ES2637272T3 - Procedimientos de preparación de derivados de diamina ópticamente activos - Google Patents

Procedimientos de preparación de derivados de diamina ópticamente activos Download PDF

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Abstract

Un procedimiento de producción de un compuesto representado por la fórmula (1d) siguiente o una sal o un hidrato del mismo:**Fórmula** en la que R1a representa un grupo di(alquil C1-C6)amino; y R4 representa un grupo alquilo C1-C6 o un grupo bencilo (en el que el grupo bencilo puede tener, en el anillo bencilo, uno o dos grupos como sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo nitro y un átomo halógeno), en el que el procedimiento comprende: tratar un compuesto representado por la fórmula (4) siguiente:**Fórmula** en la que R1a es tal como se ha definido anteriormente, con la siguiente [solución A]: [Solución A] preparada tratando, en un disolvente, un compuesto representado por la fórmula (I) siguiente: R4-OH (I) en la que R4 es tal como se ha definido anteriormente, con isocianato de clorosulfonilo y una amina terciaria; o con el siguiente [reactivo B]: [Reactivo B] que es un compuesto representado por la fórmula (II) siguiente:**Fórmula** en la que R4 representa un grupo alquilo C1-C6 o un grupo bencilo (en el que el grupo bencilo puede tener, en el anillo bencilo, uno o dos grupos como sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo nitro y un halógeno); y R21 y R22 representan los siguientes a), b) o c): a) R21 y R22 son idénticos o diferentes y cada uno representa un grupo alquilo C1-C6; (b) R22 representa un grupo alquilo C1-C6, y los dos R21s, junto con el átomo de nitrógeno al cual se une el R21s, forman un anillo piperidina, un anillo pirrolidina o un anillo 1,4- morfolina; o (c) los dos R21s y R22, junto con el átomo de nitrógeno al que se unen R22 y el R21s, forman un anillo 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano o un anillo quinuclidina, para obtener un compuesto representado por la fórmula (5) siguiente:**Fórmula** en la que R1a y R4 son tal como se han definido anteriormente, tratar, en presencia de una base, el compuesto representado por la fórmula (5) con un compuesto representado por la fórmula (III) siguiente: R6SO2X (III) en la que R6 representa un grupo alquilo C1-C6, un grupo halo-alquilo C1-C6 o un grupo fenilo (en el que el grupo fenilo puede tener uno o dos grupos como sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo nitro y un átomo halógeno); y X representa un átomo halógeno, con el fin de obtener un compuesto representado por la fórmula (6a) siguiente:**Fórmula** en la que R1a, R4 y R6 son tal como se han definido anteriormente, tratar el compuesto representado por la fórmula (6a) con una base para obtener un compuesto representado por la fórmula (8c) siguiente:**Fórmula** en la que R1a y R4 son tal como se han definido anteriormente, y realizando una desulfonilación del compuesto representado por la fórmula (8c).

Description

imagen1
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imagen3
imagen4
imagen5
realizando una desulfonilación del compuesto representado por la fórmula (8c).
[2] El procedimiento de producción según [1], en el que la desulfonilación se lleva a cabo tratando el compuesto con agua y una base.
[3] El procedimiento de producción según [2], en el que la base es una piridina.
[4] Un procedimiento de producción de un compuesto representado por la fórmula (5) siguiente:
imagen6
en la que R4 representa un grupo alquilo C1-C6 o un grupo bencilo (en el que el grupo bencilo puede tener, en el anillo bencilo, uno o dos grupos como sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo nitro y un átomo halógeno); y R1a representa un grupo di(alquil C1-C6)amino, en el que el procedimiento comprende tratar un compuesto representado por la fórmula (4) siguiente:
imagen7
en la que R1a es tal como se ha definido anteriormente, con la siguiente [solución A]: [Solución A] preparada tratando, en un disolvente, un compuesto representado por la fórmula (I) siguiente: R4-OH (I) en la que R4 es tal como se ha definido anteriormente, con isocianato de clorosulfonilo y una amina terciaria.
[5] Un procedimiento de producción de un compuesto representado por la fórmula (5) siguiente:
imagen8
en la que R1a representa un grupo di(alquil C1-C6)amino; y R4 representa un grupo alquilo C1-C6 o un grupo bencilo (en el que el grupo bencilo puede tener, en el anillo bencilo, uno o dos grupos como sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo nitro y un átomo halógeno), en el que el procedimiento comprende tratar un compuesto representado por la fórmula (4) siguiente:
imagen9
en la que R1a es tal como se ha definido anteriormente, con el siguiente [reactivo B]: [Reactivo B] que es un compuesto representado por la fórmula (II) siguiente:
imagen10
en la que R4 es tal como se ha definido anteriormente; y R21 y R22 representan los siguientes a), b) o c):
(a)
R21 y R22 son idénticos o diferentes y cada uno representa un grupo alquilo C1-C6;
(b)
R22 representa un grupo alquilo C1-C6, y los dos R21s, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen los R21s, forman un anillo piperidina, un anillo pirrolidina o un anillo 1,4-morfolina; o
(c)
los dos R21s y R22, junto con el átomo de nitrógeno al que se unen R22 y el R21s, forman un anillo 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano o un anillo quinuclidina.
[6] El procedimiento de producción según [1] o [5], en el que cada uno de entre R21 y R22 representa un grupo etilo.
[7] Un procedimiento de producción de un compuesto representado por la fórmula (6a) siguiente: en la que R1a representa un grupo di(alquil C1-C6)amino;
imagen11
R4 representa un grupo alquilo C1-C6 o un grupo bencilo (en el que el grupo bencilo puede tener, en el anillo bencilo, uno o dos grupos como sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo nitro y un átomo halógeno); y
R6 representa un grupo alquilo C1-C6, un grupo halo-alquilo C1-C6, o un grupo fenilo (en el que el grupo fenilo puede tener uno o dos grupos como sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo nitro y un átomo halógeno),
en el que el procedimiento comprende tratar, en presencia de una base, un compuesto representado por la fórmula (5) siguiente:
imagen12
en la que R1a y R4 son tal como se han definido anteriormente, con un compuesto representado por la fórmula (III) siguiente: R6SO2X (III) en la que R6 es tal como se ha definido anteriormente; y X representa un átomo halógeno.
[8] El procedimiento de producción según [1] o [7], en el que R6 representa un grupo alquilo C1-C6.
[9] El procedimiento de producción según [1] o [7], en el que R6 representa un grupo metilo.
[10] Un procedimiento de producción de un compuesto representado por la fórmula (8c) siguiente:
imagen13
imagen14
[12] El procedimiento de producción según [11], en el que la desulfonilación se lleva a cabo tratando el compuesto con agua y una base.
[13] El procedimiento de producción según [12], en el que la base es una piridina.
[14] El procedimiento de producción según uno cualquiera de [1] a [13], en el que R1a es un grupo di(metil)amino.
[15] El procedimiento de producción según una cualquiera de [1] a [14], en el que R4 es un grupo tert-butilo o un grupo bencilo.
[16] El procedimiento de producción según [14] o [15], en el que el compuesto representado por la fórmula (1d)
o una sal o un hidrato del mismo, es un sulfato del compuesto representado por la fórmula (1d), un oxalato monohidratado del compuesto representado por la fórmula (1d) o un oxalato del compuesto representado por la fórmula (1d).
[17] Un procedimiento de producción de un compuesto representado por la fórmula (1b) siguiente o una sal o un hidrato del mismo
imagen15
en la que R1 representa un grupo alcoxi C1-C6 o un grupo di(alquil C1-C6)amino; y
R2 y R3, cada uno independientemente, representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxicarbonilo C1-C6
o un grupo benciloxicarbonilo (en el que el grupo bencilo puede tener, en el anillo benceno, uno o dos grupos como sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo nitro y un átomo halógeno),
en el que el procedimiento comprende la desulfonilación de un compuesto representado por la fórmula (8a) siguiente:
imagen16
en la que R1, R2 y R3 son tal como se han definido anteriormente.
[18] Un procedimiento de producción de un compuesto representado por la fórmula (1c) siguiente o una sal o un hidrato del mismo:
imagen17
imagen18
imagen19
en el que el procedimiento comprende: una etapa de tratar un compuesto representado por la fórmula (8d) siguiente:
imagen20
en la que R4a representa un grupo alquilo C1-C6 o un grupo bencilo (en el que el grupo bencilo puede tener, en el anillo bencilo, uno o dos grupos como sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo nitro y un átomo halógeno), con agua y una base, para obtener un compuesto representado por la fórmula (1f) siguiente:
imagen21
en la que R4a es tal como se ha definido anteriormente,
tratar, en presencia de una base, un oxalato o sulfato del compuesto representado por la fórmula (1f) con un compuesto representado por la fórmula (A-8) siguiente:
imagen22
para obtener un compuesto representado por la fórmula (A-9) siguiente: 14
imagen23
imagen24
imagen25
imagen26
en las que R1 representa un grupo alcoxi C1-C6 o un grupo di(alquil C1-C6)amino;
R2 y R3, cada uno independientemente, representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxicarbonilo C1-C6 o un grupo benciloxicarbonilo (en el que el grupo bencilo puede tener, en el anillo benceno, uno o dos grupos como sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi
15 C1-C6, un grupo nitro y un átomo halógeno).
Como la etapa de reacción descrita anteriormente, concretamente, como una reacción de desprotección (reacción de desulfonilación) para eliminar un “grupo sulfonilo (-S(O)2-)", que es un grupo protector para dos grupos amino, la reacción puede llevarse a cabo tratando el compuesto con un ácido o una base, de manera que se escindan dos enlaces nitrógeno-azufre en el anillo tiadiazolidina, según procedimientos conocidos (véanse, por ejemplo, 20 publicaciones tales como Organic Letters, 9(24), 4943-4945 (2007), Synlett, Nº 6, 623-624 (1998), Angew. Chem. Int. Ed., Vol. 48(15), 2777-2779 (2009), o el folleto de la patente japonesa abierta a inspección pública Nº 2012-036181). La desulfonilación, que es una reacción de desprotección aplicada en la presente invención, es preferentemente un procedimiento para calentar el compuesto (8a) en un disolvente mixto de agua y una base. Aquí, el derivado de ácido sulfámico (9) en el que sólo se escinde un enlace S-N se genera como intermedio para la producción del compuesto
25 (1b) a partir del compuesto (8a), y tal como se ha descrito anteriormente, puede aislarse según se desee. Sin embargo, el compuesto (8a) puede ser convertido directamente en el compuesto (1b) tratando el compuesto (8a) bajo calentamiento en agua y una base, sin aislar el compuesto (9) como un intermedio.
Como una base usada en la presente reacción de desprotección (reacción de desulfonilación), puede usarse una base orgánica o una base inorgánica. De entre éstas, es preferente una base orgánica; y sus ejemplos preferentes 30 incluyen: etilendiaminas tales como etilendiamina y N,N,N',N'-(tetra-alquil C1-C6)etilendiamina; piridinas tales como piridina, picolina (en la que la picolina incluye todos los isómeros tales como α-picolina, β-picolina y γ-picolina), lutidina (en la que la lutidina incluye todos los isómeros tales como 2,3-lutidina, 2,4-lutidina, 2,5-lutidina, 2,6-lutidina, 3,4-lutidina y 3,5-lutidina), colidina (en la que la colidina incluye todos los isómeros tales como 2,3,4-colidina, 2,3,5colidina, 2,3,6-colidina, 2,4,5-colidina, 2,4,6-colidina y 3,4,5-colidina) y 4-dimetilaminopiridina; y entre éstos, son más
35 preferentes las piridinas tales como piridina.
Con respecto a la relación aditiva de agua y base, el agua y la base pueden añadirse en una proporción de 1:1 a
1:10 (V/V).
Con respecto a la temperatura de reacción, la reacción puede llevarse a cabo en el intervalo de 50°C hasta el punto de ebullición de un disolvente, y preferentemente en el intervalo de 70°C a 85°C.
40 En la presente etapa, puede usarse un disolvente orgánico como disolvente de reacción auxiliar. El disolvente orgánico no está particularmente limitado, siempre que no inhiba la reacción. Sus ejemplos incluyen disolventes de éter tales como tetrahidrofurano o dioxano, disolventes hidrocarbonados halogenados, disolventes hidrocarbonados aromáticos, disolventes que contienen nitrógeno tales como acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida
o N-metil pirrolidona, disolventes cetónicos y disolventes mixtos de los mismos.
45 Además, la presente invención proporciona un procedimiento de producción del compuesto (1c) a partir del compuesto (8b), tal como se muestra en el [Esquema 2] siguiente.
imagen27
imagen28
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imagen30
imagen31
en las que R1a representa un grupo di(alquil C1-C6)amino;
R4 representa un grupo alquilo C1-C6 o un grupo bencilo (en el que el grupo bencilo puede tener, en el anillo bencilo, uno o dos grupos como sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un grupo alquilo
20 C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo nitro y un átomo halógeno); y
R6 representa un grupo alquilo C1-C6, un grupo halo-alquilo C1-C6, o un grupo fenilo (en el que el grupo fenilo puede tener uno o más grupos como sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6, un grupo halo-alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo nitro y un átomo halógeno).
La (Etapa c) se caracteriza en que el compuesto (6a) se trata con una base y, en esta etapa, el compuesto (8c) que
25 tiene un anillo (3aR,7aS)-octahidro-2,1,3-benzotiadiazol se produce realizando una reacción de ciclación intramolecular estereoselectiva y regioselectiva. Aquí, el comportamiento de HPLC y los resultados de LC-MS apoyan el hecho de que la reacción progresa a través del compuesto (7) que es un derivado de aziridina que sirve como un intermedio de reacción en la (Etapa c). Es decir, con respecto a la alta regioselectividad en la (Etapa c), se supone que el compuesto (7), que se considera químico-cinéticamente preferete, se obtiene como un intermedio de
30 reacción mediante el tratamiento del compuesto (6a) con la base y, a continuación, el anillo de aziridina se abre regioselectivamente y, a continuación, se produce de nuevo un cierre de anillo para formar un anillo de 5 miembros, termodinámicamente estable, de manera que el compuesto (8c) puede ser generado selectivamente.
Debido a que la (Etapa c) es una reacción intramolecular, es preferente llevar a cabo esta etapa en un disolvente orgánico bajo dilución.
35 R1a es preferentemente un grupo di(metil)amino; R4 es preferentemente un grupo alquilo C1-C6 o un grupo bencilo, y es de manera particularmente preferente un grupo tert-butilo o un grupo bencilo; y R6 es preferentemente un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo fenilo o un grupo 4-metilfenilo (grupo p-tolilo), y es de manera particularmente preferente un grupo metilo.
Los ejemplos del disolvente orgánico usado en la etapa (c) incluyen: disolventes de éter tales como éter dietílico, éter
40 diisopropílico, éter metil tert-butílico (MTBE), tetrahidrofurano (THF), éter ciclopentilmetílico, dimetoxietano o 1,4 dioxano; disolventes de éster tales como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo o acetato de fenilo; disolventes de hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano o tetracloroetano; disolventes de hidrocarburos aromáticos tales como benceno, clorobenceno, tolueno o xileno; disolventes que contienen nitrógeno tales como acetonitrilo; disolventes cetónicos tales como
45 acetona o metil isobutil cetona; y sus disolventes mixtos. Los ejemplos preferentes del disolvente incluyen tetrahidrofurano, cloroformo, diclorometano, tolueno, acetonitrilo y sus disolventes mixtos; y entre otros, el acetonitrilo es particularmente preferente.
Puede usarse una base orgánica o una base inorgánica como la base en la Etapa (c). De entre éstas, es preferente una base orgánica, y los ejemplos de la base orgánica que puede usarse en la presente invención pueden incluir: aminas terciarias tales como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina; y otras bases tales como 1,8diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1,8-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), (N,N-dimetil)anilina o Nmetilmorfolina.
En la presente etapa, entre estas bases, son preferentes las aminas terciarias tales como trietilamina, N,Ndiisopropiletilamina, N-metilmorfolina o piridina. Entre otras, la trietilamina es particularmente preferente.
En general, la cantidad de la base usada puede estar comprendida estequiométricamente en el intervalo de 0,8 a 2 equivalentes molares, y preferentemente de 1 a 1,2 equivalentes molares, con respecto al compuesto (6a).
La (Etapa c) puede llevarse a cabo a una temperatura de reacción desde la temperatura ambiente hasta el punto de ebullición de un disolvente. La temperatura de reacción está comprendida preferentemente en el intervalo de 70°C hasta el punto de ebullición de un disolvente. El tiempo de reacción necesario hasta la terminación de la reacción es de aproximadamente 1 a 10 horas.
Se ha explicado que la progresión de la reacción a través del compuesto (7), que es un derivado de aziridina, es importante en la etapa (c) para la producción selectiva del compuesto (8c) como un único producto de reacción, tal como se ha descrito anteriormente. Por consiguiente, tal como se muestra en el esquema siguiente, la presente invención proporciona un procedimiento para producir selectivamente el compuesto representado por la fórmula (8c) siguiente a partir del derivado de aziridina representado por la fórmula (7) siguiente.
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en las que R1a y R4 son tal como se han definido anteriormente.
Aquí, R1a es preferentemente un grupo di(metil)amino; y R4 es preferentemente un grupo tert-butilo o un grupo bencilo.
La (Etapa d) y la (Etapa e), en las que se produce un compuesto (1e) a partir del compuesto (8c), se muestran en el [Esquema 4] siguiente.
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en las que R1a representa un grupo di(alquil C1-C6)amino; y X representa un átomo de yodo o un átomo de bromo.
Los ejemplos específicos de producción del compuesto, en el que R1a representa un grupo di(metil)amino, mediante la (Etapa f) a la (Etapa h) se describirán como ejemplos de referencia en los ejemplos siguientes.
Como un procedimiento de producción del compuesto (X) que es un inhibidor de FXa de alta pureza y el compuesto (X-a) que es mono-p-toluenosulfonato monohidrato del compuesto (X), usando el compuesto (A-9) producido a partir del compuesto (1) de la presente invención, pueden usarse procedimientos conocidos descritos en la Literatura de Patentes 1 o en la Literatura de Patentes 3 y, específicamente, el procedimiento es tal como se describe en el esquema siguiente y en los ejemplos siguientes.
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en las que Boc representa un grupo tert-butoxicarbonilo.
La presente invención se refiere a un nuevo compuesto intermedio obtenido en cada una de las etapas siguientes, así como al procedimiento de producción descrito anteriormente. La presente invención se refiere a un compuesto representado por la fórmula (5) siguiente:
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en la que R1a representa un grupo di(alquil C1-C6)amino; y R4 representa un grupo alquilo C1-C6 o un grupo bencilo (en el que el grupo bencilo puede tener, en el anillo bencilo, uno o dos grupos como sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo nitro y un átomo halógeno).
En este caso, como sustituyentes en el compuesto (5), R1a es preferentemente un grupo di(metil)amino; y R4 es preferentemente un grupo alquilo C1-C6 o un grupo bencilo; y más preferentemente un grupo tert-butilo o un grupo bencilo.
Además, la presente invención se refiere a un compuesto representado por la fórmula (6a) siguiente:
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en la que R1a representa un grupo di(alquil C1-C6)amino;
R4 representa un grupo alquilo C1-C6 o un grupo bencilo (en el que el grupo bencilo puede tener, en el anillo bencilo, uno o dos grupos como sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo nitro y un átomo halógeno); y
R6 representa un grupo alquilo C1-C6, un grupo halo-alquilo C1-C6, o un grupo fenilo (en el que el grupo fenilo puede tener uno o dos grupos como sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo nitro y un átomo halógeno).
En este caso, como sustituyentes en el compuesto representado por la fórmula (6a) anterior, R1a es preferentemente un grupo di(metil)amino; y
R4 es preferentemente un grupo alquilo C1-C6 o un grupo bencilo; y de manera particularmente preferente un grupo tert-butilo o un grupo bencilo.
R6 es preferentemente un grupo alquilo C1-C6 o un grupo 4-metilfenilo; y de manera particularmente preferente un grupo metilo.
Además, la presente invención se refiere a un compuesto representado por la fórmula (8c) siguiente:
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(Ejemplo de referencia 2) (1S,3S,4S)-3-hidroxi-4-bromo-N,N-dimetilciclohexanocarboxamida
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Se enfrió acetato de etilo (1250 ml) a 5ºC y, a continuación, se añadió (1S,4S,5S)-4-bromo-6-oxabiciclo[3.2.1]octan7-ona (250 g). A continuación, se añadió una solución acuosa de dimetilamina al 50% (382 ml) a la solución obtenida anteriormente, y la mezcla obtenida se agitó a continuación durante 14 horas. A continuación, se añadieron ácido cítrico (234,2 g), solución salina al 20% (500 ml) y acetato de etilo (625 ml) a la mezcla de reacción y, a continuación, la mezcla obtenida se agitó durante 30 minutos, de manera que la capa orgánica se separó. Además, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (1.875 ml). Las capas orgánicas se recogieron y, a continuación, la capa orgánica recogida se concentró a 1.250 ml. A continuación, se añadió agua (500 ml) a la solución concentrada y, a continuación, la solución mixta se concentró de nuevo para obtener el compuesto del título (274,5 g, rendimiento: 90%) en forma de una solución acuosa (625 ml).
Además, el presente compuesto puede aislarse también mediante filtración de cristales que se han precipitado a partir de la solución concentrada de acetato de etilo descrita anteriormente.
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,60-1,78 (2H, m), 1,83-1,92 (2H, m), 2,18-2,24 (1H, m), 2,34-2,41 (1H, m), 2,81-2,90 (1H, m), 2,96 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,74-3,79 (1H, m), 4,03-4,08 (1H, m).
HRMS: calculado para C9H16BrNO2, [M+H]+: M/z 249,0364; encontrado: m/z 249,0437.
HRMS (ESI+): calculado para C9H16BrNO2, [M+H]+: M/z 250,0443; encontrado: m/z 250,0437.
(Ejemplo de referencia 3) (1S,3S,6R)-N,N-dimetil-7-oxabiciclo[4.1.0]heptano-3-carboxamida
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Se enfrió cloruro de metileno (125 ml) a 0ºC y, a continuación, se añadió (1S,3S,4S)-3-hidroxi-4-bromo-N,Ndimetilciclohexanocarboxamida (25 g) al mismo. A continuación, se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio al 25% (16 ml) a la solución obtenida anteriormente, y la temperatura de la mezcla obtenida se aumentó a temperatura ambiente, seguido de agitación de la mezcla durante 3 horas. A continuación, la capa orgánica se separó de la mezcla de reacción y, a continuación, se concentró y se secó para solidificarse. A continuación, el producto resultante se disolvió en acetato de etilo (100 ml) y, a continuación, se filtró sobre gel de sílice (25 g). El filtrado se concentró y se secó para solidificarse y, a continuación, se añadió heptano (250 ml) al mismo, seguido de cristalización, para obtener el compuesto del título (13,91 g, rendimiento: 82%).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,40-1,46 (1H, m), 1,56-1,67 (1H, m), 1,73-1,85 (1H, m), 1,96-2,03 (1H, m), 2,17-2,25 (2H, m), 2,41-2,49 (1H, m), 2,93 (3H, s), 3,03 (3H, s), 3,18-3,20 (2H, m).
(Ejemplo de referencia 4) (1S,3R,4R)-3-amino-4-hidroxi-N,N-dimetilciclohexanocarboxamida
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Se añadió una solución acuosa de amoníaco al 28% (1.563 ml) a una solución acuosa (500 ml) de (1S,3S,4S)-3hidroxi-4-bromo-N,N-dimetilciclohexanocarboxamida (274,5 g) y, a continuación, la solución obtenida se calentó a 40°C, seguido de agitación de la solución de reacción durante 8 horas. A continuación, la solución de reacción se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 6 horas. A continuación, se añadió hidróxido de sodio al 48% (67,3 ml) a la mezcla de reacción y, a continuación, la mezcla obtenida se concentró a 500 ml para obtener el compuesto del título (184,0 g, rendimiento: 81%) en forma de una solución acuosa (572 g).
(Ejemplo de referencia 5) (1S,3R,4R)-3-amino-4-hidroxi-N,N-dimetilciclohexanocarboxamida
Se añadió una solución acuosa de amoníaco al 28% (125 ml) a una solución acuosa (50 ml) de (1S,3S,4S)-3-hidroxi4-bromo-N,N-dimetilciclohexanocarboxamida (21,84 g) y, a continuación, la solución obtenida se calentó a 40°C, seguido de agitación de la solución de reacción durante 8 horas. A continuación, la disolución de reacción se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 6 horas. A continuación, la mezcla de reacción se concentró a 50 ml para obtener 14,33 g del compuesto del título (rendimiento: 79%) en forma de una solución acuosa (49 g).
(Ejemplo de referencia 6) (1S,3R,4R)-3-amino-4-hidroxi-N,N-dimetilciclohexanocarboxamida
Se añadió (1S,4S,5S)-4-bromo-6-oxabiciclo[3.2.1]octan-7-ona (1000 g) a acetato de etilo (1.000 ml) y la solución obtenida se enfrió a continuación a 5ºC. A continuación, se añadió una solución acuosa de dimetilamina al 50% (305,7 ml) a la solución de reacción, y la mezcla obtenida se agitó a continuación durante 14 horas. A continuación, se añadió a la solución de reacción una solución mixta de ácido cítrico (131,17 g), sal común (92,00 g) y agua (324 ml), y la mezcla obtenida se calentó a continuación a 30ºC. La solución de reacción se agitó durante 30 minutos y, a continuación, se dejó en reposo, de manera que la capa orgánica se separó. Además, la capa acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (800 ml). Las capas orgánicas se recogieron y la capa orgánica recogida se concentró a continuación a 1.000 ml. Se añadió agua (400 ml) a la solución concentrada, y la solución mixta obtenida de esta manera se concentró de nuevo para obtener una solución acuosa (500 ml) de (1S,3S,4S)-3-hidroxi-4-bromo-N,Ndimetilciclohexanocarboxamida. A esta solución acuosa (500 ml), se añadieron una solución acuosa de amoníaco al 28% (1.247 ml) y una solución acuosa de hidróxido sódico al 25% (123 ml), y la solución obtenida se calentó a continuación a 40ºC, seguido de agitación de la solución de reacción durante 6 horas. A continuación, la solución de reacción se concentró a 1.000 ml para obtener una solución acuosa que contenía el compuesto del título (147,52 g, rendimiento: 81%).
(Ejemplo de Referencia 7) Oxalato de {(1R,2S,5S)-2-amino-5-[(dimetilamino)carbonil]ciclohexil}carbamato de tert-butilo (1) (el procedimiento de producción descrito en el folleto de la publicación internacional Nº WO 2007/032498)
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en la que Boc representa un grupo tert-butoxicarbonilo.
Se añadieron azida sódica (7,14 g) y cloruro de dodecilpiridinio (7,80 g) a una solución de (1R,2R,4S)-2-[(tertbutoxicarbonil)amino]-4-[(dimetilamino)carbonil]ciclohexilmetanosulfonato (A-6) (20,0 g) en tolueno (100 ml) a temperatura ambiente. La solución mixta se agitó a 60°C durante 72 horas y, a continuación, se dejó enfriar a temperatura ambiente. A la solución de reacción se añadió agua y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y agua y, a continuación, el disolvente se separó mediante destilación.
Al residuo, se añadieron metanol, a continuación, 7,5% de Pd-C y formiato de amonio, y la mezcla se agitó a 40ºC durante 1 hora. El Pd-C se separó mediante filtración y, a continuación, el disolvente se concentró a presión reducida. A este residuo, se añadieron acetonitrilo acuoso (200 ml) y ácido oxálico anhidro (4,94 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. Los cristales precipitados se recogieron mediante filtración. Los cristales obtenidos se añadieron a acetonitrilo (200 ml) y la mezcla se agitó a 40ºC durante 24 horas. Los cristales precipitados se recogieron mediante filtración y se secaron para obtener el compuesto del título (1) (12,7 g). 1H-RMN (D2O) δ: 1,30 (9H, s), 1,37-1,49 (2H, m), 1,60-1,66 (1H, m), 1,72-1,83 (3H, m), 2,77 (3H, s) 2,80-2,83 (1H, m), 2,96 (3H, m), 3,30-3,33 (1H, m), 4,10 (1H, br). Análisis elemental: C16H29N3O7.
Teórico: C; 50,70%, H; 7,75%, N; 10,96%.
Encontrado: C; 51,19%, H; 7,79%, N; 11,19%.
(Ejemplo de Referencia 8) Monoclorhidrato de 2-[(5-cloropiridin-2-il)amino]-2-oxoacetato de etilo (A-8) (el procedimiento de producción descrito en el folleto de la publicación internacional Nº WO 2007/032498)
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Se añadió cloruro de etil oxalilo (11,7 g) a una suspensión de 2-amino-5-cloropiridina (10,0 g) en acetonitrilo (120 ml) a 50ºC, y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 2 horas. La solución de reacción se enfrió y los cristales se recogieron mediante filtración a 10ºC, se lavaron con acetonitrilo (40 ml) y, a continuación, se secaron a presión reducida para obtener el compuesto del título (A-8) (19,7 g).
(Ejemplo de Referencia 9) (1R,2S,5S)-2-({2-[(5-cloro-2-piridin-2-il)amino]-2-oxoacetil}amino)-5(dimetilaminocarbonilo)ciclohexilcarbamato (A-9) (el procedimiento de producción descrito en el folleto de la
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en las que Boc representa un grupo tert-butoxicarbonilo.
Se añadió trietilamina (169 ml) a una suspensión de monooxalato de (1R,2S,5S)-2-amino-5(dimetilaminocarbonil)ciclohexilcarbamato de tert-butilo (1) (100,1 g) en acetonitrilo (550 ml) a 60ºC. Se añadieron 84,2 g de monoclorhidrato de 2-[(5-cloropiridin-2-il)amino]-2-oxoacetato de etilo (A-8) a esta temperatura, y la mezcla se agitó durante 6 horas y, a continuación, se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió agua a la solución de reacción y la mezcla se agitó a 10ºC durante 1,5 horas. A continuación, los cristales se recogieron mediante filtración para obtener el compuesto del título (A-9) (106,6 g).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,25-1,55 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,60-2,15 (5H, m), 2,56-2,74 (1H, brs), 2,95 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,90-4,01 (1H, m), 4,18-4,27 (1H, m), 4,70-4,85 (0,7H, br), 5,70-6,00 (0,3H, brs), 7,70 (1H, dd, J=8,8, 2,4Hz), 7,758,00 (1H, br), 8,16 (1H, brd, J=8,8Hz), 8,30 (1H, d, J=2,4Hz), 9,73 (1H, s).
(Ejemplo de Referencia 10) N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}ciclohexil)etanodiamida (X) (el procedimiento de producción descrito en el folleto de la publicación internacional Nº WO 2007/032498)
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Se añadió ácido metanosulfónico (66 ml) a una suspensión de [(1R,2S,5S)-2-({[(5-cloropiridin-2il)amino](oxo)acetil}amino)-5-(dimetilaminocarbonil)ciclohexil]carbamato de tert-butilo (A-9) (95.1 g) en acetonitrilo
(1.900 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 2 horas. A la solución de
5 reacción, se añadieron gota a gota trietilamina (155 ml), clorhidrato de ácido 5-metil-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4c]piridin-2-carboxílico (52,5 g) 1-hidroxibenzotriazol (33,0 g), y clorhidrato de 1-etil-3-(3dimetilaminopropil)carbodiimida (46,8 g) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadieron trietilamina y agua a la misma, y la mezcla se agitó durante 1 hora bajo enfriamiento con hielo. A continuación, los cristales se recogieron mediante filtración para obtener el compuesto del título (X)
10 (103,2 g).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,60-1,98 (3H, m), 2,00-2,16 (3H, m), 2,52 (3H, s), 2,78-2,90 (3H, m), 2,92-2,98 (2H, m), 2,95 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,69 (1H, d, J=15,4Hz), 3,75 (1H, d, J=15,4Hz), 4,07-4,15 (1H, m), 4,66-4,72 (1H, m), 7,40 (1H, dd, J=8,8, 0,6Hz), 7,68 (1H, dd, J=8,8, 2,4Hz), 8,03 (1H, d, J=7,8Hz), 8,16 (1H, dd, J=8,8, 0,6Hz), 8,30 (1H, dd, J=2,4, 0,6Hz), 9,72 (1H, s).
15 EM (ESI) m/z: 548 (M+H)+
(Ejemplo de Referencia 11) Monohidrato de mono-p-toluenosuflonato de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino} ciclohexil)etanodiamida (X-a) (el procedimiento de producción descrito en el folleto de la publicación internacional Nº WO 2007/032498)
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Se disolvió N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4c]piridin-2-il)carbonil]amino}ciclohexil)etanodiamida (X) (6,2 g) en cloruro de metileno (120 ml). A la solución, se
30 añadió una solución 1 mol/L de ácido p-toluenosulfónico en etanol (11,28 ml) y el disolvente se separó mediante destilación. Al residuo, se añadió etanol acuoso al 15% (95 ml) y la mezcla se disolvió agitando a 60ºC. A continuación, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 1 día. Los cristales precipitados se recogieron mediante filtración, se lavaron con etanol y, a continuación, se secaron a presión reducida, a temperatura ambiente, durante 2 horas para obtener el compuesto del título (X-a) (7,4 g).
35 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 1,45-1,54 (1H, m), 1,66-1,78 (3H, m), 2,03-2,10 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,79 (3H, s), 2,91-3,02 (1H, m), 2,93 (3H, s), 2,99 (3H, s), 3,13-3,24 (2H, m), 3,46-3,82 (2H, m), 3,98-4,04 (1H, m), 4,43-4,80 (3H, m), 7,11 (2H, d, J=7,8Hz), 7,46 (2H, d, J=8,2Hz), 8,01 (2H, d, J=1,8Hz), 8,46 (1H, t, J=1,8Hz), 8,75 (1H, d, J=6,9Hz), 9,109,28 (1H, br), 10,18 (1H, br), 10,29 (1H, s).
EM (ESI) m/z: 548 (M+H)+.
40 Análisis elemental: C24H30ClN7O4S.C7H8O3S·H2O
Teórico: C; 50,43, H; 5,46, N; 13,28, Cl; 4,80, S; 8,69.
Encontrado: C; 50,25, H; 5,36, N; 13,32, Cl; 4,93, S; 8.79.
Pf (grados): 245°C-248°C.
(Ejemplo 1) {[(1R,2R,5S)-5-(dimetilcarbamoil)-2-hidroxiciclohexil]sulfamoil}carbamato de tert-butilo
45 Se añadió alcohol tert-butílico (9,2 ml) a cloruro de metileno (70 ml) y, a continuación, la solución obtenida se enfrió a aproximadamente 0ºC. Se añadió gota a gota isocianato de clorosulfonilo (8,34 ml) a la solución de reacción durante aproximadamente 15 minutos y, a continuación, la solución obtenida de esta manera se agitó durante aproximadamente 5 minutos. A continuación, se añadió gota a gota trietilamina (28,7 ml) a la mezcla de reacción durante aproximadamente 20 minutos, para preparar un reactivo de tipo Burgess.
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A una solución acuosa (34 g) de (1S,3R,4R)-3-amino-4-hidroxi-N,N-dimetilciclohexanocarboxamida (10,0 g) preparada mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia 5, se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio al 48% (11,2 ml) y, a continuación, la solución obtenida se agitó durante aproximadamente 30 minutos. A continuación, se añadió el reactivo de tipo Burgess preparado mediante el procedimiento descrito anteriormente a la mezcla de reacción durante aproximadamente 5 minutos y la solución preparada de esta manera se lavó con cloruro de metileno (5 ml), seguido de adición gota a gota, y la mezcla obtenida se agitó por 2 horas. A continuación, se añadió una solución de ácido clorhídrico 6 mol/L a la mezcla de reacción, de manera que el pH de la mezcla se ajustó a pH 1,5. A continuación, la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo de nuevo con cloruro de metileno (100 ml). Las capas orgánicas se recogieron y la capa orgánica recogida se lavó con solución salina al 20% (50 ml) y, a continuación, se concentró y se secó hasta la solidificación. Se añadió acetato de etilo (300 ml) al residuo obtenido y, a continuación, la solución obtenida se concentró a aproximadamente 100 ml. La solución concentrada obtenida se enfrió a aproximadamente 0ºC y, a continuación, se agitó durante aproximadamente 30 minutos. A continuación, los cristales precipitados se recogieron mediante filtración y, a continuación, se secaron a presión reducida. Los cristales brutos obtenidos se añadieron a agua (30 ml) y, a continuación, se agitó la solución obtenida. La mezcla se filtró y, a continuación, se lavó con agua. Los cristales obtenidos se secaron a presión reducida para obtener 13,26 g del compuesto del título (rendimiento: 68%) en forma de cristales. 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,48 (9H, s), 1,49-1,62 (2H, m), 1,72-1,80 (1H, m), 1,83-1,90 (2H, m), 2,31 (1H, td, J=5,0, 13,4Hz), 2,86-2,91 (2H, m), 2,93 (3H, s), 3,04 (3H, s), 3,55 (1H, m), 3,84-3,89 (1H, m), 5,32 (1H, d, J=6,9Hz), 8,12 (1H, s).
HRMS (ESI-): Calculado para C14H27N3O6S, [M-H]-: M/z 364,1542. Encontrado m/z 364,1549.
(Ejemplo 2) {[(1R,2R,5S)-5-(dimetilcarbamoil)-2-hidroxiciclohexil]sulfamoil}carbamato de tert-butilo
Se añadió alcohol tert-butílico (51 ml) a acetonitrilo (600 ml) y la solución obtenida se enfrió a aproximadamente 0ºC. A continuación, se añadió gota a gota isocianato de clorosulfonilo (46,3 ml) a la solución de reacción durante aproximadamente 20 minutos y, a continuación, la mezcla obtenida se agitó durante aproximadamente 15 minutos. A continuación, se añadió gota a gota trietilamina (156,3 ml) a la mezcla de reacción durante aproximadamente 30 minutos, y la mezcla obtenida se agitó adicionalmente durante aproximadamente 30 minutos para preparar un reactivo de tipo Burgess.
Una solución acuosa (229 g) de (1S,3R,4R)-3-amino-4-hidroxi-N,N-dimetilciclohexanocarboxamida (73,6 g), preparada mediante el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo de Referencia 4, se enfrió a aproximadamente 0ºC y, a continuación, se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio al 48% (40,4 ml) a la solución de reacción, seguido de agitación de la mezcla durante aproximadamente 30 minutos. A continuación, el reactivo de tipo Burgess, preparado mediante el procedimiento descrito anteriormente, se añadió gota a gota a la mezcla de reacción y, a continuación, la solución preparada de esta manera se lavó con acetonitrilo (75 ml), seguido de adición gota a gota, y la mezcla obtenida se agitó durante aproximadamente 1 hora. A continuación, se añadió una solución de ácido clorhídrico 6 mol/l (211 ml) a la mezcla de reacción, de manera que el pH de la mezcla se ajustó a pH 4. A continuación, el acetonitrilo se separó mediante destilación. A la mezcla de reacción concentrada, se añadieron acetato de etilo (750 ml) y agua (75 ml), y la mezcla obtenida se agitó intensamente y, a continuación, la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (750 ml). Las capas orgánicas recogidas se lavaron con solución salina al 22% (380 ml) y, a continuación, se concentraron. Al residuo obtenido se añadió acetonitrilo (750 ml) y, a continuación, la mezcla obtenida se concentró. Se añadió de nuevo acetonitrilo (750 ml) al residuo y la mezcla obtenida se concentró para obtener el compuesto del título (138,5 g, rendimiento: 96%) en forma de un líquido de suspensión de acetonitrilo (300 ml). Los espectros de un producto resultante parcialmente aislado del presente líquido, que se obtuvieron usando diversos dispositivos, se compararon con los obtenidos en el Ejemplo 1.
(Ejemplo 3) {[(1R,2R,5S)-5-(dimetilcarbamoil)-2-hidroxiciclohexil]sulfamoil}carbamato de tert-butilo
Se añadió alcohol tert-butílico (5,56 ml) a acetonitrilo (60 ml) y, a continuación, la solución obtenida se enfrió a aproximadamente 0ºC. Se añadió gota a gota isocianato de clorosulfonilo (5,06 ml) a la solución de reacción durante aproximadamente 10 minutos y, a continuación, la mezcla obtenida se agitó durante aproximadamente 15 minutos. A continuación, se añadió gota a gota trietilamina (17,1 ml) a la mezcla de reacción durante aproximadamente 15 minutos y, a continuación, la mezcla obtenida se agitó durante aproximadamente 30 minutos para preparar un reactivo de tipo Burgess.
Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio al 25% (9,14 ml) a una solución acuosa (46,5 g) de (1S,3R,4R)-3-amino-4-hidroxi-N,N-dimetilciclohexanocarboxamida (6,43 g) mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia 4 y, a continuación, la mezcla obtenida se agitó durante aproximadamente 30 minutos. Esta mezcla se añadió gota a gota al reactivo de tipo Burgess preparado mediante el procedimiento descrito anteriormente durante aproximadamente 10 minutos y tras completar la adición gota a gota, la mezcla obtenida se agitó durante 3 horas. A continuación, el acetonitrilo se separó mediante destilación a partir de la mezcla de reacción y, a continuación, se añadieron acetato de etilo (75 ml) y ácido cítrico (4,21 g) al residuo, de manera que el pH de la mezcla se ajustó a pH 4. A continuación, la mezcla se agitó intensamente y, a continuación, la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (75 ml). Las capas orgánicas recogidas se lavaron con solución salina al 20% (38 ml) y, a continuación, se concentraron. Al residuo obtenido, se añadió acetonitrilo (75 ml) y, a continuación, la mezcla obtenida se concentró. Se añadió de nuevo acetonitrilo (75 ml) al residuo y, a continuación, la mezcla obtenida se concentró para obtener el compuesto del título (12,1 g, rendimiento: 96%) en forma de una solución de acetonitrilo (30 ml). Los espectros de un producto resultante parcialmente aislado a partir del presente líquido, que se obtuvieron usando diversos dispositivos, se compararon con los obtenidos en el Ejemplo
1.
(Ejemplo 4) {[(1R,2R,5S)-5-(dimetilcarbamoil)-2-hidroxiciclohexil]sulfamoil}carbamato de bencilo
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Se añadió isocianato de clorosulfonilo (1,36 ml) a cloruro de metileno (15 ml) y, a continuación, la solución obtenida se enfrió a aproximadamente 0ºC. Se añadió gota a gota alcohol bencílico (1,36 ml) a la solución de reacción durante aproximadamente 15 minutos y la mezcla obtenida se agitó a continuación durante 5 minutos. A continuación, se añadió gota a gota trietilamina (4,42 ml) a la mezcla de reacción durante aproximadamente 20 minutos para preparar un reactivo de tipo Burgess.
Se añadió una solución de ácido clorhídrico 6 mol/l (15,00 ml) a {(1R,2R,5S)-5-[(dimetilamino)carbonil]-2hidroxiciclohexil}carbamato de tert-butilo (Ejemplo 12 en la publicación internacional Nº WO 2007/032498) (3,00 g), y la mezcla obtenida se agitó a continuación durante aproximadamente 30 minutos. A continuación, se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio al 48% (9,7 ml) a la mezcla de reacción y, a continuación, se añadió el reactivo de tipo Burgess preparado usando cloruro de metileno (5 ml) durante aproximadamente 5 minutos. La mezcla obtenida de esta manera se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas.
Una vez confirmada la terminación de la reacción, se añadió una solución de ácido clorhídrico 6 mol/l a la solución de reacción, de manera que el pH de la solución se ajustó a pH 1,5 y, a continuación, se separó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo de nuevo con cloruro de metileno (100 ml). Las capas orgánicas se recogieron y la capa orgánica recogida se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 2,22 g del compuesto del título (rendimiento: 53%) en forma de un compuesto oleoso.
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40
solución se añadió gota a gota a la solución descrita anteriormente del reactivo de tipo Burgess en acetonitrilo durante aproximadamente 30 minutos y, a continuación, se añadió agua (100 ml). La mezcla obtenida se agitó a aproximadamente 5ºC durante aproximadamente 5 horas. A continuación, la solución de reacción obtenida se concentró a aproximadamente 1.400 ml y, a continuación, se añadieron acetato de etilo (1.500 ml), ácido cítrico (74,96 g) y agua (100 ml) a la misma. La mezcla obtenida se calentó a aproximadamente 40ºC, a continuación, se agitó y se dejó en reposo. A continuación, la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (1.500 ml) y las capas orgánicas se recogieron. La capa orgánica recogida se lavó con solución salina al 20% (760 ml) y, a continuación, se concentró a aproximadamente 1.000 ml. A la solución concentrada obtenida se añadió acetonitrilo (1.500 ml) y la mezcla obtenida se concentró a aproximadamente 600 ml. A continuación, se añadió acetonitrilo (1.500 ml) al concentrado y la mezcla obtenida se concentró adicionalmente para obtener una solución de {[(1R,2R,5S)-5-(dimetilcarbamoil)-2-hidroxiciclohexil]sulfamoil}carbamato de tert-butilo en acetonitrilo (aproximadamente 600 ml). Se añadió acetonitrilo (600 ml) a esta solución de acetonitrilo (aproximadamente 600 ml) y, a continuación, la solución obtenida se enfrió a aproximadamente 5ºC. Se añadió cloruro de metanosulfonilo (77 ml) a la solución de reacción y, a continuación, se añadió gota a gota N-metilmorfolina (136 ml) a la solución mezclada durante aproximadamente 15 minutos. La solución mezclada se agitó durante aproximadamente 3 horas y, a continuación, se añadieron agua (100 ml) y ácido clorhídrico concentrado (49,39 g) a la solución de reacción. Esta mezcla de reacción se añadió lentamente a agua (2.980 ml) que había sido enfriada a aproximadamente 5ºC y, a continuación, la mezcla obtenida se agitó durante aproximadamente 12 horas. A continuación, los cristales precipitados se recogieron mediante filtración. La torta de cristal se lavó con una solución acuosa de acetonitrilo al 27% (600 ml) y tolueno (400 ml) y, a continuación, se secó a presión reducida para obtener el compuesto del título (284,44 g).
(Ejemplo 8) Metanosulfonato de (1R,2R,4S)-2-{[(benciloxicarbonil)sulfamoil]amino}-4-(dimetilcarbamoil) ciclohexilo
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Se añadió {[(1R,2R,5S)-5-(dimetilcarbamoil)-2-hidroxiciclohexil]sulfamoil}carbamato de bencilo (1,00 g) a cloruro de metileno (10 ml) y, a continuación, la solución obtenida se enfrió a aproximadamente 0ºC. Se añadió trietilamina (0,52 ml) a la solución de reacción y, a continuación, se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0,28 ml) a la solución mixta. La mezcla obtenida se agitó durante aproximadamente 1 hora. Los cristales precipitados se recogieron mediante filtración y, a continuación, se lavaron con cloruro de metileno (1 ml). Los cristales obtenidos se secaron a presión reducida para obtener 866 mg del compuesto del título (rendimiento: 72%).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,51-1,66 (2H, m), 1,81-1,87 (1H, m), 1,96-2,01 (2H, m), 2,20-2,26 (1H, m), 2,76-2,88 (1H, m), 2,91 (3H, s), 2,99 (3H, s), 3,04 (3H, s), 4,05-4,10 (1H, m), 4,62-4,66 (1H, m), 5,15 (1H, d, J=14Hz), 5,19 (1H, d, J=14Hz), 5,65 (1H, br), 7,31-7,37 (6H, m).
(Ejemplo 9) 4-metilbencenosulfonato de (1R,2R,4S)-2-{[(t-butoxicarbonil)sulfamoil]amino}-4-(dimetil carbamoil)ciclohexilo
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Se añadió trietilamina (5 ml) a metanosulfonato de (1R,2R,4S)-2-{[(benciloxicarbonil)sulfamoil]amino}-4(dimetilcarbamoil)ciclohexilo (500 mg) y, a continuación, la solución obtenida se calentó a aproximadamente 90ºC. La solución de reacción se agitó durante aproximadamente 4 horas. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y, a continuación, el disolvente se concentró y se separó mediante destilación. El residuo se añadió a cloruro de metileno (10 ml), a continuación, se añadió 1 mol/l de una solución de ácido clorhídrico (5 ml) para separar la solución y, a continuación, se retiró la capa orgánica. La capa orgánica se concentró a presión reducida y, a continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina para obtener 399 mg del compuesto del título (rendimiento: 75%) en forma de un producto oleoso.
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,65-1,81 (2H, m), 1,89-1,97 (1H, m), 2,01-2,23 (3H, m), 2,90 (3H, s), 2,91-2,93 (1H, m), 2,94 (3H, s), 3,89-3,93 (1H, m), 4,80-4,85 (1H, m), 5,28 (1H, d, J=12,0Hz), 5,33 (1H, d, J=12,0Hz), 7,29-7,41 (5H, m).
(Ejemplo 12) (3aS,6S,7aR)-6-(dimetilcarbamoil)-2,2-dioxohexahidro-2,1,3-benzotiadiazol-1(3H)-carboxilato de bencilo
Se añadió {[(1R,2R,5S)-5-(dimetilcarbamoil)-2-hidroxiciclohexil]sulfamoil}carbamato de tert-butilo (1,00 g) a cloruro de metileno (10 ml) y, a continuación, se añadió trietilamina (1,76 ml) a la solución obtenida. A continuación, se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0,28 ml) a la solución mixta, y la mezcla obtenida se agitó a continuación durante aproximadamente 1 hora. A continuación, se añadió trietilamina (2,00 ml) a la mezcla de reacción, y la mezcla obtenida se calentó a continuación a aproximadamente 80ºC, seguido de agitación de la mezcla durante aproximadamente 4 horas. A continuación, la mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en capa fina para obtener 545 mg del compuesto del título (rendimiento: 57%) en forma de un producto oleoso.
LC-MS (ESI): [M+H]+ = 382, [M-H]- = 380 (tiempo de retención: 12,1 minutos)
Condiciones de HPLC
Detección: 210 nm
Columna: Columna L ODS (4,6 mm ID x 250 mm, 5 µm)
Caudal: 1,0 ml/min
Fase móvil: líquido A: solución acuosa de acetato de amonio 10 mM, líquido B: MeCN
Condiciones de gradiente (concentración de líquido B): 10% → 80% (0-15 minutos), 80% (15-17 minutos) y 10% (17,01-23 minutos)
(Ejemplo 13) {[(1S,3S,6R)-3-(dimetilcarbamoil)-7-azabiciclo [4.1.0]hepta-7-il]sulfonil}carbamato de bencilo
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Bajo las condiciones de reacción descritas anteriormente en el Ejemplo 12, después de añadir trietilamina y después de agitar la mezcla obtenida a aproximadamente 80ºC durante aproximadamente 1 hora, se terminó la reacción, para obtener el compuesto del título.
LC-MS (ESI): [M+H]+ = 382, [M-H]- = 380 (tiempo de retención: 8,1 minutos) (analizado bajo las mismas condiciones de HPLC que las del Ejemplo 12)
(Ejemplo 14) Oxalato de (1R,2S,5S)-2-amino-5-[(dimetilamino)carbonil]ciclohexilcarbamato de tert-butilo (1)
imagen54
Se añadieron (1R,2R,4S)-2-{[(tert-butoxicarbonil)sulfamoil]amino}-4-(dimetilcarbamoil)ciclohexil metanosulfonato (100 ml) y trietilamina (34,9 ml) a acetonitrilo (250 ml) y, a continuación, la mezcla obtenida se calentó a aproximadamente 60ºC. A continuación, la mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 4 horas. A continuación, se añadió gota a gota una solución acuosa (150 ml) de piridina al 67% a la solución de reacción y, a continuación, la mezcla obtenida se calentó a reflujo durante aproximadamente 4 horas. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a aproximadamente 50ºC, y se añadieron solución salina al 10% (200 ml), tolueno (1.000 ml) y una solución acuosa al 48% de hidróxido sódico (80 ml) a la mezcla. La mezcla obtenida de esta manera se agitó a aproximadamente 50ºC durante aproximadamente 15 minutos y la capa orgánica se separó a continuación. Se añadieron una vez más una solución salina al 22% (500 ml) y una solución acuosa de hidróxido sódico al 48% (80 ml) a la capa acuosa, a continuación, la mezcla obtenida se agitó a aproximadamente 50ºC durante aproximadamente 15 minutos y, a continuación, se separó la capa orgánica. Las capas orgánicas se recogieron, y la capa orgánica reunida se concentró a aproximadamente 150 ml. A continuación, se añadió acetonitrilo (500 ml) al concentrado, y la mezcla obtenida se concentró adicionalmente a aproximadamente 100 ml. Se añadió acetonitrilo (1.000 ml) al residuo y el precipitado se separó a continuación mediante filtración. Se añadió agua (50 ml) al filtrado y la mezcla obtenida se calentó a continuación a aproximadamente 60ºC. A continuación, se añadió gota a gota una solución de ácido oxálico (20,3 g) en acetonitrilo (300 ml) a la mezcla de reacción, y la mezcla obtenida de esta manera se agitó a continuación durante aproximadamente 1 hora. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se agitó adicionalmente durante aproximadamente 1 hora. Los cristales precipitados se recogieron mediante filtración y los cristales filtrados se lavaron a continuación con una solución acuosa al 7% de acetonitrilo (375 ml). Un monohidrato del compuesto del título obtenido se secó a aproximadamente 60ºC bajo presión reducida para convertirlo en un anhídrido, para obtener el compuesto del título (1) (69,5 g, rendimiento: 82%).
Varios datos de espectro del compuesto (1) obtenido se compararon con los descritos en la publicación internacional Nº WO 2007/032498.
(Ejemplo 15) Oxalato de (1R,2S,5S)-2-amino-5-[(dimetilamino)carbonil]ciclohexilcarbamato de tert-butilo (1)
Se añadieron acetonitrilo (360 ml) y trietilamina (26,6 ml) a metanosulfonato de (1R,2R,4S)-2-{[(tertbutoxicarbonil)sulfamoil]amino}-4-(dimetilcarbamoil)ciclohexilo (80 g) y, a continuación, a solución obtenida se calentó a aproximadamente 70ºC. La solución de reacción se agitó durante aproximadamente 2 horas para obtener una solución de (3aS,6S,7aR)-6-(dimetilcarbamoil)-2,2-dioxohexahidro-2,1,3-benzotiadiazol-1(3H)-carboxilato de tertbutilo en acetonitrilo (467 ml).
Se añadieron agua (20 ml) y piridina (80 ml) a la solución de acetonitrilo descrita anteriormente (467 ml) y, a continuación, la solución obtenida se calentó a aproximadamente 75ºC. A continuación, la solución de reacción se agitó durante aproximadamente 6 horas. A continuación, la solución de reacción se enfrió a aproximadamente 50ºC y, a continuación, se añadieron agua (80 ml), tolueno (800 ml), solución salina al 20% (80 ml) y una solución de hidróxido sódico al 25% (120 ml) a la solución de reacción. A continuación, la solución mixta se dejó en reposo y, a continuación, se separó la capa orgánica. La capa orgánica obtenida se lavó sucesivamente con solución salina al 20% (80 ml) y una solución de hidróxido sódico al 25% (16 ml), y la capa orgánica obtenida se concentró a continuación a aproximadamente 240 ml. Se llevó a cabo, dos veces, un procedimiento para añadir tolueno (320 ml) a la solución concentrada y, a continuación, concentrar la solución mixta a aproximadamente 240 ml y, a continuación, se añadió acetonitrilo (400 ml) a la solución concentrada. Las materias insolubles se separaron mediante filtración para obtener una solución de (1R,2S,5S)-2-amino-5-[(dimetilamino)carbonil]ciclohexilcarbamato de tert-butilo en acetonitrilo (cantidad de solución: aproximadamente 640 ml).
Se añadió ácido oxálico (16,24 g) a acetonitrilo (640 ml) y agua (40 ml) y, a continuación, la solución obtenida se calentó a aproximadamente 35ºC. A esta solución, se añadió gota a gota una solución de (1R,2S,5S)-2-amino-5[(dimetilamino)carbonil]ciclohexilcarbamato de tert-butilo preparada mediante el procedimiento descrito anteriormente
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Claims (10)

  1. imagen1
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    imagen3
    imagen4
    imagen5
    imagen6
    imagen7
    en la que R1a y R4 son tal como se han definido anteriormente.
  2. 12.
    El procedimiento de producción según la reivindicación 11, en el que la desulfonilación se lleva a cabo tratando el compuesto con agua y una base.
  3. 13.
    Procedimiento de producción según la reivindicación 12, en el que la base es una piridina.
  4. 14.
    Procedimiento de producción según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que R1a es un grupo di(metil)amino.
  5. 15.
    Procedimiento de producción según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que R4 es un grupo tertbutilo o un grupo bencilo.
  6. 16.
    Procedimiento de producción según la reivindicación 14 o 15, en el que el compuesto representado por la fórmula (1d) o una sal o un hidrato del mismo, es un sulfato del compuesto representado por la fórmula (1d), un oxalato monohidratado del compuesto representado por la fórmula (1d) o un oxalato del compuesto representado por la fórmula (1d).
  7. 17.
    Procedimiento de producción de un compuesto representado por la fórmula (1b) siguiente o una sal o un hidrato del mismo
    imagen8
    en la que R1 representa un grupo alcoxi C1-C6 o un grupo di(alquil C1-C6)amino; y
    R2 y R3, cada uno independientemente, representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxicarbonilo C1-C6 o un grupo benciloxicarbonilo (en el que el grupo bencilo puede tener, en el anillo benceno, uno o dos grupos como sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo nitro y un átomo halógeno),
    en el que el procedimiento comprende la desulfonilación de un compuesto representado por la fórmula (8a) siguiente:
    49
    imagen9
    en la que R1, R2 y R3 son tal como se han definido anteriormente.
  8. 18. Procedimiento de producción de un compuesto representado por la fórmula (1c) siguiente o una sal o un hidrato del mismo:
    imagen10
    en la que R1 representa un grupo alcoxi C1-C6 o un grupo di(alquil C1-C6)amino; y
    R4 representa un grupo alquilo C1-C6 o un grupo bencilo (en el que el grupo bencilo puede tener, en el anillo bencilo, uno o dos grupos como sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo nitro y un átomo halógeno),
    en el que el procedimiento comprende la desulfonilación de un compuesto representado por la fórmula (8b) siguiente:
    imagen11
    en la que R1 y R4 son tal como se han definido anteriormente.
  9. 19. Compuesto representado por la fórmula (5) siguiente:
    50
    imagen12
    imagen13
    tratar, en presencia de una base, un oxalato o sulfato del compuesto representado por la fórmula (1f) con un compuesto representado por la fórmula (A-8) siguiente:
    imagen14
    en la que R4a es tal como se ha definido anteriormente,
    desproteger el compuesto representado por la fórmula (A-9) para obtener un compuesto representado por la fórmula (A-10) siguiente:
    imagen15
    y condensar el compuesto representado por la fórmula (A-10) o una sal del mismo con un compuesto representado por la fórmula (A-11) siguiente:
    imagen16
    para obtener un compuesto representado por la fórmula (X) siguiente:
    imagen17
    53
    Y
    una etapa de tratar el compuesto representado por la fórmula (X) con monohidrato de ácido p-toluensulfónico en etanol acuoso.
  10. 27. Procedimiento de producción según la reivindicación 26, en el que R4a representa un grupo tert-butilo.
    54
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