ES2646720T3 - Composiciones y métodos para mejorar el pronóstico de un humano con hemorragia subaracnoidea - Google Patents

Composiciones y métodos para mejorar el pronóstico de un humano con hemorragia subaracnoidea Download PDF

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Loch R. Macdonald
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Abstract

Una composición farmacéutica para su uso en un método de prevención o reducción de la incidencia o la gravedad de una complicación retardada asociada a una lesión de cerebro en un mamífero que lo necesite, cuya lesión de cerebro incluye la interrupción de al menos una arteria cerebral, en donde la al menos una complicación retardada se selecciona en el grupo consistente en un microtromboemolismo, una isquemia de difusión cortical, una isquemia cerebral retardada y un vasoespasmo angiográfico; comprendiendo dicha composición: (i) una formulación microparticulada de un bloqueante del canal del calcio activado por voltaje, cuya formulación microparticulada comprende una suspensión de micropartículas de distribución de tamaño uniforme formada a partir de una matriz de polímero impregnada con el bloqueante del canal del calcio activado por voltaje, y (ii) un portador farmacéuticamente aceptable, en donde el portador farmacéuticamente aceptable comprende ácido hialurónico; en donde la composición es fluida y está formulada para inyección parenteral.

Description

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DESCRIPCION
Composiciones y metodos para mejorar el pronostico de un humano con hemorragia subaracnoidea Campo de la invencion
La invencion que se describe se refiere a composiciones, sistemas y metodos para el tratamiento de las consecuencias adversas de una hemorragia subaracnoidea.
Antecedentes de la invencion
El cerebro humano constituye solamente alrededor de un 2% del peso total del cuerpo, pero recibe alrededor de un 15% de salida cardiaca, y su consumo de oxigeno es de aproximadamente un 20% del consumo del cuerpo en su totalidad. Esos valores indican la alta tasa metabolica y de necesidad de oxigeno del cerebro, que son compensados por una tasa correspondientemente alta de flujo sanguineo por unidad de peso del cerebro. La circulacion cerebral se suministra por medio de las arterias carotidas internas y de las arterias vertebrales. El flujo de sangre total es de alrededor de 750-1000 ml/min; de esta cantidad, alrededor de 350 ml fluyen a traves de cada arteria carotida interna y alrededor de 100-299 ml fluyen a traves del sistema basilar vertebral. El flujo de salida venoso se drena mediante las venas yugulares y las venas vertebrales internas.
Los terminos “embolia” o “accidente cerebrovascular”, segun se utilizan en la presente memoria, se refieren a los sintomas y signos neurologicos, normalmente focales y agudos, que resultan de enfermedades que involucran los vasos sanguineos. Las embolias son oclusivas (debido al cierre de un vaso sanguineo) o bien son hemorragicas (debido al sangrado desde un vaso). El termino “isquemia”, segun se utiliza en la presente memoria, se refiere a una perdida de suministro de sangre y de oxigeno que ocurre cuando no se compensa la presion de perfusion reducida distal respecto a un estrechamiento anormal (estenosis) de un vaso sanguineo, mediante dilatacion auto-reguladora de los vasos de resistencia. Cuando la isquemia es suficientemente severa y prolongada, las neuronas y otros elementos celulares mueren; esta condicion se conoce como “infarto”.
La hemorragia puede ocurrir en la superficie del cerebro (extraparenquimal), por ejemplo a partir de la rotura de aneurismas congenitos en el circulo de Willis, causando hemorragia subaracnoidea (SAH). La hemorragia tambien puede ser intraparenquimal, por ejemplo por rotura de vasos danados por hipertension de larga duracion, y puede causar un coagulo sanguineo (hematoma intracerebral) en el interior de los hemisferios cerebrales, en el tronco cerebral, o en el cerebelo. El efecto masivo de un hematoma intracerebral puede comprometer el suministro de sangre del tejido cerebral adyacente; o la hemorragia subaracnoidea puede provocar vasoespasmo reactivo de vasos de la superficie cerebral, conduciendo a un dano cerebral isquemico adicional. El tejido infartado puede resultar tambien secundariamente hemorragico. Los aneurismas pueden ocasionalmente romperse en el cerebro, causando un hematoma intracerebral, y en los ventriculos centrales, causando hemorragia intraventricular.
Aunque la mayor parte de las embolias oclusivas se deben a ateroesclerosis y trombosis, y la mayor parte de las embolias hemorragicas estan asociadas a hipertension o aneurismas, pudiendo las embolias de cualquier tipo ocurrir a cualquier edad a partir de muchas causas, incluyendo enfermedad cardiaca, trauma, infeccion, neoplasma, discrasia sanguinea, malformacion vascular, desorden inmunologico, y toxinas exogenas.
Arterias cerebrales
Las Figuras 1 y 5 muestran ilustraciones esquematicas de los vasos sanguineos del cerebro. Cada hemisferio cerebral es alimentado por una arteria carotida interna, la cual sube desde una arteria carotida comun por debajo del angulo de la mandibula, entra en el craneo a traves del foramen carotido, atraviesa el seno cavernoso (apartandose de la arteria oftalmica), penetra la duramadre y se divide en las arterias cerebrales anterior y media. Las ramificaciones de gran superficie de la arteria cerebral anterior alimentan el cortex y la materia blanca del lobulo frontal inferior, la superficie media de los lobulos frontal y parietal y el cuerpo calloso anterior. Ramificaciones penetrantes mas pequenas alimentan el cerebro mas profundo y el diencefalo, incluyendo las estructuras limbicas, la cabeza del nucleo caudado, y el limbo anterior de la capsula interna. Las ramificaciones de gran superficie de la arteria cerebral media alimentan la mayor parte del cortex y de la materia blanca de la convexidad del hemisferio, incluyendo los lobulos frontal, parietal, temporal y occipital, y la insula. Las ramificaciones penetrantes mas pequenas alimentan la materia blanca profunda y las estructuras diencefalicas tales como el limbo posterior de la capsula interna, el putamen, el globo palido, y el cuerpo del nucleo caudado. Despues de emerger la arteria carotida interna desde el seno cavernoso, esta tambien se separa de la arteria coroidal anterior, la cual alimenta el hipocampo anterior y, a nivel caudal, el limbo posterior de la capsula interna. Cada arteria vertebral emerge desde una arteria subclavia, entra en el craneo a traves del foramen magno, y se separa de una arteria espinal anterior y de una arteria cerebelosa inferior posterior. Las arterias vertebrales se unen en la union entre el puente de Varolio y la medula para formar la arteria basilar, la cual, al nivel del puente de Varolio, se separa de la arteria cerebelosa inferior anterior y de la arteria auditiva interna y, en el mesencefalo, de la arteria cerebelosa superior. La arteria basilar se divide en dos arterias cerebrales posteriores. Las ramas de gran superficie de las arterias cerebrales posteriores alimentan los lobulos temporal inferior y occipital medio y el cuerpo calloso posterior; las ramificaciones
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penetrantes mas pequenas de esas arterias alimentan estructuras diencefalicas, incluyendo el talamo y los nucleos subtalamicos, asi como parte del mesencefalo (vease Principios de Ciencias Neuronales, 2a Ed., Eric R. Kandel y James H. Schwartz, Elsevier Science Publishing Co., Inc., Nueva York, pp. 854-56 (1985)).
Las interconexiones entre vasos sanguineos (anastomosis) protegen el cerebro cuando una parte de su alimentacion vascular se ve comprometida. Las anastomosis son interconexiones entre vasos sanguineos que protegen el cerebro cuando parte de su suministro vascular se ve comprometido. En el circulo de Willis, las dos arterias cerebrales anteriores estan conectadas por medio de la arteria comunicante anterior, y las arterias cerebrales posteriores estan conectadas a las arterias carotidas internas por medio de las arterias comunicantes posteriores. Otras anastomosis importantes incluyen conexiones entre la arteria oftalmica y las ramificaciones de la arteria carotida externa a traves de la orbita, y conexiones en la superficie del cerebro entre las ramificaciones de las arterias cerebrales media, anterior y posterior (Principios de Ciencias Neuronales, 2a Ed., Eric R. Kandel y James H. Schwartz, Elsevier Science Publishing Co., Inc., Nueva York, pp 854-56 (1985)).
Cuando se hace referencia a animales, que tienen tipicamente un extremo con una cabeza y una boca, y con el extremo opuesto que tiene con frecuencia el ano y la cola, el extremo de cabeza se menciona como extremo craneal, mientras que el extremo de cola se menciona como extremo caudal. Dentro de la propia cabeza, rostral se refiere a la direccion hacia el extremo de la nariz, y caudal se usa para referirse a la direccion hacia la cola. La superficie o el lado del cuerpo de un animal que esta normalmente orientado hacia arriba, hacia fuera de la fuerza de gravedad, es el lado dorsal; el lado opuesto, tipicamente el mas cercano al suelo cuando esta caminando sobre todas las patas, nadando o volando, es el lado ventral. En los limbos u otros apendices, un punto mas cercano al cuerpo principal es “proximal”; un punto mas alejado es “distal”. Estos planos de referencia basicos se usan en anatomia zoologia. Un plano “sagital” divide el cuerpo en porciones izquierda y derecha. El plano “sagital medio” es la linea media, es decir, que podria pasar a traves de las estructuras de linea media tales como la columna, y todos los demas planos sagitales son paralelos al mismo. Un plano “coronal” divide el cuerpo en porciones dorsal y ventral. Un plano “transversal” divide el cuerpo en porciones craneal y caudal. Cuando se refiere a humanos, el cuerpo y sus partes se describen siempre usando la suposicion de que el cuerpo esta de pie, vertical. Las porciones del cuerpo que estan mas cerca de la cabeza son “superiores” (correspondientes a craneal en animales), mientras que las que estan mas alejadas son “inferiores (correspondientes a caudal en animales). Los objetos cercanos a la parte delantera del cuerpo se mencionan como “anteriores” (correspondientes a ventral en los animales); los que estan mas proximos a la parte trasera del cuerpo se mencionan como “posteriores” (correspondientes a dorsal en los animales). Un plano transversal, axial u horizontal es un plano X-Y, paralelo al suelo, que separa la parte superior/cabeza de la parte inferior/pies. Un plano coronal o frontal es un plano Y-Z, perpendicular al suelo, que separa la parte anterior de la posterior. Un plano sagital es un plano X-Z, perpendicular al suelo y al plano coronal, que separa la parte izquierda de la derecha. El plano sagital medio es el plano sagital especifico que esta exactamente en la mitad del cuerpo.
Las estructuras cercadas a la linea media se denominan mediales y las cercanas a los lados de los animales se denominan laterales. Por lo tanto, las estructuras mediales estan mas cerca del plano sagital medio, y las estructuras laterales estan mas lejos del plano sagital medio. Las estructuras de la linea media del cuerpo son medianas. Por ejemplo, la punta de la nariz de un sujeto humano esta en la linea de mediana.
Ipsilateral significa en el mismo lado, contralateral significa en el otro lado, y bilateral significa en ambos lados. Las estructuras que estan cerca del centro del cuerpo son proximales o centrales, mientras que las mas distantes son distales o perifericas. Por ejemplo, las manos estan en el extremo distal de los brazos, mientras que los hombros estan en los extremos proximales.
Los ventriculos cerebrales, los cuales son camaras en el cerebro que contienen fluido cerebroespinal, incluyen dos ventriculos laterales, un tercer ventriculo, y un cuarto ventriculo. Los ventriculos laterales estan en los hemisferios cerebrales. Estos drenan a traves del foramen de Monroe hacia el tercer ventriculo, el cual esta localizado entre las dos estructuras diencefalicas del cerebro. El tercer ventriculo conduce, por medio del acueducto de Sylvius, al cuarto ventriculo. El cuarto ventriculo esta en la fosa posterior entre el tronco cerebral y el cerebelo. El fluido cerebroespinal drena hacia fuera del cuarto ventriculo a traves de los foramenes de Luschka y Magendie, hasta las cisternas basales. El fluido cerebroespinal se filtra a continuacion a traves de las cisternas subaracnoideas y drena a traves de las vellosidades aracnoideas hacia el sistema venoso.
Vasoconstriccion y vasodilatacion
El termino “vasoconstriccion”, segun se utiliza en la presente memoria, se refiere al estrechamiento de los vasos sanguineos resultante de la contraccion de la pared muscular de los vasos. Cuando los vasos sanguineos se contraen, el flujo de sangre se restringe o se ralentiza. El termino “vasodilatacion”, que es el opuesto a vasoconstriccion segun se utiliza en la presente memoria, se refiere al ensanchamiento de los vasos sanguineos. Los terminos “vasoconstrictores”, “vasopresores” o “presores” segun se utilizan en la presente memoria, se refieren a factores que provocan vasoconstriccion. La vasoconstriccion da normalmente como resultado un incremento de la presion sanguinea y puede ser leve o severa. La vasoconstriccion puede ser resultado den una enfermedad, de medicacion o de condiciones fisiologicas. Los medicamentos que provocan vasoconstriccion incluyen, aunque sin
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limitacion, catecolaminas, antihistaminas, descongestionantes, metilfenidato, combinaciones para la tos y los resfriados, seudoefedrina, y cafeina.
Un vasodilatador es un medicamento o un producto quimico que relaja el musculo liso en los vasos sanguineos haciendo que los mismos se dilaten. La dilatacion de los vasos sanguineos arteriales (principalmente arterioles) conduce a una reduccion de la presion sanguinea. La relajacion del musculo liso se basa en la eliminacion de estimulos de contraccion, lo que depende principalmente de las concentraciones del ion calcio intracelular y de la fosforilacion de la cadena ligera de miosina (MLC). Asi, la vasodilatacion trabaja principalmente: 1) rebajando la concentracion de calcio intracelular, o 2) mediante fosforilacion de MLC, lo que incluye la estimulacion de la fosfatasa de cadena ligera de miosina y la induccion de simporteres y antiporteres (que bombean iones de calcio hacia fuera del compartimento intracelular). La reabsorcion de iones en el reticulo sarcoplasmico del musculo liso a traves de intercambiadores y la expulsion de iones a traves de la membrana de plasma, tambien ayudan a que se produzca vasodilatacion. Los mecanismos especificos para la realizacion de estos efectos varian de vasodilatador en vasodilatador, y pueden ser agrupados como endogenos y exogenos. El termino “endogeno”, segun se utiliza en la presente memoria, se refiere al procedimiento desde el interior o derivado internamente, o resultante de condiciones interiores del organismo en vez de causado externamente. El termino “exogeno”, segun se utiliza en la presente memoria, se refiere a su origen desde el exterior; derivado externamente; o, causado externamente en vez de resultante de condiciones interiores del organismo.
La vasodilatacion afecta directamente a la relacion entre la presion arterial media y la salida cardiaca y la resistencia periferica total (TPR). La salida cardiaca puede ser calculada multiplicando la frecuencia cardiaca (en latidos/minuto) y el volumen de expulsion (el volumen de sangre eyectada durante la sistole). La TPR depende de varios factores, incluyendo la longitud del vaso, la viscosidad de la sangre (determinada por hematocrito), y el diametro del vaso sanguineo. El diametro del vaso sanguineo es la variable mas importante de determinacion de la resistencia. Un incremento, ya sea en la salida cardiaca o ya sea en la TRP, provoca una elevacion de la presion arterial media. Los vasodilatadores actuan para reducir la TPR y la presion sanguinea mediante relajacion de las celulas del musculo liso en la capa tunica media de grandes arterias y de arterioles mas pequenos.
La vasodilatacion se produce en los vasos sanguineos superficiales de animales de sangre caliente cuando su entorno ambiental se calienta; este proceso desvia el flujo de sangre caliente a la piel del animal, donde el calor puede ser liberado mas facilmente a la atmosfera. La vasoconstriccion es el proceso fisiologico opuesto. La vasodilatacion y la vasoconstriccion estan moduladas de forma natural por agentes paracrinos producidos por celulas endoteliales (por ejemplo, bradiquinina, adenosina), asi como por el sistema nervioso autonomo del organismo y las glandulas adrenales, en donde ambos segregan catecolaminas, tales como norepinefrina y epinefrina, respectivamente.
Los vasodilatadores se usan para tratar condiciones tales como la hipertension, donde el paciente tiene una presion sanguinea anormalmente alta, asi como la angina y el fallo congestivo del corazon, donde el mantenimiento de una presion sanguinea mas baja reduce el riesgo del paciente de desarrollar otros problemas cardiacos.
Ventriculos cerebrales
La Figura 6 es un diagrama del sistema ventricular del cerebro. El sistema consiste en una serie de cavidades (ventriculos) en el interior del cerebro y continua tanto con el espacio subaracnoideo como con el canal central de la medula espinal. Existen cuatro ventriculos cerebrales: los ventriculos laterales derecho e izquierdo, y los ventriculos tercero y cuarto de linea media. Los dos ventriculos laterales estan situados en el interior del cerebro y cada uno de ellos conecta con el tercer ventriculo a traves del foramen intraventricular de Monroe. El tercer ventriculo esta situado en el diencefalo y esta conectado al cuarto ventriculo por medio del acueducto cerebral de Sylvius. El cuarto ventriculo esta situado en el cerebro posterior y es continuo con el canal central de la medula espinal, al menos embriologicamente. Tres foramenes conectan el cuarto ventriculo con el espacio subaracnoideo: la abertura media en el foramen de Magendie, y las aberturas laterales izquierda y derecha (foramenes) de Luschka.
Flujo de CSF en el cerebro
La Figura 7 muestra una vista ilustrativa del flujo de CSF desde los ventriculos hasta el espacio subaracnoideo. El fluido cerebroespinal (CSF) es un fluido corporal claro que ocupa el sistema ventricular, el espacio subaracnoideo del cerebro, y el canal central de la medula espinal. El CSF se produce mediante celulas ependimarias modificadas del plexo coroide encontradas a traves del sistema ventricular. Adicionalmente, tambien se forma alrededor de los vasos sanguineos y de las paredes ventriculares, presumiblemente desde el espacio extracelular del cerebro. El CFS fluye desde los ventriculos laterales a traves de los foramenes intraventriculares por el tercer ventriculo. El CSF fluye a continuacion hacia el cuarto ventriculo a traves del acueducto cerebral. El CSF fluye hacia fuera del espacio subaracnoideo a traves de la abertura media y de las aberturas izquierda y derecha. Finalmente, el CSF es reabsorbido en los senos venosos durales a traves de granulaciones aracnoideas y de vellosidades aracnoideas. Las granulaciones aracnoideas consisten en recopilaciones de vellosidades. Las vellosidades son hernias visibles de la membrana aracnoidea a traves de la duramadre y del lumen del seno sagital superior y de otras estructuras venosas. Las granulaciones parecen actuar como valvulas que permiten el flujo del CSF en un solo sentido desde
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los espacios subaracnoideos hacia la sangre venosa. Todos los componentes del CSF salen con el fluido, incluyendo las pequenas moleculas, proteinas, microorganismos y globulos rojos.
El CSF se produce a una velocidad de aproximadamente 0,3 - 0,7 ml/minuto o de 20 ml/hora o de 500 ml/dia. El volumen del espacio de CSF es de aproximadamente 500 ml y el CSF se entrega 3,7 veces por dia.
El plexo coroide utiliza filtracion capilar y mecanismos secretores epiteliales para mantener la estabilidad quimica del CSF. Mientras que los capilares que atraviesan el plexo coroide son libremente permeables respecto a los solutos del plasma, existe una barrera a nivel de las celulas epiteliales que conforma el plexo coroide, que es responsable del transporte activo mediado por portadora. El CSF y los fluidos extracelulares del cerebro estan en estado estable y el plasma sanguineo y el CSF estan en equilibrio osmotico bajo condiciones fisiologicas normales.
Barrera hematoencefalica
La barrera hematoencefalica impide la entrada de sustancias transmitidas por la sangre en el cerebro y mantiene un entorno estable para que las neuronas funcionen de manera efectiva. Esto es el resultado de las propiedades especializadas de las celulas endoteliales de los microvasos del cerebro, del sitio anatomico principal de la barrera hematoencefalica, de sus uniones intercelulares y de una perdida relativa de transporte vascular, lo que hace que tales celulas sean diferentes de las capilaridades generales. Las celulas endoteliales de los vasos de la barrera hematoencefalica no estan tampoco fenestrados; en cambio, estan interconectados por medio de conjuntos complejos de uniones hermeticas, que bloquean la difusion de la sangre a traves de la pared del vaso.
Hemorragia subaracnoidea
El cerebro esta encapsulado por medio de tres capas de membranas o meninges: la piamadre, la aracnoidea madre, y la duramadre. El espacio subaracnoideo es el area comprendida entre la membrana aracnoidea y la piamadre que circunda el cerebro. El termino “hemorragia subaracnoidea” (tambien mencionada como “SAH”) se refiere al sangrado hacia el espacio subaracnoideo. La SAH puede ocurrir de forma espontanea, normalmente desde un aneurisma cerebral, o puede ser un resultado de trauma. Los sintomas incluyen un intenso dolor de cabeza con un inicio rapido (a veces denominado “dolor de cabeza relampago”), vomito, y un nivel de consciencia alterado. El diagnostico se realiza en general con tomografia computarizada (exploracion CT), u ocasionalmente mediante puncion lumbar. El tratamiento se realiza mediante observacion cercana, medicacion e investigaciones neuroquirurgicas tempranas y tratamientos para impedir recurrencia y complicaciones.
La SAH es una emergencia medica y puede conducir a la muerte o a una incapacidad severa incluso aunque se reconozca y se trate en una fase temprana. La mitad de los casos de SAH son fatales, muriendo un 10-15% de pacientes antes de llegar a un hospital. La SAH se considera una forma de embolia, y causa entre el 1% y el 7% de todas las embolias. Cuando esta causada por la rotura de un aneurisma intracraneal, el sangrado se observa en el espacio subaracnoideo, y menos habitualmente en los espacios intraventricular e intracerebral. Se estima que la incidencia de la SAH a partir de un aneurisma intracraneal rupturado en Estados Unidos es de 1 caso por cada 10.000 personas, produciendose aproximadamente 27.000 - 30.000 nuevos casos de SAH cada ano. Esos aneurismas rupturados tienen una tasa de mortalidad, a los 30 dias, del 45%. Ademas, un 30% estimado de supervivientes tendran incapacidad entre severa y moderada.
Algunos estudios indican que la incidencia de SAH es de un promedio de 9,1 por cada 100.000 anualmente. Los estudios en Japon y Finlandia muestran tasas mas altas en esos paises (22,7 por cada 100.000 y 19,7 por cada 100.000, respectivamente), por motivos que no entienden completamente. En America del Sur y Central, por el contrario, tienen una tasa de 4,2 por cada 100.000 de promedio. El grupo de personas en riesgo de SAH es mas joven que la poblacion normalmente afectada por embolia, pero el riesgo se incrementa aun mas con la edad. En la gente joven es mucho menos probable que en la gente de mediana edad (relacion de riesgo de 0,1 o 10%) que sufran una SAH. El riesgo sigue subiendo con la edad y es un 60% mas alto en la poblacion de edad avanzada (por encima de 85) que en la de 45 y 55. El riesgo de SAH es aproximadamente un 25% mas alto en mujeres mayores de 55, que reflejan potencialmente cambios hormonales resultantes de la menopausia.
Los pacientes que sobreviven a la SAH tienen tambien riesgo de complicaciones secundarias. Entre esas complicaciones esta, de manera mas notable, el resurgimiento aneurismatico, el vasoespasmo cerebral angiografico y la isquemia cerebral retardada (DCI).
La DCI es la ocurrencia de una discapacidad neurologica focal (tal como hemiparesia, afasia, apraxia, hemianopia o negligencia), o una reduccion en la escala del coma de Glasgow (ya sea en la clasificacion total o ya sea en uno de sus componentes individuales [ojo, motor de cada lado, verbal]). Esto puede tardar, o no, al menos una hora, no es inmediatamente evidente tras la oclusion del aneurisma y no puede ser atribuido a otras causas mediante evaluacion clinica, CT o escaneo de imagenes por resonancia magnetica (MRI) del cerebro, y con estudios apropiados de laboratorio. El infarto cerebral puede ser una consecuencia de la DCI, y se define como la presencia de infarto cerebral en escaneo de CT o de MRI del cerebro dentro de los 6 meses despues de la SAH, o en el escaneo de CT o MRI posterior realizado antes de la muerte dentro de las 6 semanas, o probado en la autopsia, no presente en el
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escaneo de DT o MRI entre 24 y 48 horas despues de la oclusion precoz del aneurisma, y no atribuible a otras causas tales como corte quirurgico o tratamiento endovascular. Las hipodensidades en las imagenes de CT resultantes del cateter ventricular o del hematoma intraparenquimal, no estan generalmente consideradas como infartos cerebrales de la DCI. El vasoespasmo cerebral angiografico es una descripcion de una prueba radiologica (ya sea angiografia de CT [CTA], ya sea angiografia de MR [MRA] o ya sea angiografia de cateter [CA]), y puede ser una causa de DCI. El termino “vasoespasmo cerebral angiografico” se refiere al estrechamiento de las arterias de gran capacidad en la base del cerebro (es decir, arterias cerebrales) a continuacion de la hemorragia en el espacio subaracnoideo, y conduce a perfusion reducida de regiones distales del cerebro. El vasoespasmo angiografico es una consecuencia de la SAH, pero tambien puede ocurrir despues de cualquier condicion que deposite sangre en el espacio subaracnoideo.
SINTOMAS
El sintoma clasico de SAH es el dolor de cabeza relampago (un dolor de cabeza descrito como “peor que nunca” o como una “patada en la cabeza”, que se desarrolla de segundos a minutos), aunque es un sintoma solamente en un tercio de todos los pacientes de sAh. Aproximadamente el 10% de los pacientes que buscan cuidados medicos con este sintoma tienen una SAH subyacente. Los pacientes pueden tambien presentar vomitos, y 1 de cada 14 tiene convulsiones. La rigidez de cuello y otros signos de meningismo pueden estar presentes, como pueden estar la confusion, el nivel disminuido de consciencia, o el coma. La hemorragia intraocular puede ocurrir como respuesta a la presion elevada alrededor del cerebro. La hemorragia subhialoide (la membrana hialoide envuelve el cuerpo vitreo del ojo) y vitrea puede ser visible en fundoscopia. Esto se conoce como sindrome de Terson (que ocurre en un 313% de los casos), y es mas comun en SAH mas severa. En un paciente con dolor de cabeza relampago, ninguno de los signos mencionados anteriormente sirve de ayuda para la confirmacion de, o el diagnostico de, hemorragia, aunque son mas comunes las convulsiones si el sangrado es el resultado de de un aneurisma rupturado en oposicion a otras causas. Las anomalias del nervio oculomotor (movimiento afectado del ojo hacia abajo y hacia arriba, incapacidad para subir el parpado del mismo lado pero reflejos pupilares normales) puede indicar un sangrado desde un aneurisma que emerge cerca de la arteria comunicante posterior. La dilatacion aislada de una pupila puede reflejar hernia del cerebro como resultado de la elevacion de la presion intracraneal.
El cuerpo libera grandes cantidades de adrenalina y hormonas similares como resultado de la sangria, lo que conduce a un incremento agudo de la presion sanguinea. El corazon cae bajo un esfuerzo sustancial, y puede ocurrir rapidamente un edema pulmonar neurogenico, un infarto de miocardio, arritmias cardiacas, cambios electrocardiograficos (con ondas T “cerebrales” invertidas gigantes ocasionales) y parada cardiaca (3%), tras el inicio de la hemorragia.
La SAH puede ocurrir tambien en gente que ha sufrido una lesion en la cabeza. Los sintomas pueden incluir dolor de cabeza, nivel disminuido de consciencia o hemiparesis. La SAH se considera como una complicacion severa de lesion de cabeza, especialmente si esta asociada a niveles mas bajos de la Escala del Coma de Glasgow.
DIAGNOSIS
Las etapas iniciales para evaluar una persona con una SAH sospechosa son las etapas de obtencion de un historial medico y la realizacion de un examen fisico. Puesto que solamente un 10-25% de pacientes admitidos en un hospital con un dolor de cabeza relampago estan sufriendo una SAH, se consideran normalmente otras posibles causas de forma simultanea, tal como meningitis, migrana, y trombosis del seno venoso cerebral. La hemorragia intracerebral, que es dos veces mas comun que la SAH, se mal diagnostica ocasionalmente como SAH.
Un diagnostico de SAH no puede realizarse solamente sobre bases clinicas. En general, se requieren imagenes medicas [normalmente tomografia computarizada (exploracion de CT) que tienen una sensibilidad alta (>95% de identificacion correcta especialmente el primer dia despues del inicio del sangrado)] del cerebro para confirmar o excluir el sangrado. Las imagenes de resonancia magnetica (exploracion de MRI) pueden ser mas sensibles despues de varios dias en comparacion con la exploracion de CT. En personas con exploraciones de CT o MRI normales, la puncion lumbar, en la que se extraer fluido cerebroespinal (CSF) con una aguja desde un saco lumbar, muestra evidencia de hemorragia en un 3% del grupo cuyo CT se encontro que era normal; la puncion lumbar se considera por lo tanto obligatoria si la imagen es negativa. La muestra de CSF se examina en cuanto a xantocromia, la apariencia amarilla del fluido centrifugado, o usando espectrometria para bilirrubina, un producto de la ruptura de la hemoglobina en el CSF.
Despues de que se ha confirmado una SAH, se necesita determinar su origen. La angiografia de CT (visualizacion de los vasos sanguineos con radiocontraste en un escaneo de CT) para identificar aneurismas, es por lo general el primer paso, aunque la angiografia de cateter mas invasiva (inyeccion de radiocontraste a traves de un cateter adelantado hasta las arterias del cerebro) es la prueba estandar de oro, pero tiene un riesgo de complicaciones mas alto. Lo ultimo es util si existen planes para eliminar al mismo tiempo la fuente de sangrado, tal como un aneurisma.
CAUSAS
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La SAH espontanea mas frecuente se debe a la rotura de aneurismas cerebrales (85%). Los aneurismas cerebrales son debilitamientos de las paredes de las arterias del cerebro que resultan ensanchadas. Estos tienden a localizarse en el circulo de Willis y sus ramificaciones. Mientras que la mayor parte de los casos de SAH se deben al sangrado desde pequenos aneurismas, los aneurismas mas grandes (que son mas raros) es mas probable que se rompan. No se detecta ningun aneurisma a partir del primer angiograma en el 15-20% de los casos de SAH espontanea. La hemorragia perimesencefalica aneurismatica, en la que el sangrado esta limitado al area del mesencefalo, causa otro 10% de los casos de SAH. En estos, no se encuentra generalmente ningun aneurisma. El restante 5% de los casos se deben a danos vasculares en las arterias, otros desordenes que afectan a los vasos, desordenes en los vasos sanguineos de la medula espinal, y sangrado en varios tumores. La mayor parte de las SAHs traumaticas ocurren cerca de una fractura de craneo o de una contusion intracerebral.
CLASIFICACION
Se encuentran disponibles varias escalas de clasificacion para la SAH. Estas han sido deducidas emparejando retrospectivamente caracteristicas de pacientes con sus resultados. Adicionalmente a la Escala del Coma de Glasgow (GCS) usada de forma generalizada, se pueden usar otras tres calificaciones especializadas. En todas las calificaciones, se asocia un numero mas alto a un peor resultado. La primera escala de severidad fue descrita por Hunt y Hess en 1968 (“escala de Hunt y Hess”) y categoriza la condicion clinica del paciente. La Escala de Fisher clasifica la apariencia de la SAH en el escaneo de CT. La escala de Fisher ha sido modificada por Claassen y colegas (“escala de Claassen”), reflejando el riesgo anadido del tamano de la SAH y que acompana a la hemorragia intraventricular. La clasificacion de la Federacion Mundial de Cirujanos Neurologicos usa GCS y deficit neurologico focal para calibrar la severidad de los sintomas. Un esquema de clasificacion global ha sido sugerido por Ogivy y Carter para predecir cada uno de cinco factores: edad mayor de 50; grado de Hunt y Hess de 4 o 5; escala de Fischer de 3 o 4; tamano de aneurisma mayor de 10 mm; y aneurisma de circulacion posterior de 25 mm o mas.
TRATAMIENTO
La gestion de SAH consiste en medidas generales para estabilizar el paciente, medidas especificas para impedir el re-sangrado eliminando la fuente de sangrado, prevencion de vasoespasmo, y prevencion y tratamiento de complicaciones.
MEDIDAS GENERALES
La primera prioridad consiste en estabilizar el paciente. Los que tienen un nivel deprimido de consciencia pueden necesitar ser intubados y ventilados medicamente. La presion sanguinea, el pulso, la tasa respiratoria y la Escala del Coma de Glasgow, se monitorizan de forma frecuente. Una vez que se confirma el diagnostico, puede ser preferible la admision en una unidad de cuidados intensivos, especialmente debido a que el 15% de esos pacientes tienen un episodio adicional (re-sangrado) en las primeras horas despues de la admision. La nutricion es una prioridad anticipada, siendo preferible la alimentacion oral o con tubo nasogastrico frente a rutas parenterales. La analgesia (control del dolor) se limita generalmente a agentes no sedantes tales como codeina, puesto que la sedacion puede impactar en el estado mental y por lo tanto interferir con la capacidad para monitorizar el nivel de consciencia. La trombosis venosa profunda se impide con medias de compresion, compresion neumatica intermitente de las pantorrillas, o ambas.
PREVENCION DE RE-SANGRADO
Los pacientes con un gran hematoma asociado a nivel de depresion de consciencia o con sintomas neurologicos focales, pueden ser candidatos para extirpacion quirurgica urgente de la sangre y oclusion del aneurisma sangrante. Se puede insertar un cateter o tubo en los ventriculos para tratar la hidrocefalia. El resto se estabiliza de forma mas amplia, y se someten a angiograma de cateter transfemoral o angiograma de CT posterior. Despues de las primeras 24 horas, el riesgo de re-sangrado se mantiene en alrededor de un 40% durante las cuatro semanas posteriores, lo que sugiere que las intervenciones deberan estar enfocadas a la reduccion de este riesgo.
El re-sangrado es dificil de predecir pero puede ocurrir en cualquier momento y lleva un pronostico atroz. Las intervenciones para impedir el re-sangrado, principalmente clipando o embolizando el aneurisma, se realizan por lo tanto tan pronto como sea posible. Si se identifica un aneurisma cerebral en angiografia, se encuentran disponibles dos medidas para reducir el riesgo de sangrado adicional desde el mismo aneurisma: clipado neoquirurgico y embolizacion endovascular. El clipado requiere una craneotomia (apertura del craneo) para localizar el aneurisma, seguido de la colocacion de un clip o mas clips a traves del cuello del aneurisma. La embolizacion se realiza a traves de los vasos sanguineos grandes: se inserta un cateter en la arteria femoral en la ingle, y se hace avanzar a traves de la aorta hasta las arterias (ambas arterias carotidas y ambas arterias vertebrales) que abastecen el cerebro. Cuando el aneurisma ha sido localizado, se despliegan bobinas metalicas que conducen a la formacion de un coagulo de sangre en el aneurisma y a la obliteracion. La decision sobre que tratamiento debe adoptarse se realiza tipicamente mediante un equipo multidisciplinar, incluyendo un neurocirujano y neuroradiologo.
Los aneurismas de la arteria cerebral media y sus vasos relacionados son dificiles de alcanzar con angiografia y
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tienden a ser susceptibles de clipado, mientras que los de la arteria basilar y la arteria cerebral posterior son dificiles de alcanzar quirurgicamente y tienden a ser mas accesibles para la gestion endovascular. El principal inconveniente de la embolizacion consiste en la posibilidad de que el aneurisma pueda reaparecer; este riesgo es extremadamente pequeno en la alternativa quirurgica. Los pacientes que se van a someter a embolizacion, son tipicamente seguidos durante muchos anos con angiografia u otras medidas para asegurar una pronta identificacion de la recurrencia de aneurismas.
PRONOSTICO
Morbilidad y mortalidad tempranas
La tasa de mortalidad para la SAH esta entre el 40% y el 50%. De los que sobreviven a la hospitalizacion inicial, al tratamiento y a las complicaciones, al menos el 25% tienen restricciones importantes en su estilo de vida, y menos del 20% no tienen ningun sintoma residual de ningun tipo. El retraso en el diagnostico de SAH menor sin coma (o confundir el dolor de cabeza repentino con migrana) contribuye a un pobre resultado. Los factores de riesgo para un pobre resultado incluyen la mayor edad, el grado neurologico mas pobre, aneurisma mas sanguineo y mas grande en el escaner de CT inicial, localizacion de un aneurisma en la circulacion posterior, hipertension sistolica, y un diagnostico previo de ataque al corazon, hipertension, enfermedad del higado o una SAH previa. Durante la estancia hospitalaria, la ocurrencia de isquemia retardada resultante del vasoespasmo, del desarrollo de hematoma intracerebral o de la hemorragia intraventricular (sangrado en los ventriculos del cerebro), y la presencia de fiebre el octavo dia de admision, empeoran tambien el diagnostico.
La SAH que no muestra un aneurisma mediante angiografia de cateter completo puede ser mencionada como “SAH de angiograma negativo”. Esto va acompanado de un mejor diagnostico que la SAH de un aneurisma; sin embargo, aun se asocia con un riesgo de isquemia, re-sangrado e hidrocefalia. La SAH perimesencefalica (sangrado alrededor de la parte de mesencefalo del cerebro), sin embargo, tiene una tasa muy baja de re-sangrado o de isquemia retrasada, y el pronostico de este subtipo es excelente.
Resultados de largo plazo
Los sintomas neurocognitivos, tal como la fatiga, las alteraciones del estado de animo, y otros sintomas relacionados, son comunes en personas que han padecido SAH. Incluso en quienes han tenido una buena recuperacion neurologica, la ansiedad, la depresion, el desorden de estres postraumatico y la discapacidad cognitiva, son comunes. Mas de un 60% informan de dolores de cabeza frecuentes. La SAH aneurismatica puede conducir a danar el hipotalamo y la glandula pituitaria, dos areas del cerebro que juegan un papel central en la regulacion y la produccion hormonal. Los estudios indican que al menos un 25% de las personas con una SAH previa pueden desarrollar deficiencias en una o mas de las hormonas hipotalamicas-pituitarias, tal como la hormona del crecimiento, la prolactina o la hormona de estimulacion del tiroides.
Vasoespasmo
El vasoespasmo cerebral angiografico es la causa mas comun de isquemia focal tras la SAH. Este afecta negativamente al resultado en pacientes con SAH puesto que alcanza hasta un 23% de la incapacidad y muerte relacionadas con SAH. De todos los tipos de embolia isquemica, el vasoespasmo es unico en el sentido de que hasta cierto punto es predecible, evitable, y tratable (vease Macdonald, R.L. y Wier, B., en Vasoespasmo Cerebral, Burlington, MA, USA (2001)).
El vasoespasmo da como resultado un flujo sanguineo cerebral disminuido y una resistencia vascular cerebral incrementada. Sin limitarse a ninguna teoria, se cree generalmente que el vasoespasmo esta causado por lesion local en los vasos, tal como la que resulta de la ateroesclerosis y otra lesion estructural incluyendo la lesion de cabeza traumatica, la hemorragia subaracnoidea aneurismatica y otras causas de hemorragia subaracnoidea. El vasoespasmo cerebral es una vasoconstriccion que ocurre de forma natural, que tambien puede ser disparado por la presencia de sangre en el CSF, una ocurrencia comun tras la ruptura de un aneurisma o a continuacion de una lesion de cabeza traumatica. El vasoespasmo cerebral puede, finalmente, conducir a dano celular del cerebro, en forma de isquemia e infarto cerebral, debido a un suministro de sangre interrumpido.
El vasoespasmo angiografico es un proceso que contribuye a la DCI. Otros procesos que pueden contribuir a la DCI son isquemia de difusion cortical y microtromboembolias (Figura 4). La DCI es un proceso multifactorial debido a al menos esos procesos, asi como tambien una lesion cerebral temprana. La isquemia de difusion cortical fue descrita en modelos animales de SAH como un nuevo mecanismo que puede causar DCI. Este se ha detectado en humanos con SAH y vasoespasmo angiografico. Otro proceso que puede contribuir a la DCI es la formacion de microtromboembolos.
Cada ano, alrededor de 1 a 10.000 personas tienen una rotura de aneurisma. La mortalidad y la morbilidad se incrementan con el volumen de hemorragia y relacionan la edad y el estado de salud del paciente, con la posibilidad de desarrollar un aneurisma que se incrementa constantemente con la edad. El re-sangrado es excepcionalmente
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adverso debido al incremento en el volumen de SAH asi como tambien la probabilidad incrementada de extension por el cerebro y los ventriculos. La mayor parte de las muertes resultantes de la ruptura aneurismatica ocurren fuera de los hospitales o poco despues de la admision debido a los efectos del sangrado inicial o del pronto re-sangrado. La manifestacion potencial de los sintomas del vasoespasmo ocurre solamente en aquellos pacientes que sobreviven mas alla de los primeros dias.
La incidencia de vasoespasmo es menor que la incidencia de SAH (puesto que solamente algunos pacientes de SAH desarrollan vasoespasmo). La incidencia de vasoespasmo dependera del tipo de paciente que un hospital dado reciba y de los metodos con los que se diagnostique el vasoespasmo.
El termino “vasoespasmo” no calificado se usa normalmente con referencia al estrechamiento arterial determinado angiograficamente segun se ha definido con anterioridad. Vasoespasmo clinico se usa con mayor frecuencia sinonimamente con isquemia cerebral retardada (DCI). Cuando se usa de otra forma, por ejemplo vasoespasmo basado en velocidades Doppler transcraneales de arteria cerebral media incrementadas, esto debe especificarse.
Algun grado de estrechamiento angiografico ocurrira en al menos dos terceras partes de los pacientes que tienen angiografias entre 4 y 12 despues de la SAH. Los numeros de pacientes que desarrollan deterioro neurologico a partir de esta DCI, varian con la diligencia con la que se monitorice el paciente y con la eficacia de la profilaxis, pero se ha estimado en alrededor de un tercio. De los pacientes de SAH hospitalizados, entre el 5 y 10% mueren por el vasoespasmo. Cuando se compara con pacientes post-SAH de grado intermedio, los pacientes post-SAH con muy buena condicion es menos probable que desarrollen vasoespasmo dado que tienen una SAH de pequeno volumen, mientras que los pacientes post-SAH de condicion muy pobre es mas probable que mueran pronto desde el episodio inicial. La presencia de un coagulo subaracnoideo generalizado, grueso, que puede ser visualizado en el escaneo con tomografia computarizada (CT) realizado de forma cercana al episodio, es un factor clave para el pronostico. La ausencia de sangre en el escaneo de CT inicial es indicativa de que el vasoespasmo es muy improbable en ausencia de re-sangrado. La posibilidad de vasoespasmo y posteriormente de DCI, se reduce mediante factores que disminuyen la duracion de la exposicion al coagulo. A la inversa, la incidencia de vasoespasmo y de DCI se incrementa con la utilizacion de medicamentos antifibrinoliticos que prolongan la exposicion de las arterias al coagulo y posiblemente causan isquemia mediante otros mecanismos. Un grado pobre de admision clinica se asocia con DCI, presumiblemente debido a que ambos indican volumenes mas grandes de SAH. No se ha establecido una relacion definida entre edad, hipertension o sexo y DCI. Es probable que los fumadores sean mas propensos a vasoespasmo y a DCI. Factores no relacionados con el vasoespasmo incluyen la estacion temporal, la geografia, el material de contraste y la diabetes.
Los pacientes que desarrollan vasoespasmo presentan un pronostico peor que los que no lo desarrollan. Si se realiza cirugia o embolizacion aneurismatica con prontitud (dentro del primer dia o similar) el resultado tiende a ser mejor que si se retrasa el tratamiento. Cuando se realizaron operaciones preferentemente en el periodo punta para vasoespasmo, los resultados fueron generalmente peores. El vasoespasmo no resulta de la cirugia o embolizacion tempranas; la cirugia o la embolizacion tempranas permiten que un tratamiento mas vigoroso pudiera desarrollar vasoespasmo. Si se presenta un coagulo espeso, se debera hacer un intento de extraerlo con cuidado. La cantidad de coagulo residual es posoperativamente un factor de pronostico para DCI. La operacion abierta expone al paciente a presion de retractor, sacrificio venoso, isquemia de clipado temporal, extraccion de cerebro y lesion arterial. Los estudios han mostrado reduccion posoperativa en el flujo de sangre cerebral, en la tasa metabolica cerebral regional de oxigeno, y en la relacion de extraccion de oxigeno.
Variables independientes, tales como grado neurologico de admision, incremento de la edad y hemorragia intraventricular o intracraneal masiva, estan relacionados de manera mas proxima al resultado que el vasoespasmo. Puesto que el vasoespasmo es un proceso clasificado, se espera que solamente los casos extremos den como resultado infarto en ausencia de hipotension sistemica, disfuncion cardiaca, anoxia e hipertension intracraneal. La hipertension preexistente y la edad avanzada influyen tambien fuertemente en la vulnerabilidad del cerebro a la isquemia. La relacion etiologica entre vasoespasmo e infarto en casos fatales, no se pone en duda.
Existe la evidencia de que se puede reducir el vasoespasmo mediante eliminacion del coagulo ya sea quirurgicamente o ya sea farmacologicamente. Tambien existen datos que sugieren que la DCI se puede reducir mediante hipertension e hipervolemia asi como mediante antagonistas del calcio. El vasoespasmo puede ser suprimido tambien de forma mecanica o transitoriamente mediante angioplastia farmacologica.
INCIDENCIA DE VASOESPASMO
La incidencia de vasoespasmo angiografico depende del intervalo de tiempo despues de la SAH. La incidencia punta ocurre 6-8 dias despues de la SAH (rango, 3-12 dias). Adicionalmente al tiempo posterior a la SAH, otros factores principales que afectan a la prevalencia de vasoespasmo son el volumen y la distribucion de sangre subaracnoidea.
FACTORES DE PRONOSTICO PARA VASOESPASMO
Los factores de pronostico para vasoespasmo incluyen sangre en el escaneo de CT; hipertension; factores
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anatomicos y sistemicos; grado clfnico; si el paciente esta recibiendo antifibrinoliticos; edad y sexo; fumador; parametros fisiologicos, e hidrocefalia.
DIAGNOSTICO
El diagnostico de vasoespasmo es principalmente clfnico. El vasoespasmo puede ser asintomatico; sin embargo, cuando el flujo de sangre cerebral esta por debajo del umbral isquemico, los sintomas se vuelven evidentes. Los sintomas se desarrollan tipicamente de forma subaguda y pueden fluctuar. Los sintomas pueden incluir exceso de somnolencia, letargo, sopor, hemiparesia o hemiplejia, abulia, perturbaciones del lenguaje, deficit de los campos visuales, alteracion de la vision, y paralisis del nervio craneal. Aunque algunos sintomas estan localizados, no son el diagnostico de ningun proceso patologico especifico; por lo tanto, los diagnosticos alternativos, tal como re- sangrado, hidrocefalia, y convulsiones, deben ser excluidas de forma rapida usando evaluaciones radiograficas, clinicas y de laboratorio. La angiografia cerebral es el estandar de oro para la visualizacion y el estudio de las arterias cerebrales; tambien se utiliza ultrasonografia Doppler transcraneal.
La patofisiologia de vasoespasmo puede incluir cambios estructurales y alteraciones bioquimicas dentro del endotelio vascular y celulas del musculo liso. La presencia de sangre en el espacio subaracnoideo puede iniciar esos cambios. Adicionalmente, la hipovalemia y una funcion auto-reguladora cerebral deteriorada pueden interferir concurrentemente con perfusion cerebral. Los efectos acumulativos de esos procesos pueden conducir a una reduccion de un flujo de sangre cerebral tan severo como para causar isquemia cerebral conducente al infarto. Adicionalmente, un periodo de constriccion severa podria conducir a cambios morfologicos en las paredes de las arterias cerebrales, los cuales pueden provocar que estas permanezcan estrechadas sin la presencia continuada de sustancias vasoactivas. El area del cerebro abastecida por la arteria afectada podria experimentar entonces isquemia (que significa una restriccion en el suministro de sangre).
OTRAS COMPLICACIONES
La hidrocefalia (una condicion marcada por una acumulacion excesiva de CSF que da como resultado la dilatacion de los ventriculos cerebrales y eleva la presion intracraneal), puede complicar la SAH tanto a corto plazo como a largo plazo, y puede ser detectada con escaneo de CT. Si se reduce el nivel de consciencia, el drenaje quirurgico del exceso de fluido (por ejemplo, con un drenaje o shunt ventricular) resulta ocasionalmente necesario.
Las fluctuaciones en la presion sanguinea y las perturbaciones de electrolito, asi como la neumonia y la descompensacion cardiaca, ocurren en alrededor del 50% de pacientes hospitalizados con SAH, y pueden empeorar el diagnostico. Estas se gestionan sintomaticamente.
Las convulsiones ocurren en alrededor de un tercio de todos los casos.
TRATAMIENTOS
La nimodipina, un bloqueante oral del canal del calcio, ha demostrado en ensayos clinicos que reduce la posibilidad de un resultado pobre; sin embargo, puede no reducir significativamente la cantidad de vasoespasmo detectada en angiografia. Se han estudiado otros bloqueantes del canal del calcio y del sulfato de magnesio, pero actualmente no estan recomendados. No existe evidencia de que la nimodipina muestre beneficios si se suministra intravenosamente. En SAH traumatica, la eficacia de la nimodipina oral sigue estando en cuestion.
La manipulacion hemodinamica, mencionada previamente como terapia de “triple H”, se usa con frecuencia como medida para tratar el vasoespasmo. Esto entrana el uso de fluidos intravenosos para conseguir un estado de hipertension (alta presion sanguinea), hipervolemia (exceso de fluido en la circulacion) y hemodilucion (dilucion leve de la sangre). Se cree que la hipertension inducida es la componente mas importante de este tratamiento aunque la evidencia para el uso de esta opcion es inconclusa, y no se ha adoptado nunca ningun ensayo controlado aleatorizado suficientemente grande que demuestre sus beneficios.
Si el vasoespasmo sintomatico es resistente al tratamiento medico, se puede intentar la angiografia para identificar los sitios de vasoespasmo y administrar medicacion vasodilatadora (medicamentos que relajan la pared del vaso sanguineo) directamente en la arteria (angioplastia farmacologica), y se puede realizar angioplastia mecanica (abriendo el area constrenida con un globo).
Canales ionicos activados por voltaje
Los canales ionicos activados por voltaje son una clase de proteinas de membrana integral que permiten el paso de iones inorganicos seleccionados a traves de la membrana de la celula abriendo y cerrando en respuesta a cambios en el voltaje de la transmembrana. (Sands, Z. et al., “Canales ionicos activados por voltaje”, Current Biology, 15(2): R44-R47 (2005)). Estos tipos de canales ionicos son especialmente criticos en las neuronas, pero son comunes en muchos tipos de celulas. Estos tienen un importante papel en tejidos neuronales y musculares excitables puesto que permiten una despolarizacion rapida y coordinada en respuesta al cambio del voltaje de disparo. Posicionados a lo
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largo del axon y en la sinapsis, los canales ionicos activados por voltaje propagan directamente senales electricas. ESTRUCTURA
Se cree que los canales de ion de potasio, sodio y calcio activados por voltaje tienen arquitecturas globales similares (Sands, Z. et al., “Canales ionicos activados por voltaje”, Current Biology, 15(2): R44-R47 (2005)). Los canales ionicos activados por voltaje estan compuestos generalmente por varias subunidades dispuestas de tal modo que existe un poro central a traves del cual pueden desplazarse los iones bajo sus gradientes electroquimicos. Los canales tienden a ser completamente especificos del ion, aunque los iones dimensionados y cargados de forma similar pueden desplazarse a traves de los mismos en alguna medida.
MECANISMO
Los estudios estructurales cristalograficos de un canal de potasio, suponiendo que esta estructura permanezca intacta en la membrana de plasma correspondiente, sugieren que cuando se introduce una diferencia de potencial sobre la membrana, el campo electromagnetico asociado induce un cambio de conformacion en el canal del potasio. El cambio de conformacion distorsiona la forma de las proteinas del canal suficientemente de tal modo que el canal, o cavidad, se abre para admitir que el influjo o el eflujo ocurran a traves de la membrana, bajo su gradiente electroquimico. Esto genera consiguientemente una corriente electrica suficiente para despolarizar la membrana de la celula.
Los canales del sodio y los canales del calcio, activados por voltaje, estan constituidos por un simple polilpeptido con cuatro dominios homologos. Cada dominio contiene 6 membranas que abarcan helices alfa. La helix de deteccion de voltaje, S4, tiene multiples cargas positivas de tal modo que una carga positiva alta por fuera de la celula repele la helix e induce un cambio de conformacion de tal modo que los iones pueden fluir a traves del canal. Los canales del potasio funcionan de una manera similar, con excepcion de los que estan compuestos por cuatro cadenas de polipeptido separadas, comprendiendo cada una de ellas un dominio. El dominio de la proteina sensible al voltaje de esos canales (el “sensor de voltaje”) contiene generalmente una region compuesta por helices S3b y S4, conocidas como “paleta” debido a su forma, que parece ser una secuencia conservada.
Canales del calcio dependientes del voltaje
Los canales del calcio dependientes del voltaje (VDCC) son un grupo de canales ionicos activados por voltaje que controlan la entrada de calcio en las celulas en respuesta a cambios en el potencial de la membrana. (Van Petegem F. et al., Transacciones de la Sociedad Bioquimica, 34(5): 887-893 (2006)). Los canales del calcio dependientes del voltaje se encuentran en celulas excitables (por ejemplo, musculo, celulas gliales, neuronas, etc.). A un potencial de membrana fisiologico o de reposo, los VDCCs estan normalmente cerrados. Estos se activan (es decir, se abren) a potenciales de membrana despolarizada. La activacion de VDCCs particulares permite la entrada de Ca2+ en la celula; de ello resulta la contraccion muscular, la excitacion de neuronas, el aumento de la expresion de gen, o la liberacion de hormonas o neurotransmisores, dependiendo del tipo de celula. (Catterall W. A. et al., “Union Internacional de Farmacologia. XLVIII. Nomenclatura y relacion de estructura-funcion de canales del calcio activados por voltaje”, Pharmacol. Rev. 57(4): 411-25 (2005)); Yamacage M. et al., “Canales del calcio - aspectos basicos de su estructura, funcion y codificacion de gen; accion anestesica de los canales - una revista”, Can. J. Anaesth., 49(2): 151-64 (2002)).
Los canales del calcio dependientes del voltaje estan formados a modo de diferentes subunidades complejas: on, a2§, P1-4 y y. La subunidad alfa forma el poro de conduccion del ion mientras que las subunidades asociadas tienen varias funciones, incluyendo la modulacion de la conmutacion (Dolphin A. C., “Un historial corto de canales del calcio activados por voltaje”, Br. J. Pharmacol., 147 (Supl. 1): S56 62 (2006)).
SUBUNIDAD a1
El poro de la subunidad a1 (alrededor de 190 kDa de masa molecular) es la subunidad primaria necesaria para el funcionamiento del canal en el VDCC, y consiste en cuatro dominios homologos I-IV caracteristicos que contienen seis a-helices de transmembrana cada uno. La subunidad alfa forma el poro selectivo de Ca2+, el cual contiene maquinaria sensible al voltaje y a los sitios de vinculacion de medicamento/toxina. Diez subunidades alfa han sido identificadas en humanos. (Dolphin A. C., “Un corto historial de canales del calcio activados por voltaje”, Br. J. Pharmacol., 147 (Supl. 1): S56-62 (2006)).
SUBUNIDAD a2§
El gen a2§ codifica dos subunidades, a2 y 8. Estas se encuentran enlazadas entre si a traves de un enlace de bisulfito y tienen un peso molecular combinado de 170 kDa. La a2 es una subunidad glicosilada extracelular que interactua la mayor parte de las veces con la subunidad a1. La subunidad 8 tiene una sola region de transmembrana con una corta porcion intracelular, que sirve para anclar la proteina en la membrana de plasma. Existen 4 genes a2P:
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(CACNA2D1), (CACNA2D2), (CACNA2D3) y (CACNA2D4). La coexpresion del a2§ aumenta el nivel de expresion de la subunidad a1 y causa un incremento de la amplitud actual, una activacion mas rapida y una cinetica de inactivacion y un cambio de hiperpolarizacion en la dependencia del voltaje de inactivacion. Algunos de esos efectos se observan en ausencia de la subunidad beta, mientras que, en otros casos, se requiere la coexpresion de beta. Las subunidades a2§-1 y a2§-2 son sitios de enlace para al menos dos medicamentos anticonvulsivos, la gabaptentina y la pregabalina, que tambien encuentran uso en el tratamiento del dolor neuropatico cronico. (Dolphin A. C., “Un corto historial de canales del calcio activados por voltaje”, Br. J. Pharmacol., 147 (Supl. 1): S56-62 (2006)).
SUBUNIDAD p
La subunidad p intracelular (55 kDa) es una proteina del tipo de guanilato quinasa asociada a la membrana intracelular (MAGUK) que contiene un dominio de guanilato quinasa (GK) y un dominio de SH3 (homologia 3 de src). El dominio de guanilato quinasa de la subunidad p enlaza con el bucle citoplasmico de la subunidad alfa I-II y regula la actividad del HVGCC. Existen cuatro isoformas conocidas de la subunidad p: CACNB1, CACNB2, CACNB3 y CACNB4. (Dolphin A. C., “Un corto historial de canales del calcio activados por voltaje”, Br. J. Pharmacol., 147 (Supl. 1): S56-62 (2006)).
Sin limitarse a ninguna teoria, se ha postulado que la subunidad p citosolica tiene un papel principal en la estabilizacion de la conformacion de la subunidad alfa final y en el suministro de la misma a la membrana de la celula por su capacidad para enmascarar una senal de retencion de reticulo endoplasmico cuando la subunidad p se enlaza. Por lo tanto, la subunidad p funciona inicialmente para regular la densidad actual controlando la cantidad de subunidad alfa expresada en la membrana de la celula.
Adicionalmente a este papel de trafico de potencial, la subunidad p tiene la importante funcion anadida de regular la cinetica de activacion y de inactivacion, y de hiperpolarizar la dependencia del voltaje para la activacion del poro de la unidad alfa, de modo que pasa mas corriente para despolarizaciones mas pequenas. La subunidad p actua como un importante modulador de las propiedades electrofisiologicas del canal. La interaccion entre una region de 18 aminoacidos altamente conservada en el enlazador intracelular de la subunidad a1 entre los dominios I y II (el Dominio de Interaccion Alfa, AIDBP) y una region en el dominio GK de la subunidad p (Bolsa de Enlace de Dominio de Interaccion Alfa) es responsable de los efectos reguladores ejercidos por la subunidad p. Adicionalmente, el dominio SH3 de la subunidad p proporciona tambien efectos reguladores anadidos sobre la funcion del canal, indicando que la subunidad p puede tener multiples interacciones reguladoras con el poro de la subunidad a1. La secuencia del dominio de interaccion alfa no parece contener una senal de retencion de dominio endoplasmico; esta puede ser localizada en otras regiones del enlazador I-II de la subunidad esta puede estar situada en otras regiones del enlazador I-II de la subunidad esta puede estar situada en otras regiones del enlazador I-II de la subunidad a1.
SUBUNIDAD y
Se sabe que la subunidad y1 esta asociada a complejos de VGCC del musculo esqueletico, pero la evidencia es inconclusa con relacion a otros subtipos de canales del calcio. La glicoproteina (33 kDa) de la subunidad y1 esta compuesta por cuatro helices que abarcan la transmembrana. La subunidad y1 no afecta al trafico y, en su mayor parte, no se requiere que regule el canal complejo. Sin embargo, y2, y3, y4 y y8 estan tambien asociados a receptores de glutamato del acido a-amino-3-hidroxi-S-metil-4-isoxazolpropionico (AMPA), receptores de transmembrana ionotropica de no NMDA para glutamato que median en transmisiones sinapticas rapidas en el CNS. Un receptor de tipo NDMA es un receptor con el que enlaza especificamente el NDMA (N-metil-D-aspartato). Existen 8 genes para subunidades gamma: a1 (CACNG1),y2 (CACNG2), y3 (CACNG3), y4 (CACNG4), (CACNG5), (CACNG6), CACNG7) y (CACNG8). (Chu P. et al., “Subunidades gamma del canal del calcio que proporcionan percepciones en la evolucion de esta familia de genes”, Gene, 280 (1 -2): 37-48 (2002)).
Los canales del calcio dependientes del voltaje varian considerablemente de estructura y de forma. Los canales del calcio estan clasificados como de tipo L-, N-, P/Q, T- y R- conforme a sus propiedades farmacologicas y electrofisiologicas. Estos subtipos de canales tienen distintas funciones fisiologicas. La clonacion molecular ha aclarado la secuencia de la subunidad a1 de cada canal. La subunidad a1 tiene un papel especifico en la actividad desencadenante en un canal individual. No obstante, se requieren bloqueantes selectivos para esos subtipos de canal para definir canales especificos involucrados en cada actividad. Los canales de N neuronales, estan bloqueados por m-conotoxina GVIA; los canales de tipo R que son resistentes a otros bloqueantes y toxinas, estan bloqueados por SNX-482, y pueden estar involucrados en procesos del cerebro; los canales de tipo P/Q relacionados de forma proxima, son bloqueados por co-agatoxinas. Los canales de tipo L sensibles a la dihidropiridina son responsables del acoplamiento de excitacion-contraccion del musculo esqueletico, liso y cardiaco, y de la secrecion hormonal en celulas endocrinas, y tambien estan antagonizados por fenilalquilaminas y benzotiazepinas.
Tipos de canales del calcio activados por voltaje
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CANALES DEL CALCIO DE TIPO L
Los canales del calcio activados por voltaje de tipo L se abren cuando se despolariza una celula del musculo liso. Esta despolarizacion puede ser llevada a cabo por estiramiento de la celula, mediante un agonista vinculante de su receptor de proteina acoplada G (GPCR) o mediante una estimulacion del sistema nervioso. La apertura del canal del calcio de tipo L provoca un influjo de Ca2+, que luego se une a la calmadulina. La molecula activada de calmodulina activa la quinasa de cadena ligera de miosina (MLCK) que fosforila la miosina en filamentos gruesos. La miosina fosforilada esta capacitada para formar puentes de enlace con filamentos delgados de actina, y la fibra del musculo liso (es decir, la celula) se contrae a traves del mecanismo de filamento deslizante. (Yamacage M. et al., “Aspectos basicos de canales del calcio de su estructura, funcion y codificacion genetica; accion anestetica sobre los canales - una revision”, Can. J. Anaesth., 49(2): 151 -64 (2002)).
Los canales del calcio de tipo L tambien se enriquecen en los t-tubulos de celulas de musculo estriado, tal como miofibras y musculo cardiaco. Al igual que en el musculo liso, los canales del calcio de tipo L se abren cuando esas celulas se despolarizan. En el musculo esqueletico, puesto que el canal del calcio de tipo L y el canal de liberacion de calcio (receptor de rianodina, o RYR) se activan mecanicamente entre si, estando el ultimo localizado en el reticulo sarcoplasmico (SR), la apertura del canal del calcio de tipo L provoca la apertura del RYR. En el musculo cardiaco, la apertura del canal del calcio de tipo L permite el influjo de calcio en la celula. El calcio enlaza con los canales de liberacion de calcio (RYRs) en el SR, abriendolos (lo que se conoce como “liberacion de calcio inducida por calcio”, o “CICR”). El Ca2+ se libera desde el SR y esta capacitado para enlazar con troponina C en los filamentos de actina con independencia de como se abran los RYRs, ya sea mediante activacion mecanica o ya sea mediante CICR. Los musculos contactan despues mediante el mecanismo de filamento deslizante, causando un acortamiento de los sarcomeros y la contraccion del musculo.
CANALES DEL CALCIO DEPENDIENTES DEL VOLTAJE DE TIPO R
Los canales del calcio dependientes del voltaje de tipo R (VDCC) estan involucrados en la regulacion del flujo de calcio. Los VDCCs de tipo R juegan un importante papel en el flujo sanguineo cerebral disminuido observado a continuacion de la SAH. Sin limitacion a ninguna teoria, los canales de Ca2+ dependientes del voltaje de tipo R que pueden ser localizados en el interior de arterias cerebrales de pequeno diametro, pueden regular el flujo sanguineo global y local. Yamacage M. et al., “Aspectos basicos de canales del calcio de su estructura, funcion y codificacion genetica; accion anestetica sobre los canales - una revision”, Can. J. Anaesth., 49(2): 151 -64 (2002).
Los inhibidores del canal del calcio dependiente del voltaje de tipo R son medicamentos de introduccion de calcio cuyo principal efecto farmacologico consiste en impedir, o ralentizar, la entrada de calcio en las celulas a traves de los canales del calcio activados por voltaje de tipo R. El gen Cav2.3 codifica la unidad principal de formacion de poro de los canales del calcio dependientes del voltaje de tipo R que son expresados en las neuronas.
CANALES DEL CALCIO DE TIPO N
Los canales del calcio de tipo N (“N” se refiere a “Tipo Neuronal”) se encuentran principalmente en terminales presinapticos y estan involucrados en la liberacion del neurotransmisor. La fuerte despolarizacion mediante un potencial de accion provoca que esos canales se abran y permitan el influjo de Ca2+, iniciando la fusion vesicular y la liberacion del neurotransmisor almacenado. Los canales de tipo N son bloqueados por la m-conotoxina, Yamacage M. et al., “Aspectos basicos de canales del calcio de su estructura, funcion y codificacion genetica; accion anestetica sobre los canales - una revision”, Can. J. Anaesth., 49(2): 151-64 (2002).
CANALES DEL CALCIO DE TIPO P/Q
Los canales del calcio de tipo P (“P” se refiere a celulas cerebelosas de Purkinje) juegan un papel similar al de los canales del calcio de tipo N en la liberacion de neurotransmisor en el terminal presinaptico y en la integracion neuronal en muchos tipos neuronales. Estos se encuentran tambien en fibras de Purkinje en el sistema de conduccion electrica del corazon (Winds, R. et al., J. Physiol. (Londres) 305: 171-95 (1980); Linds, R. et al., Proc. Natl. Acad. Sci, U.S.A. 86 (5): 1689-93 (1989)). Los bloqueantes del canal del calcio de tipo Q parecen estar presentes en celulas de granulo cerebeloso. Estos tienen un umbral alto de activacion y cineticas relativamente lentas. Yamacage M. et al., “Aspectos basicos de canales del calcio de su estructura, funcion y codificacion genetica; accion anestetica sobre los canales - una revision”, Can. J. Anaesth., 49(2): 151 -64 (2002).
CANALES DEL CALCIO DE TIPO T
Los bloqueantes del canal del calcio de tipo T (“T” se refiere a transitorio), estan activados por un bajo voltaje. Estos se encuentran con mayor frecuencia en neuronas y celulas que tienen actividad de marcapasos y en los osteocitos. Mibefradil muestra alguna selectividad por el tipo T frente a otros tipos de VDCC. Yamacage M. et al., “Aspectos basicos de canales del calcio de su estructura, funcion y codificacion genetica; accion anestetica sobre los canales - una revision”, Can. J. Anaesth., 49(2): 151-64 (2002).
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Bloqueantes e inhibidores de canales del calcio
Los bloqueantes del canal del calcio son una clase de medicamentos y sustancias naturales que tienen efectos sobre muchas celulas excitables del cuerpo, tal como el musculo del corazon, los musculos lisos de los vasos o las celulas neuronales. La principal accion de los bloqueantes del canal del calcio consiste en reducir la presion sanguinea.
La mayor parte de los bloqueantes del canal del calcio reducen la fuerza contraccion del miocardio. Se conoce como el “efecto inotropico negativo” de bloqueantes del canal del calcio. La mayor parte de los bloqueantes del canal del calcio no son la opcion preferida de tratamiento en individuos con cardiomiopatia debido a sus efectos inotropicos negativos.
Muchos bloqueantes del canal del calcio ralentizan la conduccion de la actividad electrica en el corazon bloqueando el canal del calcio durante la fase estatica del potencial de accion del corazon. Este “efecto dromotropico negativo” causa un descenso en la frecuencia cardiaca y puede provocar bloqueos del corazon (lo que se conoce como “efecto cronotropico negativo” de los bloqueantes del canal del calcio). Los efectos cronotropicos negativos de los bloqueantes del canal del calcio los hacen una clase de agentes utilizados habitualmente para el control de la frecuencia cardiaca en individuos con fibrilacion atrial o flutter.
Los bloqueantes del canal del calcio actuan sobre los canales del calcio activados por voltaje (VGCCs) en las celulas musculares del corazon y de los vasos sanguineos. Bloqueando el canal del calcio estos impiden grandes incrementos de los niveles de calcio en las celulas cuando se estimulan, lo que conduce posteriormente a menos contraccion muscular. En el corazon, una reduccion del calcio disponible para cada latido da como resultado un descenso en la contractibilidad cardiaca. En los vasos sanguineos, un reduccion de calcio da como resultado una menor contraccion del musculo liso vascular y por lo tanto un incremento del diametro del vaso sanguineo. La vasodilatacion resultante reduce la resistencia periferica total, mientras que una reduccion en la contractibilidad cardiaca disminuye la salida cardiaca. Puesto que la presion sanguinea esta, en parte, determinada por la salida cardiaca y por la resistencia periferica, la presion sanguinea cae.
Los bloqueantes del canal del calcio no reducen la capacidad de respuesta del corazon a la aportacion desde el sistema nervioso simpatico. Puesto que la regulacion de la presion sanguinea se lleva a cabo por medio del sistema nervioso simpatico (a traves del reflejo baroreceptor), los bloqueantes del canal del calcio permiten que se mantenga la presion sanguinea de una manera mas efectiva que los p-bloqueantes. Sin embargo, debido a que los bloqueantes del canal del calcio dan como resultado una reduccion de la presion sanguinea, el reflejo baroreceptor inicia con frecuencia un incremento reflexivo en la actividad simpatica que conduce a un incremento de la frecuencia cardiaca y de la contractibilidad. La reduccion de la presion sanguinea refleja tambien probablemente un efecto directo de antagonismo de VDCC en el musculo liso vascular, lo que conduce a vasodilatacion. Un p-bloqueante puede ser combinado con un bloqueante del canal del calcio para minimizar esos efectos.
Los bloqueantes para los tipos L, N y P/Q de canales del calcio se utilizan en la distincion de subtipos de canal. Para el subtipo de canal del calcio de tipo R, la m-agatoxina IIIA muestra actividad bloqueante, incluso aunque su selectividad sea bastante baja. Este peptido enlaza con todos los canales activados por alto voltaje incluyendo los subtipos L, N y P/Q (J. Biol. Chem., 275, 21309 (2000)). Un bloqueante selectivo de tipo R putativo (o de clase a1 E), el sNX-482, una toxina procedente de la tarantula Hysterocrates gigas, es un peptido residual de 41 aminoacidos con 3 enlaces de disulfuro (disposicion de 1-4, 2-5 y 3-6) (Bioquimica, 37, 15353 (1998), Peptidos 1998, 748 (1999)). Este peptido bloquea el canal del calcio de clase E (IC50 = 15 nM a 30 nM) y la corriente de calcio de tipo R en las terminaciones del nervio neurohipofisial a una concentracion de 40 nM. La actividad bloqueante del canal del calcio de tipo R (clase E) es altamente selectiva; no se observa ningun efecto sobre las corrientes de K+ y de Na+, y las corrientes de calcio de tipo L, P/Q y T. La corriente de calcio de tipo N se bloquea solamente de forma debil, el 3050% a 300 nM hasta 500 nM. Localmente, se observa una sensibilidad diferente de la corriente de tipo R en SNX- 482; no se produce ningun efecto significativo en las preparaciones del cuerpo de la celula neuronal, las celulas ganglionares retinales y las celulas piramidales del hipocampo. Usando SNX-482, se reconocen tres subunidades del calcio alfa E- con distintas propiedades farmacologicas, en los canales del calcio cerebelosos de tipo R (J. Neurosci., 20, 171 (2000)). De forma similar, se ha demostrado que la secrecion de oxitocina, pero no de vasopresina, se regula mediante corriente de calcio de tipo R en terminales neurofisiologicos (J. Neurosci., 19, 9235 (1999)).
Los bloqueantes de dihidropirina del canal del calcio se usan para reducir la resistencia vascular sistemica y la presion arterial, pero no se usan para tratar la angina (con excepcion de la amolodipina, que porta una indicacion para tratar la angina estable cronica asi como la angina vasoplastica) puesto que la vasodilatacion y la hipotension pueden conducir a taquicardia refleja. Esta clase de bloqueante del canal del calcio se identifica facilmente mediante el sufijo “-dipina”.
Los bloqueantes del canal del calcio de fenilalquilamina son relativamente selectivos para el miocardio. Estos reducen la demanda miocardica de oxigeno e invierten el vasoespasmo coronario. Estos tienen minimos efectos
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vasodilatadores en comparacion con las dihidropiridinas. Su accion es intracelular.
Los bloqueantes del canal del calcio de benzotiazepina son una clase intermedia entre la fenilalquilamina y las dihidropiridinas en su selectividad para los canales del calcio vasculares. Las benzotiazepinas estan capacitadas para reducir la presion arterial sin producir el mismo grado de estimulacion cardiaca refleja causada por las dihidropiridinas debido a sus acciones depresoras y vasodilatadoras cardiacas.
Los inhibidores de VDCC de tipo L son medicamentos de bloqueo de entrada de calcio cuyo principal efecto farmacologico es impedir o ralentizar la entrada de calcio en las celulas a traves de los canales del calcio activados por voltaje de tipo L. Ejemplos de inhibidores del canal del calcio de tipo L incluyen, aunque sin limitacion: bloqueantes de tipo L de la dihidropiridina tales como la nisoldipina, la nicardipina y la nifedipina. AHF (tal como 4aR,9aS)-(+)-4a-amino-1,2,3,4,4a,9a-hexahidro-4a14-fluoreno, HC1), isradipina (tal como ester 1 -metiletil del acido 4-(4-benzofurazanilo)-I-4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piperidinodicarboxilico), calciseptina (tal como aislada de (Dendroaspis polilepis ploilepis), H-Arg-Ile-Cys-Tyr-Ile-His-Lys-Ala-Ser-Leu-Pro-Arg-Ala-Thr-Lys-Thr-Cys-Val-Glu- Asn-Thr-Cys-Tyr-Lys-Met-Phe-Ile-Arg-Thr-Gln-Arg-Glu-Tyr-Ile-Ser-Glu-Arg-Gly-Cys-Gly-Cys-Pro-Thr-Ala-Met-Trp- Pro-Tyr-G1-n-Thr-Glu-Cys-Cys-Lys-Gly-Asp-Arg-Cys-Asn-Lys-OH, calcicludina tal como aislada de Dendroaspis angusticeps (Eastern green mamba)), (H,-Trp-Gln-Pro-Trp-Tyr-Cys-Lys-Glu-Pro-Val-Arg-Ile-Gly-Ser-Cys-Lys-Lys- Gln-Phe-Ser-Ser-Phe-Tyr-Phe-Lys-Trp-Thr-Ala-Lys-Lys-Cys-Leu-Phe-Ser-Gly-Cys-Gly-Gly-Asn-Ala-Asn-Arg-Phe- Gln-Thr-Ile-Gly-Glu-Cys-Arg-Lys-Lys-Cys-Leu-Gly-Lys-OH, clinidipina (tal como FRP-6653 tambien, un inhibidor de tipo dihidropiridina), dilantizem (tal como hidrocloruro de (2S,3S)-(+)-cis-3-acetoxi-5-(2-dimetilaminoetil)-2,3-dihidro- 2-(4-metixoifenil)-1,5-benzotiazepina-4(5H)-ona), ditiazem (tal como benzotiazepina-4(5H)-ona, e-(acetiloxi)-5-[2- (dimetilamino) etil]-2,3-dihidro-2-(4-metoxifenil)-, (+)-cis-, monohidrocloruro), felodipina (tal como aislado de etil metil ester del acido diclorofenil)-1,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridino carboxilico), FS-2 (tal como un aislado de dendroaspis poliepis poliepis venom), FTX-3,3 (tal como un aislado de agelenopsis aperta), sulfato de neomicina (tal como C23H46N6O13, 3H2SO4), nicardipina (tal como ester dimetil del acido 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenilmetil-2- [metil(fenil-metilamino]-3,5-piridino carboxilico), nimodipina (tal como ester 2-metoxietil 1 -metiletilo del acido 4- dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)3j-3,5-piridino carboxilico) o (isopropil 2-metoxietil 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(m- nitrofenil)-3,5-piridinocarboxilato), nitrendipina (tal como ester etil metil del acido 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3- nitrofenil)-3,5-piridinocarboxilico), S-petasina (tal como (3S,4aR,5R,6R)-[2,3,4,4a,5,6,7,8-octahidro-3-(2-propenil)- 4a,5-dimetil-2-oxo-6-naftil] Z-3’-metiltio-1’-propenoato), Floretina (tal como 2’,4’,6’-trihidroxi-3-(4-hidroxifenil) propiofenona, tambien 3-(4-hidroxifenil)-1-(2,4,6-trihidrofenil)-1-propanona, tambien b-(4-hidroxifenil)-2,4,6- trihidroxipropiofenona), protopina (tal como C20H19NO5C1), SKF-96365 (tal como 1-[b-[3-(4-metoxifenil) propoxil]-4- metoxifenoetil]-1H-imidazol, HC1), tetrandina (tal como 6,6’,7,12-tetrametoxi-2,2’-dimetilberbaman), (.+-.)- metoxiverapamilo o (+)-verapamilo (tal como hidrocloruro de 54N-(3,4-dimetoxifeniletil) metilamino)-2-(3, 4- dimetoxifenil)-2-iso-propilvaleronitrilo), y (R)-(+)-Bay K8644 (tal como metil ester del acido R-(+)-1,4-dihidro-2,6- dimetil-5-nitro-442-[trifluorometil) fenil]-3-py-ridinocarboxilico). Los ejemplos que anteceden pueden ser especificos de los canales del calcio activados por voltaje de tipo L, o pueden inhibir una gama mas amplia de canales del calcio activados por voltaje, por ejemplo los de tipo N, P/Q, R y T.
Endotelinas
Las endotelinas son peptidos vasoconstrictores producidos principalmente en el endotelio que incrementan la presion sanguinea y el tono vascular. Esta familia de peptidos incluye le endotelina-1 (ET-1), la endotelina-2 (ET-2) y la endotelina-3 (ET-3). Estos pequenos peptidos (21 aminoacidos) tienen un importante papel en la homeostasis vascular. El ET-1 es excretado en su mayor parte por las celulas endoteliales vasculares. La isoforma de ET-1 predominante se expresa en la vasculatura y es el vasoconstrictor mas potente. El ET-1 tiene tambien propiedades inotropicas, quemotacticas y mitogenicas. Este estimula el sistema nervioso simpatico, e influye en la hemostasia de sal y agua a traves de sus efectos sobre el sistema de renina-angiotensina, de aldosterona (RAAS), de la vasopresina y del peptido natriuretico atrial. Las endotelinas estan entre los vasoconstrictores mas fuertes conocidos y han sido implicados en enfermedades vasculares de varios organos, incluyendo el corazon, la circulacion general y el cerebro.
Existen dos tipos de receptores de endotelina claves, ETA y ETB. ETA y ETB tienen caracteristicas farmacologicas distintas. La afinidad del receptor ETA es mucho mas alta para el ET-1 que para el ET-3. Los receptores ETA estan localizados en las celulas del musculo liso vascular, pero en las celulas endoteliales. El enlace de la endotelina con el ETA incrementa la vasoconstriccion y la retencion de sodio, conduciendo a un incremento de la presion sanguinea. Los receptores ETB se localizan principalmente en las celulas endoteliales que forran el interior de los vasos sanguineos. El enlace de endotelina con los receptores de ETB rebaja la presion sanguinea al incrementar la natriuresis y la diuresis, y al liberar oxido nitrico. El ET-1 y el ET-3 activan el receptor ETB de igual manera, lo que a su vez conduce a vasodilatacion mediante la produccion de NO y de prostaglandinas. Se ha demostrado tambien que la endotelina-1 (ET-1) causa constriccion del musculo liso vascular a traves de estimulacion del receptor ETA e induce la produccion de NO en celulas endoteliales a traves de los receptores ETB. Algunos receptores ETB estan situados en el musculo liso vascular, donde estos pueden mediar la vasoconstriccion. Un numero de receptores de endotelina estan regulados por varios factores. La angiotensina II y los esteres de forbol regulan el descenso de receptores de endotelina mientras que la isquemia y la ciclosporina aumentan el numero de receptores de endotelina.
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Se ha estudiado un numero de antagonistas de peptidos y no peptidos de ET. Los antagonistas del receptor ETA pueden incluir, aunque sin limitacion, el A-127722 (no peptido), el ABT-627 (no peptido), el BMS 182874 (no peptido), el BQ-123 (peptido), el BQ-153 (peptido), el BQ-162 (peptido), el BQ-485 (peptido), el BQ-518 (peptido), el BQ-610 (peptido), el EMD-122946 (no peptido), el FR 139317 (peptido), el IPI-725 (peptido), el L-744453 (no peptido), el LU 127043 (no peptido), el LU 135252 (no peptido), el pAbSA (no peptido), el PD 147953 (peptido), el PD 151242 (peptido), el pD 155080 (no peptido), el PD 156707 (no peptido), el RO 611790 (no peptido), el Sb- 247083 (no peptido), el clazosentan (no peptido), el atrasentan (no peptido), el sitaxsentan sodio (no peptido), el TA- 0201 (no peptido), el TBC 11251 (no peptido), el TTA-386 (peptido), el WS-7338B (peptido), el zD 1611 (no peptido) y la aspirina (no peptido). Los antagonistas del receptor ETA/B pueden incluir, aunque sin limitacion: el A-182086 (no peptido), el CGS 27830 (no peptido), el CP 170687 (no peptido), el J-104132 (no peptido), el L-751281 (no peptido), el L-754142 (no peptido), el LU 224332 (no peptido), el LU 302872 (no peptido), el pD 142893 (peptido), el PD 145065 (peptido), el PD 160672 (no peptido), el RO-470203 (bosentan, no peptido), el RO 462005 (no peptido), el RO 470203 (no peptido), el SB 209670 (no peptido), el sB 217242 (no peptido), y el TAK-044 (peptido). Los antagonistas del receptor de ETB pueden incluir, aunque sin limitacion: el A-192621 (no peptido), el A-308165 (no peptido), el BQ-788 (peptido), el IRL 1038 (peptido), el IRL 2500 (peptido), el PD-161721 (no peptido), el RES 701-1 (peptido), y el RO 468443 (peptido).
El ET-1 se traduce inicialmente a un peptido de 212 aminoacidos (pre-proendotelina-1). Este se convierte ademas en proendotelina-1 despues de la extraccion de la secuencia secretora. La proendotelina-1 se escinde a continuacion mediante furina para generar endotelina-1 del gran precursor biologicamente inactivo. Se forma ET-1 maduro tras la escision de la endotelina-1 grande mediante una de varias enzimas de cobertura endotelial (ECEs). Existen dos variantes de union de ECE-1; estas son la ECE-Ia y la ECE-Ib. Cada una tiene papeles y distribucion de tejido funcionalmente distintos. La ECE-Ia se expresa en la red de Golgi de celulas de produccion de endotelina y escinde la endotelina-1 grande para formar ET-1. La ECE-Ib se localiza en la membrana del plasma y escinde la endotelina-1 grande extracelular. Ambas ECE-Ia y ECE-Ib se inhiben mediante fosforamidon inhibidor de metaloproteasa. Las ECES se localizan tambien en filamentos de a-actina en celulas del musculo liso. La inhibicion de ECE mediante fosforamidon bloquea completamente la vasoconstriccion en la endotelina-1 grande. Los inhibidores de ECE incluyen, aunque sin limitacion, el B-90063 (no peptido), el CGS 26393 (no peptido), el CGS 26303 (no peptido), el CGS 35066 (no peptido), el fosforamidon (peptido), el PP-36 (peptido), el SM-19712 (no peptido), y el TMC-66 (no peptido).
En un individuo sano, se mantiene un delicado equilibrio entre vasoconstriccion y vasodilatacion por endotelina y otros vasoconstrictores por una parte, y oxido nitrico, prostaciclina y otros vasodilatadores, por otra parte. Los antagonistas de la endotelina pueden tener un papel en el tratamiento de las enfermedades cardiacas, vasculares y renales, asociadas a vasoconstriccion local o sistemica y a la proliferacion celular, tal como la hipertension arterial, la hipertension pulmonar, el fallo cardiaco cronico y el fallo renal cronico.
Canales potenciales de receptor transitorio
La familia del canal potencial de receptor transitorio (TRP) es un miembro del grupo del canal del calcio. Estos canales incluyen proteina del potencial receptor transitorio y homologos de la misma, el subtipo I de receptor vaniloide, el canal de cation no selectivo de estiramiento bloqueable, el canal olfativo, mecanosensitivo, canal del calcio regulado por el factor I de crecimiento insulinico, y canal del calcio epitelial, apical de respuesta a la vitamina D (ECaC). Cada una de esas moleculas es de al menos 700 aminoacidos de longitud, y comparte determinadas caracteristicas estructurales conservadas. Lo importante entre esas caracteristicas estructurales son seis dominios de transmembrana, con un bucle hidrofobico adicional presente entre el quinto y el sexto dominios de transmembrana. Se cree que este bucle es integral con la actividad del poro del canal formado con la insercion de la membrana. Las proteinas del canal de TRP incluyen tambien uno o mas dominios de anquirina y frecuentemente presentan una region rica en prolina en el termino N.
Los canales de cation potencial de receptor transitorio (TRP) estan presentes en el musculo liso vascular y estan involucrados en la respuesta de despolarizacion del musculo liso a estimulos tales como un estiramiento de la membrana. El trifosfato de uridina (UTP) invoca despolarizacion de membrana y constriccion del musculo liso vascular mediante activacion de una corriente cationica que presenta rectificacion hacia el interior, no se insensibiliza rapidamente, y se bloquea mediante el Gd3+. Las proteinas potenciales de receptor transitorio canonico (TRPC) forman Ca2+ permeable, canales cationicos no selectivos en una diversidad de tejidos de mamiferos. Se ha informado que la supresion de un miembro de esta familia de canales, el TRPC6, impide una corriente cationica activada por el adeno-receptor alfa en miocitos de la vena portal del conejo criado. Sin embargo, la supresion de canales de TRPC6 en el musculo liso vascular cerebral no atenua la despolarizacion de membrana inducida por UTP ni la vasoconstriccion. Por el contrario, se ha encontrado que el TRPC3, a diferencia con el TRPC6, media en la despolarizacion inducida por agonista, segun se observa en la arteria cerebral de la rata, a continuacion de la activacion de UTP del receptor P2Y. Asi, los canales de TRPC3 en el musculo liso vascular median en la despolarizacion inducida por agonista que contribuye a la vasoconstriccion en las arterias cerebrales dimensionadas por resistencia.
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La familia de canales de TPR1 comprende un gran grupo de canales que median en un conjunto de trayectorias de transduccion de senal y sensoriales. Las proteinas de la subfamilia de TRPC del mamifero son productos de al menos siete genes que codifican canales cationicos que parecen ser activados en respuesta a los receptores acoplados a la fosfolipasa C (PLC). Las subunidades de canal ionico putativo TRPC3, TRPC6 y TRPC7 comprenden un subgrupo estructuralmente relacionado de la familia de canales de TRPC del mamifero. Los canales ionicos formados por esas proteinas parecen ser activados corriente bajo de la fosfolipasa C (PLC). Se ha demostrado que la activacion dependiente de PLC del TPRC6 y del TPRC7 incluye diacilglicerol y es independiente de las proteinas G o inositol 1,4,5-trifosfato (IP3).
Los canales de TRPC son ampliamente expresados entre celulas tipo y pueden jugar papeles importantes en la senalizacion de Ca2+ mediada por receptor. Se sabe que el canal de TRPC3 es el canal de conduccion de Ca2+ activado en respuesta a receptores acoplados de PLC. Se ha demostrado que los canales de TRPC3 interactuan directamente con receptores intracelulares de inositol 1,4,5-trifosfato (InsP3Rs), es decir la activacion del canal esta mediada por acoplamiento a los InsP3Rs.
Agentes utiles para incrementar el flujo sanguineo arterial, inhibir la vasoconstriccion o inducir vasodilatacion, son agentes que inhiben los canales de TRP. Esos inhibidores abarcan compuestos que son antagonistas del canal de TRP. Tales inhibidores son conocidos como inhibidores de actividad o inhibidores de actividad del canal de TRP. Segun se utiliza en la presente memoria, el termino “inhibidor de actividad” se refiere a un agente que interfiere con, o impide, la actividad de un canal de TRP. Un inhibidor de actividad puede interferir con la capacidad del canal de TRP para enlazar con un agonista tal como el UTP. Un inhibidor de actividad puede ser un agente que compite con un activador natural del canal de TRP para la interaccion con el sitio del enlace de activacion en el canal de TRP. Alternativamente, un inhibidor de actividad puede enlazar con el canal de TRP en un sitio distinto del sitio de enlace de activacion, pero haciendolo de ese modo, esto puede provocar, por ejemplo, un cambio de conformacion en el canal de TRP, que se transduce en el sitio del enlace de activacion, impidiendo con ello el enlace del activador natural. Alternativamente, un inhibidor de actividad puede interferir con un componente corriente arriba o corriente abajo del canal de TRP, pero que interfiere con la actividad del canal de TPR. Este ultimo tipo de inhibidor de actividad se conoce como antagonista funcional. Ejemplos no limitativos de un inhibidor de canal de TRP que es un inhibidor de actividad, son el cloruro de gadolinio, el cloruro de lantano, el SKF 96365 y el LOE-908.
Los tratamientos actuales para impedir o reducir el vasoespasmo cerebral consisten en medidas que impiden o minimizan una lesion secundaria del cerebro, usando bloqueantes del canal del calcio, gestion hemodinamica y terapias endovasculares. La terapia se inicia con frecuencia profilacticamente en pacientes y puede incluir (en la fase 1) estabilizacion hemodinamica incluyendo el mantenimiento de normovolemia, gestion de la presion sanguinea, y antagonistas del canal del calcio activados por voltaje de tipo L administrados oralmente, y (en la fase 2) la manipulacion hemodinamica adicional o infusion de medicamentos vasodilatadores en las arterias vasospasticas o dilatandolas con globos. Sin embargo, los tratamientos mencionados con anterioridad son caros, consumen tiempo y son solo parcialmente efectivos.
Durante mas de 35 anos, los medicos han estado intentando impedir o reducir la incidencia de las consecuencias adversas de la SAH, incluyendo el vasoespasmo, y han tenido un efecto limitado debido a efectos colaterales de los agentes actuales, o perdida de eficacia. No existen actualmente agentes aprobados por la FDA para la prevencion de vasoespasmo o la reduccion de deficits neurologicos isquemicos retardados tambien conocidos como isquemia cerebral retardada (DCI). Los metodos actuales para impedir el vasoespasmo han fallado debido a falta de eficacia o a problemas de seguridad, principalmente la hipotension y el edema cerebral. Actualmente, el unico agente disponible aprobado por la FDA es la nimodipina, la cual no reduce el vasoespasmo, aunque mejora el resultado en pacientes de SAH.
Los antagonistas del canal del calcio activado por voltaje pueden ser efectivos para evitar e invertir el vasoespasmo en una cierta medida, sin embargo, los tratamientos de la tecnica anterior administran dosis demasiado bajas para ejercer un efecto farmacologico optimo. Los antagonistas del receptor de endotelina pueden ser tambien eficaces e impedir y revertir el vasoespasmo en una cierta medida, pero esta reversion o prevencion del vasoespasmo no se traduce en una mejora importante del resultado como podria esperarse de la reduccion del vasoespasmo. Sin estar limitados por ninguna teoria, se ha postulado que el suministro sistemico de los bloqueantes del canal del calcio activado por voltaje pueden causar efectos colaterales que mitiguen los efectos beneficiosos sobre el vasoespasmo, tal como, por ejemplo, hipotension sistemica y vasodilatacion pulmonar con edema pulmonar, que impida la administracion de dosis sistemicas mas altas. La dilatacion de los vasos sanguineos en los pulmones puede causar tambien edema pulmonar y lesion pulmonar.
Mientras que las terapias convencionales han sido enfocadas al tratamiento de los vasoespasmos cerebrales a continuacion de una hemorragia subaracnoidea, la acumulacion de evidencias sugiere que existen complicaciones adicionales derivadas de la hemorragia subaracnoidea, que necesitan ser objetivas para intervenciones de tratamiento con el fin de mejorar el pronostico a continuacion del tratamiento de la hemorragia subaracnoidea. La invencion descrita ofrece una alternativa de ese tipo.
El documento US 2004/105.888 divulga una composicion de polimero biodegradable sostenida que se administra
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intratecalmente para el tratamiento de la embolia isquemica. La composicion incluye una pluralidad de particulas de polimero de PLGa cargadas de inosina.
El documento US 2008/305.147 esta relacionado con el tratamiento de vasoespasmo cerebral y divulga, para este proposito, un sistema de suministro de compuestos con objetivo en una arteria cerebral.
La tecnica anterior no divulga ni sugiere una composicion farmaceutica para su uso en un metodo de prevencion o reduccion de la incidencia o gravedad de una complicacion retardada asociada a un dano en el cerebro seleccionado en el grupo consistente en un microtromboembolismo, una isquemia de difusion cortical, una isquemia cerebral retardada y un vasoespasmo angiografico, que comprende (i) una formulacion microparticulada de un bloqueante del canal del calcio activado por voltaje, cuya formulacion microparticulada comprende una suspension de microparticulas con distribucion de tamano uniforme, formada a partir de una matriz de polimero impregnada con el bloqueante del canal del calcio activado por voltaje, y (ii) un portador farmaceuticamente aceptable, en donde el portador farmaceuticamente aceptable comprende acido hialuronico, en donde, la composicion es fluida y esta formulada para inyeccion parenteral.
Sumario
La invencion descrita proporciona una composicion farmaceutica para su uso en un metodo de prevencion o reduccion de la incidencia o gravedad de una complicacion retardada asociada a una lesion del cerebro en un mamifero que lo necesite, cuya lesion del cerebro incluye la interrupcion de al menos una arteria cerebral, en donde la al menos una complicacion retardada se selecciona a partir del grupo consistente en un microtromboembolismo, una isquemia de difusion cortical, una isquemia cerebral retardada y un vasoespasmo angiografico; comprendiendo dicha composicion:
(i) una formulacion microparticulada de un bloqueante del canal del calcio activado por voltaje, cuya formulacion microparticulada comprende una suspension de microparticulas con distribucion de tamano uniforme formada a partir de una matriz de polimero impregnada con el bloqueante del canal del calcio activado por voltaje, y
(ii) un portador farmaceuticamente aceptable, en donde el portador farmaceuticamente aceptable comprende acido hialuronico;
en donde la composicion es fluida y esta formulada para inyeccion parenteral.
Conforme a una realizacion de la invencion, la composicion se formula para su administracion mediante un aparato de inyeccion quirurgica y el sitio de administracion esta en proximidad cercana a al menos una arteria cerebral afectada por la lesion de cerebro. Conforme a otra realizacion, el medio de administracion es un aparato de inyeccion quirurgica y el sitio de administracion es un ventriculo cerebral. Conforme a otra realizacion, el aparato de inyeccion quirurgica es una aguja, una canula, un cateter, o una combinacion de los mismos. Conforme a otra realizacion, la formulacion microparticulada esta transportada por fluido cerebroespinal para entrar en contacto con la arteria cerebral afectada por la lesion de cerebro. Conforme a otra realizacion, la cantidad terapeutica es eficaz para incrementar el diametro interno de la arteria cerebral afectada por la lesion de cerebro, en comparacion con un control. Conforme a otra realizacion, la lesion de cerebro es el resultado de un aneurisma, una lesion de cabeza subitamente traumatica, hemorragia subaracnoidea (SAH) o una combinacion de los mismos. Conforme a otra realizacion, la lesion de cerebro es el resultado de una hemorragia subaracnoidea. Conforme a otra realizacion, la al menos una complicacion retardada asociada a la lesion de cerebro comprende al menos uno de entre un hematoma intracerebral, una hemorragia intraventricular, un estado de fiebre, deficit de comportamiento, deficit neurologico, infarto cerebral, y muerte celular neuronal. Conforme a otra realizacion, el deficit de comportamiento se mejora de tal modo que el deficit de comportamiento mejorado comprende un aumento del apetito. Conforme a otra realizacion, el deficit neurologico se mejora de tal modo que el deficit neurologico comprende una mejora de ataxia o paresia. Conforme a otra realizacion, la composicion farmaceutica ejerce un efecto farmacologico predominantemente localizado en el tratamiento de la al menos una complicacion retardada asociada a la lesion de cerebro. Conforme a otra realizacion, la composicion farmaceutica ejerce un efecto farmacologico difuso a traves del cerebro en el tratamiento de la al menos una complicacion retardada asociada a la lesion de cerebro.
Conforme a otra realizacion, el ventriculo cerebral es un ventriculo lateral, un tercer ventriculo, un cuarto ventriculo, o una combinacion de los mismos. Conforme a otra realizacion, la formulacion microparticulada del bloqueante del canal del calcio activado por voltaje comprende un compuesto de liberacion lenta. Conforme a otra realizacion, el compuesto de liberacion lenta es un polimero. Conforme a otra realizacion, la formulacion microparticulada del bloqueante del canal del calcio activado por voltaje comprende poli (D, L-lactida-co-glicolida). Conforme a otra realizacion, la formulacion microparticulada de un bloqueante del canal del calcio activado por voltaje comprende poli (ortoester). Conforme a otra realizacion, la formulacion microparticulada del bloqueante del canal del calcio activado por voltaje comprende polianhidrido. Conforme a otra realizacion, el bloqueante del canal del calcio activado por voltaje se elige en el grupo consistente en un bloqueante del canal del calcio activado por voltaje de tipo L, un bloqueante del canal del calcio activado por voltaje de tipo N, un bloqueante del canal del calcio activado por voltaje de tipo P/Q, o una combinacion de los mismos. Conforme a otra realizacion, el bloqueante del canal del calcio
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activado por voltaje es un bloqueante del canal del calcio de dihidropiridina. Conforme a otra realizacion, el bloqueante del canal del calcio de dihidropiridina es nimodipina. Conforme a otra realizacion, el portador farmaceuticamente aceptable comprende un compuesto de gel. Conforme a otra realizacion, el compuesto de gel es un hidrogel biodegradable.
Conforme a otra realizacion, el portador farmaceuticamente aceptable comprende menos de un 2,3% de acido hialuronico. Conforme a otra realizacion, el portador farmaceuticamente aceptable comprende menos de un 5% de acido hialuronico.
Conforme a otro aspecto, la invencion descrita proporciona un sistema de suministro de multiparticulado semisolido para tratar una complicacion retardada asociada a una lesion de cerebro en un mamifero que lo necesite, en donde la lesion de cerebro incluye la interrupcion de al menos una arteria cerebral, comprendiendo el sistema: (a) una composicion farmaceutica que comprende (i) una formulacion microparticulada de un bloqueante del canal del calcio activado por voltaje; y, opcionalmente, (ii) un portador farmaceuticamente aceptable; y (b) un medio para administrar una cantidad terapeutica de la composicion farmaceutica en un sitio de administracion, en donde la cantidad terapeutica es eficaz para la reduccion de signos o sintomas de la al menos una complicacion retardada asociada a la lesion de cerebro.
Breve descripcion de los dibujos
La Figura 1 muestra una vista ilustrativa de las arterias cerebrales;
La Figura 2A muestra una vista de un ejemplo de aplicacion de un bloqueante del canal del calcio, un antagonista del receptor de endotelina, o un gel bloqueante de proteina potencial de receptor transitorio putativo, compuesto solido o semisolido de liberacion lenta a la arteria comunicante anterior conforme a una realizacion de la presente invencion;
La Figura 2B muestra una vista de una realizacion de la aplicacion de bloqueante del canal del calcio, antagonista del receptor de endotelina, o gel bloqueante de proteina potencial del receptor transitorio putativo, compuesto solido o semisolido de liberacion lenta a la arteria cerebral media;
La Figura 2C muestra una vista de una realizacion de la aplicacion de bloqueante del canal del calcio, antagonista de endotelina, o gel bloqueante de proteina potencial del receptor transitorio putativo, compuesto solido o semisolido de liberacion lenta a la arteria carotida interna;
La Figura 3 muestra tendencias con el tiempo en los resultados de hemorragia subaracnoidea en siete estudios basados en poblacion de hemorragia subaracnoidea (SAH), que muestra una reduccion de mortalidad del 50% durante 20 anos;
La Figura 4A muestra un diagrama de flujo simple para pronostico a continuacion de la hemorragia subaracnoidea;
La Figura 4B muestra un diagrama de flujo de trayectorias propuestas para que se consideren involucradas en las complicaciones retardadas tras la hemorragia subaracnoidea;
La Figura 5 muestra una vista ilustrativa de las arterias cerebrales. (Procedente de Netter FH. La Coleccion CIBA de Ilustraciones Medicas: Volumen 1, Sistema Nervioso, Vol. 1, part. I. CIBA: USA. 1986, pp. 256)
La Figura 6 muestra una vista ilustrativa de los ventriculos cerebrales (pagina 192, Ross LM, Lamperti ED, Taub E (eds), Schuenke M, Schulte E, Schumacher U., Atlas Thieme de Anatomia. Georg Thieme Verlag: Stuttgart. 2006. Pp. 541).
La Figura 7 muestra una vista ilustrativa del flujo de CSF desde los ventriculos al espacio subaracnoideo (pagina 194, Ross LM, Lamperti ED, Taub E (eds), Schuenke M, Schulte E, Schumacher U. Atlas Thieme de Anatomia. Georg Thieme Verlag: Stuttgart. 2006. Pp. 541).
La Figura 8 muestra una vista de un ejemplo de la aplicacion de bloqueante del canal del calcio, antagonista del receptor de endotelina, o suspension de microparticula bloqueante de proteina de TRP putativa a los ventriculos cerebrales a traves de un cateter intraventricular (Figura procedente de Mccomb JG: Tecnicas de diversion de CSF. En: Scott RM (ed). Hidrocefalia. Vol. 3. Williams & Wikins; Baltimore. 1990. Pagina 48, pp.128).
La Figura 9 muestra una representacion esquematica de aplicacion de una composicion que comprende al menos uno de entre un bloqueante del canal del calcio, un antagonista del receptor de endotelina, o un bloqueante de proteina de TRP putativa en, o sobre, microparticulas que son transportadas por el flujo de CSF, a cada una de las arterias del espacio subaracnoideo (Pollay M: Fluido cerebroespinal. En: Tindall GT, Cooper PR, Barrow DL (eds). La Practica de la Neurocirugia. Vol. 1. Williams & Wikins: Baltimore. 1996, pagina 36, pp. 1381);
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La Figura 10 es un grafico de barras que muestra cambios porcentuales (%) en los diametros arteriales basilares medios a partir de un valor de linea de base a continuacion del tratamiento local mediante administracion intracisternal con una dosis baja (10 mg) de formulacion de nimodipina microparticulada mas un vehiculo salino (“dosis baja”), una dosis alta (30 mg) de formulacion de nimodipina microparticulada mas un vehiculo salino (“dosis alta”), y una formulacion de placebo microparticulada mas un vehiculo salino (“placebo”) en el Estudio 1;
La Figura 11 muestra un grafico de puntuaciones de comportamiento a traves del tiempo (dias) obtenido con perros sometidos a hemorragia subaracnoidea, que son tratados con una formulacion de placebo microparticulada mas un vehiculo salino (“placebo”), una dosis baja (10 mg) de formulacion de nimodipina microparticulada mas un vehiculo salino (“dosis baja”), o una dosis alta (30 mg) de formulacion de nimodipina microparticulada mas un vehiculo salino (“dosis alta) en el Estudio 1;
La Figura 12 muestra un grafico de concentraciones sericas del medicamento (ng/ml) durante el tiempo (dias) en perros sometidos a hemorragia subaracnoidea, los cuales se tratan con una formulacion de placebo microparticulada mas un vehiculo salino (“placebo”), una dosis baja (10 ml) de inimodipina particulada mas un vehiculo salino (“dosis baja”) o una dosis alta (30 mg) de formulacion de nimodipina microparticulada mas un vehiculo salino (“dosis alta”) en el Estudio 1. Los valores son desviaciones +/- estandar medias (n=2 por grupo);
La Figura 13 muestra la histopatologia de un perro sometido a hemorragia subaracnoidea, el cual se trata con una formulacion de placebo microparticulada mas un vehiculo salino (A) o con una dosis baja (10 mg) de formulacion de nimodipina microparticulada mas un vehiculo salino (B). El espacio subaracnoideo de un perro tratado con microparticulas de placebo mostro inflamacion granulomatosa leve (A). Se observaron microtromboembolias en vasos pequenos de los perros con hemorragia subaracnoidea tratados con placebo, y con microparticulas de nimodipina de dosis baja o alta. Existieron cuantitativamente mas microtromboembolias en los cerebros de los perros tratados con placebo. La Figura (B) muestra un ejemplo de microtromboembolias en los vasos pequenos de un perro con hemorragia subaracnoidea tratados con dosis baja de particulas de nimodipina;
La Figura 14 muestra planos en seccion usados en los experimentos con modelo caninos;
La Figura 15 es un grafico de barras que muestra el cambio porcentual (%) en los diametros medios de la arteria basilar a partir del valor de referencia a continuacion del tratamiento con formulacion de nimodipina microparticulada mas un vehiculo de acido hialuronico (HA) (“Formulacion 1”) a dosis 1 (40 mg) mediante administracion
intracisternal; formulacion de nimodipina microparticulada mas un vehiculo de acido hialuronico (HA) (“Formulacion 1”) a dosis 2 (100 mg) mediante administracion intracisternal; formulacion de nimodipina microparticulada sin acido hialuronico (HA) (“Formulacion 2”) a dosis 2 (100 mg) mediante administracion intraventricular; y un control (formulacion de placebo microparticulada mas un vehiculo de acido hialuronico (HA) mediante administracion intracisternal seguido de nimodipina oral) en el Estudio 2;
La Figura 16 muestra un grafico de concentraciones (mg/ml) de medicamento serico respecto al tiempo (dias) en perros sometidos a hemorragia subaracnoidea, que son tratados con formulacion de nimodipina microparticulada mas un vehiculo de acido hialuronico (HA) (“Formulacion 1”) a dosis 1 (40 mg) mediante administracion
intracisternal; formulacion de nimodipina microparticulada mas un vehiculo de acido hialuronico (HA) (“Formulacion 1”) a dosis 2 (100 mg) mediante administracion intercisternal; formulacion de nimodipina microparticulada sin acido hialuronico (HA) (“Formulacion 2”( a dosis 2 (100 mg) mediante administracion intraventricular; y, un control (formulacion de placebo microparticulada mas un vehiculo de acido hialuronico (HA) mediante administracion intracisternal seguido de nimodipina oral) en el Estudio 2;
La Figura 17 muestra un grafico de concentraciones (ng/ml) de nimodipina del fluido cerebroespinal (CSF) respecto al tiempo (dias) en perros sometidos a hemorragia subaracnoidea tratados con formulacion de nimodipina microparticulada mas un vehiculo de acido hialuronico (HA) (“Formulacion 1) a dosis 1 (140 mg) mediante administracion intracisternal; formulacion de nimodipina microparticulada mas un vehiculo de acido hialuronico (HA) (“Formulacion 1”) a dosis 2 (100 mg) mediante administracion intracisternal; formulacion de nimodipina microparticulada sin acido hialuronico (HA) (“Formulacion 2”) a dosis 2 (100 mg) mediante administracion intracisternal seguido de nimodipina oral) en el Estudio 2.
Descripcion detallada de la invencion
Glosario
El termino “activo”, segun se usa en la presente memoria, se refiere al ingrediente, componente o constituyente de las composiciones de la presente invencion responsable del efecto terapeutico perseguido.
El termino “antagonista”, segun se usa en la presente invencion, se refiere a una sustancia que contrarresta los efectos de otra sustancia.
El termino “administracion”, segun se usa en la presente memoria, incluye administracion in vivo, asi como
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administracion directamente a tejido ex vivo. En general, las composiciones pueden ser administradas sistemicamente o bien oralmente, bucalmente, parenteralmente, topicamente, por inhalacion o insuflacion (es decir, a traves de la boca o a traves de la nariz), o rectalmente en formulaciones de dosificacion unitaria que contienen portadores farmaceuticamente aceptables no toxicos convencionales, adyuvantes, y vehiculos deseados, o pueden ser administradas localmente con medios tales como, sin limitacion, inyeccion, implantacion, injerto, aplicacion topica, o parenteralmente.
El termino “agonista”, segun se utiliza en la presente memoria, se refiere a una sustancia quimica capaz de activar un receptor para inducir una respuesta farmacologica completa o parcial. Los receptores pueden ser activados o inactivados por agonistas y antagonistas tanto endogenos como exogenos, dando como resultado la estimulacion o la inhibicion de una respuesta biologica. Un agonista fisiologico es una sustancia que crea las mismas respuestas corporales, pero no enlaza con el mismo receptor. Un agonista endogeno para un receptor particular es un compuesto producido de forma natural por el cuerpo que enlaza con, y activa, el receptor. Un superagonista es un compuesto que es capaz de producir una respuesta maxima mas grande que el agonista endogeno para el receptor objetivo, y por lo tanto una eficacia mayor del 100%. Esto no significa necesariamente que sea mas potente que el agonista endogeno, sino que por el contrario es una comparacion de la maxima respuesta posible que puede ser producida en el interior de una celula a continuacion del enlace del receptor. Los agonistas completos enlazan y activan un receptor, mostrando plena eficacia en ese receptor. Los agonistas parciales tambien enlazan y activan un receptor dado, pero tienen solamente eficacia parcial en el receptor con relacion al agonista total. Un agonista inverso es un agonista que enlaza en el mismo sitio de enlace del receptor que un agonista para ese receptor e invierte la actividad constitutiva de los receptores. El agonista inverso ejerce el efecto farmacologico opuesto de un agonista receptor. Un agonista irreversible es un tipo de agonista que enlaza permanentemente con un receptor de tal manera que el receptor esta permanentemente activado. Es distinto de un mero agonista en el que la asociacion de un agonista a un receptor es reversible, mientras que el enlace de un agonista irreversible a un receptor se considera que es irreversible. Esto provoca que el compuesto produzca una breve rafaga de actividad agonista, seguido de desensibilizacion e internalizacion del receptor, lo que con un tratamiento a largo plazo produce un efecto mas similar a un antagonista. Un agonista selectivo es especifico para un cierto tipo de receptor.
El termino “anastomosis” y “anastomosos”, se utilizan intercambiablemente para referirse a interconexiones entre vasos sanguineos. Estas interconexiones protegen el cerebro cuando parte de su suministro vascular esta comprometido. En el circulo de Willis, las dos arterias cerebrales anteriores estan conectadas por medio de la arteria comunicante anterior y las arterias cerebrales posteriores estan conectadas a las arterias carotidas internas por medio de las arterias comunicantes posteriores. Otras importantes anastomosis incluyen conexiones entre la arteria oftalmica y las ramas de la arteria carotida externa a traves de la orbita, y conexiones en la superficie del cerebro entre ramas de las arterias cerebrales media, anterior y posterior (Principios de Ciencias Naturales, 2a Ed., Eric R. Kandel y James H. Schwartz, Elsevier Science Publishing Co., Inc., Nueva York, pp. 854-56 (1985)).
El termino “vasoespasmo angiografico”, segun se utiliza en la presente memoria, se refiere a la reduccion del tamano del vaso que puede ser detectada con examenes angiograficos, que ocurre en aproximadamente un 50% de los pacientes a continuacion de una hemorragia subaracnoidea. Por otra parte, el termino “vasoespasmo clinico”, segun se utiliza en la presente memoria, se refiere al sindrome de confusion y al nivel disminuido de consciencia asociado a un flujo sanguineo reducido al parenquima cerebral, que ocurre en aproximadamente un 30% de los pacientes.
El termino “antagonista”, segun se usa en la presente memoria, se refiere a una sustancia que contrarresta los efectos de otra sustancia.
El termino “ataxia”, segun se utiliza en la presente memoria, se refiere a una incapacidad de coordinar actividad muscular durante el movimiento voluntario.
El termino “biocompatible”, segun se utiliza en la presente memoria, se refiere a que no causa ninguna irritacion, lesion, reaccion o reaccion inmunologica, clinicamente relevante, en el tejido vivo.
El termino “biodegradable”, segun se utiliza en la presente memoria, se refiere a material que se descompondra activa o pasivamente con el tiempo mediante procesos quimicos simples, por accion de las enzimas corporales o por otros mecanismos de actividad biologica similar.
El termino “bloqueante”, segun se utiliza en la presente memoria, se refiere a una sustancia que inhibe la accion fisiologica de otra sustancia.
El termino “portador”, segun se utiliza en la presente memoria, describe un material que no causa irritacion significativa en un organismo, y no anula la actividad biologica y las propiedades del compuesto activo de la composicion de la invencion descrita. Los portadores deben ser de pureza suficientemente alta y toxicidad suficientemente baja para hacerlos adecuados para su administracion al mamifero que se este tratando. El portador puede ser inerte, o puede poseer beneficios farmaceuticos, beneficios cosmeticos, o ambos. Los terminos “excipiente”, “portador” o “vehiculo” se usan intercambiablemente para referirse a materiales portadores adecuados
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para la formulacion y la administracion de composiciones farmaceuticamente aceptables descritas en la presente memoria. Los portadores y vehfculos utiles en la presente memoria incluyen cualquiera de los materiales conocidos en el estado de la tecnica que sean no toxicos y que no interactuen con otros componentes.
Segun se ha mostrado en la Figura 1, el termino “arterias cerebrales” se refiere a al menos una de entre la arteria comunicante anterior, la arteria cerebral media, la arteria carotida interna, la arteria cerebral anterior, la arteria oftalmica, la arteria coroidal anterior, la arteria comunicante posterior, y la arteria basilar, y la arteria vertebral entre otras.
El termino “vasoespasmo cerebral”, segun se utiliza en la presente memoria, se refiere a la ocurrencia retrasada de un estrechamiento de las arterias de gran capacitancia en la base del cerebro tras la hemorragia aracnoidea, asociada con frecuencia a perfusion disminuida en el territorio distal al vaso afectado. El vasoespasmo cerebral puede ocurrir en cualquier momento tras la ruptura de un aneurismo, pero lo mas habitual es que tengan su pico a los siete dfas siguientes a la hemorragia y con frecuencia se resuelve dentro de los 14 dfas cuando la sangre ha sido absorbida por el cuerpo.
La frase “en proximidad cercana”, segun se utiliza en la presente memoria, se refiere que esta en el espacio subaracnoideo dentro de menos de 10 mm, menos de 9,9 mm, menos de 9,8mm, menos de 9,7 mm, menos de 9,6 mm, menos de 9,5 mm, menos de 9,4 mm, menos de 9,3 mm, menos de 9,2 mm, menos de 9,1 mm, menos de 9,0

mm, menos de 8,9 mm, menos de 8,8 mm, menos de 8,7 mm, menos de 8,6 mm, menos de 8,5 mm, menos de 8,4

mm, menos de 8,3 mm, menos de 8,2 mm, menos de 8,1 mm, menos de 8,0 mm, menos de 7,9 mm, menos de 7,8

mm, menos de 7,7 mm, menos de 7,6 mm, menos de 7,5 mm, menos de 7,4 mm, menos de 7,3 mm, menos de 7,2

mm, menos de 7,1 mm, menos de 7,0 mm, menos de 6,9 mm, menos de 6,8 mm, menos de 6,7 mm, menos de 6,6

mm, menos de 6,5 mm, menos de 6,4 mm, menos de 6,3 mm, menos de 6,2 mm, menos de 6,1 mm, menos de 6,0

mm, menos de 5,9 mm, menos de 5,8 mm, menos de 5,7 mm, menos de5,6 mm, menos de 5,5 mm, menos de 5,4 mm, menos de 5,3 mm, menos de 5,2 mm, menos de 5,1 mm, menos de 5,0 mm, menos de 4,9 mm, menos de 4,8

mm, menos de 4,7 mm, menos de 4,6 mm, menos de 4,5 mm, menos de 4,4 mm, menos de 4,3 mm, menos de 4,2

mm, menos de 4,1 mm, menos de 4,0 mm, menos de 3,9 mm, menos de 3,8 mm, menos de 3,7 mm, menos de 3,6

mm, menos de 3,5 mm, menos de 3,4 mm, menos de 3,3 mm, menos de 3,2 mm, menos de 3,1 mm, menos de 3,0

mm, menos de 2,9 mm, menos de 2,8 mm, menos de 2,7 mm, menos de 2,6 mm, menos de 2,5 mm, menos de 2,4

mm, menos de 2,3 mm, menos de 2,2 mm, menos de 2,1 mm, menos de 2,0 mm, menos de 1,9 mm, menos de 1,8

mm, menos de 1,7 mm, menos de 1,6 mm, menos de 1,5 mm, menos de 1,4 mm, menos de 1,3 mm, menos de 1,2

mm, menos de 1,1 mm, menos de 1,0 mm, menos de 0,9 mm, menos de 0,8 mm, menos de 0,7 mm, menos de 0,6
mm, menos de 0,5 mm, menos de 0,4 mm, menos de 0,3 mm, menos de 0,2 mm, menos de 0,1 mm, menos de 0,09 mm, menos de 0,08 mm, menos de 0,07 mm, menos de 0,06 mm, menos de 0,05 mm, menos de 0,04 mm, menos de 0,03 mm, menos de 0,02 mm, menos de 0,01 mm, menos de 0,009 mm, menos de 0,008 mm, menos de 0,007 mm, menos de 0,006 mm, menos de 0,005 mm, menos de 0,004 mm, menos de 0,003 mm, menos de 0,002 mm, menos de 0,001 mm, de un sitio de lesion de cerebro o en un vaso sangufneo en proximidad cercana al sitio de la lesion de cerebro.
El termino “complicacion”, segun se utiliza en la presente memoria, se refiere a un proceso o evento patologico que se desarrolla durante el tratamiento de un desorden previamente existente. Las complicaciones asociadas a la hemorragia subaracnoidea incluyen, aunque sin limitacion, vasoespasmo angiografico, microtromboembolias, e isquemia de difusion cortical.
El termino “condicion”, segun se utiliza en la presente memoria, se refiere a una diversidad de estados de salud y se pretende que incluya desordenes o enfermedades causadas por cualquier mecanismo o desorden subyacente, lesion, y la promocion de tejidos y organos sanos.
El termino “contacto” y todas sus formas gramaticales, segun se utilizan en la presente memoria, se refieren a un estado o una condicion de toque o de inmediatez o de proximidad local.
El termino “liberacion controlada” se pretende que se refiera a cualquier formulacion contenedora de medicamento en donde la manera y el perfil de liberacion del medicamento desde la formulacion, estan regulados. Esto se refiere a una liberacion inmediata, asf como no inmediata, de formulaciones, con formulaciones de liberacion no inmediata que incluyen las formulaciones de liberacion sostenida y de liberacion retardada.
El termino “despolarizacion de difusion cortical” o “CSD”, segun se utiliza en la presente memoria, se refiere a una onda de despolarizacion neuronal casi completa y a hinchazon neuronal en el cerebro que se dispara cuando el influjo cationico pasivo a traves de la membrana celular excede la actividad de la bomba de sodio y de calcio dependiente de ATP. El influjo cationico va seguido de influjo de agua y de estiramiento del espacio extracelular en alrededor de un 70%. Si la homeostasis no se restablece mediante un enganche adicional de la actividad de la bomba de sodio y calcio, la hinchazon celular se mantiene - un proceso denominado en ese caso “edema citotoxico”, puesto que este conduce potencialmente a la muerte de la celula mediante una afluencia prolongada de calcio intracelular y despolarizacion mitocondrial. La CSD induce dilatacion de vasos de resistencia en tejido sano; con ello, el flujo sangufneo cerebral regional se incrementa durante la fase de despolarizacion neuronal. (Dreier, J.P.
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et al., Cerebro, 132: 1866-81 (2009)).
El termino “isquemia de difusion cortical”, o “VSI”, o “respuesta hemodinamica inversa”, se refiere un espasmo microvascular severo que se acopla a la fase de despolarizacion neuronal. El deficit de perfusion de difusion resultante prolonga la despolarizacion neuronal [segun refleja mediante un cambio negativo prolongado del potencial de corriente continua (DC) extracelular] y la afluencia de sodio y calcio intracelular. La hipoperfusion es suficientemente importante como para producir un desajuste entre la demanda de energia neuronal y el suministro. (Id.).
El termino “isquemia cerebral retardada” o “DCI”, segun se utiliza en la presente memoria, se utiliza en la ocurrencia de deficiencia neurologica focal (tal como hemiparesis, afasia, apraxia, hemianopia, o falta de atencion), o una disminucion en la escala del coma de Glasgow (ya sea en la puntuacion total o ya sea en uno de sus componentes individuales [ojo, motor de cualquier lado, verbal]). Esto puede tardar, o no, al menos una hora, no aparece de forma inminente despues de una oclusion aneurismatica y no puede ser atribuido a otras causas mediante evaluacion clinica, CT o exploracion mediante imagenes de resonancia magnetica (MRI) del cerebro, y estudios apropiados de laboratorio. El vasoespasmo cerebral angiografico es una descripcion de un test radiologico (ya sea angiografia de CT [CTA], angiografia MRA de MR [MRA], o ya sea angiografia por cateter [CA]), y puede ser una causa de la DCI.
El termino “liberacion retardada” se usa en la presente memoria en su sentido convencional, para referirse a una formulacion de medicamento en la que existe un tiempo entre la administracion de la formulacion y la liberacion del medicamento desde la misma. “Liberacion retardada” puede incluir, o no, liberacion gradual de medicamento durante un periodo extenso de tiempo, y por lo tanto puede ser o no “liberacion sostenida”.
El termino “efecto farmacologico difuso”, segun se utiliza en la presente memoria, se refiere a un efecto farmacologico que se expande, se dispersa o se difunde ampliamente a traves de un espacio de una superficie.
El termino “enfermedad” o “desorden”, segun se utiliza en la presente memoria, se refiere a una deficiencia de la salud o a una condicion de funcionamiento anomalo.
El termino “dispuesto”, segun se utiliza en la presente memoria, se refiere a que esta colocado, dispuesto o distribuido de una forma particular.
El termino “medicamento”, segun se utiliza en la presente memoria, se refiere a un agente terapeutico o a cualquier sustancia, distinta de un alimento, usada en la prevencion, mitigacion, tratamiento o cura de una enfermedad.
El termino “cantidad efectiva” se refiere a la cantidad necesaria o suficiente para obtener un efecto biologico deseado.
El termino “emulsion”, se refiere a un sistema de dos fases preparado mediante combinacion de dos portadores liquidos inmiscibles, uno de los cuales se distribuye uniformemente a traves del otro y consiste en globulos que tienen diametros iguales a, o mayores que, los de las particulas coloidales mas grandes. El tamano del globulo es critico y debe ser tal que el sistema consiga una estabilidad maxima. Normalmente, la separacion de las dos fases ocurrira a menos que una tercera sustancia, un agente de emulsificacion, sea incorporada. De ese modo, una emulsion basica contiene al menos tres componentes, los dos portadores liquidos inmiscibles y el agente de emulsificacion, asi como el ingrediente activo. La mayor parte de las emulsiones incorporan una fase acuosa en una fase no acuosa (o viceversa). Sin embargo, es posible preparar emulsiones que sean basicamente no acuosas, por ejemplo, surfactantes anionicos y cationicos del sistema inmiscible no acuoso, de glicerina y aceite de oliva.
El termino “fluido”, segun se utiliza en la presente memoria, se refiere a aquello que es capaz de movimiento en, o como, si estuviera en una corriente mediante cambio continuo de posicion relativa.
El termino “inflamacion granulomatosa”, segun se utiliza en la presente memoria, se refiere a una reaccion de inflamacion caracterizada por una predominancia de macrofagos desde regulares a epitelioides con, o sin, celulas multinucleadas gigantes y tejido conjuntivo.
El termino “hidrogel”, segun se utiliza en la presente memoria, se refiere a una sustancia que da como resultado una estructura solida, semisolida, seudoplastica o plastica que contiene un componente acuoso necesario para producir una masa gelatinosa o en forma de perla.
El termino “hipertension”, segun se utiliza en la presente memoria, se refiere a una alta presion sanguinea sistemica; la elevacion transitoria o sostenida de la presion sanguinea sistemica hasta un nivel, induce probablemente danos cardiovasculares u otras consecuencias adversas.
El termino “hipotension”, segun se utiliza en la presente memoria, se refiere a una presion sanguinea arterial sistemica por debajo de lo normal; presion o tension reducida de cualquier clase.
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El termino “implantacion”, segun se utiliza en la presente memoria, se refiere a injerto, incrustacion o insercion de una sustancia, composicion o dispositivo en una ubicacion predeterminada dentro del tejido.
El termino “impregnar”, segun se utiliza en la presente memoria en sus diversas formas gramaticales, se refiere a provocar que una sustancia sea infundida o permeada a su traves; para rellenar intersticios con una sustancia.
El termino “infarto”, segun se utiliza en la presente memoria, se refiere a una insuficiencia repentina del suministro de sangre arterial o venosa debido a embolias, trombos, factores mecanicos, o presion, que produce un area macroscopica de necrosis. El termino “infarto cerebral”, segun se utiliza en la presente memoria, se refiere a perdida de tejido del cerebro a continuacion de la perdida, transitoria o permanente, de circulacion y/o suministro de oxigeno a la region de cerebrum del cerebro.
El termino “inflamacion”, segun se utiliza en la presente memoria, se refiere al proceso fisiologico mediante el que los tejidos vascularizados responden a una lesion. Vease, por ejemplo, INMUNOLOGIA FUNDAMENTAL, 4a Ed., William E. Paul, ed. Lippincott-Raven Publishers, Filadelfia (1999) en 1501-1503. Durante el proceso inflamatorio, las celulas involucradas en la desintoxicacion y reparacion se movilizan hasta el sitio comprometido mediante mediadores inflamatorios. La inflamacion esta caracterizada con frecuencia por una fuerte infiltracion de leucocitos en el sitio de la inflamacion, particularmente neutrofilos (celulas polimorfonucleares). Estas celulas fomentan el dano del tejido mediante liberacion de sustancias toxicas en la pared vascular o en el tejido sin lesion. Tradicionalmente, la inflamacion se ha dividido en respuestas agudas y cronicas.
El termino “lesion”, segun se utiliza en la presente memoria, se refiere a danos o perjuicios en una estructura o funcion del cuerpo provocada por un agente o una fuerza externos, que pueden ser de naturaleza fisica o quimica.
El termino “isquemia”, segun se utiliza en la presente memoria, se refiere a una perdida de suministro de sangre y de oxigeno que ocurre cuando se reduce la presion de perfusion distal debido a un estrechamiento (estenosis) anormal de un vaso sanguineo que no se compensa mediante dilatacion auto reguladora de los vasos de resistencia.
El termino “molecula aislada”, segun se utiliza en la presente memoria, se refiere a una molecula que es sustancialmente pura y esta libre de otras sustancias con las que se encuentra ordinariamente en la naturaleza o en sistemas in vivo, en una medida practica y apropiada para su uso pretendido.
El termino “en el cuerpo”, “volumen vacio”, “bolsa de reaccion”, “excavacion”, “sitio de inyeccion”, “sitio de deposicion” o “sitio de implante” o “sitio de suministro”, segun se utilizan en la presente memoria, se pretende que incluyan todos los tejidos del cuerpo sin limitacion, y pueden referirse a espacios formados a partir de inyecciones, incisiones quirurgica, retirada de tumor o de tejido, lesiones del tejido, formacion de abscesos, o cualquier otra cavidad, espacio o bolsa similar formadas de ese modo por la accion de una evaluacion clinica, un tratamiento o una respuesta fisiologica a una enfermedad o patologia como ejemplos no limitados de los mismos.
La frase “administracion localizada”, segun se utiliza en la presente memoria, se refiere a la administracion de un agente terapeutico en una localizacion particular en el cuerpo, que puede dar como resultado un efecto farmacologico localizado (es decir, un efecto farmacologico limitado a una determinada localizacion) o un efecto farmacologico difuso (es decir, un efecto farmacologico que se extiende, se dispersa o se distribuye ampliamente sobre un espacio o una superficie).
La frase “efecto farmacologico localizado”, segun se utiliza en la presente memoria, se refiere a un efecto farmacologico limitado a una cierta localizacion, es decir, en proximidad cercana a una cierta localizacion, lugar, area o sitio.
El termino liberacion a “largo plazo”, segun se utiliza en la presente memoria, significa que el implante esta construido y dispuesto para que suministre niveles terapeuticos del ingrediente activo durante al menos 7 dias, y potencialmente hasta alrededor de 30 a alrededor de 60 dias.
El termino “microtromboembolo” (o en plural “microtromboembolos”), segun se utiliza en la presente memoria, se refiere a un pequeno fragmento de coagulo sanguineo que provoca la obstruccion o la oclusion de un vaso sanguineo.
El termino “modular”, segun se utiliza en la presente memoria, significa regular, alterar, adaptarse o ajustarse a una cierta medida o proporcion.
El termino “opcionalmente”, segun se utiliza en la presente memoria, significa que la composicion farmaceutica de la invencion descrita puede contener o no un portador farmaceuticamente aceptable, e incluye una composicion farmaceutica que contiene tanto una formulacion microparticulada de un bloqueante del canal del calcio activado por voltaje como un portador farmaceuticamente aceptable.
El termino “parenteral”, segun se utiliza en la presente memoria, se refiere a la introduccion en el cuerpo por medio
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de una inyeccion (es decir, administracion mediante inyeccion) fuera del tracto gastrointestinal, incluyendo, por ejemplo, subcutaneamente (es decir, una inyeccion por debajo de la piel), intramuscularmente (es decir, una inyeccion en el musculo); intravenosamente (es decir, una inyeccion en una vena), intratecalmente (es decir, una inyeccion en el espacio de alrededor de la medula espinal o por debajo de la membrana aracnoidea del cerebro), inyeccion intraesternal, o tecnicas de infusion. Una composicion administrada parenteralmente se suministra usando una aguja, por ejemplo una aguja quirurgica. El termino “aguja quirurgica”, segun se utiliza en la presente memoria, se refiere a cualquier aguja adaptada para el suministro de composiciones de fluido (por ejemplo, capaces de fluir) en una estructura anatomica seleccionada. Las preparaciones inyectables, tal como las suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables esteriles, pueden ser formuladas conforme a la tecnica conocida, usando agentes de dispersion o mojado adecuados y agentes de suspension.
El termino “paresis”, segun se utiliza en la presente memoria se refiere a paralisis parcial o incompleta.
Los terminos “particulas” o “microparticulas”, segun se utilizan en la presente memoria, se refieren a constituyentes extremadamente pequenos, por ejemplo nanoparticulas o microparticulas) que pueden contener, en todo o en parte, al menos un agente terapeutico segun se ha descrito en la presente memoria. Las particulas pueden contener agente(s) terapeutico(s) en un nucleo circundado por un recubrimiento. El (los) agente(s) terapeutico(s) puede(n) ser tambien dispersado(s) a traves de las particulas. El (los) agente(s) terapeutico(s) puede(n) ser tambien dispensado(s) a traves de las particulas. El (los) agente(s) terapeutico(s) puede(n) ser absorbido(s) en las particulas. Las particulas pueden ser de cualquier cinetica de orden de liberacion, incluyendo liberacion de orden cero, liberacion de primer orden, liberacion de segundo orden, liberacion retardada, liberacion sostenida, liberacion inmediata, etc., y cualquier combinacion de los mismos. La particula puede incluir, adicionalmente al (a los) agente(s) terapeutico(s), cualquiera de los materiales utilizados habitualmente en el arte de la farmacia y la medicina, incluyendo, aunque sin limitacion, material erosionable, no erosionable, biodegeradable o no biodegeradable, o combinaciones de los mismos. Las particulas pueden ser microcapsulas que contengan el bloqueante del canal del calcio activado por voltaje en estado de solucion o de semi-solucion. Las particulas pueden ser virtualmente de cualquier forma.
El termino “portador farmaceuticamente aceptable”, segun se utiliza en la presente memoria, se refiere a una o mas sustancias de relleno, diluyentes o encapsuladoras solidas o liquidas compatibles, que sean adecuadas para su administracion a un humano o a otro animal vertebrado. El termino “portador”, segun se utiliza en la presente memoria, se refiere a un ingrediente organico o inorganico, natural o sintetico, con el que se combina el ingrediente activo para facilitar la aplicacion. Los componentes de las composiciones farmaceuticas estan tambien capacitados para ser mezclados de una manera tal que no exista ninguna interaccion que pudiera deteriorar la eficacia farmaceutica deseada.
El termino “composicion farmaceutica”, segun se utiliza en la presente memoria, se refiere a una composicion que se emplea para impedir, reducir en intensidad, curar o tratar de otro modo una condicion o enfermedad objetivo.
El termino “efecto farmacologico”, segun se utiliza en la presente memoria, se refiere a un resultado o consecuencia de exposicion a un agente activo.
La frase “efecto farmacologico predominantemente localizado”, segun se utiliza en la presente memoria, se refiere a un efecto farmacologico de un medicamento limitado a una determinada posicion por al menos 1 a 3 ordenes de magnitud alcanzados con una administracion localizada en comparacion con una administracion sistemica.
El termino “pronostico”, segun se utiliza en la presente memoria, se refiere a una causa futura esperada y al resultado de una enfermedad o desorden, en base al conocimiento medico.
El termino “reducir” o “que reduce”, segun se utiliza en la presente memoria, se refiere a una disminucion, un decremento, una atenuacion, una limitacion o una rebaja del grado, la intensidad, la extension, el tamano, la cantidad, la densidad, el numero de ocurrencias del desorden en individuos en riesgo de desarrollar el desorden.
El termino “inflamacion subaguda”, segun se utiliza en la presente memoria, se refiere a una reaccion del tejido observada tipicamente a continuacion del pronto proceso inflamatorio caracterizado por una mezcla de neutrofilos, linfocitos, y ocasionalmente macrofagos y/o celulas del plasma.
El termino “hemorragia subaracnoidea” o “SAH”, segun se utiliza en la presente memoria, se refiere a una condicion en la que la sangre se acumula por debajo de la mater aracnoidea. Esta area, denominada espacio subaracnoideo, contiene normalmente fluido cerebroespinal. La acumulacion de sangre en el espacio subaracnoideo puede conducir a embolia, convulsiones, y a otras complicaciones. Adicionalmente, la SAH puede causar danos permanentes en el cerebro y un numero de eventos bioquimicos peligrosos en el cerebro. Las causas de la SAH incluyen sangrado desde un aneurisma cerebral, anomalia vascular, trauma y extension en el espacio subaracnoideo a partir de una hemorragia intracerebral primaria. Los sintomas de SAH incluyen, por ejemplo, dolor de cabeza repentino y severo, nausea y/o vomito, sintomas de irritacion meningea (por ejemplo, rigidez del cuello, dolor lumbar, dolor bilateral en las piernas), fotofobia y cambios visuales, y perdida de consciencia. La SAH es con frecuencia secundaria respecto
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a una lesion de cabeza o un defecto de un vaso sanguineo conocido como aneurisma. En algunos casos, la SAH puede inducir vasoespasmo cerebral que puede conducir, a su vez, a una embolia isquemica. Una manifestacion comun de una SAH es la presencia de sangre en el CSF. Los sujetos que tienen una SAH pueden ser identificados por un numero de sintomas. Por ejemplo, un sujeto que tiene una hemorragia subaracnoidea presentara sangre en el subaracnoide, normalmente en gran cantidad. Los sujetos que tienen una hemorragia subaracnoidea pueden ser identificados tambien por una presion intracraneal, normalmente de un gran valor. Los sujetos que tienen una hemorragia subaracnoidea pueden ser identificados tambien por una presion intracraneal que se aproxima a la presion arterial media, mediante una caida de la presion de perfusion cerebral, o mediante la perdida transitoria subita de consciencia (a veces precedida por un dolor de cabeza intenso). En alrededor de la mitad de los casos, los sujetos presentan un dolor de cabeza severo que puede ser asociado al esfuerzo fisico. Otros sintomas asociados a la hemorragia aracnoidea incluyen nausea, vomito, perdida de memoria, hemiparesis y afasia. Los sujetos que tienen una SAH pueden ser tambien identificados por la presencia de actividad de la isoenzima creatina quinasa BB en su CSF. Esta enzima se enriquece en el cerebro, pero normalmente no esta presente en el CSF. De ese modo, su presencia en el CSF es indicativa de una “fuga” desde el cerebro hacia el espacio subaracnoideo. El ensayo de actividad de la isoenzima de creatina quinasa BB en el CSF ha sido descrito por Coplin et al. (Coplin et al., 1999, Arch Neurol 56, 1348-1352). Adicionalmente, se puede utilizar una puncion espinal o una puncion lumbar para demostrar si la sangre esta presente en el CSF, una fuerte indicacion de hemorragia subaracnoidea. Un escaneo de CT craneal o una MRI pueden ser tambien usados para identificar sangre en la region subaracnoidea. Tambien se puede usar angiografia para determinar, no solo si ha ocurrido una hemorragia, sino tambien la localizacion de la hemorragia. La hemorragia subaracnoidea resulta normalmente de la rotura de un aneurisma sacular intracraneal o a partir de una malformacion del sistema arteriovenoso en el, y que conduce al, cerebro. Por consiguiente, un sujeto en riesgo de tener una hemorragia subaracnoidea incluye a un sujeto que tenga un aneurisma sacular asi como un sujeto que tenga una malformacion del sistema arteriovenoso. Los sitios comunes de aneurismas saculares son la parte superior de la arteria basilar y la union de la arteria basilar con la arteria cerebelar superior o la arteria cerebelar inferior anterior. Los sujetos que tienen una hemorragia subaracnoidea pueden ser identificados mediante un examen ocular, con lo que el movimiento ocular ralentizado puede indicar danos en el cerebro. Un sujeto con un aneurisma sacular puede ser identificado mediante tecnicas medicas rutinarias de obtencion de imagenes, tal como CT y MRI. Un aneurisma sacular o cerebral forma una configuracion a modo de seta o a modo de baya (mencionada a veces como configuracion de “una cupula con un cuello”).
Los terminos “sujeto” o “individuo” o “paciente” se usan intercambiablemente para referirse a un miembro de una especie animal de origen mamifero, incluyendo los humanos.
La frase “un sujeto que tiene vasoespasmo”, segun se utiliza en la presente memoria, se refiere a un sujeto que presenta marcadores y sintomas de diagnostico asociados a vasoespasmo. Los marcadores de diagnostico incluyen, aunque sin limitacion, la presencia de sangre en el CSF y/o un historial reciente de hemorragia subaracnoidea. Los sintomas asociados al vasoespasmo incluyen, aunque sin limitacion, paralisis en un lado del cuerpo, incapacidad para vocalizar las palabras o para entender el habla o las palabras escritas, e incapacidad para realizar tareas que requieran analisis espacial. Tales sintomas pueden desarrollarse durante unos pocos dias, o los mismos pueden fluctuar en su aparicion, o pueden presentarse bruscamente.
La frase “un sujeto que tiene vasoespasmo angiografico”, segun se utiliza en la presente memoria, se refiere a un sujeto que presenta marcadores de diagnostico asociados a vasoespasmo. Los marcadores de diagnostico incluyen, aunque sin limitacion, la presencia de sangre en el CSF, un historial reciente de SAH y/o de reduccion del diametro del lumen de arterias cerebrales observada sobre un cateter, angiograma de tomografia computarizada o resonancia magnetica de uno a 14 dias tras la SAH o TBI. Los sintomas asociados al vaoespasmo incluyen, aunque sin limitacion, paralisis sobre un lado del cuerpo, incapacidad para vocalizar las palabras o para entender el habla o las palabras escritas, e incapacidad para realizar tareas que requieran analisis espacial. Tales sintomas pueden desarrollarse durante unos pocos dias, o pueden fluctuar en cuanto a su aparicion, o pueden presentarse bruscamente. Tambien se pueden usar ultrasonidos Doppler transcraneal para diagnosticar y monitorizar la progresion de, por ejemplo, un vasoespasmo angiografico. La presencia de sangre en CSF puede ser detectada usando escaneos de CT. Sin embargo, en algunos casos en los que la cantidad de sangre es demasiado pequena como para ser detectada mediante CT, se garantiza una puncion lumbar.
La frase “sujeto que tiene espasmo cerebral”, segun se utiliza en la presente memoria, se refiere a uno que presenta sintomas de, o que ha sido diagnosticado con, vasoespasmo cerebral. Un sujeto con riesgo de vasoespasmo cerebral es uno que tiene uno o mas factores de predisposicion al desarrollo de vasoespasmos cerebrales. Un factor de predisposicion incluye, aunque sin limitacion, la existencia de hemorragia subaracnoidea. Un sujeto que ha experimentado una SAH reciente esta en un riesgo significativamente mas alto de desarrollar vasoespasmo cerebral que un sujeto que no ha tenido ningun SAH reciente. Se puede usar angiografia de MR, angiografia de CT y angiografia de cateter para diagnosticar un vasoespasmo cerebral. Una angiografia es una tecnica en la que se introduce un agente de contraste en la corriente sanguinea con el fin de observar el flujo sanguineo y/o las arterias. Se requiere un agente de contraste debido a que el flujo sanguineo y/o las arterias aparecen a veces solamente de forma debil en un escaneo de MR regular o una pelicula radiografica para angiografia con cateter. Los agentes de contraste apropiados variaran dependiendo de la tecnica de obtencion de imagenes utilizada. Por ejemplo, el gadolinio se usa habitualmente como agente de contraste usado en escaneos de MR. Se conocen otros agentes de
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contraste en el estado de la tecnica.
La frase “un sujeto que tenga isquemia cerebral retardada” o “DCI”, segun se utiliza en la presente memoria, se refiere a un sujeto que presenta marcadores de diagnostico asociados a DCI. Los marcadores de diagnostico incluyen la presencia de sangre en el CSF y/o un historial de SAH reciente y/o el desarrollo de deterioro neurologico de uno a 14 dias despues de la SAH cuando el deterioro neurologico no se debe a otra causa que pueda ser diagnosticada, incluyendo aunque sin limitacion las convulsiones, hidrocefalia, presion intracraneal incrementada, infeccion, hemorragia intracraneal u otros factores sistemicos. Los sintomas asociados a DCI incluyen, aunque sin limitacion, paralisis en un lado del cuerpo, incapacidad para vocalizar las palabras o para comprender el habla o las palabras escritas, e incapacidad para realizar tareas que requieran analisis espacial. Tales sintomas pueden desarrollarse durante unos pocos dias, o pueden fluctuar en su aparicion, pudiendo presentarse de forma brusca.
La frase “un sujeto que tiene microtromboembolos”, segun se utiliza en la presente memoria, se refiere a un sujeto que presenta marcadores de diagnostico asociados a microtromboembolos. Los marcadores de diagnostico incluyen la presencia de sangre en el CSF y/o un historial reciente de SAH y/o el desarrollo de deterioro neurologico de uno a 14 dias despues de la SAH cuando el deterioro neurologico no se debe a otra causa que la diagnosticada, incluyendo sin limitacion convulsiones, hidrocefalia, presion intracraneal incrementada, infeccion, hemorragia intracraneal u otros factores sistemicos. Otro marcador de diagnostico puede consistir en senales embolicas detectadas con ultrasonidos Doppler transcraneal de las arterias cerebrales de gran conduccion. Los sintomas asociados a los microtromboembolos incluyen, aunque sin limitacion, paralisis en un lado del cuerpo, incapacidad para vocalizar las palabras o para comprender el habla o las palabras escritas, e incapacidad para realizar tareas que requieran analisis espacial. Tales sintomas pueden desarrollarse durante unos pocos dias, o pueden fluctuar en su aparicion, o pueden presentarse bruscamente.
La frase “un sujeto que tiene isquemia de difusion cortical”, segun se utiliza en la presente memoria, se refiere a un sujeto que presenta marcadores de diagnostico asociados a isquemia de difusion cortical. Los marcadores de diagnostico incluyen la presencia de sangre en el CSF y/o un historial reciente de SAH y/o el desarrollo de deterioro neurologico de uno a 14 dias despues de la SAH cuando el deterioro neurologico no se debe a otra causa que pueda ser diagnosticada, incluyendo aunque sin limitacion las convulsiones, hidrocefalia, presion intracraneal incrementada, infeccion, hemorragia intracraneal u otros factores sistemicos. Otro marcador de diagnostico puede ser la deteccion de ondas propagadoras de despolarizacion con vasoconstriccion detectada mediante electrocorticografia. Los sintomas de isquemia de difusion cortical incluyen, aunque sin limitacion, la paralisis en un lado del cuerpo, incapacidad para vocalizar las palabras o para comprender las palabras habladas o escritas, e incapacidad para realizar tareas que requieran analisis espacial. Tales sintomas pueden desarrollarse a partir de unos pocos dias, o pueden fluctuar en su aparicion, o pueden presentarse bruscamente.
Un sujeto en riesgo de DCI, microtromboembolos, isquemia de difusion cortical o vasoespasmo angiografico es uno que tiene uno o mas factores de predisposicion al desarrollo de esas condiciones. Un factor de predisposicion incluye, aunque sin limitacion, la existencia de una SAH. Un sujeto que ha experimentado una SAH reciente esta en riesgo significativamente mas alto de desarrollar vasoespasmo angiografico y DCI que un sujeto que no haya tenido una SAH reciente. Se puede usar angiografia de MR, angiografia de CT y angiografia de cateter para diagnosticar al menos uno de entre DCI, microtromboembolos, isquemia de difusion cortical o vasoespasmo angiografico. La angiografia es una tecnica en la que se introduce un agente de contraste en la corriente sanguinea con el fin de observar el flujo sanguineo y/o las arterias. Se requiere un agente de contraste debido a que el flujo sanguineo y/o las arterias son a veces visibles solamente de forma debil en un escaneo de MR regular, un escaneo de CT o en una pelicula radiografica para angiografia de cateter. Los agentes de contraste apropiados variaran dependiendo de la tecnica de obtencion de imagenes utilizada. Por ejemplo, el gadolinio se usa habitualmente como agente de contraste utilizado en escaneos de MR. Otros agentes de contraste apropiados de MR son conocidos en el estado de la tecnica.
La frase “sustancialmente puro”, segun se utiliza en la presente memoria, se refiere a una condicion de un agente terapeutico tal que haya sido sustancialmente separado de las sustancias a las que este pueda estar asociado en sistemas vivos o durante la sintesis. Conforme a algunas realizaciones, un agente terapeutico puro tiene al menos un 70% de pureza, al menos un 75% de pureza, al menos un 80% de pureza, al menos un 85% de pureza, al menos un 90% de pureza, al menos un 95% de pureza, al menos un 96% de pureza, al menos un 97% de pureza, al menos un 98% de pureza, o al menos un 99% de pureza.
El termino “liberacion sostenida” (tambien mencionado como “liberacion extendida”) se usa en presente memoria en su sentido convencional para referirse a una formulacion de medicamento que proporciona una liberacion gradual de un medicamento durante un periodo extendido de tiempo, y que con preferencia, aunque no necesariamente, da como resultado niveles de un medicamento en la sangre sustancialmente constantes durante un periodo de tiempo extendido. Alternativamente, la absorcion retardada de una forma de medicamento administrado parenteralmente se realiza mediante la disolucion o la suspension del medicamento en un vehiculo. Ejemplos no limitativos de polimeros biodegradables de liberacion sostenida incluyen poliesteres, copolimeros de poliester y polietileno glicol, biopolimeros derivados de poliamino, polianhidridos, poliortoesteres, polifosfacenos, SaIb, biopolimeros fotopolimerizables, polimeros de proteina, colageno, polisacaridos, quitosanos, y alginatos.
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El termino “sindrome”, segun se utiliza en la presente memoria, se refiere a un patron de sintomas indicativos de alguna enfermedad o condicion.
La frase “administracion sistemica”, segun se utiliza en la presente memoria, se refiere a la administracion de un agente terapeutico con un efecto farmacologico sobre el cuerpo en su totalidad. La administracion sistemica incluye administracion enteral (por ejemplo, oral) a traves del tracto gastrointestinal (por ejemplo, intravenoso, intramuscular, etc.) fuera del tracto gastrointestinal.
El termino “cantidad terapeutica” o “cantidad efectiva” de uno o mas de los agentes activos es una cantidad que es suficiente para proporcionar el beneficio pretendido del tratamiento. Combinado con las ensenanzas proporcionadas en la presente memoria, eligiendo entre los diversos compuestos activos y factores de peso tales como potencia, biodisponibilidad relativa, peso corporal del paciente, severidad de los efectos colaterales adversos y modo preferido de administracion, se puede planificar un regimen de tratamiento profilactico o terapeutico efectivo que no provoque toxicidad sustancial y que sea aun efectivo para tratar al sujeto particular. Se puede emplear una cantidad terapeuticamente efectiva de los agentes activos comprendida en un rango desde generalmente 0,1 mg/kg de peso corporal hasta 50 mg/kg de peso corporal. La cantidad terapeuticamente efectiva para cualquier aplicacion particular puede variar dependiendo de factores tales como la enfermedad o la condicion que se va a tratar, el bloqueante particular del canal del calcio activado por voltaje que va a ser administrado, el tamano del sujeto, o la severidad de la enfermedad o condicion. Un experto en la materia puede determinar empiricamente la cantidad efectiva de un inhibidor particular y/u otro agente terapeutico sin necesidad de una experimentacion indebida. Se prefiere en general que se use una dosis maxima, es decir, la dosis segura mas alta conforme al juicio medico. Sin embargo, los niveles de dosificacion se basan en una diversidad de factores, incluyendo el tipo de lesion, la edad, el peso, el sexo, la condicion medica del paciente, la gravedad de la condicion, la via de administracion, y el agente activo particular empleado. De ese modo, el regimen de dosificacion puede variar ampliamente, pero puede ser determinado de forma rutinaria por un cirujano usando metodos estandar. “Dosis” y “dosificacion” se utilizan intercambiablemente en la presente memoria.
El termino “agente terapeutico”, segun se usa en la presente memoria, se refiere a un medicamento, molecula, acido nucleico, proteina, composicion u otra sustancia que proporcione un efecto terapeutico. Los terminos “agente terapeutico” y “agente activo” se usan intercambiablemente. El agente activo puede ser un inhibidor del canal del calcio, un antagonista del canal del calcio, un bloqueante del canal del calcio, un bloqueante de la proteina potencial del receptor transitorio, o un antagonista de endotelina.
Agente(s) terapeutico(s), que incluye(n) el inhibidor del canal del calcio, el antagonista del canal del calcio, el bloqueante del canal del calcio, un bloqueante de proteina potencial de receptor transitorio, y/o un antagonista de endotelina, puede(n) ser proporcionado(s) en particulas.
El termino “componente terapeutico”, segun se utiliza en la presente memoria, se refiere a una dosificacion terapeuticamente efectiva (es decir, la dosis y la frecuencia de administracion) que elimina, reduce o impide la progresion de la manifestacion de una enfermedad particular en un porcentaje de una poblacion. Un ejemplo de componente terapeutico usado habitualmente es el ED50 que describe la dosis y una dosificacion particular que es terapeuticamente efectiva para una manifestacion de la enfermedad particular en el 50% de una poblacion.
El termino “efecto terapeutico”, segun se utiliza en la presente memoria, se refiere a una consecuencia del tratamiento, cuyos resultados se considera que son deseables y beneficiosos. Un efecto terapeutico puede incluir, directa o indirectamente, la detencion, reduccion o eliminacion de la manifestacion de una enfermedad. Un efecto terapeutico puede incluir tambien, directa o indirectamente, la detencion, reduccion o eliminacion de la progresion de una manifestacion de la enfermedad.
El termino “topico” se refiere a administracion de una composicion en, o inmediatamente por debajo del, punto de aplicacion. La frase “aplicar topicamente” describe la aplicacion sobre una o mas superficie(s) incluyendo las superficies epiteliales. La administracion topica, al contrario que la aplicacion transdermica, proporciona en general un efecto local en vez de sistemico.
El termino “bloqueante de proteina potencial del receptor transitorio”, segun se utiliza en la presente memoria, se refiere a una proteina que es estructuralmente distinta de otros bloqueantes del canal del calcio y que bloquea los incrementos de calcio intracelular debidos a influjo de calcio mediado por receptor.
El termino “antagonista de la proteina potencial de receptor transitorio”, segun se utiliza en la presente memoria, se refiere a una proteina que es estructuralmente distinta de otros antagonistas del canal del calcio y que antagoniza incrementos de calcio intracelular en las celulas debido a influjo de calcio mediado por receptor. Los bloqueantes y antagonistas de la proteina potencial de receptor transitorio incluyen, aunque sin limitacion, la SK&F 96365 (hidrocloruro de 1-(beta-[3-(4-metoxi-fenil) propoxi]-4-metoxifeniletil)-1H-imidazona) y LOE 908 (RS)-(3,4-dihidro-6,7- dimetoxiisoquinona-1 -gamma-1 )-2fenil-N,N-di2-(2,3,4-trimetoxifenifenil] acetamida).
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El termino “tratar” o “tratamiento” incluye anular, inhibir sustancialmente, ralentizar o revertir la progresion de una enfermedad, condicion o desorden, mejorando sustancialmente los smtomas clmicos o esteticos de una condicion, impidiendo sustancialmente la aparicion de smtomas clmicos o esteticos de una enfermedad, condicion o desorden, y protegiendo de smtomas peligrosos o molestos. Tratamiento se refiere ademas a realizar uno o mas de los siguientes: (a) reducir la gravedad del desorden, (b) limitar el desarrollo de smtomas caracterfsticos del (de los) desorden(es) a ser tratado(s); (c) limitar el empeoramiento de smtomas caracterfsticos del (de los) desorden(es) que se esta(n) tratando; (d) limitar la recurrencia del (de los) desorden(es) en pacientes que previamente han tenido el (los) desorden(es); y, (e) limitar la recurrencia de smtomas en pacientes que previamente estaban asintomaticos respecto al (a los) desorden(es).
El termino “vasoconstriccion”, segun se utiliza en la presente memoria, se refiere al estrechamiento de los vasos sangumeos resultante de la contraccion de la pared muscular de los vasos. Cuando los vasos sangumeos se contraen, el flujo de sangre se restringe o se ralentiza.
El termino “vasodilatacion”, que es opuesto a vasoconstriccion, segun se utiliza en la presente memoria, se refiere al ensanchamiento de los vasos sangumeos. Los terminos “vasoconstrictores”, “vasodepresores” o “presores”, segun se utilizan en la presente memoria, se refieren a factores que causan vasoconstriccion.
El termino “vasoespasmo”, segun se utiliza en la presente memoria, se refiere a una disminucion del diametro interno de una arteria cerebral que resulta de la contraccion del musculo liso en el interior de la pared de la arteria que causa una reduccion del flujo sangumeo, pero en general sin incremento de la resistencia vascular sistemica. El vasoespasmo da como resultado un flujo sangumeo cerebral disminuido y una resistencia vascular cerebral incrementada. Sin pretender limitarnos a ninguna teorfa, se considera en general que el vasoespasmo esta causado por una lesion local en los vasos, tal como la que resulta de la ateroesclerosis y otra lesion estructural incluyendo la lesion traumatica de cabeza, la hemorragia subaracnoidea aneurismatica y otras causas de hemorragia subaracnoidea. El vasoespasmo cerebral es una vasoconstriccion que ocurre de forma natural, que puede ser tambien disparada por la presencia de sangre en el CSF, una ocurrencia comun tras la rotura de un aneurisma o a continuacion de una lesion traumatica de cabeza. El vasoespasmo cerebral, por ultimo, puede conducir a danos en las celulas del cerebro, en forma de isquemia e infarto cerebrales, debido al suministro de sangre interrumpido. El termino “vasoespasmo cerebral”, segun se utiliza en la presente memoria, se refiere ademas a la ocurrencia retardada de estrechamiento de arterias de gran capacidad en la base del cerebro tras la hemorragia subaracnoidea, asociada con frecuencia a perfusion disminuida en el territorio distal del vaso afectado. El vasoespasmo cerebral puede ocurrir en cualquier momento tras la rotura de un aneurisma, pero mas habitualmente presenta el pico siete dfas despues de la hemorragia y con frecuencia se resuelve dentro de los 14 dfas cuando la sangre ha sido absorbida por el cuerpo. El vasoespasmo angiografico es una consecuencia de la SAH, pero tambien ocurre despues de cualquier condicion que deposite sangre en el espacio subaracnoideo. Mas especfficamente, el termino “vasoespasmo cerebral angiografico” se refiere al estrechamiento de las arterias de gran capacitancia en la base del cerebro (es decir, las arterias cerebrales) a continuacion de la hemorragia en el espacio subaracnoideo, y conduce a perfusion reducida de regiones distales del cerebro.
I. Composiciones
En un aspecto, la invencion descrita proporciona una composicion farmaceutica que comprende (i) una formulacion microparticulada de bloqueante del canal del calcio activado por voltaje, y opcionalmente (ii) un portador farmaceuticamente aceptable.
Segun algunas realizaciones, la composicion farmaceutica puede impedir o reducir la incidencia o la gravedad de al menos una complicacion retardada asociada a una lesion de cerebro en un mamffero que tenga necesidad de la misma, en donde la lesion de cerebro incluye la interrupcion de al menos una arteria cerebral. Conforme a alguna de tales realizaciones, la al menos una complicacion retardada se selecciona en el grupo consistente en una isquemia cerebral retardada (DCI), un hematoma intracerebral, una hemorragia intraventricular, un estado de fiebre, un vasoespasmo angiografico, un microtromboembolo, una isquemia de difusion cortical (CSI), un deficit de comportamiento, un deficit neurologico, un infarto cerebral, muerte de celulas neuronales, o una combinacion de los mismos. Conforme a una realizacion, la al menos una complicacion retardada es una isquemia cerebral retardada (DCI). Conforme a otra realizacion, la al menos una complicacion retardada es un hematoma cerebral. Conforme a otra realizacion, la al menos una complicacion retardada es una hemorragia intraventricular. Conforme a otra realizacion, la al menos una complicacion retardada es un estado de fiebre. Conforme a otra realizacion, la al menos una complicacion retardada es un vasoespasmo angiografico. Conforme a otra realizacion, la al menos una complicacion retardada es una isquemia de difusion cortical (CSI). Conforme a otra realizacion, la al menos una complicacion retardada es un microtromboembolismo. Conforme a otra realizacion, la al menos una complicacion retardada es un deficit de comportamiento. Conforme a otra realizacion, la al menos una complicacion retardada es un deficit neurologico. Conforme a otra realizacion, la al menos una complicacion retardada es un infarto cerebral. Conforme a otra realizacion, la al menos una complicacion retardada es muerte de celulas neuronales.
Conforme a algunas realizaciones, la lesion de cerebro es un resultado de una condicion subyacente. Ejemplos de condiciones subyacentes incluyen, aunque sin limitacion, aneurisma, lesion traumatica repentina de cabeza,
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hemorragia subaracnoidea (SAH), o una combinacion de los mismos. Conforme a una realizacion, la condicion subyacente es un aneurisma. Conforme a otra realizacion, la condicion subyacente es una lesion de cabeza traumatica repentina. Conforme a otra realizacion la condicion subyacente es una hemorragia subaracnoidea (SAH). Conforme a otra realizacion, la condicion subyacente es una combinacion de un aneurisma, una lesion traumatica repentina de cabeza, y una hemorragia subaracnoidea (SAH).
Conforme a algunas realizaciones, la composicion farmaceutica, cuando se administra en una cantidad terapeutica en el sitio de entrega en un mamifero, es efectiva para impedir o reducir la incidencia de la gravedad de al menos una complicacion retardada asociada a una lesion de cerebro en un mamifero que tenga necesidad de la misma, en donde la lesion de cerebro incluye la interrupcion de al menos una arteria cerebral. Conforme a una realizacion, el sitio de suministro es un ventriculo cerebral. Conforme a algunas realizaciones, el ventriculo cerebral se elige en el grupo consistente en un ventriculo lateral, un tercer ventriculo, un cuarto ventriculo, o una combinacion de los mismos. Conforme a una realizacion, el sitio de suministro es un espacio subaracnoideo. Conforme a una realizacion, el sitio de suministro esta en proximidad cercana a la lesion de cerebro. Conforme a otra realizacion, el sitio de suministro esta en proximidad cercana a un vaso sanguineo que esta afectado por lesion de cerebro. Conforme a una realizacion, el vaso sanguineo es al menos una ateria cerebral. Conforme a otra realizacion, el vaso sanguineo es la al menos una arteria cerebral afectada por lesion de cerebro.
Conforme a algunas realizaciones, el sitio de suministro esta dentro de los 10 mm, a menos de 10 mm, a menos de 9,9 mm, a menos de 9,8 mm, a menos de 9,7 mm, a menos de 9,6 mm, a menos de 9,5 mm, a menos de 9,4 mm, a menos de 9,3 mm, a menos de 9,2 mm, a menos de 9,1 mm, a menos de 9,0 mm, a menos de 8,9 mm, a menos de 8,8 mm, a menos de 8,7 mm, a menos de 8,6 mm, a menos de 8,5 mm, a menos de 8,4 mm, a menos de 8,3 mm, a menos de 8,2 mm, a menos de 8,1 mm, a menos de 8,0 mm, a menos de 7,9 mm, a menos de 7,8 mm, a menos de
7.7 mm, a menos de 7,6 mm, a menos de 7,5 mm, a menos de 7,4 mm, a menos de 7,3 mm, a menos de 7,2 mm, a menos de 7,1 mm, a menos de 7,0 mm, a menos de 6,9 mm, a menos de 6,8 mm, a menos de 6,7 mm, a menos de
6.6 mm, a menos de 6,5 mm, a menos de 6,4 mm, a menos de 6,3 mm, a menos de 6,2 mm, a menos de 6,1 mm, a menos de 6,0 mm, a menos de 5,9 mm, a menos de 5,8 mm, a menos de 5,7 mm, a menos de 5,6 mm, a menos de
5.5 mm, a menos de 5,4 mm, a menos de 5,3 mm, a menos de 5,2 mm, a menos de 5,1 mm, a menos de 5,0 mm, a menos de 4,9 mm, a menos de 4,8 mm, a menos de 4,7 mm, a menos de 4,6 mm, a menos de 4,5 mm, a menos de
4.4 mm, a menos de 4,3 mm, a menos de 4,2 mm, a menos de 4,1 mm, a menos de 4,0 mm, a menos de 3,9 mm, a menos de 3,8 mm, a menos de 3,7 mm, a menos de 3,6 mm, a menos de 3,5 mm, a menos de 3,4 mm, a menos de
3.3 mm, a menos de 3,2 mm, a menos de 3,1 mm, a menos de 3,0 mm, a menos de 2,9 mm, a menos de 2,8 mm, a menos de 2,7 mm, a menos de 2,6 mm, a menos de 2,5 mm, a menos de 2,4 mm, a menos de 2,3 mm, a menos de
2.2 mm, a menos de 2,1 mm, a menos de 2,00 mm, a menos de 1,9 mm, a menos de 1,8 mm, a menos de 1,7 mm, a menos de 1,6 mm, a menos de 1,5 mm, a menos de 1,4 mm, a menos de 1,3 mm, a menos de 1,2 mm, a menos de 1,1 mm, a menos de 1,00 mm, a menos de 0,9 mm, a menos de 0,8 mm, a menos de 0,7 mm, a menos de 0,6 mm, a menos de 0,5 mm, a menos de 0,4 mm, a menos de 0,3 mm, a menos de 0,2 mm, a menos de 0,1 mm, a menos de 0,09 mm, a menos de 0,08 mm, a menos de 0,07 mm, a menos de 0,06 mm, a menos de 0,05 mm, a menos de 0,04 mm, a menos de 0,003 mm, a menos de 0,02 mm, a menos de 0,01, a menos de 0,009 mm, a menos de 0,008 mm, a menos de 0,007 mm, a menos de 0,006 mm, a menos de 0,005 mm, a menos de 0,004 mm, a menos de 0,003 mm, a menos de 0,002 mm, a menos de 0,001 mm de la lesion de cerebro.
Conforme a algunas realizaciones, el sitio de suministro esta dentro de los 10 mm, a menos de 9,9 mm, a menos de
9.8 mm, a menos de 9,7 mm, a menos de 9,6 mm, a menos de 9,5 mm, a menos de 9,4 mm, a menos de 9,3 mm, a menos de 9,2 mm, a menos de 9,1 mm, a menos de 9,0 mm, a menos de 8,9 mm, a menos de 8,8 mm, a menos de
8.7 mm, a menos de 8,6 mm, a menos de 8,5 mm, a menos de 8,4 mm, a menos de 8,3 mm, a menos de 8,2 mm, a menos de 8,1 mm, a menos de 8,0 mm, a menos de 7,9 mm, a menos de 7,8 mm, a menos de 7,7 mm, a menos de
7.6 mm, a menos de 7,5 mm, a menos de 7,4 mm, a menos de 7,3 mm, a menos de 7,2 mm, a menos de 7,1 mm, a menos de 7,0 mm, a menos de 6,9 mm, a menos de 6,8 mm, a menos de 6,7 mm, a menos de 6,6 mm, a menos de
6.5 mm, a menos de 6,4 mm, a menos de 6,3 mm, a menos de 6,2 mm, a menos de 6,1 mm, a menos de 6,0 mm, a menos de 5,9 mm, a menos de 5,8 mm, a menos de 5,7 mm, a menos de 5,6 mm, a menos de 5,5 mm, a menos de
5.4 mm, a menos de 5,3 mm, a menos de 5,2 mm, a menos de 5,1 mm, a menos de 5,0 mm, a menos de 4,9 mm, a menos de 4,8 mm, a menos de 4,7 mm, a menos de 4,6 mm, a menos de 4,5 mm, a menos de 4,4 mm, a menos de
4.3 mm, a menos de 4,2 mm, a menos de 4,1 mm, a menos de 4,0 mm, a menos de 3,9 mm, a menos de 3,8 mm, a menos de 3,7 mm, a menos de 3,6 mm, a menos de 3,5 mm, a menos de 3,4 mm, a menos de 3,3 mm, a menos de
3,2 mm, a menos de 3,1 mm, a menos de 3,0 mm, a menos de 2,9 mm, a menos de 2,8 mm, a menos de 2,7 mm, a menos de 2,6 mm, a menos de 2,5 mm, a menos de 2,4 mm, a menos de 2,3 mm, a menos de 2,2 mm, a menos de 2,1 mm, a menos de 2,00 mm, a menos de 1,9 mm, a menos de 1,8 mm, a menos de 1,7 mm, a menos de 1,6 mm, a menos de 1,5 mm, a menos de 1,4 mm, a menos de 1,3 mm, a menos de 1,2 mm, a menos de 1,1 mm, a menos de 1,00 mm, a menos de 0,9 mm, a menos de 0,8 mm, a menos de 0,7 mm, a menos de 0,6 mm, a menos de 0,5 mm, a menos de 0,4 mm, a menos de 0,3 mm, a menos de 0,2 mm, a menos de 0,1 mm, a menos de 0,09 mm, a menos de 0,08 mm, a menos de 0,07 mm, a menos de 0,06 mm, a menos de 0,05 mm, a menos de 0,04 mm, a menos de 0,003 mm, a menos de 0,02 mm, a menos de 0,01, a menos de 0,009 mm, a menos de 0,008 mm, a menos de 0,007 mm, a menos de 0,006 mm, a menos de 0,005 mm, a menos de 0,004 mm, a menos de 0,003 mm, a menos de 0,002 mm, a menos de 0,001 mm de la al menos una arteria cerebral afectada por la lesion de cerebro.
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Conforme a algunas realizaciones, la composicion farmaceutica esta capacitada para liberar bloqueante del canal del calcio activado por voltaje en el sitio de suministro dentro de una vida media que va desde 1 dia a 30 dias. Conforme a una realizacion, la composicion farmaceutica esta capacitada para liberar el bloqueante del canal del calcio activado por voltaje en el sitio de suministro dentro una vida media de 1 dia. Conforme a otra realizacion, la composicion farmaceutica esta capacitada para liberar el bloqueante del canal del calcio activado por voltaje en un sitio de suministro dentro de una vida media de 2 dias. Conforme a otra realizacion, la composicion farmaceutica esta capacitada para liberar el bloqueante del canal del calcio activado por voltaje en el sitio de suministro dentro de una vida media de 3 dias. Conforme a otra realizacion, la composicion farmaceutica esta capacitada para liberar el bloqueante del canal del calcio activado por voltaje en el sitio de suministro dentro de una vida media de 4 dias. Conforme a otra realizacion, la composicion farmaceutica esta capacitada para liberar el bloqueante del canal del calcio activado por voltaje en el sitio de suministro dentro de una vida media de 5 dias. Conforme a otra realizacion, la composicion farmaceutica esta capacitada para liberar el bloqueante del canal del calcio activado por voltaje en el sitio de suministro dentro de una vida media de 6 dias. Conforme a otra realizacion, la composicion farmaceutica esta capacitada para liberar el bloqueante del canal del calcio activado por voltaje en el sitio de suministro dentro de una vida media de 7 dias. Conforme a otra realizacion, la composicion farmaceutica esta capacitada para liberar el bloqueante del canal del calcio activado por voltaje en el sitio de suministro dentro de una vida media de 8 dias. Conforme a otra realizacion, la composicion farmaceutica esta capacitada para liberar el bloqueante del canal del calcio activado por voltaje en el sitio de suministro dentro de una vida media de 9 dias. Conforme a otra realizacion, la composicion farmaceutica esta capacitada para liberar el bloqueante del canal del calcio activado por voltaje en el sitio de suministro dentro de una vida media de 9 dias. Conforme a otra realizacion, la composicion farmaceutica esta capacitada para liberar el bloqueante del canal del calcio activado por voltaje en el sitio de suministro dentro de una vida media de 10 dias. Conforme a otra realizacion, la composicion farmaceutica esta capacitada para liberar el bloqueante del canal del calcio activado por voltaje en el sitio de suministro dentro de una vida media de 15 dias. Conforme a otra realizacion, la composicion farmaceutica esta capacitada para liberar el bloqueante del canal del calcio activado por voltaje en el sitio de suministro dentro de una vida media de 30 dias.
Conforme a otra realizacion, la liberacion del bloqueante del canal del calcio activado por voltaje en el sitio de suministro puede producir un efecto farmacologico predominantemente localizado durante una cantidad de tiempo deseada. Conforme a una realizacion, la liberacion del bloqueante del canal del calcio activado por voltaje en el sitio de suministro produce un efecto farmacologico predominantemente localizado durante 1 dia. Conforme a una realizacion, la liberacion del bloqueante del canal del calcio activado por voltaje en el sitio de suministro produce un efecto farmacologico predominantemente localizado durante 2 dias. Conforme a una realizacion, la liberacion del bloqueante del canal del calcio activado por voltaje en el sitio de suministro produce un efecto farmacologico predominantemente localizado durante 3 dias. Conforme a una realizacion, la liberacion del bloqueante del canal del calcio activado por voltaje en el sitio de suministro produce un efecto farmacologico predominantemente localizado durante 4 dias. Conforme a una realizacion, la liberacion del bloqueante del canal del calcio activado por voltaje en el sitio de suministro produce un efecto farmacologico predominantemente localizado durante 5 dias. Conforme a una realizacion, la liberacion del bloqueante del canal del calcio activado por voltaje en el sitio de suministro produce un efecto farmacologico predominantemente localizado durante 6 dias. Conforme a una realizacion, la liberacion del bloqueante del canal del calcio activado por voltaje en el sitio de suministro produce un efecto farmacologico predominantemente localizado durante 7 dias. Conforme a una realizacion, la liberacion del bloqueante del canal del calcio activado por voltaje en el sitio de suministro produce un efecto farmacologico predominantemente localizado durante 8 dias. Conforme a una realizacion, la liberacion del bloqueante del canal del calcio activado por voltaje en el sitio de suministro produce un efecto farmacologico predominantemente localizado durante 15 dias. Conforme a una realizacion, la liberacion del bloqueante del canal del calcio activado por voltaje en el sitio de suministro produce un efecto farmacologico predominantemente localizado durante 30 dias.
Conforme a otra realizacion, la liberacion del bloqueante del canal del calcio activado por voltaje en el sitio de suministro produce un efecto farmacologico difuso a traves del sistema nervioso central (CNS) durante una cantidad de tiempo deseada. Conforme a otra realizacion, la liberacion del bloqueante del canal del calcio activado por voltaje puede producir un efecto farmacologico difuso a traves del sistema nervioso central (CNS) durante 1 dia. Conforme a otra realizacion, la liberacion del bloqueante del canal del calcio activado por voltaje puede producir un efecto farmacologico difuso a traves del sistema nervioso central (CNS) durante 2 dias. Conforme a otra realizacion, la liberacion del bloqueante del canal del calcio activado por voltaje puede producir un efecto farmacologico difuso a traves del sistema nervioso central (CNS) durante 3 dias. Conforme a otra realizacion, la liberacion del bloqueante del canal del calcio activado por voltaje puede producir un efecto farmacologico difuso a traves del sistema nervioso central (CNS) durante 4 dias. Conforme a otra realizacion, la liberacion del bloqueante del canal del calcio activado por voltaje puede producir un efecto farmacologico difuso a traves del sistema nervioso central (CNS) durante 5 dias. Conforme a otra realizacion, la liberacion del bloqueante del canal del calcio activado por voltaje puede producir un efecto farmacologico difuso a traves del sistema nervioso central (CNS) durante 6 dias. Conforme a otra realizacion, la liberacion del bloqueante del canal del calcio activado por voltaje puede producir un efecto farmacologico difuso a traves del sistema nervioso central (CNS) durante 7 dias. Conforme a otra realizacion, la liberacion del bloqueante del canal del calcio activado por voltaje puede producir un efecto farmacologico difuso a traves del sistema nervioso central (CNS) durante 8 dias. Conforme a otra realizacion, la liberacion del bloqueante del canal del calcio activado por voltaje puede producir un efecto farmacologico difuso a traves del sistema nervioso central (CNS) durante 15 dias. Conforme a otra realizacion, la liberacion del bloqueante del canal del calcio activado por voltaje puede
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producir un efecto farmacologico difuso a traves del sistema nervioso central (CNS) durante 30 dias.
Conforme a una realizacion, el efecto farmacologico localizado en el sitio de suministro es una reduccion del vasoespasmo de tal modo que el diametro interno de la al menos una arteria cerebral afectada por la lesion de cerebro se incrementa en comparacion con un control. Conforme a una realizacion, la composicion farmaceutica es eficaz para incrementar el diametro interno de la arteria cerebral afectada por la lesion de cerebro en comparacion con un control.
Conforme a una realizacion, el efecto farmacologico difuso es una reduccion del vasoespasmo de tal modo que el diametro interior de un vaso sanguineo que esta a menos de 10 mm, a menos de 9,9 mm, a menos de 9,8 mm, a menos de 9,7 mm, a menos de 9,6 mm, a menos de 9,5 mm, a menos de 9,4 mm, a menos de 9,3 mm, a menos de
9,2 mm, a menos de 9,1 mm, a menos de 9,0 mm, a menos de 8,9 mm, a menos de 8,8 mm, a menos de 8,7 mm, a
menos de 8,6 mm, a menos de 8,5 mm, a menos de 8,4 mm, a menos de 8,3 mm, a menos de 8,2 mm, a menos de
8,1 mm, a menos de 8,00 mm, a menos de 7,9 mm, a menos de 7,8 mm, a menos de 7,7 mm, a menos de 7,6 mm,
a menos de 7,5 mm, a menos de 7,4 mm, a menos de 7,3 mm, a menos de 7,2 mm, a menos de 7,1 mm, a menos de 7,0 mm, a menos de 6,9 mm, a menos de 6,8 mm, a menos de 6,7 mm, a menos de 6,6 mm, a menos de 6,5
mm, a menos de 6,4 mm, a menos de 6,3 mm, a menos de 6,2 mm, a menos de 6,1 mm, a menos de 6,0 mm, a
menos de 5,9 mm, a menos de 5,8 mm, a menos de 5,8 mm, a menos de 5,6 mm, a menos de 5,5 mm, a menos de
5,4 mm, a menos de 5,3 mm, a menos de 5,2 mm, a menos de 5,1 mm, a menos de 5,0 mm del sitio de suministro, se incrementa en comparacion con un control.
Bloqueante del canal del calcio activado por voltaje
Conforme a algunas realizaciones, el bloqueante del canal del calcio activado por voltaje se elige en el grupo consiste en un bloqueante del canal del calcio activado por voltaje de tipo L, un bloqueante del canal del calcio
activado por voltaje de tipo N, un bloqueante del canal del calcio activado por voltaje de tipo P/Q, o una combinacion
de los mismos.
Ejemplos no limitativos de bloqueante del canal del calcio activado por voltaje que pueden que ser formulados en la composicion incluyen, aunque sin limitacion, el bloqueante del canal del calcio activado por voltaje de tipo L, el bloqueante del canal del calcio activado por voltaje de N, el bloqueante del canal del calcio activado por voltaje de tipo P/Q, o una combinacion de los mismos.
Por ejemplo, los bloqueantes del canal del calcio activados por voltaje de tipo L incluyen, aunque sin limitacion: bloqueante de tipo L de dihidropiridina tales como nisoldipina, nicardipina y nifedipina, AHF (tal como 4aR,9aS)-(+)- 4a-amino-1,2,3,4,4a,9a-hexahidro-4aH-fluoreno, HC1), isradipina (tal como ester metil 1 -metiletild del acido 4-(4- benzofurazanil)-1,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridinocarboxilico), calciseptina (tal como un aislado de (Dendroaspis poliepis ploilepis), H-Arg-Ile-Cys-Tyr-Ile-His-Lys-Ala-Ser-Leu-Pro-Arg-Ala-Thr-Lys-Thr-Cys-Val-Glu-Asn-Thr-Cys-Tyr- Lys-Met-Phe-Ile-Arg-Thr-Gln-Arg-Glu-Tyr-Ile-Ser-Glu-Arg-Gly-Cys-Gly-Cys-Pro-Thr-Ala-Met-Trp-Pro-Tyr-Gln-Thr- Glu-Cys-Cys-Lys-Gly-Asp-Arg-Cys-Asn-Lys-OH, calcicludina (tal como aislado de Dendroaspis angusticeps (Eastern green mamba)), (H-Trp-Gln-Pro-Pro-Trp-Tyr-Cys-Lys-Glu-Pro-Val-Arg-Ile-Gly-Ser-Cys-Lys-Lys-Gln-Phe-Tyr-Phe- Lys-Trp-Thr-Ala-Lys-Lys-Cys-Leu-Pro-Phe-Leu-Phe-Ser-Gly-Cys-Gly-Gly-Asn-Ala-Asn-Arg-Phe-Gln-Thr-Ile-Gly-Glu- Cys-Arg-Lys-Lys-Cys-Leu-Gly-Lys-OH, cilnidipina (tal como tambien FRP-8653, un inhibidor del tipo de la dihidropiridina), dilantizem (tal como hidrocloruro de (2S, 3S)-(+)-cis-3-acetoxi-5-(2-dimetilaminoetil)-2,3-dihidro-2-(4- metoxifenil)-1,5-benzotiazepina-4(5H)-ona), diltiazem (tal como benzotiazepina-4(5H)-ona, 3(acetiloxi)-5-[2- (dimetilamino) etil]-2,3-dihidro-2-(4-metoxifenil)--, (+)-cis-, monohidrocloruro), felodipina (tal como etil metil ester del acido 4-(2,3-diclorofenil)-1,4-dihidro-2,6-diumetil-3,5-piridinocarboxilico), FS-2 (tal como un aislado de Dendroaspis polilepis polileis venom), FTX-3.3 (tal como un aislado de agelenopsis aperta), sulfato de neomicina (tal como C23H46N6O13 -3H2SO4), nicardipina (tal como hidrocloruro etil ester del acido 1,4-dihidrao-2,6-dimetil-4-(3- nitrofenilmetil-2-[metil (fenilmetipa- mino)-3,5-piridinocarboxilico), tambien YC-93, nifedipina (tal como dimetil ester del acido 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-3,5-pridinocarboxilico), nimodipina (tal como 2-metoxietil 1 -metiletil ester del acido 4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-3,5-piridinocarboxilido), o (isopropil 2-metoxietil 1,4-dihidro-2,6- dimeetil-4-(monitrofenil)-3,5-piridinocarboxilato), nitrendipina (tal como etil metil ester del acido 1,4-dihidro-2,6- dimetil-4-(3-nitrofenil)-3,5-piridinocarboxilico), S- petasina (tal como (3 S, 4aR,5R,6R)-[2,3,4,4a,5,6,7,8-octahidro-3- (2-propenil)-4a,5-dimetil-2-oxo-6-naftil] Z-3’-metiltio-I-propeonato), floretina (tal como 2’, 4’, 6’-trihidroxi-3 -(4- hidroxifenil) propiofenona, tambien 3-(4-hidroxifenil)-1-(2,4,6-trihidrofenil)-1-propanona, tambien b-(4-hidroxifenil) propiofenona, tambien 3-(4-hidrofenil)-1-(2,4,6-trihidroxifenil)-1-propanona, tambien b-(4-hiodroxifenil)-2,4,6- trihidroxipropiofenona), protopina (tal como C20H1gNO5Cl), SKF-96365 (tal como 1-[b-[3-(4-metoxifenil) propoxi]-4- metoxifenoxi]-1H-imidazol, HCl), tetrandina (tal como 6,6’,7,12-tetrametoxi-2,2’-dimetiliberbaman), (.+-.)- metoxiverapamilo o (+)-verapamilo (tal como hidrocloruro de 54N-(3,4-dimetoxifeniletil) metilamino]-2-(3,4- dimetoxifenil)-2-iso-propilvaleronitrilo), y (R)-(+)-Bay K8644 (tal como metil ester del acido R-(+)-1,4-dihidro-2,6- dimetil-5-nitro-442-(trifluorometil) fenil]-3-piridinocarboxilico). Los ejemplos que anteceden pueden ser especificos de los canales del calcio activados por voltaje de tipo L o pueden inhibir una gama mas amplia de canales del calcio activados por voltaje, por ejemplo de tipo N, P/Q, R y T.
Conforme a algunas realizaciones, el bloqueante del canal del calcio activado por voltaje es un bloqueante del canal
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del calcio de dihidropiridina. Conforme a una realizacion, el bloqueante del canal del calcio de dihidropiridina es nimodipina. Conforme a una realizacion, la nimodipina tiene una vida media de 7-10 dfas cuando esta formulada segun se ha descrito en la presente memoria, y solubilidad lfpida apropiada.
Conforme a algunas realizaciones, el bloqueante del canal del calcio activado por voltaje es una molecula aislada. El termino “molecula aislada”, segun se usa en la presente memoria, se refiere a una molecula que es sustancialmente pura y esta libre de otras sustancias con las que se encuentra normalmente en la naturaleza o en los sistemas in vivo en una medida practica y apropiada para su uso pretendido.
Conforme a algunas realizaciones, el bloqueante del canal del calcio activado por voltaje se mezcla con un portador farmaceuticamente aceptable en una preparacion farmaceutica. Conforme a algunas realizaciones, el bloqueante del canal del calcio activado por voltaje comprende solamente un pequeno porcentaje en peso de la preparacion. Conforme a algunas realizaciones, el bloqueante del canal del calcio activado por voltaje es sustancialmente puro.
Portador farmaceuticamente aceptable
Conforme a una realizacion, el portador farmaceuticamente aceptable es un portador o excipiente solido. Conforme a otra realizacion, el portador farmaceuticamente aceptable es un portador o excipiente en fase gel. Ejemplos de portadores o excipientes incluyen, aunque sin limitacion, carbonato de calcio, fosfato de calcio, varios azucares monomericos y polimericos (incluyendo, aunque sin limitacion, el acido hialuronico), almidones, derivados de celulosa, gelatina, y polfmeros. Un ejemplo de portador puede incluir tambien un vehfculo salino, por ejemplo hidroxil propil metil celulosa (HPMC) en solucion salina tamponada de fosfato (PBS).
Conforme a una realizacion, el portador farmaceuticamente aceptable imparte rigidez a la composicion.
Conforme a una realizacion, el portador farmaceuticamente aceptable comprende menos de un 0,05% de acido hialuronico. Conforme a otra realizacion, el portador farmaceuticamente aceptable comprende menos del 0,1 % de acido hialuronico. Conforme a otra realizacion, el portador farmaceuticamente aceptable comprende menos del 0,2 % de acido hialuronico. Conforme a otra realizacion, el portador farmaceuticamente aceptable comprende menos del 0,3 % de acido hialuronico. Conforme a otra realizacion, el portador farmaceuticamente aceptable comprende menos del 0,4 % de acido hialuronico. Conforme a otra realizacion, el portador farmaceuticamente aceptable comprende menos del 0,5 % de acido hialuronico. Conforme a otra realizacion, el portador farmaceuticamente aceptable comprende menos del 0,6 % de acido hialuronico. Conforme a otra realizacion, el portador farmaceuticamente aceptable comprende menos del 0,7 % de acido hialuronico. Conforme a otra realizacion, el portador farmaceuticamente aceptable comprende menos del 0,8 % de acido hialuronico. Conforme a otra realizacion, el portador farmaceuticamente aceptable comprende menos del 0,9 % de acido hialuronico. Conforme a otra realizacion, el portador farmaceuticamente aceptable comprende menos del 1,0 % de acido hialuronico. Conforme a otra realizacion, el portador farmaceuticamente aceptable comprende menos del 1,1 % de acido hialuronico. Conforme a otra realizacion, el portador farmaceuticamente aceptable comprende menos del 1,2 % de acido hialuronico. Conforme a otra realizacion, el portador farmaceuticamente aceptable comprende menos del 1,3 % de acido hialuronico. Conforme a otra realizacion, el portador farmaceuticamente aceptable comprende menos del 1,4 % de acido hialuronico. Conforme a otra realizacion, el portador farmaceuticamente aceptable comprende menos del
1,5 % de acido hialuronico. Conforme a otra realizacion, el portador farmaceuticamente aceptable comprende menos del 1,6 % de acido hialuronico. Conforme a otra realizacion, el portador farmaceuticamente aceptable comprende menos del 1,7 % de acido hialuronico. Conforme a otra realizacion, el portador farmaceuticamente aceptable comprende menos del 1,8 % de acido hialuronico. Conforme a otra realizacion, el portador farmaceuticamente aceptable comprende menos del 1,9 % de acido hialuronico. Conforme a otra realizacion, el portador farmaceuticamente aceptable comprende menos del 2,0 % de acido hialuronico. Conforme a otra realizacion, el portador farmaceuticamente aceptable comprende menos del 2,1 % de acido hialuronico. Conforme a otra realizacion, el portador farmaceuticamente aceptable comprende menos del 2,2 % de acido hialuronico. Conforme a otra realizacion, el portador farmaceuticamente aceptable comprende menos del 2,3 % de acido hialuronico. Conforme a otra realizacion, el portador farmaceuticamente aceptable comprende menos del 2,4 % de acido hialuronico. Conforme a otra realizacion, el portador farmaceuticamente aceptable comprende menos del 2,5 % de acido hialuronico. Conforme a otra realizacion, el portador farmaceuticamente aceptable comprende menos del 2,6 % de acido hialuronico. Conforme a otra realizacion, el portador farmaceuticamente aceptable comprende menos del
2,7 % de acido hialuronico. Conforme a otra realizacion, el portador farmaceuticamente aceptable comprende menos del 2,8 % de acido hialuronico. Conforme a otra realizacion, el portador farmaceuticamente aceptable comprende menos del 2,9 % de acido hialuronico. Conforme a otra realizacion, el portador farmaceuticamente aceptable comprende menos del 3,0 % de acido hialuronico. Conforme a otra realizacion, el portador farmaceuticamente aceptable comprende menos del 3,5 % de acido hialuronico. Conforme a otra realizacion, el portador farmaceuticamente aceptable comprende menos del 4,0 % de acido hialuronico. Conforme a otra realizacion, el portador farmaceuticamente aceptable comprende menos del 4,5 % de acido hialuronico. Conforme a otra realizacion, el portador farmaceuticamente aceptable comprende menos del 5,0 % de acido hialuronico.
En algunas realizaciones, el portador farmaceuticamente aceptable incluye un compuesto de gel, solido o semisolido, de liberacion lenta, opcionalmente a modo de gel de liberacion sostenida. En algunas de esas
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realizaciones, el bloqueante del canal del calcio activado por voltaje esta insertado en el portador farmaceuticamente aceptable. En algunas realizaciones, el bloqueante del canal del calcio activado por voltaje esta recubierto sobre el portador farmaceuticamente aceptable. El recubrimiento puede ser de cualquier material deseado, con preferencia un polimero o una mezcla de diferentes polimeros. Opcionalmente, el polimero puede ser utilizado durante la fase de granulacion para formar una matriz con el ingrediente activo de modo que se obtenga un patron de liberacion deseado del ingrediente activo. El compuesto de gel, solido o semisolido de liberacion lenta, puede ser implantado en un tejido dentro del cerebro humano, por ejemplo, aunque sin limitacion, en proximidad cercana a un vaso sanguineo tal como una arteria cerebral.
Segun otra realizacion, el portador farmaceuticamente aceptable comprende un compuesto solido de liberacion lenta. Conforme a una realizacion de ese tipo, el bloqueante del canal del calcio activado por voltaje esta incrustado en el compuesto solido de liberacion lenta o recubierto sobre un compuesto solido de liberacion lenta. Conforme a otra realizacion mas, el portador farmaceuticamente aceptable comprende una microparticula de liberacion lenta que contiene el bloqueante del canal del calcio activado por voltaje.
Conforme a otra realizacion, el portador farmaceuticamente aceptable es un compuesto de gel, tal como un hidrogel biodegradable.
Formulation de microparticula
Conforme a la invencion, el bloqueante del canal del calcio activado por voltaje se proporciona en forma de particula. El termino “particula”, segun se usa en la presente memoria, se refiere a nano o microparticulas (o en algunos casos, particulas mas grandes) que pueden contener, en todo o en parte, el bloqueante del canal del calcio. Conforme a la invencion, la formulacion del microparticulado comprende una pluralidad de microparticulas impregnadas con el bloqueante del canal del calcio activado por voltaje. Conforme a una realizacion, el bloqueante del canal del calcio activado por voltaje esta contenido en el interior del nucleo de la particula circundado por un recubrimiento. Conforme a otra realizacion, el bloqueante del canal del calcio activado por voltaje esta dispersado a traves de la superficie de la particula. Conforme a otra realizacion, el bloqueante del canal del calcio esta dispuesto sobre, o en, la microparticula. Conforme a otra realizacion, el bloqueante del canal del calcio activado por voltaje esta dispuesto a traves de la superficie de la microparticula. Conforme a otra realizacion, el bloqueante del canal del calcio activado por voltaje esta absorbido en la particula.
Conforme a la invencion, las microparticulas estan segun una distribucion de tamano uniforme. Conforme a algunas realizaciones, la distribucion uniforme de tamano de la microparticula se consigue mediante un proceso de homogeneizacion para formar una emulsion uniforme que comprende microparticulas. Conforme a algunas de esas realizaciones, cada microparticula comprende una matriz. Conforme a algunas realizaciones, la matriz comprende el bloqueante del canal del calcio activado por voltaje.
De acuerdo con la invencion, la composicion farmaceutica es fluida. Conforme a algunas realizaciones, el componente de formulacion microparticulada de la composicion farmaceutica es fluido.
De acuerdo con algunas realizaciones, la particula se elige en el grupo consistente en una liberacion de orden cero, liberacion de primer orden, liberacion de segundo orden, liberacion retardada, liberacion sostenida, liberacion inmediata, y una combinacion de las mismas. La particula puede incluir, adicionalmente al (a los) agente(s) terapeutico(s), cualquiera de los materiales usados rutinariamente en la tecnica de la farmacia y la medicina, incluyendo material erosionable, no erosionable, biodegradable o no biodegradable, o combinaciones de los mismos.
Conforme a algunas realizaciones, la particula es una microcapsula que contiene el bloqueante del canal del calcio activado por voltaje en estado de solucion o de semi-solucion. Conforme a lagunas realizaciones, la particula es una microparticula que contiene el bloqueante del canal del calcio activado por voltaje, en todo o en parte. Conforme a algunas realizaciones, la particula es una nanoparticula que contiene el bloqueante del canal del calcio activado por voltaje, en todo o en parte. Conforme a algunas realizaciones, las particulas pueden ser virtualmente de cualquier forma.
Conforme a algunas realizaciones, el tamano de particula esta entre alrededor de 25 pm y alrededor de 100 pm. De acuerdo con algunas realizaciones, el tamano de particula esta entre alrededor de 30 pm y alrededor de 80 pm. De acuerdo con una realizacion, el tamano de particula es de al menos alrededor de 25 pm. De acuerdo con otra realizacion, el tamano de particula es de al menos alrededor de 30 pm. De acuerdo con otra realizacion, el tamano de particula es de al menos alrededor de 35 pm. De acuerdo con otra realizacion, el tamano de particula es de al menos alrededor de 40 pm. De acuerdo con otra realizacion, el tamano de particula es de al menos alrededor de 45 pm. De acuerdo con otra realizacion, el tamano de particula es de al menos alrededor de 50 pm. De acuerdo con otra realizacion, el tamano de particula es de al menos alrededor de 55 pm. De acuerdo con otra realizacion, el tamano de particula es de al menos alrededor de 60 pm. De acuerdo con otra realizacion, el tamano de particula es de al menos alrededor de 65 pm. De acuerdo con otra realizacion, el tamano de particula es de al menos alrededor de 70 pm. De acuerdo con otra realizacion, el tamano de particula es de al menos alrededor de 75 pm. De acuerdo
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con otra realizacion, el tamano de partfcula es de al menos alrededor de 80 pm. De acuerdo con otra realizacion, el tamano de partfcula es de al menos alrededor de 85 pm. De acuerdo con otra realizacion, el tamano de partfcula es de al menos alrededor de 90 pm. De acuerdo con otra realizacion, el tamano de partfcula es de al menos alrededor de 95 pm. De acuerdo con otra realizacion, el tamano de partfcula es de al menos alrededor de 100 pm.
De acuerdo con otra realizacion, el bloqueante del canal del calcio activado por voltaje puede ser proporcionado en cadenas. Las cadenas pueden contener el bloqueante del canal del calcio activado por voltaje en un nucleo circundado por un recubrimiento, o el bloqueante del canal del calcio activado por voltaje puede estar dispersado a traves de la cadena, o el (los) agente(s) terapeutico(s) puede(n) estar absorbido(s) en la cadena. La cadena puede ser de cualquier orden de cinetica de liberacion, incluyendo liberacion de orden cero, liberacion de primer orden, liberacion de segundo orden, liberacion retardada, liberacion sostenida, liberacion inmediata, etc., y cualquier combinacion de las mismas. La cadena puede incluir, adicionalmente al (a los) agente(s) terapeutico(s), cualesquiera otros materiales usados rutinariamente en la tecnica de la farmacia y la medicina, incluyendo material erosionable, no erosionable, biodegradable o no biodegradable, o combinaciones de los mismos.
Conforme a otra realizacion, el bloqueante del canal del calcio activado por voltaje puede ser proporcionado en al menos una lamina. La lamina puede contener el bloqueante del canal del calcio activado por voltaje y al menos un agente terapeutico adicional en un nucleo circundado por un recubrimiento, o el bloqueante del canal del calcio activado por voltaje y al menos un agente terapeutico adicional pueden estar dispersados a traves de la lamina, o el bloqueante del canal del calcio activado por voltaje puede estar absorbido en la lamina. La lamina puede ser de cualquier orden de cinetica de liberacion, incluyendo liberacion de orden cero, liberacion de primer orden, liberacion de segundo orden, liberacion retardada, liberacion sostenida, liberacion inmediata, etc., y cualquier combinacion de las mismas. La lamina puede incluir, adicionalmente al bloqueante del canal del calcio y al menos a un agente terapeutico adicional, cualquiera de los materiales utilizados rutinariamente en la tecnica de la farmacia y la medicina, incluyendo material erosionable, no erosionable, biodegradable o no biodegradable, o combinaciones de los mismos.
Conforme a algunas realizaciones, la composicion farmaceutica comprende ademas un agente conservante. Conforme a algunas de esas realizaciones, la composicion farmaceutica se presenta en forma de dosis unitaria. Ejemplos de formas de dosis unitarias incluyen aunque sin limitacion, las ampollas o los contenedores multi-dosis.
De acuerdo con algunas realizaciones, la formulacion micropartfculada comprende una suspension de
microparticulas. De acuerdo con algunas realizaciones, la composicion farmaceutica comprende ademas una
suspension de microparticulas. Conforme a algunas realizaciones, la composicion farmaceutica comprende ademas al menos uno de entre un agente de suspension, un agente de estabilizacion, y un agente de dispersion. De acuerdo con algunas realizaciones, la composicion farmaceutica se presenta en forma de suspension. De acuerdo con
algunas de esas realizaciones, la composicion farmaceutica se presenta en forma de solucion. De acuerdo con
algunas de esas realizaciones, la composicion farmaceutica se presenta en forma de emulsion.
De acuerdo con algunas realizaciones, una formulacion de una composicion farmaceutica comprende una solucion acuosa del bloqueante del canal del calcio activado por voltaje en forma soluble en agua. De acuerdo con algunas realizaciones, la formulacion de la composicion farmaceutica comprende una suspension aceitosa del bloqueante del canal del calcio activado por voltaje. La suspension aceitosa del bloqueante del canal del calcio activado por voltaje puede ser preparada usando solventes lipofilicos adecuados. Ejemplos de solventes o vehiculos lipofilicos adecuados incluyen, aunque sin limitacion, aceites grasos tales como aceite de sesamo, o esteres de acido graso sintetico, tal como etil oleato o trigliceridos. De acuerdo con algunas realizaciones, la formulacion de la composicion farmaceutica comprende una suspension acuosa del bloqueante del canal del calcio activado por voltaje. Las suspensiones de inyeccion acuosas pueden contener sustancias que incrementen la viscosidad de la suspension, tal como carboximetil celulosa, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspension puede contener tambien estabilizadores o agentes adecuados que incrementen la solubilidad de los compuestos para permitir la preparacion de soluciones altamente concentradas. Alternativamente, el bloqueante del canal del calcio activado por voltaje puede estar en forma de polvo para su constitucion con un vehiculo adecuado, por ejemplo agua libre de pirogeno esteril, antes de su uso.
Las preparaciones farmaceuticas liquidas o solidas adecuadas incluyen, por ejemplo, formas de dosificacion microencapsuladas, y si resulta apropiado, con uno o mas excipientes, encocleados, recubiertos sobre particulas microscopicas de oro, contenidas en liposomas, granulos para su implantacion en el tejido, o secas sobre un objeto para ser frotado en el tejido. Segun se utiliza en la presente memoria, el termino “microencapsulacion” se refiere a un proceso en el que gotitas o particulas muy diminutas son circundadas o recubiertas con una pelicula continua de material biocompatible, biodegradable, polimerico o no polimerico, para producir estructuras solidas que incluyen grageas, pildoras, cristales, aglomerados, microesferas, o nanopartfculas. Tales composiciones farmaceuticas pueden estar tambien en forma de granulos, perlas, polvos, tabletas, tabletas recubiertas, (micro)capsulas, supositorios, jarabes, emulsiones, suspensiones, cremas, gotas o preparaciones con liberacion prolongada de compuestos activos, en cuya preparacion se usan normalmente excipientes y aditivos y/o sustancias auxiliares tales como desintegrantes, ligantes, agentes de recubrimiento, agentes de hinchado, lubricantes o solubilizantes, segun se ha descrito en lo que antecede. Las composiciones farmaceuticas son adecuadas para su uso en una diversidad
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de sistemas de suministro de medicamento. Para una revision breve de los metodos de suministro de medicamento, vease Langer (1990), Ciencia 249, 1527-1533.
Proceso de microencapsuiacion
Ejemplos de procesos y productos de microencapsuiacion; metodos para la produccion de microparticulas a base de emulsion; microparticulas a base de emulsion y metodos para la produccion de las mismas; microencapsulacion de extraccion de solvente con tasas de extraccion ajustables; procesos de microencapsulacion con solvente y sal; procesos continuos de doble emulsion para fabricacion de microparticulas; metodos de secado para ajustar propiedades de la microparticula, sistemas de liberacion controlada a partir de mezclas de polimeros; mezclas de polimeros que comprenden polimeros que tienen diferentes unidades no repetitivas y metodos para fabricar y usar las mismas; y un proceso a base de emulsion para preparar microparticulas y montaje de cabezales para su uso con el mismo, han sido divulgados y descritos en la Patente U.S. num. 5.407.609 (titulada “Proceso de Microencapsulacion y Productos del Mismo”), la solicitud U.S. num. 10/553.003 (titulada “Metodo para la produccion de microparticulas a base de emulsion), la solicitud U.S. num. 11/799.700 (titulada “Microparticulas a base de emulsion y metodos para la produccion de las mismas”), la solicitud U.S. num. 12/557.946 (titulada “Microencapsulacion de Extraccion de Solvente con Tasas de Extraccion Regulables”), la solicitud U.S. num. 12/779.138 (titulada Vehiculo de Inyeccion de Acido Hialuronico (HA)”), la solicitud U.S. num. 12/562.455 (titulada “Proceso de Microencapsulacion con Solvente y Sal”), la solicitud U.S. num. 12/338.488 (titulada “Proceso para Preparacion de Microparticulas que Tienen un Volumen de Solvente Residual Bajo), la solicitud U.S. num. 12/692.027 (titulada “Sistemas de Liberacion Controlada a partir de Mezclas de Polimeros”), la solicitud U.S. num. 12/692.020 (titulada “Mezclas de Polimeros que Comprenden Polimeros que Tienen Diferentes Unidades No Repetitivas y Metodos para Realizar y Usar las Mismas”); solicitud U.S. num. 10/565.401 (titulada “Composiciones de liberacion controlada”), solicitud U.S. num. 12/692.029 (titulada “Metodos de Secado para Ajustar Propiedades de Microparticulas”); solicitud U.S. num. 12/968.708 (titulada “Proceso Basado en Emulsion para Preparar Microparticulas y Cabezal para su Uso con el Mismo”), y solicitud U.S. num. 13/074.542 (titulada “Composicion y Metodos para Retencion Mejorada de una Composicion Farmaceutica en un Sitio de Administracion Local”).
Conforme a algunas realizaciones, el suministro de bloqueante del canal del calcio activado por voltaje usando tecnologia de microparticula incluye las particulas polimericas, bio-reabsorbibles, que encapsulan el bloqueante del canal del calcio activado por voltaje y al menos un agente terapeutico adicional.
Conforme a una realizacion, la formulacion de microparticulas comprende una matriz de polimero, en donde el bloqueante del canal del calcio activado por voltaje se impregna en la matriz de polimero. Conforme a una realizacion, el polimero es un polimero de liberacion lenta. Conforme a una realizacion, el polimero es poli(D,L- lactido-co-glicolido). Conforme a otra realizacion, el polimero es poli(ortoester). Conforme a otra realizacion, el polimero es poli(anhidrido). Conforme a otra realizacion, el polimero es polilactico-poliglicolido.
Tanto los materiales polimericos degradables como los no degradables, pueden ser usados en la fabricacion de particulas para el suministro de bloqueante del canal del calcio activado por voltaje. Tales polimeros pueden ser polimeros naturales o sinteticos. El polimero se selecciona en base al periodo de tiempo durante el que se desea la liberacion. Los polimeros bioadhesivos de interes particular incluyen, aunque sin limitacion, hidrogeles bio- erosionables segun ha descrito Sawhney et al., en Macromoleculas (1993) 26, 581-587. Ejemplos de hidrogeles bio- erosionables incluyen, aunque sin limitacion, los acidos polihaluronicos, caseina, gelatina, glutina, polianhidridos, acido poliacrilico, alginato, poli(metil metacrilatos), poli(etilo metacrilatos), poli(butil metacrilato), poli(isobutil metacrilato), poli(hexilmetacrilato), poli(isodecil metacrilato), poli(lauril metacrilato), poli(fenil metacrilato), poli(metil acrilato), poli(isopropil acrilato), poli(isobutil acrilato), y poli(octadecil acrilato). Conforme a una realizacion, el polimero bioadhesivo es acido hialuronico. En algunas de esas realizaciones, el polimero bioadhesivo incluye menos de alrededor de un 2,3% de acido hialuronico.
Conforme a algunas realizaciones, la composicion farmaceutica se formula para inyeccion parenteral, implantacion quirurgica, o una combinacion de ambas. Conforme a algunas de esas realizaciones, la composicion farmaceutica esta en forma de una solucion acuosa o no acuosa esteril farmaceuticamente aceptable, una dispersion, una suspension o una emulsion o un polvo esteril para su reconstitucion en una dispersion inyectable esteril o una dispersion. Ejemplos de portadores acuosos y no acuosos adecuados, diluyentes, solventes o vehiculos, incluyen, aunque sin limitacion, el agua, etanol, diclorometano, acetonitrilo, etil acetato, polioles (propileno glicol, polietileno glicol, glicerol y similares), mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tales como aceite de oliva) y esteres organicos inyectables tales como el etil oleato. Se puede mantener una fluidez apropiada, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamano de particula requerido en el caso de las dispersiones, y mediante el uso de surfactantes. Las suspensiones pueden contener ademas agentes de suspension, como por ejemplo, alcoholes de isoestearilo etoxilados, polietileno sorbitol y esteres de sorbitan, celulosa microcristalina, metahidroxido de aluminio, bentonita, agar-agar, tragacanto, y mezclas de los mismos.
Conforme a algunas realizaciones, la composicion farmaceutica se formula en forma de deposito inyectable. Las formas de deposito inyectable se realizan mediante la formacion de matrices micro encapsuladas del bloqueante del
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canal del calcio activado por voltaje en un polimero biodegradable. Dependiendo de la relacion de medicamento respecto a polimero y de la naturaleza del polimero particular empleado, la tasa de liberacion de medicamento puede ser controlada. Tales formulaciones de actuacion larga pueden ser formuladas con materiales polimericos o hidrofobicos adecuados (por ejemplo, a modo de emulsion en un aceite aceptable) o resinas de intercambio ionico, o como derivados moderadamente solubles, por ejemplo como una sal moderadamente soluble. Ejemplos de polimeros biodegradables incluyen, aunque sin limitacion, polilactido-poliglicolido, poli(ortoesteres) y poli(anhidridos). Las formulaciones de deposito inyectables se preparan tambien atrapando el medicamento en liposomas o microemulsiones con tejidos corporales.
Conforme a algunas realizaciones, el bloqueante del canal del calcio activado por voltaje se impregna en, o sobre, una matriz de poliglicolido (PGA). Esta es un polimero alifatico lineal desarrollado para su uso en suturas. Los estudios han informado de copolimeros de PGA formados con carbonato de trimetileno, acido polilactico (PLA), y policaprolactona. Algunos de esos copolimeros pueden ser formulados como microparticulas para liberacion sostenida de medicamento.
Conforme a algunas realizaciones, el bloqueante del canal del calcio activado por voltaje esta impregnado en, o sobre, una matriz de poliester polietileno glicol. Los compuestos de poliester polietileno glicol pueden ser sintetizados; estos son blandos y pueden ser usados para el suministro de medicamento.
Conforme a algunas realizaciones, el bloqueante del canal del calcio activado por voltaje esta impregnado en, o sobre, una matriz de biopolimero poli (amino)-derivado. Los biopolimeros poli (amino)-derivados pueden incluir, aunque sin limitacion, los que contienen acido lactico y lisina tales como la diamina alifatica (vease, por ejemplo, la Patente U.S. 5.399.665), y los policarbonatos derivados de tirosina y poliacrilatos. Las modificaciones de policarbonatos pueden alterar la longitud de la cadena alquilo del ester (de etil a octil), mientras que las modificaciones de los poliarilatos pueden incluir ademas alterar la longitud de la cadena alquilo del diacido (por ejemplo, succinico a sebacico), lo que permite una gran permutacion de polimeros y una gran flexibilidad en las propiedades del polimero.
Conforme a algunas realizaciones, el bloqueante del canal del calcio activado por voltaje se impregna en, o sobre, una matriz de polianhidrido. Los polianhidridos se preparan por deshidratacion de dos moleculas de diacido mediante polimerizacion por fusion (vease, por ejemplo, la Patente U.S. 4.757.128). Estos polimeros se degradan por erosion superficial (en comparacion con poliesteres que se degradan por erosion masiva). La liberacion del medicamento puede ser controlada por la hidrofilia de los monomeros elegidos.
Conforme a algunas realizaciones, el bloqueante del canal del calcio activado por voltaje se impregna en, o sobre, una matriz de biopolimero fotopolimerizable. Los biopolimeros fotopolimerizables incluyen, aunque sin limitacion, copolimeros de acido lactico/polietileno glicol/acrilato.
Conforme a algunas realizaciones, el bloqueante del canal del calcio activado por voltaje esta impregnado en, o sobre, una matriz de hidrogel. El termino “hidrogel” se refiere a una sustancia que da como resultado una estructura solida, semisolida, seudoplastica o plastica, que contiene un componente acuoso necesario para producir una masa gelatinosa o en forma de perla. Los hidrogeles comprenden en general una diversidad de polimeros, incluyendo polimeros hidrofilicos, acido acrilico, acrilamida y 2-hidroxietilmetacrilato (HEMA).
Conforme a algunas realizaciones, el bloqueante del canal del calcio activado por voltaje se impregna en, o sobre, una matriz de biopolimero natural. Los biopolimeros naturales incluyen, aunque sin limitacion, polimeros de proteinas, colageno, polisacaridos, y compuestos fotopolimerizables.
Conforme a algunas realizaciones, el bloqueante del canal del calcio activado por voltaje esta impregnado en, o sobre, una matriz de polimero de proteina. Los polimeros de proteina han sido sintetizados a partir de polimeros de proteina de auto-ensamblado tales como, por ejemplo, fibroina de seda, elastina, colageno, y combinaciones de los mismos.
Conforme a algunas realizaciones, el bloqueante del canal del calcio activado pro voltaje esta impregnado en, o sobre, una matriz de polisacarido natural. Los polisacaridos de origen natural incluyen, aunque sin limitacion, quitina y sus derivados, acido hialuronico, dextrano y celulosicos (los cuales no son en general biodegradables sin modificacion), e isobutirato de acetato de sacarosa (SAIB).
Conforme a algunas realizaciones, el bloqueante del canal del calcio activado por voltaje esta impregnado en, o sobre, una matriz de quitina. La quitina esta compuesta fundamentalmente por grupos 2-acetamido-2-desoxi-D- glucosa y se encuentra en levaduras, hongos e invertebrados marinos (gamba, crustaceos) en los que es un componente principal del exoesqueleto. La quitina no es soluble en agua y la quitina desacetilada, la quitosan, solamente es soluble en soluciones acidicas (tal como, por ejemplo, el acido acetico). Los estudios han informado de derivados de quitina que son solubles en agua, de peso molecular muy alto (mayor de 2 millones de daltons), viscoelasticos, no toxicos, biocompatibles y capaces de formar enlaces cruzados con peroxidos, gluteraldehido, glicoxal y otros aldehidos y carbodiamidas, para formar geles.
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Conforme a algunas realizaciones, el bloqueante del canal del calcio activado por voltaje esta impregnado en, o sobre, una matriz de acido hialuronico (HA). El acido hialuronico (HA), que esta compuesto por enlaces alternos glucorinidicos y glucosaminidicos,y que se encuentra en el humor vitreo de los mamiferos, la matriz extracelular del cerebro, el fluido sinovial, los cordones umbilicales y las crestas de los gallos a partir de los cuales se aisla y se purifica, pueden ser producidos mediante procesos de fermentacion.
Conforme a algunas realizaciones, la composicion farmaceutica comprende ademas un adyuvante. Ejemplos de adyuvantes incluyen, aunque sin limitacion, agentes conservantes, agentes de mojado, agentes emulsificantes y agentes dispersantes. La prevencion de la accion de microorganismos puede ser asegurada mediante varios agentes antibacterianos y antifungicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, acido sorbico, y similares. Los agentes isotonicos, por ejemplo azucares, cloruro de sodio y similares, pueden estar tambien incluidos. La absorcion prolongada de la forma farmaceutica inyectable puede ser llevada a cabo con el uso de agentes que retardan la absorcion, por ejemplo monoestearato de aluminio y gelatina.
Las formulaciones pueden ser esterilizadas, por ejemplo, mediante irradiacion gamma terminal, filtracion a traves de un filtro de retencion bacteriana, o por incorporacion de agentes esterilizantes en forma de composiciones solidas esteriles que pueden ser disueltas o dispersadas en agua esteril u otro medio inyectable esteril justamente antes de su uso. Las preparaciones inyectables, por ejemplo, las suspensiones inyectables esteriles acuosas u oleaginosas pueden ser formuladas conforme a la tecnica conocida usando agentes de dispersion o mojado adecuados y agentes de suspension. La preparacion inyectable esteril puede ser tambien una solucion, suspension o emulsion inyectable esteril en un diluyente o solvente no toxico, parenteralmente aceptable, tal como una solucion en 1,3- butanodiol, diclorometano, etil acetato, acetonitrilo, etc,. Entre los vehiculos y solventes aceptables que pueden ser empleados, estan el agua, la solucion de Ringer, la U.S.P. y la solucion de cloruro de sodio isotonica. Adicionalmente, los aceites esteriles, fijos, se emplean convencionalmente como solvente o como medio de suspension. A este efecto, se puede emplear cualquier aceite suave fijo, incluyendo los mono- o los di-gliceridos sinteticos. Adicionalmente, acidos grasos tales como el acido oleico se usan en la preparacion de inyectables.
Las formulaciones para administracion parenteral (incluyendo la subcutanea, intradermica, intramuscular, intravenosa, intraarterial, intratecal, intraventricular e intraarticular) incluyen soluciones de inyeccion acuosas y no acuosas esteriles que contienen antioxidantes, tampones, bacteriostatos y solutos, que hacen que la formulacion sea isotonica con la sangre del receptor de destino; y, suspensiones acuosas y no acuosas esteriles que pueden incluir agentes de suspension y agentes de espesamiento.
Conforme a una realizacion, la composicion farmaceutica se formula conjugando el bloqueante del canal del calcio activado por voltaje con un polimero que aumenta la solubilidad acuosa. Ejemplos de polimeros adecuados incluyen, aunque sin limitacion, el polietileno glicol, poli-(d-acido glutamico), poli-(1 -acido glutamico), poli-(1-acido glutamico), poli-(d-acido aspartico), poli-(1-acido aspartico), poli-(1-acido aspartico) y copolimeros de los mismos. Se pueden usar los acidos poliglutamicos que tienen pesos moleculares comprendidos entre alrededor de 5.000 y alrededor de 100.000, con pesos moleculares entre alrededor de 20.000 y alrededor de 80.000, y tambien pueden ser usados con pesos moleculares entre alrededor de 30.000 y 60.000. El polimero se conjuga mediante un enlace ester a uno o mas hidroxilos de una epotilona de la invencion usando un protocolo segun se ha descrito esencialmente en la Patente U.S. num. 5.977.163.
Los sitios de conjugacion particulares incluyen tambien el hidroxilo de carbono-21 en el caso de derivados 21 -hidroxi de la presente invencion. Otros sitios de conjugacion incluyen, aunque sin limitacion, el hidroxilo de carbono 3 y/o el hidroxilo de carbono 7.
Los agentes de tamponamiento adecuados incluyen: acido acetico y una sal (1-2% p/v); acido citrico y una sal (1-3% p/v); acido borico y una sal (0,5-2,5% p/v), y acido fosforico y una sal (0,8-2% p/v). Los conservantes adecuados incluyen cloruro de benzalconio (0,003-0,03% p/v), clorobutanol (0,3-0,9% p/v), parabenos (0,01-0,25% p/v) y timerosal (0,004-0,02% p/v).
Los ventriculos cerebrales pueden ser canulados o cateterizados segun se conoce bien en el estado de la tecnica y segun se ha descrito en varios libros de texto neoquirurgicos. Esto se denomina insercion de un cateter ventricular o drenaje o ventriculostomia. Se puede perforar un orificio de tamano variable en el craneo y la duramadre externa que cubre el cerebro incisionado. La piamadre se incisiona y se inserta un cateter (un tubo hueco realizado generalmente de elastomero de silicona de algun otro compuesto biocompatible, no absorbible) a traves del cerebro en el ventriculo elegido. Este es normalmente el ventriculo lateral pero cualquier otro ventriculo podria ser cateterizado. Se puede usar el cateter para monitorizar la presion en el interior de la cabeza, para drenar CSF o para administrar sustancias en el CSF. La Figura 8 muestra un ejemplo de una vista del suministro de la composicion farmaceutica que comprende la suspension de microparticulas de bloqueante del canal del calcio activado por voltaje, a los ventriculos cerebrales a traves de un cateter intraventricular. La Figura 9 muestra una representacion esquematica de aplicacion de la composicion farmaceutica que comprende un bloqueante del canal del calcio activado por voltaje en, o sobre, microparticulas que son portadas por el flujo de CSF a cada una de las arterias del espacio subaracnoideo.
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Conforme a algunas realizaciones, la composicion farmaceutica que comprende el bloqueante del canal del calcio activado por voltaje puede ser suministrada a los ventnculos cerebrales y a continuacion ser portada por el flujo de fluido cerebroespinal (CSF) hasta al menos una arteria cerebral del espacio subaracnoideo para efectuar una liberacion localizada de una cantidad terapeuticamente efectiva del bloqueante del canal del calcio activado por voltaje, tratando o reduciendo con ello la incidencia o la gravedad de la al menos una complicacion retardada causada por una enfermedad, desorden o condicion subyacente o por una lesion subita del cerebro, y mejorar el pronostico. De acuerdo con una realizacion, el sitio de suministro es al menos un ventrfculo cerebral. Puesto que el bloqueante del canal del calcio activado por voltaje se suministra localmente al sitio de la lesion cerebral, la dosis requerida para tratar o reducir la gravedad de la al menos una complicacion retardada es mas baja, eludiendo los efectos colaterales indeseados asociados al suministro sistemico de dosis mas altas tal como la hipotension.
Conforme a una realizacion, la composicion farmaceutica que comprende el bloqueante del canal del calcio activado por voltaje puede ser suministrado insertando un cateter en el ventrfculo e inyectando la composicion farmaceutica a traves del cateter de tal modo que la composicion farmaceutica emana desde el extremo del cateter localmente en el ventrfculo.
De acuerdo con otra realizacion, la composicion farmaceutica se proporciona a modo de una inyeccion de bolo unica. Conforme a otra realizacion, la inyeccion se repite despues de un perfodo de tiempo predeterminado. Conforme a algunas de esas realizaciones, el perfodo de tiempo predeterminado podrfa estar en la gama desde 1 minuto a mas de 10 dfas, o incluso mas. Por ejemplo, se puede proporcionar una inyeccion de repeticion si la monitorizacion del paciente mostrara que el paciente tuviera aun evidencia de vasoespasmo angiografico y/o DCI. La circulacion de CSF podrfa llevar la composicion farmaceutica fuera de los ventnculos hacia el espacio subaracnoideo. La circulacion de CSF se ralentiza con frecuencia tras la SAH y el espacio subaracnoideo contiene coagulos de sangre. De ese modo, la composicion farmaceutica puede resultar atrapada en los coagulos de sangre y con ello, podrfa existir liberacion localizada del (de los) agente(s) farmaceutico(s) desde la composicion donde podrfa(n) ejercer un efecto farmacologico en las arterias adyacentes y el cerebro.
Mas en general, la composicion de la presente invencion proporciona un numero de ventajas sobre la administracion sistemica, ya sea oralmente o ya sea por infusion. Como ejemplo, la nimodipina debe ser ahora administrada como infusion intravenosa continua o bien oralmente como pfldoras proporcionadas cada 2 a 4 horas. La concentracion de bloqueante del canal del calcio activado por voltaje en el CSF localmente donde ejercen su efecto, es mas alta y la concentracion de plasma es mas baja que cuando el bloqueante del canal del calcio activado por voltaje se administra oralmente o intravenosamente. Esto da como resultado un efecto farmacologico localizado en las arterias del cerebro y/o en el cerebro, con un menor efecto en el cuerpo. Los efectos colaterales en el cuerpo, tal como hipotension, es menos probable que ocurran. Algunos agentes farmacologicos no cruzan bien la barrera hematoencefalica con la administracion sistemica. La administracion directamente en un ventrfculo cerebral solventa este problema. La dosis total de bloqueantes del canal del calcio activados por voltaje administrados, es mucho mas baja que la administrada sistemicamente de modo que se rebaja el riesgo de otros efectos colaterales y de efectos colaterales desconocidos.
Conforme a algunas realizaciones, la composicion farmaceutica que comprende el bloqueante del canal del calcio activado por voltaje esta contenida en un sistema de liberacion controlada. Con el fin de prolongar el efecto de un medicamento, resulta con frecuencia deseable ralentizar la absorcion del medicamento. Esto puede realizarse con el uso de una suspension lfquida de material cristalino o amorfo con una pobre solubilidad en agua. La velocidad de absorcion del medicamento depende entonces de su tasa de disolucion, la cual, a su vez, puede depender del tamano del cristal y de la forma cristalina. Por ejemplo, conforme a algunas realizaciones, se usa un Sistema de Suministro SABER™ que comprende un componente base de alta viscosidad, tal como acetato isobutirato de sacarosa (SAIB), para proporcionar liberacion controlada del bloqueante del canal del calcio activado por voltaje. (Vease la Patente U.S. num. 5.747.058 y la Patente U.S. num. 5.968.542). Cuando el SAIB de alta viscosidad se formula con medicamento, excipientes biocompatibles y otros aditivos, la formulacion resultante es suficientemente lfquida como para ser inyectada facilmente con jeringas y agujas estandar. Tras la inyeccion de una formulacion SABER™, los excipientes se difunden hacia fuera, dejando un deposito viscoso.
De acuerdo con algunas realizaciones, la composicion comprende un implante de liberacion sostenida de largo plazo que puede ser particularmente adecuado para el tratamiento de condiciones cronicas. El termino liberacion de “largo plazo” significa que el implante esta construido y dispuesto de modo que suministra niveles terapeuticos del ingrediente activo durante al menos 7 dfas, y con preferencia desde alrededor de 30 a alrededor de 60 dfas. Los implantes de liberacion sostenida de largo plazo son bien conocidos por los expertos en la materia, e incluyen algunos de los sistemas de liberacion descritos en lo que antecede.
Medios de administracion
De acuerdo con una realizacion, el medio para la administracion es (1) a traves de inyeccion quirurgica de modo que la formulacion se situa en un sitio en relacion de proximidad cercana con la arteria cerebral afectada por la lesion del cerebro, de tal modo que una cantidad terapeutica de la composicion farmaceutica se suministra en el espacio
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subaracnoideo.
De acuerdo con otra realizacion, el medio para la administracion es (2) a traves de un cateter localmente en un ventriculo cerebral de tal modo que la formulacion es transportada por la circulacion de CSF para que contacte con la arteria cerebral afectada por la lesion de cerebro, de tal modo que se suministre una cantidad terapeutica de la composicion farmaceutica al espacio subaracnoideo.
Conforme a otra realizacion, el sistema de suministro de microparticulado semisolido comprende, en todo o en parte, un semisolido biocompatible, biodegradable, viscoso, en donde el semisolido comprende un hidrogel, en donde el hidrogel comprende el bloqueante del canal del calcio activado por voltaje. El termino “hidrogel”, segun se usa en la presente memoria, se refiere a una sustancia que da como resultado una estructura solida, semisolida, seudoplastica o plastica que contiene un componente acuoso necesario para producir una masa gelatinosa o perlada. El hidrogel incorpora y retiene cantidades significativas de H2O, que eventualmente alcanzaran un contenido de equilibrio en presencia de un entorno acuoso. En una realizacion, el gliceril monooleato, mencionado en lo que sigue como GMO, es el sistema de suministro de semisolido o hidrogel previsto. Sin embargo, muchos hidrogeles, polimeros, composiciones de hidrocarburo y derivados del acido graso que tengan propiedades ffsicas/qufmicas similares con respecto a viscosidad/rigidez, pueden funcionar como sistema de suministro de semisolido.
En una realizacion, el sistema de gel se produce calentando el GMO por encima de su punto de fusion (40-50 °C) y anadiendo una solucion de electrolito o tampon de base acuosa caliente, tal como por ejemplo, solucion salina tampon de fosfato o normal, que produce de ese modo una estructura tridimensional. El tampon de base acuosa puede comprender otras soluciones o combinaciones acuosas que contengan solventes semipolares.
El GMO proporciona un hidrogel de base predominantemente lipida, que tiene la capacidad de incorporar materiales lipofilicos. El termino “lipofilico”, segun se utiliza en la presente memoria, se refiere a que prefiere o posee una afinidad por un entorno no polar en comparacion con un entorno polar o acuoso. El GMO proporciona ademas canales acuosos internos que incorporan y suministran compuestos hidrofilicos. El termino “hidrofilico”, segun se utiliza en la presente memoria, se refiere a un material o una sustancia que tiene afinidad por sustancias polares, tales como el agua. Se entiende que a temperatura ambiente (-25 °C), el sistema de gel puede presentar diferentes fases que comprenden una amplia gama de medidas de viscosidad.
En una realizacion, se utilizan dos fases del sistema de gel debido a sus propiedades a temperatura ambiente y a temperatura (37 °C) y pH (7,4) fisiologicos. Dentro de las dos fases del sistema de gel, la primera fase es una fase lamelar de aproximadamente un 5% a aproximadamente un 15% de contenido de H2O, y aproximadamente un 95% a aproximadamente un 85% de contenido de GMO. La fase lamelar es un fluido moderadamente viscoso, que puede ser facilmente manipulado, vertido e inyectado. La segunda fase es una fase cubica consistente en aproximadamente un 15% a aproximadamente un 40% de contenido de H2O y aproximadamente un 85% - 60% de contenido de GMO. Esto tiene un contenido de agua de equilibrio de aproximadamente un 35% a aproximadamente un 40% en peso. El termino “contenido de agua de equilibrio”, segun se utiliza en la presente memoria, se refiere a un contenido maximo de agua en presencia de exceso de agua. De ese modo, la fase cubica incorpora agua desde aproximadamente un 35% hasta aproximadamente un 40% en peso. La fase cubica es altamente viscosa. La viscosidad excede de 1,2 millones de centipoises (cp) cuando se mide mediante un viscosimetro Brookfield, donde 1,2 millones cps es la medicion de viscosidad maxima obtenible a traves de la configuracion de copa y globo del viscosimetro Brookfield. En algunas de esas realizaciones, se puede incorporar un agente terapeutico en el semisolido con el fin de proporcionar un sistema para liberacion continua, sostenida. En algunas realizaciones, el agente terapeutico es un bloqueante del canal del calcio. En algunas de esas realizaciones, el agente terapeutico es un bloqueante del canal del calcio de dihidropiridina. En algunas realizaciones, el agente terapeutico es nimodipina. En algunas de esas realizaciones, se pueden incorporar otros agentes terapeuticos, agentes biologicamente activos, drogas, medicamentos y sustancias inactivas en el semisolido para proporcionar un efecto terapeutico biologico, fisiologico o terapeutico local en el cuerpo a varias velocidades de liberacion.
En algunas realizaciones se utilizan formulaciones modificadas semisolidas alternativas y metodos de produccion de tal modo que la naturaleza liofilica del semisolido se altera, o como alternativa, los canales acuosos contenidos en el interior del semisolido se alteran. De ese modo, se pueden difundir varios agentes terapeuticos en concentraciones variables desde el semisolido a diferentes tasas, o ser liberados desde el mismo con el tiempo a traves de los canales acuosos del semisolido. Se pueden utilizar sustancias hidrofilicas para alterar la consistencia del semisolido o la liberacion de agente terapeutico mediante modificacion de la viscosidad, fluidez, tension superficial o la polaridad del componente acuoso. Por ejemplo, el gliceril monoestearato (GMS), que es estructuralmente identico al GMO con la excepcion de un doble enlace en el carbono 9 y el carbono 10 de la porcion de acido graso en vez de un enlace simple, no gelifica con el calentamiento y la adicion de un componente acuoso como lo hace el GMO. Sin embargo, debido a que el GMS es un surfactante, el GMS es miscible en H2O hasta aproximadamente un 20% en peso/peso. El termino “surfactante”, segun se usa en la presente memoria, se refiere a un agente activo superficial que es miscible en H2O en concentraciones limitadas asi como tambien en sustancias polares. Tras calentamiento y agitacion, la combinacion de 80% de H2O / 20% de GMO produce una pasta expandible que tiene una consistencia semejante a una locion de manos. La pasta se combina a continuacion con GMO fundido de modo que forma el gel
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de fase cubica que procesa una alta viscosidad mencionada en lo que antecede.
Conforme a otra realizacion, se utiliza gelatina hidrolizada, tal como Gelfoam™ comercialmente disponible, para modificar el componente acuoso. Se puede disponer una concentracion de aproximadamente un 6,25% a un 12,50% de Gelfoam™ en peso, en aproximadamente un 93,75% a un 87,50%, respectivamente, en peso de H2O o de otro tampon de base acuosa. Tras calentamiento y agitacion, la combinacion de H2O (u otro tampon acuoso)/Gelfoam™ produce una sustancia gelatinosa espesa. La sustancia resultante se combina con GMO; el producto asi formado se hincha y forma un gel translucido, altamente viscoso, que es menos maleable en comparacion con un gel de GMO puro solamente.
De acuerdo con otra realizacion, se pueden utilizar polietileno glicoles (PEGs) para modificar la componente acuosa para que ayude a la solubilizacion del medicamento. Se puede disponer una concentracion de aproximadamente un 0,5% a un 40%de PEGs (dependiendo del peso molecular del PEG), en peso, en aproximadamente un 99,5% a un 60% de H2O u otro tampon de base acuosa, en peso. Tras calentamiento y agitacion, la combinacion de H2O (u otro tampon acuoso)/PEG produce un liquido viscoso en una sustancia semisolida. La sustancia resultante se combina con GMO, con lo que el producto asi formado se hincha y forma un gel altamente viscoso.
De acuerdo con algunas realizaciones, el bloqueante del canal del calcio activado por voltaje se libera desde el semisolido mediante difusion, posiblemente de manera bifasica. Una primera fase incluye, por ejemplo, un medicamento lipofilico contenido en el interior de la membrana lipofilica que se difunde desde la misma hacia el canal acuoso. La segunda fase incluye la difusion del medicamento desde el canal acuoso hacia el ambiente externo. Al ser lipofilico, el medicamento puede orientarse en si mismo en el interior del gel de GMO, en el interior de su estructura bicapa lipida propuesta. De ese modo, una incorporacion mayor de aproximadamente el 7,5% del medicamento en peso en el GMO, provoca una perdida de la integridad de la estructura tridimensional con lo que el sistema de gel ya no mantiene mas la fase cubica semisolida, y revierte al liquido de la fase lamelar viscosa. En algunas de esas realizaciones, el agente terapeutico es nimodipina. En algunas de esas realizaciones, el agente terapeutico es un bloqueante del canal del calcio. En algunas de esas realizaciones, el agente terapeutico es un bloqueante de proteina del potencial receptor transitorio. Conforme a otra realizacion, se incorpora alrededor del 1% a alrededor del 45%, en peso, de agente terapeutico en un gel de GMO a temperatura fisiologica sin interrupcion de la estructura tridimensional normal. Como resultado, este sistema permite la capacidad de una flexibilidad significativamente incrementada con las dosis de medicamento. Debido a que el sistema de suministro es maleable, este puede ser suministrado y manipulado en un sitio de implante, por ejemplo adyacente a las arterias cerebrales o al espacio subaracnoideo, con el fin de que se adhiera y conforme segun los contornos de las paredes, espacios u otros vacios del cuerpo, asi como rellene completamente los vacios existentes. El sistema de suministro asegura la distribucion de medicamento y el suministro uniforme de medicamento a traves del sitio de implante. La facilidad de suministro y manipulacion del sistema de suministro en el interior de un espacio, por ejemplo, aunque sin limitacion al espacio subaracnoideo, se facilita mediante un aparato de suministro de semisolido. Un aparato de suministro de semisolido facilita el suministro objetivado y controlado del sistema de suministro.
Alternativamente, la presente invencion proporciona un sistema de suministro semisolido, que actua como vehiculo para el suministro local de agentes terapeuticos, comprende una sustancia lipofilica, hidrofilica o anfofilica, solida o semisolida, calentada por encima de su punto de fusion y a continuacion seguido de la inclusion de un componente acuoso caliente con el fin de producir una composicion gelatinosa de viscosidad variable en base al contenido de agua. El (los) agente(s) terapeutico(s) se incorpora(n) y dispersa(n) en el componente lipofilico fundido o componente tampon acuoso con anterioridad a la mezcla y formacion del sistema semisolido. La composicion gelatinosa se situa en el interior del aparato de suministro semisolido para su posterior colocacion, o deposicion. Al ser maleable, el sistema de gel se suministra facilmente y se manipula a traves del aparato de suministro semisolido en un sitio de implante, donde se adhiere y adapta a los contornos del sitio de implantacion, a los espacios u otros vacios del cuerpo, asi como rellena completamente todos los vacios existentes. Alternativamente, un componente microparticulado, que comprende un sistema biocompatible polimerico o no polimerico, se utiliza para producir microesferas que tienen un agente terapeutico atrapado en las mismas. A continuacion de los metodos de procesamiento final, las microesferas se incorporan en el sistema semisolido y posteriormente se situan en el interior del aparato de suministro semisolido para ser suministradas facilmente desde el mismo a un sitio de implante o espacio comparable, con lo que el agente terapeutico se libera posteriormente desde el mismo mediante (un) mecanismo(s) de liberacion de medicamento.
III. Metodos
Efecto Terapeutico
De acuerdo con otra realizacion, mejorar el apetito.
la
implantacion
de la composicion farmaceutica en
el
cerebro
danado puede
De acuerdo con otra realizacion, mejorar la ataxia o paresis.
la
implantacion de la composicion
farmaceutica en
el
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De acuerdo con algunas realizaciones, la composicion farmaceutica se inyecta en los ventriculos cerebrales a traves de un cateter o tubo insertado en uno de los ventriculos laterales, tercero o cuarto, o en las cisternas subaracnoideas del cerebro.
Bloqueante del canal del calcio activado por voltaje
Segun se utiliza en la presente memoria, las formas en singular “un”, “una” y “el” incluyen los referentes en plural a menos que el contexto exprese claramente otra cosa. Por ejemplo, la referencia a un “polipeptido” significa uno o mas polipeptidos.
Donde se proporcione una gama de valores, debe entenderse que cada valor interviniente, hasta un decimo de la unidad del limite inferior a menos que el contexto exprese claramente otra cosa, entre el limite superior y el inferior de esa gama y de cualquier otro valor establecido o interviniente de esa gama establecida, esta abarcado dentro de la invencion. Los limites superior e inferior de esas gamas mas pequenas que pueden ser incluidos de forma independiente en las gamas mas pequenas, estan tambien abarcados dentro de la invencion, sujetos a cualquier limite especificamente excluido en la gama establecida. Donde la gama establecida incluya uno de esos, o ambos, limites, las gamas que excluyen cualquiera de esos limites excluidos estan tambien incluidas en la invencion.
A menos que se defina otra cosa, todos los terminos tecnicos y cientificos usados en la presente memoria tienen el mismo significado que el entendido habitualmente por un experto en la tecnica a la que pertenece la presente invencion. Aunque se pueden usar tambien cualesquiera metodos y materiales similares o equivalentes a los que se han descrito en la presente memoria en la puesta en practica o en las pruebas de la presente invencion, los metodos y los materiales preferidos van a ser descritos ahora.
Ejemplos
Los ejemplos que siguen se presentan con vistas a proporcionar a los expertos en la materia una divulgacion y descripcion completas sobre como realizar y usar la presente invencion, y no se pretende limitar el alcance de lo que los inventores consideran su invencion ni se pretende que signifique que los experimentos que siguen son todos o los unicos experimentos realizados. Se han hecho esfuerzos para asegurar la precision con respecto a los numeros usados (por ejemplo, cantidades, temperaturas, etc.), pero se deben tener en cuenta algunos errores y desviaciones experimentales. A menos que se indique otra cosa, las partes son partes en peso, el peso molecular es el peso molecular medio, la temperatura esta en grados centigrados, y la presion esta en, o proxima a, la atmosferica.
Ejemplo 1 (ejemplo de referencia). Estudio piloto 1 - Efecto de la formulacion de nimodipina sobre el vasoespasmo cerebral en una hemorragia subaracnoidea (SAH) Modelo de perro
MATERIALES Y METODOS
Formulacion
La formulacion de prueba de la formulacion de nimodipina microparticulada que contiene una distribucion uniforme de tamano de particula, se preparo combinando una solucion de polimero (por ejemplo, una mezcla de glicolida- lactida al 50-50) con un solvente en presencia de nimodipina. La mezcla fue anadida a una solucion acuosa que contenia surfactante para formar una emulsion y el solvente fue extraido para producir la formulacion de nimodipina microparticulada fluida. La carga de medicamento inicial fue de un 65%, es decir, un 65% de nimodipina y un 35% de polimero. El tamano medio de particula fue de alrededor de 52 p.
La formulacion de nimodipina microparticulada se combino con un portador farmaceutico para formar la composicion farmaceutica de la invencion descrita. Cuando el medio de suministro es un aparato de inyeccion quirurgica y el sitio de suministro esta en relacion de proximidad cercana con una arteria cerebral en un espacio subaracnoideo, se mezcla un vehiculo (por ejemplo, solucion salina (hidroxil propil metil celulosa (HPMC) en solucion salina tamponada de fosfato (PBS))), con la formulacion de nimodipina microparticulada. La formulacion de placebo contenia las microparticulas creadas sin nada de nimodipina mas el vehiculo.
Grupos de tratamiento
Se asigno un total de 6 perros macho al estudio segun se ha representado en la Tabla 1.
Tabla 1. Asignaciones de grupos de tratamiento
Tabla 1. Asignaciones de Grupos (Estudio 1)
Numero de Grupo
Tratamiento Numero de Animales Macho
1
Administracion intracisternal de formulacion de placeo microparticulada mas un vehiculo de solucion salina 2
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Administracion intracisternal de formulacion de nimodipina microparticulada a baja dosisa mas un vehiculo de solucion salina
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Administracion intracisternal de formulacion de nimodipina miocroparticulada a alta dosisb mas un vehiculo de solucion 2
salina
a 10 mg de dosis suministrada b 30 mg de dosis suministrada
Administration
Los articulos de control (Formulacion de Placebo Microparticulada) y de prueba (Formulacion de Nimodipina Microparticulada a Baja Dosis o Formulacion de Nimodipina Microparticulada a Alta Dosis), fueron administrados una vez durante la cirugia en el dia 1, mediante inyeccion en la cisterna magna (el espacio subaracnoideo ensanchado entre la superficie caudal del cerebelo y la superficie dorsal de la medula oblonga). Los niveles de dosificacion para los grupos tratados fueron de 10 mg o de 30 mg a un volumen de dosificacion fijo de 0,25 ml (Formulacion de Placebo Microparticulada), 0,17 ml o 0,18 ml (Formulacion de Nimodipina Microparticulada a Baja Dosis), o 0,46 ml (Formulacion de Nimodipina Microparticulada a Alta Dosis). Las jeringas proporcionadas se cargaron con 16 y 40 mg de Formulacion de Nimodipina Microparticulada a Baja Dosis y Formulacion de Nimodipina Microparticulada a Alta Dosis, respectivamente; esto tuvo en cuenta el sobrellenado necesario para rellenar el volumen muerto en el sistema de suministro. Puesto que los materiales fueron administrados mediante el procedimiento de reconstitucion/inyeccion, las dosis suministradas fueron de aproximadamente 10 mg y 30 mg. El grupo de control recibio el articulo de control (Formulacion de Placebo Microparticulada) de la misma manera que los grupos tratados.
Para la reconstitucion/inyeccion, se fijo una jeringa que comprendia diluyente, por medio de un conector, a una jeringa que comprendia la formulacion de nimodipina microparticulada. Un embolo fue sometido a ciclos para arrastrar el vehiculo hacia la formulacion microparticulada. La composicion farmaceutica resultante fue empujada a continuacion hacia la jeringa izquierda, la cual se desconecto del conector. Para el suministro, la composicion era inyectable, ya sea por medio de una aguja quirurgica o bien puede ser acoplada a, o inyectada a traves de, una canula o cateter de cualquier tamano apropiado.
PROCEDIMIENTOS QUIRURGICOS
En el dia 1, los perros fueron pesados, se recogio sangre basal y se monitorizaron en cuanto a presion sanguinea, temperatura, frecuencia cardiaca, oxigeno y gases en sangre, mediante el procedimiento quirurgico. Se realizo angioplastia cerebral a traves de una arteria vertebral. Se capturaron imagenes usando factores de exposicion identicos y amplificacion para cada angiograma. Se incluyo un estandar de amplificacion interna en cada angiograma.
A continuacion de la angiografia, los animales se pusieron boca abajo y se punciono la cisterna magna perpendicularmente con una aguja espinal de calibre 18. Se permitio que drenara un volumen objetivo de 0,3 ml/kg de CSF espontaneamente, despues de lo cual se extrajeron 0,5 ml/kg de sangre fresca, autologa, no heparinizada, desde el cateter femoral y se inyectaron en la cisterna magna a una velocidad de aproximadamente 5 ml/minuto. Aproximadamente se inyecto la mitad del volumen de sangre, a continuacion se administro la formulacion de placebo o de nimodipina a una velocidad de 5 ml/minuto. Una vez que se completo la administracion de las formulaciones de placebo microparticulado o de nimodipina microparticulada (dosis baja y dosis alta), se inyecto el resto de la sangre. La aguja se retiro inmediatamente tras la inyeccion. El animal fue inclinado 30° cabeza abajo durante la inyeccion de sangre cisternal y se mantuvo en esa posicion durante 15 minutos a continuacion de que se completara la inyeccion. El animal se puso en posicion supina, se retiro el cateter femoral, y se ligo la ateria femoral. La incision se cerro de una manera estandar.
En el dia 3, los perros se dispusieron bajo anestesia general y se repitio la inyeccion de sangre cisternal. En los dias 8 y 15, los animales se anestesiaron, y se repitio la angiografia y la extraccion de CSF desde la cisterna magna. Tras la angiografia en el dia 15, los animales no fueron recuperados de la anestesia. Estos fueron sometidos a eutanasia bajo anestesia, perfundidos con solucion salina tamponada de fosfato, y a continuacion con formalina tamponada neutra, y los cerebros sometidos a analisis histologico segun se ha descrito con anterioridad.
El vasoespasmo se evaluo comparando los diametros de las arterias basilares en los dias 1, 8 y 15. Los datos angiograficos fueron analizados de forma independiente por parte de cuatro controladores que fueron cegados respecto al grupo animal. Las medias de los cinco diametros de lumen para cada animal, fueron promediadas para obtener un diametro de lumen medio para cada animal en cada instante de tiempo.
El porcentaje de vasoespasmo individual se determino para cada animal en los dias 8 y 15 usando la formula (1):
5
10
15
20
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40
45
[DiametroMedioDeLumenDeSeguimiento(Dia8o15)] - [DiametroMedioDeLumenDeLmeaBase(Dia1)]
DiametroMedioDeLumenDeLfneaBase
x 100
(1)
Se determino tambien el porcentaje medio de vasoespasmo durante los dias 8 y 15 para cada grupo. La Figura 10 muestra el porcentaje (%) de cambios en los diametros medios arteriales basilares a continuacion del tratamiento en la cisterna magna del espacio subaracnoideo con una dosis baja (10 mg) de formulacion de nimodipina, una dosis alta (30 mg) de formulacion, y placebo. La Tabla 2 resume el error medio y estandar, y la desviacion media y estandar para el porcentaje de vasoespasmo.
Tabla 2. Resumen de datos de porcentaje de vasoespasmo a partir del examen de angiogramas
Tabla 2: Resumen de datos a partir del examen de angiogramas (Estudio 1)
Placebo Dia 8 Dosis Baja Dia 8 Dosis Alta Dia 8 Placebo Dia 15 Dosis Baja Dia 15 Dosis Alta Dia 15
Media
-24 -9,925 1,225 -17,325 -24 0,65
Error Estandar
2,543947064 1,5665115 5,999774301 5,735761 1,807392 2,128575
Media
-24,95 -10,6 -3,15 -13,8 -25,6 -1,2
Desviacion Estandar
5,087894129 3,133023 11,9995486 11,47152 3,614784 4,257151
En el dia 8, el diametro medio de la arteria basilar se redujo un 24% en los animales de control cuando se comparo con el valor de base. Los animales tratados con una dosis baja de microparticulas de nimodipina tuvieron una reduccion media en el diametro de la arteria basilar cuando se compararon con el valor de base. Los animales tratados con la dosis alta de microparticulas de nimodipina tuvieron un incremento medio del diametro de la arteria basilar de un 1,2% en comparacion con el valor de base.
En el dia 5, la reduccion media del diametro de la arteria basilar para los animales de control (tratados con placebo) fue del -17,3% cuando se compararon con el valor de base. Los animales tratados con la dosis baja de microparticulas de nimodipina tuvieron una reduccion media del -24% en el diametro de la arteria basilar en comparacion con el valor de base. Los animales tratados con la dosis alta de microparticulas de nimodipina tuvieron un incremento medio del diametro de la arteria basilar del 0,7% en comparacion con el valor de base. No se realizo analisis estadistico debido al pequeno numero de animales estudiados.
Este ejemplo muestra que: (1) en el dia 8, el estrechamiento de la arteria basilar fue mayor para al grupo de control, seguido del grupo de dosis baja, y mas bajo para el grupo de dosis alta; y (2) en el dia 15, el estrechamiento de la arteria basilar era mayor que el control en los grupos de dosis baja y mas bajo para el grupo de dosis alta. Debido al pequeno numero de animales en estudio, el cambio en la arteria basilar en el grupo de dosis baja en el dia 15 estuvo dentro de la variacion estadistica esperada.
Los hallazgos clinicos que se consideraron que estaban asociados a los procedimientos del estudio, se limitaron a observaciones de actividad disminuida y a inapetencia. La actividad disminuida se aprecio en la totalidad de los 6 animales durante la primera semana del estudio en un animal tratado con placebo y en uno tratado con microparticulas de nimodipina de dosis baja durante la segunda semana. La inapetencia se noto en 5 de los 6 animales durante la primera semana, y en 4 de los 6 animales la segunda semana. Los hallazgos estuvieron presentes en animales de los grupos de todas las dosis y por lo tanto se considero que era el procedimiento de estudio relacionado.
Observaciones de comportamiento
Las observaciones en cuanto a morbilidad, mortalidad, lesion, y la disponibilidad de alimento y agua, se realizaron dos veces diariamente para todos los animales. Los pesos corporales se midieron y se registraron con anterioridad a la aleatorizacion y semanalmente durante el estudio. Se llevo a cabo un examen fisico completo sobre todos los animales por parte de un veterinario de la plantilla.
Las observaciones de comportamiento se realizaron por parte de un veterinario de la plantilla sobre una base diaria para cada animal inscrito en el estudio. El comportamiento de cada animal fue examinado por un veterinario de la plantilla diariamente. El comportamiento perteneciente a las categorias de comportamiento en apetito, actividad y defecto neurologico, proporciono puntuaciones de comportamiento conforme a las Tablas 3-5.
La Tabla 3 proporciona las puntuaciones de comportamiento dadas para el apetito:
5
10
15
20
25
30
35
Tabla 3. Puntuacion de comportamiento para apetito
Apetito
Puntuacion
Observacion
2
Comida acabada
1
Dejo comida sin acabar
0
Apenas comio
La Tabla 4 proporciona puntuaciones de comportamiento para la actividad Tabla 4. Puntuaciones de comportamiento para la actividad________
Actividad
Puntuacion
Observacion
2
Activo, ladrando o de pie
1
Tumbado, estara de pie y caminara con algun estimulo
0
Casi siempre tumbado
La Tabla 5 proporciona puntuaciones de comportamiento para defectos neurologicos. El defecto neurologico puntuado fue la capacidad para caminar debido a ataxia o a paresis.
Tabla 5. Puntuaciones de comportamiento para defectos neurologicos_________________________________
Defectos neurologicos
Puntuacion
Observacion
2
Ningun deficit
1
Incapaz de caminar debido a ataxia o paresis
0
Imposible caminar o estar de pie debido a ataxia o paresis
La Figura 11 muestra un grafico de puntuaciones medias de comportamiento de perros sometidos a hemorragia subaracnoidea, que son tratados con placebo, con una dosis baja (10 mg) de formulacion de nimodipina microparticulada, o con una dosis alta (30 mg) de la formulacion de nimodipina microparticulada.
No existieron cambios consistentes o marcados en el apetito o la actividad ni tampoco ningun cambio en la funcion neurologica.
Ninguno de los procedimientos de estudio ni el tratamiento con placebo o microparticulas de nimodipina, se asocio con ningun cambio sustancial en el peso corporal. No existieron diferencias evidentes en los parametros hematologicos entre cualquier dosis de microparticula de nimodipina y el placebo.
Analisis del suero
El analisis de muestras de suero en cuanto a la nimodipina mostro concentraciones mas altas en el dia 3 con niveles detectables de nimodipina aun presentes el dia 15 (Figura 7, Tabla 6). La Tabla 6 define las concentraciones sericas del medicamento (ng/ml) en perros sometidos a hemorragia subaracnoidea, cuando se tratan con placebo, con una dosis baja (10 mg) de formulacion de nimodipina microparticulada, o con una dosis alta (30 mg) de formulacion de nimodipina microparticulada. La Figura 12 muestra un grafico de las concentraciones sericas del medicamento (ng/ml) a traves del tiempo en perros sometidos a hemorragia subaracnoidea, cuando se trataron con placebo, con una dosis baja (10 mg) de formulacion de nimodipina microparticulada o con una dosis alta (30 mg) de formulacion de nimodipina microparticulada.
Las concentraciones sericas de nimodipina fueron mas altas en animales tratados con una dosis alta de microparticulas de nimodipina. La nimodipina no fue detectada en ningun instante de tiempo en los animales del placebo.
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Tabla 6. Concentraciones sericas del medicamento (ng/ml)__________________________
Tabla 6: Concentraciones sericas del medicamento (ng/ml) (Estudio 1)
Grupo
Dia 1,0h Dia 3, 0h Dia 8, 0h Dia 15, 0h
Placebo
Media 0 0 0
SD NA NA NA NA
Formulacion dosis 1
Media 0 1,51 1,5 0,559
SD NA 0,184 0,148 0,257
Formulacion dosis 2
Media 0 3,18 2,4 1,19
SD NA 0,856 0,834 0,219
Por debajo del limite de cuantificacion <0,200 ng/ml Por encima del limite de cuantificacion >200 ng/ml N = 2 por medicion
Analisis del fluido cerebroespinal (CSF)
El analisis de muestras de CSF encontro altas concentraciones sostenidas de nimodipina en los dias 3 y 8 tras la administracion de la dosis baja de microparticulas de nimodipina con concentraciones mas bajas presentes el dia 15. La Tabla 7 relaciona las concentraciones de medicamento (ng/ml) en el CSF procedentes de perros sometidos a hemorragia subaracnoidea, a una dosis baja (10 mg) de formulacion de nimodipina microparticulada, o a una dosis alta (30 mg) de formulacion de nimodipina microparticulada.
Las concentraciones de nimodipina del CSF fueron significativamente mas altas que las concentraciones sericas con la administracion de dosis alta y baja de microparticulas de nimodipina y todavia en el dia 15 se encontraban presentes concentraciones detectables. Una de las muestras mas alta en el dia 3 estuvo por encima del limite de cuantificacion (>500 ng/ml) y no fue re-comprobable debido a falta de muestra adicional. La significacion estadistica no pudo ser determinada debido al bajo numero de muestras. No se detecto nimodipina en ningun instante de tiempo en los animales del placebo.
Tabla 7. Concentraciones de nimodipina (ng/ml) del CSF para cada grupo de tratamiento Tabla 7: concentraciones de nimodipina (ng/ml) del CSF (Estudio 1)
Grupo
Dia 1,0h Dia 3, 0h Dia 8, 0h Dia 15, 0h
Placebo
Media 0 0 0 0
SD NA NA NA NA
Formulacion Dosis 1
Media 0 380 379 156
SD NA 151 NA 132
Formulacion Dosis 2
Media 0 5,78* 126 63,6
SD NA NA 168 88,2
Por debajo del limite de cuantificacion <0,500 ng/ml Por encima del limite de cuantificacion >500 ng/ml
* Una de las dos muestras de la Formulacion Dosis 2 estuvo por encima del limite de cuantificacion y no mantuvo muestra suficiente para comprobaciones adicionales N = 2 por medicion
Microscopia
La Figura 13 muestra la histopatologia de perros sometidos a hemorragia subaracnoidea (SAH) cuando se trataron con placebo (A) y cuando se trataron con la formulacion de nimodipina microparticulada a baja dosis (B). La Figura 14 muestra planos en seccion usados en experimentos del modelo canino. Los unicos hallazgos microscopicos consistieron en inflamacion granulomatosa entre minima y leve en el interior del espacio subaracnoideo del puente de Varolio y/o de la medula tanto en animales procedentes del grupo de la formulacion de nimodipina microparticulada de baja dosis como en uno de 2 animales del grupo de formulacion de nimodipina microparticulada de dosis alta. La inflamacion se caracterizo por agregados de celulas gigantes que engulleron el material extrano. Tambien se observo inflamacion subaguda minima o infiltrado perivascular linfocitico en unos pocos animales de los grupos. El ultimo hallazgo estuvo cercanamente asociado a la inflamacion granulomatosa.
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Se observo degeneracion entre minima y leve en uno de dos animales del grupo del placebo y en ambos animales del grupo de microparticulas de nimodipina de baja dosis. La degeneracion estuvo presente en la porcion ventral del puente de Varolio y/o en la medula, y se caracterizo por espacios de cavitacion parcialmente llenos con hemorragia, pequenos vasos proliferantes, y numeros elevados de celulas gliales/astrociticas. Ocasionalmente estuvieron presentes celulas vacuoladas espumosas. Estuvo presente hinchado/degeneracion axonal en el tejido cerebral adyacente. Este hallazgo se considero relacionado con el procedimiento de inyeccion y no fue un efecto de la composicion inyectada.
Se observo hemorragia meningea y/o fibroplasia en la mayor parte de los animales examinados y que estaban probablemente relacionadas con la necropsia y/o con el procedimiento de inyeccion.
Los estudios microscopicos mostraron inflamacion granulomatosa entre minima y leve en el interior del espacio subaracnoideo, degeneracion entre minima y leve y hemorragia meningea y/o fibroplasia en todos los grupos del tratamiento, es decir en el del placebo, en el de la formulacion de nimodipina microparticulada de baja dosis (10 mg) y en el de la formulacion de nimodipina microparticulada de alta dosis (30 mg).
Ejemplo 2. Estudio 2 - Efecto de las formulaciones de nimodipina sobre el vasoespasmo cerebral en una hemorragia subaracnoidea (SAH) Modelo de perro
MATERIALES Y METODOS
Formulacion
La formulacion de prueba de la formulacion de nimodipina que contenia una distribucion uniforme de tamano de microparticulas, se preparo combinando una solucion de polimero (por ejemplo, una mezcla de glicolida-lactida al 50-50) con un solvente en presencia de nimodipina. La mezcla fue anadida a una solucion acuosa que contenia surfactante para formar una emulsion y el solvente extraido para producir la formulacion de nimodipina microparticulada fluida. La carga inicial de medicamento fue del 65%, es decir, el 65% de nimodipina y el 35% de polimero. El tamano medio de particula fue de alrededor de 52 p.
La formulacion de nimodipina microparticulada se combina con un portador farmaceutico para formar la composicion farmaceutica de la invencion descrita. Cuando el medio para el suministro es un aparato de inyeccion quirurgica y el sitio de suministro esta en relacion de proximidad cercana a una arteria cerebral en un espacio subaracnoideo, un vehiculo que imparte espesamiento (por ejemplo, el acido hialuronico) se mezcla con la formulacion de nimodipina microparticulada (“formulacion de nimodipina 1”). Para la formulacion de nimodipina 2 microparticulada (“formulacion de nimodipina 2”), para el portador farmaceuticamente aceptable no se uso un vehiculo que imparte espesamiento como portador farmaceuticamente aceptable. La formulacion de placebo contenia las microparticulas mas el vehiculo, pero no nimodipina.
Grupos de tratamiento
Se asigno un total de 30 perros al estudio segun se presenta en la Tabla 8.
Tabla 8. Asignaciones de grupos de tratamiento
Numero de grupo
1
2
3
4
Tabla 8. Asignaciones de grupos (Estudio 2)
Tratamiento
Administracion intracisternal de formulacion de placebo microparticulada con HA seguido de Nimodipina oral
Administracion intracisternal de formulacion 1 de Nimodipina microparticulada (con HA) a la dosis 1a
Administracion intracisternal de formulacion 1 de Nimodipina microparticulada (con HA) a la dosis 2b
Administracion intraventricular de formulacion 2 de Nimodipina microparticulada (sin HA) a la dosis 2c
Numero de animales 4 machos + 4 hembras
4 machos + 4 hembras
3 machos + 3 hembras
4 machos + 4 hembras
a dosis suministrada de 40 mg b dosis suministrada de 100 mg c dosis suministrada de 100 mg
Administracion
La formulacion de nimodipina microparticulada (Formulacion 1) se administro a los grupos de tratamiento 2 y 3 con un vehiculo (por ejemplo, acido hialuronico) mediante inyeccion quirurgica en el interior de la cisterna magna del
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espacio subaracnoideo. La formulacion de nimodipina microparticulada (Formulacion 2) se administro al grupo de tratamiento 4 sin el vehiculo mediante jeringa a traves de un cateter (calibre 14 a calibre 18) en un ventriculo cerebral. La formulacion de placebo microparticulado se administro al grupo de tratamiento 1 (Control Oral) con un vehiculo (por ejemplo, acido hialuronico) mediante inyeccion quirurgica en el interior de la cisterna magna del espacio subaracnoideo. A continuacion de la administracion de formulacion de placebo microparticulada en el dia 1, el grupo de tratamiento 1 (Control Oral) recibio a continuacion capsulas de nimodipina oral (0,86 mg/kg) seis veces al dia hasta el dia 21. Se administro tambien a un grupo de placebo una formulacion de placebo microparticulada con un vehiculo (por ejemplo, acido hialuronico) mediante inyeccion quirurgica en el interior de la cisterna magna del espacio subaracnoideo. (Datos no representados). Los niveles de dosificacion suministrados para los grupos 2, 3 y 4 tratados han sido mostrados en la Tabla 8 que antecede. Las jeringas se cargaron con las composiciones farmaceuticas teniendo en cuenta el sobrellenado necesario para rellenar el volumen muerto del sistema de suministro. Las dosis suministradas fueron de aproximadamente 40 mg (dosis 1) y de 100 mg (dosis 2). Los grupos de control oral y de placebo recibieron el articulo de control de la misma manera que los grupos tratados.
Para reconstitucion/inyeccion, se sujeto una jeringa que comprendia diluyente, por medio de un conector, a una jeringa que comprendia la formulacion de nimodipina microparticulada. En el caso de los grupos 1, 2 y 3 de tratamiento, se sometio a ciclos un embolo para arrastrar el vehiculo hacia la formulacion microparticulada. La formulacion farmaceutica resultante fue empujada a continuacion hacia la jeringa izquierda, la cual se desconecto del conector. Para el suministro, la composicion es inyectable ya sea por medio de una aguja quirurgica o ya sea porque puede ser dotada de, e inyectada a traves de, una canula o cateter de tamano apropiado.
PROCEDIMIENTOS QUIRURGICOS
En el dia 1, los perros se pesaron, se recogio sangre basal, y se monitorizaron la presion sanguinea, la temperatura, la frecuencia cardiaca, el oxigeno y los gases de la sangre mediante el procedimiento quirurgico. Se realizo angiografia cerebral a traves de una arteria vertebral. Se capturaron imagenes usando identicos factores de exposicion y amplificacion para cada angiograma. Se incluyo un estandar de amplificacion interna en cada angiograma.
En el caso de los grupos de tratamiento 1, 2 y 3, tras la angiografia, los animales se pusieron boca abajo y se punciono la cisterna magna percutaneamente con una aguja espinal de calibre 14. Se permitio que un volumen objetivado de 0,3 ml/kg de CSF drenara espontaneamente, despues de lo cual se extrajeron 0,5 ml/kg de sangre fresca, autologa, arterial, no heparinizada desde el cateter femoral y se inyecto en la cisterna magna a una velocidad de aproximadamente 5 ml/minuto. Se inyecto aproximadamente la mitad del volumen de sangre, a continuacion se administro la formulacion de placebo microparticulada o la formulacion de nimodipina microparticulada a una velocidad de aproximadamente 5 ml/minuto. Una vez completada la administracion de formulacion de placebo o de nimodipina (dosis 1 y dosis 2), se inyecto la sangre restante. La aguja se retiro inmediatamente despues de la inyeccion. El animal se inclino 30° cabeza abajo durante la inyeccion de sangre cisternal y permanecio en esa posicion durante 15 minutos a continuacion de completarse la inyeccion. El animal se puso en posicion supina, se retiro el cateter femoral y se ligo la arteria femoral. La incision se cerro de una forma estandar.
En el caso del grupo de tratamiento 4, la formulacion de nimodipina microparticulada fue administrada a modo de inyeccion unica a traves de un cateter (calibre 14) en el ventriculo lateral a una velocidad de 5 ml/minuto.
En el dia 3, los perros se pusieron bajo anestesia general y se repitio la inyeccion de sangre cisternal (en el caso de los grupos de tratamiento 1, 2 y 3) o la administracion intraventricular (en el caso del grupo de tratamiento 4). En los dias 8 y 15, los animales fueron anestesiados, y se repitio la angiografia y la extraccion de CSF desde la cisterna magna. Tras la angiografia en el dia 15, los animales no se recuperaron de la anestesia. Se sometieron a eutanasia bajo la anestesia, fueron perfundidos con solucion salina tamponada de fosfato y a continuacion con formalina tamponada neutra, y los cerebros sometidos a analisis histologico segun se ha descrito con anterioridad.
Se evaluo el vasoespasmo comparando los diametros de las arterias basilares en los dias 1, 8 y 15. Los datos angiograficos fueron analizados de manera independiente por dos revisores que fueron cegados respecto al grupo animal. Los cinco diametros de lumen medios para cada animal fueron promediados a continuacion para obtener un diametro medio de lumen para cada animal en cada instante de tiempo. Se determino el porcentaje de vasoespasmo individual para cada animal para los dias 8 y 15 usando la formula (1):
[DiametroMedioDeLumenDeSeguimiento(Dia8o15)] - [DiametroMedioDeLumenDeLmeaBase(Dfa1)]
DiametroMedioDeLumenDeLineaBase
x 100
(1)
Se determino tambien el porcentaje medio de vasoespasmo para los dias 8 y 15 para cada grupo. La Figura 15 muestra los cambios de porcentaje (%) en los diametros medios de la arteria basilar a partir del valor de base siguiente al tratamiento en la cisterna magna del espacio subaracnoideo con la formulacion 1 de nimodipina, dosis 1 (40 mg), con la formulacion 1 de nimodipina, dosis 2 (100 mg), y con el control oral, asi como a continuacion de la administracion de la formulacion 2 de nimodipina, dosis 2 (100 mg), a un ventriculo cerebral. La Tabla 9 resume el
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error medio y estandar y la desviacion media y estandar para el porcentaje de vasoespasmo.
Tabla 9. Resumen de datos de porcentaje de vasoespasmo a partir de la revision de angiogramas
Tabla 9: Resumen de datos a partir de revision de angiogramas (Estudio 2)
Control Dfa 8 Formulacion 1,40 mg Dfa 8 Formulacion 1, 100 mg Dfa 8 Formulacion 2, 100 mg Dfa 8
Media
-27,89% -13,27% -9,38% -8,08%
Error Estandar
0,0300 0,0529 0,0558 0,0392
Control Dfa 15 Formulacion 1,40 mg Dfa 15 Formulacion 1, 100 mg Dfa 15 Formulacion 2, 100 mg Dfa 15
Media
-11,67% -3,60% -12,73% 1,13%
Error Estandar
0,0454 0,0430 0,0355 0,0326
El ejemplo muestra que en el dfa 8, los animales de control tratados con nimodipina oral tuvieron la mayor reduccion de diametro de la arteria basilar en comparacion con el valor de base, seguidos por los animales tratados con la formulacion 1 a una dosis de 40 mg, seguidos por los animales tratados con formulacion 1 a una dosis de 100 mg, y seguidos por los animales tratados con la formulacion 2 a una dosis de 100 mg mediante suministro intraventricular Los animales tratados con la formulacion 2 a una dosis de 100 mg mediante suministro intraventricular mostraron la reduccion mas baja en el diametro de la arteria basilar. La totalidad de las tres formulaciones fueron estadfsticamente significativas en el dfa 8 cuando se compararon con el control. En el dfa 15, el control y la dosis de 100 mg de la formulacion 1 tuvieron reducciones similares en el diametro de la arteria basilar, la formulacion 1 a una dosis de 40 mg fue inferior, y la formulacion 2 a una dosis de 100 mg no tuvo ninguna reduccion o una ligera dilatacion del diametro de la arteria basilar en comparacion con el valor de base. En el dfa 15, solamente la formulacion 2 a una dosis de 100 mg fue estadfsticamente significativa en comparacion con el control. Este ejemplo mostro que la totalidad de las tres formulaciones estaban capacitadas para reducir el vasoespasmo en comparacion con el control de nimodipina oral en el dfa 7, y que la formulacion 2 a una dosis de 100 mg estaba capacitada para reducir el vasoespasmo en comparacion con el control de nimodipina oral en el dfa 15.
Observaciones de comportamiento (Estudio 2)
Se realizaron observaciones en cuanto a morbilidad, mortalidad, lesiones y la disponibilidad de alimento y agua, dos veces al dfa para todos los animales. Se midieron los pesos corporales y se registraron con anterioridad a la aleatorizacion y semanalmente durante el estudio. Se realizo un examen ffsico completo sobre todos los animales por medio de una prueba previa de un veterinario de la plantilla.
Se realizaron observaciones de comportamiento por parte de un veterinario de la plantilla diariamente para cada animal involucrado en el estudio. El comportamiento de cada animal fue examinado por un veterinario de la plantilla diariamente. Se proporcionaron puntuaciones de comportamiento segun el comportamiento perteneciente a categorfas de comportamiento de apetito, actividad y defecto neurologico de acuerdo con las Tablas 3-5 anteriores.
No existieron cambios consistentes o importantes en el apetito o en la actividad, ni cambios en la funcion neurologica.
Analisis serico (Estudio 2)
Las Tablas 10a-10g relacionan las concentraciones sericas del medicamento (ng/ml) en perros sometidos a hemorragia subaracnoidea, cuando se trataron con la formulacion 1 de nimodipina, dosis 1 (40 mg), con la formulacion 1 de nimodipina, dosis 2 (100 mg), y con un control oral, asf como a continuacion de la administracion de la formulacion 2 de nimodipina, dosis 2 (100 mg), a un ventrfculo cerebral. La Figura 16 muestra un grafico de concentraciones sericas del medicamento (ng/ml) a traves del tiempo en perros sometidos a hemorragia subaracnoidea, cuando se trataron con formulacion 1 de nimodipina, dosis 1 (40 mg), formulacion 1 de nimodipina, dosis 2 (100 mg), y control oral, asf como a continuacion de la administracion de la formulacion 2 de nimodipina, dosis 2 (100 mg) a un ventrfculo cerebral.
La Figura 16 y las Tablas 10a-10g muestran que la formulacion 1 a una dosis de 40 mg y a una dosis de 100 mg, mostraron ambas concentraciones pico de plasma en el dfa 3, la formulacion 2 a una dosis de 100 mg mostro concentracion pico de plasma en el dfa 4, y la nimodipina oral tuvo una concentracion pico de plasma en el dfa 7. La formulacion 1 a 40 mg tuvo la concentracion pico mas baja (8,3 ng/ml), mientras que la formulacion 1 a 100 mg, la formulacion 2 a 100 mg y el control con nimodipina oral tuvieron todas aproximadamente las mismas concentraciones pico (13,6 ng/ml y 14,6 ng/ml, respectivamente). El ejemplo mostro que todas las formulaciones
tenfan concentraciones de plasma a, o por debajo de, las concentraciones maximas de plasma vistas en el control con nimodipina oral.
Tabla 10. Concentraciones sericas del medicamento (ng/ml) (Estudio 2)________________________________
Tabla 10a: Concentraciones de Nimodipina del Plasma (ng/ml) (Estudio 2)
Grupo
Dia 1, 0h Dia 1, 1h Dia 1,3h Dia 1,6h
Control
Media BLQ<0,200 BLQ<0,200 BLQ<0,200 0,3
SD NA NA NA 0,6
# 8 8 8 8
Formulacion 1,40 mg
Media BLQ<0,200 2,6 2,4 2,3
SD NA 0,7 1,4 0,9
# 8 8 7 8
Formulacion 1, 100 mg
Media BLQ<0,200 6,3 5,0 4,9
SD NA 2,6 2,5 2,1
# 6 6 6 6
Formulacion 2, 100 mg
Media BLQ<0,200 5,4 4,2 4,5
SD NA 1,0 0,8 0,9
# 8 8 8 8
Tabla 10b: Concentraciones de Nimodipina del Plasma (ng/ml) (Estudio 2)
Grupo
Dia 1, 12h Dia 1, 18h Dia 1,24h Dia 1,36h
Control
Media 0,9 1,8 3,4 6,5
SD 0,5 0,8 1,9 5,5
# 8 8 8 8
Formulacion 1,40 mg
Media 3,6 4,4 5,4 7,0
SD 1,9 2,3 2,7 3,4
# 8 8 8 8
Formulacion 1, 100 mg
Media 5,7 7,5 8,3 10,6
SD 2,1 2,7 3,2 4,7
# 6 6 6 6
Formulacion 2, 100 mg
Media 6,0 8,3 9,6 12,2
SD 1,9 3,1 3,8 5,8
# 8 8 8 8
Tabla 10c: Concentraciones de Nimodipina del Plasma (ng/ml)
Grupo
Dia 3, 0h Dia 4, 0h Dia 5, 0h Dia 6, 0h
Control
Media 8,9 9,4 7,0 10,5
SD 4,8 7,7 6,4 6,4
# 8 8 8 8
Formulacion 1,40 mg
Media 8,3 6,4 5,2 4,5
SD 4,0 2,0 1,8 1,4
# 8 8 8 8
Formulacion 1, 100 mg
Media 13,6 11,6 10,4 9,0
SD 6,1 5,2 4,7 4,5
# 6 6 6 6
Formulacion 2, 100 mg
Media SD # 13,0 5,4 8 14,6 5,1 8 12,8 3,7 8 11,8 3,7 8
Tabla 10d: Concentraciones de Nimodipina del Plasma (ng/ml) (Estudio 2)
Grupo
Dia 7, 0h Dia 8, 0h Dia 9, 0h Dia 10, 0h
Control
Media 14,6 8,1 7,0 6,3
SD 18,8 10,5 4,8 5,4
# 8 8 8 8
Formulacion 1,40 mg
Media 3,9 3,9 3,3 2,9
SD 0,9 0,9 1,1 0,8
# 8 8 8 8
Formulacion 1, 100 mg
Media 8,1 7,8 6,4 5,4
SD 3,9 3,9 3,0 2,6
# 6 6 6 6
Formulacion 2, 100 mg
Media 11,7 12,7 13,6 13,7
SD 4,5 4,2 4,1 4,3
# 8 8 8 8
Tabla 10e: Concentraciones de Nimodipina del Plasma (ng/ml) (Estudio 2)
Grupo
Dia 12, 0h Dia 14, 0h Dia 16, 0h Dia 18, 0h
Control
Media 3,5 2,6 4,3 5,2
SD 2,3 1,2 3,8 4,6
# 8 8 8 8
Formulacion 1,40 mg
Media 2,0 1,4 1,4 0,9
SD 0,8 0,7 0,6 0,4
# 8 8 6 6
Formulacion 1, 100 mg
Media 4,0 3,4 3,0 2,1
SD 2,3 1,8 1,2 1,0
# 6 6 4 4
Formulacion 2, 100 mg
Media 10,7 8,1 5,1 3,6
SD 4,2 3,4 2,4 2,0
# 8 8 6 6
Tabla 10f: Concentraciones de Nimodipina del Plasma (ng/ml) (Estudio 2)
Grupo
Dia 21,0h Dia 28, 0h Dia 38, 0h Dia 42, 0h
Control
Media 4,2 BLQ<0,200 BLQ<0,200 BLQ<0,200
SD 4,3 NA NA NA
# 8 4 3 3
Formulacion 1,40 mg
Media 0,5 0,1 BLQ<0,200
SD 0,3 0,2 NA NA
# 6 6 5 6
Formulacion 1, 100 mg
Media 1,3 0,2 BLQ<0,200 BLQ<0,200
SD 0,7 0,3 NA NA
# 4 4 2 2
5
10
15
20
25
30
Formulacion 2, 100 mg
Media SD # 1,6 1,0 6 0,7 1,0 3 BLQ<0,200 NA 1 BLQ<0,200 NA 1
Tabla 10g: Concentraciones de Nimodipina del Plasma (ng/ml) (Estudio 2)
Grupo
Dia 49, 0h
Control
Media BLQ<0,200
SD NA
# 3
Formulacion 1,40 mg
Media BLQ<0,200
SD NA
# 5
Formulacion 1, 100 mg
Media BLQ<0,200
SD NA
# 2
Formulacion 2, 100 mg
Media BLQ<0,200
SD NA
# 1
Analisis de fluido cerebroespinal (CSF) (Estudio 2)
Las Tablas 11 a-11 b relacionan las concentraciones de medicamento del CSF (ng/ml) en perros sometidos a hemorragia subaracnoidea, cuando se trataron con formulacion 1 de nimodipina, dosis 1 (40 mg), con formulacion 1 de nimodipina, dosis 2 (100 mg), y con control oral, asi como seguido de administracion de la formulacion 2 de nimodipina, dosis 2 (100 mg), a un ventriculo cerebral. La Figura 17 muestra un grafico de las concentraciones de medicamento del CSF (ng/ml) a traves del tiempo en perros sometidos a hemorragia subaracnoidea, cuando se trataron con formulacion 1 de nimodipina, dosis 1 (40 mg), con formulacion 1 de nimodipina, dosis 2 (100 mg), y con control oral, asi como seguido de la administracion de formulacion 2 de nimodipina, dosis 2 (100 mg), a un ventriculo cerebral.
La Figura 17 y las Tablas 11 a-11 b muestran que el control con formulacion de nimodipina oral, a una dosis de 0 mg, la formulacion 1, a una dosis de 100 mg, y la formulacion 2, a una dosis de 100 mg, presentaron todas unas concentraciones pico de nimodipina del CSF en el dia 3. El control con nimodipina oral tuvo una concentracion pico de nimodipina del CSF de 1,6 ng/ml, la formulacion a una dosis de 140 mg tuvo una concentracion pico de nimodipina del CSF de 1763,5 ng/ml, la formulacion 1 a una dosis de 100 mg tuvo una concentracion pico de nimodipina del CSF de 3028,5 ng/ml, y la formulacion 2 a una dosis de 100 mg tuvo una concentracion pico de nimodipina del CSF de 1896,5 ng/ml. El control con nimodipina oral tuvo concentraciones de CSF detectables hasta el dia 8, la formulacion a dosis de 140 mg y de 100 mg tuvo concentraciones de CSF detectables hasta el dia 35, y la formulacion 2 a dosis de 100 mg tuvo una concentracion de CSF detectable hasta el dia 42. Este ejemplo mostro que ambas formulaciones 1 y 2 fueron capaces de tener concentraciones de nimodipina de CSF significativamente mas altas que el control con nimodipina oral y fueron capaces de mantener esas concentraciones durante un periodo de tiempo mas largo. Este ejemplo muestra que tanto la formulacion 1 como la formulacion 2 fueron capaces de generar concentraciones altas de nimodipina en el CSF mientras mantenian concentraciones de nimodipina del plasma a, o por debajo de, niveles maximos con nimodipina oral de control. Este ejemplo muestra que los niveles altos de concentraciones de nimodipina del CSF alcanzados con las formulaciones de nimodipina microparticulada cuando se administraron localmente (ya sea mediante administracion cisternal o ya sea mediante administracion ventricular), fueron capaces de reducir el vasoespasmo en perros con hemorragia subaracnoidea.
Tabla 11. Concentraciones de nimodipina de CSF (ng/ml) para cada grupo de tratamiento (Estudio 2)
Tabla 11a: Concentraciones de Nimodipina del CSF (ng/ml) (Estudio 2)
Grupo
Dia 1, 0h Dia 3, 0h Dia 8, 0h Dia 15, 0h
Control
Media BLQ<0,500 1,6 0,5 BLQ<0,500
SD NA 1,2 0,7 NA
# 8 7 8 7
Formulacion 1,40 mg
Media BLQ<0,500 1763,5 476,0 127,6
SD NA 1122,2 311,8 94,4
# 8 8 8 8
Formulacion 1, 100 mg
Media BLQ<0,500 3028,5 1210,6 325,0
SD NA 2347,0 648,2 342,0
# 6 6 5 6
Formulacion 2, 100 mg
Media BLQ<0,500 1896,5 1254,8 273,8
SD NA 803,4 697,7 245,8
# 8 8 8 8
Tabla 11b: Concentraciones de Nimodipina del CSF (ng/ml) (Estudio 2)
Grupo
Dia 28, 0h Dia 35, 0h Dia 42, 0h Dia 49, 0h
Control
Media BLQ<0,500 BLQ<0,500 BLQ<0,500 BLQ<0,500
SD NA NA NA NA
# 7 4 3
Formulacion 1,40 mg
Media 9,0 1,3 BLQ<0,500 BLQ<0,500
SD 7,4 1,1 NA NA
# 6 5 5 4
Formulacion 1, 100 mg
Media 30,5 1,3 BLQ<0,500 BLQ<0,500
SD 30,6 1,9 NA NA
# 4 2 2 2
Formulacion 2, 100 mg
Media 14,6 10,9 1,6 BLQ<0,500
SD 13,5 NA NA NA
# 3 1 1 1

Claims (21)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    REIVINDICACIONES
    1. - Una composicion farmaceutica para su uso en un metodo de prevencion o reduccion de la incidencia o la gravedad de una complicacion retardada asociada a una lesion de cerebro en un mamffero que lo necesite, cuya lesion de cerebro incluye la interrupcion de al menos una arteria cerebral, en donde la al menos una complicacion retardada se selecciona en el grupo consistente en un microtromboemolismo, una isquemia de difusion cortical, una isquemia cerebral retardada y un vasoespasmo angiografico; comprendiendo dicha composicion:
    (i) una formulacion microparticulada de un bloqueante del canal del calcio activado por voltaje, cuya formulacion microparticulada comprende una suspension de micropartfculas de distribucion de tamano uniforme formada a partir de una matriz de polfmero impregnada con el bloqueante del canal del calcio activado por voltaje, y
    (ii) un portador farmaceuticamente aceptable, en donde el portador farmaceuticamente aceptable comprende acido hialuronico;
    en donde la composicion es fluida y esta formulada para inyeccion parenteral.
  2. 2. - Una composicion segun se reivindica en la reivindicacion 1, en donde la al menos una complicacion retardada se selecciona en el grupo consistente en un microtromboembolismo, una isquemia de difusion cortical, y una isquemia cerebral retardada causada por isquemia de difusion cortical o por la formacion de microtromboembolos.
  3. 3. - Una composicion segun se reivindica en la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en donde dicha composicion esta capacitada para liberar el bloqueante del canal del calcio activado por voltaje dentro de una vida media comprendida en la gama de 1 dfa a 30 dfas.
  4. 4. - Una composicion segun se reivindica en cualquier reivindicacion anterior, para su administracion a un ventrfculo cerebral.
  5. 5. - Una composicion segun se reivindica en la reivindicacion 4, en donde el ventrfculo cerebral se selecciona en el grupo consistente en un ventrfculo lateral, un tercer ventrfculo, un cuarto ventrfculo o una combinacion de los mismos.
  6. 6. - Una composicion segun se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-3, para su administracion al espacio subaracnoideo.
  7. 7. - Una composicion segun se reivindica en cualquier reivindicacion anterior, en donde la composicion esta adaptada para ser transportada por el fluido cerebroespinal para su puesta en contacto con la arteria cerebral afectada por la lesion de cerebro.
  8. 8. - Una composicion segun se reivindica en cualquier reivindicacion anterior, en donde el bloqueante del canal del calcio activado por voltaje se dispersa a traves de las micropartfculas.
  9. 9. - Una composicion segun se reivindica en cualquier reivindicacion anterior, en donde el portador
    farmaceuticamente aceptable es un compuesto de gel tal como un hidrogel biodegradable.
  10. 10. - Una composicion segun se reivindica en cualquier reivindicacion anterior, en donde el portador
    farmaceuticamente aceptable comprende menos de un 5% de acido hialuronico.
  11. 11. - Una composicion segun se reivindica en cualquier reivindicacion anterior, en donde el portador
    farmaceuticamente aceptable comprende menos de un 2,3% de acido hialuronico.
  12. 12. - una composicion segun se reivindica en cualquier reivindicacion anterior, en donde el bloqueante del canal del calcio activado por voltaje es un bloqueante del canal del calcio de dihidro-piridina, tal como nimodipina.
  13. 13. - Una composicion segun se reivindica en la reivindicacion 12, en donde la formulacion microparticulada comprende un 65% de nimodipina y un 35% de polfmero.
  14. 14. - Una composicion segun se reivindica en la reivindicacion 12 o en la reivindicacion 13, en donde el tamano medio de las micropartfculas es de aproximadamente 52 pm.
  15. 15. - Una composicion segun se reivindica en cualquier reivindicacion anterior, en donde el polfmero es un polfmero de liberacion lenta tal como poli (D,L-lactida-co-glicolida), poli(ortoester), poli(anhfdrido) o polilactida-poliglicolida.
  16. 16. - Una composicion segun se reivindica en cualquier reivindicacion anterior, en donde el bloqueante del canal del calcio activado por voltaje se selecciona en el grupo consistente en bloqueante del canal del calcio activado por voltaje de tipo L, bloqueante del canal del calcio activado por voltaje de tipo N, bloqueante del canal del calcio
    activado por voltaje de tipo P/Q, o una combinacion de los mismos.
  17. 17. - Una composicion segun se reivindica en cualquier reivindicacion anterior, en donde la lesion de cerebro es un aneurisma, una lesion traumatica repentina de cabeza, una hemorragia subaracnoidea (SAH), o una combinacion de
    5 los mismos.
  18. 18. - una composicion segun se reivindica en la reivindicacion 17, en donde la lesion de cerebro es una hemorragia subaracnoidea.
    10 19.- Una composicion segun se reivindica en la reivindicacion 18, en donde la lesion de cerebro da como resultado
    una perfusion cerebral disminuida.
  19. 20. - Una composicion segun se reivindica en cualquier reivindicacion anterior, en donde la complicacion retardada comprende ademas un hematoma intracerebral, una hemorragia intraventricular, un estado de fiebre, un deficit de
    15 comportamiento, un deficit neurologico, un infarto cerebral, muerte de celulas neuronales, o una combinacion de los mismos.
  20. 21. - Una composicion segun se reivindica en cualquier reivindicacion anterior, en donde la composicion esta adaptada para ejercer un efecto farmacologico predominantemente localizado.
    20
  21. 22. - Una composicion segun se reivindica en cualquier reivindicacion anterior, en donde el tamano de las microparticulas esta comprendido desde aproximadamente 30 pm a aproximadamente 80 pm.
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