ES2638981T3 - Forma de dosificación oral sólida del derivado de testosterona - Google Patents

Forma de dosificación oral sólida del derivado de testosterona Download PDF

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Abstract

Una composición farmacéutica oral que comprende un derivado de testosterona que tiene un log P de al menos 5, en donde el derivado de testosterona se selecciona de undecanoato de testosterona, enantato de testosterona, oleato de testosterona o palmitato de testosterona, en donde el derivado de testosterona está presente en una cantidad de 0,5 a 20% en peso basado en 100 % del peso total de la composición, y un vehículo, en donde el vehículo comprende (a) un componente graso en una cantidad de al menos 500 mg suficiente para lograr la absorción linfática en un mamífero, en donde el componente graso comprende un mono-glicérido de ácidos grasos de cadena larga, un triglicérido de ácidos grasos de cadena larga o un mono- y triglicéridos de ácidos grasos de cadena larga, en donde los ácidos grasos de cadena larga en los monoglicéridos se seleccionan de cadenas de ácidos grasos que tienen de 14 a 22 átomos de carbono y los ácidos grasos de cadena larga en los triglicéridos se seleccionan de cadenas de ácidos grasos que tienen de 14 a 22 átomos de carbono y (b) un surfactante hidrofílico, en donde el surfactante hidrofílico se selecciona de etoxilatos de aceite de ricino hidrogenado, polisorbatos o cualquier otro surfactante hidrofílico con un valor del balance Hidrófilo/Lipófilo (HLB) de 10 o más, y cualquier combinación de los mismos, en donde la relación en peso (a): (b) es de 10:1 a 1:1.

Description

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DESCRIPCION
Forma de dosificacion oral solida del derivado de testosterona Campo de la invencion
Esta invencion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende un derivado de testosterona (tal como undecanoato de testosterona) que tiene un log P de al menos 5 y un vehlculo, y esta destinado para uso oral. Tlpicamente, la forma de dosificacion oral es una forma de dosificacion solida que tiene una alta biodisponibilidad oral de testosterona y al mismo tiempo una baja variabilidad en la absorcion en comparacion con formulaciones orales anteriores de testosterona y esta siendo suministrada a traves del sistema de transporte linfatico. La dosificacion oral, tal como una forma de dosificacion solida, tiene ademas la ventaja de tener una reducida o ausencia de efecto alimenticio y por lo tanto puede tomarse tanto en estado alimentado como en ayunas. Esta invencion tambien se refiere a la preparacion y composicion de una forma de dosificacion oral solida estable y metodos de uso de la misma, por ejemplo en el tratamiento de afecciones asociadas con una deficiencia o ausencia de testosterona endogena en un mamlfero en necesidad de la misma. Tlpicamente, la composicion se administra oralmente como una terapia de reemplazo de testosterona.
Antecedentes de la invencion
La testosterona y derivados de la misma, tal como el Undecanoato de testosterona y la Metiltestosterona, estan indicados como terapia de reemplazo en condiciones asociadas con una deficiencia o ausencia de testosterona endogena. Estos productos vienen en una variedad de formulaciones que incluyen: geles, parches, inyecciones y capsulas orales.
La testosterona es un compuesto poco soluble en agua. Cuando se administra por via oral la testosterona experimenta un extenso metabolismo de primer paso tanto durante la absorcion en el tracto GI como en el hlgado. Se sabe que la testosterona administrada por via oral es mayormente desactivada por el hlgado y el revestimiento de las celulas intestinales antes de llegar a la circulacion. Por lo tanto, se han desarrollado y comercializado derivados de testosterona tales como Undecanoato de Testosterona y Metiltestosterona para administracion oral. La Metiltestosterona es un profarmaco de testosterona y tiene una estrecha similitud estructural con la testosterona pero tiene un grupo metilo en C17 (derivado 17-a) con el fin de aumentar la biodisponibilidad oral. La Metiltestosterona se comercializa como Android®, Testered® y Virilon®, pero se asocia con toxicidad hepatica que limita su uso. El Undecanoato de Testosterona (TU) es un producto ester lipofllico de testosterona. El Undecanoato de testosterona, no es hepatoxico en contraste con el derivado 17-a y se comercializa como Andriol® o Andriol® Testocaps™ en muchos palses para administracion oral. El undecanoato de testosterona se formula en aceite de ricino/monolaurato de propilenglicol (mezcla de 293 mg) en una capsula de gelatina blanda. De acuerdo con su etiqueta, el undecanoato de testosterona es coabsorbido con un solvente lipofllico del intestino al sistema linfatico, eludiendo as! la inactivacion del primer paso por el hlgado. Durante la absorcion el undecanoato de testosterona se reduce parcialmente a undecanoato de dihidrotestosterona. Desde el sistema linfatico se libera en el plasma. En el plasma y los tejidos, tanto el undecanoato de testosterona como el undecanoato de dihidrotestosterona se hidrolizan para producir la testosterona y la dihidrotestosterona de los androgenos masculinos naturales. Sin embargo, la formulacion debe tomarse siempre con una comida normal para asegurar la absorcion como absorcion del undecanoato de testosterona. Por lo tanto, la absorcion es extremadamente dependiente de la ingesta de alimentos, lo que hace que la absorcion sea variable y a menudo inadecuada. De acuerdo con la etiqueta de Andriol®, la biodisponibilidad oral del undecanoato de testosterona en un paciente en un estado alimentado es mas de 50 veces la de un paciente en estado en estado de ayuno. Por lo tanto, las capsulas deben tomarse con la comida de la manana y de la tarde. Debido a este efecto alimenticio, el undecanoato de testosterona oral no es una terapia adecuada para los pacientes que tienen un bajo consumo de alimentos o baja en grasas, tal como muchos pacientes de edad avanzada. Adicionalmente, uno de los principales inconvenientes de esta formulacion oral es la variabilidad en la absorcion y, por lo tanto, la biodisponibilidad oral no fiable y la fluctuacion en los niveles en suero lo que da como resultado una eficacia no fiable.
D.M. Shackleford: "Contribution of Lymphatically Transported Testosterone Undecanoate to the Systemic Exposure of Testosterone after Oral Administration of Two Andriol Formulations in Conscious Lymph Duct-Cannulated Dogs", J. Pharm and Exp. Therapeutics, vol. 306, 3, 23 May 2003, pp 925-933; se divulga Andriol Testocaps que contiene 12% p/p de TU en 40: 60% p/p de lauroglicol/aceite de ricino, en donde el Lauroglyol es un surfactante que tiene HLB de 4,5-5. No hay ningun surfactante o grasa hidrofllico por encima de 500 mg divulgado aqul.
Para tener exito en las formulaciones de farmacos dirigidas a la absorcion linfatica, la API tiene que tener un alto valor de Log P y una alta solubilidad en llpidos. En el caso de TU ambos criterios se cumplen y por lo tanto TU es un buen candidato para la absorcion linfatica.
Schnabel et al. (Clin. Endocrin., Vol. 66, 579-585,2007) encontraron que para la absorcion linfatica efectiva de Andriol® Testocaps en humanos, se encontro que se necesitaban 19 g de llpidos alimentarios, mientras que 5 g de llpido condujeron a una absorcion deficiente. En el estudio se dosificaron dos Testocaps Andriol® correspondientes a 80 mg de TU. Las capsulas dosificadas contenlan un total de 586 mg de aceite de ricino: monolaurato de propilenglicol (60:40 p/p) correspondiente a solo 350 mg de grasa de cadena larga. Del estudio tambien se concluyo
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que la variacion entre sujetos estaba inversamente correlacionada con la ingesta de llpidos. A un consumo alto de llpidos, se encontro que la biodisponibilidad era bastante reproducible, mientras que la variacion fue muy alta con una ingesta baja en grasas (hasta un 40% para el AUC).
La absorcion linfatica es un proceso complejo que estara influenciado por la formulacion, as! como por el alimento tomado en el momento de la dosificacion. En la literatura se describe que los farmacos lipofllicos con altos valores de Log P pueden ser absorbidos en los enterocitos y ser incorporados en las lipoprotelnas dentro de los enterocitos. El farmaco tiene que disolverse en el tracto GI y pasar la capa de agua no agitada antes de la absorcion en los enterocitos. Para conseguir esto, los farmacos pueden "esconderse" en micelas formadas ya sea a partir de productos de digestion de llpidos y bilis o a partir de surfactantes presentes en la formulacion.
Los acidos grasos y monogliceridos se absorben al mismo tiempo y se resintetizan a trigliceridos, que forma el centro de las lipoprotelnas. Esas lipoprotelnas son entonces exocitados de los enterocitos en el lumen y tienen que difundir a la linfa. Este transporte de farmaco puede aumentarse aumentando el flujo de lipoprotelnas, lo que dependera nuevamente de la cantidad de llpidos en el intestino.
Como los acidos grasos y los monogliceridos son crlticos para este mecanismo de absorcion, tienen que ser suministrados ya sea a partir de alimentos o de la formulacion del farmaco. Estos pueden estar en forma de grasas, monogliceridos o acidos grasos. Las grasas necesitan ser digeridas a los acidos grasos y monogliceridos por las enzimas en el estomago y el intestino para ser absorbido. Mejor dispersion a pequenas gotas ayudara a la digestion mediante el aumento de la superficie de las partlculas de grasa dando acceso a las enzimas. En la literatura se han ensayado diferentes combinaciones de grasas, gliceridos o acidos grasos para determinar su influencia en la absorcion linfatica. No se ha llegado a un acuerdo general sobre que combinaciones son optimas, pero de la literatura es evidente que la composicion de la grasa desempena un papel importante, as! como la cantidad de grasa absorbida. Khoo et al (Pharm.Res., Vol.20,1460-1464,2003) demostraron que una composicion de grasa formulada de solo 600 mg era suficiente para desencadenar el metabolismo lipldico en el tracto GI e inducir una alta absorcion linfatica del compuesto Halofantrina en perros en ayunas. Ademas, se demostro que el llpido exogeno suministrado en la formulacion indujo el transporte de llpido endogeno, ya que se encontro que un flujo de 5 veces de llpido se transporto a la linfa, en comparacion con el llpido de la formulacion.
Resumen de la invencion
Los presentes inventores han notado que una determinada composicion de grasa que comprende monogliceridos de acidos grasos de cadena larga puede soportar un componente de testosterona que tiene un log P de al menos 5 para lograr la absorcion linfatica del componente de testosterona tanto en estado alimentado como en estado de ayuno y logran ademas una alta biodisponibilidad oral de testosterona y al mismo tiempo una baja variabilidad en la absorcion.
La presente invention se refiere a una formulacion farmaceutica que comprende un componente de testosterona que tiene un log P de al menos 5 (preferiblemente undecanoato de testosterona) y que lleva suficiente grasa en un vehlculo para lograr la absorcion linfatica del componente de testosterona tanto en estado alimentado como en estado de ayuno.
Por consiguiente, la presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica oral que comprende un derivado de testosterona que tiene un log P de al menos 5, en donde el derivado de testosterona es seleccionado de undecanoato de testosterona, enantato de testosterona, oleato de testosterona o palmitato de testosterona, en donde el derivado de testosterona esta presente en una cantidad de 0,5% a 20% en peso basado en el 100% del peso total de la composicion, y un vehlculo, en donde el vehlculo comprende (a) un componente de grasa en una cantidad de al menos 500 mg suficiente para lograr la absorcion linfatica en un mamlfero, en donde el componente graso comprende un monoglicerido de acidos grasos de cadena larga, un triglicerido de acidos grasos de cadena larga o un mono y triglicerido de acidos grasos de cadena larga, en donde los acidos grasos de cadena larga en los monogliceridos se seleccionan de cadenas de acidos grasos que tienen de 14 a 22 atomos de carbono y los acidos grasos de cadena larga en los trigliceridos se seleccionan de cadenas de acidos grasos que tienen de 14 a 22 atomos de carbono, y (b) un surfactante hidrofllico, en donde el surfactante hidrofllico se selecciona de etoxilatos de aceite de ricino hidrogenado, polisorbatos o cualquier otro surfactante hidrofllico con un valor del balance hidrofllico- lifofilo (HLB) de 10 o superior, y cualquier combination de los mismos, en donde relation en peso (a): (b) es de 10: 1 a 1:1.
Otros objetivos y ventajas de la presente invencion apareceran a partir de la siguiente description y reivindicaciones. Description de la invencion.
Se especula si la absorcion linfatica efectiva de moleculas con alto log P y alta solubilidad en trigliceridos se puede lograr con bajas cantidades de llpidos relevantes para formulaciones de dosis unica.
La optimization de la absorcion linfatica del Undecanoato de Testosterona se puede conseguir de dos maneras.
Primero la solubilization de componentes grasos en micelas puede conseguirse mediante la selection apropiada de surfactantes. La solubilizacion mejorara tanto la tasa de digestion de la grasa como la cantidad de farmaco y grasa
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transportada sobre la capa de agua no agitada. La solubilizacion del farmaco y la formulacion es parte del concepto de tecnologla.
En segundo lugar, mediante la seleccion de llpidos que desencadenan el metabolismo lipldico en el tracto GI e inducen la liberacion del farmaco en el sistema linfatico. El contraste entre los datos informados de Khoo et al [1] y Schnabel et al [2] sugiere que tanto la composicion grasa como la cantidad de grasa pueden mejorarse en comparacion con la formulacion TU de Andriol® Testocaps. La cantidad de grasa es un problema especialmente si el farmaco se toma en estado de ayunas, y si la composicion de la grasa no es optima o la cantidad es demasiado baja, la variacion en la absorcion sera el resultado esperado.
La cantidad maxima de TU absorbida linfatica puede estimarse a partir de la solubilidad de Undecanoato de Testosterona en trigliceridos y el triglicerido transportado (Int. J. Pharm., Vol. 34, 175-178, 1986). Esto se puede estimar en ~ 100 mg (25% (de solubilidad en trigliceridos) x 120 mg/g (solubilidad en trigliceridos) x 3,5 g trigliceridos/10 h (trigliceridos transportados con formulacion de 600 mg de grasa)).
Es muy probable que una formulacion mas eficiente basada en la incorporacion de una cantidad mayor de solubilizantes y grasas seleccionados dara como resultado un aumento de la biodisponibilidad y/o disminucion de la variabilidad. Ademas, se consigue una reduccion en el efecto de los alimentos mediante un aumento de la biodisponibilidad y una disminucion de la variabilidad.
Por consiguiente, la presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica oral que comprende un derivado de testosterona que tiene un log P de al menos 5, en donde el derivado de testosterona es seleccionado de undecanoato de testosterona, el enantato de testosterona, oleato de testosterona o palmitato de testosterona, en donde el derivado de testosterona esta presente en una cantidad de 0,5% a 20% en peso basado en el 100% del peso total de la composicion, y un vehlculo, en donde el vehlculo comprende (a) un componente graso en una cantidad de al menos 500 mg suficiente para lograr la absorcion linfatica en un mamlfero, en donde el componente graso comprende un monoglicerido de acidos grasos de cadena larga, un triglicerido de acidos grasos de cadena larga o un mono y triglicerido de acidos grasos de cadena larga, en donde los acidos grasos de cadena larga en los monogliceridos se seleccionan de cadenas de acidos grasos que tienen de 14 a 22 atomos de carbono y los acidos grasos de cadena larga en los trigliceridos se seleccionan de cadenas de acidos grasos que tienen de 14 a 22 atomos de carbono, y (b) un surfactante hidrofllico, en donde el surfactante hidrofllico se selecciona de etoxilatos de aceite de ricino hidrogenado, polisorbatos o cualquier otro surfactante hidrofllico con un valor del Balance Hidrofilo- Lipofilo (HLB) de 10 o superior, y cualquier combinacion de los mismos, en donde la relacion en peso (a): (b) es de 10:1 a 1:1.
En una realizacion, el vehlculo comprende ademas (b) un surfactante hidrofllico, en donde la relacion (a):(b) es de 4: 1 a aproximadamente 1:1. La relacion (a):( b) puede variar de 50:50 a aproximadamente 70:30. En una realizacion, la relacion (a) :( b) varla entre aproximadamente 55:45 y aproximadamente 65:35, tal como aproximadamente 60:40.
El surfactante hidrofllico puede ser cualquiera de los aqul descritos. Los surfactantes hidrofllicos adecuados incluyen etoxilatos de aceite de ricino hidrogenado (tales como aceite de ricino Polioxil 35), polisorbatos (tales como polisorbato 80) o cualquier otro surfactante hidrofllico con un valor de del Balance Hidrofilo-Lipofilo (HLB) de 10 o superior y cualquier combinacion de cualquiera de lo anterior.
En otra realizacion, el componente graso comprende ademas un triglicerido de acidos grasos de cadena larga, en donde la relacion en peso de trigliceridos a monogliceridos esta en el rango de aproximadamente 2,8: 1 a aproximadamente 1: 5. Cuando uno o mas trigliceridos estan presentes en el componente graso, la proporcion de triglicerido a monoglicerido puede, por ejemplo, estar en el rango de aproximadamente 2: 1 a aproximadamente 1: 5, tal como de aproximadamente 3: 2 a aproximadamente 1:4. En una realizacion, la relacion es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:3.
En una realizacion adicional, el componente graso esta presente en una cantidad suficiente para potenciar o promover el transporte linfatico intestinal del derivado de testosterona tras la administration oral en estado de ayuno, as! como en estado alimentado, en comparacion con una composicion sin el componente graso.
En una todavla realizacion adicional, el componente graso esta sustancialmente libre (por ejemplo, contiene menos del 1% en peso) de aceite de menta y/o aceite de borraja. En otra realizacion, la formulacion esta libre de aceite de menta y/o aceite de borraja.
En una realizacion adicional, la cantidad de componente graso es al menos 600 mg, al menos 700 mg, al menos 800 mg, al menos 1000 mg, tal como de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 1000 mg.
En una realizacion todavla adicional, la composicion presenta un AUC (o-inf) (en ayunas)/AUC (o-inf) (alimentado)) de al menos aproximadamente 0,4. Esta formulacion presenta una biodisponibilidad mejorada y un efecto alimenticio reducido. Sin estar limitado por o limitado a la teorla, se cree que la formulacion logra este resultado mejorando la absorcion de la testosterona por el sistema linfatico intestinal en lugar de por medio de la circulation portal. En una realizacion preferida, la formulacion exhibe un AUC0-inf (en ayunas)/AUC0-inf (alimentado) (es decir, AUC (0-inf) (en ayunas)/AUC (0- inf) (alimentado) de al menos aproximadamente 0,5 . En otras realizaciones preferidas, la formulacion presenta un AUC0-
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inf (en ayunas)/AUCo-inf (aiimentado) de al menos aproximadamente 0,6, al menos aproximadamente 0,7, o al menos aproximadamente 0,8.
En una realizacion adicional, los acidos grasos de cadena larga en los monogliceridos se seleccionan entre cadenas de acidos grasos que tienen de 14 a 22 atomos de carbono, tales como de 16 a 20 atomos de carbono.
En una realizacion adicional, los acidos grasos de cadena larga en los trigliceridos se seleccionan de cadenas de acidos grasos que tienen de 14 a 22 atomos de carbono, tales como de 16 a 20 atomos de carbono.
Los acidos grasos adecuados para los monogliceridos y trigliceridos incluyen (A) acido linolenico (18: 3), (B) acido oleico (18: 1), (C) acido palmltico (16), (D) acido linoleico (18: 2), y (E) estearico (18: 0). (El primer numero en el parentesis en el texto anterior se refiere al numero de atomos de carbono en la cadena de acido graso y el segundo numero se refiere al grado de insaturacion (por ejemplo, 1 se refiere a 1 doble enlace).
Cuando los trigliceridos estan presentes en el componente graso, pueden estar tlpicamente presentes como aceites. En una realizacion adicional, el componente graso que comprende un triglicerido de acidos grasos de cadena larga se selecciona de un aceite tal como aceite de soja, aceite de oliva, aceite de sesamo, aceite de cartamo o cualquier combinacion de los mismos.
A veces, el componente graso no comprende ningun triglicerido sino solamente monoglicerido tal como monooleato de glicerol.
En otra realizacion, el componente graso comprende monogliceridos y trigliceridos.
En una realizacion adicional, el componente graso se selecciona de aceite de oliva.
En una realizacion adicional adicional, el componente graso se selecciona de aceite de soja.
En una realizacion adicional, el componente graso se selecciona de una mezcla de aceite de oliva y monooleato de glicerol.
En una todavla realizacion adicional, el componente graso se selecciona de una mezcla de aceite de soja y monooleato de glicerol.
La formulacion del vehlculo puede ser un llquido y tambien puede ser autoemulsionante cuando se introduce en medios acuosos. En una cierta realizacion, la composicion, despues de la dilucion en agua purificada, forma gotitas con un d50 de menos de aproximadamente 50 pm. En una realizacion adicional, la composicion, despues de la dilucion en agua purificada, forma gotitas con un d50 de menos de aproximadamente 40 micrometres, tal como menos de aproximadamente 20 micrometres, menos de aproximadamente 10 micrometres o menos de aproximadamente 5 micrometres, tales como gotitas que tiene un d50 que varla entre aproximadamente 0,01 a aproximadamente 40 pm, tal como de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20 pm.
En una realizacion adicional, el derivado de testosterona esta en un nucleo solido, tal como un nucleo de tableta.
En una realizacion todavla adicional, el vehlculo se carga en el nucleo solido. Cuando la composicion esta en forma de una tableta, el derivado de testosterona puede disolverse opcionalmente en el vehlculo o el derivado de testosterona puede opcionalmente estar lleno o parcialmente incluido en el nucleo de la tableta antes de cargar el vehlculo. En una realizacion, el derivado de testosterona se disuelve en el vehlculo y se carga en el nucleo solido.
Cuando la forma de dosificacion es solida, puede ser una tableta comprimida o moldeada que tiene una dureza de aproximadamente 20 N a aproximadamente 150 N.
En una realizacion adicional, el derivado de testosterona (que tiene un log p de al menos 5) es undecanoato de testosterona. Cuando el derivado de testosterona es undecanoato de testosterona esta tlpicamente presente en cada dosis (tableta, capsula o llquido, gel o granulos prescritos) en una cantidad de aproximadamente 10 mg a 200 mg, por ejemplo, de aproximadamente 10 a aproximadamente 120 mg, de aproximadamente 20 a aproximadamente 120 mg, de aproximadamente 10 a aproximadamente 150 mg, de aproximadamente 20 a aproximadamente 150 mg, o de aproximadamente 15 a aproximadamente 80 mg. En realizaciones adicionales, la forma de dosificacion oral solida incluye aproximadamente 20, aproximadamente 40, aproximadamente 50, aproximadamente 60, aproximadamente 75 o aproximadamente 80 mg del undecanoato de testosterona.
La presente composicion farmaceutica es altamente estable y al menos aproximadamente 95% en peso del derivado de testosterona, tal como undecanoato de testosterona, esta presente en la composicion despues de 2 anos de almacenamiento a 25°C y 60% de humedad relativa.
En una realizacion adicional el derivado de testosterona esta presente en una cantidad de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 20% y tlpicamente de aproximadamente 1 a aproximadamente 10% en peso basado en 100% del peso total de la composicion. Ademas, el derivado de testosterona puede estar presente en la composicion entre aproximadamente 3 y aproximadamente 15%, basado en el peso total de la composicion. Por ejemplo, la
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composicion puede incluir de aproximadamente 1 a aproximadamente 12% o de aproximadamente 1 a aproximadamente 8% del derivado de testosterona, basado en el peso total de la composicion.
La composicion de la presente invencion se puede seleccionar entre un Kquido, un gel, un granulo, una capsula o una tableta. En una realizacion, la composicion, por ejemplo oral, podria ser un Kquido. En tal caso, el derivado de testosterona se solubiliza en el vehiculo. En otra realizacion, la composicion, por ejemplo oral, es una capsula, y en este caso el derivado de testosterona se solubiliza en el vehiculo y se rellena en capsulas blandas o duras.
En un aspecto adicional, la presente invencion se refiere a una forma de dosificacion oral, tal como una forma de dosificacion oral solida, que comprende la composicion farmaceutica de la invencion. La composicion puede incorporarse en una forma de dosificacion oral solida que tiene un portador solido como se discute a continuacion. El derivado de testosterona puede solubilizarse en el vehiculo o puede ser total o parcialmente anadido al portador solido antes de la carga del portador.
Aun otra realizacion es una tableta oral que comprende (i) un excipiente poroso, (ii) opcionalmente un aglutinante o agente potenciador de la liberacion, (iii) opcionalmente un desintegrante u otros excipientes de tabletas estandar, (iv) una composicion de la presente invencion.
La forma de dosificacion oral solida puede prepararse preparando un granulado del excipiente poroso y opcionalmente un aglutinante y/o agente potenciador de la liberacion y preparando una tableta cargable que comprende un excipiente poroso, opcionalmente un aglutinante, opcionalmente un agente potenciador de la liberacion, opcionalmente un desintegrante y opcionalmente otros excipientes normales de tableta (aglutinantes, lubricantes, potenciadores de flujo, etc.) y cargar la mezcla de un derivado de testosterona en el vehiculo en las tabletas, hasta que el derivado de testosterona se carga, por ejemplo, hasta aproximadamente 50% o mas (por ejemplo 70% o mas) de la capacidad de carga.
La carga puede realizarse colocando la tableta en una cantidad en exceso del derivado de testosterona en el vehiculo durante un tiempo suficiente. En una realizacion, la carga se realiza bajo presion. El periodo de tiempo de carga del undecanoato de testosterona puede ser de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 10 horas.
Preferiblemente, la forma de dosificacion oral solida incluye al menos aproximadamente 500 mg, al menos aproximadamente 550 mg, o al menos aproximadamente 600 mg de los lipidos de cadena larga. En una realizacion adicional, el contenido total de Kpidos de cadena larga en la forma de dosificacion oral solida varia entre aproximadamente 600 y aproximadamente 800 mg, tal como de aproximadamente 600 a aproximadamente 700 mg.
Una realizacion tipica de la forma de dosificacion oral solida comprende (A) un portador solido que comprende dioxido de silicio poroso; y (B) una mezcla que comprende de aproximadamente 10 a aproximadamente 120 mg de undecanoato de testosterona en un vehiculo que comprende (a) un componente graso en una cantidad suficiente para lograr la absorcion linfatica en un mamifero, en donde el componente graso comprende un monoglicerido de acidos grasos de cadena larga, y (ii) opcionalmente, uno o mas surfactantes hidrofilicos, en donde (ai) la mezcla se carga en el dioxido de silicio poroso, y (bi) la forma de dosificacion oral solida comprende de aproximadamente 600 a aproximadamente 1000 mg de Kpidos de cadena larga (por ejemplo, de aproximadamente 600 a aproximadamente 800 mg).
Como se explica aqui la composicion farmaceutica de la presente invencion puede administrarse para evitar el requisito de administrar oralmente un derivado de testosterona (tal como undecanoato de testosterona) en el estado alimentado.
En un aspecto adicional, la presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica oral que comprende un derivado de testosterona que tiene un log P de al menos 5, en donde el derivado de testosterona se selecciona de undecanoato de testosterona, enantato de testosterona, oleato de testosterona o palmitato de testosterona, en donde el derivado de testosterona esta presente en una cantidad de 0,5% a 20% en peso basado en el 100% del peso total de la composicion, y un vehiculo, en donde el vehiculo comprende (a) un componente graso en una cantidad de al menos 500 mg suficiente para lograr la la absorcion linfatica en un mamifero, en donde el componente graso comprende un monoglicerido de acidos grasos de cadena larga, un triglicerido de acidos grasos de cadena larga o un mono y triglicerido de acidos grasos de cadena larga, en donde los acidos grasos de cadena larga en los monogliceridos se seleccionan de cadenas de acidos grasos que tienen de 14 a 22 atomos de carbono y los acidos grasos de cadena larga en los trigliceridos se seleccionan de cadenas de acidos grasos que tienen de 14 a 22 atomos de carbono, y (b) un agente surfactante hidrofilico, en donde el surfactante hidrofilico se selecciona de etoxilatos de aceite de ricino hidrogenado, polisorbatos o cualquier otro surfactante hidrofilico con un valor del balance Hidrofilo-Lipofilo (HLB) de 10 o mas, y cualquier combinacion de los mismos, en donde la relacion en peso (a): (b) es de 10: 1 a 1: 1 para uso en el tratamiento de afecciones asociadas con una deficiencia o ausencia de testosterona endogena en un mamifero en necesidad de la misma.
En particular, la composicion se administra oralmente como una terapia de reemplazo de testosterona. La terapia de reemplazo de testosterona puede ser para un trastorno hipogonadal primario o secundario, tal como eunucoidismo, hipopituitarismo, impotencia endocrina, disminucion de la libido o infertilidad debido a trastornos de la espermatogenesis.
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En particular, un metodo de terapia de reemplazo de testosterona, que comprende administrar oralmente a un sujeto mamlfero en necesidad del mismo (por ejemplo, en estado de ayuno) una forma de dosificacion oral solida o composicion farmaceutica oral de la presente invencion, conduce a un tratamiento y cumplimiento mejorados.
La forma de dosificacion oral solida de la presente invencion puede proporcionar una serie de ventajas sobre los metodos convencionales para el suministro de un derivado de testosterona dentro del sujeto. Por ejemplo, las formas de dosificacion oral solidas que comprenden la composicion de la presente invencion pueden proporcionar biodisponibilidad suficiente del derivado de testosterona independientemente de si el sujeto esta en estado alimentado o en ayunas. Por consiguiente, en los metodos de tratamiento descritos, las formas de dosificacion oral solidas pueden administrarse en el estado alimentado o en ayunas. Esta es una ventaja particular cuando se trata a una poblacion de hombres mayores, que tlpicamente no comen una cantidad suficiente para lograr una absorcion satisfactoria de testosterona a partir de formulaciones convencionales. Ademas, las formas de dosificacion oral solidas de la presente invencion pueden evitar sustancialmente el paso de la testosterona al hlgado a traves de la sangre portal.
La formulacion en forma de una tableta puede tener varias ventajas, incluyendo la posibilidad de incluir recubrimientos funcionales, proteccion contra el oxlgeno, liberacion dirigida, uso de excipientes que no son compatibles con capsulas, proceso de produccion mas sencillo y uso de equipo estandar.
Derivado de la testosterona
El derivado de testosterona puede ser bien sea un profarmaco o una sal de testosterona como se ha explicado anteriormente. El derivado de testosterona debe tener un log P de al menos 5. Preferiblemente, el derivado de testosterona tiene un log P de al menos 6. El derivado de testosterona puede estar presente a una concentracion de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 320 mg (basado en la cantidad total del derivado de testosterona en cada dosis). Por ejemplo, la concentracion puede ser de aproximadamente 10 a aproximadamente 160 mg, de aproximadamente 20 a aproximadamente 80 mg, de aproximadamente 30 a aproximadamente 50 mg. Por ejemplo, la concentracion puede ser de aproximadamente 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 mg.
Como se explico anteriormente, el derivado de testosterona puede solubilizarse en el vehlculo antes de cargarse en el portador solido de la forma de dosificacion oral solida o el derivado de testosterona puede solubilizarse en el vehlculo antes de cargarlo en una capsula.
En una realization tlpica, la forma de dosificacion oral incluye el derivado de testosterona tal como parcialmente o totalmente incorporado en el nucleo de la tableta junto con un portador solido y el vehlculo se carga en este nucleo de la tableta para crear la forma de dosificacion oral solida. El vehlculo cargado puede estar bien sea sin o tener algo del derivado de testosterona solubilizado.
En una realizacion adicional de la composicion, el derivado de testosterona es undecanoato de testosterona y al menos 25% del undecanoato de testosterona se disuelve y solubiliza a partir de dicha composicion en 180 minutos, segun se determina mediante el Metodo II de USP XXIII Padle usando agua que contiene SLS al 2% a 37 °C como el medio de disolucion y 100 rpm como la tasa de agitation.
El vehlculo
El vehlculo puede estar compuesto de llpidos y opcionalmente surfactantes hidrofllicos como se explica aqul.
Por llpidos se entiende que se refiere, si no se indica de otro modo, acidos grasos saturados, monoinsaturados y poliinsaturados y derivados de los mismos. Los derivados incluyen esteres tales como mono-, di- y trigliceridos, as! como fosfollpidos u otros esteres de gliceridos.
Los llpidos pueden estar compuestos de acidos grasos de cadena larga de C14 a C22 o un derivado de los mismos, indicando desde 14 atomos de carbono en la cadena de acido graso hasta 22 atomos de carbono en la cadena de acido graso. El acido graso puede ser un acido graso saturado, monoinsaturado o poliinsaturado o un derivado del mismo. Cada cadena en el acido graso o glicerido puede tener, por ejemplo, 0, 1, 2, o 3 dobles enlaces. El termino "llpido de cadena larga" se refiere a acidos grasos de cadena larga (es decir, C14 o superior, tales como C14-C22 o C16-C18), as! como derivados de acidos grasos de cadena larga. Ejemplos de llpidos adecuados para el vehlculo incluyen aquellos que estimulan la production de llpidos endogenos tales como los descritos en la Patente U.S. No. 6.096.338. Los llpidos pueden formularse con el undecanoato de testosterona en forma de un aceite derivado naturalmente, tal como aceite de soja, aceite de oliva, aceite de cacahuete, aceite de colza, aceite de girasol, aceite de coco, aceite de malz, aceite de semilla de girasol, aceite de semilla de algodon, aceite de palma, aceite de arachis, aceite de cartamo, o una combination de los mismos. Otros llpidos adecuados incluyen, pero no se limitan a, mono y digliceridos de los aceites anteriormente mencionados, monooleato de glicerol, monolinoleato de glicerilo, y cualquier combinacion de cualquiera de los anteriores.
Los llpidos se pueden usar solos o en combinacion con uno o mas. En una realizacion, los llpidos solos o en combinacion con un surfactante estimulan la produccion de llpidos endogenos o de otro modo potencian o promueven el transporte linfatico de la testosterona. Por ejemplo, el vehlculo puede seleccionarse entre llpidos de cadena larga y llpidos de cadena larga en combinacion con un surfactante hidrofllico.
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Ejemplos de surfactantes que pueden ser adecuados incluyen esteres de mono- o di-gliceridos (tales como los esteres acetico, succinico, lactico, dtrico o tartarico), propilenglicol, mono o diesteres de acidos grasos, esteres de poliglicerol de acidos grasos, acido y ester etoxilatos de acidos grasos, esteres de sorbitano de acidos grasos, productos de transesterificacion de trigliceridos de aceites vegetales naturales o hidrogenados y polialquilenpolioles, etoxilatos de alcoholes, copolimeros de polioxietileno o polioxipropileno, fosfolipidos, derivados de acidos grasos de polioxietilensorbitano (tales como polisorbatos, por ejemplo polisorbato 80), aceite de ricino o etoxilatos de aceite de ricino hidrogenado, por ejemplo aceite de ricino Polioxil 35/Cremophor ELTM, surfactantes anionicos tales como laurilsulfato de sodio u oleato de sodio, surfactantes de alquilfenol, asi como mezclas de tales surfactantes. En tales combinaciones, el surfactante puede actuar para ayudar a la captacion del acido graso desde el lumen intestinal. En una realization, se utiliza un surfactante hidrofilico con un valor HLB > 10, tal como Cremophor ELTM, opcionalmente en combination con un cosurfactante, que puede ser un surfactante hidrofobo con un valor HLB < 10.
Tipicamente, el vehiculo comprende un lipido seleccionado de aceite de oliva, aceite de soja, monooleato de glicerol, y cualquier combinacion de cualquiera de los anteriores. En una realizacion, el vehiculo comprende aceite de oliva y monooleato de glicerol. En otra realizacion, el vehiculo comprende aceite de soja y monooleato de glicerol.
Cuando, el vehiculo comprende un surfactante, se selecciona tipicamente de polisorbato 80, aceite de ricino Polioxilo 35 y cualquier combinacion de cualquiera de los anteriores.
En una realizacion, el vehiculo comprende (a) los Kpidos de aceite de oliva y de monooleato de glicerol y (b) el surfactante aceite de ricino Polioxil 35.
En una realizacion preferida, el vehiculo comprende (a) los Kpidos aceite de soja y monooleato de glicerol, y (b) el surfactante aceite de ricino Polioxil 35.
En otra realizacion preferida, el vehiculo comprende (a) los Kpidos aceite de oliva y monooleato de glicerol, y (b) los surfactantes polisorbato 80 y aceite de ricino polioxil 35.
En una realizacion adicional, el vehiculo comprende una mezcla de (a) Kpidos de cadena larga, y (b) surfactantes (surfactantes hidrofilicos). La relation en peso de (a):(b) puede variar de aproximadamente 8:1 a aproximadamente 1:1. Por ejemplo, la relacion en peso de (a): (b) puede ser de aproximadamente 4: 1 a aproximadamente 1: 1. En una realizacion, la relacion en peso de (a):(b) varia entre aproximadamente 3: 1 y aproximadamente 1: 1. En otra realizacion, la relacion en peso de (a):( b) varia entre aproximadamente 2:1 y aproximadamente 1: 1. En una realizacion preferida, la relacion en peso de (a):(b) es aproximadamente 3: 2.
El vehiculo esta preferiblemente presente en una cantidad suficiente para potenciar o promover el transporte linfatico del undecanoato de testosterona. Vease Porter et al., Pharm. Res. 20(9): 1460-1465 (2003). En una realizacion, el componente graso esta presente en una cantidad de al menos aproximadamente 500 mg. Por ejemplo, la cantidad puede ser de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 4 g, tal como de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1 g, correspondiente a una cantidad que podria ser facilmente incorporada en una sola forma de dosificacion oral solida. En otra realizacion, el componente graso esta presente en una cantidad que es al menos aproximadamente 600 mg, por ejemplo, de aproximadamente 600 mg a aproximadamente 1200 mg o de aproximadamente 600 mg a aproximadamente 1000 mg.
El vehiculo puede formularse como emulsiones o microemulsiones basadas en Kpidos, o formulaciones autoemulsionantes o automicroemulsionantes. Las formulaciones autoemulsionantes y automicroemulsionantes son aquellas que forman espontaneamente emulsiones o microemulsiones al contacto de los contenidos de la forma de dosificacion oral solida con los fluidos gastricos o intestinales y que comunmente se denominan sistemas de suministro de farmacos autoemulsionantes (SEDDS) o sistemas de suministro de farmacos automicroemulsionantes (SMEDDS). El derivado de testosterona esta destinado para ser solubilizado en el vehiculo bien sea antes o despues de la carga del vehiculo en la forma de dosificacion oral.
El portador solido
El portador solido comprende un excipiente poroso y opcionalmente un aglutinante y/o un desintegrante. El portador solido puede ser inerte o alternativamente el portador solido puede haber incorporado el componente de testosterona en parte o completo. El portador solido puede estar en forma de una tableta. El portador solido es capaz de cargar un vehiculo.
Cuando el portador solido esta en forma de granulos, el tamano de particula medio de los granulos puede variar entre aproximadamente 5 micrones y aproximadamente 600 micrones, por ejemplo de aproximadamente 10 a aproximadamente 300 micrones. Los granulos pueden comprimirse para formar una tableta que se usa como portador solido.
El excipiente poroso
El excipiente poroso forma tipicamente el volumen del portador solido. El excipiente poroso (y el portador solido) tiene una porosidad de, por ejemplo, mayor que aproximadamente 10% v/v, tal como mayor que aproximadamente 15% v/v, mayor que aproximadamente 20% v/v, mayor que aproximadamente 30% % v/v o mayor que
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aproximadamente 30% v/v. En una realization preferida, la porosidad es mayor que aproximadamente 30% v/v, por ejemplo, de aproximadamente 30 a aproximadamente 50% v/v. En otra realization, la porosidad es de hasta aproximadamente 97% (por ejemplo, de aproximadamente 90 a aproximadamente 94%) (tal como Zeopharm o Aeroperl).
El excipiente poroso puede tener un tamano medio de partlcula de aproximadamente 5 micrones a aproximadamente 600 micrones, por ejemplo de aproximadamente 10 a aproximadamente 300 micrones. En una realizacion, el excipiente poroso puede tener un tamano de partlcula de aproximadamente 10 micrones a aproximadamente 150 micrones.
El portador solido puede incluir el excipiente poroso a una concentration de aproximadamente 20% p/p o mas, tal como aproximadamente 25% p/p o mas, aproximadamente 30% p/p o mas, aproximadamente 35% p/p o mas, aproximadamente 40% p/p o mas, aproximadamente 45% p/p o mas, aproximadamente 50 p/p o mas, aproximadamente 60% p/p o mas, aproximadamente 70% o mas, aproximadamente 80% o mas, aproximadamente 90% o mas, o aproximadamente 95% o mas, o aproximadamente 98% o mas. En realizaciones adicionales, el excipiente poroso esta presente a una concentration de aproximadamente 20% a aproximadamente 95% p/p, tal como de aproximadamente 30% a aproximadamente 90% p/p, de aproximadamente 50% a aproximadamente 90% p/p, de aproximadamente 60% a aproximadamente 90% p/p, de aproximadamente 70% a aproximadamente 90% p/p, de aproximadamente 65% a aproximadamente 85% p/p, de aproximadamente 75% a aproximadamente 85% p/p o de aproximadamente 70% a aproximadamente 80% p/p, basado en el 100% del peso total del portador solido.
Ejemplos de excipientes porosos incluyen, pero no se limitan a, oxidos metalicos, silicatos metalicos, carbonatos metalicos, fosfatos metalicos, sulfatos metalicos, alcoholes de azucar, azucares, celulosas, derivados de celulosa y cualquier combination de los mismos. En una realizacion preferida, el excipiente poroso es un silicato metalico, por ejemplo, un dioxido de silicio, tal como Zeopharm (disponible en J.M. Huber Corporation) o Aeroperl (disponible en las industrias Evonik). En otra realizacion preferida, el excipiente poroso es un oxido metalico, tal como aluminometasilicato de magnesio
Los oxidos metalicos incluyen como ejemplos, pero no se limitan a, oxido de magnesio, oxido de calcio, oxido de zinc, oxido de aluminio, dioxido de titanio (tales como Tronox A-HP-328 y Tronox A-HP-100), dioxidos de silicio (tales como Aerosil, Cab-O-Sil, Syloid, Aeroperl, Sunsil (perlas de silicio), Zeofree, Zeopharm, Sipernat) y mezclas de los mismos. En una realizacion, el oxido metalico es dioxido de titanio, dioxido de silicio o una mezcla de los mismos. Los dioxidos de silicio pueden subdividirse en silicas porosas y no porosas.
Los silicatos metalicos incluyen como ejemplo, pero no se limitan a, silicato de sodio, silicato de potasio, silicato de magnesio, silicato de calcio incluyendo silicato de calcio sintetico tal como, por ejemplo, Hubersorp, silicato de zinc, silicato de aluminio, aluminosilicato de sodio tal como, por ejemplo, Zeolex, silicato de magnesio y aluminio, metasilicato de magnesio y aluminio, metasilicato de aluminio. El excipiente poroso puede ser un silicato de aluminio hidratado o un silicato de metal alcalinoterreo, tal como metasilicato de magnesio y aluminio (por ejemplo, Neusilin disponible de Fuji Chemical Co.).
Los fosfatos metalicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, fosfato de sodio, fosfato de hidrogeno disodico, fosfato de dihidrogeno sodico, fosfato de potasio, fosfato de hidrogeno dipotasico, fosfato de dihidrogeno de potasio, fosfato de calcio, fosfato de magnesio, fosfato de zinc, fosfato de aluminio y combinaciones de los mismos. Por ejemplo, el excipiente poroso puede ser fosfato de calcio anhidro dibasico, fosfato de calcio dihidratado dibasico, fosfato de calcio tribasico o una combination de los mismos.
Los sulfatos metalicos de ejemplo incluyen, por ejemplo, sulfato de sodio, sulfato de sodio, sulfato de potasio, hidrogeno sulfato de potasio, sulfato de calcio, sulfato de magnesio, sulfato de zinc y sulfato de aluminio y mezclas de los mismos.
Ejemplos de alcoholes de azucar incluyen, por ejemplo, sorbitol, xilitol, manitol, maltitol, inositol y/o puede ser un azucar seleccionado del grupo que consiste en mono-, di- o polisacaridos incluyendo sacarosa, glucosa, fructosa, sorbosa, xilosa, lactosa, dextrano, derivados de dextrano, ciclodextrinas y mezclas de los mismos.
Las celulosas y derivados de celulosa de ejemplo incluyen, por ejemplo, celulosa, celulosa microcristalina, derivados de celulosa incluyendo perlas celulosicas porosas: celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), metilcelulosa, etilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxietilcelulosa etc.
Excipientes adicionales
La forma de dosificacion oral solida puede comprender ademas uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables. Ejemplos de tales excipientes incluyen, pero no se limitan a, agentes de relleno, diluyentes, aglutinantes, lubricantes, deslizantes, potenciadores, agentes humectantes, surfactantes, antioxidantes, depuradores de metales, agentes de ajuste del pH, agentes acidificantes, agentes alcalinizantes, conservantes, agentes reguladores, agentes quelantes, agentes estabilizantes, agentes colorantes, agentes de formation de complejos, agentes emulsionantes y/o solubilizantes, agentes potenciadores de la absorcion, agentes de liberation modificados, agentes aromatizantes, agentes enmascaradores del sabor, humectantes y agentes endulzantes.
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Ejemplos de agentes de relleno, diluyentes y/o aglutinantes adecuados incluyen lactosa (por ejemplo, lactosa secada por aspersion, a-lactosa, p-lactosa), celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetileno, carboximetilhidroxietilcelulosa y otros derivados de celulosa, sacarosa, agarosa, sorbitol, manitol, dextrinas, maltodextrinas, almidones o almidones modificados (incluidos el almidon de patata, almidon de malz y almidon de arroz), fosfato de calcio (por ejemplo, fosfato de calcio basico, hidrogeno fosfato de calcio, hidrato de fosfato de dicalcio) sulfato, carbonato de calcio e hidrogeno fosfato de potasio.
Ejemplos de depuradores de metales incluyen, pero no se limitan a, acido tartarico, acido cltrico, acido oxalico, EDTA y sales de los mismos, y DPTA (acido dietilentriaminopentaacetico) y sales de los mismos.
Ejemplos de antioxidantes incluyen, pero no se limitan a, BHT, BHA, galato de propilo, tocoferoles, TBHQ (t-butil hidroquinona) y palmitato de ascorbilo.
Ejemplos de diluyentes incluyen, pero no se limitan a, carbonato de calcio, fosfato de calcio dibasico, fosfato de calcio tribasico, sulfato de calcio, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextranos, dextrina, dextrosa, fructosa, caolln, lactosa, manitol, sorbitol, almidon, almidon pregelatinizado, sacarosa y azucar.
Ejemplos de aglutinantes incluyen, pero no se limitan a, acacia, acido alglnico, agar, carragenano de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, celulosa microcristalina, dextrina, etilcelulosa, gelatina, glucosa llquida, goma guar, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, pectina, PEG, povidona, maltodextrina y almidon pregelatinizado.
Ejemplos de deslizantes y lubricantes incluyen, pero no se limitan a, acido estearico, estearato de magnesio, estearato de calcio u otro estearato metalico, talco, ceras y gliceridos, aceite mineral ligero, PEG, behenato de glicerilo, silica coloidal, aceites vegetales hidrogenados, almidon de malz, estearil fumarato de sodio, polietilenglicoles, sulfatos de alquilo, benzoato de sodio y acetato de sodio.
Ejemplos de antioxidantes incluyen, pero no se limitan a, acido ascorbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, acido hipofosforoso, monotioglicerol, metabisulfito de potasio, galato de propilo, formaldehido sulfoxilato de sodio, metabisulfito de sodio, tiosulfato de sodio, dioxido de azufre, tocoferol, acetato de tocoferol, hemisuccinato de tocoferol y TPGS u otros derivados de tocoferol. La concentracion de un antioxidante y/o un agente estabilizante en la tableta puede ser, por ejemplo, de aproximadamente 0,1% p/p a aproximadamente 5% p/p (basado en el 100% del peso total de la tableta descargada).
La forma de dosificacion oral solida tambien puede incluir uno o mas componentes que modulan bioqulmicamente el metabolismo del profarmaco de testosterona, tal como undecanoato de testosterona, a testosterona si se esta usando un profarmaco, y/o metabolismo de testosterona a dihidrotestosterona (DHT). Por ejemplo, inhibidores naturales y sinteticos de la 5a-reductasa, que es una enzima presente en enterocitos y otros tejidos que catalizan la conversion de testosterona en DHT. La inhibicion completa o parcial de esta conversion puede tanto aumentar como mantener los niveles en suero de testosterona despues de la dosifiacion oral mientras que concomitantemente reduce los niveles en suero de DHT. El aceite de borraja, que contiene una cantidad significativa del inhibidor de la 5a-reductasa, acido gamma-linolenico (GLA), es un ejemplo de un modulador natural del metabolismo del undecanoato de testosterona. Excepto dentro del aceite de borraja, por supuesto, el GLA podrla anadirse directamente como un componente separado de la forma de dosificacion oral solida de la invencion. Se conocen en la tecnica muchos inhibidores naturales de la 5a-reductasa (por ejemplo, galato de epigalocatequina, una catequina derivada principalmente de te verde y extracto de palma de sierra de bayas de la especie Serenoa repens), todos los cuales pueden ser adecuados en la presente invencion. Ejemplos no limitativos de inhibidores sinteticos de 5a- reductasa adecuados para uso en la presente invencion incluyen finasterida y dutasterida.
Forma de dosificacion oral solida
La cantidad de portador solido en la forma de dosificacion oral solida puede variar dependiendo de su porosidad, como la formulacion llquida. La forma de dosificacion solida incluye preferiblemente al menos 600 mg de grasas (lipidos) y surfactantes suficientes para permitir la absorcion linfatica en estado de ayuno.
Dado que la forma de dosificacion oral solida, tal como tableta o capsula, esta destinada a la ingestion oral por un mamifero, tal como un sujeto humano, la forma de dosificacion oral solida pesa preferiblemente de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 5000 mg, tal como de aproximadamente 600 mg a aproximadamente 2000 mg, o de aproximadamente 600 mg a aproximadamente 1500 mg. En una realizacion, la forma de dosificacion oral solida pesa de aproximadamente 700 mg a aproximadamente 1200 mg.
La forma de dosificacion oral solida (por ejemplo, tableta oral) descrita en este documento puede contener opcionalmente uno o mas recubrimientos, tales como un subrecubrimiento y/o cubrimiento de liberacion modificada (por ejemplo, un recubrimiento enterico). El subrecubrimiento puede ser, por ejemplo, Opadray AMB OY-B. El recubrimiento enterico puede contener, por ejemplo, Acryl EZE, dimeticona y citrato de trietilo.
En una realizacion, la forma de dosificacion oral solida no tiene un recubrimiento. En una realizacion preferida, la forma de dosificacion oral solida no tiene un recubrimiento enterico. En otra realizacion, la forma de dosificacion oral solida no tiene un recubrimiento de liberacion modificada. En una realizacion preferida, la forma de dosificacion oral
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solida proporciona liberacion inmediata del derivado de testosterona. En aun otra realizacion, la forma de dosificacion oral solida proporciona una liberacion prolongada del derivado de testosterona.
La forma de dosificacion oral solida puede estar en forma de una tableta. En una realizacion, la tableta es una tableta o comprimido moldeado, por ejemplo, que tiene una dureza de aproximadamente 20 N a aproximadamente 150 N. La dureza de la tableta puede ser de aproximadamente 30, 40 o 50 N a aproximadamente 70, 80, 90 o 100 N.
La tableta oral puede incluir uno o mas excipientes, tales como los mencionados anteriormente incluyendo, pero sin limitarse a, agentes saborizantes, lubricantes, aglutinantes, conservantes y desintegrantes.
En otra realizacion, la forma de dosificacion solida comprende granulos del portador solido, derivado de testosterona en el vehlculo y opcionalmente otros excipientes. Los granulos se pueden rellenar, por ejemplo, en una capsula que se administra.
Preparacion de las formas de dosificacion oral solidas
Las formas de dosificacion oral solidas descritas en este documento pueden formarse mediante (i) preparacion del portador solido, (ii) preparacion del vehlculo, (iii) carga del vehlculo en el portador solido y llenado del granulo en capsulas.
En una realizacion, las tabletas de la presente invencion se preparan mediante (ix) preparacion del portador solido, (iix) prensado del portador solido y opcionalmente desintegrantes y/u otros excipientes de la tableta en tabletas cargables, (iiix) preparacion del vehlculo, (ivx) carga del vehlculo en las tabletas cargables.
En una realizacion, el derivado de testosterona es parte del portador, en otra realizacion el derivado de testosterona se solubiliza en el vehlculo, y en una tercera realizacion el derivado de testosterona esta parcialmente en el portador y parcialmente solubilizado en el vehlculo.
El derivado de testosterona y el vehlculo juntos pueden estar en forma de un sistema de administration de farmacos autoemulsionantes (SEDDS) o sistemas de administracion de farmacos automicroemulsionantes (SMEDDS). Vease, por ejemplo, la Publication Internacional No. WO 2006/000227 y las Publicaciones U.S. No. 2009/0181083 y 2011/0244031. La etapa (ix) puede llevarse a cabo mezclando aglutinante o solution de aglutinante de pulverization sobre granulos del excipiente poroso, granular la mezcla en un mezclador de alto cizallamiento y secar los granulos para proporcionar el granulado.
El granulado portador se puede mezclar con excipientes de tabletas, por ejemplo sesintegrantes, lubricantes, etc. y opcionalmente el derivado de testosterona y prensado en tabletas.
La preparacion del vehlculo se realiza mezclando simplemente los componentes y opcionalmente el derivado de testosterona hasta que aparezca una solucion transparente.
La carga se realiza sumergiendo la tableta en el vehlculo en un escedente del derivado de testosterona, se controla el periodo de tiempo para cargar el derivado de testosterona y puede variar de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 5 horas, tal como de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 1 hora. La carga tambien puede conseguirse vertiendo la mezcla de aceite calculada sobre un lecho de tabletas, por ejemplo, girando en alguna forma de un tambor
En todos los metodos anteriores, el granulado que comprende un excipiente poroso y un agente potenciador de la liberacion puede compactarse, tal como comprimido o moldeado en una tableta que tiene una dureza adecuada, tal como una dureza de aproximadamente 20 N o mas, aproximadamente 25 N o mas, aproximadamente 30 N o mas, aproximadamente 35 N o mas, aproximadamente 40 N o mas, aproximadamente 45 N o mas, aproximadamente 50 N o mas, aproximadamente 60 N o mas, aproximadamente 70 N o mas, aproximadamente 90 N o mas, aproximadamente 100 N o mas. En una realizacion, la dureza de la tableta es de aproximadamente 30 N a aproximadamente 150 N, tal como de aproximadamente 30 N a aproximadamente 100 N.
Metodos de tratamiento
La testosterona es una hormona endogena responsable del mantenimiento de la densidad osea, la distribucion de la grasa, la fuerza muscular y la masa, la production de globulos rojos, la libido y la production de esperma. El nivel de testosterona de los seres humanos machos alcanza su punto maximo durante la adolescencia antes de disminuir gradualmente despues de los 30 anos de edad. Un nivel disminuido de testosterona se conoce como slndrome de deficiencia de testosterona o hipogonadismo.
Las formas de dosificacion se pueden administrar oralmente como una terapia de reemplazo de testosterona en condiciones asociadas con una deficiencia o ausencia de testosterona endogena en sujetos en necesidad de la misma. Los sujetos se pueden administrar la forma de dosificacion oral en estado de ayuno o en estado alimentado.
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La forma de dosificacion de testosterona oral se utiliza como terapia de reemplazo de androgenos. La terapia de reemplazo de androgenos esta indicada en machos para condiciones asociadas con una deficiencia o ausencia de testosterona endogena como hipogonadismo primario (congenito o adquirido) e hipogonadismo hipogonadotropico (congenito o adquirido). El hipogonadismo o la baja testosterona es una condicion comun aun muy poco reconocida y mal tratada. La testosterona baja se define como tener un nivel de testosterona por debajo de la normal (testosterona < 300 ng/dL). Los hombres con baja testosterona tienen slntomas de deficiencia de androgenos como la depresion, la libido reducida y baja energla y pueden sufrir de anemia, osteoporosis y debilidad muscular.
La terapia de reemplazo de androgenos se utiliza para el trastorno hipogonadal primario o secundario, tal como eunucoidismo, hipopituitarismo, impotencia endocrina, disminucion de la libido o infertilidad debido a trastornos del espermatogenesis. Tlpicamente se administra una cantidad farmaceuticamente efectiva de las formas de dosificacion.
La forma de dosificacion oral tambien se puede administrar para mejorar uno o mas de los efectos colaterales de ciertas estrategias para la anticoncepcion masculina. Por ejemplo, la anticoncepcion masculina basada en progestina suprime sustancialmente la hormona luteinizante (LH) y la hormona estimulante folicular (FSH), y por lo tanto suprime la espermatogenesis, dando como resultado una azoospermia cllnica (definida como menos de aproximadamente 1 millon de espermatozoides/mL por 2 meses consecutivos). Sin embargo, la administracion de progestinas tambien tiene el efecto colateral indeseable de reducir significativamente los niveles en suero de testosterona en estado estacionario. En tales situaciones, por ejemplo, puede ser preferible proporcionar preparaciones de progestina concomitantemente con el componente de testosterona. En una realizacion, se proporciona una dosificacion oral solida de acuerdo con la invention, que comprende progestina en una cantidad suficiente para suprimir sustancialmente la production de LH y FSH en combination con el componente de testosterona.
En algunas realizaciones, la preparation farmaceutica es para administracion oral, por ejemplo, una o dos veces al dla. Tlpicamente se administra una cantidad farmaceuticamente efectiva de las formas de dosificacion oral en tales terapias. Las formas de dosificacion oral pueden ser tomadas por un sujeto que necesita terapia con testosterona una vez cada doce horas (dos veces al dla) para mantener niveles deseables de testosterona en suero. En otra realization, las formas de dosificacion oral solidas son tomadas por un sujeto que necesita terapia con testosterona una vez cada veinticuatro horas (una vez al dla). En general, los niveles de testosterona deseables son aquellos niveles encontrados en un sujeto humano caracterizado por no tener deficiencia de testosterona.
Definiciones
El termino "sin efecto alimenticio" y "ausencia de efecto alimenticio" sobre la biodisponibilidad oral se refiere cuando el CI del 90 por ciento para la relation de medios geometricos poblacionales entre tratamientos alimentados y en ayunas, con base en datos transformados por log, esta contenido en los llmites de equivalencia de 80-125 por ciento para AUC0-inf (AUC0-t cuando es apropiado) y Cmax.
El termino "estado en ayunas" se refiere a un estado del sujeto en el que los unicos llpidos, si los hay, presentes en el intestino del sujeto, aparte de cualquiera que pueda haber sido incluido en una formulation de acuerdo con la invencion, son llpidos endogenos. Una referencia a la administracion oral de un farmaco o formulacion de acuerdo con la invencion a un sujeto "en estado en ayunas" es una referencia a la administracion oral en el sistema digestivo del sujeto de tal manera que durante la captation en el sistema linfatico de una cantidad terapeuticamente efectiva del farmaco, el sujeto esta en estado en ayunas. Esto generalmente significa que el sujeto no ha tomado una comida al menos 3 a 4 horas antes de la administracion y, dependiendo de la tasa de absorcion y la eficacia del farmaco, no se toma comida de 1 a 6 horas despues de la comida.
El termino "estado alimentado" tal como se utiliza aqul se refiere a cualquier estado del sujeto diferente de un "estado en ayunas" como se ha descrito anteriormente.
El termino "log P" se refiere al coeficiente de partition de una sustancia. El log P de una sustancia es el logaritmo base diez de la relacion de solubilidad de la sustancia en n-octanol a la solubilidad de la sustancia en agua.
El termino "HLB" o "valor HLB" de un surfactante se refiere al Balance Hidrofllico-Lipofllico y es una medida del grado en que es hidrofllico o lipofllico, determinado mediante el calculo de valores para las diferentes regiones de la molecula. Para surfactantes no ionicos, el HLB = 20*Mh/M, donde M es la masa molecular de la molecula completa y Mh es la masa molecular de la portion hidrofllica de la molecula. Un valor de HLB de 0 corresponde a una molecula completamente lipidofllica /hidrofoba, y un valor de 20 corresponde a una molecula completamente hidrofllica/lipidofoba.
El termino "produccion de llpidos endogenos" tal como se utiliza aqul se refiere a la bioslntesis dentro de las celulas absorbentes intestinales de llpidos, incluyendo mono, di o trigliceridos y fosfollpidos, a partir de bioprecursores, cuyos bioprecursores podrlan ser llpidos o conjugados lipldicos tales como gliceridos. Por ejemplo, la bioslntesis puede implicar la conversion de una especie lipldica incapaz de promover el transporte del farmaco en el sistema de transporte linfatico en una especie que puede. El termino "produccion de llpidos endogenos" tambien puede referirse
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a la translocacion de especies lipldicas en los enterocitos de otras partes, de tal manera que la especie lipfdica, o su metabolito lipldico, sea capaz de promover el transporte del farmaco al sistema de transporte linfatico.
El termino "mamlfero" o "sujeto mamlfero" como se usa aqul (son intercambiables) se refiere a todo tipo de mamlferos, tales como humanos, caballos, cerdos, perros, gatos, ovejas, etc.
Todos los encabezamientos y subtltulos se usan aqul unicamente por conveniencia y no deben interpretarse como limitantes de la invencion de ninguna manera.
La citacion de rangos de valores aqul, son meramente con la intencion de servir como un metodo corto de referirse individualmente a cada valor separado que cae dentro del rango, a no ser que se indique otra cosa aqul, y cada valor separado se incorpora en la especificacion como si fuera citado individualmente aqul.
Todos los metodos descritos aqul pueden realizarse en cualquier orden adecuado a no ser que aqul se indique otra cosa o que se contradiga claramente por el contexto.
Los terminos "un" y "uno" y "el" y referentes similares utilizados en el contexto de la descripcion de la invencion deben ser interpretados que abarcan tanto el singular como el plural, a menos que aqul se indique lo contrario o se contradiga claramente por el contexto. Por lo tanto, "un" y "uno" y "el" pueden significar al menos uno, o uno o mas.
El uso de cualquiera y todos los ejemplos, o un lenguaje de ejemplo (por ejemplo, "tal como") proporcionado aqul, solo tiene por objeto ilustrar mejor la invencion y no plantea una limitacion del alcance de la invencion a menos que se indique otra cosa.
La citacion e incorporacion de documentos de patente aqul se hace por conveniencia solamente y no refleja ninguna vista de la validez, patentabilidad y/o aplicabilidad de tales documentos de patente.
La descripcion aqul de cualquier aspecto o realizacion de la invencion usando terminos tales como "que comprende", "que tiene", "que incluye" o "que contiene" con referencia a un elemento o elementos esta destinado a proporcionar soporte para un aspecto similar o realizacion de la invencion que "consiste en", "consiste esencialmente en" o "comprende sustancialmente" ese elemento o elementos particulares, a menos que se indique de otro modo o se contradiga claramente por el contexto (por ejemplo, una composicion descrita aqul que comprende un elemento particular debe entenderse como que describe tambien una composicion que consiste en ese elemento, a menos que se indique otra cosa o claramente se contradiga por el contexto).
Ejemplos
La descripcion adicional de la presente invencion se hara ahora mediante los siguientes ejemplos no limitativos. Debe tenerse en cuenta claramente que los ejemplos son meramente ilustrativos de la presente invencion y no deben ser interpretados como limitativos del alcance de la invencion de ninguna manera.
Ejemplo 1 Preparacion de formulaciones de tabletas de testosterona oral
Se prepararon seis formulaciones de testosterona oral como se resume en la Tabla 1.
Tabla 1
Formulacion
Resumen de los componentes
D1
Aceite de oliva: Mono-Oleato de glicerol 1:3 con Polisorbato 80:Aceite de ricino Polioxil 35 1:1, 60% de grasa, Undecanoato de testosterona en vehlculo adsorbido en tableta cargable
D2
Aceite de soja: Mono-Oleato de glicerol 1: 1 con aceite de ricino Polioxil 35, grasa de grasa al 60%, undecanoato de testosterona en el vehlculo adsorbido en la tableta cargable
D3
Aceite de soja: Mono-Oleato de glicerol 1: 1 con aceite de ricino Polioxil 35, grasa de grasa al 80%, undecanoato de testosterona en el vehlculo adsorbido en la tableta cargable
D4
Aceite de soja: Mono-Oleato de glicerol 1: 1 con aceite de ricino Polioxil 35, grasa de grasa al 60%, Unecanoato de testosterona parcialmente (10%) en tableta cargable antes de cargar el vehlculo y parcialmente en vehlculo adsorbido en tableta cargable
D5
Aceite de soja: Mono-Oleato de glicerol 1: 1 con aceite de ricino Polioxil 35, grasa de grsa al 60%, undecanoato de testosterona en tableta cargable antes de cargar el vehlculo
D6
Aceite de soja: Mono-Oleato de glicerol 1: 1 con aceite de ricino Polioxil 35, grasa de grasa al 60%, undecanoato de testosterona en el vehlculo, rellenado en capsulas
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El portador solido
El portador solido se produjo mezclando dioxido de silicio (Zeopharm) con maltodextrina al 40% (Lycatab DSH) y humedeciendo la mezcla con una cantidad adecuada de agua en un mezclador de alto cizallamiento. Despues de la granulacion, los granulos se secaron sobre bandejas y se tamizaron.
Se preparo un portador solido activo disolviendo Undecanoato de Testosterona en aceite de soja (concentracion del 5%), mezclando dioxido de silicio (Zeopharm) con maltodextrina al 40% (Lycatab DSH) y humedeciendo la mezcla con la solucion de undecanoato de testosterona y cantidad adecuada de agua en un mezclador de alto cizallamiento. Despues de la granulacion, los granulos se secaron sobre bandejas y se tamizaron.
La composicion portadora se da en la Tabla 2.
Tabla 2: Portadores solidos
Materia prima
Portador solido inactivo Portador solido activo
% en peso
mg/tableta % en peso mg/tableta
Dioxid de silicio (Zeopharm)
60.0 526.2 54.8 526.2
Maltodextrina (Lycatab DSH)
40.0 350.8 0.4 350.8
Undecanoato de Testosterona
8.3 4.0
Aceite de soja
36.5 80.0
Total
100.0 877.0 100.0 961.0
Tabletas cargables inactivas
El portador solido preparado como se ha descrito se mezclo con 20% de croscarmelosa sodica durante 10 minutos. Luego se anadio estearato de magnesio al 0,5% y se mezclo durante 5 minutos. La mezcla se comprimio en tabletas en una herramienta ovalada de 10 x 22 mm usando una prensa de tabletas Diaf. La composicion de la tableta se da en la Tabla 3. La dureza de la tableta fue de 28 N.
Tabletas cargables activas
Para la cantidad completa de testosterona en tableta de nucleo cargable: Se mezclo el portador solido preparado como se describe con 2% de croscarmelosa sodica y undecanoato de testosterona durante 10 minutos. Luego se anadio estearato de magnesio al 0,5% y se mezclo durante 5 minutos. La mezcla se comprimio en tabletas en una herramienta ovalada de 10 x 22 mm usando una prensa de tabletas Diaf.
Para la cantidad parcial de testosterona en la tableta de nucleo cargable: Se mezclo el soporte solido activo preparado como se ha descrito con 2% de croscarmelosa sodica durante 10 minutos. Despues se anadio 0,5% de estearato de magnesio y se mezclo durante 5 minutos. La mezcla se comprimio en comprimidos en una herramienta ovalada de 10 x 22 mm usando una prensa de tabletas Diaf.
Tabla 3: Tabletas cargables
Materia prima
Nucleo de tableta cargable inactiva Testosterona completamente en el nucleo de tableta cargable Testosterona parcialmente en el nucleo de tableta cargable
% en peso
mg/tableta % en peso mg/tableta % en peso mg/tableta
Granulado de portador solido
97.56 877.0 93.40 877.0
Granulado de portador solido activo
97.77 961.0
Croscarmelosa (Ac-Di- Sol)
1.95 17.54 1.87 17.54 1.78 17.54
Undecanoato de Testosterona
4.26 40.00
Estearato de magnesio
0.49 4.39 0.47 4.39 0.45 4.39
Totai
100% 898.9 100% 938.9 100% 982.9
Vehlcuios SEDDS
Se prepararon cuatro vehlcuios SEDDS diferentes (formuiaciones A-D) para cargarios en ias tabietas cargabies, como se muestra a continuation en ia Tabia 4:
5 Tabia 4: Formuiaciones SEDDS
Ingrediente
Formuiacion
A
B C D
SEDDS
Aceite de oiiva
9.00
Aceite de soja
54.0 18.0 13.2
Mono-Oieato de Giiceroi
27.0 54.0 18.0 18.0
Poiisorbato 80
12.0
Aceite de ricino Poiioxii 35
12.0 72.0 9.0 24.0
Formuiacion (Undecanoato de Testosterona + SEDDS)
SEDDS Inactivo para API
60.0 120.0 45.0 55.2
Undecanoato de Testosterona
2.40 4.8 2.40 2.16
API conc. en SEDDS
3.85% 3.85% 5.88% 3.77%
En cada caso, ios componentes oieosos se dispersaron y se mezciaron para proporcionar un sistema de vehlcuio piacebo monofasico ciaro. Antes de anadir ei undecanoato de testosterona a ia formuiacion B, se retiraron 60 g para cargar ias tabietas cargabies activas (formuiacion D5).
10 Despues de ia eiiminacion dei vehlcuio piacebo, ei undecanoato de testosterona se disperso y se mezcio en ei sistema de cada vehlcuio durante ia noche.
Forma de dosificacion orai soiida
Todas ias formas de dosificacion soiidas se prepararon para contener 40 mg de undecanoato de testosterona y 600 mg de ilpido de cadena iarga. Las formas de dosificacion soiidas se prepararon como sigue Tabia 5):
15 (a) Tabietas cargabies: La carga de tabietas se consiguio sumergiendo ias tabietas cargabies en ei vehlcuio SEDDS.
Se ciasificaron 20 tabietas de cada formuiacion para asegurar ia homogeneidad y se cargaron en un vaso de precipitados de 3 iitros fiotando ias tabietas en un exceso dei vehlcuio SEDDS y permitiendo que ei vehlcuio fuera absorbido en ia tabieta.
(B) Capsuias: Los SEDDS activos se dispensaron en una envoitura de capsuia vacla mediante una pipeta y ias 20 capsuias se cerraron.
Tabia 5: Formas de dosificacion orai soiidas
Ingrediente
Formuiacion por forma de dosificacion soiida
D1
D2 D3 D4 D5 D6
Formuiacion (Undecanoato de Testosterona + SEDDS)
SEDDS A activo
1040 mg
SEDDS B activo
1040 mg 1040 mg
SEDDS C activo
790 mg
SEDDS D activo
956 mg
SEDDS B inactivo
1000 mg
tabletas cargables inactivas
1 tableta 1 tableta 1 tableta
Tabletas cargables parcialmente activas
1 tableta
tabletas cargables activas
1 tableta
Capsula de gelatina
1 capsula
Ejemplo 2: Preparation de formulaciones de tabletas de testosterona oral Se prepararon siete formulaciones de testosterona oral como se resume en la Tabla 6.
Tabla 6
Formulation
Resumen de los componentes
FD1
Aceite de oliva: Mono-Oleato de Glicerol 1:3 con Polisorbato 80: Aceite de ricino Polioxil 35 1:1, grasa al 60%, Undecanoato de Testosterona En vehlculo adsorbido en tableta cargable
FD2
Aceite de soja: Mono-Oleato de Glicerol 1:1 con Aceite de ricino Polioxil 35, grasa al 60%, Undecanoato de Testosterona en vehlculo adsorbido en tableta cargable
FD3
Aceite de soja: Mono-Oleato de Glicerol 1:1 con Aceite de ricino Polioxil 35, grasa al 80%, Undecanoato de Testosterona en vehlculo adsorbido en tableta cargable
FD4
Aceite de soja: Mono-Oleato de Glicerol 1:1 con Aceite de ricino Polioxil 35, grasa al 60%, Undecanoato de Testosterona parcialmente (10%) en tableta cargable antes de cargar el vehlculo y parcialmente en vehlculo adsorbido en tableta cargable
FD5
Aceite de oliva: Mono-Oleato de Glicerol 65:35 con Polisorbato 80: Aceite de ricino Polioxil 35 1:1, grasa al 60%, Undecanoato de Testosterona En vehlculo adsorbido en tableta cargable
FD6
Mono-Oleato de Glicerol con Aceite de ricino Polioxil 35, grasa al 60%, Undecanoato de Testosterona En vehlculo adsorbido en tableta cargable
FD7
Aceite de soja: Mono-Oleato de Glicerol 1:1 con Aceite de ricino Polioxil 35, grasa al 60%, Undecanoato de Testosterona en vehlculo, llenado en capsulas
5
El portador solido
El portador solido se produjo mezclando dioxido de silicio coloidal (Aeroperl 300) con celulosa microcristalina al 10% (Avicel PH 101) e hipromelosa al 10% (Metolose 90SH-100SR) y luego granular la mezcla con una solution de hipromelosa (metolosa 90SH-100SR) mas cantidad adecuada de agua en un mezclador de alto cizallamiento. 10 Despues de la granulation, los granulos se secaron en un lecho fluido y se tamizaron.
Se preparo un portador solido activo disolviendo Undecanoato de Testosterona en aceite de soja (concentration al 5%), mezclando dioxido de silicio coloidal (Aeroperl 300) con celulosa microcristalina al 10% (Avicel PH 101) e hipromelosa al 10% (Metolose 90SH-100SR) y luego granular la mezcla con una solucion de hipromelosa (Metolose 90SH-100SR) mas cantidad adecuada de agua en un mezclador de alto cizallamiento. Despues de la granulacion, 15 los granulos se secaron en un lecho fluido y se tamizaron.
La composition portadora se da en la Tabla 7.
Tabla 7: Portadores solidos
Materia prima
Portador solido inactivo
Portador solido activo
% en peso mg/tableta % en peso mg/tableta
Dioxid de silicio (Zeopharm)
80.0 655.2 72.56 650.83
Celulosa microcristalina (Avicel PH101)
10.0 81.9 9.07 81.35
Hipromelosa (Metolose 90SH-100SR)
10.0 81.9 9.07 81.35
Undecanoato de Testosterona
0.44 3.97
Aceite de soja
8.86 79.49
Total
100.0 819.0 100.0 897.0
Tabletas cargables inactivas
El portador solido preparado como se describe: se mezclo con 2% de croscarmelosa sodica durante 10 minutos. Luego se anadio estearato de magnesio al 0,5% y se mezclo durante 5 minutos. La mezcla se comprimio en tabletas 5 en una herramienta ovalada de 10 x 22 mm usando una prensa de tabletas Diaf. La composicion de la tableta se da en la Tabla 8. La dureza de la tableta era de 34 N.
Tabla 8: Tabletas cargables
Materia prima
Nucleo de tableta cargable inactiva Nucleo de tableta cargable activa
% en peso
mg/tableta % en peso mg/tableta
Granulado de portador solido inactivo
97.50 819.00
Granulado de portador solido activo
97.50 897.00
Croscarmelosa sodica (Ac-Di-Sol)
2.00 16.80 2.00 18.40
Estearato de magnesio
0.50 4.20 0.50 4.60
Total
100% 840.0 100% 920.0
Tabletas cargables activas
10 El portador solido activo se preparo como se describe: se mezclo con 2% de croscarmelosa sodica durante 10 minutos. Luego se anadio estearato de magnesio al 0,5% y se mezclo durante 5 minutos. La mezcla se comprimio en tabletas en una herramienta ovalada de 10 x 22 mm usando una prensa de tabletas Diaf. La composicion de la tableta se da en la Tabla 8. La dureza de la tableta era de 29 N.
Vehlculos SEDDS
15 Se prepararon seis vehlculos SEDDS diferentes (formulaciones A-F) para cargarlos en las tabletas cargables, como se muestra a continuacion en la Tabla 9:
Tabla 9: Formulaciones de SEDDS
Ingrediente SEDDS
Formulacion
A
B C D E F
Aceite de oliva
13.59 33.17
Aceite de soja
- 63.02 27.99 21.51
Mono-Oleato de Glicerol
40.5 63.06 28.01 29.35 17.87 51.09
Polisorbato 80
18.02 17.01
Aceite de ricino Polioxil 35 (Cremoforo ELP)
17.99 84.02 13.98 39.16 16.99 34.08
5
10
15
20
25
30
Undecanoato de Testosterona
3.5968 8.008 3.505 3.53102 3.4044 3.39901
API conc. en SEDDS
3.85% 3.85% 4.77% 3.77% 3.85% 3.85%
En cada caso, los componentes oleosos se pesaron y se mezclaron para obtener un sistema de vehlcuio placebo monofasico claro. Luego, se anadio el undecanoato de testosterona y se mezclo en el sistema de cada vehlculo durante la noche.
Forma de dosificacion oral solida
Todas las formas de dosificacion solidas se prepararon para contener 40 mg de undecanoato de testosterona y 600 mg de llpido de cadena larga. Las formas de dosificacion solidas se prepararon como sigue (Tabla 10):
(a) Tabletas cargables: La carga de la tableta se consiguio colocando las tabletas cargables en una cacerola giratoria y vertio el vehlculo SEDDS en la parte superior mientras giraba. La rotacion se continuo hasta que las tabletas hablan absorbido el SEDDS. Se cargaron 80 tabletas de cada formulacion.
(b) Capsulas: Los SEDDS activos se dispensaron en una envoltura de capsula vacla mediante una jeringa y las capsulas se cerraron.
Tabla 10: Formas de dosificacion oral solidas
Formulacion
FD1 FD2 FD3 FD4 FD5 FD6 FD7
Nucleo de tableta inactiva
80 tabletas 80 tabletas 80 tabletas 80 tabletas 80 tabletas
Nucleo de tableta activa
80 tabletas
Tamano de capsula de gelatina 000
80 capsulas
SEDDSA
83.2 g
SEDDS B
83.2 g 83.2 g
SEDDS C
67.2 g
SEDDS D
76.48 g
SEDDS E
83.2 g
SEDDS F
83.2 g
Ejemplo 3: Estudio farmacocinetico de dosis unica en perros Beagle hembra en el estado en ayunas y alimentado
Se realizo un estudio farmacocinetico de dosis unica en perros Beagle hembra en estado en ayunas y en estado alimentado para demostrar un aumento de la biodisponibilidad y una variation reducida en la absorcion, as! como un efecto alimenticio reducido o nulo comparado con capsulas Andriol®.
El undecanoato de testosterona se formulo en siete formas de dosificacion oral solidas diferentes denominadas FD1 a FD7. Las composiciones de FD1 a FD7 se proporcionan en el Ejemplo 2. Las capsulas de Andriol® se incluyeron como comparador. En estado de ayuno, los perros fueron privados de comida de la tarde retirando el comedero. La comida se reanudo a las 8 horas despues de la dosis. En estado alimentado, no se realizo ningun procedimiento de ayuno. Los perros fueron alimentados dentro de los 5 minutos despues de la administration PO de tabletas de prueba/capsulas o capsulas de referencia.
La pentagastrina se dosifico via IM (6 pg/kg, 200 pg/ml en agua) 30 minutos antes de la administracion de la forma de dosificacion oral solida de undecanoato de testosterona para todos los grupos de tratamiento. Se administro pentagastrina para asegurar un pH bajo en el estomago del perro, que de otro modo no tendrla un pH tan bajo como en los estomagos humanos. El pH gastrico se midio justo antes de la dosificacion de pentagastrina y justo antes de la dosificacion de undecanoato de testosterona.
El diseno de estudio en estado de ayuno fue un diseno cruzado, aleatorio, equilibrado e incluye 16 perros Beagle hembra que se dividieron en 8 grupos correspondientes al numero de formulaciones de prueba. Cada formulacion se
5
10
15
20
25
30
probo en total 4 perros con 2 perros en cada grupo (diseno paralelo). Para cada grupo, 2 animales cruzados despues de 7 dias de lavado total N = 4/brazo.
En estado alimentado se utilizo un diseno de estudio de grupo paralelo que tenia n = 4 perros hembra en cada grupo. Solo las formulaciones FD3 y FD7 se probaron en estado alimentado en comparacion con el comparador FD8. Cada formulacion se dosifico como una dosis unica de dos tabletas o capsulas de 40 mg de undecanoato de testosterona, es decir, una dosis correspondiente a 80 mg de undecanoato de testosterona independientemente del peso corporal. Se utilizo un aplicador oral para la administracion peroral (administracion PO) y la tableta o capsula se coloco directamente sobre el aditus laryngis del perro para asegurar que las tabletas/capsulas no se masticaran sino que se tragaran enteras. Para asegurar que se recibio la dosis oral completa, los animales recibieron 100 ml de agua inmediatamente despues de la dosificacion de la tableta/capsula.
Se tomaron muestras de sangre (aproximadamente ~ 0,5 ml) de cada animal en cada ocasion de dosificacion en 10 puntos de tiempo hasta 24 horas despues de la dosificacion (0 (predosis), 1, 1,5, 2, 3, 5, 8, 12, 16 , 24 h). Las muestras se colocaron en tubos que contenian EDTA (K2) y se almacenaron en un bloque de hielo hasta que se centrifugaron a 4 °C para obtener plasma dentro de los 15 minutos de la recoleccion de la muestra. Todas las muestras se almacenaron a aproximadamente -80 °C hasta que se realizo el bioanalisis. Se midieron tanto undecanoato de testosterona como testosterona. Se aplicaron al menos dos curvas estandar mas 6 muestras QC (duplicado a cada concentracion) durante el analisis de la muestra para cada ensayo. El numero real de curvas estandar y las muestras QC dependen de la cantidad de muestra desconocida.
Los parametros de PK se determinaron mediante modelo no compartimental de herramienta de analisis no compartimental, software Pharsight Phoenix WinNonlin® 6.2. Los parametros farmacocineticos calculados fueron, por ejemplo, la exposicion total o el area bajo la curva concentracion-tiempo (AUC0-inf, AUC0-t), pico de exposicion (Cmax), Tiempo hasta el pico de exposicion (Tmax) y la vida media (t /). Se calculo la variacion en la absorcion para cada forma de dosificacion solida oral y se comparo con la de las capsulas de Andriol® tanto en estado alimentado como en ayunas. Los datos farmacocineticos se proporcionan en las Tablas 11 y 12 para undecanoato de testosterona y testosterona, respectivamente.
Tabla 11. Resumen de los principales parametros farmacocineticos del undecanoato de testosterona despues de la dosis oral a 80 mg (TU)/animal en perros beagle hembra (N = 4)
Parametros PK
Tmax Cmax T / AUC0-last aucinf
Unidad
hr ng/mL hr hr*ng/mL hr*ng/mL
Grupo de tratamiento
Parametros PK de Undecanoato de Testosterona en estudio en ayunas
FD1
1.88 483 0.801 1066 1086
FD2
1.88 962 0.487 1993 2012
FD3
2.00 1038 0.927 1981 1817
FD4
2.25 739 0.795 1855 1696
FD5
2.25 908 0.783 1797 1554
FD6
1.75 177 0.431 249 194
FD7
1.38 2710 0.438 4164 4166
Andriol®
1.63 142 0.557 205 209
Grupo de tratamiento
Parametros PK de Undecanoato de Testosterona en estudio alimentado
FD3
1.75 836 1.16 1942 1992
FD7
1.13 1372 0.839 2257 2260
Andriol®
1.13 428 1.72 963 971
Tabla 12. Resumen de los principales parametros farmacocineticos de testosterona despues de la dosis oral a 80 mg (TU)/animal en/AUC0-last (TU)/ animal en perros beagle hembra (N = 4)
Parametros Tmax Cmax
PK
T /
AUC
aucINF AUC0-last (T)
/AUC0-last (TU)
5
10
15
20
25
Unit hr ng/mL hr hr*ng/mL hr*ng/mL %
Grupo de T ratamiento Parametros PK de T estosterona en estudo en ayunas
FD1
2.38 11.5 1.56 33.7 35.6 3.88
FD2
2.50 18.4 0.752 48.3 50.7 2.33
FD3
2.25 22.3 0.877 57.6 58.7 3.07
FD4
2.50 16.8 0.951 50.8 53.4 2.74
FD5
2.50 18.8 1.62 47.9 56.0 2.76
FD6
1.75 4.13 0.728 7.89 11.5 2.90
FD7
1.75 46.2 1.07 93.1 94.4 2.31
Andriol®
1.63 4.12 0.938 8.06 10.4 4.00
Grupo de tratamiento
Parametros PK de Undecanoato de Testosterona en estudio alimentado
FD3
2.00 19.7 1.99 64.6 70.5 3.31
FD7
1.50 21.0 1.29 53.6 54.5 2.41
Ejemplo 4 Estudio de estabilidad de formas de dosificacion oral solidas
Se llevo a cabo un estudio de estabilidad piloto sobre los prototipos SEDD de aceite de soja y aceite de oliva cargado en tabletas. El SEDDS tenia una composicion como se describe en el ejemplo 1, Tabla 1 para D1 y D2, respectivamente. Se cargo una cuarta parte del aceite en relacion con las formulaciones D1 y D2 (es decir, 260 mg) en tabletas de nucleo de tamano trimestral correspondientes para formar 10 mg de tabletas prototipo TU con un sistema SEDDs Aceite de oliva: Mono-oleato 1: 3 con Polisorbato 80: Aceite de ricino Polioxil 35 1:1, 60% de grasa (formulacion D1A) y aceite de soja:monooleato 1: 1 con aceite de ricino Polioxil 35, 60% de grasa (formulacion D2A). Las taletas se sometieron a una estabilidad a temperatura ambiente cada una en un vial de vidrio de 25 ml cerrado con inserto de PTFE en la tapa de rosca.
Las formulaciones se analizaron en cuanto a la potencia y las impurezas relacionadas por extraccion de las tabletas con metanol y analisis en un sistema de HPLC que consistla en una columna HPLC Kromasil C18 250 x 4,6 mm 5 pm mantenida a 30°C y eluida con metanol como fase movil y deteccion a 260 nm. Actualmente hay disponibles datos de 6 meses para ambas formulaciones. Los resultados se dan en la tabla 13.
TABLA 13 Estabilidad de las formulaciones D1 y D2 que contienen 10 mg de TU/tableta
Potencia a 25°C /60% RH (mg/tableta)
Inicio 1 mes 3 meses 6 meses
Formulacion D1A
11.0 8.9 9.4 8.8
Formulacion D2A
10.0 10.4 10.3 11.0
Se observaron dos (2) impurezas relacionadas con TU despues de 6 meses en el extracto de la formulacion D1A cada una de aprox. 5% mientras que las impurezas en el extracto de la formulacion D2A fueron cada una 1% o
menos en abundancia despues de 6 meses de almacenamiento.
Ejemplo 5: Solubilizacion del undecanoato de testosterona (TU) en formulaciones
Las formulaciones FD2, FD3 y FD7 del Ejemplo 2 se compararon con las capsulas comerciales Andriol® del producto TU en un experimento de solubilizacion por su capacidad para liberar y solubilizar TU en 900 ml de medio acuoso con SLS al 2%. El experimento se llevo a cabo en un aparato de disolucion de paleta USP 2 a 37 °C con una velocidad de rotacion de paletas de 100 rpm. Las fracciones tomadas a intevalos regulares se analizaron por HPLC usando una columna: Kinetex C18, 50x4,6 mm, 5 pm, temperatura de la columna: 40°C, fase movil: 10% de agua en metanol, flujo: 1,5 mL/min. A una longitud de onda de 260 nm, tiempo de funcionamiento: 4 min.
Tabla 13. Cantidad de TU liberada y solubilizada en % del contenido nominal en diversos puntos temporales
T=0 Min T=20 Min T=40 Min T=60 Min T=80 Min T=120 min T=180 min T=240 min T=300 min
FD2
0 10.2 15.7 25.2 32.9 40.6 47.8 51.6 52.2
FD3
0 28.1 29.9 35.6 38.7 40.6 42.6 44.6 43.4
FD7
0 50.,4 56.6 56.5 56.2 56.0 55.6 56.2
Andriol®
0 7.4 13.7 12.2 12.2 12.2 11.9 12.2 12.2

Claims (17)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    REIVINDICACIONES
    1. Una composicion farmaceutica oral que comprende un derivado de testosterona que tiene un log P de al menos 5, en donde el derivado de testosterona se selecciona de undecanoato de testosterona, enantato de testosterona, oleato de testosterona o palmitato de testosterona, en donde el derivado de testosterona esta presente en una cantidad de 0,5 a 20% en peso basado en 100 % del peso total de la composicion, y un vehlculo, en donde el vehlculo comprende (a) un componente graso en una cantidad de al menos 500 mg suficiente para lograr la absorcion linfatica en un mamlfero, en donde el componente graso comprende un mono-glicerido de acidos grasos de cadena larga, un triglicerido de acidos grasos de cadena larga o un mono- y trigliceridos de acidos grasos de cadena larga, en donde los acidos grasos de cadena larga en los monogliceridos se seleccionan de cadenas de acidos grasos que tienen de 14 a 22 atomos de carbono y los acidos grasos de cadena larga en los trigliceridos se seleccionan de cadenas de acidos grasos que tienen de 14 a 22 atomos de carbono y (b) un surfactante hidrofllico, en donde el surfactante hidrofllico se selecciona de etoxilatos de aceite de ricino hidrogenado, polisorbatos o cualquier otro surfactante hidrofllico con un valor del balance Hidrofilo/Lipofilo (HLB) de 10 o mas, y cualquier combinacion de los mismos, en donde la relacion en peso (a): (b) es de 10:1 a 1:1.
  2. 2. La composicion de la reivindicacion 1, en donde el componente graso comprende un monoglicerido y un triglicerido de acidos grasos de cadena larga, en donde la relacion en peso de trigliceridos a monogliceridos esta un rango de 2,8: 1 a 1:5.
  3. 3. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la cantidad de componente graso es de 500 mg a 1200 mg.
  4. 4. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composicion exhibe un AUC
    (0-inf) (en ayunas)/AUC (0-inf) (alimentado)) de al menos 0,8
  5. 5. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la relacion en peso de (a):(b) varla de 4:1 a 1:1.
  6. 6. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde los acidos grasos de cadena larga en los monogliceridos se seleccionan de acido linolenico, acido oleico, acido palmltico, acido linoleico o acido estearico.
  7. 7. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes 2 a 6, en donde los acidos grasos de cadena larga en los trigliceridos se seleccionan de acido linolenico, acido oleico, acido palmltico, acido linoleico o acido estearico.
  8. 8. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes 2 a 7, en donde el componente graso que comprende un triglicerido de acidos grasos de cadena larga se selecciona de un aceite derivado naturalmente, tal como aceite de soja, aceite de oliva, aceite de sesamo, aceite de cartamo, aceite de cacahuete, aceite de colza, aceite de girasol, aceite de coco, aceite de malz, aceite de semilla de girasol, aceite de semilla de algodon, aceite de palma, aceite de arachis o cualquier combinacion de los mismos.
  9. 9. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el componente graso se selecciona de aceite de oliva, aceite de soja, mezclas de aceite de oliva y monooleato de glicerol, y mezclas de aceite de soja y monooleato de glicerol.
  10. 10. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes 1-9, en donde el componente graso no comprende ningun triglicerido sino solamente monoglicerido tal como monooleato de glicerol.
  11. 11. La composicion de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composicion es autoemulsionante.
  12. 12. La composicion de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composicion, despues de la dilucion en agua purificada, forma gotas que tienen un d50 de menos de 40 micrometros, tales como menos de 20 micrometros, menos de 10 micrometros o menos de 5 micrometros.
  13. 13. La composicion de la reivindicacion 1 que se selecciona de un llquido, un gel, un granulo, una capsula o tableta.
  14. 14. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el derivado de testosterona es undecanoato de testosterona en una cantidad de 10 mg a 200 mg, tal como de 30 mg a 60 mg, por ejemplo 40 mg.
  15. 15. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el derivado de testosterona es undecanoato de testosterona y en donde al menos el 25% del undecanoato de testosterona se disuelve y solubiliza a partir de dicha composicion en 180 minutos, segun se determina mediante el USP XXIII Paddle Method II usando 900 ml de agua que que contiene SLS al 2% a 37 °C como medio de disolucion y 100 rpm como la tasa de agitacion.
  16. 16. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes para uso en el tratamiento de condiciones asociadas con una deficiencia o ausencia de testosterona endogena en un mamlfero en necesidad de la misma.
  17. 17. La composicion de la reivindicacion 16, en donde la composicion se administra oralmente como terapia de reemplazo de testosterona.
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