ES2651946T3 - Utilización de péptidos CD31 en el tratamiento de trastornos trombóticos y autoinmunes - Google Patents

Utilización de péptidos CD31 en el tratamiento de trastornos trombóticos y autoinmunes Download PDF

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Abstract

Péptido aislado que consiste en: a) un fragmento de 3 a 15 aminoácidos de la secuencia definida por los aminoácidos 579 a 601 de la SEQ ID NO: 1; b) un fragmento de 3 a 15 aminoácidos de la secuencia correspondiente a (a) en un CD31 de mamífero no humano; o c) un fragmento de 3 a 15 aminoácidos que consiste en una secuencia al menos 80% idéntica a (a), en el que dicho péptido ejerce una inhibición dependiente de la dosis de la proliferación de células T in vitro y no consiste en una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 5 o 6; d) un péptido, tal como se ha definido en una cualquiera de (a)-(c), en el que uno o más aminoácidos de origen natural (enantiómero L) están sustituidos por el correspondiente enantiómero D; e) un péptido, tal como se ha definido en una cualquiera de (a)-(c), en el que uno o más aminoácidos de origen natural (enantiómero L) están sustituidos por el correspondiente enantiómero D, junto con una inversión de la cadena de aminoácidos.

Description

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[0041] En una realización preferida, el péptido de acuerdo con la invención consiste en una cualquiera de las secuencias mostradas en la siguiente tabla:
especie
Número de acceso Swissprot posición secuencia SEQ ID NO:
humano
P16284 592-601 VRVILAPWKK 4
ratón
Q08481 581-590 VRVFLAPWKK 3
rata
Q3SWT0 580-589 VRVFLAPWKK 10
cerdo
Q95242 593-602 VRVYLAPWKK 11
bovino
P51866 591-600 VRVYL-PLEK 12
[0042] Los péptidos CD31 descritos en este documento pueden prepararse por cualquier procedimiento bien conocido en la técnica, tales como síntesis en fase sólida, síntesis en fase líquida o modificación genética. Como síntesis en fase sólida, por ejemplo, el aminoácido correspondiente al extremo C-terminal del péptido a ser sintetizado se une a un soporte que es insoluble en disolventes orgánicos, y mediante repetición alterna de reacciones, una en la que los aminoácidos con sus grupos amino y grupos funcionales de cadena lateral protegidos con grupos protectores apropiados se condensan uno a uno en orden desde el extremo C-terminal al N-terminal, y una en la que los aminoácidos unidos a la resina o el grupo protector de los grupos amino de los péptidos son liberados, la cadena peptídica se extiende por tanto de esta manera. Después de la síntesis del péptido deseado, se somete a la reacción de desprotección y se corta del soporte sólido.
[0043] Los péptidos CD31 descritos en este documento pueden comprender opcionalmente modificaciones químicas que mejoran su estabilidad y/o su biodisponibilidad. Tales modificaciones químicas tienen por objeto la obtención de péptidos con una mayor protección de los péptidos frente a la degradación enzimática in vivo, y/o con una mayor capacidad de cruzar barreras de membrana, lo que aumenta su vida media y el mantenimiento o la mejora de su actividad biológica. Se puede emplear cualquier modificación química conocida en la técnica. Tales modificaciones químicas incluyen, pero no se limitan a: -modificaciones en los extremos N-terminal y/o C-terminal de los péptidos, tales como, por ejemplo, acilación Nterminal (preferiblemente acetilación) o desaminación, o modificación del grupo carboxilo C-terminal en un grupo amida o un grupo alcohol; -modificaciones en el enlace amida entre dos aminoácidos: acilación (preferiblemente acetilación) o alquilación (preferiblemente metilación) en el átomo de nitrógeno o el carbono alfa del enlace amida que une dos aminoácidos; -modificaciones en el carbono alfa del enlace amida que une dos aminoácidos, tales como, por ejemplo, acilación (preferiblemente acetilación) o alquilación (preferiblemente metilación) en el carbono alfa del enlace amida que une dos aminoácidos. -cambios de quiralidad, tales como, por ejemplo, sustitución de uno o más aminoácidos de origen natural (enantiómero L) con los correspondientes enantiómeros D; -retroinversiones en los que uno o más aminoácidos de origen natural (enantiómero L) se sustituyen por los correspondientes enantiómeros D, junto con una inversión de la cadena de aminoácidos (desde el extremo Cterminal al extremo N-terminal) ; -azapéptidos, en los que uno o más carbonos alfa se sustituyen por átomos de nitrógeno; y/o -betapéptidos, en los que el grupo amino de uno o más aminoácidos está unido al carbono β en lugar del carbono α.
[0044] Por un péptido "aislado", se pretende que el péptido no está presente dentro de un organismo vivo, por ejemplo dentro del cuerpo humano. Sin embargo, el péptido aislado puede ser parte de una composición o un kit. El péptido aislado está preferiblemente purificado.
[0045] Los compuestos descritos en este documento pueden producirse mediante cualquier procedimiento bien conocido en la técnica, incluidas las tecnologías de síntesis química y tecnologías recombinantes.
[0046] Los ejemplos de tecnologías de síntesis química son la síntesis en fase sólida y la síntesis en fase líquida. Como síntesis en fase sólida, por ejemplo, el aminoácido correspondiente al extremo C-terminal del péptido a ser sintetizado se une a un soporte que es insoluble en disolventes orgánicos, y mediante repetición alterna de reacciones, una en la que los aminoácidos con sus grupos amino y grupos funcionales de cadena lateral protegidos con grupos protectores apropiados se condensan uno a uno en orden desde el extremo C-terminal al N-terminal, y una en la que los aminoácidos unidos a la resina o el grupo protector de los grupos amino de los péptidos son liberados, la cadena peptídica se extiende por tanto de esta manera. Los procedimientos de síntesis en fase sólida están en gran medida clasificados por el procedimiento tBoc y el procedimiento Fmoc, dependiendo del tipo de grupo protector utilizado. Los grupos protectores utilizados típicamente incluyen tBoe (t-butoxicarbonil), Cl-Z (2clorobenciloxicarbonilo), Br-Z (2-bromobenciloxicarbonilo), Bzl (bencilo), Fmoc (9-fluorenilmetoxicarbonilo), Mbh (4, 4'-dimetoxidibenzhidrilo), Mtr (4-metoxi-2,3,6-trimetilbencenosulfonilo), Trt (tritilo), Tos (tosilo), Z (benciloxicarbonilo) y Clz-Bzl (2,6-diclorobencil) para los grupos amino; NO2 (nitro) y Pmc (2,2,5,7,8-pentametilcromano-6-sulfonilo) para los grupos guanidino); y tBu (t-butilo) para los grupos hidroxilo). Después de la síntesis del péptido deseado, se
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