ES2637988T3 - Composición farmacéutica de carbetocina - Google Patents

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ES2637988T3 ES11776530.5T ES11776530T ES2637988T3 ES 2637988 T3 ES2637988 T3 ES 2637988T3 ES 11776530 T ES11776530 T ES 11776530T ES 2637988 T3 ES2637988 T3 ES 2637988T3
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Abstract

Una composición acuosa que comprende carbetocina o una sal farmacéuticamente activa de la misma; en donde la composición comprende desde 0,05 mg/ml a 0,5 mg/ml de carbetocina o una sal farmacéuticamente activa de la misma y el pH de la composición es desde 5,2 a 5,65, y en donde la composición comprende además un antioxidante seleccionado del grupo que consiste en metionina, EDTA y una combinación de metionina y EDTA.

Description

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Se disolvieron 1,2 gramos de ácido succínico (Sigma-Aldrich, ≥ 99%) y 1,0 g de L-metionina (Sigma, fuente no animal) en 1000 ml de agua miliQ (10 mM). Esta solución se ajustó, en alícuotas, con NaOH diluido (Ph.Eur., Merck) a pH 4,0, 4,5, 5,2, 5,65, 6,1, 6,5 y 7,0. Se disolvieron 55 mg de carbetocina (Polypeptide Laboratories) en 50 ml de agua miliQ (1,1 mg/ml). Se mezcló 1,0 ml de la solución de carbetocina (1,1 mg/ml) con 10 ml de cada tampón (carbetocina 0,1 mg/ml). Se añadieron 0,55 g de manitol (5%) a cada solución y se disolvió. Las soluciones se transfirieron a viales de vidrio de 15 ml con tapa de rosca y se colocaron en una vitrina a 40ºC a HR del 75%.
Las soluciones se analizaron después de 12 y 52 semanas a 40ºC. El contenido de los productos de degradación individuales y de la suma de productos de degradación se presenta en las tablas 2a y 2b y la figura 4 y 5.
Tabla 2a. Individual y suma de productos de degradación (%) a diferente pH después de 12 semanas a 40ºC (estudio de pH, antioxidante constante).
pH de la muestra
Productos de hidrólisis Productos de oxidación Impurezas alcalinas Suma
[Gly9OH]
[Asp5] [Glu4] Sulfóxido I Sulfóxido II [D-Asn5] [β Asp5] Desconocido 2,0 min
4,0
2,22 0,50 1,78 N.D N.D N.D N.D N.D 4,50
4,5
0,84 0,19 0,67 N.D N.D N.D N.D N.D 1,70
5,2
0,23 0,10 0,27 N.D N.D 0,06 0,05 0,09 0,80
5,65
0,15 0,04 0,12 N.D 0,03 0,12 0,08 0,16 0,70
6,1
0,14 0,09 0,13 0,03 0,03 0,30 0,22 0,32 1,26
6,5
0,25 0,13 0,12 0,03 0,03 0,54 0,30 0,48 1,88
7,0
0,52 0,20 0,17 0,02 0,02 1,27 0,47 0,62 3,29
Tabla 2b. Individual y suma de productos de degradación (%) a diferente pH después de 52 semanas a 40ºC (estudio de pH, antioxidante constante).
pH de la muestra
Productos de hidrólisis Productos de oxidación Impurezas alcalinas Suma
[Gly9OH]
[Asp5] [Glu4] Sulfóxido I Sulfóxido II [D-Asn5] [β Asp5] Desconocido 2,0 min
4,0
7,55 1,09 6,23 0,04 0,07 0,00 0,19 0,94 19,3
4,5
2,92 0,57 2,49 0,04 0,05 0,00 0,19 0,40 7,8
5,2
0,78 0,26 0,72 0,05 0,14 0,26 0,25 0,22 3,6
5,65
0,48 0,22 0,52 0,02 0,02 0,45 0,40 0,40 3,8
6,1
0,56 0,35 0,34 0,08 0,11 1,06 0,73 0,77 5,9
6,5
0,88 0,49 0,32 0,03 0,06 2,30 1,25 1,31 8,8
7,0
1,53 0,71 0,43 0,05 0,04 4,10 1,68 1,65 12,9
Como se discute después con referencia al ejemplo 3a, el límite de especificación para la suma de impurezas (para la actual formulación PABAL®) es ≤ 5%. Como se puede ver de la tabla 2b (“Suma”), las muestras a pH 5,2 y 5,65 (ejemplos de la invención) están todavía dentro la especificación después de 52 semanas (1 año) a 40ºC, mientras que todas las otras muestras están fuera de especificación después de 52 semanas (1 año) a 40ºC.
Los resultados del estudio de pH (figuras 4, 5) confirmaron las observaciones del estudio de antioxidante. La formación de productos de hidrólisis ([Gly9OH], [Asp5] y [Glu4]carbetocina) se redujo eficazmente mediante un aumento en el pH desde pH 4,0 hasta aproximadamente pH 5,65. A valores de pH mayores (pH 6,1-7,0) el contenido de productos de hidrólisis de nuevo aumentó. La eficacia del antioxidante a concentración de aproximadamente 1 mg/ml también se confirmó (en el estudio de antioxidante la concentración de antioxidante era 5 mg/ml). Sin embargo, si la oxidación está limitada en el fármaco o solución de fármaco (por ejemplo, si el fármaco o solución de fármaco no es propenso a oxidación), la cantidad de antioxidante se puede reducir, o el uso de antioxidante puede no ser necesario. Debido al antioxidante, la oxidación de carbetocina fue despreciable, independientemente del pH. El límite superior de pH de una formulación optimizada estaba en su lugar limitado por la degradación alcalina de carbetocina. La principal impureza por degradación alcalina era [D-Asn5]carbetocina, que aumentó rápidamente a valores de pH por encima de 6,1. La formación de otras dos impurezas minoritarias a pH alto también se observó, [β Asp5]carbetocina y una impureza desconocida que eluye pronto en el cromatograma (tR: 2,0 min).
La forma de U de la curva del pH frente a la suma de productos de degradación ilustra la meseta de estabilidad de carbetocina a pH 5,0-6,0. A pH 5,2 se encontró que la suma de los productos de degradación era solo el 16% de la suma de los productos de degradación a pH 4,0 (formulación actual). Se encontró que el pH estaba en algún sitio entre pH 5,1 a 6, por ejemplo, entre aproximadamente pH 5,2 y 5,65.
Los ejemplos 1 y 2 dan una indicación muy fuerte de que las formulaciones de la invención son estables a temperatura ambiente hasta dos años.
Ejemplo 3: Estudio de formulación de agentes de isotonicidad, NaCl frente a manitol, a 30ºC, 40ºC
Se disolvieron 4,22 g de ácido cítrico monohidrato (Merck, calidad analítica) en 2000 ml de agua miliQ (20 mM). Esta
5 solución se dividió en diez alícuotas de 200 ml. Se añadieron 1,8 g de cloruro de sodio (Merck, calidad analítica) a cinco de los matraces, a los otros cinco matraces se añadieron 10 g de manitol (VWR, Ph Eur). Según un diseño experimental, se añadieron 0,2, 0,6 o 1,0 g de L-metionina (Sigma, fuente no animal) y el pH se ajustó con NaOH al 1% (Merck, calidad analítica) a pH 5,2, 5,65 o 6,1, véase la tabla 3a y 3b. Se transfirieron 2 mg de carbetocina (Polypeptide Laboratories) a doce matraces aforados de 20 ml y la sustancia se disolvió en cada tampón
10 (carbetocina 0,1 mg/ml). Se prepararon muestras que contenían metionina 3 mg/ml en duplicado, véase la tabla 3a y 3b.
Se transfirieron dos ml de cada solución a viales LC y se colocaron en una vitrina a 30ºC/HR del 75%. Las soluciones restantes se transfirieron a matraces de tapa azul de 25 ml y se colocaron en una vitrina a 40ºC/HR del 15 75%. El nivel de impurezas después de 25 semanas a 30ºC/HR del 75% se muestra en las siguientes tablas 3a y 3b.
Tabla 3a
Formulación
Gly9OH Asp5 Glu4 Sulfóxido I Sulfóxido II Desconocido 2 min β Asp5 D-Asn5 D-Cys6 Suma**
Manitol, pH 5,2, metionina 1 mg/ml
0,18 0,04 0,18 0,04 0,03 N.D. N.D. N.D. 0,09 0,80
Manitol, pH 6,1, metionina 1 mg/ml
0,07 0,03 0,07 0,03 N.D. 0,17 0,15 0,01 0,12 0,95
Manitol, pH 5,65, metionina 3 mg/ml, muestra 1
0,10 0,03 0,08 0,04 0,05 0,09 0,07 0,05 0,12 0,78
Manitol, pH 5,65, metionina 3 mg/ml, muestra 2
0,09 0,02 0,11 0,03 N.D. 0,08 0,04 N.D. 0,11 0,63
Manitol, pH 5,2, metionina 5 mg/ml
0,17 0,03 0,20 0,02 N.D. N.D. 0,04 N.D. 0,11 0,75
Manitol, pH 6,1, metionina 5 mg/ml
0,10 0,05 0,05 0,05 N.D. 0,23 0,18 0,11 0,12 1,11
Años hasta OOS* para 3 mg/ml, pH 5,65 muestra 2
8 12 7 “infinito” “infinito” 6 12 “infinito” N/A 4,2
* Fuera de especificación 20 ** de productos de degradación
Tabla 3b (NaCl)
Formulación
Gly9OH Asp5 Glu4 Sulfóxido I Sulfóxido II Desconocido 2 min Beta Asp5 D-Asn5 D-Cys6 Suma**
NaCl, pH 5,2, metionina 1 mg/ml
0,21 0,06 0,15 0,02 0,03 ND 0,02 0,12 0,82
NaCl, pH 6,1, metionina 1 mg/ml
0,08 0,05 0,04 0,04 0,04 0,2 0,12 0,12 0,11 0,99
NaCl, pH 5,65, metionina 3 mg/ml, muestra 1
0,09 0,03 0,07 0,01 ND 0,12 0,04 0,05 0,11 0,74
NaCl, pH 5,65, metionina 3 mg/ml, muestra 2
0,09 0,04 0,08 0,02 0,03 0,10 0,05 0,14 0,11 0,78
NaCl, pH 5,2, metionina 5 mg/ml
0,17 0,04 0,15 0,02 0,04 ND 0,05 0,14 0,86
NaCl, pH 6,1,
0,09 0,04 0,06 0,03 ND 0,23 0,17 0,14 0,11 1,11
imagen6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
** de productos de degradación
Las tablas 3a y tabla 3b muestran que hay poca degradación en todas las muestras. Este nivel de degradación corresponde al visto después de 6 semanas a 40ºC.
Los resultados indican que las mejores muestras es probable que sean estables durante 5 años a 30ºC. Como se ve en la tabla 3a, filas 5 y 8, los resultados para metionina 3 mg/ml, pH 5,65 muestra 2 indican que esta muestra permanecería en especificación durante más de 4 años a 30ºC y HR del 75%. Esto se basa, como se sabe bien en la técnica, en una extrapolación lineal del aumento en impureza a lo largo del tiempo para determinar cuando la cantidad de impureza sería lo suficientemente alta para que la formulación estuviera “fuera de especificación” (OOS). También se encontró que el pH óptimo a 30ºC es mayor que a 40ºC (resultados no mostrados). Las diferencias son pequeñas, pero pH 5,65 es ligeramente superior a pH 5,2 a 30ºC (viceversa a 40ºC). Estos resultados indican que hay un buen margen para obtener una formulación estable en la zona climática III/IV.
Los solicitantes encontraron que el aumento en metionina produce más degradación, principalmente por aumento de [betaAsp5]carbetocina. Una concentración de aproximadamente 1 mg/ml parece ser suficiente para proporcionar estabilización eficaz sin degradación significativa.
Experimento 3a – la estabilidad de carbetocina a diferente pH y usando diferentes antioxidantes
Este estudio se diseñó para una imagen más amplia de la estabilidad de carbetocina a diferente pH y usando diferentes antioxidantes.
Se disolvieron 1,2 gramos de ácido succínico (Sigma-Aldrich, ≥ 99%) en 1000 ml de agua miliQ (10 mM). Esta solución se ajustó, en alícuotas, con NaOH diluido (Ph.Eur., Merck) a pH 4,0, 4,5, 5,2, 5,65, 6,1, 6,5 y 7,0. Se disolvieron 55 mg de carbetocina (Polypeptide Laboratories) en 50 ml de agua miliQ (1,1 mg/ml). Se mezcló 1 ml de la solución de carbetocina (1,1 mg/ml) con 10 ml de cada tampón (carbetocina 0,1 mg/ml). Se añadieron 0,55 g de manitol (5%) a cada solución y se disolvió. Las soluciones se transfirieron a viales de vidrio de 15 ml con tapa de rosca y se colocaron en una vitrina a 40ºC/HR del 75%.
Se repitió el mismo procedimiento; con la excepción de que se añadió 1,0 g de L-metionina (Sigma, fuente no animal) a los 1000 ml de agua miliQ, dando muestras duplicadas que contenían metionina 1 mg/ml a todos los niveles de pH. Las soluciones se transfirieron a viales de vidrio de 15 ml con tapa de rosca y se colocaron en una vitrina a 40ºC/HR del 75%.
Los tampones a pH 5,65, 6,1 y 6,5 también se dividieron en alícuotas a las que se añadió EDTA disódico, dihidrato (Fluka). Estas muestras se almacenaron a 40ºC/HR del 75% durante 12 meses antes del análisis.
La suma de impurezas después de 12 meses a 40ºC/HR del 75% se muestran en la figura 7. La figura también muestra el “límite de espec”, por encima del cual la suma de impurezas es tal que la formulación está fuera de especificación.
Todas las formulaciones a pH 5,2 y pH 5,65 estaban dentro de especificación después de 12 meses a 40ºC/HR del 75%.
El efecto positivo de metionina también era visible en este estudio. Todas las muestras que contenían metionina mostraron cantidades muy bajas de productos de oxidación, independientemente de la composición y pH. Esto señala a la inclusión de metionina en una formulación robusta, donde (por ejemplo) el contenido en iones metálicos del ingrediente activo carbetocina, que puede variar con el lote de producción y que, si es alto, puede producir oxidación aumentada, no será un parámetro controlado.
La formulación más estable era la formulación a pH 5,2 que contenía 1 mg/ml de metionina (resultados no mostrados). El parámetro que estaba más cercano al límite de especificación después de 12 meses a 40ºC/HR del 75% era la suma de impurezas (Fig. 7). El límite de especificación para suma de impurezas (para la actual formulación PABAL®) es ≤ 5% (es decir, el 5,5%). Se puede asumir que la degradación es lineal a lo largo del tiempo, y, por tanto, se puede calcular que la formulación a pH 5,2 que contiene 1 mg/ml de metionina estaría fuera de especificación después de aproximadamente 80 semanas a 40ºC/HR del 75%, basado en la especificación para la actual formulación PABAL®.
Una guía comúnmente usada, apoyada por la ecuación de Arrhenius, es que la velocidad de la mayoría de las reacciones químicas se duplica por cada aumento de 10ºC de temperatura. Si aplicamos esta relación a la formulación a pH 5,2 que contiene 1 mg/ml de metionina, la vida útil estimada de una nueva formulación será 160 semanas a 30ºC, es decir, ligeramente más de 3 años, de nuevo basado en la especificación para la actual formulación PABAL®. Esto es probable que sea una subestimación, ya que la “suma de impurezas” descrita en este
experimento incluía cada pico en la línea basal, incluyendo impurezas relacionadas con la síntesis y picos por debajo del límite de referencia (<0,05%). Las impurezas relacionadas con la síntesis consisten principalmente en [DCys6] y [desGln4]carbetocina, que no aumentan durante el almacenamiento. El lote de sustancia contenía el 0,9% de impurezas según el suministrador. Por tanto, es probable que se pudiera alcanzar una vida útil de más de 3 años
5 a 30ºC/HR del 75% para esta formulación.
Ejemplo 4 – Formulación en tampón succinato
Se realizó la siguiente preparación y decantado en una sala farmacéutica en condiciones libres de gérmenes. Se
10 disolvieron 47 gramos de manitol, 1,2 gramos de agente amortiguador ácido succínico y 1,0 g de L-metionina en aproximadamente 900 ml de agua miliQ (10 mM). El pH de la solución se ajustó con NaOH 5 M a pH 5,4. La solución se transfirió a un matraz aforado de 1000 ml y se diluyó al volumen con WFI.
Se transfirieron 50 mg de carbetocina (Polypeptide Laboratories) a un matraz aforado de 500 ml y se disolvió y
15 diluyó a volumen con el tampón manitol/ácido succínico/metionina pH 5,4. La solución se filtró a través de un filtro de 0,22 µm y se cargó en viales de vidrio con tapones de goma (1,1 ml por vial). Cada vial incluía una composición acuosa que comprendía carbetocina (0,1 mg/ml), y el pH de la composición era 5,4 (es decir, de 5,0 a 6,0). La composición acuosa también incluía tampón succinato (agente amortiguador ácido succínico), metionina (antioxidante) y manitol (agente isotónico). En un experimento adicional (ejemplo 4A, no mostrado) se hizo una
20 solución exactamente como en el ejemplo 4 y se añadió EDTA (0,1% p/v). Se encontró que la osmolalidad de las soluciones en el ejemplo 4 y 4A era 300 ± 20 mOsmol/kg.
La formulación del ejemplo 4 (y la del ejemplo 4A) es adecuada para inyección a una paciente con atonía uterina.
25 Ejemplo 5 – Formulación en tampón succinato
Se realizó la siguiente preparación y decantado en una sala farmacéutica en condiciones libres de gérmenes. Se disolvieron 1,2 gramos de agente amortiguador ácido succínico (Sigma-Aldrich, ≥ 99%) y 1,0 g de L-metionina (Sigma, fuente no animal) en 1000 ml de agua miliQ (10 mM) para proporcionar un tampón succinato de pH 5,4,
30 ajustándose el pH a este valor con solución de NaOH.
Se disolvieron 0,55 g de manitol (5%) en 10 ml de tampón succinato. Se añadió metionina al 0,5% (p/v) a la solución y se disolvió. Se disolvió carbetocina (Polypeptide Laboratories) en la solución de modo que la concentración de carbetocina fuera 0,1 mg/ml, y el pH se ajustó a 5,4 con solución de NaOH. La solución se dividió en cantidades de 1
35 ml y se selló en ampollas. Cada ampolla incluía una composición acuosa que comprendía carbetocina (0,1 mg/ml), y el pH de la composición era 5,4 (es decir, de 5,0 a 6,0). La composición acuosa también incluía tampón succinato (agente amortiguador ácido succínico), metionina (antioxidante) y manitol (agente isotónico). Se apreciará que la composición se puede hacer con agua para inyección (WFI). La formulación del ejemplo 5 es adecuada para inyección a una paciente con atonía uterina.
40
Ejemplo 6 – Formulación con tampón citrato/fosfato
Se hizo la formulación mostrada en la siguiente tabla por métodos similares a los mostrados en los ejemplos 4 y 5 anteriores.
45 Tabla 4
Componente
Cantidad por ml Función
Carbetocina
10 mg Ingrediente activo
Fosfato sódico dibásico dihidrato
3,24 mg Agente amortiguador
Ácido cítrico monohidrato
1,43 mg Agente amortiguador
NaCl
7,5 mg Agente de isotonicidad
HCl
c.s para ajustar a pH 5,5 Ajuste de pH
NaOH
c.s para ajustar a pH 5,5 Ajuste de pH
Agua para inyección
Ajustar a 1 ml Solvente
La composición es adecuada para administración nasal.
50 Opcionalmente, se puede incluir un antioxidante (por ejemplo, metionina a una concentración de 1,0 mg/ml en la formulación). El antioxidante puede ser cualquier antioxidante comúnmente usado en la técnica.
Opcionalmente, la composición puede incluir un potenciador. El potenciador puede ser cualquier potenciador comúnmente usado en la técnica. El potenciador puede ser, por ejemplo, metil-β-ciclodextrina, polisorbato 80, 55 carboximetilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa.
imagen7
Las muestras se evaluaron por HPLC para determinar la cantidad de péptido intacto restante en los varios puntos temporales, por métodos bien conocidos en la técnica, comparando el % de área del pico del péptido intacto el día de muestreo frente al % de área el día 0.
5 El método de HPLC usó un instrumento Agilent 1100. Las fases móviles fueron los tampones de HPLC A (A = TFA al 0,1% en agua) y B (B = TFA al 0,1% en acetonitrilo) con el gradiente B del 20 al 30% en 40 min, después B del 30 al 60% en 15 min, después B del 60 al 20% en 1 min y después B al 20% durante 10 min a una velocidad de flujo de 0,5 ml/min. La columna Zorbax 300SB C18, 3,0 x 150 mm, 3,5 µm, 300 Å estaba a temperatura 25 con detección UV a 214 nm. El volumen de inyección fue 15 µl. 10 Los resultados se muestran en la siguiente tabla.
Tabla 6
Número de muestra
Tampón pH Agente de isotonicidad Antioxidante Conc. inicial de péptido (mg/ml) Conc. de péptido (mg/ml) a los 30 días Conc. de péptido (mg/ml) a los 90 días
1
Citrato 6 NaCl No 0,186 0,187 0,182
2
Citrato 5,65 NaCl No 0,187 0,187 0,182
3
Citrato 5,8 NaCl No 0,187 0,187 0,182
4
Citrato 5 NaCl Metionina 0,187 0,183 0,162
5
Citrato 5,5 NaCl Metionina 0,187 0,187 0,171
6
Citrato 6 NaCl Metionina 0,186 0,187 0,181
7
Citrato 6 NaCl EDTA 0,187 0,188 0,183
8
Citrato 6 NaCl Metionina y EDTA 0,187 0,187 0,182
8 placebo
Citrato 6 NaCl Metionina y EDTA 0,000 0,000 0,000
9
Citrato 5 Manitol No 0,187 0,186 0,173
10
Succinato 6 Manitol No 0,188 0,186 0,180
11
Succinato 5 NaCl No 0,186 0,187 0,183
12
Succinato 5,2 NaCl No 0,187 0,188 0,184
13
Succinato 5,65 NaCl No 0,187 0,188 0,183
14
Succinato 6 NaCl No 0,187 0,187 0,182
15
Succinato 5 NaCl Metionina 0,187 0,186 0,182
16
Succinato 5,2 NaCl Metionina 0,187 0,185 0,182
17
Succinato 5,65 NaCl Metionina 0,187 0,186 0,180
18
Succinato 6 NaCl Metionina 0,187 0,188 0,181
19
Succinato 5 Manitol No 0,188 0,186 0,176
20
Succinato 6 Manitol No 0,187 0,099 0,124
21
Succinato 5 Manitol Metionina 0,187 0,180 0,012
21 placebo
Succinato 5 Manitol Metionina 0,000 0,000 0,000
22
Succinato 6 Manitol Metionina 0,188 0,023 0,174
23
Acetato 5,2 NaCl No 0,186 0,186 0,183
24
Acetato 5,65 NaCl No 0,187 0,187 0,184
24 placebo
Acetato 5,65 NaCl No 0,000 0,000 0,000
15
Conclusión
FE 2027267 mostró buena estabilidad en tampones citrato y acetato en el intervalo de pH ensayado después de 30 días en cada condición. También fue muy estable en tampón succinato a pH de 5,0 a 5,65; sin embargo, hubo 20 degradación significativa después de 30 días en algunas muestras de succinato a pH 6,0 (muestra 20, 22). La presencia o ausencia de antioxidante parece poco importante en una escala de tiempo de 30 días.
FE 202767 también mostró buena estabilidad en tampones citrato y acetato en el intervalo de pH ensayado después de 90 días en cada condición, con los mejores resultados mostrados en el extremo superior del intervalo de pH (por 25 ejemplo, entre pH 5,5 y 6, véase las muestras 1 a 6). También era estable en tampón succinato a pH de 5,0 a 5,65 después de 90 días. Los resultados de 30 y 90 días para las muestras 21 y 22 sugieren una confusión en el análisis.
De nuevo, la presencia o ausencia de antioxidante parecía poco importante en una escala de tiempo de 90 días.
30 Los resultados indican que NaCl es un mejor agente de isotonicidad que manitol.
Como se ha indicado anteriormente, se espera que una formulación adecuada para administración nasal sea de pH entre 5,0 y 6,0, incluya el número mínimo de reactivos (por ejemplo, sin antioxidante). También se prefiere que la formulación sea estable a temperatura ambiente. El ejemplo 8 demuestra que las formulaciones de acuerdo con lo anterior pueden ser adecuadas para administración nasal, porque tienen pH apropiado y son estables a temperatura
5 ambiente sin requisito para antioxidante u otros aditivos que podrían afectar de forma adversa a la mucosa nasal.
Ejemplo 9 – Formulación de FE 202767 con tampón citrato/fosfato
Se sintetizó FE 202767 (Ferring) por el método mostrado en el documento WO2009/122285. Se hizo la formulación 10 mostrada en la siguiente tabla por métodos similares a los mostrados en los ejemplos 4 y 5 anteriormente.
Tabla 7
Componente
Cantidad por ml Función
Carba1-[4-FBzIGly7]dOT (FE 202767)
0,7 mg Ingrediente activo
Fosfato sódico dibásico dihidrato
3,24 mg Agente amortiguador
Ácido cítrico monohidrato
1,43 mg Agente amortiguador
NaCl
7,5 mg Agente de isotonicidad
HCl
c.s para ajustar a pH 5,5 Ajuste de pH
NaOH
c.s para ajustar a pH 5,5 Ajuste de pH
Agua para inyección
Ajustar a 1 ml Solvente
15 La composición es adecuada para administración nasal.
Opcionalmente, un antioxidante (por ejemplo, metionina a una concentración de 1,0 mg/ml se puede incluir en la formulación).

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  1. imagen1
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