de la invención descritos en el presente documento pueden utilizarse en métodos o composiciones farmacéuticas en combinación con uno o más ingredientes activos adicionales para el tratamiento de los trastornos neurodegenerativos. Por ejemplo, ingredientes activos adicionales son aquellos que se sabe o se descubre que son eficaces en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, incluidos aquellos activos 20 contra otro objetivo asociado a la enfermedad, tales como, pero sin limitarse a, a) compuestos cuyo objetivo sea el plegamiento anómalo de las proteínas (como fármacos que reduzcan la producción de estas proteínas, que aumenten su eliminación o que alteren su agregación y/o propagación); b) compuestos que traten los síntomas de dichos trastornos (p. ej., terapias de reemplazo de la dopamina); y c) fármacos que actúen como neuroprotectores por mecanismos complementarios (p.ej., los que combaten la autofagia, los que son [0089] The compounds of the invention described herein can be used in pharmaceutical methods or compositions in combination with one or more additional active ingredients for the treatment of neurodegenerative disorders. For example, additional active ingredients are those that are known or discovered to be effective in the treatment of neurodegenerative diseases, including those active against another target associated with the disease, such as, but not limited to, a) compounds whose objective is abnormal folding of proteins (as drugs that reduce the production of these proteins, increase their elimination or alter their aggregation and / or spread); b) compounds that treat the symptoms of such disorders (eg, dopamine replacement therapies); and c) drugs that act as neuroprotectors by complementary mechanisms (eg, those that fight autophagy, which are

25 antioxidantes, y los que actúan mediante otros mecanismos, como los antagonistas de la adenosina A2A). 25 antioxidants, and those that act by other mechanisms, such as adenosine A2A antagonists).

[0090] Por ejemplo, ingredientes activos adicionales son los que se sabe o se descubre que son eficaces en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos, incluidos aquellos activos contra otro objetivo asociado a la enfermedad, tales como, pero sin limitarse a, a) compuestos cuyo objetivo sean los mecanismos del plegamiento anómalo de las proteínas (como la agregación y/o propagación); b) compuestos que traten los síntomas de [0090] For example, additional active ingredients are those known or discovered to be effective in the treatment of neurodegenerative disorders, including those active against another target associated with the disease, such as, but not limited to, a) compounds whose objective are the mechanisms of abnormal folding of proteins (such as aggregation and / or propagation); b) compounds that treat the symptoms of

30 dichos trastornos (p. ej., terapias de reemplazo de la dopamina); y c) fármacos que actúen como neuroprotectores por mecanismos complementarios (p. ej., los que combaten la autofagia, antioxidantes, y los antagonistas de la adenosina A2A). 30 such disorders (eg, dopamine replacement therapies); and c) drugs that act as neuroprotectors by complementary mechanisms (eg, those that fight autophagy, antioxidants, and A2A adenosine antagonists).

[0091] Por ejemplo, las composiciones y formulaciones de la invención, además de los métodos de tratamiento, también pueden comprender otros fármacos o medicamentos, p. ej., otros ingredientes activos útiles 35 para tratar o paliar una enfermedad neurológica degenerativa relacionada con o causada por la agregación de proteínas, p. ej., la agregación de sinucleína, de beta-amiloide y/o de proteína tau, p. ej., la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer (EA), la demencia de cuerpos de Lewy (DCL), y la atrofia multisistémica (AMS), o síntomas o condiciones relacionadas. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden comprender además uno o más de dichos agentes activos, y los métodos de tratamiento pueden 40 comprender además la administración de una cantidad eficaz de uno o más de dichos agentes activos. En determinados modos de realización, los agentes activos adicionales pueden ser antibióticos (p. ej., péptidos o proteínas antibacterianas o bacteriostáticas), p. ej., aquellos que son eficaces contra bacterias grampositivas o negativas, fluidos, citoquinas, agentes inmunorreguladores, agentes antiinflamatorios, agentes activadores complementarios, como péptidos o proteínas que comprenden dominios similares al colágeno o dominios 45 similares al fibrinógeno (p. ej., una ficolina), dominios de unión a carbohidratos, y similares y combinaciones de los mismos. Los agentes activos adicionales incluyen aquellos que son útiles en dichas composiciones y los métodos incluyen medicamentos basados en la dopamina, inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa (COMT), inhibidores de las monoamino oxidasas, potenciadores cognitivos, (como los inhibidores de la acetilcolinesterasa o la memantina), antagonistas de los receptores de la adenosina 2A, inhibidores de la beta-secretasa o 50 inhibidores de la gamma-secretasa. En modos de realización particulares, al menos un compuesto de la presente invención puede combinarse en una composición farmacéutica o un método de tratamiento con uno o más fármacos seleccionados del grupo que consisten en: tacrina (Cognex), donepezilo (Aricept), rivastigmina (Exelon) galantamina (Reminyl), fisostigmina, neostigmina, Icopezilo (CP-118954, 5,7-dihidro-3-[2-[1-(fenilmetil)-4piperidinil]etil]-6H-pirrol-[4,5-f-]-1,2-benzisoxazol-6-un maleato), ER-127528 (4-[(5,6-dimetoxi-2-fluoro-1-indanon)55 2-il]metil-1-(3-fluorobencil)clorhidrato de piperidina), zanapezilo (TAK-147; fumarato de 3-[1-(fenilmetil)piperidin-4il]-1-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-8-il)-1-propano), Metrifonato (T-588; clorhidrato de (-)-R-.alfa.-[[2(dimetilamino)etoxi]metil] benzo[b]tiofeno-5-metanol), FK-960 (N-(4-acetil-1-piperazinil)-p-fluorobenzamidahidrato), TCH-346 (N-metil-N-2-piropinildibenz[b,f]oxepina-10-metanamina), SDZ-220-581 (ácido (S)-.alfa.-amino5-(fosfonometil)-[1,1'-bifenilo]-3-propiónico), memantina (Namenda/Exiba) y 1,3,3,5,5-pentametilciclohexano-160 amina (Neramexana) tarenflurbil (Flurizan), tramiprosato (Alzhemed), clioquinol, PBT-2 (un derivado de la 8hidroxiquinoleína), 1-(2-(2-naftil)etil)-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropir-idina, Huperzina A, posatirelina, leuprolida o derivados de la misma, isproniclina, ácido (3-aminopropil)(n-butil)fosfínico (SGS-742), N-metil-5-(3[0091] For example, the compositions and formulations of the invention, in addition to the treatment methods, may also comprise other drugs or medicaments, e.g. eg, other active ingredients useful for treating or alleviating a degenerative neurological disease related to or caused by protein aggregation, e.g. eg, aggregation of synuclein, beta-amyloid and / or tau protein, e.g. eg, Parkinson's disease, Alzheimer's disease (AD), Lewy body dementia (DCL), and multisystemic atrophy (AMS), or related symptoms or conditions. For example, the pharmaceutical compositions of the invention may further comprise one or more of said active agents, and the treatment methods may further comprise the administration of an effective amount of one or more of said active agents. In certain embodiments, additional active agents may be antibiotics (eg, antibacterial or bacteriostatic peptides or proteins), e.g. eg, those that are effective against gram-positive or negative bacteria, fluids, cytokines, immunoregulatory agents, anti-inflammatory agents, complementary activating agents, such as peptides or proteins comprising collagen-like domains or fibrinogen-like domains (e.g., a ficolin), carbohydrate binding domains, and the like and combinations thereof. Additional active agents include those that are useful in such compositions and the methods include dopamine-based drugs, catechol-O-methyltransferase (COMT) inhibitors, monoamine oxidases inhibitors, cognitive enhancers, (such as acetylcholinesterase inhibitors). or memantine), adenosine 2A receptor antagonists, beta-secretase inhibitors or 50 gamma-secretase inhibitors. In particular embodiments, at least one compound of the present invention may be combined in a pharmaceutical composition or a method of treatment with one or more drugs selected from the group consisting of: tacrine (Cognex), donepezil (Aricept), rivastigmine (Exelon ) galantamine (Reminyl), physostigmine, neostigmine, Icopezil (CP-118954, 5,7-dihydro-3- [2- [1- (phenylmethyl) -4piperidinyl] ethyl] -6H-pyrrole- [4,5-f- ] -1,2-benzisoxazol-6-a maleate), ER-127528 (4 - [(5,6-dimethoxy-2-fluoro-1-indanon) 55 2-yl] methyl-1- (3-fluorobenzyl) Piperidine hydrochloride), carrpezyl (TAK-147; 3- [1- (phenylmethyl) piperidin-4il] -1- (2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-8-yl) - 1-propane), Metrifonate (T-588; (-) - R-.alpha hydrochloride .- [[2 (dimethylamino) ethoxy] methyl] benzo [b] thiophene-5-methanol), FK-960 (N- (4-acetyl-1-piperazinyl) -p-fluorobenzamidahydrate), TCH-346 (N-methyl-N-2-pyropinyldibenz [b, f] oxepine-10-methanamine), SDZ-220-581 (acid (S) -.alpha.-amino5- (phosphonomethyl) - [1,1'-biphenyl] - 3-propionic), memantine (Namenda / Exiba) and 1,3,3,5,5-pentamethylcyclohexane-160 amine (Neramexana) tarenflurbil (Flurizan), tramiprosate (Alzhemed), clioquinol, PBT-2 (a derivative of 8-hydroxyquinoline ), 1- (2- (2-Naphthyl) ethyl) -4- (3-trifluoromethylphenyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine, Huperzine A, posatireline, leuprolide or derivatives thereof, ispronicline, acid (3-aminopropyl) (n-butyl) phosphine (SGS-742), N-methyl-5- (3

(5-isopropoxipiridinil))-4-penten-2-amine (isproniclina), 1-decanaminio, N-(2-hidroxi-3-sulfopropil)-N-metil-N-octil-, sal interna (zt-1), salicilatos, aspirina, amoxiprina, benorilato, salicilato de colina y magnesio, diflunisal, faislamina, salicilato de metilo, salicilato de magnesio, salicilato de salicilo, diclofenaco, aceclofenaco, acemetacina, bromfenac, etodolac, indometacina, nabumetona, sulindaco, tolmetina, ibuprofeno, carprofeno, 5 fenbufeno, fenoprofeno, ketoprofeno, ketorolaco, loxoprofeno, naproxeno, ácido tiaprofénico, suprofeno, ácido mefenámico, ácido meclofenamico, fenilbutazona, azapropazona, metamizol, oxifenbutazona, sulfinpirazona, piroxicam, lornoxicam, meloxicam, tenoxicam, celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, parecoxib, rofecoxib, valdecoxib, nimesulida, ácidos arilalcanoicos, ácidos aril-2-propiónicos (profenos), ácidos N-arilantranílicos (ácidos fenámicos), derivados del pirazolidino, oxicano, inhibidores del COX-2, sulfonanilida, ácidos grasos esenciales, 10 Minozac (hidrato de diclorhidrato de 2-(4-(4-metil-6-fenilpiridazin-3-il)piperazin-1-il)pirimidina), o una combinación de los mismos. Dicha combinación puede servir para aumentar la eficacia, mejorar otros síntomas de la enfermedad, reducir uno o más efectos secundarios, o reducir la dosis necesaria de un compuesto de la invención. Los ingredientes activos adicionales pueden administrarse en una composición farmacéutica separada de un compuesto de la presente invención o pueden incluirse con un compuesto de la presente invención en una 15 única composición farmacéutica. Los ingredientes activos adicionales pueden administrarse simultáneamente (5-Isopropoxypyridinyl)) - 4-penten-2-amine (ispronicline), 1-decanaminium, N- (2-hydroxy-3-sulfopropyl) -N-methyl-N-octyl-, internal salt (zt-1) , salicylates, aspirin, amoxiprine, benorilate, choline and magnesium salicylate, diflunisal, phalamine, methyl salicylate, magnesium salicylate, salicylic salicylate, diclofenac, aceclofenac, acemetacin, bromfenac, etodolac, naptimethamet, ibomethamethane, indomethacinate , carprofen, 5 fenbufen, fenoprofen, ketoprofen, ketorolac, loxoprofen, naproxen, thiaprofenic acid, suprofen, mefenamic acid, meclofenamic acid, phenylbutazone, azapropazone, metamizol, oxyphebutazone, sulfinpyramoxamoxamoxamoxamoxamoxamothol, thiaxiramidexiramide, toximiboxamxicax, cefiniboxamxicax, cefiniboxamxicax, ceramiboxamxicax, ceramiboxamxicax, ceramibiboxamxicax, ceramibiboxamxicax , parecoxib, rofecoxib, valdecoxib, nimesulide, arylalkanoic acids, aryl-2-propionic acids (prophenes), N-arylantranilic acids (phenolic acids), pyrazolidine derivatives, oxygenates, COX-2 inhibitors, sulfonanilide, fatty acids e Essentials, 10 Minozac (2- (4- (4-methyl-6-phenylpyrididazin-3-yl) piperazin-1-yl) pyrimidine dihydrochloride hydrate, or a combination thereof. Said combination may serve to increase efficacy, improve other symptoms of the disease, reduce one or more side effects, or reduce the necessary dose of a compound of the invention. Additional active ingredients may be administered in a separate pharmaceutical composition of a compound of the present invention or may be included with a compound of the present invention in a single pharmaceutical composition. Additional active ingredients can be administered simultaneously.

con, antes de, o tras la administración de un compuesto de la presente invención. with, before, or after administration of a compound of the present invention.

Síntesis química Chemical synthesis

[0092] Ahora se describirán algunos ejemplos de las entidades químicas útiles en los métodos descritos en el [0092] Some examples of chemical entities useful in the methods described in the

presente documento haciendo referencia a los esquemas sintéticos Ilustrativos para su preparación general más 20 adelante y los ejemplos específicos que figuran a continuación. Los expertos reconocerán que, para obtener los present document with reference to the Illustrative synthetic schemes for general preparation below 20 and the specific examples given below. Experts will recognize that, to obtain the

diferentes compuestos del presente documento, los materiales de partida pueden seleccionarse adecuadamente Different compounds of this document, the starting materials can be properly selected

de manera que los sustituyentes deseados en última instancia sean transportados a través del esquema de so that the desired substituents are ultimately transported through the scheme of

reacción con o sin protección según sea apropiado para producir el producto deseado. De forma alternativa, reaction with or without protection as appropriate to produce the desired product. Alternatively,

podrá ser necesario o deseable utilizar, en lugar de los sustituyentes deseados en última instancia, un grupo 25 adecuado que pueda transportarse a través del esquema de reacción y reemplazarse según sea apropiado con it may be necessary or desirable to use, instead of the substituents ultimately desired, a suitable group 25 that can be transported through the reaction scheme and replaced as appropriate with

el sustituyente deseado. Además, un experto en la materia reconocerá que las transformaciones mostradas en The desired substituent. In addition, an expert in the field will recognize that the transformations shown in

los siguientes esquemas pueden llevarse a cabo en cualquier orden que sea compatible con la funcionalidad de The following schemes can be carried out in any order that is compatible with the functionality of

los grupos pendientes particulares. Cada una de las reacciones representadas en los esquemas generales se the particular pending groups. Each of the reactions represented in the general schemes is

realiza preferiblemente a una temperatura desde aproximadamente 0º C hasta la temperatura de reflujo del 30 solvente orgánico utilizado. A menos que se especifique lo contrario, las variables se definen como anteriormente preferably carried out at a temperature from about 0 ° C to the reflux temperature of the organic solvent used. Unless otherwise specified, the variables are defined as above.

en referencia a la Fórmula (I). in reference to Formula (I).

Ejemplos Examples

[0093] Los siguientes ejemplos se ofrecen a modo ilustrativo, pero no limitan la invención. Un experto en la [0093] The following examples are offered by way of illustration, but do not limit the invention. An expert in

materia reconocerá que las siguientes reacciones y esquemas sintéticos pueden modificarse eligiendo materiales 35 de partida y reactivos adecuados con el objetivo de acceder a otros compuestos de la Fórmula (I). matter will recognize that the following synthetic reactions and schemes can be modified by choosing suitable starting materials and reagents in order to access other compounds of Formula (I).

Ejemplo 1: 5-(5-((1H-indol-3-il)metil)-1-butil-1H-imidazol-2-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)tiazol. (referencia) Example 1: 5- (5 - ((1 H -indol-3-yl) methyl) -1-butyl-1 H -imidazol-2-yl) -2- (4-methylpiperazin-1-yl) thiazole. (reference)

[0094] [0094]

Paso 1. Procedimiento general para la preparación de la Sustancia Intermedia 2. 40 [0095] Step 1. General procedure for the preparation of Intermediate Substance 2. 40 [0095]

[0096] Una solución de la Sustancia Intermedia 1 (164,0 g, 1 mol) metil-piperazina (100,0 g, 1 mol), y K2CO3 (414,0 g, 3 mol) en DMF (1650 mL) se removió a 140 ºC durante 12 h. La CCF Rf 0.2 (CH2Cl2 /MeOH, 10:1) mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se repartió entre 45 EtOAc y agua. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (CH2Cl2 /MeOH, 50:1) para dar la Sustancia Intermedia 2 (120 g, 66 %) como un aceite [0096] A solution of Intermediate Substance 1 (164.0 g, 1 mol) methyl piperazine (100.0 g, 1 mol), and K2CO3 (414.0 g, 3 mol) in DMF (1650 mL) is stirred at 140 ° C for 12 h. The TLC Rf 0.2 (CH2Cl2 / MeOH, 10: 1) showed that the reaction was complete. The reaction mixture was concentrated and the residue was partitioned between EtOAc and water. The organic phase was dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography (CH2Cl2 / MeOH, 50: 1) to give Intermediate Substance 2 (120 g, 66%) as an oil

de color amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 2,35(s, 3H), 2,51-2,54 (m, 4H), 3,50-3,53 (m, 4H), 6,56 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 3,6 Hz, 1H). yellow. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.35 (s, 3H), 2.51-2.54 (m, 4H), 3.50-3.53 (m, 4H), 6.56 (d , J = 3.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 3.6 Hz, 1H).

Paso 2. Procedimiento general para la preparación de la Sustancia Intermedia 3. Step 2. General procedure for the preparation of the Intermediate Substance 3.

[0097] [0097]

[0098] A una solución de diisopropilamina (27 g, 0,27 mol) en THF (250 mL) se añadió n-BuLi (117 mL, 0,27 mol) a -78 °C bajo N2. La mezcla se calentó lentamente hasta los 0 ºC. La Sustancia Intermedia 2 (33 g, 0,18 mol) en THF (250 mL) se añadió gota a gota a -78 ºC durante 1 h. Después el compuesto 2A (31 g, 0,27 mol) en THF (250 mL) se añadió gota a gota a -78 ºC durante 30 min. La mezcla se removió a -30 ºC durante 1 h. La [0098] To a solution of diisopropylamine (27 g, 0.27 mol) in THF (250 mL) was added n-BuLi (117 mL, 0.27 mol) at -78 ° C under N2. The mixture was slowly heated to 0 ° C. Intermediate Substance 2 (33 g, 0.18 mol) in THF (250 mL) was added dropwise at -78 ° C for 1 h. Then compound 2A (31 g, 0.27 mol) in THF (250 mL) was added dropwise at -78 ° C for 30 min. The mixture was stirred at -30 ° C for 1 h. The

10 mezcla de reacción se extinguió con NH4Cl saturado, y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (CH2Cl2 /MeOH, 100:1) para dar la Sustancia Intermedia 3 (17 g, 45 %) como un sólido de color amarillo. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 2,35(s, 3H), 2,55-2,57 (m, 4H), 3,60-3,68 (m, 4H), 8.00 (s, 1H), 9,63 (s, 1H). The reaction mixture was quenched with saturated NH4Cl, and the residue was partitioned between EtOAc and water. The organic phase was dried over Na2SO4, concentrated and the residue was purified by column chromatography (CH2Cl2 / MeOH, 100: 1) to give Intermediate Substance 3 (17 g, 45%) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 2.35 (s, 3H), 2.55-2.57 (m, 4H), 3.60-3.68 (m, 4H), 8.00 (s, 1H ), 9.63 (s, 1 H).

Paso 3. Procedimiento general para la preparación de la Sustancia Intermedia 4. Step 3. General procedure for the preparation of the Intermediate Substance 4.

15 [0099] 15 [0099]

[0100] A una solución de NaOAc (19.1g, 0,23 mol) en H2O (125mL) se añadió el compuesto 3A (33g, 0,13 mol) a temperatura ambiente. Entonces la mezcla se removió a reflujo durante 30 min. Después de enfriarlo a TA, la mezcla se añadió a una solución de Sustancia Intermedia 3 (24,6 g, 0,12 mol) en la mezcla de MeOH (375 mL) y [0100] To a solution of NaOAc (19.1g, 0.23 mol) in H2O (125mL) was added compound 3A (33g, 0.13 mol) at room temperature. Then the mixture was stirred at reflux for 30 min. After cooling to RT, the mixture was added to a solution of Intermediate Substance 3 (24.6 g, 0.12 mol) in the MeOH mixture (375 mL) and

20 NH3•H2O (138 mL) a 0 °C. La mezcla se removió a TA durante 36 h. La CCF Rf 0.2 (CH2Cl2/MeOH, 10:1) mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (CH2Cl2 /MeOH, 50:1) para dar la Sustancia Intermedia 4 (7,4g, 20%) como un sólido de color amarillo. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 2,35(s, 3H), 2,56-2,58 (m, 4H), 3,55-3,57 (m, 4H), 7,56 (s, 1H), 7,61 (s, 1H). 20 NH3 • H2O (138 mL) at 0 ° C. The mixture was stirred at RT for 36 h. The TLC Rf 0.2 (CH2Cl2 / MeOH, 10: 1) showed that the reaction was complete. The reaction mixture was concentrated and the residue was partitioned between EtOAc and water. The organic phase was dried over Na2SO4, concentrated and the residue was purified by column chromatography (CH2Cl2 / MeOH, 50: 1) to give Intermediate Substance 4 (7.4g, 20%) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 2.35 (s, 3H), 2.56-2.58 (m, 4H), 3.55-3.57 (m, 4H), 7.56 (s , 1H), 7.61 (s, 1H).

25 Paso 4. Procedimiento general para la preparación de la Sustancia Intermedia 5. 25 Step 4. General procedure for the preparation of the Intermediate Substance 5.

[0101] [0101]

[0102] A una solución de Sustancia Intermedia 4 (6 g, 19 mmol) en MeOH (46 mL) y H2O (1,6 mL) se añadió NaOMe (6 g, 0,11 mol) a temperatura ambiente. Después la mezcla se removió a 70 ºC bajo N2 durante 12 h. La [0102] To a solution of Intermediate Substance 4 (6 g, 19 mmol) in MeOH (46 mL) and H2O (1.6 mL) was added NaOMe (6 g, 0.11 mol) at room temperature. The mixture was then stirred at 70 ° C under N2 for 12 h. The

30 CCF Rf 0.4 (CH2Cl2/MeOH, 10:1) mostró que la reacción se había completado. Luego la mezcla se ajustó a pH=1 con HCl conc. y se removió durante 2 h. La mezcla se ajustó a pH=9 con NaHCO3 a 0 °C. Después la mezcla se concentró para retirar el MeOH y el sólido se recogió y se secó para dar la Sustancia Intermedia 5 (4,6 g, 80 %) como un sólido de color amarillo. 30 CCF Rf 0.4 (CH2Cl2 / MeOH, 10: 1) showed that the reaction was complete. Then the mixture was adjusted to pH = 1 with conc. HCl. and stirred for 2 h. The mixture was adjusted to pH = 9 with NaHCO3 at 0 ° C. The mixture was then concentrated to remove MeOH and the solid was collected and dried to give Intermediate 5 (4.6 g, 80%) as a yellow solid.

Paso 5. Procedimiento general para la preparación de la Sustancia Intermedia 6. Step 5. General procedure for the preparation of the Intermediate Substance 6.

35 [0103] 35 [0103]

[0104] A una solución de Sustancia Intermedia 5 (7 g, 22,8 mmol) en DMF (40 mL) se añadió NaH (1,36 g, 34,2 mmol) y n-BuI (4,2 g, 22,8 mmol) a 0 ºC. Después la mezcla se removió a TA durante 18 h. La CCF Rf 0.6 (CH2Cl2/MeOH, 10:1) mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se concentró y el [0104] To a solution of Intermediate Substance 5 (7 g, 22.8 mmol) in DMF (40 mL) was added NaH (1.36 g, 34.2 mmol) and n-BuI (4.2 g, 22 , 8 mmol) at 0 ° C. Then the mixture was stirred at RT for 18 h. TLC Rf 0.6 (CH2Cl2 / MeOH, 10: 1) showed that the reaction was complete. The reaction mixture was concentrated and the

5 residuo se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró y el residuo se purificó por HPCL preparativa para dar la Sustancia Intermedia 6 (0.3g, 4%) como un sólido de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 0,95(t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,38(t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,75(t, J = 8,0 Hz, 3H), 2,36(s, 3H), 2,56-2,60 (m, 4H), 3,57-3,60 (m, 4H), 3,86(s, 3H), 4,80(m, 4H), 7,52 (m 1H), 7,71 (s, 1H). 5 residue was partitioned between EtOAc and water. The organic phase was dried over Na2SO4, concentrated and the residue was purified by preparative HPCL to give Intermediate Substance 6 (0.3g, 4%) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 0.95 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.38 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.75 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.56-2.60 (m, 4H), 3.57-3.60 (m, 4H), 3.86 (s, 3H ), 4.80 (m, 4H), 7.52 (m 1H), 7.71 (s, 1H).

Paso 6. Procedimiento general para la preparación de la Sustancia Intermedia 7. Step 6. General procedure for the preparation of the Intermediate Substance 7.

10 [0105] 10 [0105]

[0106] A una solución de LiAlH4 (0,5 g, 13,5 mmol) en THF (5 mL) se añadió la Sustancia Intermedia 6 (0.2 g, 0,55 mmol) en THF (3 mL) gota a gota a 0 ºC bajo N2. Después de que se completase la adición, la mezcla de reacción se removió a 25 ºC durante 12 h. La CCF Rf 0.2 (CH2Cl2/MeOH, 10:1) mostró que la reacción se había [0106] To a solution of LiAlH4 (0.5 g, 13.5 mmol) in THF (5 mL), Intermediate 6 (0.2 g, 0.55 mmol) in THF (3 mL) was added dropwise to 0 ° C under N2. After the addition was complete, the reaction mixture was stirred at 25 ° C for 12 h. TLC Rf 0.2 (CH2Cl2 / MeOH, 10: 1) showed that the reaction had

15 completado. La mezcla de reacción se enfrió hasta -10 ºC y se añadió NaOH al 5 % (2 mL) gota a gota. Después la solución se filtró y se concentró para dar la Sustancia Intermedia 7 (0,18 g, 97%) como un sólido de color amarillo, que se utilizó directamente sin purificación. 15 completed. The reaction mixture was cooled to -10 ° C and 5% NaOH (2 mL) was added dropwise. The solution was then filtered and concentrated to give Intermediate Substance 7 (0.18 g, 97%) as a yellow solid, which was used directly without purification.

Paso 7. Procedimiento general para la preparación del Ejemplo 1. Step 7. General procedure for the preparation of Example 1.

[0107] [0107]

[0108] A una solución de Sustancia Intermedia 7 (0,18 g, 0,54 mmol) y un compuesto 7A (0,13 g, 1 mmol) en DCE (6 mL) se le añadió TFA (0,15 mL). Tras la adición, la mezcla de reacción se removió a 50 ºC durante 15 h. La CCF Rf 0.4 (CH2Cl2/MeOH, 10:1) mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se lavó con NaHCO3 saturado y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua salada, se secó con Na2SO4 y [0108] To a solution of Intermediate Substance 7 (0.18 g, 0.54 mmol) and a compound 7A (0.13 g, 1 mmol) in DCE (6 mL) was added TFA (0.15 mL) . After the addition, the reaction mixture was stirred at 50 ° C for 15 h. TLC Rf 0.4 (CH2Cl2 / MeOH, 10: 1) showed that the reaction was complete. The reaction mixture was washed with saturated NaHCO3 and extracted with EtOAc. The organic phase was washed with salt water, dried with Na2SO4 and

25 se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (CH2Cl2/MeOH, 50:1) para dar el compuesto del título (0.07 g, 30%) como un sólido de color amarillo claro. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 0,75-0,79 (m, 3H), 1,15-1,25 (m, 2H), 1,48-1,56 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,48-2,51 (m, 4H), 3,49-3,51 (m, 4H), 3,82-3,86 (m, 2H), 4,00(s, 2H), 6,81 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 7,04-7,51(m, 5H), 8,19 (s, 1H). MS: (M+1+): 435,3. 25 concentrated. The residue was purified by column chromatography (CH2Cl2 / MeOH, 50: 1) to give the title compound (0.07 g, 30%) as a light yellow solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.75-0.79 (m, 3H), 1.15-1.25 (m, 2H), 1.48-1.56 (m, 2H), 2 , 30 (s, 3H), 2.48-2.51 (m, 4H), 3.49-3.51 (m, 4H), 3.82-3.86 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.04-7.51 (m, 5H), 8.19 (s, 1H). MS: (M + 1 +): 435.3.

Ejemplo 2: 2-(5-((1H-indol-3-il)metil)-1-butil-1H-imidazol-2-il)-5-(4-metilpiperazin-1-il)-1,3,4-tiadiazol. (referencia) Example 2: 2- (5 - ((1H-indol-3-yl) methyl) -1-butyl-1H-imidazol-2-yl) -5- (4-methylpiperazin-1-yl) -1,3, 4-thiadiazole. (reference)

30 [0109] 30 [0109]

Paso 1. Procedimiento general para la preparación de la Sustancia Intermedia 8. Step 1. General procedure for the preparation of the Intermediate Substance 8.

[0110] [0110]

[0111] Una solución de 5-cloro-1,3,4-tiadiazol-2-carboxilato de etilo (60 g, 0,313 mol), K2CO3 (130 g, 0,94 mol) [0111] A solution of ethyl 5-chloro-1,3,4-thiadiazol-2-carboxylate (60 g, 0.313 mol), K2CO3 (130 g, 0.94 mol)

5 y de metilpiperazina en DMF (300 mL) se removió a 40 ºC durante 3h. La CCF Rf 0,5 (éter de petróleo/EtOAc, 10/1) mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con CH2Cl2. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4, y se concentró para dar la Sustancia Intermedia 8 (58,5 g, 73 %) como un sólido de color amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 1,35-1,47 (m, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,47-2,60 (m, 4H), 3,60-3,71 (m, 4H), 4,37-4,47 (m, 2H), 5,30 (s, 1H). 5 and methylpiperazine in DMF (300 mL) was removed at 40 ° C for 3h. TLC Rf 0.5 (petroleum ether / EtOAc, 10/1) showed that the reaction was complete. The reaction mixture was poured into water and extracted with CH2Cl2. The organic phase was washed with water, dried over Na2SO4, and concentrated to give Intermediate 8 (58.5 g, 73%) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.35-1.47 (m, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.47-2.60 (m, 4H), 3.60-3 , 71 (m, 4H), 4.37-4.47 (m, 2H), 5.30 (s, 1H).

10 Paso 2. Procedimiento general para la preparación de la Sustancia Intermedia 9. 10 Step 2. General procedure for the preparation of the Intermediate Substance 9.

[0112] [0112]

[0113] A una solución de Sustancia Intermedia 8 (40 g, 0,156 mol) en THF (400 mL) se añadió gota a gota DIBAL-H (313 mL) a -78 °C, se removió a 0 °C durante 2 h, y se removió a temperatura ambiente durante otras 3 [0113] To a solution of Intermediate Substance 8 (40 g, 0.156 mol) in THF (400 mL) DIBAL-H (313 mL) was added dropwise at -78 ° C, removed at 0 ° C for 2 h , and stirred at room temperature for another 3

15 h. La CCF Rf 0,8 (CH2Cl2/MeOH, 10:1) mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se extinguió con agua (12,5 mL), NaOH al 15 % (12,5 mL) y agua (31,3 mL) sucesivamente. La mezcla se filtró y la filtración se recogió, que se concentró para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para dar la Sustancia Intermedia 9 (20 g, 60%) como un sólido de color amarillo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) δ 2,33 (s, 3H), 2,51-2,58 (m, 4H), 3,39-3,49 (m, 4H), 3,88 (s, 1H), 4,84 (s, 2H). 15 h. TLC Rf 0.8 (CH2Cl2 / MeOH, 10: 1) showed that the reaction was complete. The reaction mixture was quenched with water (12.5 mL), 15% NaOH (12.5 mL) and water (31.3 mL) successively. The mixture was filtered and the filtration was collected, which was concentrated to obtain the crude product. The crude product was purified by column chromatography to give Intermediate Substance 9 (20 g, 60%) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.33 (s, 3H), 2.51-2.58 (m, 4H), 3.39-3.49 (m, 4H), 3.88 (s , 1H), 4.84 (s, 2H).

20 Paso 3. Procedimiento general para la preparación de la Sustancia Intermedia 10. 20 Step 3. General procedure for the preparation of the Intermediate Substance 10.

[0114] [0114]

[0115] A una solución de Sustancia Intermedia 9 (30 g, 0,14 mol) en CH2Cl2 (300 mL), se añadió periodinano de Dess-Martin (119 g, 0,28 mol) a -78 ºC. La mezcla se calentó lentamente hasta llegar a temperatura ambiente, [0115] To a solution of Intermediate Substance 9 (30 g, 0.14 mol) in CH2Cl2 (300 mL), Dess-Martin periodinan (119 g, 0.28 mol) was added at -78 ° C. The mixture was slowly heated to room temperature,

25 se removió durante 5 h más. La CCF Rf 0,4 (CH2Cl2/MeOH, 10:1) mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se extinguió con una solución de NaCO3, se extrajo con EtOAc, se lavó con agua salada, se secó sobre Na2SO4, y se concentró para dar la Sustancia Intermedia 10 (22,5 g, 76 %) como un sólido de color amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 2,39-2,44 (s, 3H), 2,64-2,70 (m, 4H), 3,73-3,75 (m, 4H). 25 was removed for an additional 5 h. TLC Rf 0.4 (CH2Cl2 / MeOH, 10: 1) showed that the reaction was complete. The reaction mixture was quenched with a NaCO3 solution, extracted with EtOAc, washed with salt water, dried over Na2SO4, and concentrated to give Intermediate Substance 10 (22.5 g, 76%) as a solid of yellow color. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.39-2.44 (s, 3H), 2.64-2.70 (m, 4H), 3.73-3.75 (m, 4H).

Paso 4. Procedimiento general para la preparación de la Sustancia Intermedia 11. Step 4. General procedure for the preparation of the Intermediate Substance 11.

30 [0116] 30 [0116]

[0117] A una solución de NaOAc (21,2 g, 0,265 mol) en H2O (150 mL) se añadió 1,1-dibromo-3,3,3trifluoracetona (37 g, 0,138 mol) a temperatura ambiente. Después la mezcla se hizo hervir a reflujo durante 30 min. Tras enfriarla a temperatura ambiente, la mezcla se añadió a una solución de Sustancia Intermedia 10 (22,5 35 g, 0.106 mol) en MeOH (450 mL) y NH3-H2O (150 mL) a 0 °C. La mezcla se removió a temperatura ambiente durante 48 h. La CCF Rf 0,5 (CH2Cl2/MeOH, 15:1) mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (CH2Cl2/MeOH, 50:1) para dar la Sustancia Intermedia 11 (7,5 g, 22%) como un sólido de color amarillo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) δ 2,22 (s, 3H), 2,41[0117] To a solution of NaOAc (21.2 g, 0.265 mol) in H2O (150 mL) was added 1,1-dibromo-3,3,3trifluoroketone (37 g, 0.138 mol) at room temperature. Then the mixture was boiled under reflux for 30 min. After cooling to room temperature, the mixture was added to a solution of Intermediate Substance 10 (22.5 35 g, 0.106 mol) in MeOH (450 mL) and NH3-H2O (150 mL) at 0 ° C. The mixture was stirred at room temperature for 48 h. TLC Rf 0.5 (CH2Cl2 / MeOH, 15: 1) showed that the reaction was complete. The reaction mixture was concentrated and the residue was partitioned between EtOAc and water. The organic phase was dried over Na2SO4, concentrated and the residue was purified by column chromatography (CH2Cl2 / MeOH, 50: 1) to give Intermediate Substance 11 (7.5 g, 22%) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.22 (s, 3H), 2.41

40 2,49 (m, 4H), 3,51-3,53 (m, 4H), 7,92 (s, 1H). 40 2.49 (m, 4H), 3.51-3.53 (m, 4H), 7.92 (s, 1H).

Paso 5. Procedimiento general para la preparación de la Sustancia Intermedia 12. Step 5. General procedure for the preparation of the Intermediate Substance 12.

[0118] [0118]

[0119] A una solución de Sustancia Intermedia 11 (16,7 g, 31 mmol) en MeOH (124 mL) y H2O (2,8 mL) se [0119] To a solution of Intermediate Substance 11 (16.7 g, 31 mmol) in MeOH (124 mL) and H2O (2.8 mL) is

5 añadió NaOMe (6 g, 0,11 mol) a temperatura ambiente. Después la mezcla se removió a 70 ºC bajo N2 durante toda la noche. La CFF Rf 0.4 (CH2Cl2/MeOH, 10/1) mostró que la reacción se había completado. Luego la mezcla se ajustó a pH=1 con HCl conc. y se removió durante 2 h. La mezcla se ajustó a pH=9 con una solución de NaHCO3 a temperatura ambiente. Después la mezcla se concentró para retirar el MeOH y el sólido se recogió, se lavó con CH2CL2, y se secó para dar la Sustancia Intermedia 12 (8,2 g, 82 %) como un sólido de color amarillo. 5 added NaOMe (6 g, 0.11 mol) at room temperature. The mixture was then stirred at 70 ° C under N2 overnight. CFF Rf 0.4 (CH2Cl2 / MeOH, 10/1) showed that the reaction was complete. Then the mixture was adjusted to pH = 1 with conc. HCl. and stirred for 2 h. The mixture was adjusted to pH = 9 with a solution of NaHCO3 at room temperature. The mixture was then concentrated to remove MeOH and the solid was collected, washed with CH2CL2, and dried to give Intermediate Substance 12 (8.2 g, 82%) as a yellow solid.

10 RMN de 1H (400 MHz, DMSO) δ 2,2 (s, 3H), 2,42-2,44 (m, 4H), 3,43-3,49 (m, 4H), 3,70 (s, 3H), 7,76 (s, 1H). 10 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.2 (s, 3H), 2.42-2.44 (m, 4H), 3.43-3.49 (m, 4H), 3.70 ( s, 3H), 7.76 (s, 1H).

Paso 6. Procedimiento general para la preparación de la Sustancia Intermedia 13. Step 6. General procedure for the preparation of the Intermediate Substance 13.

[0120] [0120]

[0121] A una solución de Sustancia Intermedia 12 (7,7 g, 25 mmol) en DMF (80 mL) se añadió K2CO3 (4,14 g, [0121] To a solution of Intermediate Substance 12 (7.7 g, 25 mmol) in DMF (80 mL) was added K2CO3 (4.14 g,

15 0,03 mol) y n-BuI (5,52 g, 30 mmol), se removió a temperatura ambiente durante 3 h. La CCF Rf 0,3 (CH2Cl2/MeOH, 10:1) mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con CH2Cl2. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró y el residuo se purificó con HPCL preparativa para dar la Sustancia Intermedia 13 (0,65 g, 15%) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 0,81-0,88 (m, 3H), 1,30-1,39 (m, 2H), 1,70-1,77 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,43-2.50 (m, 4H), 3,56-3,62 (m, 15.03 mol) and n-BuI (5.52 g, 30 mmol), was stirred at room temperature for 3 h. The TLC Rf 0.3 (CH2Cl2 / MeOH, 10: 1) showed that the reaction was complete. The reaction mixture was poured into water and extracted with CH2Cl2. The organic phase was dried over Na2SO4, concentrated and the residue was purified with preparative HPCL to give Intermediate Substance 13 (0.65 g, 15%) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.81-0.88 (m, 3H), 1.30-1.39 (m, 2H), 1.70-1.77 (m, 2H), 2 , 29 (s, 3H), 2.43-2.50 (m, 4H), 3.56-3.62 (m,

20 4H), 3,81 (s, 3H), 4,84-4,88 (m, 2H), 7,69 (s 1H). 20 4H), 3.81 (s, 3H), 4.84-4.88 (m, 2H), 7.69 (s 1H).

Paso 7. Procedimiento general para la preparación de la Sustancia Intermedia 14. Step 7. General procedure for the preparation of the Intermediate Substance 14.

[0122] [0122]

[0123] A una solución de LiAlH4 (274 mg, 7,2 mmol) en THF (30 mL), la Sustancia Intermedia 13 (1,3 g, 3,6 [0123] To a solution of LiAlH4 (274 mg, 7.2 mmol) in THF (30 mL), Intermediate Substance 13 (1.3 g, 3.6

25 mmol) en THF (30 mL) se añadió gota a gota a 0 ºC bajo N2. Después de la adición, la mezcla de reacción se mezcló a 25 ºC durante 3 h. La CFF Rf 0,6 (CH2Cl2/MeOH, 10:1) mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se extinguió con agua (0,3 mL), NaOH al 15 % (0,3 mL) y agua (0,9 mL) sucesivamente. La mezcla se filtró y la filtración se concentró para dar una Sustancia Intermedia 14 (1,0 g, 83 %) como un sólido de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 0,94-0,95 (m, 3H), 1,37-0,44 (m, 2H), 1,77-1,85 (m, 2H), 2,36 (s, 25 mmol) in THF (30 mL) was added dropwise at 0 ° C under N2. After the addition, the reaction mixture was mixed at 25 ° C for 3 h. CFF Rf 0.6 (CH2Cl2 / MeOH, 10: 1) showed that the reaction was complete. The reaction mixture was quenched with water (0.3 mL), 15% NaOH (0.3 mL) and water (0.9 mL) successively. The mixture was filtered and filtration was concentrated to give Intermediate Substance 14 (1.0 g, 83%) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 0.94-0.95 (m, 3H), 1.37-0.44 (m, 2H), 1.77-1.85 (m, 2H), 2 , 36 (s,

30 3H), 2,59-2,61 (m, 4H), 3,60-3,62 (m, 4H), 4,51-4,55 (m, 2H), 4,64 (s, 2H), 7,04 (s 1H). 30 3H), 2.59-2.61 (m, 4H), 3.60-3.62 (m, 4H), 4.51-4.55 (m, 2H), 4.64 (s, 2H ), 7.04 (s 1H).

Paso 8. Procedimiento general para la preparación del Ejemplo 2. Step 8. General procedure for the preparation of Example 2.

[0124] [0124]

[0125] A una Sustancia Intermedia 14 (1,0 g, 3,0 mmol) e indol (702 mg, 6,0 mmol) en DCE (20 mL) se añadió TFA (1,0 mL). Tras la adición, la mezcla de reacción se removió a 80 ºC durante toda la noche. La CCF Rf 0,4 (CH2Cl2/MeOH, 10:1) mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se lavó con una solución de NaHCO3 y se extrajo con CH2Cl2. La fase orgánica se lavó con agua salada, se secó sobre Na2SO4 y [0125] To an Intermediate Substance 14 (1.0 g, 3.0 mmol) and indole (702 mg, 6.0 mmol) in DCE (20 mL) TFA (1.0 mL) was added. After the addition, the reaction mixture was stirred at 80 ° C overnight. TLC Rf 0.4 (CH2Cl2 / MeOH, 10: 1) showed that the reaction was complete. The reaction mixture was washed with a solution of NaHCO3 and extracted with CH2Cl2. The organic phase was washed with salt water, dried over Na2SO4 and

5 se concentró. El residuo se purificó con HPCL preparativa para dar el compuesto del título (240 mg, 18 %) como un sólido de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 0,75-0,79 (m, 3H), 1,20-1,25 (m, 2H), 1,46-1,48 (m, 2H), 2,74 (s, 3H), 3,16 (s, 4H), 3,76 (s, 4H), 4,14 (s, 2H), 4,34-4,38 (s, 2H), 6,83 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,05 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H). MS: (M+1+): 436,3. 5 concentrated. The residue was purified with preparative HPCL to give the title compound (240 mg, 18%) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 0.75-0.79 (m, 3H), 1.20-1.25 (m, 2H), 1.46-1.48 (m, 2H), 2 , 74 (s, 3H), 3.16 (s, 4H), 3.76 (s, 4H), 4.14 (s, 2H), 4.34-4.38 (s, 2H), 6, 83 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.05 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8 , 0 Hz, 1H). MS: (M + 1 +): 436.3.

Ejemplos 3: 2-(5-((1H-indol-3-il)metil)-4-butil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5-(4-metilpiperazin-1-il)-1,3,4-tiadiazol. 10 (referencia) Examples 3: 2- (5 - ((1H-indol-3-yl) methyl) -4-butyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -5- (4-methylpiperazin-1-yl ) -1,3,4-thiadiazole. 10 (reference)

[0126] [0126]

Paso 1. Procedimiento general para la preparación de la Sustancia Intermedia 15. Step 1. General procedure for the preparation of the Intermediate Substance 15.

[0127] [0127]

15 [0128] Una solución de 2-(1H-indol-3-il)acetato de metilo (20,0 g. 0,106 mol), y NH2NH2•H2O (12,5 g, 0,53 mol) in MeOH (200 mL) se removió a 60 ºC durante toda la noche. La CFF Rf 0,5 (éter de petróleo/EtOAc, 4/1) mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se concentró y se añadió CH2Cl2 al residuo para recristalizar el producto. La mezcla se filtró y la torta de filtración se secó al vacío a 50 ºC para dar la Sustancia 20 Intermedia 15 (20 g, 100%) como un sólido de color amarillo. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 3,61 (s, 2H), 6,997,02 (m, 1H), 7,07-7,11 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,32-7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,53-7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H). [0128] A solution of 2- (1H-indole-3-yl) methyl acetate (20.0 g. 0.106 mol), and NH2NH2 • H2O (12.5 g, 0.53 mol) in MeOH (200 mL) was removed at 60 ° C overnight. The CFF Rf 0.5 (petroleum ether / EtOAc, 4/1) showed that the reaction was complete. The reaction mixture was concentrated and CH2Cl2 was added to the residue to recrystallize the product. The mixture was filtered and the filter cake dried under vacuum at 50 ° C to give Intermediate Substance 15 (20 g, 100%) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 3.61 (s, 2H), 6.997.02 (m, 1H), 7.07-7.11 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.32-7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53-7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H).

Paso 2. Procedimiento general para la preparación de la Sustancia Intermedia 16 Step 2. General procedure for the preparation of the Intermediate Substance 16

[0129] . [0129].

tolueno Toluene

25 [0130] Una solución de la Sustancia Intermedia 8 (4,5 g, 17,6 mmol) y n-BuNH2 (5,14 g, 70,32 mmol) en tolueno se removió a 160 ºC en un tubo sellado durante 4 h. La CCF, Rf 0,6 (CH2Cl2 /MeOH, 15:1) mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se concentró a 60 ºC al vacío para dar la Sustancia Intermedia 16 (4,2 g, 84 %) como un sólido de color amarillo, que se utilizaría para el siguiente paso sin una mayor purificación. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 0,91-0,95 (m, 3H), 1,35-1,44 (m, 2H), 1,55-1,62 (m, 2H), [0130] A solution of Intermediate Substance 8 (4.5 g, 17.6 mmol) and n-BuNH2 (5.14 g, 70.32 mmol) in toluene was removed at 160 ° C in a sealed tube for 4 h. TLC, Rf 0.6 (CH2Cl2 / MeOH, 15: 1) showed that the reaction was complete. The reaction mixture was concentrated at 60 ° C under vacuum to give Intermediate Substance 16 (4.2 g, 84%) as a yellow solid, which would be used for the next step without further purification. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.91-0.95 (m, 3H), 1.35-1.44 (m, 2H), 1.55-1.62 (m, 2H),

30 2,34-2,36 (s, 3H), 2,52-2,53 (m, 4H), 3,39-3,44 (m, 2H), 3,60-3,73 (m, 4H), 7,06 (s, 1H). 30 2.34-2.36 (s, 3H), 2.52-2.53 (m, 4H), 3.39-3.44 (m, 2H), 3.60-3.73 (m, 4H), 7.06 (s, 1H).

Paso 3. Procedimiento general para la preparación de la Sustancia Intermedia 17. Step 3. General procedure for the preparation of the Intermediate Substance 17.

[0131] [0131]

[0132] Una solución de la Sustancia Intermedia 16 (16,8 g, 0,059 mmol) y reactivo de Lawesson (21,7 g, 0,059 35 mmol) en tolueno (170 mL) se removió a 110 ºC durante 12 h. La CCF, Rf 0,5 (CH2Cl2/MeOH, 10:1) mostró que la reacción se había completado. Después la mezcla se concentró y el residuo se disolvió en CH2Cl2. La fase [0132] A solution of Intermediate Substance 16 (16.8 g, 0.059 mmol) and Lawesson's reagent (21.7 g, 0.059 35 mmol) in toluene (170 mL) was stirred at 110 ° C for 12 h. TLC, Rf 0.5 (CH2Cl2 / MeOH, 10: 1) showed that the reaction was complete. The mixture was then concentrated and the residue was dissolved in CH2Cl2. The phase

orgánica se lavó con una solución de NaHCO3, agua salada, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (CH2Cl2/MeOH, 100:1) para dar la Sustancia Intermedia 17 (15,2 g, 86%) como un sólido de color amarillo claro. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 0,82-0,92 (m, 3H), 1,331,42 (m, 2H), 1,61-1,69 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,54 (s, 4H), 3,57-3,60 (m, 4H), 3,67-3,75 (m, 2H), 6,73 (s, 1H). The organic was washed with a solution of NaHCO3, salt water, dried over Na2SO4 and concentrated. The crude product was purified by column chromatography (CH2Cl2 / MeOH, 100: 1) to give Intermediate 17 (15.2 g, 86%) as a light yellow solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.82-0.92 (m, 3H), 1,331.42 (m, 2H), 1.61-1.69 (m, 2H), 2.34 (s , 3H), 2.54 (s, 4H), 3.57-3.60 (m, 4H), 3.67-3.75 (m, 2H), 6.73 (s, 1H).

Paso 4. Procedimiento general para la preparación de la Sustancia Intermedia 18. Step 4. General procedure for the preparation of the Intermediate Substance 18.

[0133] [0133]

[0134] A una solución de EtONa (2,4 g, 8,0 mmol) en EtOH (64 mL), se añadió Sustancia Intermedia 17, y bromuro de etilo. La mezcla se removió a 50 ºC durante toda la noche. El análisis por LC/MS mostró que la [0134] To a solution of EtONa (2.4 g, 8.0 mmol) in EtOH (64 mL), Intermediate 17 was added, and ethyl bromide. The mixture was stirred at 50 ° C overnight. The LC / MS analysis showed that the

10 reacción se había completado. Después la mezcla se concentró y el residuo se disolvió en CH2Cl2. La fase orgánica se lavó con agua, agua salada, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar la Sustancia Intermedia 18 (2,1 g, 81 %) como un sólido de color amarillo claro. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 0,92-0,95 (m, 3H), 1,241,27 (m, 3H), 1,40-1,41 (m, 2H), 1,66-1,70 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,50-2,52 (m, 4H), 3,43-3,44 (m, 2H), 3,58-3,63 (m, 6H). 10 reaction was complete. The mixture was then concentrated and the residue was dissolved in CH2Cl2. The organic phase was washed with water, salt water, dried over Na2SO4 and concentrated to give Intermediate Substance 18 (2.1 g, 81%) as a light yellow solid. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 0.92-0.95 (m, 3H), 1,241.27 (m, 3H), 1.40-1.41 (m, 2H), 1.66-1 , 70 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.50-2.52 (m, 4H), 3.43-3.44 (m, 2H), 3.58-3.63 (m, 6H).

15 Paso 5. Procedimiento general para la preparación del Ejemplo 3. 15 Step 5. General procedure for the preparation of Example 3.

[0135] [0135]

[0136] Una solución de Sustancia Intermedia 18 (2,1 g, 1,94 mmol), y Sustancia Intermedia 15 (3.5 g, 1.94 mmol) en n-BuOH (20 mL) se removió a 120 ºC durante 5 h. La CCF, Rf 0,6 (CH2Cl2/MeOH, 10:1) mostró que la 20 reacción se había completado. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por cromatografía en columna (CH2Cl2/MeOH, 50:1) para dar el producto en bruto. Después el producto en bruto se purificó con HPCL preparativa para dar el compuesto del título (169 mg, 6 %) como un sólido de color amarillo. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 0,58-0,62 (m, 3H), 1,06-1,07 (m, 2H), 1,11-1,19 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,56-2,58 (m, 4H), 3,553,57 (m, 4H), 4,20-4,23 (m, 2H), 4,34 (s, 2H), 6,88-6,92 (m, 1H), 6,99-7,03 (m, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,26-7,28 (m, [0136] A solution of Intermediate Substance 18 (2.1 g, 1.94 mmol), and Intermediate Substance 15 (3.5 g, 1.94 mmol) in n-BuOH (20 mL) was removed at 120 ° C for 5 h. TLC, Rf 0.6 (CH2Cl2 / MeOH, 10: 1) showed that the reaction was complete. The reaction mixture was concentrated and purified by column chromatography (CH2Cl2 / MeOH, 50: 1) to give the crude product. The crude product was then purified with preparative HPCL to give the title compound (169 mg, 6%) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 0.58-0.62 (m, 3H), 1.06-1.07 (m, 2H), 1.11-1.19 (m, 2H), 2 , 30 (s, 3H), 2.56-2.58 (m, 4H), 3,553.57 (m, 4H), 4.20-4.23 (m, 2H), 4.34 (s, 2H ), 6.88-6.92 (m, 1H), 6.99-7.03 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.26-7.28 (m,

25 1H), 7,39-7,41 (m, 1H). MS: (M+1+): 437,3. 1H), 7.39-7.41 (m, 1H). MS: (M + 1 +): 437.3.

Ejemplos 4: N-(1-(2-bitirilhidrazinil)-3-(1H-indol-3-il)-1-oxopropan-2-(4-metilpiperazin1-ifl)tiazol-5-carboxamida. (referencia) Examples 4: N- (1- (2-Bityrylhydrazinyl) -3- (1 H -indol-3-yl) -1-oxopropan-2- (4-methylpiperazin-1-ifl) thiazol-5-carboxamide. (Reference)

[0137] [0137]

30 [0138] El compuesto del título puede prepararse según el siguiente esquema. [0138] The title compound can be prepared according to the following scheme.

Los compuestos A están disponibles en el mercado, por ejemplo, el triptófano y derivados de triptófano sustituídos. El grupo ácido de los compuestos A, en el que R es H, puede estar protegido como un éster u otro Compounds A are commercially available, for example, tryptophan and substituted tryptophan derivatives. The acid group of compounds A, in which R is H, may be protected as an ester or other

equivalente del ácido carboxílico. El acoplamiento de aminas A con ácidos arilos B bajo condiciones de acoplamiento de amidas produce amidas C. Los ácidos arilos B pueden obtenerse utilizando métodos análogos a los descritos anteriormente para la sustancia Intermedia 8 y métodos de hidrólisis de ésteres adecuados conocidos en la técnica. Algunos métodos adicionales para preparar sustancias intermedias en la síntesis de compuestos de la Fórmula (I) se describen en el documento WO2011/084642. La fracción de -CO2R en un compuesto C puede volver a convertirse en un grupo ácido, y acoplarse con una hidracida de acil alquiloC1-6 bajo condiciones de acoplamiento de amidas para formar el Ejemplo 4. carboxylic acid equivalent. The coupling of amines A with aryl acids B under amide coupling conditions produces amides C. The aryl acids B can be obtained using methods analogous to those described above for Intermediate 8 and suitable ester hydrolysis methods known in the art. Some additional methods for preparing intermediates in the synthesis of compounds of Formula (I) are described in WO2011 / 084642. The fraction of -CO2R in a compound C can be converted back into an acidic group, and coupled with a C1-6 alkyl acyl hydrazide under amide coupling conditions to form Example 4.

Ejemplo 5: N-(1-(2-butil-2H-tetrazol-5-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)tiazol-5-carboxamida. Example 5: N- (1- (2-Butyl-2H-tetrazol-5-yl) -2- (1H-indole-3-yl) ethyl) -2- (4-methylpiperazin-1-yl) thiazol-5 -carboxamide.

[0139] [0139]

10 [0140] Los compuestos del Ejemplo 5 y de los Ejemplos 6, 9, y 11-12 (véanse a continuación) pueden prepararse como se muestra en el Ejemplo 4, pero convirtiendo luego el ácido del compuesto C en la fracción del heteroarilo sustituido con alquiloC1-6 deseada utilizando métodos de ciclización conocidos por un experto en la materia. Algunos métodos para formar dichos grupos de heteroarilos se describen en Streitweiser, Jr., A. et al., [0140] The compounds of Example 5 and Examples 6, 9, and 11-12 (see below) can be prepared as shown in Example 4, but then converting the acid of compound C into the substituted heteroaryl fraction with C1-6 alkyl desired using cyclisation methods known to one skilled in the art. Some methods for forming such heteroaryl groups are described in Streitweiser, Jr., A. et al.,

15 Introduction to Organic Chemistry, 3ª ed., 1985, Capítulo 31; Joule, J.A. et al., Heterocyclic Chemistry, 3ª ed., 1995; Bartlett, R.K. et al., J. Chem. Soc. Soc., C. 1967, 1664; Wadsworth, H.J. et al. J. Med. Chem. 1992, 35, 1280; Finnegan, W.G. et al., J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 3908; Goddard, C.J. J. Het. Chem. 1991, 28, 17-28; Clapp, L.B., "1,2,4-Oxadiazoles," en Advances in Heterocyclic Chemistry, vol. 20, 1976, 65. En los Ejemplos 1-3 se muestran métodos de ciclización adicionales. Algunos métodos representativos incluyen la ciclización de 15 Introduction to Organic Chemistry, 3rd ed., 1985, Chapter 31; Joule, J.A. et al., Heterocyclic Chemistry, 3rd ed., 1995; Bartlett, R.K. et al., J. Chem. Soc. Soc., C. 1967, 1664; Wadsworth, H.J. et al. J. Med. Chem. 1992, 35, 1280; Finnegan, W.G. et al., J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 3908; Goddard, C.J. J. Het. Chem. 1991, 28, 17-28; Clapp, L.B., "1,2,4-Oxadiazoles," in Advances in Heterocyclic Chemistry, vol. 20, 1976, 65. Examples of additional cycling methods are shown in Examples 1-3. Some representative methods include the cyclization of

20 Robinson-Gabriel o la síntesis de Hantzsch para formar un oxazol, la reacción de un éster con una oxima o hidrazona para formar 1,2-azoles, la reacción de un nitrilo bajo condiciones de Pinner para formar un triazol, o con NaN3 para formar un tetrazol, o con hidroxilamina seguida de un cloruro de ácido para formar un oxadiazol. Por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 4 puede ser sometido a reacción con una amina adecuada y ciclizado para formar un triazol. 20 Robinson-Gabriel or Hantzsch synthesis to form an oxazole, the reaction of an ester with an oxime or hydrazone to form 1,2-azoles, the reaction of a nitrile under Pinner conditions to form a triazole, or with NaN3 to forming a tetrazole, or with hydroxylamine followed by an acid chloride to form an oxadiazole. For example, the compound of Example 4 can be reacted with a suitable amine and cyclized to form a triazole.

25 Ejemplo 6: N-(1-(4-etiltiazol-2-il)-2-(1H-indol-3-il)etil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)tiazol-5-carboxamida; Example 6: N- (1- (4-ethylthiazol-2-yl) -2- (1 H -indol-3-yl) ethyl) -2- (4-methylpiperazin-1-yl) thiazol-5-carboxamide;

[0141] [0141]

[0142] Véase la descripción para el Ejemplo 5. [0142] See description for Example 5.

Ejemplo 7: N-(1-(butilamino)-1-imino-3-(1H-indol-3-il)propan-2-(4-metilpiperazin-1-il)tiazol-5-carboxamida. 30 (referencia) Example 7: N- (1- (butylamino) -1-imino-3- (1H-indol-3-yl) propan-2- (4-methylpiperazin-1-yl) thiazol-5-carboxamide. 30 (reference)

[0143] [0143]

[0144] El Ejemplo 7 puede prepararse como se muestra en el Ejemplo 4, pero sometiendo a reacción el ácido resultante con alquiloC1-6NH2, seguido de NH3, para formar la amidina del Ejemplo 7. [0144] Example 7 can be prepared as shown in Example 4, but by reacting the resulting acid with C1-6NH2 alkyl, followed by NH3, to form the amidine of Example 7.

Ejemplo 8: N-(1-(2-butilhidrazinil)-3-(1H-indol-3-il)-1-oxopropan-2-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)tiazol-5-carboxamida. (referencia) Example 8: N- (1- (2-butylhydrazinyl) -3- (1H-indol-3-yl) -1-oxopropan-2-yl) -2- (4-methylpiperazin-1-yl) thiazol-5- carboxamide (reference)

[0145] [0145]

[0146] El Ejemplo 8 puede prepararse según el esquema mostrado en el Ejemplo 4, pero sometiendo a reacción el ácido C o su análogo de éster con una alquilC1-6hidrazina bajo condiciones de acoplamiento de amida. Por ejemplo, el compuesto puede prepararse utilizando métodos análogos a aquellos descritos para la [0146] Example 8 can be prepared according to the scheme shown in Example 4, but by reacting the acid C or its ester analogue with a C 1-6 alkylrazine under amide coupling conditions. For example, the compound can be prepared using methods analogous to those described for

10 preparación de la Sustancia Intermedia 15. 10 preparation of the Intermediate Substance 15.

Ejemplo 9: N-(2-(1H-indol-3-il)-1-(5-propil-1,3,4-tiadiazol-2-il)etil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)tiazol-5-carboxamida; Example 9: N- (2- (1H-indol-3-yl) -1- (5-propyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) ethyl) -2- (4-methylpiperazin-1-yl ) thiazol-5-carboxamide;

[0147] [0147]

[0148] Véase la descripción para el Ejemplo 5. 15 Ejemplo 10: N-(2-(1H-indol-3-il)-1-(5-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il)etil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)tiazol-5-carboxamida. [0148] See the description for Example 5. 15 Example 10: N- (2- (1H-indol-3-yl) -1- (5-propyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl ) ethyl) -2- (4-methylpiperazin-1-yl) thiazol-5-carboxamide.

[0149] [0149]

[0150] Paso 1. Procedimiento general para la preparación del Ejemplo 10.3. Una mezcla de compuesto 10.1 (2,2 g, 10,0 mol), de compuesto 10.2 (1,1 g, 11,0 mol), y K2CO3 (3,4 g, 24,9 mmol) en MeCN (70 mL) se removió a 80 ºC durante 24 h. La CCF, Rf 0.5 (CH2Cl2: MeOH = 10:1) mostró que la reacción se había completado. La [0150] Step 1. General procedure for the preparation of Example 10.3. A mixture of compound 10.1 (2.2 g, 10.0 mol), compound 10.2 (1.1 g, 11.0 mol), and K2CO3 (3.4 g, 24.9 mmol) in MeCN (70 mL ) was removed at 80 ° C for 24 h. TLC, Rf 0.5 (CH2Cl2: MeOH = 10: 1) showed that the reaction was complete. The

5 mezcla se concentró, se diluyó con H2O (50 mL), y se extrajo con EtOAc (30 mL x 3) La fase orgánica se secó y se concentró para dar el compuesto 10.3 (2,5 g, >100 %) como un sólido de color marrón. RMN de 1H: (400 MHz CDCl3) δ 2,34 (s, 3H), 2,51 (s, 4H), 3,61 (s, 4H), 3,83 (s, 3H), 7,87 (s, 1H). The mixture was concentrated, diluted with H2O (50 mL), and extracted with EtOAc (30 mL x 3) The organic phase was dried and concentrated to give compound 10.3 (2.5 g,> 100%) as a solid brown. 1H NMR: (400 MHz CDCl3) δ 2.34 (s, 3H), 2.51 (s, 4H), 3.61 (s, 4H), 3.83 (s, 3H), 7.87 ( s, 1H).

[0151] Paso 2. Procedimiento general para la preparación del Ejemplo 10.4. A una mezcla de compuesto 10.3 (2,0 g, 8,3 mmol) en THF (20 mL) se añadió una solución de NaOH (1,33 g, 33,2 mmol) en H2O (40 mL). La [0151] Step 2. General procedure for the preparation of Example 10.4. To a mixture of compound 10.3 (2.0 g, 8.3 mmol) in THF (20 mL) was added a solution of NaOH (1.33 g, 33.2 mmol) in H2O (40 mL). The

10 mezcla se removió durante 24 h a 80 ºC. La CCF Rf 0.5 (CH2Cl2: MeOH = 10:1) mostró que el material de partida se consumió por completo. La mezcla se concentró para retirar el THF y se extrajo con n-BuOH. La fase orgánica se secó, y se concentró para dar el compuesto 10,4 (1,88 g, 66,7 %) como un sólido de color blanco. RMN de 1H: (400 MHz MeOD) δ 2,36 (s, 3H), 2,53-2,56 (m, 4H), 3,49-3,52 (m, 4H), 7,55 (s, 1H). The mixture was stirred for 24 h at 80 ° C. TLC Rf 0.5 (CH2Cl2: MeOH = 10: 1) showed that the starting material was completely consumed. The mixture was concentrated to remove THF and extracted with n-BuOH. The organic phase was dried, and concentrated to give compound 10.4 (1.88 g, 66.7%) as a white solid. 1H NMR: (400 MHz MeOD) δ 2.36 (s, 3H), 2.53-2.56 (m, 4H), 3.49-3.52 (m, 4H), 7.55 (s , 1 HOUR).

[0152] Paso 3. Procedimiento general para la preparación del Ejemplo 10.6. A una solución de NaOH (2,2 g, [0152] Step 3. General procedure for the preparation of Example 10.6. To a solution of NaOH (2.2 g,

15 55,0 mmol) en H2O (54 mL) se añadió el compuesto 10,5 (10,0 g, 49,0 mmol) y 1,4-dioxano (36 mL). Después se añadió Boc2O (10,7 g, 49,1 mmol) gota a gota a la mezcla y la mezcla resultante se removió a temperatura ambiente durante 24 h. La CCF (CH2Cl2: MeOH = 10:1) mostró que la reacción se había completado. La mezcla se ajustó a pH 6.0 con ácido cítrico sólido y se extrajo con EtOAc (30 mL x 3). La fase orgánica se secó y se concentró para dar un aceite incoloro. El residuo se lavó con éter de petróleo (100 mL) y se filtró. La torta de 15.0.0 mmol) in H2O (54 mL) was added compound 10.5 (10.0 g, 49.0 mmol) and 1,4-dioxane (36 mL). Then Boc2O (10.7 g, 49.1 mmol) was added dropwise to the mixture and the resulting mixture was stirred at room temperature for 24 h. TLC (CH2Cl2: MeOH = 10: 1) showed that the reaction was complete. The mixture was adjusted to pH 6.0 with solid citric acid and extracted with EtOAc (30 mL x 3). The organic phase was dried and concentrated to give a colorless oil. The residue was washed with petroleum ether (100 mL) and filtered. Cake

20 filtración se lavó con éter de petróleo y se secó para dar el compuesto 10.6 (14,8 g, 99,0%) como un sólido de color blanco. The filtration was washed with petroleum ether and dried to give compound 10.6 (14.8 g, 99.0%) as a white solid.

[0153] Paso 4. Procedimiento general para la preparación del Ejemplo 10.7. A una solución de compuesto 10.6 (14,8 g, 48,7 mmol) en DMF (100 mL) a temperatura ambiente se añadió CDI (9,5 g, 58,4 mmol), la mezcla resultante se removió durante 30 min a temperatura ambiente. Después se añadió amoniaco a la mezcla, que se 25 mezcló a temperatura ambiente durante 24 h. La CCF Rf 0,4 (CH2Cl2: MeOH = 10:1) mostró que la reacción se había completado. La mezcla se diluyó con H2O (100 mL) y se extrajo con EtOAc (100 mL x 3). La fase orgánica se lavó con agua salada (100 mL x 3), se secó, y se concentró para dar el compuesto 10.7 (15,8 g, >100 %) como un sólido de color blanco. RMN de 1H: (400 MHz DMSO) δ 1,31 (s, 7H), 2,93-2,96 (m, 1H), 3,08-3,13 (m, 1H), 4,07-4,21 (m, 2H), 6,63-6,65(d, J = 8 Hz, 1H), 6,95-6,99 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,03-7,07 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,14(s, [0153] Step 4. General procedure for the preparation of Example 10.7. To a solution of compound 10.6 (14.8 g, 48.7 mmol) in DMF (100 mL) at room temperature CDI (9.5 g, 58.4 mmol) was added, the resulting mixture was removed for 30 min at room temperature. Ammonia was then added to the mixture, which was mixed at room temperature for 24 h. TLC Rf 0.4 (CH2Cl2: MeOH = 10: 1) showed that the reaction was complete. The mixture was diluted with H2O (100 mL) and extracted with EtOAc (100 mL x 3). The organic phase was washed with salt water (100 mL x 3), dried, and concentrated to give compound 10.7 (15.8 g,> 100%) as a white solid. 1H NMR: (400 MHz DMSO) δ 1.31 (s, 7H), 2.93-2.96 (m, 1H), 3.08-3.13 (m, 1H), 4.07-4 , 21 (m, 2H), 6.63-6.65 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.95-6.99 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.03-7, 07 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.14 (s,

30 1H), 7,32-7,33 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,60-7,62(d, J = 8 Hz, 1H), 10,78 (s, 1H). 30 1H), 7.32-7.33 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.60-7.62 (d, J = 8 Hz, 1H), 10 , 78 (s, 1 H).

[0154] Paso 5. Procedimiento general para la preparación del Ejemplo 10.8. Una mezcla del compuesto 10.7 (15,8 g, 52,1 mmol) en THF (160 mL) se trató con reagente de Lawesson (26,3 g, 25,2 mmol). La mezcla se removió durante 5 h a 80 ºC. La CCF Rf 0,6 (CH2Cl2: MeOH = 10:1) mostró que la reacción se había completado. La mezcla se concentró para retirar el THF, y el residuo se disolvió en CH2Cl2 (100 mL) y se lavó con H2O (200 [0154] Step 5. General procedure for the preparation of Example 10.8. A mixture of compound 10.7 (15.8 g, 52.1 mmol) in THF (160 mL) was treated with Lawesson's reagent (26.3 g, 25.2 mmol). The mixture was stirred for 5 h at 80 ° C. TLC Rf 0.6 (CH2Cl2: MeOH = 10: 1) showed that the reaction was complete. The mixture was concentrated to remove THF, and the residue was dissolved in CH2Cl2 (100 mL) and washed with H2O (200

35 mL * 3). La fase orgánica se concentró, se purificó por una columna de gel de sílice (CH2Cl2: MeOH = 1:0-10:1) para dar un producto en bruto 10.8 (14,0 g, 84 %) como un sólido de color amarillo que se utilizó directamente en el siguiente paso. 35 mL * 3). The organic phase was concentrated, purified by a silica gel column (CH2Cl2: MeOH = 1: 0-10: 1) to give a crude product 10.8 (14.0 g, 84%) as a yellow solid which was used directly in the next step.

[0155] Paso 6. Procedimiento general para la preparación del Ejemplo 10.10. A una solución de compuesto [0155] Step 6. General procedure for the preparation of Example 10.10. To a compound solution

10.8 (1,0 g, 3,1 mmol) y compuesto 10.9 (0,32 g, 3,1 mmol) en n-BuOH (10 mL) se añadió Cs2CO3 (3,0 g, 9,4 10.8 (1.0 g, 3.1 mmol) and compound 10.9 (0.32 g, 3.1 mmol) in n-BuOH (10 mL) was added Cs2CO3 (3.0 g, 9.4

40 mmol), y la mezcla resultante se selló y se calentó en el microondas a 85 ºC durante 3 h. La CCF Rf 0,6 (CH2Cl2: MeOH = 10:1) mostró que la reacción se había completado. La mezcla se diluyó con EtOAc (100 mL) y se lavó con H2O (60 mL x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por una columna de gel de sílice (CH2Cl2: MeOH = 1:0-10:1) para dar el compuesto 10.10 (3.1 g, 24,4 %, combinado con otras 10 tandas) como un sólido de color naranja. RMN de 1H: (400 MHz DMSO) δ 0,83-0,88 (m, 3H), 1,32 40 mmol), and the resulting mixture was sealed and heated in the microwave at 85 ° C for 3 h. TLC Rf 0.6 (CH2Cl2: MeOH = 10: 1) showed that the reaction was complete. The mixture was diluted with EtOAc (100 mL) and washed with H2O (60 mL x 3). The combined organic phases were dried and concentrated. The residue was purified by a silica gel column (CH2Cl2: MeOH = 1: 0-10: 1) to give compound 10.10 (3.1 g, 24.4%, combined with another 10 batches) as an orange solid . 1H NMR: (400 MHz DMSO) δ 0.83-0.88 (m, 3H), 1.32

45 (s, 7H), 1,63-1,65 (d, J = 8 Hz, 2H), 2,56 (s, 2H), 3,24-3,25(d, J = 4 Hz, 1H), 5,06-5,08 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,64-5,65 45 (s, 7H), 1.63-1.65 (d, J = 8 Hz, 2H), 2.56 (s, 2H), 3.24-3.25 (d, J = 4 Hz, 1H ), 5.06-5.08 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.64-5.65

(d, J = 4 Hz, 1H), 6,90-6,94(t, J = 16 Hz, 1H), 7,00-7,04 (d, J = 16 Hz, 1H), 7,14-7,16 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,31-7,33 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H). (d, J = 4 Hz, 1H), 6.90-6.94 (t, J = 16 Hz, 1H), 7.00-7.04 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.14 -7.16 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.31-7.33 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H).

[0156] Paso 7. Procedimiento general para la preparación del compuesto 10.11. Una solución de compuesto [0156] Step 7. General procedure for the preparation of compound 10.11. A compound solution

10.10 (2,0 g, 5,4 mmol) en MeOH/HCl (10 mL) se removió durante 2 h a temperatura ambiente. La CCF Rf 0,4 10.10 (2.0 g, 5.4 mmol) in MeOH / HCl (10 mL) was removed for 2 h at room temperature. The CCF Rf 0.4

5 (CH2Cl2: MeOH = 10:1) mostró que la reacción se había completado. La mezcla se ajustó a pH 12 con una solución de NaOH (2 M), y se extrajo con EtOAc (30 mL x 5). La fase orgánica se secó y se concentró para dar un compuesto 10.11 (1,0 g, 68,5 %) como un sólido de color naranja. RMN de 1H: (400 MHz DMSO) δ 0,86-0,90 (d, J = 8 Hz, 2H), 1,63-1,72 (m, 2H), 2,59-2,63 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,96-3,02 (m, 1H), 3,25-3,30(m, 1H), 4,30-4,33 (m, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,94-6,98(t, J = 8 Hz, 1H), 7,04-7,08 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,18-7,20 (m, 1H), 7,39-7,41 (d, J = 8 5 (CH2Cl2: MeOH = 10: 1) showed that the reaction was complete. The mixture was adjusted to pH 12 with a solution of NaOH (2 M), and extracted with EtOAc (30 mL x 5). The organic phase was dried and concentrated to give a compound 10.11 (1.0 g, 68.5%) as an orange solid. 1H NMR: (400 MHz DMSO) δ 0.86-0.90 (d, J = 8 Hz, 2H), 1.63-1.72 (m, 2H), 2.59-2.63 (t , J = 8 Hz, 2H), 2.96-3.02 (m, 1H), 3.25-3.30 (m, 1H), 4.30-4.33 (m, 1H), 6, 77 (s, 1H), 6.94-6.98 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.04-7.08 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.18-7.20 (m, 1H), 7.39-7.41 (d, J = 8

10 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H). 10 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H).

[0157] Paso 8. Procedimiento general para la preparación del Ejemplo 10. A una mezcla de compuesto 10.11 (0,5 g, 1,86 mmol) en solvente CH2Cl2 (20 mL) y THF (2 mL) se añadió compuesto 10.4 (0,69 g, 2,79 mmol). Después se añadió PyBOP (1,16 g, 2,23 mmol) y DIPEA (0,96 g, 7,44 mmol) a la mezcla, que se mezcló durante 24 h a temperatura ambiente bajo una atmósfera de N2. La CCF Rf 0,5 (CH2Cl2: MeOH = 10:1) mostró que la 15 reacción se había completado. La mezcla se diluyó con H2O (20 mL) y se extrajo con CH2Cl2 (10 mL x 3). Las fases orgánicas concentradas se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron. El residuo se purificó con HPCL preparativa (Shimadzu LC-8A prep-HPLC; Columna: Luna(2) C18, 250x50 mm i.d. 10u; Fase móvil: A por H2O (0,09 % TFA) y B por CH3CN; Gradiente: B % = 5 % a 30 % en 23 min; Caudal: 80 mL/min; Longitud de onda: 220 y 254 nm; 0,6 g por inyección) para dar Ejemplo 10 (249 mg, 28 %) como un sólido de color blanco. RMN de [0157] Step 8. General procedure for the preparation of Example 10. To a mixture of compound 10.11 (0.5 g, 1.86 mmol) in CH2Cl2 solvent (20 mL) and THF (2 mL) was added compound 10.4 ( 0.69 g, 2.79 mmol). PyBOP (1.16 g, 2.23 mmol) and DIPEA (0.96 g, 7.44 mmol) were then added to the mixture, which was mixed for 24 h at room temperature under an N2 atmosphere. TLC Rf 0.5 (CH2Cl2: MeOH = 10: 1) showed that the reaction was complete. The mixture was diluted with H2O (20 mL) and extracted with CH2Cl2 (10 mL x 3). The concentrated organic phases were dried over Na2SO4, and concentrated. The residue was purified with preparative HPCL (Shimadzu LC-8A prep-HPLC; Column: Luna (2) C18, 250x50 mm id 10u; Mobile phase: A by H2O (0.09% TFA) and B by CH3CN; Gradient: B % = 5% to 30% in 23 min; Flow rate: 80 mL / min; Wavelength: 220 and 254 nm; 0.6 g per injection) to give Example 10 (249 mg, 28%) as a colored solid White. NMR of

20 1H: (400 MHz DMSO) δ 0,95-0,99 (t, J = 8 Hz, 3H), 1,28 (s, 1H), 1,72-1,82 (m, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,44(s, 4H), 2,66-2,70 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,39-3,50(m, 6H), 5,60-5,62 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,99-7,11 (m, 3H), 7,21-7,23 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,41-7,46 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,50 (s, 1H); MS: (M+1+): 479,3; HPLC: 98,23%. 20 1H: (400 MHz DMSO) δ 0.95-0.99 (t, J = 8 Hz, 3H), 1.28 (s, 1H), 1.72-1.82 (m, 3H), 2 , 32 (s, 3H), 2.44 (s, 4H), 2.66-2.70 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.39-3.50 (m, 6H), 5, 60-5.62 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.99-7.11 (m, 3H), 7.21-7.23 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.41 -7.46 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.50 (s, 1H); MS: (M + 1 +): 479.3; HPLC: 98.23%.

Ejemplo 11: N-(2-(1H-indol-3-il)-1-(5-propil-1,2,4-oxadiazol-2-il)etil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)tiazol-5-carboxamida. Example 11: N- (2- (1H-indol-3-yl) -1- (5-propyl-1,2,4-oxadiazol-2-yl) ethyl) -2- (4-methylpiperazin-1-yl ) thiazol-5-carboxamide.

[0158] [0158]

[0159] Véase la descripción para el Ejemplo 5. Ejemplo 12: N-(2-(1H-indol-3-il)-1-(5-propil-1,3,4-oxadiazol-2-il)etil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)tiazol-5-carboxamida. [0159] See the description for Example 5. Example 12: N- (2- (1H-indol-3-yl) -1- (5-propyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl) ethyl) -2- (4-methylpiperazin-1-yl ) thiazol-5-carboxamide.

[0160] [0160]

30 [0161] Véase la descripción para el Ejemplo 5. [0161] See the description for Example 5.

Ejemplo 12: Ensayo in vitro sin células y en células Example 12: In vitro test without cells and in cells

[0162] Ensayo sin células Se incuba α-sinucleína recombinante (10 µM) a 37 ºC durante 16 h y luego a 56 ºC durante 6 h con la mezcla de ensayo. Se llevan a cabo experimentos de control con compuestos inactivos que no reconocen la α-sinucleína, con β-y γ-sinucleína y una molécula de α-sinucleína mutante. Tras la incubación, [0162] Cellless assay Recombinant α-synuclein (10 µM) is incubated at 37 ° C for 16 h and then at 56 ° C for 6 h with the test mixture. Control experiments are carried out with inactive compounds that do not recognize α-synuclein, with β- and γ-synuclein and a mutant α-synuclein molecule. After incubation,

35 la mezcla se extiende en un gel de SDS-PAGE, seguido de una prueba de inmunoblot con anticuerpos de αsinucleína. El estudio analiza la habilidad de las mezclas de ensayo para inhibir la agregación de α-sinucleína en los oligómeros. The mixture is spread on an SDS-PAGE gel, followed by an immunoblot test with α-synuclein antibodies. The study analyzes the ability of test mixtures to inhibit the aggregation of α-synuclein in oligomers.

Ensayos en células Cell assays

[0163] [0163]

1. Agregación. Una línea celular infectada con lentivirus (LV) que manifiesta α-sinucleína (de tipo salvaje) o un vector vacío (de control) se expone a la mezcla de ensayo a una serie de concentraciones, como 0,01-10 µM, durante 24 h. Las células se analizan para ver la agregación de α-sinucleína por inmunoblot y microscopía 5 confocal. Por inmunoblot, comparado a los controles, las células neuronales infectadas con LV-α-sinucleína muestran altos niveles de monoméro de SYN (14 kDa) además de los oligómeros compatibles con dímeros, trímeros y tetrámeros en las fracciones solubles e indisolubles. Tras el tratamiento con mezcla de ensayo, se mide la reducción en los niveles de agregados en varias fracciones. El tratamiento con un vehículo o un compuesto inactivo de control no tiene efecto en los niveles de α-sinucleína. De manera similar, por microscopía 1. Aggregation A lentivirus (LV) infected cell line that manifests α-synuclein (wild type) or an empty (control) vector is exposed to the test mixture at a series of concentrations, such as 0.01-10 µM, for 24 h. The cells are analyzed to see the aggregation of α-synuclein by immunoblot and confocal microscopy. By immunoblot, compared to controls, neuronal cells infected with LV-α-synuclein show high levels of SYN monomer (14 kDa) in addition to oligomers compatible with dimers, trimers and tetramers in soluble and indissoluble fractions. After treatment with test mixture, the reduction in aggregate levels in several fractions is measured. Treatment with a vehicle or an inactive control compound has no effect on α-synuclein levels. Similarly, by microscopy

10 confocal, en comparación con el vector vacío de control-LV, las células neuronales infectadas con LV-αsinucleína muestran altos niveles de acumulación de α-sinucleína (similar a lo que se observa en los cerebros de ratones transgénicos con SYN y pacientes con EP). Tras el tratamiento con mezclas de ensayo, se mide la reducción en el nivel de agregados en los cuerpos celulares de la neurona y las neuritas. 10 confocal, compared to the empty control-LV vector, neuronal cells infected with LV-α-synuclein show high levels of α-synuclein accumulation (similar to what is observed in the brains of transgenic mice with SYN and patients with PD ). After treatment with test mixtures, the reduction in the level of aggregates in the cell bodies of the neuron and neurites is measured.

2. Actividad/Integridad Neuronal. Los agregados tóxicos de la α-sinucleína alteran la integridad de las 2. Neuronal Activity / Integrity. Toxic aggregates of α-synuclein alter the integrity of

15 membranas celulares. El efecto perturbador de la α-sinucleína y la habilidad de las mezclas de ensayo para revertir la alteración mediada por α-sinucleína de las membranas celulares se midió utilizando calceína. La calceína es un marcador fluorescente que se retiene en las células sanas pero que no se retiene en células con una integridad celular disminuida. Para comprobar los efectos en la actividad neuronal, las células se infectan con LV-α-sinucleína durante 24 h, se tratan con mezcla de ensayo en una serie de concentraciones, por ejemplo, 15 cell membranes The disruptive effect of α-synuclein and the ability of test mixtures to reverse α-synuclein mediated alteration of cell membranes was measured using calcein. Calcein is a fluorescent marker that is retained in healthy cells but not retained in cells with diminished cellular integrity. To check the effects on neuronal activity, cells are infected with LV-α-synuclein for 24 h, treated with test mixture in a series of concentrations, for example,

20 0,01-10 µM, durante 24 h en medios libres de suero, llenas de Fluo-4 o calceína, y analizado por FLIPR para determinar los niveles de Ca2+ y de calceína. En comparación con el vector vacío de control-LV, las células neuronales infectadas con LV-α-sinucleína mostraron en un 25-30 % niveles más altos de Ca2+. Las mezclas de ensayo se evalúan para observar la habilidad de restituir las concentraciones de Ca2+ a las de las células que no están infectadas con LV-α-sinucleína. El tratamiento con un vehículo o con otro compuesto inactivo de control no 0.01-10 µM, for 24 h in serum-free media, filled with Fluo-4 or calcein, and analyzed by FLIPR to determine the levels of Ca2 + and calcein. Compared to the empty control-LV vector, neuronal cells infected with LV-α-synuclein showed higher levels of Ca2 + by 25-30%. Assay mixtures are evaluated to observe the ability to restore Ca2 + concentrations to those of cells that are not infected with LV-α-synuclein. Treatment with a vehicle or other inactive control compound does not

25 tiene ningún efecto en los niveles de Ca2+. En comparación con el vector vacío de control-LV, las células neuronales infectadas con LV-α-sinucleína mostraron una disminución del 50 % en la retención de calceína en el citoplasma. Las mezclas de ensayo se evalúan, de una manera dependiente de la concentración, por su habilidad para revertir el efecto de la α-sinucleína en los niveles de calceína. El tratamiento con un vehículo o con compuestos inactivos de control no puede restablecer los niveles de calceína. 25 has no effect on Ca2 + levels. Compared to the empty control-LV vector, neuronal cells infected with LV-α-synuclein showed a 50% decrease in the retention of calcein in the cytoplasm. The test mixtures are evaluated, in a concentration dependent manner, for their ability to reverse the effect of α-synuclein on calcein levels. Treatment with a vehicle or with inactive control compounds cannot restore calcein levels.

30 En la siguiente tabla se presentan los datos de los compuestos analizados en el ensayo de calceína de la integridad de la membrana: 30 The following table shows the data of the compounds analyzed in the membrane integrity calcein test:

Ej. Ex.

Porcentaje de inversión de la alteración de la integridad de la célula mediada por α-sinucleína Investment percentage of the alteration of cell integrity mediated by α-synuclein

5 5

110 110

6 6

137 137

7 7

189 189

8 8

135 135

9 9

187 187

10 10

115 115

(c) Supervivencia Neuronal. Para examinar los efectos de las mezclas de ensayo en la supervivencia neuronal, se lleva a cabo un ensayo de MTT para la viabilidad celular. Las mezclas de ensayo se evalúan para observar los efectos tóxicos en dosis que oscilan, por ejemplo, entre 0,01 y 10 µM. (c) Neuronal Survival. To examine the effects of test mixtures on neuronal survival, an MTT assay for cell viability is carried out. The test mixtures are evaluated to observe the toxic effects in doses ranging, for example, between 0.01 and 10 µM.

35 Ejemplo 13 Análisis in vivo 35 Example 13 Analysis in vivo

[0164] La eficacia in vivo de las mezclas de ensayo se analiza en ratones transgénicos (tg) con α-sinucleína. Los ratones se analizan de manera conductual, neuropatológica y bioquímica para observar la agregación de αsinucleína y la neurodegeneración. La sangre y el LCR se analizan para observar los niveles de α-sinucleína y la mezcla de ensayo a través de una espectometría de masas y una RMN. Se utiliza un modelo de ratón 40 transgénico para la EP que sobreexpresa la α-sinucleina humana de tipo salvaje bajo el promotor de Thy1 en un fondo de C57B16/DBA mezclado (Rockenstein E, Mallory M, Hashimoto M, Song D, Shults CW, Lang I, Masliah E (2002) Differential neuropathological alterations in transgenic mice expressing alpha-synuclein from the platelet-derived growth factor and Thy-1 promoters. J Neurosci Res., 68(5): 568-78) (conocidos como ratones tg de Línea 61). Este ratón transgénico desarrolla una pérdida motora progresiva similar a la de la EP e índices 45 neuropatológicos (incluidos agregados de alfa-sinucleína y un descenso en los marcadores sinápticos) desde los 3 meses de edad (Fleming SM, Salcedo J, Fernagut PO, Rockenstein E, Masliah E, Levine MS, Chesselet MF (2004) Early and progressive sensorimotor anomalies in mice overexpressing wild-type human alpha-synuclein. J Neurosci., 24(42):9434-40). En consecuencia, los tratamientos comienzan en animales a los 3 meses de edad y [0164] The in vivo efficacy of the test mixtures is analyzed in transgenic mice (tg) with α-synuclein. Mice are analyzed behaviorally, neuropathologically and biochemically to observe aggregation of αsinuclein and neurodegeneration. Blood and CSF are analyzed for α-synuclein levels and the test mixture through mass spectrometry and NMR. A transgenic mouse model 40 is used for PD that overexpresses wild-type human α-synuclein under the Thy1 promoter in a mixed C57B16 / DBA background (Rockenstein E, Mallory M, Hashimoto M, Song D, Shults CW, Lang I, Masliah E (2002) Differential neuropathological alterations in transgenic mice expressing alpha-synuclein from the platelet-derived growth factor and Thy-1 promoters. J Neurosci Res., 68 (5): 568-78) (known as tg mice of Line 61). This transgenic mouse develops a progressive motor loss similar to that of PD and neuropathological indices (including alpha-synuclein aggregates and a decrease in synaptic markers) from 3 months of age (Fleming SM, Salcedo J, Fernagut PO, Rockenstein E, Masliah E, Levine MS, Chesselet MF (2004) Early and progressive sensorimotor anomalies in mice overexpressing wild-type human alpha-synuclein. J Neurosci., 24 (42): 9434-40). Consequently, treatments begin in animals at 3 months of age and

se evalúan los comportamientos motores (actividad locomotora y una prueba de rendimiento en una barra circular, además de medidas neuropatológicas y bioquímicas para la agregación de α-sinucleína y la neurodegeneración) tras 3 meses de tratamiento, a los 6 meses de edad. motor behaviors (locomotor activity and a performance test in a circular bar are evaluated, in addition to neuropathological and biochemical measures for the aggregation of α-synuclein and neurodegeneration) after 3 months of treatment, at 6 months of age.

[0165] Administración del compuesto: Las mezclas de ensayo se disuelven en una solución vehículo y se [0165] Administration of the compound: The test mixtures are dissolved in a carrier solution and are

5 administran a un volumen de 0,1 cc por 10 gramos de peso corporal. Los animales reciben diariamente de lunes a viernes una inyección intraperitoneal de 10 mg/kg de la mezcla de ensayo durante 90 días. Las evaluaciones de comportamiento se llevan a cabo al empezar o alrededor del día 80 del tratamiento. 5 administered at a volume of 0.1 cc per 10 grams of body weight. The animals receive a 10 mg / kg intraperitoneal injection of the test mixture daily from Monday to Friday for 90 days. Behavioral assessments are carried out at the beginning or around the 80th day of treatment.

[0166] Actividad locomotriz del aparato y procedimiento de análisis: Los datos de la actividad locomotriz se recogen durante cuatro días consecutivos mediante la utilización de un sistema Kinder SmartFrame Cage Rack 10 Station (Kinder Scientific, Poway, CA) para monitorear la actividad. La estrategia de control de la actividad locomotriz consiste en cuatro sesiones (de 15 minutos cada una) durante cuatro días consecutivos. Durante cada día de pruebas, se coloca cada animal individual en la cámara de pruebas y luego la recogida de datos comienza de inmediato. Los datos se procesan e importan a MS Excel para su posterior análisis y creación de gráficas utilizando GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., La Jolla, CA). Las medidas dependientes para la actividad 15 locomotriz espontánea analizada para cada animal incluye crianzas de investigación, la distancias total recorrida, % del tiempo que han pasado en la periferia, % del tiempo que han pasado en el centro, y la tigmotaxia. Se obtiene la media del grupo para cada medida y se analiza mediante un ANOVA bidireccional con el genotipo y el grupo de tratamiento como factores entre sujetos. En el supuesto de que hubiese muchos efectos o interacciones, se hacen comparaciones post hoc mediante la utilización del test de comparaciones múltiples de [0166] Locomotive activity of the apparatus and analysis procedure: The locomotive activity data is collected for four consecutive days by using a Kinder SmartFrame Cage Rack 10 Station system (Kinder Scientific, Poway, CA) to monitor the activity. The locomotive activity control strategy consists of four sessions (15 minutes each) for four consecutive days. During each test day, each individual animal is placed in the test chamber and then data collection begins immediately. The data is processed and imported into MS Excel for further analysis and creation of graphs using GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., La Jolla, CA). Dependent measures for the spontaneous locomotor activity analyzed for each animal include research offspring, the total distances traveled,% of the time they have spent in the periphery,% of the time they have spent in the center, and the thigmotaxia. The mean of the group for each measurement is obtained and analyzed by a bidirectional ANOVA with the genotype and the treatment group as factors between subjects. In the event that there were many effects or interactions, post hoc comparisons are made by using the multiple comparisons test of

20 Bonferroni. El criterio para la significación estadística es p < 0,05. 20 Bonferroni. The criterion for statistical significance is p <0.05.

[0167] Aparato de barra circular y procedimiento de análisis: Los datos de la barra circular se recogen utilizando un aparato hecho a medida que consiste en 2 barras extraíbles de plástico acetal Delrin® (de 3 y de 1 cm de diámetro) en una estructura acrílica lisa elevada de 17,5 a 22,5 cm sobre un banco de pruebas. Cada animal se analiza consecutivamente en tres pruebas en cada barra de 1 metro A (3 cm) y D (1 cm) con un 25 pequeño descanso entre cada prueba. Mediante la utilización de un contador manual, cada resbalón evidente más allá de la línea marcada se cuenta por el experimentador. Además, se anota la distancia recorrida hacia delante (analizada utilizando secciones de 10 cm marcadas en un lado de la barra y a las que luego se le asigna una puntuación) y la latencia a caer (máx. 60 seg) para cada animal. La prueba termina cuando el animal se cae de la barra, llega al tiempo máximo permitido (60 segundos), o atraviesa por completo la distancia. Los datos en 30 bruto se anotan a mano y luego se introducen en MS Excel para su posterior análisis y creación de gráficas utilizando GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., La Jolla, CA). Las medidas dependientes para la eficacia de las barras de cada diámetro comprende: # de resbalones, la distancia recorrida hacia delante, y la latencia a caer. Estas medidas se determinan para cada animal y se presentan como la media ± el error estándar de la media (EEM). Se obtiene la media del grupo para cada medida y se analiza mediante un ANOVA bidireccional [0167] Circular bar apparatus and analysis procedure: The circular bar data is collected using a custom made device consisting of 2 removable Delrin® acetal plastic bars (3 and 1 cm in diameter) in a structure Smooth acrylic raised from 17.5 to 22.5 cm on a test bench. Each animal is analyzed consecutively in three tests on each 1 meter A (3 cm) and D (1 cm) bar with a small rest between each test. By using a manual counter, each obvious slip beyond the marked line is counted by the experimenter. In addition, the distance traveled forward (analyzed using 10 cm sections marked on one side of the bar and then assigned a score) and the latency to fall (max. 60 sec) for each animal is recorded. The test ends when the animal falls off the bar, reaches the maximum allowed time (60 seconds), or crosses the distance completely. The raw data is recorded by hand and then entered into MS Excel for further analysis and creation of graphs using GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., La Jolla, CA). Dependent measures for the effectiveness of the bars of each diameter include: # of slips, the distance traveled forward, and the latency to fall. These measurements are determined for each animal and are presented as the mean ± the standard error of the mean (SEM). The group average is obtained for each measurement and analyzed by a bidirectional ANOVA

35 con el genotipo y el grupo de tratamiento como factores entre sujetos. En el supuesto de que hubiese muchos efectos o interacciones, se hacen comparaciones post hoc mediante la utilización del test de comparaciones múltiples de Bonferroni. El criterio para la significación estadística es p < 0,05. 35 with the genotype and the treatment group as factors between subjects. In the event that there were many effects or interactions, post hoc comparisons are made using the Bonferroni multiple comparisons test. The criterion for statistical significance is p <0.05.

[0168] Neuropatología: Después de que se completen las evaluaciones del comportamiento y el tratamiento, se llevan a cabo los métodos de recogida de tejidos, proceso y formación de imágenes como se ha descrito 40 previamente (Masliah E, Rockenstein E, Veinbergs I, Mallory M, Hashimoto M, Takeda A, Sagara, Sisk A, Mucke L (2000) Dopaminergic loss and inclusion body formation in alpha-synuclein mice: implications for neurodegenerative disorders. Science 287:1265-1269). Rápidamente, los cerebros y los tejidos periféricos se retiran y se dividen de manera sagital. El hemisferio derecho se fija por inmersión en PFA al 4% (pH 7.4) en tampón fosfato a 4 ºC durante 48 h para un análisis neuropatológico, mientras que el hemisferio izquierdo se 45 congela inmediatamente y se guarda a -70 ºC para un posterior análisis de ARN y proteínas. Los hemisferios fijados se dividen en secciones coronarias de 40 µM utilizando un vibrátomo. Las secciones se dejan flotar y se incuban durante toda la noche a 4 ºC con anticuerpos primarios. Para confirmar la especificidad de los anticuerpos primarios, se llevan a cabo experimentos de control en los que las secciones se incuban durante toda la noche en ausencia del anticuerpo primario (eliminado), suero preinmune, o un anticuerpo primario 50 preabsorbido durante 48 h con un exceso de 20 veces del péptido correspondiente. Los estudios de inmunomarcaje de alfa-sinucleína se llevan a cabo utilizando anticuerpos anti-alfa-sinucleína de conejo policlonales (1:1000; Millipore, Temecula, CA) con estudios de oligómeros llevados a cabo siguiendo la digestión de la proteinasa K. Los estudios de inmunomarcaje de los marcadores relevantes para la neurodegeneración utilizan anticuerpos (Millipore, Temecula, CA) contra los anticuerpos NeuN (1:1000, ABN78), MAP2 (1:40, [0168] Neuropathology: After the behavioral assessments and treatment are completed, tissue collection, process and imaging methods are performed as previously described (Masliah E, Rockenstein E, Veinbergs I, Mallory M, Hashimoto M, Takeda A, Sagara, Sisk A, Mucke L (2000) Dopaminergic loss and inclusion body formation in alpha-synuclein mice: implications for neurodegenerative disorders. Science 287: 1265-1269). Quickly, brains and peripheral tissues are removed and divided sagittally. The right hemisphere is fixed by immersion in 4% PFA (pH 7.4) in phosphate buffer at 4 ° C for 48 hours for a neuropathological analysis, while the left hemisphere is frozen immediately and stored at -70 ° C for further analysis. of RNA and proteins. The fixed hemispheres are divided into 40 µM coronary sections using a vibratom. Sections are allowed to float and incubated overnight at 4 ° C with primary antibodies. To confirm the specificity of the primary antibodies, control experiments are carried out in which the sections are incubated overnight in the absence of the primary antibody (removed), preimmune serum, or a primary antibody 50 pre-absorbed for 48 h with a 20-fold excess of the corresponding peptide. Alpha-synuclein immunomarking studies are carried out using polyclonal rabbit anti-alpha-synuclein antibodies (1: 1000; Millipore, Temecula, CA) with oligomer studies conducted following the digestion of proteinase K. The studies of immunostaining of the markers relevant to neurodegeneration use antibodies (Millipore, Temecula, CA) against the NeuN (1: 1000, ABN78), MAP2 (1:40,

55 AB5622), sinaptofisina (1:100, MAB5258) y GFAP (1:500, AB5804). La formación de imágenes y el análisis se lleva a cabo en secciones en código oculto de ratones transgénicos y no transgénicos, tal y como lo describen previamente Masliah y sus compañeros (Masliah et al., 2000). AB5622), synaptophysin (1: 100, MAB5258) and GFAP (1: 500, AB5804). Imaging and analysis is carried out in hidden code sections of transgenic and non-transgenic mice, as previously described by Masliah and his companions (Masliah et al., 2000).

[0169] Análisis ex vivo de la proteína por electrotransferencia: El procesamiento de las fracciones citosólica (soluble) y de la membrana (insoluble) de los tejidos homogeneizados de los cerebros de los ratones se lleva a 60 cabo como se describe previamente (Hashimoto M, Rockenstein E, Mante M, Mallory M, Masliah E (2001) beta-Synuclein inhibits alpha-synuclein aggregation: a possible role as an anti-parkinsonian factor. Neuron, 32(2):21323) para un análisis con SDS-PAGE. Rápidamente, para cada fracción, se cargan 20 µg por hilera utilizando [0169] Ex vivo analysis of the electrotransfer protein: The processing of the cytosolic (soluble) and membrane (insoluble) fractions of the homogenized tissues of the brains of the mice is carried out as previously described (Hashimoto M , Rockenstein E, Mante M, Mallory M, Masliah E (2001) beta-Synuclein inhibits alpha-synuclein aggregation: a possible role as an anti-parkinsonian factor Neuron, 32 (2): 21323) for an analysis with SDS-PAGE . Quickly, for each fraction, 20 µg per row is loaded using

geles de Bis-Tris al 4-12 % (Invitrogen, Carlsbad, CA). A la electroforesis sobre las membranas con PDGF (Millipore, Temecula, CA) le sigue: (1) bloqueo, (2) incubación con anticuerpos primarios; (3) incubación con anticuerpos secundarios (4) visualización por ECL (PerkinElmer, Wellseley, MA); (4) formación de imágenes y análisis utilizando un sistema de formación de imágenes por gel VersaDoc (Bio-Rad, Hercules, CA) con análisis gráficos y estadísticos llevados a cabo utilizando GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., La Jolla, CA). 4-12% Bis-Tris gels (Invitrogen, Carlsbad, CA). Electrophoresis on the membranes with PDGF (Millipore, Temecula, CA) is followed by: (1) blocking, (2) incubation with primary antibodies; (3) incubation with secondary antibodies (4) visualization by ECL (PerkinElmer, Wellseley, MA); (4) imaging and analysis using a VersaDoc gel imaging system (Bio-Rad, Hercules, CA) with graphical and statistical analyzes carried out using GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., La Jolla, CA) .

Claims (13)

REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de una Fórmula I: 1. A compound of a Formula I: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; or a pharmaceutically acceptable salt thereof; 5 donde: X, Y, y Z son cada uno independientemente CH o N; R1 es H, alquiloC1-6, o cicloaquiloC3-7; R2 es H, alquiloC1-6, o cicloaquiloC3-7; cada R3 es independientemente halógeno, hidroxi, alcoxiC1-4, ciano, amino o -CF3; 10 n es 0, 1 o 2; y Una fracción es: alquiloC1-6 5 where: X, Y, and Z are each independently CH or N; R 1 is H, C 1-6 alkyl, or C 3-7 cycloalkyl; R 2 is H, C 1-6 alkyl, or C 3-7 cycloalkyl; each R3 is independently halogen, hydroxy, C1-4 alkoxy, cyano, amino or -CF3; 10 n is 0, 1 or 2; and A fraction is: C1-6 alkyl donde: W es un anillo heteroarílico de 5 miembros; y 15 R4 es H o alquiloC1-6. where: W is a 5-membered heteroaryl ring; and R4 is H or C1-6 alkyl.

2. 2.

Un compuesto según la reivindicación 1, donde X es CH. A compound according to claim 1, wherein X is CH.

3. 3.

Un compuesto según la reivindicación 1 o 2, donde Y es CH. A compound according to claim 1 or 2, wherein Y is CH.

4. Four.

Un compuesto según la reivindicación 1 o 2, donde Y es N. A compound according to claim 1 or 2, wherein Y is N.

5. 5.

Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde Z es CH. A compound according to any one of claims 1 to 4, wherein Z is CH.

20 6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde Z es N. A compound according to any one of claims 1 to 4, wherein Z is N.

7. 7.

Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde R1 es H o metilo. A compound according to any one of claims 1 to 6, wherein R1 is H or methyl.

8. 8.

Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde R2 es H o metilo. A compound according to any one of claims 1 to 7, wherein R2 is H or methyl.

9. 9.

Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde n es 0 o 1. A compound according to any one of claims 1 to 8, wherein n is 0 or 1.

10.Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde W es pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, 25 furanilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tienilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, o tetrazolilo. 10. A compound according to any one of claims 1 to 9, wherein W is pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, furanyl, oxazolyl, oxadiazolyl, thienyl, thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, or tetrazolyl. 11.Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde W es tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, u oxadiazolilo. A compound according to any one of claims 1 to 9, wherein W is tetrazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, or oxadiazolyl. 12.Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde W es tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, u oxadiazolilo, y el alquiloC1-6 unido es metilo, etilo, propilo, o butilo. 12. A compound according to any one of claims 1 to 9, wherein W is tetrazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, or oxadiazolyl, and the C 1-6 alkyl attached is methyl, ethyl, propyl, or butyl. 30 13.Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde R4 es H, metilo, etilo, propilo, o isopropilo. 13. A compound according to any one of claims 1 to 12, wherein R4 is H, methyl, ethyl, propyl, or isopropyl. 14.Un compuesto según la reivindicación 1, que es un compuesto seleccionado de entre los siguientes compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: 14. A compound according to claim 1, which is a compound selected from the following compounds, or a pharmaceutically acceptable salt thereof: 5 15.Una composición farmacéutica, que comprende: 5 15. A pharmaceutical composition, comprising: (a) al menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (a) at least one compound according to any one of claims 1 to 14 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and (b) un excipiente farmacéuticamente aceptable. 10 16.Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para su utilización como medicamento. (b) a pharmaceutically acceptable excipient. 16. A compound according to any of claims 1 to 14 for use as a medicament. 17.Un compuesto para su utilización según la reivindicación 16, en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, demencia frontotemporal, demencia de cuerpos de Lewy, demencia por EP, atrofia 17. A compound for use according to claim 16, in the treatment of Alzheimer's disease, Parkinson's disease, frontotemporal dementia, Lewy body dementia, EP dementia, atrophy multisistémica, o Esclerosis lateral amiotrófica. multisystemic, or amyotrophic lateral sclerosis.