ES2650175B1 - Treatment of neurodegenerative diseases - Google Patents

Description

DESCRIPCIÓNDESCRIPTION

Tratamiento de enfermedades neurodegenerativasTreatment of neurodegenerative diseases

CAMPO DE LA INVENCIÓNFIELD OF THE INVENTION

La presente invención se encuentra dentro del campo de la medicina y la farmacia, y se refiere al uso de aminosalicilatos en la elaboración de un medicamento para el alivio, mejora, prevención y/o tratamiento de enfermedades o trastornos relacionados con una proteína agregante, y específicamente para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, más específicamente aquellas enfermedades relacionadas con sinucleoinopatías con cuerpos de Lewy de inicio entérico, y aún más específicamente la enfermedad de Parkinson. Preferiblemente, los aminosalicilatos usados son: 5-ASA (ácido 5 salicílico), en su combinación con sulfapiridina o sulfasalazina, mesalazina, olsalazina y balsalazina.The present invention is within the field of medicine and pharmacy, and relates to the use of aminosalicylates in the manufacture of a medicament for the alleviation, improvement, prevention and / or treatment of diseases or disorders related to an aggregating protein, and specifically for the treatment of neurodegenerative diseases, more specifically those diseases related to synucleoinopathies with enteric-onset Lewy bodies, and even more specifically Parkinson's disease. Preferably, the aminosalicylates used are: 5-ASA (salicylic acid), in combination with sulfapyridine or sulfasalazine, mesalazine, olsalazine and balsalazine.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓNBACKGROUND OF THE INVENTION

La enfermedad de Parkinson (EP) es actualmente concebida como un proceso multisistémico con afectación precoz del sistema nervioso autónomo periférico y posterior propagación hasta el sistema nervioso central (Goedert et al., 2012. Nature Publishing Group; 9:13-24.1,2; Braak et al., 2003. NBA; 24: 197-211). Tras la descripción de depósitos de agregados de alfasinucleína conformando neuritas o cuerpos de Lewy en plexos mientéricos y submucosos gástricos (Braak et al., 2003. J Neural Transm.; 110: 517-36), distintos estudios clínicos (Cersosimo et al., 2013. J. Neurol; 260: 1332-8; Abbott et al., 2001. Neurology; 57: 456-62) y experimentales (Pan-Montojo et al. 2010. PLoS ONE; 5: e8762; Pan-Montojo et al. 2012. Sci. Rep. 2. DOI:10.1038/srep00898; Kelly et al., 2013. Movement Disorders; 29: 999-1009; Holmqvist et al., 2014. Acta Neuropathol 128: 805-20) consideran el sistema nervioso entérico clave en la etiopatogenia de la EP. La hipótesis de Braak conocida como "dual hit” se ha visto refrendada por trabajos en los que se comprueba cómo los agregados de alfasinucleína se propagan mediante un mecanismo de migración transináptica y axonal centrípeta desde neuronas del aparato digestivo hasta estructuras del tronco encefálico como el núcleo dorsal del vago (estadio 2 de Braak; Pan-Montojo et al. Parkinson's disease (PD) is currently conceived as a multisystemic process with early involvement of the peripheral autonomic nervous system and subsequent propagation to the central nervous system (Goedert et al., 2012. Nature Publishing Group ; 9: 13-24.1,2; Braak et al., 2003. NBA; 24: 197-211). After the description of deposits of aggregates of alfasinuclein forming neurites or Lewy bodies in myenteric and gastric submucosal plexuses (Braak et al., 2003. J Neural Transm ., 110: 517-36), different clinical studies (Cersosimo et al., 2013. J. Neurol; 260: 1332-8; Abbott et al., 2001. Neurology; 57: 456-62) and experimental (Pan-Montojo et al., 2010. PLoS ONE; 5: e8762; Pan-Montojo et al. . 2012. Sci Rep 2. DOI: 10.1038 / srep00898; Kelly et al, 2013 Movement Disorders, 29:... 999-1009; Holmqvist et al, 2014 Acta Neuropathol . 128: 805-20) consider the nervous system Enteric key in the etiopathogenesis of PD. The hypothesis of Braak known as "dual hit" has been endorsed by works in which it is verified how the aggregates of alfasinuclein are propagated by means of a centripetal transináptica and axonal migration mechanism from neurons of the digestive apparatus to structures of the brainstem as the nucleus dorsal of the vagus (stage 2 of Braak, Pan-Montojo et al.

2010. PLoS ONE; 5: e8762; Pan-Montojo et al. 2012. Sci. Rep. 2. DOI:10.1038/srep00898; Kelly et al., 2013. Mov. Disord.; 29: 999-1009; Holmqvist et al., 2014. Acta Neuropathol 128: 805-20). 2010. PLoS ONE; 5: e8762; Pan-Montojo et al. 2012. Sci. Rep. 2. DOI: 10.1038 / srep00898; Kelly et al., 2013. Mov. Disord .; 29: 999-1009; Holmqvist et al., 2014. Acta Neuropathol 128: 805-20).

Numerosos síntomas digestivos, especialmente estreñimiento, aparecen muchos años antes del desarrollo de la EP (fase prodrómica o premotora de la enfermedad; Cersosimo et al., 2013. J. Neurol; 260: 1332-8; Pont-Sunyer et al. 2015. The ONSET PDStudy. Mov Disord; 30 (2): 229-37.) por otro lado, estudios recientes encuentran depósitos de agregados de alfasinucleína a nivel intestinal (Hilton et al., 2013. Acta Neuropathol. 127: 235-41) o en plexos abdómino-pélvicos (Mínguez-Castellanos et al., 2007. Neurology; 68: 2012-8) años antes del comienzo de la sintomatología motora o como expresión de una condición de cuerpos de Lewy incidentales. No obstante, tales depósitos podrían encontrarse en el aparato digestivo en un porcentaje elevado de la población general a determinadas edades (Visanji et al., 2015. Neurology, 84: 609-16), en todas sus capas y especialmente en estructuras como el apéndice vermiforme (Gray et al., 2013. Mov. Disord.; 29: 991-8). Determinados autores encuentran un gradiente creciente caudo-craneal en la distribución de los depósitos de alfa-sinucleína fosforilada en el aparato digestivo de pacientes con EP (Beach et al., 2010. Acta Neuropathol; 119: 689-702; Pouclet et al., 2012. Neurogastroenterol Motil 24: e202-5) y cuerpos de Lewy incidentales (Pouclet et al., 2012. Neurogastroenterol Motil 24: e202-5), sin que quede clara si dicha distribución está relacionada con una axonopatía distal o con una hipotética pérdida neuronal entérica, de momento controvertida.Numerous digestive symptoms, especially constipation, appear many years before the development of PD (prodromal phase or premotor of the disease, Cersosimo et al., 2013. J. Neurol; 260: 1332-8, Pont-Sunyer et al., 2015. The ONSET PDStudy, Mov Disord, 30 ( 2): 229-37.) On the other hand, recent studies find deposits of aggregates of alfasinuclein at the intestinal level (Hilton et al., 2013. Acta Neuropathol. 127: 235-41) or in abdominal-pelvic plexuses (Mínguez-Castellanos et al., 2007. Neurology; 68: 2012-8) years before the onset of motor symptoms or as an expression of a condition of incidental Lewy bodies. However, such deposits could be found in the digestive system in a high percentage of the general population at certain ages (Visanji et al., 2015. Neurology, 84: 609-16), in all its layers and especially in structures such as the appendix. vermiform (Gray et al., 2013. Mov. Disord .; 29: 991-8). Some authors find a growing gradient in the distribution of phosphorylated alpha-synuclein deposits in the digestive tract of patients with PD (Beach et al., 2010. Acta Neuropathol; 119: 689-702; Pouclet et al., 2012. Neurogastroenterol Motil 24: e202-5) and incidental Lewy bodies (Pouclet et al., 2012. Neurogastroenterol Motil 24: e202-5), without being clear whether this distribution is related to a distal axonopathy or a hypothetical loss neuronal enteric, at the moment controverted.

Con respecto al agente etiológico se ha considerado la posibilidad de que esté relacionado con la flora intestinal y determinadas bacterias cuyas toxinas generarían un aumento de permeabilidad intestinal con translocación bacteriana e inflamación, además de acumulo de alfa-sinucleína a nivel entérico, como recientemente se ha publicado (Kelly et al., 2013. Mov Disord; 29: 999-1009; Forsyth et al. 2011. PLoS ONE; 6: e28032-10). De hecho, un trabajo reciente relaciona determinados tipos de flora intestinal con la EP y su fenotipo (Scheperjans et al. 2015. Mov Disord; 30: 350-8), e incluso se ha planteado que un tipo de flora “anti­ inflamatoria” sea la “responsable” del papel protector del tabaco y del café en la EP (Derkinderen et al.2014. Mov Disord; 29: 976-9).Regarding the etiological agent, the possibility has been considered that it is related to the intestinal flora and certain bacteria whose toxins would generate an increase in intestinal permeability with bacterial translocation and inflammation, in addition to accumulation of alpha-synuclein at the enteric level, as has recently been reported. published (Kelly et al., 2013. Mov Disord; 29: 999-1009; Forsyth et al., 2011. PLoS ONE; 6: e28032-10). In fact, recent work links certain types of intestinal flora with PD and its phenotype (Scheperjans et al., 2015. Mov Disord, 30: 350-8), and it has even been suggested that a type of "anti-inflammatory" flora be "responsible" for the protective role of tobacco and coffee in PD (Derkinderen et al., 2014. Mov Disord; 29: 976-9).

Además de lo referido, son numerosas las cuestiones todavía por aclarar sobre lo que ocurre a nivel entérico en fases precoces de las sinucleinopatías con cuerpos de Lewy: tipo y grado de inflamación (Forsyth et al. 2011. PLoS ONE; 6: e28032-10; Devos et al., 2013. Neurobiology of Disease; 50: 42-8), papel de las células gliales (Clairembault et al., 2015 Mov Disord; 30: 494-8), si existe o no pérdida neuronal (Pouclet et al., 2012. Neurogastroenterol Motil 24: e202-5; Annerino et al., 2012. Acta Neuropathol; 124: 665-80), qué neuronas son más vulnerables, si a determinadas edades los acúmulos de alfa­ sinucleína entérica está presente en casi toda la población (Visanji et al., 2015. Neurology; 84: 609-16; Gray et al., 2013. Mov. Disord. 29: 991-8), por qué en algunos sujetos no se propaga hasta sistema nervioso central o cuáles son los mecanismos de compensación o inhibición de tal propagación.In addition to the above, there are still many questions to clarify about what happens at the enteric level in early stages of synucleinopathies with Lewy bodies: type and degree of inflammation (Forsyth et al., 2011. PLoS ONE; 6: e28032-10 ; Devos et al., 2013. Neurobiology of Disease; 50: 42-8), role of glial cells (Clairembault et al., 2015 Mov Disord; 30: 494-8), whether neuronal loss exists or not (Pouclet et al. al., 2012. Neurogastroenterol Motil 24: e202-5, Annerino et al., 2012. Acta Neuropathol; 124: 665-80), which neurons are more vulnerable, if at certain ages the accumulations of alpha-synuclein enteric is present in almost the entire population (Visanji et al., 2015. Neurology; 84: 609-16; Gray et al., 2013. Mov. Disord. 29: 991-8), why in some subjects it does not spread to the central nervous system or what are the mechanisms of compensation or inhibition of such propagation.

Recientemente se ha encontrado una relación genética y entre la EP y la enfermedad de Crohn (EC) (Nalls et al.2014. Hum. Mol. Genet.; 23: 831-41; Bialecka et al., 2007. Neurosci. Res.; 57: 473-6), y resulta llamativo el hecho de que, al igual que en la EP, el tabaco actúa como factor protector en la colitis ulcerosa (CU), aunque puede agravar la EC, circunstancia la primera que también ha sido relacionada con el tipo de flora intestinal. De un modo más sólido que en la EP, en las enfermedades inflamatorias intestinales (EII) se encuentran múltiples evidencias del papel de determinadas bacterias y sobre cómo actúan como desencadenantes de la respuesta inflamatoria intestinal en sujetos predispuestos, en los que fracasan los mecanismos de inhibición de dicha inflamación y por tanto, el fenómeno de “tolerancia” propio de un intestino sano (Dalal et al., 2014. J. Clin. Invest. 124: 4190-6; West et al., 2015. J Allergy Clin Immunol; 135: 3-13-quiz14; Sheehan et al., 2015. J. Gastroenterol. 1-13; Ananthakrishnan et al., 2015. Dig. Dis. Sci. 60: 290-8).Recently, a genetic relationship has been found between PE and Crohn's disease (CD) (Nalls et al., 2014. Hum Mol. Genet, 23: 831-41, Bialecka et al., 2007. Neurosci Res. ; 57: 473-6), and it is noteworthy that, as in the EP, the snuff acts as a protective factor in ulcerative colitis (UC), but may aggravate the EC, the first circumstance has also been related to the type of intestinal flora. In a more solid way than in PD, in intestinal inflammatory diseases (IBD) there are multiple evidences of the role of certain bacteria and how they act as triggers of the inflammatory bowel response in predisposed subjects, in whom the mechanisms of inhibition fail of said inflammation and therefore, the "tolerance" phenomenon proper to a healthy intestine (Dalal et al., 2014. J. Clin.Research 124: 4190-6; West et al., 2015. J Allergy Clin Immunol; 135: 3-13-quiz14; Sheehan et al., 2015. J. Gastroenterol, 1-13; Ananthakrishnan et al., 2015. Dig. Dis. Sci. 60: 290-8).

En resumen, el proceso neuropatógico que culmina con la EP comienza en gran medida en el sistema nervioso entérico según la hipótesis “dual hit”. La inflamación intestinal y/o cambios en la flora bacteriana podrían modificar el riesgo de agregación y/o propagación de alfasinucleína.In summary, the neuropathological process that culminates with PD begins largely in the enteric nervous system according to the "dual hit" hypothesis. Intestinal inflammation and / or changes in the bacterial flora could modify the risk of aggregation and / or spread of alfasinuclein.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓNBRIEF DESCRIPTION OF THE INVENTION

Un primer aspecto de la invención se refiere al uso de una composición que comprende o consiste en al menos un aminosalicilato como principio activo, de ahora en adelante composición de la invención, en la elaboración de un medicamento para el alivio, mejora, prevención y/o tratamiento de enfermedades o trastornos relacionados con una proteína agregante. Alternativamente se refiere a una composición que comprende o consiste en al menos un aminosalicilato como principio activo, de ahora en adelante composición de la invención, para su uso en el alivio, mejora, prevención y/o tratamiento de enfermedades o trastornos relacionados con una proteína agregante.A first aspect of the invention relates to the use of a composition comprising or consisting of at least one aminosalicylate as an active ingredient, hereinafter the composition of the invention, in the preparation of a medicament for the relief, improvement, prevention and / or or treatment of diseases or disorders related to an aggregating protein. Alternatively refers to a composition comprising or consisting of at least one aminosalicylate as active ingredient, hereinafter the composition of the invention, for use in the alleviation, improvement, prevention and / or treatment of diseases or disorders related to a protein aggregator

En una realización preferida de este aspecto de la invención, el aminosalicilato se selecciona de la lista queconsiste en: mesalazina (5-aminosalicilato), sulfasalazina, olsalazina, balsalazida, ipsalazida y bensalazida o cualquiera de sus sales, ésteres, tautómeros, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, o cualquiera de sus combinaciones. In a preferred embodiment of this aspect of the invention, the aminosalicylate is selected from the list consisting of: mesalazine (5-aminosalicylate), sulfasalazine, olsalazine, balsalazide, ipsalazide and bensalazide or any of its salts, esters, tautomers, solvates and hydrates pharmaceutically acceptable, or any combination thereof.

Más preferiblemente, el uso de la composición de la invención es preventivo, es decir, la administración se realiza antes del diagnóstico de la enfermedad, o en los primeros estadios.More preferably, the use of the composition of the invention is preventive, that is, the administration is carried out before the diagnosis of the disease, or in the first stages.

En otra realización preferida de este aspecto, el aminosalicilato es el 5-ASA, de fórmula (I):In another preferred embodiment of this aspect, the aminosalicylate is 5-ASA, of formula (I):

o cualquiera de sus sales, ésteres, tautómeros, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, o cualquiera de sus combinaciones.or any of its pharmaceutically acceptable salts, esters, tautomers, solvates and hydrates, or any combination thereof.

En otra realización preferida de este aspecto, el aminosalicilato es la sulfasalazina, de fórmula (II):In another preferred embodiment of this aspect, the aminosalicylate is sulfasalazine, of formula (II):

o cualquiera de sus sales, ésteres, tautómeros, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, o cualquiera de sus combinaciones.or any of its pharmaceutically acceptable salts, esters, tautomers, solvates and hydrates, or any combination thereof.

En otra realización preferida de este aspecto de la invención, la composición de la invención además comprende un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.In another preferred embodiment of this aspect of the invention, the composition of the invention further comprises a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.

En otra realización preferida de este aspecto de la invención, la composición comprende un adyuvante. In another preferred embodiment of this aspect of the invention, the composition comprises an adjuvant.

En otra realización preferida de este aspecto de la invención, la composición además comprende otro principio activo.In another preferred embodiment of this aspect of the invention, the composition further comprises another active ingredient.

En otra realización preferida de este aspecto de la invención, la proteína agregante se selecciona de la lista que consiste en a-sinucleina, huntingtina, péptido beta-amiloide, TDP-43, FUS, tau, Prion Protein, Fibronectin y SOD1, o cualquiera de sus combinaciones.In another preferred embodiment of this aspect of the invention, the aggregating protein is selected from the list consisting of a-synuclein, huntingtin, beta-amyloid peptide, TDP-43, FUS, tau, Prion Protein, Fibronectin and SOD1, or any of their combinations.

En otra realización preferida de este aspecto de la invención, la proteína agregante es la asinucleína, preferiblemente la a-sinucleína fosforilada intestinal.In another preferred embodiment of this aspect of the invention, the aggregating protein is asynuclein, preferably intestinal phosphorylated a-synuclein.

En otra realización preferida de este aspecto de la invención, la enfermedad o trastorno relacionado con la a-sinucleína o a-sinucleinopatía se selecciona de la lista que consiste en: enfermedad de Parkinson, demencia con cuerpos de Lewy, la variante de cuerpos de Lewy de la enfermedad de Alzheimer, atrofia multisistema, enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down, esclerosis lateral amiotrófica, demencia frontotemporal, enfermedad de Gaucher, enfermedad de Huntington, Diabetes tipo II. la enfermedad de priones, la enfermedad de Creutzfeldt Jakob, esclerosis múltiple, síndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker, Kuru, el insomnio familiar fatal, amiloidosis cerebrovascular, glaucoma, degeneración macular relacionada con la edad, neurodegeneración debida a agregación de proteínas relacionado con la edad, síndromes psiquiátricos, esquizofrenia y/o trastornos similares a la esquizofrenia, o cualquiera de sus combinaciones.In another preferred embodiment of this aspect of the invention, the disease or disorder related to a-synuclein or a-synucleinopathy is selected from the list consisting of: Parkinson's disease, dementia with Lewy bodies, the Lewy body variant. of Alzheimer's disease, multisystem atrophy, Alzheimer's disease, Down syndrome, amyotrophic lateral sclerosis, frontotemporal dementia, Gaucher's disease, Huntington's disease, Type II diabetes. prion disease, Creutzfeldt Jakob disease, multiple sclerosis, Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome, Kuru, fatal familial insomnia, cerebrovascular amyloidosis, glaucoma, age-related macular degeneration, neurodegeneration due to protein aggregation related to age, psychiatric syndromes, schizophrenia and / or disorders similar to schizophrenia, or any of their combinations.

En otra realización preferida de este aspecto de la invención, la enfermedad o trastorno es la enfermedad de Parkinson o cualquier sinucleinopatía con cuerpos de Lewy.In another preferred embodiment of this aspect of the invention, the disease or disorder is Parkinson's disease or any synucleinopathy with Lewy bodies.

Un segundo aspecto de la invención se refiere a una preparación combinada, de ahora en adelante preparación combinada de la invención, que comprende:A second aspect of the invention relates to a combined preparation, hereinafter combined preparation of the invention, comprising:

a) un compuesto según se describe en el primer aspecto de la invención, a) a compound as described in the first aspect of the invention,

b) un compuesto que se selecciona de entre: antibióticos, prebióticos, probióticos, fármacos neuroprotectores, IMAO-B, agentes antiapoptóticos, antagonistas de los receptores de glutamato N-metil-D-aspartato (NMDA), bloqueantes de la liberacion de glutamato, coezima Q10, vitamina E, antioxidantes, antiinflamatorios, minociclina, inhibidores de la Cox-2 y/o agonistas dopaminérgicos, o cualquiera de sus combinaciones.b) a compound selected from: antibiotics, prebiotics, probiotics, neuroprotective drugs, MAO-B, antiapoptotic agents, glutamate receptor antagonists N-methyl-D-aspartate (NMDA), glutamate release blockers, Cozyme Q10, vitamin E, antioxidants, anti-inflammatories, minocycline, Cox-2 inhibitors and / or dopamine agonists, or any combination thereof.

Un tercer aspecto de la invención se refiere al uso de la preparación combinada de la invención en la elaboración de un medicamento. A third aspect of the invention relates to the use of the combined preparation of the invention in the manufacture of a medicament.

Un cuarto aspecto de la invención se refiere al uso de la preparación combinada de la invención en la elaboración de un medicamento para el alivio, mejora, prevención y/o tratamiento de enfermedades o trastornos relacionados con una proteína agregante, preferiblemente la enfermedad de Parkinson.A fourth aspect of the invention relates to the use of the combined preparation of the invention in the preparation of a medicament for the alleviation, improvement, prevention and / or treatment of diseases or disorders related to an aggregating protein, preferably Parkinson's disease.

En una realización preferida de este aspecto de la invención, la proteína agregante es la asinucleína fosforilada intestinal.In a preferred embodiment of this aspect of the invention, the aggregating protein is intestinal phosphorylated asynuclein.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURASBRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES

Figura 1. Prevalencia por grupos de edad del tratamiento con aminosalicilato en pacientes > 50 años (dispensación en programa Receta XXI en diciembre de 2014). Figure 1. Prevalence by age groups of treatment with aminosalicylate in patients> 50 years (dispensation in Recipe XXI program in December 2014).

Figura 2. Prevalencia por grupos de edad del tratamiento con antiparkinsonianos en pacientes > 50 años (dispensación en programa Receta XXI en diciembre de 2014). Figure 2. Prevalence by age groups of antiparkinsonian treatment in patients> 50 years (dispensation in Recipe XXI program in December 2014).

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓNDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Existe una aparente baja asociación entre EP y EII, a pesar de la importante prevalencia de ambos procesos. Por tanto, la EII y/o el tratamiento de la EII podría actuar como factor de protección reduciendo la incidencia de EP al evitar la propagación de la alfa-sinucleína entérica consecuencia de la modificación de una flora intestinal predisponente o de un determinado estado proinflamatorio o anti-inflamatorio intestinal. En los ejemplos de la presente invención se muestra como los autores han obtenido una serie de resultados a partir de los datos clínicos de 2.020.868 individuos, que muestran el efecto de los aminosalicilatos, y más específicamente de la mesalazina y sulfasalazina, sobre el riesgo de presentar una EP. De dicho análisis se deriva que tales fármacos ejercen una acción sobre la agregación y propagación de la a-sinucleína, clave en la etiopatogenia de la EP.There is an apparent low association between PE and IBD, despite the important prevalence of both processes. Therefore, IBD and / or the treatment of IBD could act as a protective factor reducing the incidence of PE by preventing the spread of enteric alpha-synuclein as a result of the modification of a predisposing intestinal flora or a certain pro-inflammatory state or intestinal anti-inflammatory. In the examples of the present invention it is shown how the authors have obtained a series of results from the clinical data of 2,020,868 individuals, showing the effect of aminosalicylates, and more specifically of mesalazine and sulfasalazine, on the risk to present an EP. From this analysis, it is derived that such drugs exert an action on the aggregation and propagation of a-synuclein, key in the etiopathogenesis of PD.

USO MÉDICO DE LA INVENCIÓNMEDICAL USE OF THE INVENTION

Por tanto, un primer aspecto de la invención se refiere al uso de una composición, de ahora en adelante composición de la invención, que comprende o consiste en al menos un aminosalicilato como principio activo en la elaboración de un medicamento para el alivio, mejora, prevención y/o tratamiento de enfermedades o trastornos relacionados con una proteína agregante.Therefore, a first aspect of the invention relates to the use of a composition, hereinafter the composition of the invention, comprising or consisting of at least one aminosalicylate as an active ingredient in the manufacture of a medicament for the relief, improvement, prevention and / or treatment of diseases or disorders related to an aggregating protein.

En una realización preferida de este aspecto, la composición de la invención comprende únicamente como principio activo un aminosalicilato, aunque adicionalmente pueda comprender al menos un vehículo y/o excipientes farmacéuticamente aceptables y/o al menos un adyuvante.In a preferred embodiment of this aspect, the composition of the invention comprises only an aminosalicylate as an active ingredient, although it may additionally comprising at least one pharmaceutically acceptable carrier and / or excipients and / or at least one adjuvant.

En esta memoria se entiende por “aminosalicilato” a los derivados del ácido acetilsalicílico. Comúnmente son utilizados como antiinflamatorios, y más específicamente para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal. Entre los más conocidos se encuentran la mesalazina, conocida también como 5-aminosalicilato o 5-ASA, la sulfasalazina, la olsalazina, balsalazida, ipsalazida y bensalazida.In this specification "aminosalicylate" is understood as the derivatives of acetylsalicylic acid. They are commonly used as anti-inflammatories, and more specifically for the treatment of inflammatory bowel disease. Among the best known are mesalazine, also known as 5-aminosalicylate or 5-ASA, sulfasalazine, olsalazine, balsalazide, ipsalazide and bensalazide.

La “mesalazina es el ácido 5 aminosalicílico o Ácido 5-amino-2-hidroxibenzóico”, motivo por el cual se le conoce también con el anagrama de 5-ASA, y tiene fórmula (I):The "mesalazine is 5-aminosalicylic acid or 5-amino-2-hydroxybenzoic acid", which is why it is also known with the anagram of 5-ASA, and has formula (I):

La mesalazina es uno de los dos componentes de otro aminosalicilato: la sulfasalazina. La “sulfasalazina o Ácido 2-hidroxi-5-[(E)-2-{4-[(piridin-2-il)sulfamoil]fenil}diazen-1-il]benzoico” está compuesta de mesalazina y sulfapiridina, y tiene fórmula (II):Mesalazine is one of the two components of another aminosalicylate: sulfasalazine. "Sulfasalazine or 2-hydroxy-5 - [(E) -2- {4 - [(pyridin-2-yl) sulfamoyl] phenyl} diazen-1-yl] benzoic acid" is composed of mesalazine and sulfapyridine, and has Formula (II):

La sulfasalazina pertenece al grupo de las sulfonamidas, al contener azufre, y es un derivado de la mesalazina (ácido 5-aminosalicílico, 5-ASA). Se utiliza principalmente como agente antiinflamatorio en el tratamiento de la EII y de la artritis reumatoide, gracias a su efecto inmunomodulador sobre el sistema inmunitario. Sulfasalazine belongs to the sulfonamide group, containing sulfur, and is a derivative of mesalazine ( 5-aminosalicylic acid, 5-ASA). It is mainly used as an anti-inflammatory agent in the treatment of IBD and rheumatoid arthritis, thanks to its immunomodulatory effect on the immune system.

La "osalazina o acido 5-[(2Z)-2-(3-carboxi-4-oxocicloesa-2,5-dien-1-iliden)idrazino]-2-hidroxibenzoico” es otro aminosalicilato de fórmula (III):The "osalazine or 5 - [(2Z) -2- (3-carboxy-4-oxocycloesa-2,5-dien-1-ylidene) idrazino] -2-hydroxybenzoic acid" is another aminosalicylate of formula (III):

La “balsalazida, E)-5-([4-(2-carboxietilcarbamoyl)fenil]diacenil)-2-ácido hidroxibenzoico o 4-aminobenzoilalanina” es un fármaco antiinflamatorio utilizado en la EII de fórmula (IV):"Balsalazide, E) -5 - ([4- (2-carboxyethylcarbamoyl) phenyl] diacenyl) -2-hydroxybenzoic acid or 4-aminobenzoylalanine" is an anti-inflammatory drug used in IBD of formula (IV):

La balsalazida se administra generalmente como la sal disódica. La balsalazida libera 5-ASA en el intestino grueso. Este fármaco mejora la entrega del principio activo al intestino grueso, mejorando el tratamiento de la colitis ulcerosa.Balsalazide is generally administered as the disodium salt. Balsalazide releases 5-ASA in the large intestine. This drug improves the delivery of the active ingredient to the large intestine, improving the treatment of ulcerative colitis.

La "ipsalazida o 4-aminobenzoil glicina” es un fármaco antiinflamatorio que tiene fórmula (V): The "ipsalazide or 4-aminobenzoyl glycine" is an anti-inflammatory drug having formula (V):

La "bensalazida o ácido para-aminobenzóico” es un fármaco antiinflamatorio que tiene fórmula (VI):The "bensalazide or para-aminobenzoic acid" is an anti-inflammatory drug having formula (VI):

Fórmula (VI)Formula (VI)

En una realización preferida de este aspecto de la invención, el aminosalicilato se selecciona de la lista que comprende o consiste en: mesalazina (5-aminosalicilato), sulfasalazina, olsalazina, balsalazida, ipsalazida y bensalazida o cualquiera de sus sales, ésteres, tautómeros, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, o cualquiera de sus combinaciones.In a preferred embodiment of this aspect of the invention, the aminosalicylate is selected from the list comprising or consisting of: mesalazine (5-aminosalicylate), sulfasalazine, olsalazine, balsalazide, ipsalazide and bensalazide or any of its salts, esters, tautomers, pharmaceutically acceptable solvates and hydrates, or any combination thereof.

En otra realización preferida de este aspecto, el aminosalicilato es el 5-ASA, de fórmula (I), o cualquiera de sus sales, ésteres, tautómeros, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, o cualquiera de sus combinaciones. In another preferred embodiment of this aspect, the aminosalicylate is 5-ASA, of formula (I), or any of its pharmaceutically acceptable salts, esters, tautomers, solvates and hydrates, or any combination thereof.

En otra realización preferida de este aspecto, el aminosalicilato es la sulfasalazina, de fórmula (II), o cualquiera de sus sales, ésteres, tautómeros, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, o cualquiera de sus combinaciones.In another preferred embodiment of this aspect, the aminosalicylate is sulfasalazine, of formula (II), or any of its pharmaceutically acceptable salts, esters, tautomers, solvates and hydrates, or any combination thereof.

Los compuestos de la presente invención representados por las fórmulas (I-VI) pueden incluir isómeros, dependiendo de la presencia de enlaces múltiples, incluyendo isómeros ópticos o enantiómeros, dependiendo de la presencia de centros quirales. Los isómeros, enantiómeros o diastereoisómeros individuales y las mezclas de los mismos caen dentro del alcance de la presente invención, es decir, el término isómero también se refiere a cualquier mezcla de isómeros, como diastereómeros, racémicos, etc., incluso a sus isómeros ópticamente activos o las mezclas en distintas proporciones de los mismos. Los enantiómeros o diastereoisómeros individuales, así como sus mezclas, pueden separarse mediante técnicas convencionales.The compounds of the present invention represented by the formulas (I-VI) can include isomers, depending on the presence of multiple bonds, including optical isomers or enantiomers, depending on the presence of chiral centers. Individual isomers, enantiomers or diastereomers and mixtures thereof fall within the scope of the present invention, i.e., the term isomer also refers to any mixture of isomers, such as diastereomers, racemates, etc., even to their optically isomers active or mixtures in different proportions thereof. The individual enantiomers or diastereomers, as well as their mixtures, can be separated by conventional techniques.

Asimismo, dentro del alcance de esta invención se encuentran los profármacos de los compuestos de las fórmulas (I-VI). El término “prodroga” o “profármaco” tal como aquí se utiliza incluye cualquier derivado de los compuestos de fórmulas (I-VI) -por ejemplo y no limitativamente: ésteres (incluyendo ésteres de ácidos carboxílicos, ésteres de aminoácidos, ésteres de fosfato, ésteres de sulfonato de sales metálicas, etc.), carbamatos, amidas, etc.-que al ser administrado a un individuo puede ser transformado directa o indirectamente en dichos compuestos de fórmulas (I-VI) en el mencionado individuo. Ventajosamente, dicho derivado es un compuesto que aumenta la biodisponibilidad de los compuestos de fórmulas (I-VI) cuando se administra a un individuo o que potencia la liberación de los compuestos de fórmulas (I-VI) en un compartimento biológico. La naturaleza de dicho derivado no es crítica siempre y cuando pueda ser administrado a un individuo y proporcione los compuestos de fórmulas (I) en un compartimento biológico de un individuo. La preparación de dicho profármaco puede llevarse a cabo mediante métodos convencionales conocidos por los expertos en la materia.Also, within the scope of this invention are prodrugs of the compounds of formulas (I-VI). The term "prodrug" or "prodrug" as used herein includes any derivative of the compounds of formulas (I-VI) -for example and not limitatively: esters (including esters of carboxylic acids, amino acid esters, phosphate esters, sulfonate esters of metal salts, etc.), carbamates, amides, etc., which when administered to an individual can be transformed directly or indirectly into said compounds of formulas (I-VI) in said individual. Advantageously, said derivative is a compound that increases the bioavailability of the compounds of formulas (I-VI) when administered to an individual or that enhances the release of the compounds of formulas (I-VI) in a biological compartment. The nature of said derivative is not critical as long as it can be administered to an individual and provides the compounds of formulas (I) in a biological compartment of an individual. The preparation of said prodrug can be carried out by conventional methods known to those skilled in the art.

Tal como aquí se utiliza, el término "derivado" incluye tanto a compuestos farmacéuticamente aceptables, es decir, derivados de los compuestos de fórmulas (I-VI) que pueden ser utilizados en la elaboración de un medicamento o composiciones alimentarias, como derivados farmacéuticamente no aceptables, ya que éstos pueden ser útiles en la preparación de derivados farmacéuticamente aceptables.As used herein, the term "derivative" includes both pharmaceutically acceptable compounds, ie, derivatives of the compounds of formulas (I-VI) that can be used in the manufacture of a medicament or food compositions, and pharmaceutically derivatives thereof. acceptable, since these may be useful in the preparation of pharmaceutically acceptable derivatives.

Los compuestos de la invención pueden estar en forma cristalina como compuestos libres o como solvatos. En este sentido, el término “solvato”, tal como aquí se utiliza, incluye tanto solvatos farmacéuticamente aceptables, es decir, solvatos de los compuestos de fórmulas (I VI) que pueden ser utilizados en la elaboración de un medicamento, como solvatos farmacéuticamente no aceptables, los cuales pueden ser útiles en la preparación de solvatos o sales farmacéuticamente aceptables. La naturaleza del solvato farmacéuticamente aceptable no es crítica siempre y cuando sea farmacéuticamente aceptable. En una realización particular, el solvato es un hidrato. Los solvatos pueden obtenerse por métodos convencionales de solvatación conocidos por los expertos en la materia.The compounds of the invention may be in crystalline form as free compounds or as solvates. In this sense, the term "solvate", as used herein, includes both pharmaceutically acceptable solvates, ie, solvates of the compounds of formulas (I VI) that can be used in the manufacture of a medicament, such as pharmaceutically unavailable solvates, which may be useful in the preparation of solvates or pharmaceutically acceptable salts. The nature of the pharmaceutically acceptable solvate is not critical as long as it is pharmaceutically acceptable. In a particular embodiment, the solvate is a hydrate. The solvates can be obtained by conventional solvation methods known to those skilled in the art.

Para su aplicación en terapia, los compuestos de fórmulas (I-VI), sus sales, profármacos o solvatos, se encontrarán, preferentemente, en una forma farmacéuticamente aceptable o sustancialmente pura, es decir, que tiene un nivel de pureza farmacéuticamente aceptable excluyendo los aditivos farmacéuticos normales tales como diluyentes y portadores, y no incluyendo material considerado tóxico a niveles de dosificación normales. Los niveles de pureza para el principio activo son preferiblemente superiores al 50%, más preferiblemente superiores al 70%, y todavía más preferiblemente superiores al 90%. En una realización preferida, son superiores al 95% de compuestos de fórmulas (I-III), o de sus sales, solvatos o profármacos.For their application in therapy, the compounds of formulas (I-VI), their salts, prodrugs or solvates, will preferably be in a pharmaceutically acceptable or substantially pure form, ie, having a pharmaceutically acceptable level of purity excluding the normal pharmaceutical additives such as diluents and carriers, and not including material considered toxic at normal dosage levels. The purity levels for the active ingredient are preferably greater than 50%, more preferably greater than 70%, and still more preferably greater than 90%. In a preferred embodiment, they are greater than 95% of compounds of formulas (I-III), or of their salts, solvates or prodrugs.

Los compuestos descritos en la presente invención, sus sales, profármacos y/o solvatos así como las composiciones farmacéuticas que los contienen pueden ser utilizados junto con otros fármacos, o principios activos, adicionales para proporcionar una terapia de combinación. Dichos fármacos adicionales pueden formar parte de la misma composición farmacéutica o, alternativamente, pueden ser proporcionados en forma de una composición separada para su administración simultánea o no a la de la composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I-VI), o una sal, profármaco o solvato del mismo. The compounds described in the present invention, their salts, prodrugs and / or solvates as well as the pharmaceutical compositions containing them can be used together with other drugs, or additional active ingredients, to provide a combination therapy. Said additional drugs can be part of the same pharmaceutical composition or, alternatively, they can be provided in the form of a separate composition for simultaneous administration or not to that of the pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I-VI), or a salt, prodrug or solvate thereof.

En otra realización preferida de este aspecto de la invención, la composición de la invención comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable.In another preferred embodiment of this aspect of the invention, the composition of the invention comprises a pharmaceutically acceptable carrier.

Los vehículos farmacéuticos adecuados para la administración de las composiciones proporcionadas en la presente memoria incluyen cualquiera de los vehículos conocidos por los expertos en la materia que se consideran adecuados para el modo de administración particular. Por consiguiente, un aspecto adicional de la presente invención incluye composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de la invención descritos anteriormente junto a un vehículo farmacéuticamente aceptable. Para su administración, los compuestos se combinan normalmente con uno o más adyuvantes apropiados para la ruta de administración indicada. Los compuestos pueden mezclarse con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, ácido esteárico, talco, estearato de magnesio, óxido de magnesio sales de sodio y calcio de ácidos fosfórico y sulfúrico, acacia, gelatina, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, y/o alcohol polivinílico. Alternativamente los compuestos de esta invención se pueden disolver en solución salina, agua, polietilenglicol, propilenglicol, soluciones coloidales de carboximetilcelulos, etanol, aceite de maíz, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, goma de tragacanto, y / o diversos tampones. Otros adyuvantes y modos de administración son bien conocidos en la técnica farmacéutica. El vehículo o diluyente puede incluir material de retardo temporal, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o con una cera, u otros materiales bien conocidos en la técnica. Pharmaceutical carriers suitable for the administration of the compositions provided herein include any of the vehicles known to those skilled in the art which are considered suitable for the particular mode of administration. Accordingly, a further aspect of the present invention includes pharmaceutical compositions comprising one or more compounds of the invention described above together with a pharmaceutically acceptable carrier. For administration, the compounds are usually combined with one or more adjuvants appropriate for the indicated route of administration. The compounds can be mixed with lactose, sucrose, starch powder, alkanoic acid cellulose esters, acid stearic, talc, magnesium stearate, magnesium oxide, sodium and calcium salts of phosphoric and sulfuric acids, acacia, gelatin, sodium alginate, polyvinylpyrrolidone, and / or polyvinyl alcohol. Alternatively the compounds of this invention can be dissolved in saline, water, polyethylene glycol, propylene glycol, colloidal carboxymethylcellulose solutions, ethanol, corn oil, peanut oil, cottonseed oil, sesame oil, gum tragacanth, and / or different tampons. Other adjuvants and modes of administration are well known in the pharmaceutical art. The carrier or diluent may include time delay material, such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate alone or with a wax, or other materials well known in the art.

En otra realización preferida de este aspecto de la invención, la composición de la invención comprende un adyuvante.In another preferred embodiment of this aspect of the invention, the composition of the invention comprises an adjuvant.

Los adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden ser utilizados en dichas composiciones son los adyuvantes y vehículos conocidos por los técnicos en la materia y utilizados habitualmente en la elaboración de composiciones terapéuticas.The pharmaceutically acceptable adjuvants and vehicles that can be used in said compositions are the adjuvants and vehicles known to those skilled in the art and commonly used in the preparation of therapeutic compositions.

En otra realización preferida de este aspecto de la invención, la composición de la invención además comprende otro principio activo. Preferiblemente, este principio activo adicional se selecciona de la lista que comprende o consiste en: antibióticos, prebióticos, probióticos, fármacos neuroprotectores, IMAO-B, agentes antiapoptóticos, antagonistas de los receptores de glutamato N-metil-D-aspartato (NMDA), bloqueantes de la liberacion de glutamato, coezima Q10, vitamina E, antioxidantes, antiinflamatorios, minociclina, inhibidores de la Cox-2 y/o agonistas dopaminérgicos, o cualquiera de sus combinaciones.In another preferred embodiment of this aspect of the invention, the composition of the invention further comprises another active ingredient. Preferably, this additional active ingredient is selected from the list comprising or consisting of: antibiotics, prebiotics, probiotics, neuroprotective drugs, MAO-B, antiapoptotic agents, glutamate receptor antagonists N-methyl-D-aspartate (NMDA), blockers of the release of glutamate, coezyme Q10, vitamin E, antioxidants, anti-inflammatories, minocycline, Cox-2 inhibitors and / or dopamine agonists, or any of their combinations.

El ingrediente activo puede administrarse de una vez, o puede dividirse en varias dosis más pequeñas para administrarse a intervalos de tiempo. Se entiende que la dosificación y la duración precisa del tratamiento son función de la enfermedad que se trata y pueden determinarse empíricamente usando protocolos de ensayos conocidos o por extrapolación a partir de datos de ensayo in vivo o in vitro. Debe indicarse que las concentraciones y valores de dosificación también pueden variar con la gravedad de la afección a aliviar. Además, debe entenderse que para cualquier sujeto particular, los regímenes de dosificación específicos deben ajustarse a lo largo del tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el criterio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones, y que los intervalos de concentración expuestos en la presente memoria son sólo ilustrativos y no pretenden limitar el alcance o práctica de las composiciones reivindicadas. The active ingredient can be administered at one time, or it can be divided into several smaller doses to be administered at time intervals. It is understood that the dosage and precise duration of treatment are a function of the disease being treated and can be determined empirically using known assay protocols or by extrapolation from in vivo or in vitro assay data. It should be noted that the concentrations and dosage values may also vary with the severity of the condition to be alleviated. Furthermore, it should be understood that for any particular subject, the specific dosage regimens should be adjusted over time according to the individual need and professional judgment of the person administering or supervising the administration of the compositions, and that the intervals of The concentrations set forth herein are illustrative only and are not intended to limit the scope or practice of the claimed compositions.

Como se emplea aquí, el término "principio activo", "substancia activa", "substancia farmacéuticamente activa", "ingrediente activo" ó "ingrediente farmacéuticamente activo" significa cualquier componente que potencialmente proporcione una actividad farmacológica u otro efecto diferente en el diagnóstico, cura, mitigación, tratamiento, o prevención de una enfermedad, o que afecta a la estructura o función del cuerpo del hombre u otros animales. El término incluye aquellos componentes que promueven un cambio químico en la elaboración del fármaco y están presentes en el mismo de una forma modificada prevista que proporciona la actividad específica o el efecto.As used herein, the term "active ingredient", "active substance", "pharmaceutically active substance", "active ingredient" or "pharmaceutically active ingredient" means any component that potentially provides a pharmacological activity or other different effect in diagnosis, cure, mitigation, treatment, or prevention of a disease, or that affects the structure or function of the body of man or other animals. The term includes those components that promote a chemical change in the manufacture of the drug and are present therein in a planned modified form that provides the specific activity or effect.

Otro aspecto de la invención se refiere a una forma farmacéutica, de ahora en adelante forma farmacéutica de la invención, que comprende el compuesto de la invención o la composición de la invención.Another aspect of the invention relates to a pharmaceutical form, hereinafter pharmaceutical form of the invention, which comprises the compound of the invention or the composition of the invention.

En esta memoria se entiende por "forma farmacéutica" la mezcla de uno o más principios activos con o sin aditivos que presentan características físicas para su adecuada dosificación, conservación, administración y biodisponibilidad.In this specification "pharmaceutical form" is understood as the mixture of one or more active ingredients with or without additives that have physical characteristics for their appropriate dosage, storage, administration and bioavailability.

En otra realización preferida de la presente invención, las composiciones y formas farmacéuticas de la invención son adecuadas para la administración oral, en forma sólida o líquida. Las posibles formas para la administración oral son tabletas, cápsulas, siropes o soluciones y pueden contener excipientes convencionales conocidos en el ámbito farmacéutico, como agentes agregantes (p.e. sirope, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinil pirrolidona), rellenos (p.e. lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina), disgregantes (p.e. almidón, polivinil pirrolidona o celulosa microcristalina) o un surfactante farmacéuticamente aceptable como el lauril sulfato de sodio. Otras formas farmacéuticas pueden ser los sistemas coloidales, dentro de los cuales se incluyen nanoemulsiones, nanocápsulas y nanopartículas poliméricas. Preferiblemente, la composición de la invención se administra de manera oral y/o rectal.In another preferred embodiment of the present invention, the compositions and dosage forms of the invention are suitable for oral administration, in solid or liquid form. Possible forms for oral administration are tablets, capsules, syrups or solutions and may contain conventional excipients known in the pharmaceutical field, as aggregating agents (eg syrup, acacia, gelatin, sorbitol, tragacanth or polyvinyl pyrrolidone), fillers (eg lactose, sugar, corn starch, calcium phosphate, sorbitol or glycine), disintegrants (eg starch, polyvinyl pyrrolidone or microcrystalline cellulose) or a pharmaceutically acceptable surfactant such as sodium lauryl sulfate. Other pharmaceutical forms can be colloidal systems, which include nanoemulsions, nanocapsules and polymeric nanoparticles. Preferably, the composition of the invention is administered orally and / or rectally.

Las composiciones para administración oral pueden ser preparadas por métodos los convencionales de Farmacia Galénica, como mezcla y dispersión. Las tabletas se pueden recubrir siguiendo métodos conocidos en la industria farmacéutica.The compositions for oral administration can be prepared by conventional methods of Farmacia Galénica, as a mixture and dispersion. The tablets can be coated following methods known in the pharmaceutical industry.

Las composiciones y formas farmacéuticas se pueden adaptar para la administración parenteral, como soluciones estériles, suspensiones, o liofilizados de los productos de la invención, empleando la dosis adecuada. Se pueden emplear excipientes adecuados, como agentes tamponadores del pH o surfactantes. The compositions and dosage forms can be adapted for parenteral administration, such as sterile solutions, suspensions, or lyophilisates of the products of the invention, using the appropriate dose. Suitable excipients may be employed, such as pH buffering agents or surfactants.

Las formulaciones anteriormente mencionadas pueden ser preparadas usando métodos convencionales, como los descritos en las Farmacopeas de diferentes países y en otros textos de referencia.The aforementioned formulations can be prepared using conventional methods, such as those described in the Pharmacopoeias of different countries and in other reference texts.

La administración de los compuestos, composiciones o formas farmacéuticas de la presente invención puede ser realizada mediante cualquier método adecuado, como la infusión intravenosa y las vías oral y/o recta, tópica o parenteral. Preferiblemente, la administración se realiza de manera oral y/o rectal.The administration of the compounds, compositions or pharmaceutical forms of the present invention can be carried out by any suitable method, such as intravenous infusion and oral and / or straight, topical or parenteral routes. Preferably, the administration is carried out orally and / or rectally.

La cantidad administrada de un compuesto de la presente invención dependerá de la relativa eficacia del compuesto elegido, la severidad de la enfermedad a tratar y el peso del paciente. Sin embargo, los compuestos de esta invención serán administrados una o más veces al día, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4 veces diarias, preferiblemente 1 o 2 veces al días, con una dosis total entre 1 y 5000 mg/Kg/día , y más preferiblemente entre 500-5000 mg/día. Es importante tener en cuenta que puede ser necesario introducir variaciones en la dosis, dependiendo de la edad y de la condición del paciente, así como modificaciones en la vía de administración.The amount administered of a compound of the present invention will depend on the relative efficacy of the compound chosen, the severity of the disease to be treated and the weight of the patient. However, the compounds of this invention will be administered one or more times per day, for example 1, 2, 3 or 4 times daily, preferably 1 or 2 times a day, with a total dose between 1 and 5000 mg / Kg / day. , and more preferably between 500-5000 mg / day. It is important to bear in mind that it may be necessary to introduce variations in the dose, depending on the age and condition of the patient, as well as changes in the route of administration.

En el sentido utilizado en esta descripción, la expresión "cantidad terapéuticamente efectiva” se refiere a la cantidad del agente o compuesto capaz de desarrollar la acción terapéutica determinada por sus propiedades farmacológicas, calculada para producir el efecto deseado y, en general, vendrá determinada, entre otras causas, por las características propias de los compuestos, incluyendo la edad, estado del paciente, la severidad de la alteración o trastorno, y de la ruta y frecuencia de administración.In the sense used in this description, the term "therapeutically effective amount" refers to the amount of the agent or compound capable of developing the therapeutic action determined by its pharmacological properties, calculated to produce the desired effect and, in general, will be determined, among other causes, due to the characteristics of the compounds, including age, condition of the patient, the severity of the disorder or disorder, and the route and frequency of administration.

Los compuestos y composiciones de la presente invención pueden ser empleados junto con otros medicamentos en terapias combinadas. Los otros fármacos pueden formar parte de la misma composición o de otra composición diferente, para su administración al mismo tiempo o en tiempos diferentes.The compounds and compositions of the present invention can be used together with other medicaments in combination therapies. The other drugs can be part of the same composition or of a different composition, for administration at the same time or at different times.

El término "tratamiento" tal como se entiende en la presente invención se refiere a combatir los efectos causados como consecuencia de una enfermedad o condición patológica de interés en un sujeto (preferiblemente mamífero, y más preferiblemente un humano) que incluye:The term "treatment" as understood in the present invention relates to combating the effects caused as a consequence of a disease or pathological condition of interest in a subject (preferably mammal, and more preferably a human) which includes:

(i) inhibir la enfermedad o condición patológica, es decir, detener su desarrollo;(i) inhibit the disease or pathological condition, that is, stop its development;

(ii) aliviar la enfermedad o la condición patológica, es decir, causar la regresión de la enfermedad o la condición patológica o su sintomatología; (ii) alleviating the disease or the pathological condition, that is, causing the regression of the disease or the pathological condition or its symptomatology;

(iii) estabilizar la enfermedad o la condición patológica.(iii) stabilize the disease or the pathological condition.

El término "prevención" tal como se entiende en la presente invención consiste en evitar la aparición de la enfermedad, es decir, evitar que se produzca la enfermedad o la condición patológica en un sujeto (preferiblemente mamífero, y más preferiblemente un humano), en particular, cuando dicho sujeto tiene predisposición por la condición patológica.The term "prevention" as understood in the present invention is to prevent the occurrence of the disease, i.e. to prevent the occurrence of the disease or pathological condition in a subject (preferably mammal, and more preferably a human), in particular, when said subject has a predisposition for the pathological condition.

En esta memoria se entiende por “péptido agregante” y/o “proteína agregante” los péptidos, polipéptidos o proteínas que se encuentran comúnmente formando agregados en las enfermedades neurodegenerativas. Entre estas proteínas se encuentran, pero sin limitarnos, la a-sinucleina (SEQ ID NO: 1).In this specification, "aggregating peptide" and / or "aggregating protein" are understood as the peptides, polypeptides or proteins that are commonly found forming aggregates in neurodegenerative diseases. Among these proteins are found, but without limitation, a-synuclein (SEQ ID NO: 1).

En otra realización preferida de este aspecto de la invención, la proteína agregante se selecciona de la lista que comprende o consiste en a-sinucleina, huntingtina, péptido betaamiloide, TDP-43, FUS, tau, Prion Protein, Fibronectin y SOD1.In another preferred embodiment of this aspect of the invention, the aggregating protein is selected from the list comprising or consisting of a-synuclein, huntingtin, beta-amyloid peptide, TDP-43, FUS, tau, Prion Protein, Fibronectin and SOD1.

En otra realización preferida de este aspecto de la invención, la proteína agregante es la asinucleína, preferiblemente la a-sinucleína fosforilada intestinal.In another preferred embodiment of this aspect of the invention, the aggregating protein is asynuclein, preferably intestinal phosphorylated a-synuclein.

En esta memoria se entiende por “a-sinucleina o alfasinucleina” (SNCA, NACP, PARK1, PARK4, PD1, alpha-synuclein; non A-beta component of AD amyloid; synuclein alpha-140) es un miembro de la familia sinucleína, que también incluye la beta- y la gamma-sinucleína. Las sinucleinas se expresan abundantemente en el cerebro y la alfa- y la betasinucleína D2 inhiben la fosfolipasa selectivamente. La a-sinucleina puede servir para integrar la señalización y el tráfico de membrana presináptica. Los defectos en a- sinucleina han sido implicados en la patogénesis de la enfermedad de Parkinson. La a-sinucleina es un componente principal de las placas amiloides en el cerebro de pacientes con enfermedad de Alzheimer. Se han identificado dos isoformas diferentes para este gen. Su secuencia aminoacídica corresponde a la SEQ ID NO: 1.In this specification is meant "a-synuclein or alfasinuclein" (SNCA, NACP, PARK1, PARK4, PD1, alpha-synuclein , non A-beta component of AD amyloid , synuclein alpha-140) is a member of the synuclein family, which also includes beta- and gamma-synuclein. Synucleins are abundantly expressed in the brain and alpha- and betasinuclein D2 selectively inhibit phospholipase. A-synuclein can be used to integrate signaling and presynaptic membrane traffic. Defects in a-synuclein have been implicated in the pathogenesis of Parkinson's disease. A-synuclein is a major component of amyloid plaques in the brain of patients with Alzheimer's disease. Two different isoforms have been identified for this gene. Its amino acid sequence corresponds to SEQ ID NO: 1.

En el contexto de la presente invención, el gen a-sinucleina se define también por una secuencia de nucleótidos o polinucleótido, que constituye la secuencia codificante de la proteína recogida en la SEQ ID NO: 1, y que comprendería diversas variantes procedentes de:In the context of the present invention, the a-synuclein gene is also defined by a nucleotide or polynucleotide sequence, which constitutes the coding sequence of the protein recited in SEQ ID NO: 1, and which would comprise various variants from:

a) moléculas de ácido nucleico que codifican un polipéptido que comprende la secuencia aminoacídica de la SEQ ID NO: 1,a) nucleic acid molecules encoding a polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1,

b) moléculas de ácido nucleico cuya cadena complementaria híbrida con la secuencia polinucleotídica de a), b) nucleic acid molecules whose complementary strand hybridizes with the polynucleotide sequence of a),

c) moléculas de ácido nucleico cuya secuencia difiere de a) y/o b) debido a la degeneración del código genético,c) nucleic acid molecules whose sequence differs from a) and / or b) due to the degeneracy of the genetic code,

d) moléculas de ácido nucleico que codifican un polipéptido que comprende la secuencia aminoacídica con una identidad de al menos un 80%, un 90%, un 95%, un 98% o un 99% con la SEQ ID NO: 1, y en las que el polipéptido codificado por dichos ácidos nucleicos posee la actividad y las características estructurales de la proteína a- sinucleina.d) nucleic acid molecules encoding a polypeptide comprising the amino acid sequence with at least 80%, 90%, 95%, 98% or 99% identity with SEQ ID NO: 1, and that the polypeptide encoded by said nucleic acids possesses the activity and structural characteristics of the α-synuclein protein.

Se encuentran disponibles varias secuencias de aminoácidos en las bases de datos para el péptido y la proteína de la invención, que difieren en uno o más aminoácidos de la secuencia de aminoácidos en la SEQ ID NO: 1. Estas variantes de péptidos y las proteínas están compuestas por la presente invención, siempre que tengan una actividad y el comportamiento estructural de dichas proteínas. Como se usa en este documento, las variantes de la proteína de la SEQ ID NO: 1, son proteínas con una secuencia de aminoácidos que difiere de la secuencia de aminoácidos de la proteína de la SEQ ID NO: 1, puede ser sustituido por otro aminoácido, siempre que la variante de la proteína resultante exhiba una actividad y el comportamiento estructural de dichas proteínas. La determinación de la actividad y el comportamiento estructural de dichas proteínas se puede realizar, por métodos conocidos en el estado de la técnica. En particular, se incluyen variantes de la proteína que difieren de la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID NO: 1.A number of amino acid sequences are available in the databases for the peptide and protein of the invention, which differ in one or more amino acids from the amino acid sequence in SEQ ID NO: 1. These peptide variants and proteins are composed by the present invention, provided that they have an activity and the structural behavior of said proteins. As used herein, the variants of the protein of SEQ ID NO: 1, are proteins with an amino acid sequence that differs from the amino acid sequence of the protein of SEQ ID NO: 1, can be substituted by another amino acid, provided that the variant of the resulting protein exhibits an activity and the structural behavior of said proteins. The determination of the activity and the structural behavior of said proteins can be carried out by methods known in the state of the art. In particular, variants of the protein that differ from the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 1 are included.

Se prefiere que las sustituciones sean sustituciones conservadoras, es decir, sustituciones de un residuo de aminoácido por otro aminoácido de una polaridad similar, que actúe como un equivalente funcional. Preferiblemente, el residuo de aminoácido usado como un sustituto se selecciona entre el mismo grupo de aminoácidos que el residuo de aminoácido que va a ser sustituido. Por ejemplo, un residuo hidrófobo puede ser sustituido con otro residuo hidrófobo, o un residuo polar puede ser sustituido con otro residuo polar que tenga la misma carga. Los aminoácidos funcionalmente homólogos que pueden ser utilizados para una sustitución conservadora comprenden, por ejemplo, aminoácidos no polares tales como glicina, valina, alanina, isoleucina, leucina, metionina, prolina, fenilalanina y triptófano. Los ejemplos de aminoácidos polares no cargados incluyen serina, treonina, glutamina, asparagina, tirosina y cisteína. Los ejemplos de aminoácidos polares cargados (básicos) incluyen histidina, arginina y lisina. Los ejemplos de aminoácidos polares cargados (ácidos) incluyen ácido aspártico y ácido glutámico. También están comprendidas por el término "variante", secuencias de proteína que incluyen más aminoácidos que la secuencia de la SEQ ID NO: 1.It is preferred that the substitutions are conservative substitutions, i.e., substitutions of one amino acid residue with another amino acid of a similar polarity, which acts as a functional equivalent. Preferably, the amino acid residue used as a substitute is selected from the same group of amino acids as the amino acid residue to be substituted. For example, a hydrophobic residue can be substituted with another hydrophobic residue, or a polar residue can be substituted with another polar residue having the same charge. Functionally homologous amino acids that can be used for a conservative substitution comprise, for example, non-polar amino acids such as glycine, valine, alanine, isoleucine, leucine, methionine, proline, phenylalanine and tryptophan. Examples of uncharged polar amino acids include serine, threonine, glutamine, asparagine, tyrosine and cysteine. Examples of charged (basic) polar amino acids include histidine, arginine and lysine. Examples of charged polar amino acids (acids) include aspartic acid and glutamic acid. Also included by the term "variant" are protein sequences that include more amino acids than the sequence of SEQ ID NO: 1.

La secuencia SEQ ID NO: 1 es la siguiente: The sequence SEQ ID NO: 1 is the following:

Met Asp Val Phe Met Lys Gly Leu Ser Lys Ala Lys Glu Gly Val Val Ala Ala Ala Glu Lys Thr Lys Gln Gly Val Ala Glu Ala Ala Gly Lys Thr Lys Glu Gly Val Leu Tyr Val Gly Ser Lys Thr Lys Glu Gly Val Val His Gly Val Ala Thr Val Ala Glu Lys Thr Lys Glu Gln Val Thr Asn Val Gly Gly Ala Val Val Thr Gly Val Thr Ala Val Ala Gln Lys Thr Val Glu Gly Ala Gly Ser Ile Ala Ala Ala Thr Gly Phe Val Lys Lys Asp Gln Leu Gly Lys Asn Glu Glu Gly Ala Pro Gln Glu Gly Ile Leu Glu Asp Met Pro Val Asp Pro Asp Asn Glu Ala Tyr Glu Met Pro Ser Glu Glu Gly Tyr Gln Asp Tyr Glu Pro Glu AlaMet Asp Val Phe Met Lys Gly Leu Ser Lys Wing Lys Glu Val Val Ala Wing Wing Glu Lys Thr Lys Gln Gly Val Wing Glu Wing Wing Gly Lys Thr Lys Glu Gly Val Leu Tyr Val Gly Ser Lys Thr Lys Glu Gly Val Val His Gly Val Ala Thr Val Ala Glu Lys Thr Lys Glu Gln Val Thr Asn Val Gly Gly Val Val Thr Val Val Thr Ala Val Ala Gln Lys Thr Val Glu Gly Ala Gly Ser Ile Ala Ala Ala Thr Gly Phe Val Lys Lys Asp Gln Leu Gly Lys Asn Glu Glu Gly Ala Pro Gln Glu Gly Ile Leu Glu Asp Met Pro Val Asp Pro Asp Asn Glu Ala Tyr Glu Met Pro Ser Glu Glu Gly Tyr Gln Asp Tyr Glu Pro Glu Ala

En la presente invención “a-sinucleina” se refiere tanto a la forma nativa no plegada y soluble como a aquella con modificaciones conformacionales y postraslacionales. Además, la a-sinucleína nativa puede ser modificada mediante, por ejemplo pero sin limitarnos, la sustitución de Ser/Ala por Cys, por ejemplo, a través de mutagénesis dirigida al sitio. Un ejemplo de este tipo se expone por Chang, EE.UU. 2006/0018918 A1.In the present invention "a-synuclein" refers to both the unfolded and soluble native form and that with conformational and post-translational modifications. In addition, native a-synuclein can be modified by, for example but not limiting, Ser / Ala substitution by Cys, for example, through site-directed mutagenesis. An example of this type is exposed by Chang, USA. 2006/0018918 A1.

En otra realización preferida de este aspecto de la invención, la enfermedad o trastorno relacionado con la a-sinucleína o a-sinucleinopatía se selecciona de la lista que consiste en: enfermedad de Parkinson, demencia con cuerpos de Lewy, la variante de cuerpos de Lewy de la enfermedad de Alzheimer, atrofia multisistema, enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down, esclerosis lateral amiotrófica, demencia frontotemporal, enfermedad de Gaucher, enfermedad de Huntington, Diabetes tipo II. la enfermedad de priones, la enfermedad de Creutzfeldt Jakob, esclerosis múltiple, síndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker, Kuru, el insomnio familiar fatal, amiloidosis cerebrovascular, glaucoma, degeneración macular relacionada con la edad, neurodegeneración debida a agregación de proteínas relacionado con la edad, síndromes psiquiátricos, esquizofrenia y/o trastornos similares a la esquizofrenia, o cualquiera de sus combinaciones.In another preferred embodiment of this aspect of the invention, the disease or disorder related to a-synuclein or a-synucleinopathy is selected from the list consisting of: Parkinson's disease, dementia with Lewy bodies, the Lewy body variant. of Alzheimer's disease, multisystem atrophy, Alzheimer's disease, Down syndrome, amyotrophic lateral sclerosis, frontotemporal dementia, Gaucher's disease, Huntington's disease, Type II diabetes. prion disease, Creutzfeldt Jakob disease, multiple sclerosis, Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome, Kuru, fatal familial insomnia, cerebrovascular amyloidosis, glaucoma, age-related macular degeneration, neurodegeneration due to protein aggregation related to age, psychiatric syndromes, schizophrenia and / or disorders similar to schizophrenia, or any of their combinations.

En otra realización preferida de este aspecto de la invención, la enfermedad o trastorno es la enfermedad de Parkinson o cualquier sinucleinopatía con cuerpos de Lewy.In another preferred embodiment of this aspect of the invention, the disease or disorder is Parkinson's disease or any synucleinopathy with Lewy bodies.

Dentro de esta actividad también se encuentra la actividad inmunogénica. Además de utilizar la proteína recombinante o péptidos sintéticos, a-sinucleína se puede derivar directamente de los cuerpos de Lewy presentes en la autopsia post mortem del tejido cerebral humano de los casos con a-sinucleinopatías. Tanto soluble (es decir, preparaciones solubles en solución salina tamponada con Tris) e insoluble (es decir, preparaciones insolubles en solución salina tamponada con Tris) las fracciones de a-sinucleina se purifican. Estas preparaciones de muestras se pueden inyectar en animales como tal, o fraccionado por métodos cromatográficos antes de la inyección. Los anticuerpos generados se pueden utilizan para el tratamiento de los pacientes en un esquema de vacunación pasiva o en inmunoensayos de diagnóstico.Immunogenic activity is also found within this activity. In addition to using the recombinant protein or synthetic peptides, a-synuclein can be derived directly from Lewy bodies present in post mortem autopsy of human brain tissue from cases with a-synucleinopathies. Both soluble (ie, soluble preparations in Tris-buffered saline) and insoluble (ie, insoluble preparations in Tris-buffered saline) the a-synuclein fractions are purified. These sample preparations can be injected into animals as such, or fractionated by chromatographic methods prior to injection. The antibodies generated can be used for the treatment of patients in a passive vaccination scheme or in diagnostic immunoassays.

En una realización preferida de este aspecto de la invención, la composición de la invención se administra a grupos de individuos o sujetos con un mayor potencial de desarrollar la enfermedad de Parkinson. Los grupos de riesgo pueden ser: sujetos con hiposmia idiopática, estreñimiento crónico, depresión crónica, trastorno de conducta del sueño REM, parkinsonismo genético o cualquier patología relacionada con la enfermedad de Parkinson. In a preferred embodiment of this aspect of the invention, the composition of the invention is administered to groups of individuals or subjects with a greater potential to develop Parkinson's disease. The risk groups can be: subjects with idiopathic hyposmia, chronic constipation, chronic depression, conduct disorder of REM sleep, genetic parkinsonism or any pathology related to Parkinson's disease.

En esta memoria los términos "Parkinson”, "Enfermedad del Parkinson”, "mal de Parkinson”, "parkinsonismo idiopático”, "parálisis agitante” se usan indistintamente y se refieren a un trastorno neurodegenerativo crónico que lleva a una incapacidad progresiva. Se clasifica dentro de los trastornos del movimiento y también produce alteraciones de la función cognitiva, función autónoma y expresión de emociones.In this report, the terms "Parkinson", "Parkinson's disease", "Parkinson's disease", "idiopathic parkinsonism", "agitation paralysis" are used interchangeably and refer to a chronic neurodegenerative disorder that leads to progressive disability. within the movement disorders and also produces alterations of the cognitive function, autonomous function and expression of emotions.

Los pacientes con Parkinson suelen presentar alguno de estos signos: Temblor en reposo (aproximadamente en el 85% de los casos), Hipertonía Muscular o rigidez muscular, Bradicinesia, Pérdida de reflejos posturales y/o Temblor cefálico segmentario. No todos los síntomas aparecen en todos los pacientes y la evolución y progresión de la enfermedad es muy variable según los casos. Los síntomas empeoran gradualmente con el tiempo.Patients with Parkinson's usually present some of these signs: Tremor at rest (in approximately 85% of cases), Muscular hypertension or muscle stiffness, Bradykinesia, Loss of postural reflexes and / or Segmental cephalic tremor. Not all symptoms appear in all patients and the evolution and progression of the disease is very variable depending on the case. The symptoms gradually get worse over time.

Las escalas para determinar la severidad del Pakinson son: Por un lado, la escala de Hoehn y Yahr donde los síntomas de movimientos se evalúa en severidad en una escala de 1 a 5. En esta escala, dependiendo de las dificultades de una persona para realizar sus actividades, se asigna una puntuación de 1 y 2 (levere a moderado) represente el tempranoescenario del cuadro, puntuación de 2 y 3 (moderado a severo) en el cuadro de evolución media y puntuación de 4 y 5 el cuadro avanzado (severo a invalidante). Por otro lado, se encuentra la escala de evaluación de la Enfermedad de Parkinson UPDRS (Unified Parkinson Disease Rating Scale) que tiene en cuenta dificultades, capacidad de realizar actividades diarias, comportamiento, humor, y complicaciones cognoscitivos del tratamiento junto con síntomas del movimiento.The scales to determine the severity of Pakinson are: On the one hand, the scale of Hoehn and Yahr where the symptoms of movements is evaluated in severity on a scale of 1 to 5. On this scale, depending on the difficulties of a person to perform its activities, a score of 1 and 2 (moderate to moderate) is assigned to represent the early stage of the table, score of 2 and 3 (moderate to severe) in the table of average evolution and score of 4 and 5 the advanced table (severe to invalidating). On the other hand, there is the UPDRS ( Unified Parkinson's Disease Rating Scale) assessment scale that takes into account difficulties, ability to perform daily activities, behavior, mood, and cognitive complications of treatment along with movement symptoms.

El término "identidad", tal y como se utiliza en esta memoria, hace referencia a la proporción de aminoácidos idénticos entre dos secuencias aminoácidicas que se comparan.The term "identity", as used herein, refers to the proportion of identical amino acids between two amino acid sequences that are compared.

El término "homología", tal y como se utiliza en esta memoria, hace referencia a la semejanza entre dos estructuras debida a una ascendencia evolutiva común, y más concretamente, a la semejanza entre los aminoácidos de dos o más proteínas o secuencias aminoacídicas. The term "homology", as used herein, refers to the similarity between two structures due to a common evolutionary ancestry, and more specifically, to the similarity between the amino acids of two or more proteins or amino acid sequences.

PREPARACIÓN COMBINADA DE LA INVENCIÓN Y USOSCOMBINED PREPARATION OF THE INVENTION AND USES

Un segundo aspecto de la invención se refiere a una preparación combinada, de ahora en adelante preparación combinada de la invención, que comprende:A second aspect of the invention relates to a combined preparation, hereinafter combined preparation of the invention, comprising:

a) Un COMPONENTE A que es un compuesto según se describe en el primer aspecto de la invención,a) A COMPONENT A which is a compound as described in the first aspect of the invention,

b) Un COMPONENTE B que es un compuesto que se selecciona de entre: antibióticos, prebióticos, probióticos, fármacos neuroprotectores, IMAO-B, agentes antiapoptóticos, antagonistas de los receptores de glutamato N-metil-D-aspartato (NMDA), bloqueantes de la liberacion de glutamato, coezima Q10, vitamina E, antioxidantes, antiinflamatorios, minociclina, inhibidores de la Cox-2 y/o agonistas dopaminérgicos, o cualquiera de sus combinaciones.b) A COMPONENT B which is a compound selected from: antibiotics, prebiotics, probiotics, neuroprotective drugs, MAO-B, antiapoptotic agents, glutamate receptor antagonists N-methyl-D-aspartate (NMDA), blockers the release of glutamate, coezyme Q10, vitamin E, antioxidants, anti-inflammatories, minocycline, Cox-2 inhibitors and / or dopamine agonists, or any of their combinations.

Debe enfatizarse que el término "preparación combinada" o también denominada "yuxtaposición", en esta memoria, significa que los componentes de la preparación combinada no necesitan encontrarse presentes como unión, por ejemplo en una composición verdadera, para poder encontrarse disponibles para su aplicación combinada, separada o secuencial. De esta manera, la expresión "yuxtapuesta" implica que no resulta necesariamente una combinación verdadera, a la vista de la separación física de los componentesIt should be emphasized that the term "combined preparation" or also referred to as "juxtaposition", in this specification, means that the components of the combined preparation do not need to be present as a bond, for example in a true composition, in order to be available for their combined application , separate or sequential. In this way, the expression "juxtaposed" implies that it is not necessarily a true combination, in view of the physical separation of the components

Un tercer aspecto de la invención se refiere al uso por separado, simultáneo o secuencial de los principios activos de la preparación combinada de la invención (o del componente A y del componente B de la preparación combinada) para la elaboración de un medicamento. A third aspect of the invention relates to the separate, simultaneous or sequential use of the active ingredients of the combined preparation of the invention (or of component A and component B of the combined preparation) for the manufacture of a medicament.

Un cuarto aspecto de la invención se refiere al uso por separado, simultáneo o secuencial de los principios activos de la preparación combinada de la invención en la elaboración de un medicamento para el alivio, mejora, prevención y/o tratamiento de enfermedades o trastornos relacionados con una proteína agregante, preferiblemente la enfermedad de Parkinson.A fourth aspect of the invention relates to the separate, simultaneous or sequential use of the active ingredients of the combined preparation of the invention in the preparation of a medicament for the alleviation, improvement, prevention and / or treatment of diseases or disorders related to an aggregating protein, preferably Parkinson's disease.

En una realización preferida de este aspecto de la invención, la proteína agregante es la asinucleína fosforilada intestinal.In a preferred embodiment of this aspect of the invention, the aggregating protein is intestinal phosphorylated asynuclein.

En otra realización preferida de este aspecto de la invención, la enfermedad o trastorno relacionado con la a-sinucleína o a-sinucleinopatía se selecciona de la lista que consiste en: enfermedad de Parkinson, demencia con cuerpos de Lewy, la variante de cuerpos de Lewy de la enfermedad de Alzheimer, atrofia multisistema, enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down, esclerosis lateral amiotrófica, demencia frontotemporal, enfermedad de Gaucher, enfermedad de Huntington, Diabetes tipo II. la enfermedad de priones, la enfermedad de Creutzfeldt Jakob, esclerosis múltiple, síndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker, Kuru, el insomnio familiar fatal, amiloidosis cerebrovascular, glaucoma, degeneración macular relacionada con la edad, neurodegeneración debida a agregación de proteínas relacionado con la edad, síndromes psiquiátricos, esquizofrenia y/o trastornos similares a la esquizofrenia.In another preferred embodiment of this aspect of the invention, the disease or disorder related to a-synuclein or a-synucleinopathy is selected from the list consisting of: Parkinson's disease, dementia with Lewy bodies, the Lewy body variant. of Alzheimer's disease, multisystem atrophy, Alzheimer's disease, Down, amyotrophic lateral sclerosis, frontotemporal dementia, Gaucher's disease, Huntington's disease, Type II diabetes. prion disease, Creutzfeldt Jakob disease, multiple sclerosis, Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome, Kuru, fatal familial insomnia, cerebrovascular amyloidosis, glaucoma, age-related macular degeneration, neurodegeneration due to protein aggregation related to age, psychiatric syndromes, schizophrenia and / or disorders similar to schizophrenia.

En otra realización preferida de este aspecto de la invención, la enfermedad o trastorno es la enfermedad de Parkinson o cualquier sinucleinopatía con cuerpos de Lewy.In another preferred embodiment of this aspect of the invention, the disease or disorder is Parkinson's disease or any synucleinopathy with Lewy bodies.

El término "medicamento", tal y como se usa en esta memoria, hace referencia a cualquier sustancia usada para prevención, diagnóstico, alivio, tratamiento o curación de enfermedades en el hombre y los animales. En el contexto de la presente invención se refiere, también, a una composición capaz de generar una respuesta frente a una proteína agregante dada que está causando o puede causar una enfermedad en el hombre o los animales.The term "medicament", as used herein, refers to any substance used for prevention, diagnosis, alleviation, treatment or cure of diseases in man and animals. In the context of the present invention it also refers to a composition capable of generating a response against an aggregating protein given that it is causing or may cause a disease in man or animals.

A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y características de la invención se desprenderán en parte de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los siguientes ejemplos y figuras se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la presente invención.Throughout the description and the claims the word "comprises" and its variants do not intend to exclude other technical characteristics, additives, components or steps. For those skilled in the art, other objects, advantages and characteristics of the invention will emerge partly from the description and partly from the practice of the invention. The following examples and figures are provided by way of illustration, and are not intended to be limiting of the present invention.

EJEMPLOS DE LA INVENCIÓNEXAMPLES OF THE INVENTION

Metodología del estudioMethodology of the study

1. - Tipo de estudio.1. - Type of study.

Estudio observacional transversal (de prevalencia o de corte).Cross-sectional observational study (prevalence or cut).

2. - Sujetos de estudio.2. - Subjects of study.

Todos los individuos del registro andaluz Receta XXI con al menos una dispensación farmacológica durante diciembre de 2014. Identificamos los siguientes grupos: All individuals in the Andalusian Recipe XXI registry with at least one pharmacological dispensation during December 2014. We identified the following groups:

- Sugerente de EP (SEP): pacientes con dispensación de fármacos antiparkinsonianos (levodopa en sus distintas presentaciones y/o agonistas dopaminérgicos y/o IMAOs-B).- Suggested EP (SEP): patients with antiparkinsonian drug dispensing (levodopa in its different presentations and / or dopaminergic agonists and / or MAO-B).

- Sugerente de EII (SEII): pacientes con dispensación de aminosalicilatos en sus distintas presentaciones comerciales (mesalazina o mesalamina, sulfasalazina o 5-ASA).- Suggestive of IBD (SEII): patients with aminosalicylate dispensing in their different commercial presentations (mesalazine or mesalamine, sulfasalazine or 5-ASA).

- Sugerente de EP y EII (SEII_SEP): pacientes con ambas dispensaciones (antiparkinsonianos y aminosalicilatos).- Suggestive of EP and IBD (SEII_SEP): patients with both dispensings (antiparkinsonian and aminosalicylate).

Otras dispensaciones, sugerentes de otras patologías o grupo no sugerente de EP ni de EII (NO SEII_NO SEP).Other dispensations, suggestive of other pathologies or non-suggestive group of EP or IBD (NO SEII_NO SEP).

3. - Criterios de selección.3. - Selection criteria.

Sujetos de ambos sexos con una edad > 50 años. Son excluidos como SEP aquellos sujetos con dispensaciones exclusivas de un agonista dopaminérgico a dosis bajas (ropinirol < 1 mg; rotigotina < 2mg; pramipexol LP < 1.0mg; pramipezol LI < 0.7 mg; pergolida <1mg; cabergolina < 1 mg).Subjects of both sexes with an age> 50 years. Patients with exclusive dispensing of a dopaminergic agonist at low doses (ropinirole <1 mg, rotigotine <2 mg, pramipexole LP <1.0 mg, pramipezole LI <0.7 mg, pergolide <1 mg, cabergoline <1 mg) are excluded as SEP.

4. - Tamaño muestral.4. - Sample size.

Toda la población con dispensación en el período referido con eliminación de casos duplicados (se eliminará los registros con múltiples dispensaciones manteniendo un registro primario codificado con un fármaco antiparkinsoniano o un aminosalicilato o ambos).All the population with a dispensation in the referred period with elimination of duplicate cases (the records with multiple dispensations will be eliminated keeping a primary register coded with an antiparkinsonian drug or an aminosalicylate or both).

5. - Variables del estudio:5. - Variables of the study:

Variable resultado o dependiente:Variable result or dependent:

- Variable principal: GRUPO DE ESTUDIO SEP. - Main variable: GRUPO DE ESTUDIO SEP.

Variables independientes o predictoras:Independent or predictor variables:

- Variable principal: GRUPO DE ESTUDIO SEII.- Main variable: GRUPO DE ESTUDIO SEII.

- Variable secundaria: sexo, edad, provincia andaluza de dispensación, número de historia clínica codificado.- Secondary variable: sex, age, Andalusian dispensing province, coded medical record number.

6. - Recogida de datos. 6. - Data collection.

Los datos fueron obtenidos por parte de los servicios informáticos de la Subdirección de Farmacia y Prestaciones (Servicios de Apoyo del Servicio Andaluz de Salud) a partir del registro de dispensación del programa Receta XXI durante el mes de diciembre de 2014. Los números de historia clínica (NUHSA) fueron enmascarados.The data were obtained by the computer services of the Subdirectorate of Pharmacy and Benefits (Support Services of the Andalusian Health Service) from the dispensation record of the Recipe XXI program during the month of December 2014. The medical history numbers (NUHSA) were masked.

7.- Análisis de datos.7.- Data analysis.

Se realizó un estudio descriptivo de todas las variables recogidas. Se calcularon medidas de tendencia central y dispersión (media, desviación típica, mediana y cuartiles) para las cuantitativas; frecuencias absolutas y relativas para las cualitativas; así como las correspondientes representaciones gráficas. Para contrastar las variables principales cualitativas se utilizará el test chi-cuadrado de Pearson o con corrección por continuidad de Yates, o test de Fisher en caso de no cumplirse los criterios de aplicabilidad y Las variables cuantitativas serán comparadas entre los grupos utilizando el test de la t de Student, incluidas las variables. Previo a este análisis bivariante, se comprobará la hipótesis de normalidad mediante el test de Shapiro-Wilks. Para analizar la fuerza de la asociación entre los grupos, previo control de factores de confusión (edad y sexo), se efectuó un modelo de regresión logística múltiple con el objeto de estimar odds ratio (OR) y su intervalo de confianza al 95%.A descriptive study of all the variables collected was carried out. Measures of central tendency and dispersion (mean, standard deviation, median and quartiles) were calculated for the quantitative ones; absolute and relative frequencies for qualitative ones; as well as the corresponding graphic representations. To compare the main qualitative variables, the chi-square Pearson test or Yates continuity correction will be used, or Fisher's test if the applicability criteria are not met and the quantitative variables will be compared between the groups using the test of the Student's t , including variables. Prior to this bivariate analysis, the hypothesis of normality will be checked by the Shapiro-Wilks test. To analyze the strength of the association between the groups, after controlling for confounding factors (age and sex), a multiple logistic regression model was carried out in order to estimate the odds ratio (OR) and its 95% confidence interval.

Para todos los test se consideró significativo un valor p<0.05. El software estadístico utilizado es R.For all the tests a p value <0.05 was considered significant. The statistical software used is R.

Resultados.Results

Se registraron 2.020.868 sujetos (68 ± 11 años, 56% mujeres), de los cuales 19966 se identificaron como "posible EP” (75±9 años, 53% mujeres) y 7485 como "posible EN” (64±10 años, 47% mujeres). Solo 56 se incluyeron en ambos grupos (76±8 años; 32 varones / 24 mujeres). Prevalencia de EP en la EII=0.7% y en aquellos sin EII=1% (OR=0.75; IC95%=0.57-0.98; p=0.036). OR ajustada por edad y sexo 0.28 (IC95%=0.10-0.74; p=0.01) en sujetos <65 años y 1.17 (IC95%=0.89-1.54; p=0.257) en >65 años.There were 2,020,868 subjects (68 ± 11 years, 56% women), of which 19966 were identified as "possible PE" (75 ± 9 years, 53% women) and 7485 as "possible EN" (64 ± 10 years) , 47% women). Only 56 were included in both groups (76 ± 8 years, 32 men / 24 women). Prevalence of PE in IBD = 0.7% and in those without IBD = 1% (OR = 0.75, 95% CI = 0.57-0.98, p = 0.036). OR adjusted for age and sex 0.28 (95% CI = 0.10-0.74, p = 0.01) in subjects <65 years old and 1.17 (95% CI = 0.89-1.54, p = 0.257) in> 65 years.

Nuestro estudio sugiere un papel protector de la EII y/o los aminosalicilatos para el desarrollo de EP, especialmente en menores de 65 años. Dadas las importantes implicaciones científicas y terapéuticas, se precisan nuevos estudios longitudinales sobre esta asociación. Por lo referido se ha planteado que la EII y/o el tratamiento con aminosalicilatos actúa como factor de protección reduciendo la incidencia de EP, al evitar la propagación de la alfasinucleína entérica, consecuencia de la modificación de una flora intestinal predisponente o de un determinado estado proinflamatorio o anti-inflamatorio intestinal. De verificarse esta hipótesis y comprobarse que los aminosalicilatos modifican el riesgo de desarrollo de EP, contaríamos por primera vez con un tratamiento preventivo o neuroprotector para ser aplicado en los grupos de riesgo que están cada vez más definidos, todo ello supeditado a un correcto desarrollo experimental (incluidos modelos murinos) de nuestra idea.Our study suggests a protective role of IBD and / or aminosalicylates for the development of PE, especially in those under 65 years of age. Given the important scientific and therapeutic implications, new longitudinal studies on this association are needed. For this reason, it has been proposed that IBD and / or treatment with aminosalicylates acts as a protection factor reducing the incidence of PE, by preventing the spread of enteric alfasinuclein, a consequence of the modification of a flora intestinal predisposing or of a certain proinflammatory or intestinal anti-inflammatory state. If this hypothesis is verified and it is verified that the aminosalicylates modify the risk of PD development, we would have for the first time a preventive or neuroprotective treatment to be applied in risk groups that are increasingly defined, all subject to a correct experimental development (including murine models) of our idea.

Aunque se trata fundamentalmente de un estudio descriptivo sin otras pretensiones que la de conocer la viabilidad de un estudio longitudinal analítico de cohortes retrospectivas, no hemos querido renunciar a la faceta analítica del proyecto con conocimiento de los múltiples sesgos de este tipo de diseños y los derivados de manejar una base de datos de enfermos (dispensación de fármacos) con influencias estacionales. Principales sesgos esperables: Although it is fundamentally a descriptive study with no other pretensions than to know the feasibility of a longitudinal analytical study of retrospective cohorts, we did not want to renounce the analytical aspect of the project with knowledge of the multiple biases of this type of designs and derivatives. to manage a database of patients (drug dispensing) with seasonal influences. Main expected biases:

- Sesgos de selección: Es una base de datos de enfermos no representativa de la población general. Al tratarse de una base de datos de enfermos las prevalencias de ambas patologías serán más elevadas que en la población general, con una posible sobrestimación de la OR resultante. Es un registro de dispensación: pese a la sobre-representación de patologías solo están incluidos aquellos que retiran al menos una receta, por lo que es probable que haya más casos de intersección o por el contrario, no están incluidos aquellos que no retiran recetas y lo hacen en otros periodos. Para futuros estudios habrá que seleccionar sujetos en los que durante un período largo se asegure tal dispensación, para evitar también influencias de picos estacionales. Es probable que los pacientes con EP tengan más dispensaciones que aquellos con EII, pues suelen ser pacientes más polimedicados. Al seleccionar pacientes tratados con amino-salicilatos es probable que la colitis ulcerosa sea la enfermedad más prevalente en la muestra. No todos los pacientes con EII, especialmente enfermedad de Crohn, realizan tratamiento con salicilatos, pues muchos pasan fase prolongadas sin tratamiento, otros solo son tratados con salicilatos en sus primeras etapas y luego los hacen con anticuerpos monoclonales, inmunosupresores, etc.- Selection biases: It is a database of patients not representative of the general population. Being a patient database, the prevalences of both diseases will be higher than in the general population, with a possible overestimation of the resulting OR. It is a record of dispensation: despite the over-representation of pathologies only those that withdraw at least one prescription are included, so it is likely that there are more cases of intersection or, on the contrary, those that do not withdraw prescriptions and are not included. they do it in other periods. For future studies, it will be necessary to select subjects in which, for a long period, such dispensation is ensured, in order to also avoid influences of seasonal peaks. It is probable that patients with PD have more dispensations than those with IBD, since they tend to be more polymedicated patients. When selecting patients treated with amino-salicylates it is likely that ulcerative colitis is the most prevalent disease in the sample. Not all patients with IBD, especially Crohn's disease, are treated with salicylates, as many go through prolonged phase without treatment, others are only treated with salicylates in their early stages and then they are treated with monoclonal antibodies, immunosuppressants, etc.

- Sesgo de información por mala clasificación de las variables: Existe un error relacionado con el modo de relacionar el tratamiento con el presunto diagnóstico de ambas categorías. Para futuros estudios se seleccionarán sujetos con dispensaciones mantenidas durante un tiempo de más de 6 meses. Es poco probable en consumo puntual de aminosalicilatos; con respecto a los sujetos con posible EP existe la posibilidad de que se cataloguen como tales pacientes con parkinsonismo secundarios (vascular, farmacológico, etc), parkinsonismos atípicos e incluso algún caso de síndrome de piernas inquietas. Casos con ambas enfermedades que solo retiran de la farmacia uno de los grupos farmacológicos. - Information bias due to misclassification of the variables: There is an error related to the way of relating the treatment to the presumed diagnosis of both categories. For future studies, subjects with dispensations maintained for a period of more than 6 months will be selected. It is unlikely in punctual use of aminosalicylates; With respect to subjects with possible PD there is the possibility that they are classified as patients with secondary parkinsonism (vascular, pharmacological, etc.), atypical parkinsonisms and even some cases of restless legs syndrome. Cases with both diseases that only one pharmacological group withdraws from the pharmacy.

Tablas de resultados:Results tables:

Tabla 1. Tabla de contigencia 2x2 con la prevalencia de posibles enfermedad de Parkinson (EP+) y enfermedad inflamatoria intestinal (EII) registradas en la base de datos de dispensación Receta XXI en diciembre de 2014. Table 1. 2x2 recurrence table with the prevalence of possible Parkinson's disease (EP +) and inflammatory bowel disease (IBD) recorded in the Recipe XXI dispensing database in December 2014.

Tabla 2. Estadísticos definitorios de la fuerza de asociación (odds ratio) resultantes de la tabla anterior (tabla 1). Table 2. Defining statistics of the strength of association (odds ratio) resulting from the previous table (table 1).

Tabla 3. Modelo de regresión logística de los pacientes con edad <65 años.Table 3. Logistic regression model of patients aged <65 years.

ĊĊ

Logit posible EP (y) = -9.74 -1.28*posible EII+ 0.07*Edad-0.22*Sexo (Mujer) Logit possible EP (y) = -9.74 -1.28 * possible EII + 0.07 * Age-0.22 * Sex (Woman)

Claims (18)

REIVINDICACIONES 1. - Uso de una composición que comprende al menos un aminosalicilato como principio activo en la elaboración de un medicamento para el alivio, mejora, prevención y/o tratamiento de enfermedades o trastornos relacionados con una proteína agregante.1. Use of a composition comprising at least one aminosalicylate as an active ingredient in the preparation of a medicament for the alleviation, improvement, prevention and / or treatment of diseases or disorders related to an aggregating protein. 2. - Uso de una composición que consiste en al menos un aminosalicilato como principio activo en la elaboración de un medicamento para el alivio, mejora, prevención y/o tratamiento de enfermedades o trastornos relacionados con una proteína agregante.2. Use of a composition consisting of at least one aminosalicylate as an active ingredient in the preparation of a medicament for the alleviation, improvement, prevention and / or treatment of diseases or disorders related to an aggregating protein. 3. - El uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, donde el aminosalicilato se selecciona de la lista que comprende o consiste en: mesalazina (5-aminosalicilato), sulfasalazina, olsalazina, balsalazida, ipsalazida y bensalazida o cualquiera de sus sales, ésteres, tautómeros, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, o cualquiera de sus combinaciones.3. The use of a composition according to any of claims 1-2, wherein the aminosalicylate is selected from the list comprising or consisting of: mesalazine (5-aminosalicylate), sulfasalazine, olsalazine, balsalazide, ipsalazide and bensalazide or any of its pharmaceutically acceptable salts, esters, tautomers, solvates and hydrates, or any combination thereof. 4. - El uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde el aminosalicilato es el 5-ASA, un compuesto de fórmula (I):4. The use of a composition according to any of claims 1-3, wherein the aminosalicylate is 5-ASA, a compound of formula (I):

o cualquiera de sus sales, ésteres, tautómeros, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, o cualquiera de sus combinaciones.or any of its pharmaceutically acceptable salts, esters, tautomers, solvates and hydrates, or any combination thereof. 5.- El uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde el aminosalicilato es la sulfasalazina, un compuesto de fórmula (II): 5. The use of a composition according to any of claims 1-3, wherein the aminosalicylate is sulfasalazine, a compound of formula (II):

Fórmula (II)Formula (II) o cualquiera de sus sales, ésteres, tautómeros, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, o cualquiera de sus combinaciones.or any of its pharmaceutically acceptable salts, esters, tautomers, solvates and hydrates, or any combination thereof. 6. - El uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde la composición comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable.6. - The use of a composition according to any of claims 1-5, wherein the composition comprises a pharmaceutically acceptable carrier. 7. - El uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde la composición comprende un adyuvante.7. - The use of a composition according to any of claims 1-6, wherein the composition comprises an adjuvant. 8.- El uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, donde la composición además comprende otro principio activo.8. The use of a composition according to any of claims 1-7, wherein the composition further comprises another active principle. 9.- El uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, donde la proteína agregante se selecciona de la lista que comprende o consiste en a-sinucleina, huntingtina, péptido beta-amiloide , TDP-43, FUS, tau, Prion Protein, Fibronectina y SOD1. 9. The use of a composition according to any of claims 1-8, wherein the aggregating protein is selected from the list comprising or consisting of a-synuclein, huntingtin, beta-amyloid peptide, TDP-43, FUS, tau, Prion Protein, Fibronectin and SOD1. 10.- El uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, donde la proteína agregante es la a-sinucleína, preferiblemente la a-sinucleína fosforilada intestinal. 10. The use of a composition according to any of claims 1-9, wherein the aggregating protein is α-synuclein, preferably intestinal phosphorylated α-synuclein. 11.- El uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-10, donde la enfermedad o trastorno relacionado con la a-sinucleína o a-sinucleinopatía se selecciona de la lista que consiste en: enfermedad de Parkinson, demencia con cuerpos de Lewy, la variante de cuerpos de Lewy de la enfermedad de Alzheimer, atrofia multisistema, enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down, esclerosis lateral amiotrófica, demencia frontotemporal, enfermedad de Gaucher, enfermedad de Huntington, Diabetes tipo II, la enfermedad de priones, la enfermedad de Creutzfeldt Jakob, esclerosis múltiple, síndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker, Kuru, el insomnio familiar fatal, amiloidosis cerebrovascular, glaucoma, degeneración macular relacionada con la edad, neurodegeneración debida a agregación de proteínas relacionado con la edad, síndromes psiquiátricos, esquizofrenia y/o trastornos similares a la esquizofrenia, o cualquiera de sus combinaciones.11. The use of a composition according to any of claims 1-10, wherein the disease or disorder related to a-synuclein or a-synucleinopathy is selected from the list consisting of: Parkinson's disease, dementia with Lewy bodies , the Lewy body variant of Alzheimer's disease, multisystem atrophy, Alzheimer's disease, Down syndrome, amyotrophic lateral sclerosis, frontotemporal dementia, Gaucher's disease, Huntington's disease, type II diabetes, prion disease, disease of Creutzfeldt Jakob, multiple sclerosis, Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome, Kuru, fatal familial insomnia, cerebrovascular amyloidosis, glaucoma, macular degeneration related to age, neurodegeneration due to age-related protein aggregation, psychiatric syndromes, schizophrenia and / or disorders similar to schizophrenia, or any combination thereof. 12. - El uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, donde la enfermedad o trastorno es la enfermedad de Parkinson o cualquier sinucleinopatía con cuerpos de Lewy.12. The use of a composition according to any of claims 1-11, wherein the disease or disorder is Parkinson's disease or any synucleinopathy with Lewy bodies. 13. - Una preparación combinada que comprende dos componentes:13. - A combined preparation that includes two components: a) un componente A, que es un compuesto según se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1-5,a) a component A, which is a compound as described in any of claims 1-5, b) un componente B, que es un compuesto que se selecciona de entre: antibióticos, prebióticos y probióticos para modificar la flora intestinal, u otros fármacos con presumible acción neuroprotectora como IMAO-B, agentes antiapoptóticos, antagonistas de los receptores de glutamato N-metil-D-aspartato (NMDA) y bloqueantes de la liberacion de glutamato, coezima Q10, vitamina E y otros antioxidantes, e incluso antiinflamatorios (minociclina, inhibidores de la Cox-2, etc) y agonistas dopaminérgicos, o cualquier combinación de los mismos.b) a component B, which is a compound that is selected from: antibiotics, prebiotics and probiotics to modify the intestinal flora, or other drugs with presumable neuroprotective action such as MAO-B, antiapoptotic agents, antagonists of glutamate N-receptors methyl-D-aspartate (NMDA) and blockers of the release of glutamate, coezyme Q10, vitamin E and other antioxidants, and even anti-inflammatories (minocycline, Cox-2 inhibitors, etc.) and dopamine agonists, or any combination thereof . 14. - El uso por separado, simultáneo ó secuencial de los componentes A y B de la preparación combinada según la reivindicación anterior, en la elaboración de un medicamento.14. - The use separately, simultaneously or sequentially of the components A and B of the combined preparation according to the preceding claim, in the preparation of a medicament. 15. - El uso por separado, simultáneo ó secuencial de los componentes A y B de la preparación combinada según la reivindicación 13, en la elaboración de un medicamento para el alivio, mejora, prevención y/o tratamiento de enfermedades o trastornos relacionados con una proteína agregante.15. The use, separately, simultaneously or sequentially of the components A and B of the combined preparation according to claim 13, in the preparation of a medicament for the alleviation, improvement, prevention and / or treatment of diseases or disorders related to a Aggregating protein 16. - El uso de la preparación combinada según la reivindicación anterior, donde la proteína agregante es la a-sinucleína, preferiblemente la a-sinucleína fosforilada intestinal.16. The use of the combination preparation according to the preceding claim, wherein the aggregating protein is α-synuclein, preferably intestinal phosphorylated α-synuclein. 17. - El uso de la preparación combinada según la reivindicación anterior, donde la asinucleína provoca una a-sinucleinopatía.17. The use of the combined preparation according to the preceding claim, wherein the asynuclein causes an a-synucleinopathy. 18. - El uso de la preparación combinada según la reivindicación anterior, donde la asinucleinopatía es la enfermedad del Parkinson. 18. The use of the combined preparation according to the preceding claim, wherein the asynucleinopathy is Parkinson's disease.