ES2647965T3 - Derivados de bifenil-etil-pirrolidina como moduladores del receptor de histamina H3 para el tratamiento de trastornos cognitivos - Google Patents

Derivados de bifenil-etil-pirrolidina como moduladores del receptor de histamina H3 para el tratamiento de trastornos cognitivos Download PDF

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Albert S. Ren
Graeme Semple
Thuy-Anh Tran
Zheng Wei
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Abstract

Un compuesto seleccionado de compuestos de fórmula (Ia) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos:**Fómula** en donde: R1 es alquilo de C1-C4 R2 se selecciona de: alcoxicarbonilo de C1-C4, carboxilo, 1H-tetrazol-1-ilo, 2H-tetrazol-2-ilo, y 1H-tetrazol-5-ilo; W se selecciona de: alquileno de C1-C4, cicloalquileno de C3-C7, y carbonilo; o W está ausente; X se selecciona de -O-, -NHC>=O-, y carbonilo; o X está ausente; e Y se selecciona de alquileno de C1-C4, cicloalquileno de C3-C7, y heterociclileno; o Y está ausente.

Description

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sustitución apropiada. Se entiende que las varias formas tautoméricas están dentro del ámbito de los compuestos de la presente invención.
Se entiende y aprecia que los compuestos de fórmula (Ia) y fórmulas relacionadas a la misma pueden tener uno o más centros quirales y, por tanto, pueden existir como enantiómeros y/o diasteroisómeros. Se entiende que la invención se extiende a y abarca todos de tales enantiómeros, diasteroisómeros y mezcla de los mismos, incluyendo, pero no limitado a racematos. Se entiende que los compuestos de fórmula (Ia) y fórmulas usadas a lo largo de esta divulgación se pretende que representen todos los enantiómeros individuales y mezclas de los mismos, a menos que se indique o se muestre de otra manera.
El grupo R1
En algunas formas de realización, R1 es alquilo de C1-C4. En algunas formas de realización, R1 es metilo.
El grupo R2
En algunas formas de realización, R2 se selecciona de: alcoxicarbonilo de C1-C4, carboxilo, y tetrazolilo.
En algunas formas de realización, R2 se selecciona de: metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, tert-butoxicarbonilo, carboxilo, 1H-tetrazol-1-ilo, 2H-tetrazol-2-ilo, y 1H-tetrazol-5-ilo. En algunas formas de realización, R2 es alcoxicarbonilo de C1-C4. En algunas formas de realización, R2 se selecciona de: metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, tert-butoxicarbonilo. En algunas formas de realización, R2 es carboxilo. En algunas formas de realización, R2 se selecciona de: 1H-tetrazol-1-ilo, 2H-tetrazol-2-ilo, y 1H-tetrazol-5-ilo. En algunas formas de realización, R2 es metoxicarbonilo. En algunas formas de realización, R2 es etoxicarbonilo. En algunas formas de realización, R2 es tert-butoxicarbonilo. En algunas formas de realización, R2 es 1H-tetrazol-1-ilo. En algunas formas de realización, R2 es 2H-tetrazol-2-ilo. En algunas formas de realización, R2 es 1H-tetrazol-5-ilo.
El grupo W
En algunas formas de realización, W se selecciona de: alquileno de C1-C4, cicloalquileno de C3-C7, y carbonilo; o W
está ausente. En algunas formas de realización, W se selecciona de: metileno, etano-1,2-diilo, propano-2,2-diilo, propano-1,3-diilo, ciclopentano-1,1-diilo, y carbonilo.
En algunas formas de realización, W es alquileno de C1-C4.
En algunas formas de realización, W se selecciona de: metileno, etano-1,2-diilo, propano-1,3-diilo, y propano-2,2diilo. En algunas formas de realización, W es cicloalquileno de C3-C7. En algunas formas de realización, W es ciclopentano-1,1-diilo. En algunas formas de realización, W es carbonilo. En algunas formas de realización, W es metileno. En algunas formas de realización, W es etano-1,2-diilo.
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En algunas formas de realización, W es propano-2,2-diilo. En algunas formas de realización, W es propano-1,3-diilo. En algunas formas de realización, W es carbonilo. En algunas formas de realización, W está ausente. Un aspecto de la presente invención se refiere a ciertos derivados bifenílicos seleccionados de compuestos de
fórmula (Ig):
imagen6
y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos; en donde: R1, R2, X e Y tienen las mismas definiciones que se describen en el presente documento, anterior y posteriormente.
El grupo X
En algunas formas de realización, X se selecciona de -O-, -NHC=O-, y carbonilo; o X está ausente. En algunas formas de realización, X es -O-. En algunas formas de realización, X es -NHC=O-. En algunas formas de realización, X es carbonilo. En algunas formas de realización, X está ausente. Un aspecto de la presente invención se refiere a ciertos derivados bifenílicos seleccionados de compuestos de
fórmula (Ii):
imagen7
y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos; en donde: R1, R2, W e Y tienen las mismas definiciones que se describen en el presente documento, anterior y posteriormente.
El grupo Y
En algunas formas de realización, Y se selecciona de: alquileno de C1-C4, cicloalquileno de C3-C7, y heterociclileno;
o Y está ausente.
En algunas formas de realización, Y se selecciona de: metileno, propano-2,2-diilo, propano-1,3-diilo, etano-1,1-diilo, etano-1,2-diilo, ciclohexano-1,2-diilo, pirrolidina-1,2-diilo y piperidina-1,4-diilo. En algunas formas de realización, Y es alquileno de C1-C4. En algunas formas de realización, Y se selecciona de: metileno, propano-2,2-diilo, propano-1,3-diilo, etano-1,1-diilo,
y etano-1,2-diilo. En algunas formas de realización, Y es cicloalquileno de C3-C7. En algunas formas de realización, Y es ciclohexano-1,2-diilo. En algunas formas de realización, Y es heterociclileno. En algunas formas de realización, Y se selecciona de: pirrolidina-1,2-diilo y piperidina-1,4-diilo. En algunas formas de realización, Y es metileno.
En algunas formas de realización, Y es propano-2,2-diilo.
En algunas formas de realización, Y es propano-1,3-diilo. 5 En algunas formas de realización, Y es etano-1,1-diilo.
En algunas formas de realización, Y es etano-1,2-diilo.
10 En algunas formas de realización, Y es pirrolidina-1,2-diilo.
En algunas formas de realización, Y es piperidina-1,4-diilo.
En algunas formas de realización, Y está ausente. 15
Un aspecto de la presente invención se refiere a ciertos derivados bifenílicos seleccionados de compuestos de
fórmula (Ik):
imagen8
20 y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos; en donde: R1, R2, W y X tienen las mismas definiciones que se describen en el presente documento, anterior y posteriormente.
Combinaciones de grupos W, X e Y.
25 En algunas formas de realización, W y X están ambos ausentes. En algunas formas de realización, W e Y están ambos ausentes.
30 En algunas formas de realización, X e Y están ambos ausentes. Un aspecto de la presente invención se refiere a ciertos derivados bifenílicos seleccionados de compuestos de fórmula (Im):
imagen9
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y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos; en donde: R1, R2, y W tienen las mismas definiciones que se describen en el presente documento, anterior y posteriormente.
40 Compuestos periféricamente restringidos
Un aspecto de la presente invención se refiere a ciertos derivados bifenílicos seleccionados de los compuestos de fórmula (Ia) o fórmulas relacionadas a la misma (por ejemplo, (Ic), (Ie), (Ig), (Ii), (Ik), e (Im)) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos; en donde los compuestos están periféricamente restringidos 45 (es decir, la concentración del compuesto en mayor en el plasma que en el cerebro). En algunas formas de realización, los compuestos de la presente invención tienen una proporción en cerebro respecto a plasma en el intervalo de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 0,0001. En algunas formas de realización, los compuestos de la presente invención tienen una proporción en cerebro respecto a plasma en el intervalo de aproximadamente 0,9 a aproximadamente 0,0001. En algunas formas de realización, los compuestos de la presente invención tienen una
50 proporción en cerebro respecto a plasma menor de aproximadamente 1,0. En algunas formas de realización, los compuestos de la presente invención tienen una proporción en cerebro respecto a plasma menor que o igual a 0,9, 0,8, 0,7, 0,6, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2, 0,1, 0,09, 0,08, 0,07, 0,06, 0,05, 0,04, 0,03, 0,02, o 0,01. La proporción de cerebro respecto a plasma se puede determinar por cualquiera de los métodos convencionales conocidos en la técnica, por ejemplo, véase el ejemplo 7.
55
Ciertas combinaciones de la presente invención
Algunas formas de realización de la presente invención se refieren a compuestos de fórmula (Ic) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos:
imagen10
5 Algunas formas de realización de la presente invención se refieren a compuestos de fórmula (Ic) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos:
en donde:
10 R2 se selecciona de: metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, tert-butoxicarbonilo, carboxilo, 1H-tetrazol-1-ilo, 2H-tetrazol-2ilo, y 1H-tetrazol-5-ilo; W se selecciona de: metileno, etano-1,2-diilo, propano-2,2-diilo, propano-1,3-diilo, ciclopentano-1,1-diilo, y carbonilo; o
15 W está ausente; X se selecciona de -O-, -NHC=O, y carbonilo; o X está ausente; e Y se selecciona de metileno, propano-2,2-diilo, propano-1,3-diilo, etano-1,1-diilo, etano-1,2-diilo, ciclohexano-1,2diilo, pirrolidina-1,2-diilo y piperidina-1,4-diilo; o
20 Y está ausente.
Algunas formas de realización de la presente invención se refieren a compuestos de fórmula (Ic) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos:
25 en donde:
R2 se selecciona de: alcoxicarbonilo de C1-C4, carboxilo, 1H-tetrazol-1-ilo, 2H-tetrazol-2-ilo, y 1H-tetrazol-5-ilo; W se selecciona de: alquileno de C1-C4, y cicloalquileno de C3-C7; X se selecciona de -O-, -NHC=O-, y carbonilo; o
30 X está ausente; e Y se selecciona de alquileno de C1-C4, cicloalquileno de C3-C7, y heterociclileno; o Y está ausente.
Algunas formas de realización de la presente invención se refieren a compuestos de fórmula (Ic) y sales, solvatos e 35 hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos:
en donde:
R2 se selecciona de: metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, tert-butoxicarbonilo, carboxilo, 1H-tetrazol-1-ilo, 2H-tetrazol-2
40 ilo, y 1H-tetrazol-5-ilo; W se selecciona de: de metileno, etano-1,2-diilo, propano-2,2-diilo, propano-1,3-diilo, y ciclopentano-1,1-diilo; X se selecciona de -O-, -NHC=O-, y carbonilo; o X está ausente; e Y se selecciona de metileno, propano-2,2-diilo, propano-1,3-diilo, etano-1,1-diilo, etano-1,2-diilo, ciclohexano-1,2
45 diilo, pirrolidina-1,2-diilo y piperidina-1,4-diilo; o Y está ausente.
Algunas formas de realización de la presente invención se refieren a compuestos de fórmula (Ic) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos: 50 en donde:
R2 se selecciona de: alcoxicarbonilo de C1-C4, y carboxilo; W se selecciona de: alquileno de C1-C4, y cicloalquileno de C3-C7; o
55 W está ausente; X se selecciona de -O-, -NHC=O-, y carbonilo; e Y se selecciona de alquileno de C1-C4, cicloalquileno de C3-C7, y heterociclileno.
Algunas formas de realización de la presente invención se refieren a compuestos de fórmula (Ic) y sales, solvatos e 60 hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos:
en donde:
imagen11
imagen12
4
(R)-2-((4'-(2-(2-metilpirrolidin-1-il)etil)bifenil-4il)metoxi)acetato de etilo
5
ácido (R)-2-((4'-(2-(2-metilpirrolidin-1il)etil)bifenil-4-il)metoxi)acético
6
ácido (R)-2-(2-(4'-(2-(2-metilpirrolidin-1il)etil)bifenil-4-il)etoxi)acético
7
(R)-1-(2-(4'-(2-(2-metilpirrolidin-1-il)etil)bifenil-4il)etil)-1H-tetrazol
8
(R)-2-(2-(4'-(2-(2-metilpirrolidin-1-il)etil)bifenil-4il)etil)-2H-tetrazol
9
(R)-3-(4'-(2-(2-metilpirrolidin-1-il)etil)bifenil-4il)propanoato de metilo
10
ácido (R)-2-metil-2-(4'-(2-(2-metilpirrolidin-1il)etil)bifenil-4-il)propanoico
11
(R)-3-(4'-(2-(2-metilpirrolidin-1-il)etil)bifenil-4il)propanoato de etilo
12
(R)-2-metil-2-(3-(4'-(2-(2-metilpirrolidin-1il)etil)bifenil-4-il)propanamido)propanoato de tertbutilo
13
(S)-2-(3-(4'-(2-((R)-2-metilpirrolidin-1-il)etil)bifenil4-il)propanamido)propanoato de tert-butilo
14
imagen13 (1R,2R)-2-(1-(4'-(2-((R)-2-metilpirrolidin-1il)etil)bifenil-4-il)ciclopentanocarboxamido) ciclohexanocarboxilato de etilo
15
imagen14 (R)-3-(1-(4'-(2-(2-metilpirrolidin-1-il)etil)bifenil-4il)ciclopentanocarboxamido)propanoato de etilo
16
imagen15 (R)-4-(1-(4'-(2-(2-metilpirrolidin-1-il)etil)bifenil-4il)ciclopentanocarboxamido)butanoato de metilo
17
imagen16 ácido (R)-2-metil-2-(3-(4'-(2-(2-metilpirrolidin-1il)etil)bifenil-4-il)propanamido)propanoico
18
imagen17 ácido (S)-2-(3-(4'-(2-((R)-2-metilpirrolidin-1il)etil)bifenil-4-il)propanamido)propanoico
19
imagen18 ácido (R)-1-(4'-(2-(2-metilpirrolidin-1-il)etil)bifenil4-il)ciclopentanocarboxílico
20
imagen19 (1R,2S)-2-(1-(4'-(2-((R)-2-metilpirrolidin-1il)etil)bifenil-4-il)ciclopentanocarboxamido) ciclohexanocarboxilato de etilo
21
(R)-3-(1-(4'-(2-(2-metilpirrolidin-1-il)etil)bifenil-4il)ciclopentanocarboxamido)propanoato de metilo
22
(R)-3-(1-(4'-(2-(2-metilpirrolidin-1-il)etil)bifenil-4il)ciclopentanocarboxamido)propanoato de tertbutilo
23
(R)-4-(1-(4'-(2-(2-metilpirrolidin-1-il)etil)bifenil-4il)ciclopentanocarboxamido)butanoato de tertbutilo
24
(R)-2-(3-(4'-(2-(2-metilpirrolidin-1-il)etil)bifenil-4il)propanamido)acetato de metilo
25
(R)-1-(4'-(2-(2-metilpirrolidin-1-il)etil)bifenil-4il)ciclopentanocarboxilato de metilo
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(R)-2-(3-(4'-(2-(2-metilpirrolidin-1-il)etil)bifenil-4il)propanamido)acetato de tert-butilo
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(R)-2-(1-(4'-(2-(2-metilpirrolidin-1-il)etil)bifenil-4il)ciclopentanocarboxamido)acetato de metilo
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(S)-2-(1-(4'-(2-((R)-2-metilpirrolidin-1-il)etil)bifenil4-il)ciclopentanocarboxamido)propanoato de metilo
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ácido (R)-2-(3-(4'-(2-(2-metilpirrolidin-1il)etil)bifenil-4-il)propanamido)acético
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imagen20 ácido (1R,2R)-2-(1-(4'-(2-((R)-2-metilpirrolidin-1il)etil)bifenil-4-il)ciclopentanocarboxamido) ciclohexanocarboxílico
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imagen21 (R)-3-(3-(4'-(2-(2-metilpirrolidin-1-il)etil)bifenil-4il)propanamido)propanoato de tert-butilo
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ácido (S)-1-(3-(4'-(2-((R)-2-metilpirrolidin-1il)etil)bifenil-4-il)propanoil)pirrolidina-2-carboxílico
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ácido (R)-4-(1-(4'-(2-(2-metilpirrolidin-1il)etil)bifenil-4il)ciclopentanocarboxamido)butanoico
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(R)-4-(3-(4'-(2-(2-metilpirrolidin-1-il)etil)bifenil-4il)propanamido)butanoato de tert-butilo
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imagen22 (R)-1-(3-(4'-(2-(2-metilpirrolidin-1-il)etil)bifenil-4il)propanoil)piperidina-4-carboxilato de etilo
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imagen23 ácido (R)-4-(4'-(2-(2-metilpirrolidin-1-il)etil)bifenil4-il)-4-oxobutanoico
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imagen24 (R)-5-((4'-(2-(2-metilpirrolidin-1-il)ethyl)bifenil-4il)metil)-1H-tetrazol
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(R)-2-metil-2-(4'-(2-(2-metilpirrolidin-1il)etil)bifenil-4-ilcarboxamido)propanoato de metilo
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(R)-3-(4'-(2-(2-metilpirrolidin-1-il)etil)bifenil-4ilcarboxamido)propanoato de metilo
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imagen25 (R)-2-(4'-(2-(2-metilpirrolidin-1-il)etil)bifenil-4ilcarboxamido)acetato de metilo
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ácido (R)-2-(4'-(2-(2-metilpirrolidin-1-il)etil)bifenil4-ilcarboxamido)acético
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ácido (R)-2-metil-2-(4'-(2-(2-metilpirrolidin-1il)etil)bifenil-4-ilcarboxamido)propanoico
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ácido (R)-3-(4'-(2-(2-metilpirrolidin-1-il)etil)bifenil4-ilcarboxamido)propanoico
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(R)-5-(2-(4'-(2-(2-metilpirrolidin-1-il)etil)bifenil-4il)etil)-1H-tetrazol
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ácido (R)-4-(4'-(2-(2-metilpirrolidin-1-il)etil)bifenil4-il)butanoico
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(R)-4-(4'-(2-(2-metilpirrolidin-1-il)etil)bifenil-4il)butanoato de etilo
Además, los compuestos individuales y géneros químicos de la presente invención, por ejemplo, esos compuestos encontrados en la tabla A incluyendo diasteroisómeros y enantiómeros de los mismos, abarcan todas las sales, solvatos y particularmente hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
5 Los compuestos de fórmula (Ia) se pueden preparar según procedimientos relevantes publicados en la bibliografía que usa un experto en la materia. Los reactivos y procedimientos ejemplares para estas reacciones aparecen posteriormente en los ejemplos de trabajo. La protección y desprotección se puede llevar a cabo por procedimientos en general conocidos en el estado de la técnica (véase, por ejemplo, Greene, T. W. y Wuts, P. G. M., Protecting
10 Groups in Organic Synthesis, 3ª Edición, 1999 [Wiley]).
Se entiende que la presente invención abarca cada diasteroisómero, cada enantiómero y cada mezcla de los mismos de cada compuesto y fórmulas genéricas divulgados en el presente documento justo como si cada uno se divulgara individualmente con la designación estereoquímica específica de cada carbono quiral. La separación de
15 los isómeros individuales (tal como, por HPLC quiral, recristalización de mezclas diasteroisoméricas y similares) o síntesis selectiva (tal como, por síntesis selectiva enantiomérica y similares) de los isómeros individuales se alcanza por aplicación de varios métodos que conocen bien los expertos en la materia.
La histamina [2-(imidazol-4-il)etilamina] ejerce sus efectos fisiológicos a través de cuatro receptores acoplados a
20 proteínas G (GPCR) distintos denominados H1, H2, H3 y H4. El receptor de histamina H3 se identificó por primera vez en 1983, cuando se determinó que el receptor H3 actuaba como un autorreceptor que controlaba tanto la síntesis como la liberación de histamina (véase: Arrang et al. Nature 1983, 302, 832-7). Al menos cuatro variantes de ayuste humanas y tres de rata han demostrado actividad funcional en ensayos farmacológicos (Passani et al., Trends in Pharmacol. Sci. 2004, 25, 618-625). Los receptores H3 de rata y humanos también muestran actividad
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Los compuestos de la presente invención se pueden usar en combinación con varios fármacos conocidos. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención se pueden usar con uno o más fármacos que previenen convulsiones o reducen la frecuencia de las convulsiones; estos incluyen carbamazepina (nombre de marca común Tegretol), clobazam (Frisium), clonazepam (Klonopin), etosuximida (Zarontin), felbamato (Felbatol), fosfenitoína (Cerebyx), flurazepam (Dalmane), gabapentina (Neurontin), lamotrigina (Lamictal), levetiracetam (Keppra), oxcarbazepina (Trileptal), mefenitoína (Mesantoin), fenobarbital (Luminal), fenitoína (Dilantin), pregabalina (Lyrica), primidona (Mysoline), valproato de sodio (Epilim), tiagabina (Gabitril), topiramato (Topamax), valproato semisódico (Depakote), ácido valproico (Depakene, Convulex), y vigabatrina (Sabril). Otros fármacos se usan comunemente para abortar una convulsión activa o interrumpir una ráfaga de convulsiones: estos incluyen diazepam (Valium) y lorazepam (Ativan). Los fármacos usados solo en el tratamiento de estados epilépticos resistentes incluyen paraldehído (Paral) y pentobarbital (Nembutal).
Como se ha indicado anteriormente, un antagonista o agonista inverso del receptor H3 se puede usar como el único agente de tratamiento o se puede usar en combinación con otros agentes. Por ejemplo, Vohora et al. muestran que un antagonista del receptor H3 puede funcionar como un fármaco antiepiléptico, anticonvulsiones y también mostraron efecto con dosis subeficces del antagonista del receptor H3 en combinación con dosis subeficaces de fármacos antiepilépticos conocidos (Vohora et al. Pharmacol. Biochem. Behay. 2001, 68, 735-741).
Perez-Garcia et al. (Psychopharmacol. 1999, 142, 215-220) ensayaron la capacidad de un agonista y antagonista del receptor H3 en modelos de ratón experimentales de ansiedad (laberinto en cruz elevado) y depresión (prueba de nado forzoso). Encontraron que mientras que los compuestos no tenían un efecto significativo en el modelo de ansiedad, un antagonista del receptor H3 tuvo un efecto dependiente de la dosis significativo en el modelo de depresión. Por tanto, los antagonistas o agonistas inversos del receptor H3 pueden tener efectos antidepresivos.
La depresión clínica es un estado de tristeza o melancolía que ha avanzado al punto de ser disruptivo del funcionamiento social de un individuo y/o actividades de la vida diaria. La depresión clínica afecta a aproximadamente el 16% de la población en al menos una ocasión en su vida. La depresión clínica actualmente es la causa principal de discapacidad en los EE UU, así como en otros países, y se espera que se convierta en la segunda causa principal de discapacidad en el mundo (tras las enfermedades cardiacas) en el año 2020, según la Organización Mundial de la Salud.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar en combinación con varios fármacos conocidos. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención se pueden usar con uno o más de los fármacos actualmente disponibles que pueden aliviar los síntomas de depresión. Incluyen, por ejemplo, inhibidores de monoamina oxidasa (MAO) tal como Nardil o Moclobemida (Manerix), antidepresivos tricíclicos, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI) tal como fluoxetina (Prozac), paroxetina (Paxil), escitalopram (Lexapro) y sertralina (Zoloft), inhibidores de la recaptación de norepinefrina tal como reboxetina (Edronax), e inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefrina (SNRI) tal como venlafaxina (Effexor) y duloxetina (Cymbalta).
Como se ha indicado anteriormente, los antagonistas y agonistas inversos del receptor H3 se pueden usar para tratar o prevenir el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (THDA). Según el Manual de Diagnóstico y Estadística de Trastornos Mentales-IV-TR, el THDA es un trastorno del desarrollo que surge en la infancia, en la mayoría de los casos antes de la edad de 7 años, está caracterizado por niveles inapropiados de desarrollo de inatención y/o comportamiento hiperactivo-impulsivo, y produce alteración en una o más actividades principales de la vida, tal como funcionamiento familiar, de iguales, educacional, ocupacional, social o adaptativo. El THDA también se puede diagnosticar en la edad adulta.
Las medicaciones de primera línea usadas para tratar THDA son principalmente estimulantes, que funcionan estimulando las áreas del cerebro responsables para foco, atención y control impulsivo. El uso de estimulantes para tratar un síndrome con frecuencia caracterizado por hiperactividad algunas veces se denomina como efecto paradójico, pero no hay paradoja real en que estimulantes activen mecanismos inhibitorios y autoorganizativos cerebrales que permiten que el individuo tenga mayor autorregulación. Los estimulantes usados incluyen, por ejemplo, metilfenidato (vendido como Ritalin, Ritalin SR y Ritalin LA), Metadate, Metadate ER, Metadate CD, Concerta, Focalin, Focalin XR o Methylin. Los estimulantes también incluyen, por ejemplo, anfetaminas tal como dextroanfetamina, vendida como as Dexedrine, Dexedrine Spansules, Adderall, y Adderall XR, un nombre comercial para una mezcla de sales de dextroanfetamina y laevoanfetamina, metanfetamina vendida como Desoxyn, bupropion, un inhibidor de la recaptación de dopamina y norepinefrina comercializado bajo el nombre comercial Wellbutrin. Una medicación no estimulante para tratar THDA es Atomoxetina (vendida como Strattera) un inhibidor de la recaptación de norepinefrina. Otros fármacos algunas veces usados para THDA incluyen, por ejemplo, benzfetamina, Provigil/Alertec/modafinil y clonidina. Recientemente se ha descrito que en un modelo de cría de rata para THDA, un antagonista del receptor H3 era al menos tan eficaz como metilfenidato (Ritalin) (Hancock y Fox en Milestones in Drug Therapy, ed. Buccafusco, 2003). Los compuestos de la presente invención se pueden usar en combinación con varios fármacos conocidos. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención se pueden usar con uno o más de los fármacos usados parara tratar THDA y trastornos relacionados.
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xerosis (piel seca), psoriasis, una infección fúngica, pie de atleta, un infección de levadura, sarpullido del pañal, picor vaginal, infecciones parasitarias, infestaciones parasitarias incluyendo sarna y piojos, liquen plano, liquen simple, liquen simple crónico, liquen esclerótico, picor secundario a medicaciones, picor senil, uremia, picor idiopático, picor asociado con cirrosis hepática, picor asociado con inflamación, picor asociado con alergias, picor asociado con 5 cáncer, picor asociado con quimioterapia, picor asociado con enfermedad renal, picor asociado con hemodiálisis, quemaduras, ampollas, quemaduras solares, cicatrización, picor asociado con una mordedura de insecto, picor asociado con mordedura de pulga, picor asociado con una picadura de insecto, picor asociado con una picadura de un mosquito, picor asociado con una picadura de un ácaro, urticaria, urticaria causada por una planta, urticaria causada por hiedra venenosa, urticaria causada por ortiga, anomalías de la glándulas sudoríparas, penfigoide
10 bulloso, fotodermatosis, ampollas cutáneas, acné adulto, varicela y dermatitis herpetiforme.
Un aspecto divulgado en el presente documento en el contexto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno cognitivo.
15 Un aspecto divulgado en el presente documento en el contexto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de epilepsia.
20 Un aspecto divulgado en el presente documento en el contexto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno del sueño y la vigilia.
Un aspecto divulgado en el presente documento en el contexto de la presente invención se refiere al uso de un 25 compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de narcolepsia.
Un aspecto divulgado en el presente documento en el contexto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo en la fabricación de un 30 medicamento para el tratamiento de un trastorno del sueño por trabajo por turnos.
Un aspecto divulgado en el presente documento en el contexto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cataplexia.
35 Un aspecto divulgado en el presente documento en el contexto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cambio de zona horaria.
40 Un aspecto divulgado en el presente documento en el contexto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de apnea del sueño.
Un aspecto divulgado en el presente documento en el contexto de la presente invención se refiere al uso de un 45 compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de somnolencia diurna excesiva.
Un aspecto divulgado en el presente documento en el contexto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo en la fabricación de un 50 medicamento para el tratamiento de trastorno de hiperactividad con déficit de atención.
Un aspecto divulgado en el presente documento en el contexto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de esquizofrenia.
55 Un aspecto divulgado en el presente documento en el contexto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de dolor.
60 Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo para uso en un método de inducir vigilia. 65
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Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo para uso en un método de tratamiento de dolor.
Composiciones farmacéuticas
Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos como se describen en el presente documento y uno o más soportes farmacéuticamente aceptables. Algunas formas de realización se refieren a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención y un soporte farmacéuticamente aceptable.
Algunas formas de realización de la presente invención incluyen un método de producir una composición farmacéutica que comprende mezclar al menos un compuesto según cualquiera de las formas de realización de compuestos divulgadas en el presente documento y un soporte farmacéuticamente aceptable.
Se pueden preparar formulaciones por cualquier método adecuado, típicamente mezclando uniformemente el/los compuesto(s) activo(s) con líquidos o soportes sólidos finamente divididos, o ambos, en las proporciones requeridas y después, si es necesario, dando la forma deseada a la mezcla resultante.
Se pueden usar excipientes convencionales, tal como agentes aglutinantes, rellenos, agentes humectantes aceptables, lubricantes y disgregantes de comprimidos en comprimidos y cápsulas para administración oral. Las preparaciones líquidas para la administración oral pueden estar en forma de soluciones, emulsiones, suspensiones acuosas u oleaginosas y jarabes. Alternativamente, las preparaciones orales pueden estar en forma de polvo seco que se puede reconstituir con agua u otro vehículo líquido adecuado antes del uso. Se pueden añadir aditivos adicionales tal como agentes de suspensión o emulsionantes, vehículos no acuosos (incluyendo grasas comestibles), conservantes y saborizantes y colorantes a las preparaciones líquidas. Se pueden preparar formas farmacéuticas parenterales disolviendo el compuesto de la invención en un vehículo líquido adecuado y esterilizando por filtración la solución antes de llenar y sellar un vial o ampolla apropiados. Estos son solo unos pocos ejemplos de los muchos métodos apropiados bien conocidos en la técnica para preparar formas farmacéuticas.
Un compuesto de la presente invención se puede formular en composiciones farmacéuticas usando técnicas bien conocidas para los expertos en la materia. Los soportes farmacéuticamente aceptables, fuera de los mencionados en el presente documento, se conocen en la técnica; por ejemplo, véase, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20ª Edición, 2000, Lippincott Williams & Wilkins, (Editors: Gennaro et al.).
Mientras que es posible que, para uso en la profilaxis o tratamiento, un compuesto de la presente invención se pueda administrar, en un uso alternativo, como una sustancia química cruda o pura, es preferible, sin embargo, presentar el compuesto o principio activo como una formulación o composición farmacéutica que comprende además un soporte farmacéuticamente aceptable.
Por tanto, la invención proporciona además formulaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención o una sal, solvato, hidrato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo junto con uno o más soportes farmacéuticamente aceptables del mismo y/o ingredientes profilácticos. El/los soporte(s) debe(n) ser “aceptable(s)” en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no excesivamente dañino para el receptor del mismos.
Las formulaciones farmacéuticas incluyen las adecuadas para administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo yugal y sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo intramuscular, subcutánea e intravenosa) o en una forma adecuada para administración por inhalación, insuflación o por un parche transdérmico. Los parches transdérmicos administran un fármaco a una velocidad controlada presentando el fármaco para absorción de una manera eficaz con un mínimo de degradación del fármaco. Típicamente, los parches transdérmicos comprenden una capa trasera impermeable, un único adhesivo sensible a la presión y una capa protectora eliminable con un revestimiento de liberación. Un experto en la materia entenderá y apreciará las técnicas apropiadas para fabricar un parche transdérmico eficaz deseado basado en las necesidades del experto.
Los compuestos de la invención, junto con un adyuvante, soporte o diluyente convencional, se pueden, por tanto, colocar en la forma de formulaciones farmacéuticas y dosis unitarias de las mismas y en tal forma se pueden emplear como sólidos, tal como comprimidos o cápsulas rellenas, o líquidos tal como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires, geles o cápsulas rellenas con los mismos, todas para uso oral, en forma de supositorios para administración rectal; o en forma de soluciones inyectables estériles para uso parenteral (incluyendo subcutáneo). Tales composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas unitarias de las mismas pueden contener ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales y tales formas farmacéuticas unitarias pueden contener cualquier cantidad eficaz del principio activo proporcional con el intervalo de dosis diaria pretendido que se va a emplear.
Para la administración oral, la composición farmacéutica puede estar en forma de, por ejemplo, un comprimido, una cápsula, suspensión o líquido. La composición farmacéutica está preferiblemente hecha en forma de una forma
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farmacéutica que contiene una cantidad particular del principio activo. Ejemplos de tales formas farmacéuticas son cápsulas, comprimidos, polvos, gránulos o una suspensión, con aditivos convencionales tal como lactosa, manitol, almidón de maíz o fécula de patata; con aglutinantes tal como celulosa cristalina, derivados de celulosa, goma arábiga, almidón de maíz o gelatinas; con disgregantes tal como almidón de maíz, fécula de patata o carboximetilcelulosa sódica; y con lubricantes tal como talco o estearato de magnesio. El principio activo también se puede administrar por inyección como una composición en donde, por ejemplo, se puede usar solución salina, dextrosa o agua como un soporte farmacéuticamente aceptable adecuado.
Los compuestos de la presente invención o un solvato o derivado fisiológicamente funcional de los mismos se pueden usar como principios activos en composiciones farmacéuticas, específicamente como moduladores del receptor H3. Mediante el término “principio activo” se define en el contexto de una “composición farmacéutica” y se refiere a un componente de una composición farmacéutica que proporciona el efecto farmacológico principal, opuesto a un “ingrediente inactivo” que generalmente se reconocería como que no proporciona beneficio farmacéutico.
La dosis cuando se usan los compuestos de la presente invención puede variar dentro de límites amplios y es habitual y lo sabe el médico, se va a ajustar a las condiciones del individuo en cada caso individual. Depende, por ejemplo, de la naturaleza y gravedad de la enfermedad que se va a tratar, del estado del paciente, del compuesto empleado, o de si un estado de enfermedad agudo o crónico se trata o se realiza profilaxis o de si se administran compuestos activos adicionales además del compuesto de la presente invención. Las dosis representativas de la presente invención incluyen, pero no están limitadas a, de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 5000 mg, de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 2500 mg, de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 250 mg, de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 50 mg, y de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 25 mg. Se pueden administrar múltiples dosis durante el día, especialmente cuando se juzga que se necesitan cantidades relativamente grandes, por ejemplo, 2, 3 o 4 dosis. Dependiendo del individuo y según juzgue apropiado el médico o personal sanitario del paciente puede ser necesario desviarse hacia arriba o hacia debajo de las dosis descritas en el presente documento.
La cantidad de principio activo, o una sal o derivado activo del mismo, requerida para uso en el tratamiento variará no solo con la sal particular seleccionada, sino también con la vía de administración, la naturaleza de la afección que se trata y la edad y estado del paciente y finalmente estará a la discreción del médico responsable. En general, un experto en la materia entiende como extrapolar datos in vivo obtenidos en un sistema modelo, típicamente un modelo animal, a otro, tal como un ser humano. En algunas circunstancias, estas extrapolaciones se pueden basar solamente en el peso del modelo animal en comparación con otro, tal como un mamífero, preferiblemente un ser humano, sin embargo, con más frecuencia, estas extrapolaciones no se basan simplemente en pesos, sino que más bien incorporan una variedad de factores. Los factores representativos incluyen el tipo, edad, peso, sexo, dieta y estado médico del paciente, la gravedad de la enfermedad, la vía de administración, consideraciones farmacológicas tal como la actividad, eficacia, perfiles farmacocinéticos y toxicológicos del compuesto particular empleado, si se utiliza un sistema de administración de fármacos, si se trata un estado de enfermedad agudo o crónico o se realiza profilaxis o si se administran compuestos activos adicionales además de los compuestos de la presente invención y como parte de una combinación de fármacos. La pauta de dosis para tratar un estado de enfermedad con los compuestos y/o composiciones de esta invención se selecciona según una variedad de factores citados anteriormente. Por tanto, la pauta de dosis real empleada puede variar ampliamente y, por tanto, se puede desviar de una pauta de dosis preferida y un experto en la materia reconocerá que dosis y pautas de dosis fuera de estos intervalos típicos se pueden ensayar y, donde sea apropiado, se pueden usar en los métodos de esta invención.
La dosis deseada se puede presentar convenientemente en una única dosis o como dosis divididas administradas en intervalos apropiados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más subdosis al día. La subdosis misma se puede dividir adicionalmente, por ejemplo, en un número de administraciones distintas libremente espaciadas. La dosis diaria se puede dividir, especialmente cuando se administran cantidades relativamente grandes según se juzgue apropiado, en varias administraciones, por ejemplo, 2, 3 o 4 partes. Si es apropiado, dependiendo del comportamiento individual, puede ser necesario desviarse hacia arriba o hacia debajo de la dosis diaria indicada.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una amplia variedad de formas farmacéuticas orales y parenterales. Será obvio para los expertos en la materia que las siguientes formas farmacéuticas pueden comprender, como el principio activo, bien un compuesto de la invención o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención.
Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de la presente invención, la selección de un soporte farmacéuticamente aceptable adecuado puede ser sólido, líquido o una mezcla de ambos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas, sellos, supositorios y gránulos dispersables. Un soporte sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes suspensores, aglutinantes, conservantes, agentes disgregantes de comprimidos, o un material encapsulante.
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En polvos, el soporte es un sólido finamente dividido que está en una mezcla con el componente activo finamente dividido.
En comprimidos, el componente activo se mezcla con el soporte que tiene la capacidad aglutinante necesaria en proporciones adecuadas y se compacta a la forma y tamaño deseado.
Los polvos y comprimidos pueden contener cantidades en porcentaje variable del compuesto activo. Una cantidad representativa en un polvo o comprimido puede contener desde aproximadamente el 0,5 hasta aproximadamente el 90 por ciento del compuesto activo; sin embargo, un experto sabría cuando son necesarias cantidades fuera de este intervalo. Los soportes adecuados para polvos y comprimidos son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares. El término “preparación” se pretende que incluya la formulación del compuesto activo con material encapsulante como soporte proporcionando una cápsula en la que el componente activo, con o sin soportes, está rodeado por un soporte, que está por tanto en asociación con él. De forma similar, sellos y pastillas están incluidos. Comprimidos, polvos, cápsulas, píldoras, sellos y pastillas se pueden usar como formas sólidas adecuadas para administración oral.
Para preparar supositorios, una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, se funde primero y el componente activo se dispersa homogéneamente en ella, como mediante agitación. La mezcla homogénea fundida se echa después en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y por tanto solidificar.
Las formulaciones adecuadas para administración vaginal se pueden presentar como óvulos vaginales, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o espráis que contienen además del principio activo tales soportes como se sabe en la técnica que son adecuados.
Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, agua o soluciones de agua-propilenglicol. Por ejemplo, las preparaciones líquidas para inyección parenteral se pueden formular como soluciones en solución acuosa de polietilenglicol. Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles se pueden formular según la técnica conocida usando agentes de dispersión o humectantes adecuados y agentes suspensores. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear están agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, aceites no volátiles estériles se emplean convenientemente como un solvente o medio de suspensión. Para este fin se puede emplear cualquier aceite no volátil suave incluyendo mono-o diglicéridos sintéticos. Además, ácidos grasos, tal como ácido oleico, encuentran uso en la preparación de inyectables.
Los compuestos según la presente invención se pueden, por tanto, formular para administración parenteral (por ejemplo, por inyección, por ejemplo, inyección embolada o infusión continua) y se pueden presentar en forma farmacéutica unitaria en ampollas, jeringas precargadas, infusión de pequeño volumen o en envases multidosis con un conservante añadido. Las composiciones farmacéuticas pueden tomar tales formas como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleaginosos o acuosos y pueden contener agentes de formulación tal como agentes suspensores, estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, el principio activo puede estar en forma de polvo, obtenido por aislamiento aséptico de sólido estéril o por liofilización de solución, para constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril sin pirógenos, antes del uso.
Las formulaciones acuosas adecuadas para uso oral se pueden preparar disolviendo o suspendiendo el componente activo en agua y añadiendo colorantes, sabores, agentes estabilizantes y espesantes adecuados, según se desee.
Las suspensiones acuosas adecuadas para uso oral se pueden hacer dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, u otras agentes suspensores bien conocidos.
También se incluyen preparaciones de forma sólida que se pretende se conviertan, poco antes del uso, a preparaciones en forma líquida para la administración oral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorantes, sabores, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes, y similares.
Para la administración tópica a la epidermis los compuestos según la invención se pueden formular como pomadas, cremas o lociones, o como un parche transdérmico.
Las pomadas y cremas se pueden, por ejemplo, formular con base acuosa u oleaginosa con la acción de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las lociones se pueden formular con una base acuosa u oleaginosa y en
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general también contendrán uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes suspensores, agentes espesantes o agentes colorantes.
Las formulaciones adecuadas para la administración tópica en la boca incluyen pastillas que comprenden el principio activo en una base saborizada, habitualmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto; tabletas que comprenden el principio activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga; y enjuagues bucales que comprenden el principio activo en un soporte líquido adecuado.
Las soluciones o suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal por medio convencionales, por ejemplo, con un cuentagotas, pipeta o espray. Las formulaciones se pueden proporcionar en forma uni o multidosis. En el último caso de un cuentagotas o pipeta, esto se puede lograr administrando el paciente un volumen predeterminado apropiado de la solución o suspensión. En el caso de un espray, esto se puede lograr, por ejemplo, por medio de una bomba de espray atomizadora de medida.
La administración al aparato respiratorio también se puede lograr por medio de una formulación en aerosol en la que el principio activo se proporciona en un paquete presurizado con un propelente adecuado. Si los compuestos de la presente invención o composiciones farmacéuticas que los comprenden se administran como aerosoles, por ejemplo, como aerosoles nasales o por inhalación, esto se puede llevar a cabo, por ejemplo, usando un espray, un nebulizador, un nebulizador de bomba, un aparato de inhalación, un inhalador medido o un inhalador de polvo seco. Las formas farmacéuticas para la administración de los compuestos de la presente invención como un aerosol se pueden preparar por procesos bien conocidos para el experto en la materia. Para su preparación, por ejemplo, se pueden emplear soluciones o dispersiones de los compuestos de la presente invención en agua, mezclas agua/alcohol o soluciones salinas adecuadas usando aditivos habituales, por ejemplo, alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, potenciadores de absorción para aumentar la biodisponibilidad, solubilizantes, dispersantes y otros y, si es apropiado, propelentes habituales, por ejemplo, incluyen dióxido de carbono, CFC, tal como, diclorodifluorometano, triclorofluorometano o diclorotetrafluoroetano; y similares. El aerosol puede convenientemente contener también un tensioactivo tal como lecitina. La dosis del fármaco se puede controlar por la provisión de una válvula de medida.
En formulaciones pretendidas para administración al aparato respiratorio, incluyendo formulaciones intranasales, el compuesto generalmente tendrá un tamaño de partícula pequeño, por ejemplo, del orden de 10 micrómetros o menos. Tal tamaño de partícula se puede obtener por medios conocidos en la técnica, por ejemplo, por micronización. Cuando se desee, se pueden emplear formulaciones adaptadas para dar liberación sostenida del principio activo.
Alternativamente, los principios activos se pueden proporcionar en forma de un polvo seco, por ejemplo, una mezcla de polvo del compuesto en una base de polvo adecuada tal como lactosa, almidón, derivados de almidón tal como hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona (PVP). Convenientemente el soporte polvo formará un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo se puede presentar en forma farmacéutica unitaria, por ejemplo, en cápsulas o cartuchos de, por ejemplo, gelatina, o blísteres de los que se puede administrar un polvo por medio de un inhalador.
Las preparaciones farmacéuticas están preferiblemente en formas farmacéuticas unitarias. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma farmacéutica unitaria puede ser una preparación embalada, el paquete contiene cantidades discretas de preparación, tal como comprimidos, cápsulas y polvos embalados en ampollas o viales. Además, la forma farmacéutica unitaria puede ser una cápsula, comprimido, sello o pastilla ella misma, o puede ser el número apropiado de cualquiera de estas en una forma embalada.
Comprimidos o cápsulas para administración oral y líquidos para administración intravenosa son composiciones preferidas.
Los compuestos según la invención pueden existir opcionalmente como sales farmacéuticamente aceptables incluyendo sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables preparadas de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables incluyendo ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos representativos incluyen, pero no están limitados a acético, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etenosulfónico, dicloroacético, fórmico, fumárico, gluónico, glutámico, hipúrico, bromhídrico, clorhídrico, isetionico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfírico, tartárico, oxálico, p-toluenosulfónico y similares, tal como esas sales farmacéuticamente aceptables enumeradas en Journal of Pharmaceutical Sciences, 66:1-19 (1977).
Las sales de adición ácida se pueden obtener como los productos directos de la síntesis de compuestos. En la alternativa, la base libre se puede disolver en un solvente adecuado que contiene el ácido apropiado y la sal aislar evaporando el solvente o separando de otra manera la sal y el solvente. Los compuestos de esta invención pueden formar solvatos con solventes de bajo peso molecular estándar usando métodos que conoce el experto en la materia.
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Los compuestos de la presente invención también se pueden convertir en “profármacos”. El término “profármacos” se refiere a compuestos que se han modificado con grupos químicos específicos conocidos en la técnica y cuando se administran a un individuo esos grupos experimentan biotransformación para dar el compuesto parental. Por tanto, los profármacos se pueden ver como compuestos que contienen uno o más grupos protectores no tóxicos especializados usados de una manera transitoria para alterar o eliminar una propiedad del compuesto. En un aspecto general, el enfoque de “profármaco” se utiliza para facilitar la absorción oral. Se proporciona una discusión exhaustiva en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems Vol. 14 de la A.C.S. Symposium Series; y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987.
Algunas formas de realización de la presente invención incluyen un método de producir una composición farmacéutica para “terapia de combinación” que comprende mezclar la menos un compuesto según cualquiera de las formas de realización de compuestos divulgados en el presente documento, junto con al menos un agente farmacéutico conocido como se describe en el presente documento y un soporte farmacéuticamente aceptable.
Se indica que cuando se utilizan moduladores del receptor H3 como principios activos en una composición farmacéutica, estos no se pretenden para uso solo en seres humanos, sino en otros mamíferos no humano también. En efecto, recientes avances en el área de cuidados sanitarios animales encargan que se de consideración al uso de agentes activos, tal como moduladores del receptor H3, para el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con H3 en animales de compañía (por ejemplo, gatos, perros, etc.) y en animales de ganado (por ejemplo, vacas, pollos, peces, etc.). Los expertos en la materia están fácilmente acreditados con entendimiento de la utilidad de tales compuestos en tales marcos.
Hidratos y solvatos
Se entiende que cuando se usa la frase “sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables” o la frase “sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable” cuando se refiere a compuestos descritos en el presente documento, abarca solvatos y/o hidratos farmacéuticamente aceptables de los compuestos, sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, así como solvatos y/o hidratos farmacéuticamente aceptables de sales de los compuestos. También se entiende que cuando se usa la fase “solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables” o la frase “solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable” cuando se refiere a compuestos descritos en el presente documento que son sales, abarca solvatos y/o hidratos farmacéuticamente aceptables de dichas sales.
Será aparente para los expertos en la materia que las formas farmacéuticas descritas en el presente documento pueden comprender, como principio activo, o bien un compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable o como un solvato o hidrato del mismo. Además, varios hidratos y solvatos de los compuestos descritos en el presente documento y sus sales encontrarán uso como intermedios en la fabricación de composiciones farmacéuticas. Los procedimientos típicos para hacer e identificar hidratos y solvatos adecuados, fuera de los mencionados en el presente documento, los conocen bien los expertos en la materia; véase, por ejemplo, las páginas 202-209 de K.J. Guillory, "Generation of Polymorphs, Hydrates, Solvates, and Amorphous Solids," en: Polymorphism in Pharmaceutical Solids, ed. Harry G. Britain, Vol. 95, Marcel Dekker, Inc., Nueva York, 1999. Según esto, un aspecto de la presente invención se refiere a hidratos y solvatos de compuestos descritos en el presente documento y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, que se pueden aislar y caracterizar por métodos conocidos en la técnica, tal como análisis termogravimétrico (TGA), TGA-espectrometría de masas, TGAespectroscopia infrarroja, difracción de rayos X de polvo (XRPD), titulación de Karl Fisher, difracción de rayos X de alta resolución, y similares. Hay varias entidades comerciales que proporcionan servicios rápidos y eficientes para identificar solvatos e hidratos de forma rutinaria. Empresas de ejemplo que ofrecen estos servicios incluyen Wilmington PharmaTech (Wilmington, DE), Avantium Technologies (Ámsterdam) y Aptuit (Greenwich, CT).
Isótopos
La presente divulgación incluye todos los isótopos de átomos que se producen en los presentes compuestos, intermedios, sales y formas cristalinas de los mismos. Los isótopos incluyen esos átomos que tienen el mismo número atómico, pero diferentes números de masa. Un aspecto de la presente invención incluye cada combinación de uno o más átomos en los presentes compuestos, intermedios, sales y formas cristalinas de los mismos que se sustituye con un átomo que tiene el mismo número atómico, pero un número de masa diferente. Uno de tales ejemplos es la sustitución de un átomo que es el isótopo más naturalmente abundante, tal como 1H o 12C, encontrado en uno de los compuestos presentes, intermedios, sales y formas cristalinas de los mismos, con un átomo diferente que no es el isótopo más naturalmente abundante, tal como 2H o 3H (sustituyendo a 1H), o 11C, 13C o 14C (sustituyendo a 12C). Un compuesto en donde tal sustitución ha tenido lugar se denomina comúnmente un compuesto isotópicamente marcado. El marcaje isotópico de los presentes compuestos, intermedios, sales y formas cristalinas de los mismos se puede lograr usando cualquiera de una variedad de métodos sintéticos diferentes que conocen los expertos en la materia y están fácilmente acreditados con entendimiento de los métodos sintéticos y reactivos disponibles necesarios para realizar un marcaje isotópico. A modo de ejemplo general, y sin limitación, los isótopos del hidrógeno incluyen 2H (deuterio) y 3H (tritio). Los isótopos de carbono incluyen 11C, 13C y 14C. Los
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isótopos de nitrógeno incluyen 13N y 15N. Los isótopos de oxígeno incluyen 15O, 17O y 18O. Un isótopo de flúor incluye18F. Un isótopo de azufre incluye 35S. Un isótopo de cloro incluye 36Cl. Isótopos de bromo incluyen 75Br, 76Br, 77Br y82Br. Los isótopos de yodo incluyen 123I, 124I, 125I y 131I. Otro aspecto de la presente invención incluye composiciones, tal como las preparadas durante la síntesis, preformulación, y similares, y composiciones farmacéuticas tales como las preparadas con la intención de usar en un mamífero para el tratamiento de uno o más trastornos descritos en el presente documento, que comprenden uno o más de los presentes compuestos, intermedios, sales y formas cristalinas de los mismos, en donde la distribución natural de los isótopos en la composición está perturbada. Otro aspecto de la presente invención incluye composiciones y composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos como se describen en el presente documento en donde el compuesto está enriquecido en una o más posiciones con un isótopo diferente del isótopo más naturalmente abundante. Están fácilmente disponibles métodos para medir tales perturbaciones o enriquecimientos de isótopos tal como, espectrometría de masas, y para isótopos que son radioisótopos están disponibles métodos adicionales, tal como, radiodetectores usados en relación con HPLC o CG.
Otras utilidades
Otro objeto de la presente invención se refiere a compuestos radiomarcados de la presente invención que serían útiles no solo en radioimagenología, sino también en ensayos, tanto in vitro como in vivo, para localizar y cuantificar el receptor H3 en muestras de tejidos, incluyendo humano y para identificar ligandos del receptor H3 por inhibición de la unión de un compuesto radiomarcado. Es un objeto adicional de esta invención desarrollar ensayos de receptores H3 novedosos que comprenden tales compuestos radiomarcados.
La presente invención abarca compuestos isotópicamente marcados de la presente invención. Los compuestos isotópicamente o radiomarcados son esos que son idénticos a compuestos divulgados en el presente documento, excepto por el hecho de uno o más átomos se reemplazan o sustituyen por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa más comúnmente encontrado en la naturaleza. Los radionúclidos adecuados que se pueden incorporar en los compuestos de la presente invención incluyen, pero no están limitados a 2H (también escrito como D por deuterio), 3H (también escrito como T por tritio), 11C, 13C, 14C,13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 75Br, 76Br, 77Br, 82Br, 123I, 124I, 125I y 131I. El radionúclido que se incorpora en los compuestos radiomarcados presentes dependerá de la aplicación específica de ese compuesto radiomarcado. Por ejemplo, para marcaje del receptor H3 y ensayos de competición in vitro, lo compuestos que incorporan 3H, 14C, 82Br,125I, 131I o 35S generalmente serán los más útiles. Para aplicaciones de radioimagenología 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I 75Br, 76Br, o 77Br serán generalmente los más útiles.
Se entiende que un “compuesto marcado” o “radiomarcado” es un compuesto de las fórmulas (Ia), (Ic), (Ie), (Ig), (Ii), (Ik), y (Im) que ha incorporado al menos un radionúclido; en algunas formas de realización el radionúclido se selecciona el grupo que consiste en 3H, 14C, 125I, 35S y 82Br.
Ciertos compuestos isotópicamente marcados de la presente invención son útiles en ensayos de distribución en tejidos de compuesto y/o sustrato. En algunas formas de realización los isótopos de radionúclido 3H y/o 14C son útiles en estos estudios. Además, la sustitución con isótopos más pesados tal como deuterio (es decir, 2H) puede dar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, semivida in vivo aumentada
o requisitos de dosis reducidos) y por tanto pueden ser preferidos en algunas circunstancias. Los compuestos isotópicamente marcados de la presente invención se pueden preparar en general según procedimientos análogos a los divulgados en las figuras y ejemplo, posteriormente, sustituyendo un reactivo isotópicamente marcado por un reactivo no isotópicamente marcado. Otros métodos sintéticos que son útiles se discuten posteriormente. Además, se debe entender que todos los átomos representados en los compuestos de la invención pueden ser el isótopo que se produce más comúnmente de tales átomos o el radioisótopo o isótopo no radiactivo más escaso.
Los métodos sintéticos para incorporar radioisótopos en compuestos orgánicos son aplicables a los compuestos de la invención y se conocen bien en la técnica. Estos métodos sintéticos, por ejemplo, que incorporan niveles de actividad de tritio en moléculas diana, son como sigue:
A. Reducción catalítica con gas tritio: este procedimiento normalmente da productos de alta actividad específica y requiere precursores halogenados o insaturados.
B. Reducción con borohidruro de sodio [3H]: Este procedimiento es bastante barato y requiere precursores que contienen grupos funcionales reducibles tal como aldehídos, cetonas, lactonas, ésteres y similares.
C. Reducción con hidruro de litio y aluminio [3H]: Este procedimiento ofrece productos a actividades específicas casi teóricas. También requiere precursores que contienen grupos funcionales reducibles tal como aldehídos, cetonas, lactonas, ésteres y similares.
D. Marcaje por exposición a gas tritio: este procedimiento implica exponer precursores que contienen protones intercambiables a gas tritio en presencia de un catalizador adecuado.
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Una mezcla de ácido (R)-1-(4'-(2-(-2-metilpirrolidin-1-il)etil)bifenil-4-il)ciclopentanocarboxílico (15 mg, 0,040 mmol), clorhidrato de (1S,2S)-2-aminociclohexanocarboxilato de etilo (9,08 mg, 0,044 mmol), HATU (16,62 mg, 0,044 mmol), y TEA (0,017 ml, 0,119 mmol) en DMF (0,4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se acidificó con HCl 1 M y se purificó por HPLC para dar el compuesto del título. LCMS m/z = 531,6 [M+H]+.
Ejemplo 1.10: Preparación de (R)-3-(1-(4'-(2-(2-metilpirrolidin-1-il)etil)bifenil-4-il)ciclopentanocarboxamido)propanoato de etilo (compuesto 15)
Una mezcla de ácido (R)-1-(4'-(2-(-2-metilpirrolidin-1-il)etil)bifenil-4-il)ciclopentanocarboxílico (15 mg, 0,040 mmol), clorhidrato de 3-aminopropanoato de etilo (6,71 mg, 0,044 mmol), HATU (16,62 mg, 0,044 mmol), y TEA (0,017 ml, 0,119 mmol) en DMF (0,4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se acidificó con HCl 1 M y se purificó por HPLC para dar el compuesto del título. LCMS m/z = 477,5.
Ejemplo 1.11: Preparación de (R)-4-(1-(4'-(2-(2-metilpirrolidin-1-il)etil)bifenil-4-il)ciclopentanocarboxamido)butanoato de metilo (compuesto 16).
Una mezcla de ácido (R)-1-(4'-(2-(-2-metilpirrolidin-1-il)etil)bifenil-4-il)ciclopentanocarboxílico (15 mg, 0,040 mmol), clorhidrato de 4-aminobutanoato de etilo (6,71 mg, 0,044 mmol), HATU (16,62 mg, 0,044 mmol), y TEA (0,017 ml, 0,119 mmol) en DMF (0,4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se acidificó con HCl 1 M y se purificó por HPLC para dar el compuesto del título. LCMS m/z = 477,5 [M+H]+.
Ejemplo 1.12: Preparación de ácido (R)-2-metil-2-(3-(4'-(2-(2-metilpirrolidin-1-il)etil)bifenil-4il)propanamido)propanoico (compuesto 17).
A 2,2,2-trifluoroacetato de (R)-2-metil-2-(3-(4'-(2-(2-metilpirrolidin-1-il)etil)bifenil-4-il)propanamido)propanoato de tertbutilo (2,0 mg, 3,37 µmol) se añadió cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano (0,295 ml, 1,181 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se concentró para dar el compuesto del título. LCMS m/z = 423,3 [M+H]+.
Ejemplo 1.13: Preparación de ácido (S)-2-(3-(4'-(2-((R)-2-metilpirrolidin-1-il)etil)bifenil-4il)propanamido)propanoico (compuesto 18).
A 2,2,2-trifluoroacetato de (S)-2-(3-(4'-(2-((R)-2-metilpirrolidin-1-il)etil)bifenil-4-il)propanamido)propanoato de tertbutilo (4,4 mg, 7,60 µmol) se añadió cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano (0,665 ml, 2,66 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se concentró para dar el compuesto del título. LCMS m/z = 409,4 [M+H]+.
Ejemplo 1.14: Preparación de ácido (R)-1-(4'-(2-(2-metilpirrolidin-1-il)etil)bifenil-4-il)ciclopentanocarboxílico (compuesto 19)
Una mezcla de clorhidrato del ácido (R)-4-(2-(2-metilpirrolidin-1-il)etil)fenilborónico (300 mg, 1,113 mmol), ácido 1(4-clorofenil)ciclopentanocarboxílico (300 mg, 1,335 mmol), Na2CO3 (472 mg, 4,45 mmol) y diclorobis(pdimetilaminofenildi-tert-butilfosfina)paladio (7,88 mg, 0,011 mmol) en 1,4-dioxano (6 ml) y H2O (1,2 ml) se calentó con irradiación de microondas a 150ºC durante 10 min. La mezcla se concentró. El residuo se purificó por HPLC para dar el compuesto del título. LCMS m/z = 378,3 [M+H]+.
Ejemplo 1.15: Preparación de (1R,2S)-2-(1-(4'-(2-((R)-2-metilpirrolidin-1-il)etil)bifenil-4il)ciclopentanocarboxamido)ciclohexanocarboxilato de etilo (compuesto 20).
Una mezcla de ácido (R)-1-(4'-(2-(-2-metilpirrolidin-1-il)etil)bifenil-4-il)ciclopentanocarboxílico (15 mg, 0,040 mmol), clorhidrato de (1R,2S)-2-aminociclohexanocarboxilato de etilo (9,08 mg, 0,044 mmol), HATU (16,62 mg, 0,044 mmol), y TEA (0,017 ml, 0,119 mmol) en DMF (0,4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se acidificó con HCl 1 M y se purificó por HPLC para dar el compuesto del título. LCMS m/z = 531,7 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CD3CN) δ ppm 1,13 (t, J= 7,1 Hz, 3H), 1,27 (d, J= 6,8 Hz, 0,4 H), 1,32-1,41 (m, 3H), 1,41-1,54 (m, 2H), 1,46 (d, J= 7,1 Hz, 2,6 H), 1,55-1,66 (m, 2H), 1,67-1,84 (m, 6H), 1,98-2,11 (m, 3H), 2,22-2,32 (m, 1H), 2,45-2,55 (m, 3H), 2,62-2,68 (m, 1H), 3,06-3,18 (m, 4H), 3,35-3,47 (m, 1H), 3,49-3,60 (m, 1H), 3,73-3,85 (m, 1H), 3,92-4,01 (m, 2H), 4,02-4,11 (m, 1H), 6,19 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,60-7,67 (m, 4H).
Ejemplo 1.16: Preparación de (R)-3-(1-(4'-(2-(2-metilpirrolidin-1-il)etil)bifenil-4-il)ciclopentanocarboxamido)propanoato de metilo (compuesto 21)
Una mezcla de ácido (R)-1-(4'-(2-(-2-metilpirrolidin-1-il)etil)bifenil-4-il)ciclopentanocarboxílico (15 mg, 0,040 mmol), clorhidrato de 3-aminopropanoato de metilo (6,10 mg, 0,044 mmol), HATU (16,62 mg, 0,044 mmol), y TEA (0,017 ml, 0,119 mmol) en DMF (0,4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se acidificó con HCl 1 M y se purificó por HPLC para dar el compuesto del título. LCMS m/z = 463,2 [M+H]+.
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Ejemplo 1.36: Preparación de ácido (R)-2-((4'-(2-(2-metilpirrolidin-1-il)etil)bifenil-4-il)metoxi)acético (compuesto 5)
A una solución de (R)-2-((4'-(2-(2-metilpirrolidin-1-il)etil)bifenil-4-il)metoxi)acetato de etilo (125,6 mg, 0,329 mmol) en THF (0,5 ml), MeOH (0,5 ml) y H2O (1 ml) se añadió LiOH (23,65 mg, 0,988 mmol). La reacción se calentó brevemente a ~50ºC y se concentró. La mezcla acuosa resultante se acidificó (HCl, 3 eq) y se purificó por HPLC para dar el compuesto del título. LCMS m/z = 354,4 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,37 (t, J= 5,94 Hz, 3H), 1,53-1,70 (m, 1H), 1,86-2,13 (m, 2H), 2,16-2,28 (m, 1H), 2,91-3,13 (m, 2H), 3,16-3,27 (m, 2H), 3,51-3,71 (m, 3H), 4,09 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 7,37-7,47 (m, 4H), 7,61-7,70 (m, 4H), 9,26-9,84 (m, 1H), 12,68 (bs, 1H).
Ejemplo 1.37: Preparación de ácido (R)-4-(4'-(2-(2-metilpirrolidin-1-il)etil)bifenil-4-il)-4-oxobutanoico (compuesto 36)
A un tubo de paredes gruesas de 2 ml se añadió clorhidrato del ácido (R)-4-(2-(2-metilpirrolidin-1-il)etil)fenilborónico (127 mg, 0,471 mmol), ácido 4-(4-clorofenil)-4-oxobutanoico (91 mg, 0,428 mmol), Na2CO3 (136 mg, 1,284 mmol), diclorobis(p-dimetilaminofenildi-tert-butilfosfina)paladio (3,03 mg, 4,28 µmol), dioxano (1 ml) y agua (0,15 ml). El tubo se selló y se calentó a 150ºC durante 10 min con irradiación de microondas. La mezcla se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido blanco. LCMS m/z = 366,1 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,20 (d, J= 6,3 Hz, 0,4 H), 1,37 (d, J= 6,3 Hz, 2,6 H), 1,54-1,65 (m, 1H), 1,90-2,05 (m, 2H), 2,182,26 (m, 1H), 2,62 (t, J= 7,8 Hz, 2H), 2,95-3,10 (m, 2H), 3,16-3,30 (m, 3H), 3,38-3,68 (m, 4H), 7,46 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,74 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,84 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 8,06 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 9,34 (bs, 1H).
Ejemplo 1.38: Preparación de (R)-2-metil-2-(4'-(2-(2-metilpirrolidin-1-il)etil)bifenil-4-ilcarboxamido)propanoato de metilo (compuesto 38)
A un vial de centelleo de 2 ml se añadieron ácido (R)-4'-(2-(2-metilpirrolidin-1-il)etil)bifenil-4-il)-4-carboxílico (60 mg, 0,194 mmol), 2-amino-2-metilpropanoato de metilo (22,72 mg, 0,194 mmol), hexafluorofosfato(V) de 2-(3H[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilisouronio (81 mg, 0,213 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,069 ml, 0,388 mmol) y ACN (1 ml). El vial se selló y se agitó a 28ºC durante 10 min. La mezcla se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido blanco. LCMS m/z = 409,4 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,20 (d, J= 6,3 Hz, 0,4 H), 1,37 (d, J= 6,3 Hz, 2,6 H), 1,50 (s, 6H), 1,54-1,65 (m, 1H), 1,902,05 (m, 2H), 2,18-2,26 (m, 1H), 2,95-3,10 (m, 2H), 3,16-3,30 (m, 2H), 3,40-3,50 (m, 2H), 3,52-3,56 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,63-3,70 (m, 2H), 7,46 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,72 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,77 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,96 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 8,63 (s, 1H), 9,44 (bs, 1H).
Ejemplo 1.39: Preparación de (R)-3-(4'-(2-(2-metilpirrolidin-1-il)etil)bifenil-4-ilcarboxamido)propanoato de metilo (compuesto 39)
A partir de ácido (R)-4'-(2-(2-metilpirrolidin-1-il)etil)bifenil-4-il)-4-carboxílico y 3-aminopropanoato de metilo, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco usando un método similar al descrito en el ejemplo 1.38. LCMS m/z = 395,4 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,20 (d, J= 6,3 Hz, 0,4 H), 1,37 (d, J= 6,3 Hz, 2,6 H), 1,54-1,65 (m, 1H), 1,90-2,05 (m, 2H), 2,18-2,26 (m, 1H), 2,62 (t, J= 7,8 Hz, 2H), 2,95-3,10 (m, 2H), 3,16-3,30 (m, 2H), 3,383,58 (m, 5H), 3,62 (s, 3H), 3,62-3,65 (m, 1H), 7,46 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,72 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,77 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,93 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 8,59 (t, 1H), 9,40 (bs, 1H).
Ejemplo 1.40: Preparación de (R)-2-(4'-(2-(2-metilpirrolidin-1-il)etil)bifenil-4-ilcarboxamido)acetato de metilo (compuesto 40)
A partir de ácido (R)-4'-(2-(2-metilpirrolidin-1-il)etil)bifenil-4-il)-4-carboxílico y 2-aminoacetato de metilo, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco usando un método similar al descrito en el ejemplo 1.38. LCMS m/z = 381,4 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,20 (d, J= 6,3 Hz, 0,4 H), 1,37 (d, J= 6,3 Hz, 2,6 H), 1,54-1,65 (m, 1H), 1,90-2,05 (m, 2H), 2,18-2,26 (m, 1H), 2,95-3,10 (m, 2H), 3,16-3,30 (m, 2H), 3,38-3,52 (m, 3H), 3,70 (s, 3H), 4,03 (d, J= 6,3 Hz, 2H), 7,46 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,74 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,78 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,96 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 9,00 (t, 1H), 9,41 (bs, 1H).
Ejemplo 1.41: Preparación de ácido (R)-2-(4'-(2-(2-metilpirrolidin-1-il)etil)bifenil-4-ilcarboxamido)acético (compuesto 41)
A un vial de centelleo de 2 ml se añadió (R)-2-(4'-(2-(2-metilpirrolidin-1-il)etil)bifenil-4-ilcarboxamido)acetato de etilo (39,7 mg, 0,104 mmol), hidróxido de sodio (0,417 ml, 0,417 mmol) y THF (1,5 ml). El vial se selló y se agitó a 60ºC durante 1 h. A la mezcla de reacción se añadió HCl 1 M (417 µl). Se eliminó agua y el sólido resultante se lavó con etanol. El sobrenadante se secó (liofilizador) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. LCMS m/z = 367,3 [M+H]+.
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Ejemplo 1.42: Preparación de ácido (R)-2-metil-2-(4'-(2-(2-metilpirrolidin-1-il)etil)bifenil-4-ilcarboxamido)propanoico (compuesto 42)
A partir de (R)-2-metil-2-(4'-(2-(2-metilpirrolidin-1-il)etil)bifenil-4-ilcarboxamido)propanoato de metilo, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco usando un método similar al descrito en el ejemplo 1.41. LCMS m/z = 395,4 [M+H]+.
Ejemplo 1.43: Preparación de ácido (R)-3-(4'-(2-(2-metilpirrolidin-1-il)etil)bifenil-4-ilcarboxamido)propanoico (compuesto 43)
A partir de (R)-3-(4'-(2-(2-metilpirrolidin-1-il)etil)bifenil-4-ilcarboxamido)propanoato de metilo, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco usando un método similar al descrito en el ejemplo 1.41. LCMS m/z = 381,2 [M+H]+.
Ejemplo 1.44: Preparación de ácido (R)-4'-(2-(2-metilpirrolidin-1-il)etil)bifenil-4-carboxílico (compuesto 1)
A partir de clorhidrato de ácido (R)-4-(2-(2-metilpirrolidin-1-il)etil)fenilborónico y ácido 4-bromobenzoico, se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo usando un método similar al descrito en el ejemplo 1.37. LCMS m/z = 310,2 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,20 (d, J= 6,3 Hz, 0,4 H), 1,37 (d, J= 6,3 Hz, 2,6 H), 1,54-1,65 (m, 1H), 1,90-2,05 (m, 2H), 2,18-2,26 (m, 1H), 2,95-3,10 (m, 2H), 3,16-3,30 (m, 2H), 3,40-3,60 (m, 2H), 3,62-3,68 (m, 1H), 7,46 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,74 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,80 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 8,02 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 9,36 (bs, 1H).
Ejemplo 1.45: Preparación de ácido (R)-2-(4'-(2-(2-metilpirrolidin-1-il)etil)bifenil-4-il)acético (compuesto 2)
A partir de clorhidrato de ácido (R)-4-(2-(2-metilpirrolidin-1-il)etil)fenilborónico y ácido 2-(4-bromofenil)acético, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco usando un método similar al descrito en el ejemplo 1.37. LCMS m/z = 324,2 [M+H]+;
Ejemplo 1.46: Preparación de ácido (R)-3-(4'-(2-(2-metilpirrolidin-1-il)etil)bifenil-4-il)propanoico (compuesto 3)
En un vial de reacción de microondas se añadieron (R)-1-(4-bromofenetil)-2-metilpirrolidina (200 mg, 0,746 mmol), ácido 3-(4-bromofenil)propanoico (289 mg, 1,491 mmol), Na2CO3 (395 mg, 3,73 mmol), dihidrogenodiclorobis(di-tertbutilfosfinito-kP)paladato (POPd) (11,23 mg, 0,022 mmol) y una mezcla de H2O (0,4 ml), MeOH (0,6 ml) y DMF (2,0 ml). La mezcla de reacción se calentó con irradiación de microondas a 150ºC durante 15 min. A la mezcla se añadió acetonitrilo (20 ml) y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por HPLC para dar el compuesto del título. LCMS m/z = 338,2 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CD3CN) δ ppm 1,24 (d, J= 14,9 Hz, 0,5 H), 1,46 (d, J= 6,3 Hz, 2,5 H), 1,72-1,84 (m, 1H), 2,01-2,15 (m, 2H), 2,20-2,32 (m, 1H), 2,66 (t, J= 7,5 Hz, 2H), 2,96 (t, J= 7,5 Hz, 2H), 3,023,20 (m, 4H), 3,33-3,46 (m, 1H), 3,48-3,62 (m, 1H), 3,75-3,86 (m, 1H), 7,34 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,39 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,58 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,63 (d, J= 8,2 Hz, 2H).
Ejemplo 2: Ensayo de unión competitiva al receptor de histamina H3 de [3H] N-alfa-metil-histamina.
El ensayo de unión al receptor de histamina se realiza usando procedimientos estándar de laboratorio como se describe a continuación. Se prepara una fracción de membrana cruda de corteza cerebral entera de rata usando un polytron para homogenizar el tejido seguido por centrifugación diferencial en un tampón basado en HEPES que contiene inhibidores de proteasas. Las membranas se congelan a -80ºC hasta que se necesiten. Las membranas congeladas se descongelan y resuspenden en tampón de ensayo helado que consiste en TRIS 50 mM que contiene EDTA 5 mM (pH = 7,4). Se añaden 50 µg de proteína de membrana a cada pocillo de una placa de ensayo de 96 pocillos junto con el compuesto de prueba y [3H]-N-α-metil-histamina (concentración final del ensayo 1 nM). Se usa imetit como un control positivo del ensayo a concentraciones variables. La placa se incuba durante 30 min a temperatura ambiente. El ensayo se termina por filtración rápida a través de una placa de filtración de fibra de vidrio de 96 pocillos (GF/C) usando un recogedor de células (Perkin-Elmer). Las membranas capturadas se lavan tres veces con tampón de ensayo frío y las placas se secan a 50ºC. Se añaden 35 µl de mezcla de centelleo a cada pocillo y la radioactividad unida a membrana se registra usando un contador de centelleo de placas de 96 pocillos TopCount (Perkin-Elmer).
Ejemplo 3: Ensayos de unión al receptor
Se pueden identificar compuestos que se unen a GPCR por su capacidad de desplazar un ligando indicador radiomarcado o fluorescentemente marcado del receptor. El ligando indicador puede ser un agonista del receptor, agonista inverso o un antagonista neutro. Los ensayos de unión al receptor se pueden realizar usando células enteras o fracciones de membrana preparadas de tales células.
En un ensayo de unión de radioligandos típico, membranas celulares preparadas de células que expresan de forma endógena o recombinante el receptor deseado, se preparan y se dejan equilibrar con una mezcla de un ligando de prueba y radioligando indicador. Después del equilibrio, las membranas celulares se capturan por filtración rápida y se lavan con tampón de ensayo frío para eliminar cualquier compuesto no unido. Típicamente se añade un líquido
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de centelleo a las membranas capturadas y las muestras se cuentan después en un contador de centelleo. Los compuestos que se unen al receptor y desplazan el radioligando producen cuentas más bajas. Para algunos receptores, el ligando indicador radiomarcado se puede sustituir por un ligando marcado fluorescentemente.
También se han desarrollado ensayos de unión homogéneos para algunos receptores. Estos pueden implicar el uso de ligandos indicadores radioactivos (por ejemplo, ensayos de proximidad de centelleo) o ligandos indicadores fluorescentes (ensayos de unión de polarización de fluorescencia).
Ejemplo 3.1: Ensayo de unión del receptor de histamina H3 humano – MDS Pharma Services (Taiwan)
Los compuestos de la invención se pueden ensayar para su capacidad de unirse al receptor de histamina H3 humano usando el ensayo de MDS Pharma Services (Taiwan), No. de catálogo 239810.
Ejemplo 3.2: Ensayo de unión de radioligandos al receptor H3 de corteza de rata
Membranas celulares preparadas de corteza de rata Sprague-Dawley, aisladas, que se sabe que expresan abundantemente el receptor H3 de rata, se siembran en placas de microtitulación de 96 pocillos a una concentración de 50 µg de proteína de membrana total por pocillo. Los compuestos de prueba, preparados en tampón de ensayo (Tris-HCl 50 mM, pH7,4, con EDTA 5 mM) que contienen radioligando agonista del receptor H3 selectivo [3H] Nmetilhistamina (concentración final del ensayo 1,25 nM), se añaden en cada pocillo de la placa. Las concentraciones de los compuestos de prueba típicamente empiezan a 2 o 10 µM (concentración final del ensayo) y se preparan diluciones en serie 1:5 para generar curvas de dosis y respuesta de 10 puntos para determinaciones de CI50 y Ki. Después de 1 hora, incubación a temperatura ambiente, las membranas se recogen en una placa de filtro lavado con PEI (Whatman GF/C Unifilter) por filtración rápida (recogedor de Perkin Elmer) y se lavan tres veces con tampón de ensayo helado (3 x 150 µl). Las placas de filtro se secan después parcialmente en un horno a 50ºC durante 1-2 horas. Por último, los fondos de las placas se sellan y se añade BetaScint (Perkin Elmer 1205-440; 25 µl por pocillo) a cada pocillo. Las placas se leen primero en un TopCounter (Packard Instruments). Las cuentas crudas se usan después para representar curvas de dosis y respuesta para compuestos de prueba diluidos en serie. Los valores de CI50 resultantes se pueden convertir a valores de Ki usando la ecuación de Cheng-Prussoff y el valor de Kd para [3H] N-metilhistamina en el receptor H3 de rata (0,4 nM).
Ejemplo 3.3: Ensayos para la determinación de la activación o inhibición de GPCR
Están disponibles una variedad de ensayos para la evaluación de la activación o inhibición de GPCR. Los siguientes son ilustrativos; los expertos en la materia están acreditados con la capacidad para determinar esas técnicas que son preferentemente beneficiosas para las necesidades del experto.
1. Ensayos de unión de [35S]GTPγS a membrana
Cuando un receptor acoplado a proteínas G está en su estado activo, ya sea como resultado de la unión de un ligando agonista o activación constitutiva, el receptor se acopla a proteínas G, estimulando la liberación de GDP y posterior unión de GTP a la subunidad alfa de la proteína G. La subunidad alfa de la proteína G activada actúa como una GTPasa y lentamente hidroliza el GTP de vuelta a GDP. El análogo de GTP no hidrolizable [35S]GTPγS, se puede utilizar para seguir la unión de GTP a proteínas G asociadas a membranas. Típicamente, los compuestos de prueba se incuban con membranas celulares que expresan el receptor en presencia de [35S]GTPγS durante 30 a 60 minutos. Si el compuesto de prueba es un agonista o un agonista inverso en el receptor de interés, se detectará absorción aumentada o disminuida de [35S]GTPγS en las proteínas G asociadas a membranas. Un antagonista neutro, sin eficacia intrínseca en el receptor, se puede detectar por su capacidad para prevenir el intercambio de [35S]GTPγS estimulado por el agonista. La ventaja de usar la unión de [35S]GTPγS para medir la activación es que:
(a) en las condiciones de ensayo apropiadas, genéricamente es aplicable a todos los receptores acoplados a proteínas G; (b) es proximal en la superficie de membrana haciendo menos probable captar moléculas afectan el resto de la cascada de señalización intracelular mediada por proteínas G.
Ensayo de GTPγS del receptor H3 humano
En un ensayo de [35S]GTPγS típico, membranas de células CHO-K1 que expresan el receptor H3 humano recombinante (90 µg de proteína de membrana por pocillo) se equilibran en tampón de ensayo (HEPES 20 mM (pH 7,4), MgCl2 10 mM, NaCl 100 mM, DTT 1 mM, EDTA 1 mM) que contiene los compuestos de prueba y GDP 10 µM durante 20 minutos. Se añaden después bolas SPA (bolas de microesfera de centelleo) y se incuba durante 60 minutos a 30ºC. La reacción se inicia entonces mediante la adición de [35S]GTPγS 0,3 nM durante 30 minutos. Las placas se sellan después, se centrifugan y cuentan en un contador de centelleo (Packard TopCount).
Se sabe que el receptor H3 expresado recombinantemente es constitutivamente activo. En el ejemplo anterior, los compuestos de prueba que tienen eficacia positiva (agonista) o negativa (agonista inverso) en el receptor H3 se detectarían por su capacidad para aumentar o disminuir los niveles basales de unión de [35S]GTPγS, respectivamente. En una configuración alternativa, el ensayo se puede modificar para incluir una dosis baja
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(típicamente una concentración de CE80-90) de un agonista del receptor H3 selectivo tal como N-metilhistamina. En este enfoque, la capacidad de detectar agonistas está disminuida y la capacidad de detectar agonistas inversos está aumentada. Además, se detectarán antagonistas (ligandos sin eficacia de receptor intrínseca) que bloquean la unión del agonista al receptor.
2. Ensayos de AMPc
Los GPCR acoplados a proteínas G Gs o Gi modulan los niveles de AMPc intracelular y se pueden determinar los niveles de AMPc usando una variedad de kits de ensayo comercialmente disponibles. Los ejemplos de ensayos de detección de AMPc comúnmente usados incluyen FlashPlate® (New England Nuclear), HTRF® (Cisbio), cAMP-Screen® (Aplied Biosystems), HitHunter® (Applied Byosistems/DiscoveRx), CatchPoint® (Molecular Devices), AlphaScreen® (Perkin Elmer), GloSensor® (Promega) y numerosos productos de ELISA. La mayoría de estos ensayos se basan en el uso de un anticuerpo anti-AMPc para detectar AMPc.
Los ensayos de fluorescencia resuelta en el tiempo homogéneos (HTRF®, Cisbio) detectan niveles de AMPc en preparaciones de células lisadas usando un anticuerpo anti-AMPc marcado con criptato de europio o terbio y AMPc marcado con fluoróforo (AMPc-d2). En ausencia de AMPc exógeno, el anticuerpo anti-AMPc se une a AMPc-d2. La fotoexcitación del donante criptato produce una combinación de emisión de criptato a 620 nm y transferencia de energía de resonancia de fluorescencia (FRET) desde el criptato al aceptor fluoróforo d2, que entonces fluoresce a 665 nm. La proporción de emisión 620/665 se sigue. En presencia de AMPc exógeno, que compite con AMPc-d2 por la unión al anticuerpo anti-AMPc, FRET disminuye y la proporción de emisión 620/665 nm, por tanto, aumenta, proporcionando un medio sensible y preciso para medir los niveles de AMPc en ensayos biológicos.
Ensayo de AMPc HTRF del receptor H3 humano.
Los compuestos de la presente invención se evaluaron usando el ensayo de AMPc HTRF del receptor H3 humano (H3R). En este ensayo, se resuspendieron células HEK293 que expresan el receptor H3 humano en PBS que contenía IBMX 100 µM y se sembraron en placas de ensayo de 384 pocillos (Perkin Elmer Proxiplate 384-Plus;
15.000 células por pocillo; 5 µl de volumen de plaqueo) y se dejaron equilibrar durante una hora. Los compuestos de prueba se diluyeron en serie en DMSO al 100% y después se diluyeron adicionalmente en PBS que contenía forskolina (2 µM). Los compuestos de prueba (5 µl) se añadieron después a la placa de ensayo y la mezcla se incubó durante 1 hora. Los reactivos del ensayo HTRF (Cisbio, kit Dynamic 2 cAMP), AMPc-d2 y anticuerpo anti-AMPc marcado con criptato, se mezclan con tampón de lisis celular y se añaden a la placa de ensayo. Después de una incubación de 1 hora con estos reactivos, la placa de ensayo se leyó en un lector de microplacas compatible con HTRF (Perkin Elmer EnVision o BMG Pherastar). Una curva patrón de AMPc se incluyó en cada placa de ensayo y las proporciones de emisiones de HTRF para los compuestos de prueba se ajustaron a esta curva para generar medidas precisas de niveles de AMPc en cada pocillo de prueba. Los valores de CI50 para H3R observados para varios compuestos de la presente invención se muestran en la tabla B.
Tabla B
Compuesto No.
CI50 para H3R Compuesto No. CI50 para H3R
1
3,8 nM 18 0,79 nM
2
8,1 nM 20 3,0 nM
3
2,5 nM 24 0,99 nM
4
0,67 nM 25 3,3 nM
5
5,5 nM 26 3,8 nM
7
0,93 nM 27 1,9 nM
8
1,2 nM 33 2,1 nM
9
1,1 nM 35 0,96 nM
10
3,1 nM 37 0,78 nM
11
1,8 nM 38 1,2 nM
12
0,95 nM 43 2,5 nM
13
2,1 nM 44 6,9 nM
16
1,5 nM 45 0,97 nM
Además de los compuestos y sus correspondientes valores de CI50 para H3R divulgados en la tabla B, todos los otros compuestos en la tabla A tuvieron valores de CI50 para H3R observados en el ensayo de AMPc HTRF que variaban desde aproximadamente 0,48 nM a aproximadamente 35 µM.
En una configuración alternativa, diseñada para detectar antagonistas (ligandos sin eficacia de receptor intrínseca) que bloquean la unión del agonista al receptor el ensayo se modifica para incluir una dosis baja de histamina (típicamente 20 nM) en el tampón de los compuestos de prueba. Se sabe que el receptor H3 recombinantemente expresado es constitutivamente activo. En el ejemplo anterior, los compuestos de prueba que tienen eficacias positivas (agonista) o negativas (agonista inverso) detectan por su capacidad para disminuir o aumentar los niveles
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de AMPc estimulados por forskolina, respectivamente. En esta configuración, tanto los agonistas inversos como los antagonistas se detectan eficazmente.
3. Ensayos de melanóforos de Xenopus.
Los melanóforos son células de la piel encontradas en vertebrados inferiores. Contienen orgánulos pigmentados denominados melanosomas. Los melanóforos son capaces de redistribuir estos melanosomas a lo largo de una red de microtúbulos tras la activación de receptores acoplados a proteínas G (GPCR). El resultado de este movimiento de pigmento es un aclaramiento u oscurecimiento aparente de las células. En melanóforos, los niveles disminuidos de AMPc intracelular que resultan de la activación de un receptor acoplado a Gi tal como el receptor H3 produce que los melanosomaas migren al centro de la célula, produciendo un drástico aclaramiento en color. Si los niveles de AMPc se suben luego, después de la activación de un receptor acoplado a Gs o la adición de un agonista inverso del receptor H3, los melanosomas se redispersan y las células aparecen oscuras otra vez. La respuesta de los melanóforos tiene lugar en minutos de la activación del receptor y produce un cambio de color sencillo, robusto. La respuesta se puede detectar fácilmente usando un lector de microplacas de absorbancia convencional o un sistema de imágenes de video modesto.
Puesto que el receptor H3 es un receptor acoplado a Gi constitutivamente activado, los melanóforos que expresan el receptor H3 mostrarán agregación de pigmento parcial en el estado en reposo. La estimulación con un agonista o agonista inverso del receptor H3 producirá o bien más agregación de pigmento o dispersión, respectivamente. Un antagonista neutro en el receptor H3 se detectaría por su capacidad para inhibir la agregación de pigmento estimulada por un agonista del receptor H3 selectivo.
4. Ensayos de calcio e inositol fosfato intracelulares
Los GPCR acoplados a proteínas G Gq regulan la actividad de fosfolipasa C, produciendo la modulación de los niveles intracelulares de inositol fosfatos (IP) y diacilglicerol. Los niveles aumentados de IP producen la activación del receptor de IP con la consecuente liberación de iones calcio en el citosol. Se pueden determinar los niveles de IP intracelulares en células cargadas con [3H]-mio-inositol, dando como resultado la producción de IP tritiado, que se puede detectar usando técnicas radiométricas estándar. Los niveles de IP también se pueden determinar usando un ensayo HTRF IP-One (Cisbio) que se depende de un anticuerpo hacia inositol monofosfato para detectar IP.
El calcio citosólico se puede seguir usando colorantes permeables a la membrana que se vuelven fluorescentes cuando se unen a calcio. El instrumento más ampliamente usado para realizar ensayos de liberación de calcio intracelular es el lector de placa de imagenología fluorométrica (FLIPR®, Molecular Devices). El instrumento FLIPR es capaz de añadir simultáneamente compuestos de prueba a todos los pocillos en microplacas apropiadas y tomar medidas en tiempo real de la fluorescencia del colorante unido a calcio, permitiendo la medida precisa de los niveles de calcio intracelular. Se pueden realizar experimentos similares con un número instrumentos alternativos, comercialmente disponibles o por la imagenología de células únicas o pequeños números de células con un microscopio de fluorescencia.
También se pueden medir los niveles de calcio intracelular en células manipuladas para expresar proteínas sensibles a calcio tal como aequorina. La aequorina es una fotoproteína aislada de medusa. Mientras que los colorantes sensibles a calcio usados en experimentos de FLIPR requieren una fuente de excitación para fluorescer, la aequorina emite luz en presencia de calcio sin la necesidad de una fuente de excitación.
Los receptores que normalmente no se acoplan a proteínas G Gq, tal como el receptor H3, se pueden acoplar artificialmente a la ruta de señalización de IP/calcio mediante el uso de proteínas G promiscuas (G15 y G16). Estas proteínas G señalizan a través de la ruta de Gq y por tanto regulan la liberación de calcio intracelular, pero son promiscuas en el sentido de que se pueden acoplar a receptores que normalmente no interaccionan con proteínas Gq. Alternativamente, se pueden usar proteínas G quiméricas. Estas proteínas quiméricas típicamente utilizan una proteína alfa de Gq en la que aproximadamente 5 aminoácidos en el extremo carboxi se sustituyen con los correspondientes aminoácidos de subunidad alfa de Gi. La subunidad alfa quimérica resultante reconocerá y será activada por receptores acoplados a Gi, pero señalizará a través de la ruta de Gq para liberar calcio intracelular.
En un ensayo FLIPR típico, células que expresan el receptor H3 y o bien una proteína G promiscua (G15 o G16) o una proteína G quimérica (Gqi) se resuspenden en tampón de ensayo y se siembran en placas de ensayo de 384 pocillos negras. Se añade después colorante de calcio a los pocillos y se deja incubar con las células durante una hora antes de la adición de los compuestos de prueba en un instrumento tal como un FLIPR. Los agonistas del receptor H3 estimularán y los agonistas inversos del receptor H3 inhibirán, respectivamente, la liberación de calcio. Los antagonistas y agonistas inversos típicamente se detectan por su capacidad de bloquear la acción de un agonista selectivo del receptor H3.
5. Ensayos de β-arrestina
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