ES2645988T3 - Sistemas para reducir la concentración de dióxido de carbono en la sangre - Google Patents

Sistemas para reducir la concentración de dióxido de carbono en la sangre Download PDF

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Abstract

Un sistema (10) para eliminar al menos una porción de dióxido de carbono de un fluido acuoso, que comprende: al menos una membrana (30) que comprende una primera superficie y una segunda superficie, estando la al menos una membrana (30) adaptada para pasar dióxido de carbono y al menos un gas ácido distinto del distinto del dióxido de carbono a través de la misma, estando adaptada la membrana adicionalmente para limitar o evitar el paso del fluido a través de la misma, comprendiendo el sistema además al menos una fuente de un gas de barrido que comprende al menos un gas ácido distinto del dióxido de carbono, estando adaptada la al menos una fuente de gas de barrido para colocarse en conexión fluida con la segunda superficie de la al menos una membrana (30) para pasar gas de barrido sobre la segunda superficie de la al menos una membrana (30) de manera que el al menos un gas ácido distinto del dióxido de carbono pueda pasar al fluido a través de la al menos una membrana (30) y el dióxido de carbono del fluido pueda pasar desde el fluido acuoso a través de la al menos una membrana y al gas de barrido; y caracterizado porque la al menos una membrana (30) comprende anhidrasa carbónica inmovilizada en o cerca de la primera superficie de la misma de manera que la anhidrasa carbónica inmovilizada entre en contacto con el fluido.

Description

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DESCRIPCION
Sistemas para reducir la concentracion de dioxido de carbono en la sangre Referencias cruzadas con las solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos No. 61/660.013, presentada el 15 de junio de 2012.
Interes gubernamental
Esta invention se hizo con el apoyo del gobierno bajo la subvention N° HL70051 otorgada por el National Institute of Health: National Heart, Lung, and Blood Institute. El gobierno tiene ciertos derechos en esta invencion.
Antecedentes
La siguiente information se proporciona para ayudar al lector a comprender los dispositivos, sistemas, metodos y otras tecnologlas que se divulgan a continuation y el entorno en el que normalmente se utilizaran. Los terminos que se usan aqul no tienen la intention de limitarse a ninguna interpretation particular especlfica a menos que se indique claramente lo contrario en este documento. Las referencias que se establecen en este documento pueden facilitar la comprension de los dispositivos, metodos de sistemas y otras tecnologlas que se divulgan a continuacion o sus antecedentes.
En casos de insuficiencia respiratoria, la elimination de dioxido de carbono (CO2), en lugar de la administration de oxlgeno (O2), es a menudo un obstaculo principal en el tratamiento. El potencial terapeutico de la eliminacion de dioxido de carbono extracorporeo (ECCO2R) para facilitar las estrategias de ventilation pulmonar se ha establecido a traves de dispositivos ECCO2R parciales tales como el dispositivo de asistencia pulmonar intervencionista NOVALUNG® (un ventilador de membrana/pulmon artificial extracorporeo) disponible en Novalung GmbH de Heilbronn, Alemania y el sistema de asistencia respiratoria hEmOLUNG® (un sistema de asistencia respiratoria/pulmon artificial extracorporeo) disponible en ALung Technologies de Pittsburgh, Pennsylvania, EE. UU. Dichos dispositivos, que se denominan a veces pulmones artificiales, se emplean para oxigenar la sangre y eliminar el CO2. Los pulmones artificiales a base de membrana de fibra hueca (HFM) comenzaron a reemplazar a los oxigenadores de burbujas en la decada de 1980. En ese sentido, los pulmones artificiales que se basan en HFM exhiben un mejor rendimiento de intercambio de gases en comparacion con los oxigenadores de burbujas. El primer pulmon artificial de tipo HFM se desarrollo en 1971. Sin embargo, el rendimiento de los primeros oxigenadores era inaceptable como resultado de la humectacion de la fibra y problemas de fuga de plasma.
Las fibras compuestas, que se construyen con una capa de membrana verdadera entre las paredes microporosas, estan disponibles comercialmente. Aunque la fibra compuesta tuvo una excelente resistencia a la humectacion del plasma, la permeabilidad de la membrana era insuficiente para la oxigenacion intravenosa. Los avances recientes en la tecnologla de membranas, sin embargo, han permitido el desarrollo de membranas nobles tales como la membrana de fibra hueca que se basa en poliolefinas, que exhiben tanto una buena permeabilidad a los gases como una alta resistencia a la humectacion del plasma.
Los dispositivos de pulmon artificial disponibles actualmente incluyen tlpicamente haces de membranas microporosas de fibra hueca a traves de las cuales pasa el oxlgeno mientras se perfunde sangre alrededor de las fibras. En Federspiel WJ, Henchir KA. 2004. Lung, Artificial: Basic principles and current applications. Encyclo Biomat Biomed Eng 910-921., se proporciona una revision de la tecnologla de membrana de fibras huecas y pulmones artificiales. En general, el oxlgeno se transfiere desde el lumen de las fibras a la sangre; mientras que el CO2 se transfiere de la sangre al lumen de las fibras y se elimina del dispositivo. En el modelo de pulmon artificial actual, que se basa en la difusion pasiva, la eficiencia del intercambio de gases de CO2 y O2 esta limitada por la relation del area de superficie de la fibra al volumen de sangre. El intercambio de gases se puede mejorar aumentando esta relacion a costa de aumentar el tamano total del dispositivo pulmonar artificial. Ademas, las tasas de eliminacion de CO2 se limitan a tasas de flujo sangulneo mas bajas.
Se describe un oxigenador intravenoso en US2003/0133835.
Resumen
La invencion se define por las caracterlsticas de la revindication independiente 1. Los metodos que se describen no forman parte de la materia reivindicada.
En un aspecto, un metodo para eliminar al menos una portion de dioxido de carbono de un fluido acuoso incluye colocar una primera superficie de al menos una membrana a traves de la cual puede pasar al fluido dioxido de
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carbono y al menos un gas acido distinto del dioxido de carbono en contacto con el fluido. La membrana limita o impide el paso del fluido/liquido a traves de la misma. Un transportador o gas de barrido que incluye el gas acido distinto del dioxido de carbono pasa sobre una segunda superficie (la cual se opone tipicamente a la primera superficie) de la membrana para que el gas acido distinto del dioxido de carbono pueda pasar al fluido a traves de la membrana, y el dioxido de carbono del fluido puede pasar del Kquido fluido a traves de la membrana y al gas de barrido.
En varias realizaciones, el fluido es un fluido sanguineo. El termino "fluido sanguineo" como se usa en este documento incluye sangre o sangre completa, un componente de la sangre, mezclas de componentes sanguineos, asi como sangre, un componente sanguineo o una mezcla de componentes sanguineos que se han tratado y/o alterado en cualquier manera (por ejemplo, mediante la adicion de uno o mas componentes no sanguineos).
En varias realizaciones, el gas acido es biocompatible. Como se usa en aqui, el termino "biocompatible" se refiere generalmente a la compatibilidad con tejido vivo o un sistema vivo. El gas acido y/o cualquier subproducto del mismo pueden, por ejemplo, ser de origen natural y/o metabolizable en el cuerpo. Los gases acidos se seleccionan adicionalmente por su capacidad de liberar un proton H+ tras disolverse en un ambiente acuoso. Ejemplos de gases acidos adecuados incluyen dioxido de azufre (SO2), sulfuro de hidrogeno (H2S), dioxido de nitrogeno (NO2), oxido nitrico (NO), yoduro de hidrogeno (HI), cloruro de hidrogeno (HCl), fluoruro de hidrogeno (HF) y/o bromuro de hidrogeno (HBr). En el caso de, por ejemplo, el SO2, los subproductos, incluidos el acido sulfuroso, el bisulfito y el sulfito, se producen naturalmente y se metabolizan en el cuerpo. En una serie de estudios representativos del presente documento, se utilizo el SO2 como gas acido en un gas de barrido. Mientras que el bisulfito y otros productos de gas acido son de origen natural, dichos productos y/u otros productos o subproductos pueden ser toxicos si se introducen por encima de cierta concentration. En algunos casos, se puede usar un sistema tal como un sistema de dialisis u otro sistema de eliminacion/separacion para eliminar productos acidos de un fluido sanguineo antes de que el fluido sanguineo se devuelva al cuerpo.
La membrana incluye anhidrasa carbonica inmovilizada en o cerca de la primera superficie de la misma, de manera que la anhidrasa carbonica inmovilizada entre en contacto con el fluido. La primera superficie puede, por ejemplo, exhibir una actividad de anhidrasa carbonica de al menos 20%, 40%, 60%, 80% o 100% de la actividad teorica maxima de la primera superficie de la membrana, que se basa en la cobertura superficial en monocapa de anhidrasa carbonica, para el caso de que la anhidrasa carbonica se encuentre inmovilizada en la primera superficie. En varias realizaciones, la primera superficie exhibe una actividad de anhidrasa carbonica que excede la actividad teorica maxima de la primera superficie de la membrana en base a la cobertura de la superficie en monocapa de la anhidrasa carbonica.
La anhidrasa carbonica puede inmovilizarse, por ejemplo, en la membrana mediante adsorcion, enlace covalente, enlace ionico o quelacion. En varias realizaciones, la anhidrasa carbonica se une covalentemente a la membrana.
La membrana puede incluir, por ejemplo, un material polimerico. El material polimerico puede ser, por ejemplo, microporoso o permeable de manera que el CO2 y al menos un gas acido distinto del CO2 pueda pasar a traves del mismo. En varias realizaciones, el material polimerico es microporoso y suficientemente hidrofobo de modo que sus poros permanecen llenos de gas despues de poner en contacto la sangre u otros fluidos acuosos. En varias realizaciones, el material polimerico es un material polimerico olefinico.
En varias realizaciones, la anhidrasa carbonica se une covalentemente a una primera superficie de una fibra hueca polimerica microporosa. La primera superficie puede ser, por ejemplo, una superficie exterior de la fibra hueca. Un lumen interior de la fibra hueca se puede adaptar, por ejemplo, para tener flujo de oxigeno a traves del mismo. El gas de barrido puede incluir, por ejemplo, mas oxigeno. La fibra hueca se puede adaptar, por ejemplo, para pasar oxigeno al fluido sanguineo y al menos un gas acido distinto del dioxido de carbono mientras que el dioxido de carbono pasa desde el fluido sanguineo al lumen interior de la fibra hueca. En varias realizaciones, la anhidrasa carbonica se une covalentemente a una capa polimerica no porosa permeable sobre una superficie exterior de una fibra hueca polimerica microporosa. Una pluralidad de membranas que se forman por una pluralidad de fibras huecas se puede poner, por ejemplo, en contacto con el fluido. La capa polimerica no porosa permeable puede incluir, por ejemplo, silicona permeable al CO2.
En varias realizaciones, la membrana incluye una capa porosa y una capa no porosa permeable a los gases, adyacente a la capa porosa.
El metodo puede incluir ademas, por ejemplo, poner en contacto el fluido sanguineo con la anhidrasa carbonica libre. El dioxido de carbono puede estar presente en el fluido, por ejemplo, en forma de ion bicarbonato.
En otro aspecto, un dispositivo o sistema del mismo para la elimination de al menos una portion de dioxido de carbono de un fluido acuoso, incluye al menos una membrana que incluye una primera superficie y una segunda superficie. La membrana se adapta para pasar a traves de la misma, dioxido de carbono y al menos un gas acido
distinto del dioxido de carbono. La membrana se adapta adicionalmente para limitar o evitar el paso del fluido a traves de la misma. El dispositivo y/o sistema incluye ademas un gas de barrido que incluye el gas acido distinto del dioxido de carbono. El gas de barrido pasa sobre la segunda superficie de al menos una membrana para que el gas acido distinto del dioxido de carbono pueda pasar al llquido a traves de la membrana y el dioxido de carbono del 5 llquido pueda pasar del llquido a traves de la membrana y al gas de barrido.
En varias realizaciones, el fluido es un fluido sangulneo (por ejemplo, sangre completa o un componente de sangre tal como plasma sangulneo, etc.). En varias realizaciones, la membrana incluye anhidrasa carbonica inmovilizada en o cerca de la primera superficie de la misma, de manera que la anhidrasa carbonica inmovilizada entre en contacto con el fluido.
10 Todavla en un aspecto adicional, un dispositivo de asistencia respiratoria o un sistema de asistencia respiratoria para la eliminacion de al menos una porcion de dioxido de carbono de un fluido sangulneo del mismo incluye una pluralidad de membranas de fibra hueca. Cada una de la pluralidad de membranas de fibra hueca incluye una primera superficie o superficie interna y una segunda superficie o superficie exterior. Cada una de la pluralidad de membranas de fibra hueca se adapta para pasar a traves de la misma, dioxido de carbono, oxlgeno y al menos un 15 gas acido distinto del dioxido de carbono. Cada una de la pluralidad de membranas de fibra hueca se adapta adicionalmente para limitar o evitar el paso del fluido sangulneo a traves de la misma. El dispositivo y/o sistema incluye ademas un gas de barrido que incluye el gas acido distinto del dioxido de carbono y el oxlgeno. El gas de barrido pasa a traves de cada una de la pluralidad de membranas de fibra hueca para que el gas acido distinto del dioxido de carbono y el oxlgeno pueda pasar a traves de cada una de la pluralidad de membranas de fibra hueca en 20 el fluido sangulneo, y el dioxido de carbono del fluido sangulneo puede pasar desde el llquido a traves de cada una de la pluralidad de membranas de fibra hueca y al gas de barrido. Cada una de la pluralidad de membranas de fibra hueca puede incluir, por ejemplo, anhidrasa carbonica inmovilizada en o cerca de la primera superficie de la misma de manera que la anhidrasa carbonica inmovilizada entre en contacto con el fluido sangulneo.
Breve descripcion de los dibujos
25 La Figura 1 ilustra una comparacion de la eliminacion de CO2 para un sistema que incluye anhidrasa carbonica o CA inmovilizada sobre membranas de fibra hueca (HFM) con oxlgeno o gas de barrido de O2, un sistema que incluye HFM sin CA (HFM no modificada) y un gas de barrido que incluye O2 y 1% de SO2 (porcentaje en volumen) y un sistema que incluye CA inmovilizada sobre la HFM y un gas de barrido que incluye O2 y 1% de SO2.
La Figura 2A ilustra un diagrama esquematico de una realizacion de un dispositivo de prueba o un dispositivo de 30 asistencia respiratoria del mismo que se usa para medir las tasas de eliminacion de CO2.
La Figura 2B ilustra una realizacion de un sistema experimental que se usa en evaluaciones de intercambio de gases de CO2 in vitro del mismo.
Las Figuras 3A ilustran esquematicamente la eliminacion de CO2 a traves de una membrana de fibra hueca que incluye CA inmovilizada con un gas de barrido de O2.
35 La Figura 3B ilustra esquematicamente la introduccion de gas acido diluido en la corriente de gas de barrido para aumentar la concentracion de H+ en una capa llmite llquida adyacente a la membrana de fibra hueca para cambiar el equilibrio y aumentar la catalisis del CO2.
La Figura 4 ilustra el efecto sobre el pH de la sangre de la concentracion de SO2 en el gas de barrido.
La Figura 5 ilustra el efecto sobre la pCO2 de la concentracion de SO2 en el gas de barrido.
40 La Figura 6 ilustra el efecto de la concentracion de SO2 en el gas de barrido sobre la tasa de eliminacion de CO2 para la HFM no modificada y la HFM modificada con CA inmovilizada.
La Figura 7A ilustra el efecto de la concentracion de SO2 en el gas de barrido sobre el incremento porcentual en la eliminacion de CO2 para la HFM no modificada y la HFM modificada con CA inmovilizada.
La Figura 7B ilustra el efecto de la concentracion de SO2 dentro de un gas de barrido de oxlgeno sobre la 45 concentracion de sulfito en el fluido que sale del dispositivo.
La Figura 8A ilustra la union covalente de CA directamente a una capa de siloxano aminado permeable y no poroso de una HFM.
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La Figura 8B ilustra la union covalente de CA a una capa de siloxano aminado permeable y no poroso de una HFM a traves de un grupo espaciador de pollmero.
Description detallada
Se entendera facilmente que los componentes de las realizaciones, tal como se describen e ilustran en general en las figuras de este documento, se pueden disponer y disenar en una amplia variedad de configuraciones diferentes ademas de las realizaciones de ejemplo que se describen. Por lo tanto, la siguiente descripcion mas detallada de las realizaciones de ejemplo, tal como se representa en las figuras, no pretende limitar el alcance de las realizaciones, como se reivindica, sino que es meramente representativo de las realizaciones de ejemplo.
La referencia en toda esta especificacion a "una realization" o "alguna realization" (o similar) significa que un rasgo, estructura o caracterlstica particular que se describe en conexion con la realizacion se incluye en al menos una realizacion. Por lo tanto, la aparicion de las frases "en una realizacion" o "en alguna realizacion" o similares en diversos lugares a lo largo de esta especificacion, no se refiere necesariamente a la misma realizacion.
Ademas, los rasgos, estructuras o caracterlsticas que se describen se pueden combinar de cualquier manera adecuada en una o mas realizaciones. En la siguiente descripcion, se proporcionan numerosos detalles especlficos para proporcionar una comprension completa de las realizaciones. Un experto en la tecnica relevante reconocera, sin embargo, que las diversas realizaciones se pueden poner en practica sin uno o mas de los detalles especlficos, o con otros metodos, componentes, materiales, etcetera. En otros casos, para evitar la confusion, no se muestran o se describen en detalle las estructuras, materiales u operaciones bien conocidos.
Como se usa aqul y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y "el/la" incluyen referencias en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Asl, por ejemplo, la referencia a "un gas acido" incluye una pluralidad de tales gases acidos y equivalentes de los mismos conocidos por los expertos en la tecnica, y demas, y la referencia a "gas acido" es una referencia a uno o mas de tales gases acidos y equivalentes de los mismos conocidos por los expertos en la tecnica, y demas.
El dioxido de carbono esta presente en la sangre en tres formas primarias: CO2 (disuelto), bicarbonato (HCO3-) o carbamato. Como se conoce en las tecnicas qulmicas, el CO2 es convertible entre estas formas y las diversas formas pueden estar en equilibrio entre si como se describe mediante una curva de disociacion del CO2. La mayor parte del CO2 en la sangre, sin embargo, existe en forma de HCO3 en el plasma y en los globulos rojos. En ese sentido, aproximadamente el 94% del CO2 del plasma y el 82% del CO2 de los globulos rojos se encuentran en forma de HCO3-. Las dos especies son convertibles entre si a traves de la reaction:
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El CO2 se genera a traves de rutas metabolicas en el tejido y se difunde en los globulos rojos (RBC), en donde se hidrata en HCO3- e iones de hidrogeno (H+) a traves de la anhidrasa carbonica intracelular (CA). Los iones de hidrogeno que se forman se unen a la hemoglobina mientras que el HCO3- se difunde en el plasma. Sin embargo, muy poco CO2 se hidrata en el plasma debido a la falta de CA en el plasma. En los pulmones, la reaccion se invierte. El HCO3- se convierte en CO2 a traves de la CA en los globulos rojos y luego se exhala. Algo de CA existe en el tejido pulmonar.
La anhidrasa carbonica o CA (EC 4.2.1.1, MW 30,000 Da) es una metaloenzima con un solo atomo de zinc, que puede catalizar efectivamente la reaccion reversible de hidratacion y deshidratacion del CO2 (CO2 + H2O ^ H+ + HCO3-). Un ensayo para la actividad de la anhidrasa carbonica y las reacciones que producen gases radiomarcados o pequenas moleculas sin carga. La enzima aumenta mas de 105 veces las tasas de hidratacion y deshidratacion en comparacion con las velocidades de reaccion en ausencia de CA, a pesar de que es variable y depende de las isoformas. Una vez mas, la CA se encuentra generalmente dentro de globulos rojos y el tejido pulmonar (epitelio alveolar).
En los metodos, dispositivos y/o sistemas presentes, el dioxido de carbono se elimina de un fluido acuoso (por ejemplo, un fluido sangulneo) a traves de una membrana mediante de un gas de barrido. El gas de barrido se usa como fuente para introducir acido en la sangre. Sin limitacion a ningun mecanismo, a diferencia de la adicion masiva de acido a sangre, solo el microambiente que rodea la membrana (por ejemplo, una membrana de fibra hueca o HFM) se acidifica significativamente, mientras que las propiedades de sangre a gran volumen permanecen sustancialmente intactas. En general, solo la presion de CO2 directamente por fuera (es decir, adyacente a la primera superficie) de la membrana impulsa la elimination de CO2.
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El (los) gas(es) acido(s) en los metodos, dispositivos y/o sistema presente se pueden introducir en el gas de barrido desde cualquier fuente y de cualquier numero de maneras. Por ejemplo, uno o mas gases acidos se pueden infundir directamente en el gas de filtracion de uno o mas tanques de gas o depositos. Alternativamente, se puede infundir una combinacion de gases en el gas de barrido, tras lo cual la mezcla en las condiciones apropiadas, da como resultado la creacion de uno o mas gases acidos en el gas de barrido. Por ejemplo, el oxido nltrico y el gas oxlgeno pueden reaccionar para crear dioxido de nitrogeno, que forma acido nltrico en un ambiente acuoso (HNO3). Ademas, se pueden combinar diversos gases de manera que, tras la solvatacion en un entorno acuoso, reaccionen para producir un acido. Por ejemplo, en un entorno acuoso, el oxido nltrico puede reaccionar con oxlgeno y agua para formar acido nitroso (HNO2). En un enfoque alternativo, se podrla evaporar el acido llquido en su forma de vapor como un medio para introducirlo en el gas de barrido. Al usar una bomba de vaclo uno podrla extraer el vapor de un acido de su forma llquida e introducirlo en el gas de barrido. Finalmente, se puede pasar el gas de barrido a traves de un cartucho que contiene un material que puede eluir un producto acido en la corriente de gas de barrido.
En estudios de acidificacion en el volumen de la sangre para aumentar la eliminacion de CO2 en donde un acido (por ejemplo, el acido lactico) se infunde directamente en el volumen sangulneo, la acidificacion requiere una cantidad de acido mucho mayor que la requerida en los metodos, dispositivos y/o sistema de los mismos. Ademas, en la acidificacion en volumen, se puede requerir una etapa de desacidificacion para eliminar la carga de acido que se infunde en la sangre. Aunque la acidificacion en el volumen de la sangre aumenta la eliminacion de CO2, los dispositivos ECCO2R, que incluyen la infusion de acido en el volumen, son incapaces de soportar la produccion metabolica de CO2 en reposo de adultos.
Las membranas de fibra hueca bioactivas (HFM) inmovilizadas por la CA que convierten el bicarbonato en CO2 directamente en la superficie de las HFM, aceleran las tasas de eliminacion de CO2 de la sangre en los dispositivos de intercambio de gases. Vease, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos N° 7.763.097, la Patente de los Estados Unidos N° 8.043.411, la Publication de Solicitud de Patente de los Estados Unidos N° 2012/0040429 y la Publication de Solicitud de Patente de los Estados Unidos N° 2010/0331 767. Sin embargo, incluso con tales revestimientos bioactivos, los dispositivos ECCO2R actuales pueden ser incapaces de soportar la produccion metabolica de CO2 en reposo de adultos. Los inventores presentes han descubierto que el efecto combinado/sinergico de incluir un gas acido en el gas de barrido e incluir la anhidrasa carbonica inmovilizada en o cerca de la primera superficie de la membrana para eliminar el CO2, es mucho mayor que el uso de un gas acido en el barrido de gas o la CA inmovilizada sola.
En una variedad de estudios representativos de este documento, se usaron membranas de fibra hueca. La Figura 1 ilustra una comparacion de la eliminacion del CO2 mediante un dispositivo de intercambio de gases que incluye la HFM que incluye la CA inmovilizada con un gas de barrido que incluye solo oxlgeno, un dispositivo de intercambio de gases que incluye la HFM no modificada (es decir, sin CA inmovilizada) con un gas de barrido que incluye oxlgeno y 1% (volumen) de SO2 y un dispositivo de intercambio de gases que incluye la HFM con la CA inmovilizada con un gas de barrido que incluye oxlgeno y 1% de SO2. Como se ve en la Figura 1, cuando se emplea independientemente el recubrimiento de la CA bioactiva (CAHFM) y el gas de barrido acido diluido (Control-HFM + 1% de SO2), se incremento la eliminacion de CO2 en un 34% y 29% respectivamente. Cuando tanto el revestimiento de la CA bioactiva como el gas de barrido acido diluido se emplean conjuntamente (CA-HFM + 1% de SO2), se observa un aumento del 149% en la eliminacion del CO2. Estos hallazgos demuestran que el gas de barrido acido diluido puede aumentar la eliminacion de CO2. Cuando se usa en combinacion con CA-HFM bioactivos, el gas de barrido acido diluido proporciona un efecto sinergico que aumenta significativamente la eliminacion de CO2, al tiempo que mantiene el pH fisiologico como se analiza mas adelante.
Un controlador de flujo en masa se puede usar, por ejemplo, para controlar la cantidad de gas acido en el barrido. Los porcentajes de gas acido que se proporcionan aqul se proporcionan como % en volumen. El rango de porcentaje en volumen para los gases acidos varla para cada gas acido en funcion de su acidez y solubilidad. Un experto en la tecnica puede determinar facilmente un intervalo adecuado de % en volumen para un gas acido particular (considerando, por ejemplo, acidez, solubilidad, biocompatibilidad del gas acido y/o subproductos, y/o eficacia para facilitar la eliminacion de CO2). Para el SO2, se puede usar un rango de 0-2%, por ejemplo. En varias realizaciones, el % en volumen de SO2 en el gas de barrido no es mas del 1%. En varias realizaciones, el % en volumen de SO2 esta en el intervalo de 0,5 a 1%.
La Figura 2A ilustra un diagrama esquematico de una realization de un sistema 10 de prueba (por ejemplo, un dispositivo de asistencia respiratoria) del mismo, que se usa para medir las tasas de eliminacion de CO2 de las HFM no modificadas y modificadas por la CA. En los estudios del presente documento, la sangre bovina (que se introduce a traves de una entrada 22 en un alojamiento 20) se perfundio en el exterior de las fibras 30 mientras que el gas de barrido de oxlgeno pasaba a traves de los lumenes de fibra en la direction opuesta. El gas de barrido se introdujo a traves de una entrada 26 de gas y salio del sistema 10 a traves de una salida 28 de gas. La sangre salio del sistema 10 a traves de una salida 24 de gas. La Figura 2B ilustra una realizacion de un sistema experimental que se usa en las evaluaciones in vitro de intercambio de gases de CO2. Tanto el deposito de sangre como el desoxigenador inclulan un intercambiador de calor en conexion operativa con el mismo para mantener la temperatura de la sangre a 37 ° C. El gas de barrido que incluye oxlgeno y uno o mas gases (que se suministran por una o mas fuentes de gas
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tales como uno o mas tanques presurizados) que aumentan la concentracion de H+ en la capa llmite llquida adyacente a las HFM 30 se introdujeron a traves de la entrada 26 de gas.
Los estudios del mismo demostraron que el dioxido de azufre diluido (1% SO2) y otros gases acidos en un gas de barrido con oxlgeno pueden aumentar aun mas las tasas de eliminacion de CO2 creando, por ejemplo, un microambiente acido en la superficie de la HFM, que facilita la deshidratacion del bicarbonato a CO2, mientras mantiene en el rango fisiologico el pH del volumen sangulneo. Ademas del SO2, tambien se encontro que los gases acidos de NO2 y HCl aumentan las tasas de eliminacion de CO2. El NO2 requirio un porcentaje de volumen relativamente alto (por ejemplo, aproximadamente un 20%) para aumentar significativamente las tasas de eliminacion de CO2. Como se ilustra esquematicamente en las Figuras 3A y 3B, la introduccion de gas acido diluido en la corriente de gas de barrido puede aumentar la concentracion de H+ en la capa llmite llquida y desplazar el equilibrio para aumentar la catalisis de CO2. En general, los "gases acidos" son gases o combinaciones de gases en los gases de barrido del mismo que aumentan la concentracion de H+ en la capa llmite llquida adyacente a las membranas (por ejemplo, HFM) de la misma. Sin limitacion a ningun mecanismo, la mejora catalltica de la deshidratacion de bicarbonato a CO2 puede ocurrir en el microambiente acido mediante un recubrimiento de anhidrasa carbonica. Como resultado de este recubrimiento, el microambiente acido que se crea mediante el gas de barrido acido puede dar como resultado una conversion mas rapida de bicarbonato a CO2, mejorando significativamente el efecto del microambiente acido alrededor de la membrana (por ejemplo, una membrana de fibra hueca).
La Tabla 1 expone una comparacion en la literatura de estudios de acidificacion del volumen sangulneo (en la que se anade acido lactico al volumen sangulneo) con estudios del mismo que usan SO2 en un gas de barrido de O2 dentro de la HFM modificada por la CA. Para los estudios de infusion de acido lactico, sin infusion de acido, hay un aumento del 0% en la eliminacion de CO2 y el pH sangulneo es normal a 7.39. En la tasa de infusion de acido lactico mas alta, el pH cae a 6.91 y la eliminacion de CO2 aumenta en un 70%. En comparacion, la infusion de gas acido de SO2 de la HFM logra una alta mejora de la eliminacion de CO2 con un aumento del 99% en la eliminacion de CO2 mientras que disminuye el pH solo a 7.31. Un mayor aumento en la concentracion de gas de barrido de SO2 puede producir hasta un aumento del 168% en la eliminacion de CO2, mientras que disminuye el pH solo a 7.05. Se midio la concentracion de sulfito en el fluido que sale del sistema de prueba de los estudios presentes. Las velocidades de infusion de acido efectivas que se establecen en la Tabla 1 se calcularon multiplicando la concentracion del producto acido por el caudal de sangre a traves del dispositivo. La velocidad de infusion de acido al cuerpo es igual a la concentracion de acido multiplicada por la velocidad de flujo del fluido. El gas de barrido acido se probo en un sistema que usa una velocidad de flujo de 45 ml/min. Para comparar las tasas de infusion de acido con la tasa de infusion del volumen acido que usa acido lactico, multiplicamos su concentracion de acido por la velocidad de flujo que se usa en esos estudios (500 ml/min). De esta manera, las velocidades de infusion de acido efectivas son directamente comparables. Los datos para la infusion del volumen de acido lactico que se exponen en la Tabla 1 se encuentran en Zanella, Alberto, et al. , "Blood Acidification Enhances Carbon Dioxide Removal of Membrane Lung: An Experimental Study." Intensive Care Medicine 35, no. 8 (2009): 1484-1487.
doi: 10.1007/s00134-009-1513-5.)
Tabla 1
Tasa de infusion de acido (mmol/min) 0 1 2 5
Adicion del volumen de acido lactico
pH 7.39 7.30 7.20 6.91
% de aumento de eliminacion de CO2 0 11 23 70
Tasa de infusion de acido (mmol/min) 0 0.24 1.27 3.99
CA-HFM + SO2
pH 7.40 7.31 7.21 7.05
% de aumento de eliminacion de CO2 34 99 148 168
La Figura 4 ilustra un estudio del cambio en el pH de la sangre con el aumento de la concentracion de SO2 (% en volumen) en el gas de barrido de O2. La Figura 5 presenta los resultados de estudios que demuestran que el aumento de la concentracion de SO2 dentro del gas de barrido de O2 aumenta la pCO2 del volumen sangulneo, dejando el dispositivo en el rango de concentraciones estudiadas. La Figura 6 expone los resultados de estudios que
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demuestran que el aumento de la concentration de SO2 en el gas de barrido de O2 aumenta significativamente la velocidad de elimination de CO2 al usar las HFM modificadas por la CA y las HFM no modificadas. Sin embargo, el aumento es sustancialmente mayor en el caso de las HFM modificadas por la CA. La Figura 7A expone los resultados de estudios que demuestran que el aumento de la concentracion de SO2 dentro del gas de barrido de O2 aumenta significativamente el porcentaje de eliminacion de CO2 al usar las HFM modificadas por la CA y las HFM no modificadas. Una vez mas, el aumento es sustancialmente mayor en el caso de las HFM modificadas por la CA. La Figura 7B ilustra que el aumento de la concentracion de SO2 dentro de un gas de barrido de oxlgeno aumenta la concentracion de sulfito en el fluido que sale del dispositivo.
Como se describe, por ejemplo, en la patente de los Estados Unidos N° 7.763.097, en varias realizaciones, las membranas de la misma (por ejemplo, HFM) incluyen o se forman de un material polimerico. El material polimerico puede ser microporoso o permeable de manera que el CO2 y al menos un gas acido distinto del CO2 puedan pasar/transportarse a traves del mismo. El material polimerico puede ser, por ejemplo, microporoso y suficientemente hidrofobo de modo que sus poros permanezcan llenos de gas despues de poner en contacto la sangre u otros fluidos acuosos. El material polimerico puede ser, por ejemplo, un material polimerico oleflnico. En varias realizaciones, la membrana incluye una capa porosa o microporosa (por ejemplo, una primera capa polimerica) y una capa no porosa permeable a los gases adyacente a la capa porosa (por ejemplo, una segunda capa polimerica). Una capa polimerica no porosa permeable puede, por ejemplo, incluir silicona permeable al CO2 (un siloxano o polisiloxano polimerizado). Se pueden incluir elementos para mejorar la hemocompatibilidad (por ejemplo, heparina) en la primera superficie o de contacto con la sangre de la membrana.
La anhidrasa carbonica se puede inmovilizar, por ejemplo, en la membrana mediante adsorcion, enlace covalente, enlace ionico o quelacion. La anhidrasa carbonica libre tambien se puede poner en contacto con el fluido. En varias realizaciones, la CA se une covalentemente a la primera superficie de la membrana. La anhidrasa carbonica se puede unir covalentemente, por ejemplo, a la capa polimerica no porosa permeable sobre una superficie exterior de una membrana polimerica microporosa (por ejemplo, una HFM) directamente o mediante un grupo espaciador. Tambien se pueden proporcionar capas multiples de CA inmovilizada, por ejemplo, uniendo la CA a si misma en forma de multicapa.
Los grupos espaciadores tales como los grupos espaciadores polimericos se usan a menudo para unir biomoleculas a superficies artificiales. Tales pollmeros pueden amplificar la densidad de los grupos funcionales reactivos para la inmovilizacion covalente de la biomolecula, y reducir el impedimento esterico entre las moleculas inmovilizadas vecinas y la superficie artificial. La Figura 8A ilustra la union covalente de la CA directamente a una capa de siloxano y/o heparina permeable y no porosa de una HFM. La heparina no se uso en las realizaciones que se estudiaron. La Figura 8B ilustra la union covalente de la CA a una capa de siloxano y/o heparina permeable y no porosa de una HFM a traves de un grupo espaciador de pollmero. En varios estudios del mismo, se uso quitosano (un polisacarido lineal compuesto de D-glucosamina p-(1-4) enlazada que se distribuye al azar (unidad desacetilada) y N-acetil-D- glucosamina (unidad acetilada)) como espaciador polimerico para enlazar la CA a la superficie de membranas de fibra hueca. Se uso el glutaraldehldo para enlazar los grupos amina en el pollmero de quitosano a los grupos amina en la superficie de la HFM. Despues de lavar el quitosano no unido, se usa un segundo paso de glutaraldehldo para enlazar los grupos amina libres en el pollmero de quitosano inmovilizado a los grupos amina en la molecula de la CA. Se demostro un aumento significativo en la actividad de la enzima CA inmovilizada en la superficie de la fibra mediante el uso del anclaje de quitosano. El recubrimiento de quitosano/CA se uso para todas las pruebas de intercambio de gases. La CA tambien se inmovilizo con alginato y pollmeros hialuronicos como espaciadores.
La primera superficie de la membrana puede presentar, por ejemplo, actividad de la anhidrasa carbonica de al menos 20% de la actividad teorica maxima de la primera superficie de la membrana que se basa en la cobertura de superficie en monocapa de la anhidrasa carbonica en el caso de que la anhidrasa carbonica se inmovilice en la primera superficie. En varias realizaciones, la primera superficie exhibe actividad de la anhidrasa carbonica de al menos 40% de la actividad teorica maxima de las fibras que se basa en la cobertura de la superficie en monocapa de la anhidrasa carbonica. Ademas, la primera superficie puede exhibir actividad de la anhidrasa carbonica de al menos 60% de la actividad teorica maxima de la primera superficie de las membranas que se basa en la cobertura de la superficie en monocapa de la anhidrasa carbonica. Ademas, la primera superficie puede exhibir actividad de la anhidrasa carbonica de al menos 80% o 100% de la actividad teorica maxima de la primera superficie de la membrana que se basa en la cobertura de la superficie en monocapa de la anhidrasa carbonica. Incluso actividades mas altas son posibles. Ademas, actividades que exceden la actividad teorica maxima de la primera superficie de la membrana que se basa en la cobertura de superficie en monocapa de la anhidrasa carbonica en, por ejemplo, las realizaciones de inmovilizacion multicapa. En las realizaciones multicapa, las cadenas qulmicas que incluyen mas de un grupo de anhidrasa carbonica se inmovilizan en la primera superficie.
Experimental
1. HFM inmovilizada por la ca 1a. Materiales
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Tabla 2
Item
Descripcion del Item Cantidad
Anhidrasa Carbonica
CAII humana 20 ml (20 mg)
Regulador de Fosfato (0.1M, pH 8.5)
Regulador de union 1 Litro
Membrana de Fibra Hueca Alung Hemolung
183 fibras/alfombrilla 1
Glutaraldehldo (5%, pH 8.5 .1M regulador de fosfato)
Reticulante de regulador de Fosfato 40 ml
1% de quitosano (p/v) en acido acetico al 1% (v/v)
Solucion de brazo espaciador 20 ml
Mezclador centripeto
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Medidor de pH (digital)
Thermo-Fisher 1
Pipetas y boquillas
Fisher Varios
Tubo de vidrio Corning de 25 ml
Tubo de vidrio con tapa de rosca 3
IB. Preparacion de la muestra. Se prepararon alfombrillas de fibra HFM contando 186 fibras o 93 circuitos. Se extrajo una fibra de un extremo de la alfombrilla y dos fibras del otro extremo.
Se preparo una solucion reguladora de fosfato 100 mM que tenia un pH de 8,5. Tambien se preparo como solucion de glutaraldehldo al 5% (v/v) o GA en regulador de fosfato 100 mM (pH 8,5). Tambien se preparo una solucion al 1% de quitosano (p/v) en acido acetico al 1% (v/v). Ademas, se preparo una solucion de CA (1 mg/ml) en regulador de fosfato 100 mM, pH 8,5.
IC. Activacion e inmovilizacion de la anhidrasa carbonica. Cada alfombrilla se doblo en estilo acordeon (en lugar de enrollarla) y se coloca dentro de un tubo (una alfombrilla por tubo). Se anadieron a cada tubo 20 ml de GA al 5%, y los tubos se agitaron durante 1 hora en un mezclador centrlpeto (ajuste de velocidad #10). Esto se continuo por 10 minutos de enjuague con regulador de fosfato 100 mM, pH 8,5 a una velocidad de 20 rpm. El enjuague por 10 minutos se repitio tres veces. Luego se agregaron a cada uno de los tubos 20 ml de quitosano al 1%, y los tubos se agitaron durante 1 hora en el mezclador centrlpeto (ajuste de velocidad #10). Esto se continuo por 10 minutos de enjuague con regulador de fosfato 100 mM, pH 8,5 a una velocidad de 20 rpm. El enjuague por 10 minutos se repitio tres veces. Posteriormente, se anadieron a cada uno de los tubos 20 ml de GA al 5%, y los tubos se agitaron durante 1 hora en el mezclador centrlpeto (ajuste de velocidad #10). Esto se continuo por 10 minutos de enjuague con regulador de fosfato 100 mM, pH 8,5 a una velocidad de 20 rpm. El enjuague por 10 minutos se repitio tres veces. Luego se agregaron a cada uno de los tubos 20 ml de solucion de CA, y los tubos se agitaron durante la noche (aproximadamente 12 horas) en el mezclador centripeto (ajuste de velocidad #10). Esto se continuo por 20 minutos de enjuague con regulador de fosfato 100 mM, pH 8,5 a una velocidad de 20 rpm. El enjuague por 20 minutos se repitio tres veces.
2. Modulo de intercambio de gas y sistema de prueba. Se fabrico un modulo de intercambio de gas modelo a escala mediante la insercion de las HFM (183 fibras) en un tubo de policarbonato con un diametro interno de 1/4 de pulgada (McMaster Carr, Elmhurst, IL) en el que los cierres luer individuales se pegaron con luz ultravioleta a 1,25 pulgadas desde cada extremo en direcciones opuestas. Ambos extremos de las HFM se fijaron a la tuberia con un adhesivo epoxi (Devcon, Danvers, MA) y luego se recortaron a la longitud de la tuberia para exponer los lumenes HFM, produciendo 6,9 cm de HFM descubiertos dentro del modulo para un area de superficie activa total de 0.0119 m2. Se utilizo un circuito de prueba de recirculacion in vitro para evaluar las tasas de intercambio de CO2 usando HFM inmovilizadas y no modificadas con gas de barrido de SO2.
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El circuito inclula un deposito de fluido, una bomba peristaltica, un oxigenador, una bomba de vaclo y el dispositivo de intercambio de gas modelo. El fluido de prueba (1000 ml de sangre bovina) fluyo desde una bomba peristaltica MasterFlex L/S (Vernon Hills, IL) a un oxigenador Baby RX Terumo CAPIOX RX05 (Ann Arbor, Michigan), luego al modulo de prueba de intercambio de gas modelo y finalmente de vuelta al deposito. La presion parcial de entrada de CO2 (PCO2) se ajusto a 50 mmHg y se midio con un analizador de gases sangulneos RAPlDLAB 248 (Siemens, Deerfield, IL). El dioxido de azufre puro (SO2) (y/u otros gases para aumentar la acidez en la capa llmite por fuera de la HFM) y el gas oxlgeno puro se extrajo por vaclo a traves de dos controladores de flujo de masa de gas serie GR (Fathom, Round Rock, TX) y se mezclo en un conector en T a una llnea central de gas de barrido que fluyo a traves del modulo de prueba de intercambio de gas de lumenes HFM, del condensador de humedad que se sumerge en hielo, de la Bomba de vaclo (EE.UU.) KNF Lab UN811KV.45P y finalmente un analizador de CO2 WMA-4 (PP Systems, Amesbury, MA). La concentracion de SO2 en el gas de barrido se regulo ajustando el flujo de oxlgeno y SO2 a traves de sus respectivos controladores de flujo de masa.
La velocidad de flujo del fluido a traves del modulo se ajusto a 45 ml/min y el gas de barrido a traves de los lumenes HFM se ajusto de manera que el CO2 en el gas de barrido que salla del dispositivo era constante a 3000 ppm. La temperatura del fluido se mantuvo a 37 °C mediante bano maria. La tasa de eliminacion de CO2 (VCO2) para cada dispositivo oxigenador modelo se calculo usando la tasa de flujo de gas de barrido (Qbarrido) y la fraccion de CO2 (FCO2) que sale del dispositivo de asistencia respiratoria modelo y luego se normalizo a 50 mmHg para corregir pequenas desviaciones en la entrada PCO2:
VCO2 = Qbarrido ■ FCO2 ■ 50/PCO2
La descripcion anterior y los dibujos adjuntos establecen varias formas de realizacion representativas en este momento. Diversas modificaciones, adiciones y disenos alternativos seran, por supuesto, evidentes para los expertos en la materia a la luz de las ensenanzas anteriores sin apartarse del alcance de la misma, que se indica mediante las siguientes reivindicaciones en lugar de por la descripcion anterior. Todos los cambios y variaciones que caen dentro del significado y rango de equivalencia de las reivindicaciones se deben incluir dentro de su alcance.

Claims (18)

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    REIVINDICACIONES
    1. Un sistema (10) para eliminar al menos una porcion de dioxido de carbono de un fluido acuoso, que comprende: al menos una membrana (30) que comprende una primera superficie y una segunda superficie, estando la al menos una membrana (30) adaptada para pasar dioxido de carbono y al menos un gas acido distinto del distinto del dioxido de carbono a traves de la misma, estando adaptada la membrana adicionalmente para limitar o evitar el paso del fluido a traves de la misma, comprendiendo el sistema ademas al menos una fuente de un gas de barrido que comprende al menos un gas acido distinto del dioxido de carbono, estando adaptada la al menos una fuente de gas de barrido para colocarse en conexion fluida con la segunda superficie de la al menos una membrana (30) para pasar gas de barrido sobre la segunda superficie de la al menos una membrana (30) de manera que el al menos un gas acido distinto del dioxido de carbono pueda pasar al fluido a traves de la al menos una membrana (30) y el dioxido de carbono del fluido pueda pasar desde el fluido acuoso a traves de la al menos una membrana y al gas de barrido; y caracterizado porque la al menos una membrana (30) comprende anhidrasa carbonica inmovilizada en o cerca de la primera superficie de la misma de manera que la anhidrasa carbonica inmovilizada entre en contacto con el fluido.
  2. 2. El sistema de la reivindicacion 1, en el que el fluido es un fluido sangulneo.
  3. 3. El sistema de la reivindicacion 2, en el que el fluido es sangre.
  4. 4. El sistema de la reivindicacion 1, en el que la membrana comprende un material polimerico.
  5. 5. El sistema de la reivindicacion 4, en el que la anhidrasa carbonica se inmoviliza en la membrana mediante
    adsorcion, enlace covalente, enlace ionico o quelacion.
  6. 6. El sistema de la reivindicacion 4, en el que la anhidrasa carbonica se une covalentemente al material polimerico.
  7. 7. El metodo de la reivindicacion 4, en el que el material polimerico es microporoso o permeable de manera que el CO2 y al menos un gas acido distinto de CO2 pueden pasar a traves del mismo.
  8. 8. El sistema de la reivindicacion 7, en el que el material polimerico es microporoso y suficientemente hidrofobo de modo que sus poros permanecen llenos de gas despues de entrar en contacto con la sangre u otros fluidos acuosos.
  9. 9. El metodo de la reivindicacion 8, en el que el material polimerico es un material polimerico oleflnico.
  10. 10. El sistema de la reivindicacion 7, en el que la anhidrasa carbonica se une covalentemente a la primera superficie de una fibra hueca polimerica microporosa.
  11. 11. El sistema de la reivindicacion 7, en el que la primera superficie es una superficie exterior de la fibra hueca y un lumen interior de la fibra hueca se adapta para tener flujo de oxlgeno a traves del mismo, comprendiendo el gas de barrido ademas oxlgeno y estando adaptada la fibra hueca para pasar al fluido sangulneo oxlgeno y al menos un gas acido distinto del dioxido de carbono mientras que el dioxido de carbono pasa desde el fluido sangulneo al lumen interior de la fibra hueca.
  12. 12. El sistema de la reivindicacion 11, en el que la anhidrasa carbonica se une covalentemente a una capa polimerica no porosa permeable sobre una superficie exterior de una fibra hueca polimerica microporosa.
  13. 13. El sistema de la reivindicacion 11, en el que una pluralidad de membranas que se forman por una pluralidad de fibras huecas se ponen en contacto con el fluido.
  14. 14. El metodo de la reivindicacion 12, en el que la capa polimerica no porosa permeable comprende silicona permeable al CO2.
  15. 15. El sistema de la reivindicacion 1, en el que la membrana comprende una capa porosa y una capa no porosa permeable a los gases, adyacente a la capa porosa.
  16. 16. El sistema de la reivindicacion 1, en el que al menos un gas acido distinto del CO2 es dioxido de azufre, sulfuro de hidrogeno, dioxido de nitrogeno, oxido nltrico, cloruro de hidrogeno, fluoruro de hidrogeno o yoduro de hidrogeno.
  17. 17. El sistema de cualquier reivindicacion precedente, en el que el sistema es un componente de un sistema de asistencia respiratoria para la eliminacion de al menos una porcion de dioxido de carbono de un fluido sangulneo.
  18. 18. El sistema de la reivindicacion 17 en el que la membrana comprende una pluralidad de membranas de fibra hueca, comprendiendo cada una de la pluralidad de membranas de fibra hueca una primera superficie o interna y una segunda superficie o externa, y en donde cada una de la pluralidad de membranas de fibra hueca comprende anhidrasa carbonica inmovilizada en o cerca de la primera superficie de la misma de manera que la anhidrasa 5 carbonica inmovilizada entre en contacto con el fluido sangulneo.
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