ES2634423T3 - Tratamientos para la piel que contienen derivados de idebenona sustituidos con ácido carboxílico y métodos de preparación y utilización de los mismos - Google Patents

Abstract

Compuesto de Fórmula general I:**Fórmula** donde R1 es un azúcar ácido C2-22 lineal o ramificado y donde dos o más grupos hidroxi del azúcar ácido están sustituidos, en cada caso independientemente, con un ácido carboxílico C1-22.

Description

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DESCRIPCION

Tratamientos para la piel que contienen derivados de idebenona sustituidos con acido carboxilico y metodos de preparacion y utilizacion de los mismos

Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la Solicitud de Patente Provisional US n° 61/103,043 presentada el 6 de octubre de 2008.

CAMPO DE LA INVENCION

La presente invencion se refiere a composiciones dermatologicas topicas que contienen una cantidad eficaz de un derivado de idebenona sustituido con acido carboxilico. En particular, la invencion se refiere a composiciones que proporcionan una proteccion eficaz contra procesos de oxidacion perjudiciales de la piel, que conducen a cambios en la misma, y que tambien proporcionan proteccion para las propias composiciones (incluyendo, por ejemplo, constituyentes de composiciones cosmeticas que contienen dichos derivados de idebenona sustituidos con acido carboxilico) contra procesos de oxidacion perjudiciales. Ademas, los derivados de idebenona sustituidos con acido carboxilico de la presente invencion presentan una considerable tolerancia cutanea (es decir, no irritacion), favorecen la respiracion vesicular y la respiracion celular, contribuyen a la estabilizacion de las membranas mitocondriales y promueven la regeneracion y vitalidad de las celulas de la piel.

ANTECEDENTES

La piel esta expuesta a danos procedentes de diversas fuentes, incluyendo tanto factores ambientales como procesos bioqmmicos. Los procesos de oxidacion danan las protemas, lfpidos y otros componentes celulares necesarios para mantener la salud y el aspecto de la piel, conduciendo a danos en la misma, como envejecimiento (por ejemplo manchas de la edad), hiperpigmentacion, danos por UV, lmeas, arrugas, textura irregular de la piel (por ejemplo celulitis), etc. Los danos por oxidacion de la piel y sus causas se citan en detalle en Miyachi, Y: "Skin diseases associated with oxidative injury," Fuchs J, Packer L (eds.), OXIDATIVE STRESS IN DERMATOLOGY, Marcel Dekker, Nueva York, pp. 323-331 (1993).

Los efectos perjudiciales de la parte UV de la radiacion solar sobre la piel son bien conocidos. Mientras que los rayos de una longitud de onda inferior a 290 nm (intervalo UVC) son absorbidos por la capa de ozono de la atmosfera terrestre, los rayos en el intervalo entre 290 nm y 320 nm (rango UVB) causan eritemas, quemaduras solares simples o incluso quemaduras mas o menos graves. El rango mas estrecho alrededor de 308 nm es el indicado como de valor maximo para la actividad eritematosa de la luz solar. Son conocidos numerosos compuestos protectores frente a la radiacion UVB, que son derivados de 3-bencilidencanfor, acido 4- aminobenzoico, acido cinamico, acido salidlico, benzofenona y tambien 2-fenilbencimidazol. Tambien es importante disponer de sustancias filtro en el rango entre aproximadamente 320 nm y aproximadamente 400 nm (rango UVA), dado que sus rayos pueden causar reacciones en pieles sensibles a la luz. Se ha demostrado que la radiacion UVA conduce a danos de las fibras elasticas y colagenas del tejido conjuntivo, lo que facilita que la piel envejezca prematuramente, y que debe ser considerada como causa de numerosas reacciones fototoxicas y fotoalergicas. La radiacion uVa puede amplificar la influencia perjudicial de la radiacion UVB. Tambien se ha demostrado que la radiacion UVA y UVB dispara el consumo de antioxidantes lipofilos, por ejemplo alfa-tocoferol, en la piel (Thiele et al., J. Invest. Dermatol. 100, p. 756 ff. (1998)).

Ademas, la radiacion UV es radiacion ionizante. Por tanto, existe el riesgo de que, con la exposicion a UV, se produzcan especies ionicas, que a su vez pueden intervenir de forma oxidante en los procesos bioqmmicos.

Asf, para la proteccion contra los rayos en el rango UVA se utilizan determinados derivados de dibenzoilmetano, cuya fotoestabilidad (Int. J. Cosm. Science 10, 53 (1988)) no alcanza un nivel adecuado. Sin embargo, la radiacion UV tambien puede conducir a reacciones fotoqmmicas, interviniendo los productos de las reacciones fotoqmmicas en el mecanismo de la piel.

Estos productos de las reacciones fotoqmmicas son predominantemente compuestos radicales libres, por ejemplo radicales hidroxilo. Ademas, fotoproductos de radicales libres indefinidos, que son producidos en la propia piel, pueden provocar reacciones secundarias incontroladas debido a su alta reactividad. Sin embargo, con la radiacion UV se puede producir oxfgeno singlete, un estado excitado sin radicales libres, epoxidos de vida corta y muchos otros. El oxfgeno singlete, por ejemplo, con respecto al oxfgeno triplete normalmente existente (estado basico de radicales libres), se caracteriza por una mayor reactividad. No obstante, tambien existen estados de triplete reactivos (radical libre) excitados de la molecula de oxfgeno. Ademas existen productos de peroxidacion de lfpidos, tales como hidroperoxidos y aldehfdos, pudiendo provocar los primeros a su vez reacciones en cadena por radicales libres y a los cuales hay que atribuir en conjunto propiedades citotoxicas (Michiels y Ramacle, Toxicology, 66, 225 ff. (1990)). La peroxidacion de lfpidos es un proceso de oxidacion que degrada los lfpidos, donde los radicales libres roban electrones de los lfpidos en las membranas celulares, provocando estres oxidante y danos celulares.

La piel sensible a la luz incluye el trastorno fotodermatosis (erupciones fotosensibles). Otras denominaciones para la fotodermatosis polimorfa son PDL, PLE, acne de Mallorca y otras multiples designaciones, tales como

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las indicadas en la literatura (por ejemplo, A. Voelckel et al., Zentralblatt Hautund Geschlechtskrankheiten (1989), 156, p. 2).

Tambien se producen smtomas de piel eritematosa como smtomas concomitantes en determinadas enfermedades o irregularidades de la piel. Por ejemplo, la erupcion tipica en el cuadro clmico del acne se enrojece regularmente en mayor o menor medida.

Para evitar estas reacciones, en las formulaciones cosmeticas o dermatologicas se pueden incorporar antioxidantes adicionales y/o absorbedores/secuestrantes de radicales libres. Los antioxidantes son sustancias que secuestran los radicales libres y evitan procesos de oxidacion o la autooxidacion de las grasas que contienen compuestos insaturados. Antioxidantes utilizados en el campo de la cosmetica y la farmacia son, por ejemplo, alfa-tocoferol, en particular en forma de acetato de alfa-tocoferol, sesamol, derivados de acido colico, butilhidroxianisol, butilhidroxitolueno, e idebenona. Los antioxidantes se utilizan principalmente como sustancias protectoras contra la descomposicion de las composiciones que los contienen. No obstante, se sabe que en la piel humana y animal tambien se pueden producir procesos de oxidacion no deseables. Estos procesos tienen un papel importante en el envejecimiento de la piel. Portanto, en las formulaciones cosmeticas se pueden incorporar adicionalmente antioxidantes y/o absorbedores de radicales libres para tratar o prevenir los danos causados por procesos bioqmmicos oxidantes y degenerativos. Se ha propuesto utilizar vitamina E (Patentes US n° 4.144.325 y 4.248.861), una sustancia que tiene accion antioxidante conocida, en formulaciones de filtros solares, pero incluso en este caso el efecto logrado sigue estando muy por debajo de lo esperado. El tocoferol (un antioxidante de vitamina E), por ejemplo, se degrada formando productos prooxidantes.

La idebenona (6-(10-hidroxidecil)-2,3-dimetoxi-5-metil-1,4-benzoquinona) ha sido utilizada previamente para tratar cambios en la piel. Por ejemplo, la Patente US n° 6.756.045 describe el uso de idebenona como composicion topica para tratar cambios en la piel. Ademas, se menciona un derivado de idebenona esterificado con acido hialuronico para su uso potencial en preparaciones cosmeticas y dermatologicas, pero no se da ningun dato experimental para este compuesto.

Pignatello et al., Journal of Colloid and Interface Science 299 (2006) 625-635, describen derivados de idebenona esterificados con lipoaminoacidos o acido butirico o caproico. Estos compuestos se utilizaron para evaluar su interaccion con un modelo de biomembrana. La descripcion no presenta ni sugiere esteres de idebenona con azucares acidos que portan al menos dos esteres de acido carboxflico y sus propiedades beneficiosas inesperadas, que son el objeto de la presente invencion tal como se describe y reivindica aquf

SUMARIO DE LA INVENCION

La presente invencion se refiere a los compuestos de Formula I:

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donde R1 es un azucar acido C2-22 lineal o ramificado, y donde dos o mas grupos hidroxi del azucar acido estan sustituidos, en cada caso independientemente, con un acido carboxflico C1-22.

La presente invencion tambien se refiere a un metodo para preparar un compuesto de Formula general I mediante el acoplamiento de un azucar acido funcionalizado con un acido di-, tri- o policarboxflico correspondiente con idebenona. Por ejemplo, un metodo para preparar dipalmitoilglicerato de idebenona incluye las etapas de: someter acrilato de bencilo a una reaccion de dihidroxilacion para formar 2,3- dihidroxipropanoato de bencilo; someter a reaccion el 2,3-dihidroxipropanoato de bencilo con cloruro de palmitoflo para formar dipalmitato de 3-(benciloxi)-3-oxopropano-1,2-diilo; someter a reaccion el dipalmitato de 3-(benciloxi)-3-oxopropano-1,2-diilo con acetato de etilo para formar acido 2,3-bis(palmitoiloxi)propanoico; y someter a reaccion el acido 2,3-bis(palmitoiloxi)propanoico con idebenona para obtener dipalmitoilglicerato de idebenona.

La presente invencion se refiere ademas a una composicion que comprende un compuesto de Formula general I y al menos un aditivo.

Ademas se describe un metodo para tratar un cambio en la piel, que consiste en administrar via topica una composicion que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de Formula general I a un individuo que lo requiera.

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DESCRIPCION DETALLADA

Los derivados de idebenona sustituidos con acido carboxflico de la presente invencion son antioxidantes y proporcionan un beneficio significativo en el tratamiento y la prevencion de danos y cambios en la piel no deseados causados por procesos oxidantes y degenerativos. Los inventores han descubierto sorprendentemente que las composiciones preparadas con derivados de idebenona sustituidos con acido carboxflico de la presente invencion proporcionan una mejora muy importante con respecto a composiciones comparables preparadas con idebenona no derivada o con idebenona no derivada sustituida con un acido monocarboxflico. En particular, ni la idebenona no derivada ni la idebenona no derivada sustituida con un acido monocarboxflico incluyen un azucar acido unido a idebenona, como en los compuestos de la presente invencion. Mas bien, los derivados de idebenona sustituidos con acido carboxflico de la presente invencion son sorprendente y significativamente mas eficaces en el tratamiento de cambios en la piel y muestran una tolerancia cutanea significativamente mayor. Por consiguiente, estos compuestos proporcionan un avance y una mejora muy importantes en las composiciones para el tratamiento de la piel.

Por ejemplo, el suministro del principio activo (idebenona) se incrementa porque los presentes derivados de idebenona sustituidos con acido carboxflico aumentan la permeabilidad de la piel debido a la presencia de acidos carboxflicos (en particular acidos di-, tri- o poligrasos) y hacen el compuesto mas soluble a traves de las bicapas lipfdicas del estrato corneo de la piel, que estan compuestas por ceramidas, colesterol y acidos grasos esenciales. El suministro del principio activo tambien mejora, ya que los presentes derivados de idebenona sustituidos con acido carboxflico aumentan la permeabilidad celular, lo que ocurre debido a que las membranas celulares estan compuestas por lfpidos solubles en grasas. Adicionalmente, las composiciones preparadas con los presentes derivados de idebenona sustituidos con acido carboxflico pueden proporcionar una terapia de liberacion lenta, ya que el compuesto se hidroliza en la piel a lo largo del tiempo.

Todos los avances arriba mencionados asociados con los derivados de idebenona sustituidos con acido carboxflico de la presente invencion (es decir, reduccion de la irritacion de la piel, reduccion de la inflamacion, aumento de la permeabilidad de la piel, aumento de la permeabilidad celular y terapia de liberacion lenta) conducen a una mejor conformidad de la piel y permite utilizar las composiciones de tratamiento para la piel de la presente invencion con mas tipos de piel, mas estados de piel y en mas areas del cuerpo de lo que era efectivamente posible utilizando composiciones comparables preparadas con idebenona no derivada o idebenona no derivada sustituida con un acido monocarboxflico. Ademas, se ha comprobado que los derivados de idebenona sustituidos con acido carboxflico de la presente invencion son mas hipoalergenicos y logran una mayor eficacia en el tratamiento de danos en la piel (por ejemplo pigmentacion parda) en comparacion con idebenona no derivada o idebenona no derivada sustituida con un acido monocarboxflico.

Los derivados de idebenona sustituidos con acido carboxflico de la presente invencion se pueden preparar y utilizar en composiciones topicas para el tratamiento de cambios en la piel. Las composiciones de la invencion pueden incluir otros componentes o aditivos, tales como glicosaminoglicanos y sus sales, en particular acidos hialuronicos con un peso molecular de 1 a 1.000.000 y sus sales, o inhibidores de hialuronidasa, tales como el inhibidor de inter-alfa-tripsina. Las composiciones de la invencion se pueden utilizar para tratar o prevenir una amplia variedad de cambios en la piel (por ejemplo eritematosos), smtomas inflamatorios, alergicos o autoinmune-reactivos (por ejemplo dermatosis), cambios en piel sensible a la luz (por ejemplo fotodermatosis), hiperpigmentacion (por ejemplo manchas por la edad) y efectos perjudiciales de la parte UV de la radiacion solar sobre la piel.

La presente invencion comprende compuestos de formula I:

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Formula I

donde R1 es un azucar acido C2-22 lineal o ramificado, y donde dos o mas grupos hidroxi del azucar acido estan sustituidos, en cada caso independientemente, con un acido carboxflico C1-22. Preferiblemente, 2, 3, 4 o 5 grupos hidroxi del azucar acido estan sustituidos, en cada caso independientemente, con un acido carboxflico C1-22. Los compuestos preferentes de la presente invencion tambien pueden incluir menos grupos hidroxi sustituidos con acidos carboxflicos de cadena mas larga o mas grupos hidroxi sustituidos con acidos carboxflicos de cadena mas corta.

Acidos carboxflicos adecuados para su uso en la presente invencion incluyen acidos monocarboxflicos o policarboxflicos. Los acidos carboxflicos pueden ser acidos carboxflicos saturados de cadena lineal (por ejemplo los acidos formico, acetico, propionico, butrnco, valerico, caproico, enantico, capnlico, pelargonico,

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caprico, laurico, palmttico y estearico) o acidos monocarbox^licos insaturados de cadena corta (por ejemplo acido acnlico).

Preferiblemente, los acidos carboxflicos de la presente invencion son acidos grasos (por ejemplo acidos grasos conjugados, acidos monocarboxflicos saturados e insaturados de cadena media a larga, tales como acido docosahexaenoico, y acido eicosapentaenoico). Los acidos carboxflicos a utilizar en la presente invencion tambien incluyen aminoacidos, cetoacidos (por ejemplo acido piruvico, acido acetoacetico), acidos carboxflicos aromaticos (por ejemplo acido benzoico, acido salidlico), acidos dicarbox^licos (por ejemplo los acidos aldarico, oxalico, malonico, malico, sucdnico, glutarico, adfpico, maleico, fumarico, ftalico, etc.), acidos tricarboxflicos (por ejemplo los acidos citrico, isodtrico, acomtico, 1,2,3-propanotrioico (por ejemplo acido tricarbalitico, acido carbalttico)), acidos alfa-hidroxicarbox^licos (por ejemplo los acidos glicolico, lactico, hidroxiacrilico, oxibutmco, glicerico, malico, tartarico y dtrico) y acido hialuronico.

Un "azucar acido" se define como un grupo alquilo C2-22 (preferiblemente C2-10, de forma especialmente preferible C2-5) sustituido o no sustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido con dos o mas grupos carboxilo, donde los grupos funcionales hidroxi de dos o mas grupos carboxilo estan sustituidos, en cada caso independientemente, con un acido carboxflico C1-22 (preferiblemente C14-20, de forma especialmente preferible C15-18). El termino "ramificado" se refiere a uno o mas grupos alquilo inferiores tales como metilo, etilo o propilo unidos a una cadena alquilo lineal. Preferiblemente, 2, 3, 4 o 5 grupos hidroxi en el azucar acido estan sustituidos, en cada caso independientemente, con un acido carboxflico C1-22.

Los inventores han descubierto que los compuestos de la presente invencion son sorprendentemente eficaces para el tratamiento de cambios en la piel, ya que proporcionan los beneficios anadidos de reduccion de la irritacion de la piel, reduccion de la inflamacion, aumento de la permeabilidad de la piel, aumento de la permeabilidad celular y terapia de liberacion lenta.

En una realizacion preferente, el compuesto de Formula I es dipalmitato de 3-oxo-3-(9-(2,4,5-trimetil-3,6- dioxociclohexa-1,4-dienil)moniloxi)propano-1,2-diilo (dipalmitoilglicerato de idebenona), donde R1 es un azucar acido C2 en el que dos grupos hidroxi estan sustituidos, en cada caso independientemente, con un acido carboxflico C16. A continuacion se muestra la estructura del dipalmitoilglicerato de idebenona:

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En otra realizacion, la presente invencion incluye composiciones topicas que comprenden derivados de idebenona sustituidos con acido carboxflico (por ejemplo dipalmitoilglicerato de idebenona u otro compuesto de Formula I) y al menos un aditivo. La composicion se puede proporcionar en una forma seleccionada de entre cremas, lociones, soluciones, sueros, preparaciones anhidras, emulsiones, microemulsiones, emulsiones multiples, geles, barras solidas, pomadas y aerosoles. El al menos un aditivo se puede seleccionar de entre agentes tensioactivos, adyuvantes cosmeticos, pigmentos, filtros UVA, filtros UVB, propelentes, agentes espesantes, emulsionantes, disolventes, agua, antioxidantes, perfumes, colorantes, desodorantes, antimicrobianos, agentes grasos de soporte, agentes complejantes y secuestrantes, agentes nacarescentes, extractos vegetales, vitaminas y combinaciones de los mismos.

En otra realizacion, la presente invencion se refiere a un metodo para preparar los derivados de idebenona sustituidos con acido carboxflico de Formula general I. En general, los compuestos de la presente invencion se preparan por una smtesis que incluye una reaccion bien conocida en la tecnica como esterificacion de Fischer, con la cual un acido carboxflico reacciona con un alcohol para formar un ester, tal como se ilustra genericamente a continuacion:

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Por ejemplo, un compuesto de Formula general I (donde R1 es un azucar acido C2-22 lineal o ramificado y donde dos o mas grupos hidroxi del azucar acido estan sustituidos, en cada caso independientemente, con un acido carboxflico C1-22) se puede preparar acoplando un azucar acido funcionalizado con un acido di-, tri- o policarboxflico con idebenona.

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En una realizacion, los compuestos de la presente invencion se pueden sintetizar mediante el siguiente esquema de reaccion:

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1, SOCVCHjCb

L- Udebenona tA 4-OMAP

CHjCIj

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donde R1 y R2 son tal como se define mas arriba.

Por ejemplo, se puede preparar dipalmitoilglicerato de idebenona mediante un metodo que comprende las etapas de (a) someter acrilato de bencilo a una reaccion de dihidroxilacion para formar 2,3-dihidroxipropanoato de bencilo; (b) someter a reaccion el 2,3-dihidroxipropanoato de bencilo con cloruro de palmitoMo para formar dipalmitato de 3-(benciloxi)-3-oxopropano-1,2-diilo; (c) someter a reaccion el dipalmitato de 3-(benciloxi)-3- oxopropano-1,2-diilo con acetato de etilo para formar acido 2,3-bis(palmitoiloxi)propanoico; y (d) someter a reaccion el acido 2,3-bis(palmitoiloxi)propanoico con idebenona para formar dipalmitoilglicerato de idebenona.

Ademas se describe un metodo para tratar o prevenir un empeoramiento de un cambio en la piel (por ejemplo envejecimiento de la piel (por ejemplo manchas por la edad, arrugas, lmeas finas), hiperpigmentacion (por ejemplo manchas por la edad), danos por UV, smtomas eritematosos, celultticos, inflamatorios, fotodanos, fotorreacciones, etc.) que consiste en administrar via topica una cantidad eficaz de un derivado de idebenona sustituido con acido carboxflico de la presente invencion (por ejemplo dipalmitoilglicerato de idebenona) a un paciente que lo requiera. Las composiciones de la presente invencion pueden ser utilizadas para reducir, sino prevenir por completo, danos en la piel causados por una influencia oxidante, y producen un efecto regenerador y vitalizador en piel envejecida, estresada o danada, favoreciendo la respiracion vesicular, la estabilizacion de membranas mitocondriales, y las propiedades antiapoptoticas. Estos metodos para tratar un cambio en la piel comprenden la administracion via topica de una composicion de la presente invencion (que contiene un

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derivado de idebenona sustituido con acido carbox^lico, en particular de Formula I, y preferiblemente dipalmitoilglicerato de idebenona) a un individuo que lo requiera, estando presente el derivado de idebenona sustituido con acido carboxflico en una cantidad terapeuticamente eficaz. Estas composiciones pueden contener un derivado de idebenona sustituido con acido carboxflico en una cantidad terapeuticamente eficaz del 0,0001% en peso al 30% en peso, preferiblemente del 0,05% en peso al 5% en peso, de forma especialmente preferible del 0,1% en peso al 2,0% en peso, con respecto al peso total de la composicion. El cambio en la piel se puede seleccionar de entre envejecimiento de la piel, hiperpigmentacion, cambios en la piel causados por danos por UV y cambios en la piel que comprenden smtomas eritematosos.

Los compuestos de Formula I pueden ser utilizados en composiciones cosmeticas o dermatologicas topicas y actuan como antioxidantes y absorbedores/secuestrantes de radicales libres. Estos compuestos proporcionan una mejor prevencion de danos a los lfpidos, ADN y protemas y tambien previenen mejor el envejecimiento de la piel y la formacion de arrugas. Ejemplos de derivados de idebenona sustituidos con acido carboxflico de Formula I incluyen, pero no se limitan a: dipalmitoilglicerato de idebenona, dimiristoilglicerato de idebenona, dioleilglicerato de idebenona, dilinoleilglicerato de idebenona, dieicosapentaenilglicerato de idebenona, dieuricilglicerato de idebenona y otros derivados de azucar acido de idebenona con dos sustituciones de acido carboxflico, asf como trimiristoiltrihidroxipropanoato de idebenona, trioleiltrihidroxipropanoato de idebenona, trilinoleiltrihidroxipropanoato de idebenona, trieicosapentaeniltrihidroxipropanoato de idebenona y trieruciltrihidroxipropanoato de idebenona, y otros derivados de azucar acido de idebenona con tres sustituciones de acido carboxflico, etc.

Las composiciones que comprenden derivados de idebenona sustituidos con acido carboxflico de la presente invencion protegen la piel contra fotorreacciones y previenen o tratan reacciones inflamatorias. No se pudo haber previsto que la aplicacion topica de los compuestos de derivados de idebenona sustituidos con acido carboxflico, tales como los que contienen acidos di-, tri- o poligrasos, conducina a una irritacion o inflamacion de la piel significativamente menor que en el caso de composiciones similares que contienen idebenona no derivada o idebenona no derivada sustituida con un acido monocarboxflico (veanse los Ejemplos). Este era un resultado sorprendente. Las composiciones de la presente invencion tambien muestran una mayor estabilidad que otros principios activos para el cuidado de la piel, tales como la vitamina C y la vitamina E. Al mostrar una tolerancia cutanea considerablemente mayor, los derivados de idebenona sustituidos con acido carboxflico de la presente invencion son sorprendente y significativamente mas eficaces para el tratamiento de cambios en la piel que composiciones similares que contienen idebenona no derivada o idebenona no derivada sustituida con un acido monocarboxflico.

Las composiciones de la presente invencion pueden contener al menos un aditivo. Aditivos adecuados incluyen, pero no se limitan a, agentes tensioactivos, adyuvantes cosmeticos, pigmentos, filtros UVA, filtros UVB, propelentes, agentes espesantes, emulsionantes, disolventes (por ejemplo disolventes alcoholicos), agua, antioxidantes, perfumes, colorantes, desodorantes, antimicrobianos, agentes grasos de soporte, agentes complejantes y secuestrantes, agentes nacarescentes, extractos vegetales, vitaminas, principios activos y/o derivados y combinaciones de los mismos.

Cuando se utilizan derivados de idebenona sustituidos con acido carboxflico de Formula I no se producen productos de degradacion prooxidantes. El uso de derivados de idebenona sustituidos con acido carboxflico y su uso para la lucha y/o la profilaxis del envejecimiento de la piel causado por estres oxidante y reacciones inflamatorias entran dentro del alcance de la presente invencion. Por tanto, el uso de derivados de idebenona sustituidos con acido carboxflico como antioxidantes para la estabilizacion de composiciones cosmeticas o dermatologicas que contienen como aditivos vitamina A y/o sus derivados (por ejemplo acido todo-E-retinoico, acido 9-Z-retinoico, acido 13-Z-retinoico, retinal, ester retimlico), vitamina B y/o sus derivados, vitamina C y/o sus derivados y vitamina E y/o sus derivados (por ejemplo, acetato de alfa-tocoferol) individualmente o en combinacion, entran igualmente dentro del alcance de la presente invencion. El efecto estabilizador de la presente invencion se refiere tanto al olor como al color y en particular al contenido de principio activo de la composicion.

Ademas, el uso de derivados de idebenona sustituidos con acido carboxflico como agente para favorecer la respiracion vesicular y la estabilizacion de membranas mitocondriales con efecto antiapoptotico adicional en celulas de la piel y su uso para la regeneracion y revitalizacion de piel envejecida, estresada o danada, estan dentro del alcance de la presente invencion.

Las composiciones cosmeticas o dermatologicas de la invencion se pueden preparar convencionalmente y despues utilizar para proporcionar un tratamiento, cuidado y limpieza de la piel, y como un producto de maquillaje en cosmeticos decorativos. Para la administracion, los derivados de idebenona sustituidos con acido carboxflico de la invencion se pueden aplicar via topica en la piel en las composiciones cosmeticas y dermatologicas de la invencion del modo convencional para los cosmeticos.

Las composiciones cosmeticas y dermatologicas de la invencion pueden existir en diversas formas. Por tanto, pueden consistir, por ejemplo, en una solucion, suero, una preparacion anhidra, una emulsion o microemulsion de tipo agua en aceite (W/O) o de tipo aceite en agua (O/W), una emulsion multiple, por ejemplo de tipo agua en aceite en agua (W/O/W), un gel, una barra solida, una pomada o un aerosol. Tambien resulta ventajoso

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administrar los derivados de idebenona sustituidos con acido carboxflico en forma encapsulada, por ejemplo en matrices de colageno y otros materiales de encapsulacion convencionales, por ejemplo como encapsulaciones de celulosa, en gelatina, matrices de cera o encapsulacion liposomal.

Tambien es posible y ventajoso dentro del alcance de la presente invencion anadir derivados de idebenona sustituidos con acido carboxflico a sistemas acuosos o composiciones tensioactivas para la limpieza de la piel.

El uso de derivados de idebenona sustituidos con acido carboxflico para la proteccion de la piel contra el estres oxidante tambien se considera como una realizacion ventajosa de la presente invencion, en particular el uso de derivados de idebenona sustituidos con acido carboxflico en formulaciones de lavado.

Las composiciones cosmeticas y dermatologicas de la invencion pueden contener adyuvantes cosmeticos, tal como se utilizan convencionalmente en dichas composiciones, por ejemplo conservantes, bactericidas, perfumes, sustancias para prevenir la formacion de espuma, materias colorantes, pigmentos con efecto de coloracion, agentes espesantes, sustancias tensioactivas, emulsionantes, sustancias de ablandamiento, de humectacion y/o de retencion de humedad, grasas, aceites, ceras u otros constituyentes convencionales de formulaciones cosmeticas o dermatologicas, tales como alcoholes, polioles, polfmeros, estabilizadores de espuma, electrolitos, disolventes organicos o derivados de silicona.

En particular, los derivados de idebenona sustituidos con acido carboxflico tambien se pueden combinar de acuerdo con la invencion con otros antioxidantes y/o absorbedores de radicales libres. Todos los antioxidantes que son adecuados o convencionales para aplicaciones cosmeticas y/o dermatologicas pueden ser utilizados de acuerdo con la invencion como antioxidantes favorables. Los antioxidantes se seleccionan ventajosamente de entre el grupo consistente en resveratrol, aminoacidos (por ejemplo glicina, histidina, tirosina, triptofano) y sus derivados, imidazoles (por ejemplo acido urocanico) y sus derivados, peptidos tales como D,L-carnosina, D-carnosina, L-carnosina y sus derivados (por ejemplo anserina), carotinoides, carotenos (por ejemplo alfa- caroteno, beta-caroteno, licopeno) y sus derivados, acido clorogenico y sus derivados, acido lipoico y sus derivados (por ejemplo acido dihidrolipoico), aurotioglucosa, propiltiouracilo y otros tioles (por ejemplo tioredoxina, glutation, cistema, cistina, cistamina y sus esteres glicosflicos, N-acetflicos, metilicos, etflicos, propflicos, airnlicos, butflicos y launlicos, palmitoflicos, oleflicos, gamma-linoleflicos, colestenlicos y glicenlicos) y sus sales, tiodipropionato de dilaurilo, tiodipropionato de diestearilo, acido tiodipropionico y sus derivados (esteres, eteres, peptidos, lfpidos, nucleotidos, nucleosidos y sales) y compuestos de sulfoximina (por ejemplo butionina sulfoximinas, homocistema sulfoximina, butionina sulfonas, pentationina sulfoximina, hexationina sulfoximina, heptationina sulfoximina) en dosis aceptables muy bajas (por ejemplo de pmol a mmol/kg), tambien agentes quelantes (metalicos) (por ejemplo acidos alfa-hidroxi grasos, acido palmftico, acido fftico, lactoferrina), alfa-hidroxiacidos (por ejemplo acido cftrico, acido lactico, acido malico, acido mandelico), acido humico, acido colico, extractos colicos, bilirrubina, biliverdina, EDTA, EGTA y sus derivados, acidos grasos insaturados y sus derivados (por ejemplo acido gamma-linolenico, acido linolico, acido oleico), acido folico y sus derivados, ubiquinona y ubiquinol y sus derivados, vitamina C y derivados (por ejemplo palmitato de ascorbilo, fosfato de Mg-ascorbilo, acetato de ascorbilo), tocoferoles y derivados (por ejemplo, acetato de vitamina E), vitamina A y derivados (por ejemplo palmitato de vitamina A) y benzoato de coniferilo o resina benzomica, acido rutmico y sus derivados, butilhidroxitolueno, butilhidroxianisol, acido nordihidroguaiacico, trihidroxibutirofenona, acido urico y sus derivados, manosa y sus derivados, sesamol, sesamolina, zinc y sus derivados (por ejemplo ZnO, ZnSO4), selenio y sus derivados (por ejemplo metionina-selenio), estilbenos y sus derivados (por ejemplo oxido de estilbeno, oxido de trans-estilbeno, resveratrol) y los derivados adecuados de la invencion (sales, esteres, eteres, azucares, nucleotidos, nucleosidos, peptidos y lfpidos) de dichos principios activos.

La cantidad de los antioxidantes arriba mencionados (uno o mas compuestos) en las composiciones puede ser del 0,0001% en peso al 30% en peso, preferiblemente del 0,05% en peso al 20% en peso, de forma especialmente preferible del 1-10% en peso, con respecto al peso total de la composicion.

Si el o los antioxidantes adicionales estan presentes como vitamina E, resveratrol y/o sus derivados, resulta ventajoso seleccionar su concentracion particular dentro del intervalo del 0,0001-20% en peso, con respecto al peso total de la composicion.

Si el o los antioxidantes adicionales estan presentes como vitamina A o derivados de vitamina A o carotenos o sus derivados, resulta ventajoso seleccionar sus concentraciones particulares dentro del intervalo del 0,000110% en peso, con respecto al peso total de la composicion.

Las emulsiones de acuerdo con la presente invencion son ventajosas y contienen, por ejemplo, grasas, aceites, ceras y otros adipoides, y agua y un emulsionante, tal como se utilizan convencionalmente para este tipo de formulaciones.

La fase lfpida se puede seleccionar ventajosamente entre el siguiente grupo de sustancias: aceites minerales, ceras minerales; aceites, tales como trigliceridos de acido caprico o capnlico, y tambien aceites naturales, por ejemplo aceite de ricino; grasas, ceras y otros adipoides naturales y sinteticos, preferiblemente esteres de acidos grasos con alcoholes de bajo numero de C, por ejemplo con isopropanol, propilenglicol o glicerina, o esteres de alcoholes grasos con acidos de alcanos de bajo numero de C o con acidos grasos; benzoatos de

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alquilo; aceites de silicona, tales como dimetilpolisiloxanos, dietilpolisiloxanos, difenilpolisiloxanos y mezclas de los mismos.

La fase oleosa de las emulsiones, oleogeles o hidrodispersiones o lipodispersiones dentro del alcance de la presente invencion se selecciona ventajosamente entre el grupo consistente en esteres de acidos alcanoicos saturados y/o insaturados, ramificados y/o no ramificados, con una longitud de cadena de 3 a 30 atomos de C, y alcoholes saturados y/o insaturados, ramificados y/o no ramificados, con una longitud de cadena de 3 a 30 atomos de C, del grupo de esteres de acidos carboxflicos aromaticos, y alcoholes saturados y/o insaturados, ramificados y/o no ramificados, con una longitud de cadena de 3 a 30 atomos de C. Estos aceites de esteres se pueden seleccionar ventajosamente entre el grupo consistente en miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, estearato de isopropilo, oleato de isopropilo, estearato de n-butilo, laurato de n-hexilo, oleato de n- decilo, estearato de isooctilo, estearato de isononilo, isononanoato de isononilo, palmitato de 2-etilhexilo, laurato de 2-etilhexilo, estearato de 2-hexildecilo, palmitato de 2-octildodecilo, oleato de oleflo, erucato de oleflo, oleato de erucilo, erucato de erucilo y mezclas sinteticas, semisinteticas y naturales de dichos esteres, por ejemplo, aceite de jojoba.

Ademas, la fase oleosa se puede seleccionar ventajosamente entre el grupo de hidrocarburos ramificados y no ramificados y ceras, aceites de silicona, dialquil eteres, el grupo de alcoholes saturados o insaturados, ramificados o no ramificados, y trigliceridos de acidos grasos, en concreto esteres de triglicerina de acidos alcanoicos saturados y/o insaturados, ramificados y/o no ramificados, con una longitud de cadena de 8 a 24, en particular, de 12 a 18 atomos de C. Los trigliceridos de acidos grasos se pueden seleccionar ventajosamente, por ejemplo, entre el grupo de aceites sinteticos, semisinteticos y naturales, por ejemplo aceite de oliva, aceite de girasol, aceite de soja, aceite de cacahuete, aceite de colza, aceite de almendras, aceite de palma, aceite de coco, aceite de semilla de palma y similares.

Ademas, dentro del alcance de la presente invencion se puede utilizar ventajosamente cualquier mezcla de dichos componentes de aceite y cera. Opcionalmente, tambien puede resultar ventajoso el uso de ceras, por ejemplo, palmitato de cetilo, como unico componente lipfdico de la fase oleosa.

La fase oleosa se selecciona ventajosamente entre el grupo consistente en isoestearato de 2-etilhexilo, octildodecanol, isononanoato de isotridecilo, isoeicosano, cocoato de 2-etilhexilo, benzoato de alquilo(C-i2-15), triglicerido de acido caprilcaprico y dicapril eter.

Son particularmente ventajosas mezclas de benzoato de alquilo(C12-15) e isoestearato de 2-etilhexilo, mezclas de benzoato de alquilo(C12-15) e isononanoato de isotridecilo y mezclas de benzoato de alquilo(C12-15), isoestearato de 2-etilhexilo e isononanoato de isotridecilo.

Entre los hidrocarburos, dentro del alcance de la presente invencion se pueden ventajosamente aceite de parafina, escualano y escualeno.

La fase oleosa tambien puede contener ventajosamente aceites de silicona dclicos o lineales o puede estar constituida completamente por dichos aceites, pero es preferible usar, aparte del aceite de silicona o de los aceites de silicona, una cantidad adicional de otros componentes de la fase oleosa.

La ciclometicona (octametilciclotetrasiloxano) se emplea ventajosamente como aceite de silicona a utilizar de acuerdo con la invencion. Sin embargo, dentro del alcance de la presente invencion tambien se debenan usar ventajosamente otros aceites de silicona, por ejemplo hexametilciclotrisiloxano, polidimetilsiloxano o poli(metilfenilsiloxano).

Tambien son particularmente ventajosas mezclas de ciclometicona e isononanoato de isotridecilo, de ciclometicona e isoestearato de 2-etilhexilo.

Ventajosamente, la fase acuosa de las composiciones de la invencion puede contener opcionalmente alcoholes, dioles o polioles de bajo numero de C, y sus eteres, preferiblemente etanol, isopropanol, propilenglicol, glicerina, etilenglicol, etilenglicol monoetil o monobutil eter, propilenglicol monometil, monoetil o monobutil eter, dietilenglicol monometil o monoetil eter, y productos analogos, y tambien alcoholes de bajo numero de C, por ejemplo, etanol, isopropanol, 1,2-propanodiol, glicerina y, en particular, uno o mas agentes espesantes, que se pueden seleccionar ventajosamente entre el grupo consistente en dioxido de silicio, silicatos de aluminio, polisacaridos o sus derivados, por ejemplo, acido hialuronico, goma xantana, hidroxipropilmetilcelulosa y, de forma particularmente ventajosa, entre el grupo de poliacrilatos, en cada caso individualmente o en combinacion.

En particular se utilizan mezclas de los disolventes arriba mencionados. Para los disolventes alcoholicos, el agua puede ser un constituyente adicional.

Los geles de acuerdo con la invencion contienen convencionalmente alcoholes de bajo numero de C, por ejemplo etanol, isopropanol, 1,2-propanodiol, glicerina y agua, o un aceite arriba mencionado en presencia de un agente espesante, que para los geles oleosos-alcoholicos es preferiblemente dioxido de silicio o un silicato de aluminio y para los geles acuosos-alcoholicos o los geles alcoholicos es preferiblemente un poliacrilato.

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Los propelentes licuados de alta volatilidad conocidos convencionales, por ejemplo hidrocarburos (propano, butano, isobutano), que se pueden utilizar individualmente o mezclados entre s^ son adecuados como propelentes para composiciones que se pueden pulverizar desde recipientes de aerosol de acuerdo con la presente invencion. Tambien se puede utilizar ventajosamente aire comprimido.

Las composiciones de acuerdo con la presente invencion tambien pueden contener ventajosamente sustancias que absorben la radiacion UV en el intervalo UVB, siendo la cantidad total de sustancias filtro, por ejemplo, del 0,1% en peso al 30% en peso, preferiblemente del 0,5 al 10% en peso, de forma especialmente preferible del 1,0 al 6,0% en peso, con respecto al peso total de las composiciones, para proporcionar composiciones cosmeticas que protejan la piel de todo el intervalo de radiacion ultravioleta. Tambien pueden servir como agentes de filtro solar para la piel.

Si las composiciones de acuerdo con la presente invencion contienen sustancias filtro de UVB, estas pueden ser solubles en aceite o en agua. De acuerdo con la invencion, filtros de UVB solubles en aceite ventajosos son, por ejemplo: aceites minerales, ceras minerales; aceites, tales como trigliceridos de acido caprico o capnlico, y tambien aceites naturales, por ejemplo aceite de ricino; grasas, ceras y otros adipoides naturales y sinteticos, preferiblemente esteres de acidos grasos con alcoholes de bajo numero de C, por ejemplo con isopropanol, propilenglicol o glicerina, o esteres de alcoholes grasos con acidos de alcanos de bajo numero de C o con acidos grasos; benzoatos de alquilo; aceites de silicona, tales como dimetilpolisiloxanos, dietilpolisiloxanos, difenilpolisiloxanos y mezclas de los mismos; derivados de 3-bencilidencanfor, preferiblemente 3-(4-metilbenciliden)canfor, 3-bencilidencanfor, derivados de acido 4-aminobenzoico, preferiblemente 4-(dimetilamino)benzoato de 2-etilhexilo o 4-(dimetilamino)benzoato de amilo; esteres de acido cinamico, preferiblemente 4-metoxicinamato de 2-etilhexilo, 4-metoxicinamato de isopentilo; esteres de acido salidlico, preferiblemente salicilato de 2-etilhexilo, salicilato de 4-isopropilbencilo, salicilato de homomentilo, derivados de benzofenona, preferiblemente 2-hidroxi-4-metoxibenzofenona, 2-hidroxi-4-metoxi-4'- metilbenzofenona, 2,2'-dihidroxi-4-metoxibenzofenona; esteres de acido bencilidenomalonico, preferiblemente 4-metoxibencilidenomalonato de di-(2-etilhexilo), 2,4,6-trianilino(p-carbo-2'-etil-1'-hexiloxi)-1,3,5-triazina.

Filtros UVB solubles en agua ventajosos son, por ejemplo: sales de acido 2-fenilbencimidazol-5-sulfonico, tales como su sal de sodio, potasio o de trietanolamonio, y el propio acido sulfonico; derivados de acido sulfonico de benzofenonas, preferiblemente acidos 2-hidroxi-4-metoxibenzofenona-5-sulfonico y sus sales; derivados de acido sulfonico de 3-bencilidencanfor, por ejemplo acido 4-(2-oxo-3-bornilidenmetil)bencenosulfonico, acido 2- metil-5-(2-oxo-3-bornilidenmetil)sulfonico y sus sales, asf como 1,4-di-(2-oxo-10-sulfo-3- bornilidenmetil)benceno y sus sales (los compuestos 10-sulfato correspondientes, por ejemplo, la sal de sodio, potasio o trietanolamonio correspondiente), tambien denominado acido benceno-1,4-di(2-oxo-1- bornilidenmetil)-10-sulfonico.

La lista de dichos filtros de UVB que pueden ser utilizados en combinacion con las combinaciones de principios activos de la presente invencion no es limitativa.

Tambien entra dentro del alcance de la presente invencion el uso de una combinacion de derivados de idebenona sustituidos con acido carboxflico con al menos un filtro UVB como antioxidante, o el uso de una combinacion de derivados de idebenona sustituidos con acido carboxflico con al menos un filtro UVB como antioxidante en una composicion cosmetica o dermatologica.

Tambien puede resultar ventajoso combinar derivados de idebenona sustituidos con acido carboxflico con filtros UVA que hasta ahora han estado presentes convencionalmente en composiciones cosmeticas. Preferiblemente, estas sustancias son derivados de dibenzoilmetano, en particular 1-(4'-terc-butilfenil)-3-(4'- metaxofenil)propano-1,3-diona y 1-fenil-3-(4'-isopropilfenil)propano-1,3-diona. Estas combinaciones o las composiciones que contienen estas combinaciones tambien son objeto de la invencion. Se pueden utilizar las cantidades empleadas para la combinacion UVB.

Tambien entra dentro del alcance de la presente invencion el uso de una combinacion de derivados de idebenona sustituidos con acido carboxflico con al menos un filtro UVA como antioxidante, o el uso de una combinacion de las combinaciones de principios activos de la invencion con al menos un filtro UVA como antioxidante, en una composicion cosmetica o dermatologica.

Tambien entra dentro del alcance de la presente invencion el uso de una combinacion de derivados de idebenona sustituidos con acido carboxflico con al menos un filtro UVA y al menos un filtro UVB como antioxidante o el uso de una combinacion de derivados de idebenona sustituidos con acido carboxflico con al menos un filtro UVA y al menos un filtro UVB como antioxidante, en una composicion cosmetica o dermatologica.

Las composiciones cosmeticas y dermatologicas que tienen una cantidad eficaz de derivados de idebenona sustituidos con acido carboxflico tambien pueden contener pigmentos inorganicos que se usan convencionalmente en cosmeticos para proteger la piel de los rayos UV. Estos son oxidos de titanio, cinc, circonio, silicio, manganeso, cerio y mezclas de estos, y modificaciones en las que los oxidos son los agentes activos. De forma particularmente preferente, son pigmentos basados en dioxido de titanio.

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Estas combinaciones de filtros UVA y pigmentos o composiciones que contienen esta combinacion tambien entran dentro del alcance de la presente invencion. Se pueden utilizar las cantidades mencionadas para las combinaciones arriba indicadas.

Las composiciones cosmeticas que son agentes limpiadores de la piel o agentes de champu preferiblemente contienen al menos una sustancia tensioactiva anionica, no ionica o anfotera, o tambien mezclas de estas sustancias, derivados de idebenona sustituidos con acido carboxflico en un medio acuoso y adyuvantes, como los que usan convencionalmente para las mismas. La sustancia tensioactiva o las mezclas de estas sustancias pueden estar presentes en el agente de champu en una concentracion entre un 1% en peso y un 50%.

Estas composiciones cosmeticas o dermatologicas tambien pueden ser aerosoles que tienen los coadyuvantes usados convencionalmente para las mismas.

Los agentes limpiadores cosmeticos acuosos de la invencion o los concentrados de agentes limpiadores con bajo contenido en agua o anhidros destinados a la limpieza acuosa pueden contener agentes tensioactivos anionicos, no ionicos y/o anfoteros, por ejemplo jabones tradicionales, por ejemplo sales sodicas de acidos grasos, alquilsulfatos, alquil-eter-sulfatos, alcano- y alquil-benceno-sulfonatos, sulfoacetatos, sulfobetamas, sarcosinatos. amidosulfobetamas, sulfosuccinatos, semiesteres de acido sulfosuccmico, alquil-eter- carboxilatos, condensados de protema-acidos grasos, alquilbetamas y amidobetamas, alcanolamidas de acidos grasos, derivados de poliglicol eter.

Las composiciones cosmeticas que son composiciones limpiadoras cosmeticas para la piel pueden estar presentes en forma lfquida o solida. Ademas de los derivados de idebenona sustituidos con acido carboxflico, preferiblemente contienen al menos una sustancia tensioactiva anionica, no ionica o anfotera o mezclas de estas y, si asf se requiere, uno o mas electrolitos y adyuvantes como los usados convencionalmente para las mismas. La sustancia tensioactiva puede estar presente en las composiciones limpiadoras en una concentracion entre el 0,001 y el 99,999% en peso, con respecto al peso total de las composiciones.

Las composiciones cosmeticas que son un agente de champu, ademas de una cantidad eficaz de derivados de idebenona sustituidos con acido carboxflico, preferiblemente contienen una sustancia tensioactiva anionica, no anionica o anfotera o una mezcla de estas, opcionalmente un electrolito de la invencion y adyuvantes como los usados convencionalmente para dichas composiciones. La sustancia tensioactiva puede estar presente en el agente de champu en una concentracion entre el 0,001% en peso y el 99,999% en peso.

Las composiciones de acuerdo con la invencion contienen, ademas de los agentes tensioactivos anteriormente mencionados, agua y opcionalmente aditivos convencionales de cosmetica, por ejemplo perfumes, espesantes, colorantes, desodorantes, antimicrobianos, agentes grasos de soporte, agentes complejantes y secuestrantes, agentes nacarescentes, extractos vegetales, vitaminas y/o sus derivados, principios activos y similares.

La presente invencion tambien incluye un proceso cosmetico para proteger la piel y el cabello contra procesos oxidantes o fotooxidantes, caracterizado porque sobre la piel o el cabello se aplica una cantidad adecuada de un agente cosmetico que contiene una concentracion eficaz de derivados de idebenona sustituidos con acido carboxflico.

Del mismo modo, la presente invencion tambien incluye un proceso cosmetico para proteger las composiciones cosmeticas o dermatologicas contra la oxidacion o la fotooxidacion, en el que estas composiciones, por ejemplo composiciones para tratar y cuidar el cabello son, en particular, lacas para el cabello, agentes de champu y tambien productos de maquillaje por ejemplo lacas de unas, barras de labios, base de maquillaje, composiciones de bano y ducha, cremas para el tratamiento o el cuidado de la piel u otras composiciones cosmeticas cuyos constituyentes pueden presentar problemas de estabilidad debido a la oxidacion o la fotooxidacion durante el almacenamiento, caracterizado porque las composiciones cosmeticas tienen una cantidad eficaz de derivados de idebenona sustituidos con acido carboxflico.

La cantidad de derivados de idebenona sustituidos con acido carboxflico en estas composiciones puede ser del 0,0001-30% en peso, preferiblemente del 0,05-5% en peso, de forma especialmente preferible del 0,1-2,0% en peso, con respecto al peso total de las composiciones.

Tambien entran dentro del alcance de la presente invencion procesos para producir los agentes cosmeticos de la invencion, caracterizados porque las combinaciones de principios activos de la invencion se incorporan en formulaciones cosmeticas y dermatologicas de un modo conocido por los expertos en la tecnica.

Ejemplos

El uso de estos y otros ejemplos en cualquier lugar de la descripcion es unicamente ilustrativo y no limita en modo alguno el alcance y el significado de la invencion o de cualquier forma ilustrada. Igualmente, la invencion no esta limitada a ninguna realizacion preferente particular aqrn descrita. De hecho, para los expertos en la tecnica pueden ser evidentes modificaciones y variaciones despues de haber lefdo esta descripcion, y estas pueden ser realizadas sin abandonar su esencia y alcance. Por tanto, la invencion solo esta limitada por los terminos de las reivindicaciones adjuntas, junto con el alcance completo de equivalentes a los que dan derecho las reivindicaciones.

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Ejemplo 1 - Smtesis de dipalmitoilglicerato de idebenona

Este ejemplo proporciona una smtesis de dipalmitato de 3-oxo-3-(9-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4- dienil)moniloxi)propano-1,2-diilo (Compuesto 5; dipalmitoil-glicerato de idebenona), que es representativo de los derivados de idebenona sustituidos con acido carbox^lico de la presente invencion.

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H2p Pd-C (10%)

AcOEt

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1. SOCI2/CH2CI2

2. iidebenona,'EA. 4-DMAP

CH2CI2

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Un material de partida en la smtesis de dipalmitoilglicerato de idebenona es el acrilato de bencilo (compuesto 1), que puede ser sometido a diversas reacciones qmmicas para formar un aceite crudo de diol (compuesto 2). Este diol se somete despues a una reaccion de acilacion con cloruro de palmitoMo en presencia de diversos reactivos (TEA, 4-DMAP y CH2O2) para formar un triester, Compuesto 3. Este producto se somete despues a reaccion con acetato de etilo (AcOEt) en presencia de diversos reactivos (H2 y Pd-C (10%)) para obtener un acido, Compuesto 4. Despues, el Compuesto 4 se combina con un disolvente SOCl2(CH2Cl2) y se somete a reaccion con idebenona en presencia de diversos reactivos (TEA, 4-DMAP y CH2O2) para obtener el producto final, Compuesto 5 (dipalmitoilglicerato de idebenona).

La dihidroxilacion de acrilato de bencilo (compuesto 1) para formar el Compuesto 2 se puede llevar a cabo de diversos modos. Un metodo es someter a reaccion acrilato de bencilo (1,0 mmol) con un 0,4 mol% de dihidratato de osmato de potasio, tres equivalentes de ferricianato (III) de potasio y tres equivalentes de carbonato de potasio en una mezcla 1:1 de t-butanol y agua. (Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996, 35, 448-451.) La reaccion se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 21 horas. Puede ser necesario anadir mas catalizador osmato para que se complete la reaccion. Despues de tratamiento con agua, se obtiene el diol crudo (Compuesto 2) con un rendimiento practicamente cuantitativo.

Otro metodo para la deshidroxilacion del acrilato de bencilo es utilizar hidrato de osmato de potasio no volatil (J. Org. Chem. 1998, 6094). El acrilato de bencilo (1,0 mmol) se sometio a reaccion con un 0,5 mol% de hidrato de osmato de potasio, 1,3 equivalentes de N-oxido de N-metilmorfolina (NMO) en una mezcla de disolventes 1:1:1 agua:acetona:acetonitrilo a temperatura ambiente. La reaccion se completo en 12 horas. Despues de tratamiento con agua se obtuvo el diol crudo (Compuesto 2) con un rendimiento practicamente cuantitativo. La

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RMN protonica indicaba que el diol crudo era ~95% puro. Este aceite crudo se volvio marron oscuro despues de reposar durante una noche a temperatura ambiente. Probablemente, el aceite crudo contema una pequena cantidad de osmato residual, que produjo el cambio de color. Las condiciones de tratamiento se pueden modificar para incluir un lavado con bisulfito y/o una filtracion de tapon para retirar las eventuales impurezas de la lmea base. Si no se puede eliminar el oscurecimiento, el diol crudo (Compuesto 2) se puede recoger directamente en el triester (Compuesto 3) y purificar en la etapa de acido del Compuesto 4.

El aceite crudo se purifico mediante cromatograffa en columna para identificar el diol (Compuesto 2). Este compuesto no se ionizaba con electrospray LC/MS. La RMN protonica confirmo que se habfa preparado el producto deseado, Compuesto 2.

Ejemplo 2 - Composiciones que contienen los compuestos de la presente invencion

Preferiblemente, las composiciones que contienen derivados de idebenona sustituidos con acido carboxflico de la presente invencion debenan estar libres de agentes sensibilizadores (por ejemplo parabeno). Es posible preparar composiciones adecuadas de acuerdo con la presente invencion con diversos ingredientes, tal como se describe mas abajo. El "derivado de idebenona sust-AC" al que se hace referencia en cada composicion de este ejemplo se refiere a un derivado de idebenona sustituido con acido carboxflico de la presente invencion tal como dipalmitoilglicerato de idebenona.

Limpiador Facial de la presente invencion, contiene: agua, aminoacidos avena-lauril- sodio, sulfonato de olefina C12-16-sodio, oxido de cocamidopropilamina, lactato de sodio, gliceridos PEG-6-capnlicos/capricos, polisoyato de sacarosa, PEG-6-lauramida, acido lactico, CI 77891, glicerina, palmitato de glicol, alcohol cetilanlico, Ceteareth-33, derivado de idebenona sust-AC, acido salidlico, triglicerido capnlico/caprico, glucosido de coco, alcohol de coco, extracto de fruta Cucumis Sativus, dioleato de metilglucosa-PEG-120, hidroxietilcelulosa, hidroxido de aluminio, acido estearico, goma xantana, acido dtrico, EDTA-disodio y fenoxietanol.

Suero Ocular de la presente invencion, contiene: agua, lactado de sodio, sarcosinato de isopropillauroflo, miristato de eter bendlico-PPG-3, extracto de algas, CI 77891, glicerina, palmitoflo-tripeptido-3, glicerina, acido lactico, copolfmero de deceno/buteno, cafema, derivado de idebenona sust-AC, retinol, Chondrus Crispus, feniltrimeticona, ciclopentasiloxano, fosfolfpidos, dimeticonol, goma xantana, glucosa, hidroxido de aluminio, sflice hidratada, acido algmico, CI 77489, sflice, poliacrilato de sodio, copolfmero de PVM/MA, olivato de cetearilo, olivato de sorbitano, fosfato de alquilo(C20-22), alcoholes(C20-22), polisorbato 20, copolfmero de acrilamida/acriloildimetiltaurato de sodio, isohexadecano, polisorbato 80, hidroxietilcelulosa, trietanolamina, EDTA disodio y fenoxietanol.

Crema Facial Hidratante de la presente invencion, contiene: agua, lactato de sodio, triglicerido capnlico/caprico, bis-hidroxietoxipropildimeticona, glicerina, sarcosinato de isopropillauroflo, acido lactico, glucosido de cetearilo, protema de glicina de soja, oxido reductasas, derivado de idebenona sust-AC, retinol, hialuronato de sodio, sodio PCA, urea, trehalosa, Chondrus Crispus, glucosa, isohexadecano, Poliquaternium-51, poliacrilato de sodio, copolfmero de PVM/MA, goma xantana, olivato de cetearilo, olivato de sorbitano, estearato de glicerilo, PEG-100 estearato, polisorbato 20, copolfmero de acrilamida/acriloildimetiltaurato de sodio, polisorbato 80, hidroxietilcelulosa, silicato de magnesio y aluminio, Steareth-100, CI 77891, aceite glicendico hidrogenado, EDTA disodio y fenoxietanol.

Tratamiento Exfoliante de la presente invencion, contiene: acido lactico, agua, alcohol SD 40-B, lactato de amonio, acido salidlico, derivado de idebenona sust-AC, e hidroxietilcelulosa.

Composicion alternativa (por ejemplo crema) de la presente invencion, contiene: agua, glicerina, ricinoleato de cetilo, isohexadecano, ceresina, estearato de glicerilo, sarcosinato de isopropillauroflo, sericina, dimeticona, PEG-60-aceite de ricino hidrogenado, Steareth-2, PCA sodio, PEG-100 estearato, CI 77891, derivado de idebenona sust-AC, colesterol, ceramida III, acido linoleico, acido linolenico, tocoferol, extracto de Panicum Miliaceum, glicosaminoglicanos, BHT, propilenglicol, copolfmero de acrilatos de estireno, almidon de mafz hidrolizado, hidroxido de amonio, PEG-30 dipolihidroxiestearato, cetilhidroxietilcelulosa, goma xantana, silicato de magnesio y aluminio, EDTA disodio y fenoxietanol.

Composicion alternativa (por ejemplo crema) de la presente invencion, contiene: agua, lactato de sodio, glicerina, cocoato de sacarosa, acido lactico, isohexadecano, sarcosinato de isopropillauroflo, estearato de glicerilo, PEG-100 estearato, estearato de sorbitano, Steareth-2, CI 77891, silicato de magnesio y aluminio, PEG-60-aceite de ricino hidrogenado, butilenglicol, dihidroxibenzoato de metilo, derivado de idebenona sust- AC, retinol, tocoferol, extracto de rafz de Glycyrrhiza Glabra, extracto de hoja de Morus Alba, extracto de hoja de Camellia Oleifera, extracto de Vitis Vinifera, fosfato de magnesio ascorbilo, BHT, bisabolol, acido alantoinglicirretmico, dimeticona, polisorbato 20, PEG-30 dipolihidroxiestearato, goma xantana, cetilhidroxietilcelulosa, EDTA disodio, propilenglicol, copolfmero de acrilatos de estireno, almidon de mafz hidrogenado, hidroxido de amonio y fenoxietanol.

Protector Solar de la presente invencion, contiene: oxido de zinc, octinoxato, xibenzona, octisalato, agua, carbonato de dicaprililo, PEG-20 estearato, derivado de idebenona sust-AC, pentilenglicol, estearato de glicerilo, Laureth-23, sflice, bis-hidroxietoxipropildimeticona, alcohol ceteanlico, glucosido de coco, extracto de Butyrospermum Parkii, fosfolfpidos, ciclopentasiloxano, ciclohexasiloxano, butilenglicol, triglicerido

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

capnlico/caprico, tetraisopalmitato de ascorbilo, tocoferol, carbomero, ADN sodio, cetilhidroxietilcelulosa, cetilfosfato de potasio, gliceridos de palma hidrogenados, polfmero reticulado de dimetoxidifenilsilano/ trietoxicaprililsilano, goma xantana, EDTA disodio, diazolidinilurea y butilcarbamato de yodopropinilo.

Protector Ambiental de la presente invencion, contiene: agua, glicerina, dipropilenglicol, estearato de glicerilo, PEG-100 estearato, alcohol esteanlico, Ceteareth-20, derivado de idebenona sust-AC, superoxido dismutasa, cetilhidroxietilcelulosa, goma xantana, EDTA disodio y fenoxietanol.

Composicion Profetica (por ejemplo crema corporal) de la presente invencion, contiene al menos: derivado de idebenona sust-AC, resveratrol, xantina (por ejemplo cafema), AHA (acido lactico) y estimuladores de smtesis de colageno (por ejemplo vitamina C y sus derivados).

Ejemplo 3 - Prueba de Maximizacion de dipalmitoilglicerato de idebenona

Se llevo a cabo un estudio para evaluar el potencial de sensibilizacion por contacto de una Crema Facial topica que contiene dipalmitoilglicerato de idebenona (vetnculo + 1% de dipalmitoilglicerato de idebenona) utilizando la Prueba de Maximizacion. La prueba consistfa en un ensayo de parche de ataque repetida en la que el material de ensayo se aplico bajo un vendaje oclusivo en la parte exterior del brazo, en el antebrazo palmar o en la espalda repetidamente en el mismo sitio durante cinco penodos de induccion de 48 horas, seguido 10-14 dfas despues por una estimulacion simple en un sitio de piel virgen. La muestra de ensayo se codifico como Crema A y se ensayo tal como fue suministrada, es decir pura. Todos los materiales de ensayo se almacenaron bajo condiciones ambiente en un lugar inaccesible bajo la supervision del investigador.

Todos los individuos de ensayo eran voluntarios adultos sanos de mas de 18 anos de edad. Ninguno de los individuos tema una enfermedad medica o dermatologica y ninguno era sensible a la luz solar o a preparaciones topicas y/o cosmeticos. Los criterios se exclusion fueron: historial de hipersensibilidad al sol y dermatosis fotosensibles; historial de alergia o hipersensibilidad a cosmeticos, artfculos de tocador u otros productos dermatologicos; historial de enfermedades dermatologicas recurrentes, por ejemplo psoriasis, eccema atopico; embarazo o madres que estaban dando el pecho; cicatrices, lunares u otras manchas en el o los brazos, en el o los antebrazos palmares o en la espalda que podnan haber interferido en el estudio; historial de urticaria recurrente; individuos que estaban recibiendo farmacos o medicaciones sistemicas o topicas que podnan interferir en respuestas inmunologicas retardadas, por ejemplo corticosteroides; historial de alergias al producto de ensayo o a componentes del producto de ensayo; otras condiciones consideradas por el investigador como razones validas para el rechazo a la participacion en el estudio.

El parche se aplico en la parte exterior del brazo, en el antebrazo palmar o en la espalda de cada individuo. La prueba completa constaba de dos fases distintas: una fase de induccion y una fase de estimulacion.

Fase de Induccion: Aproximadamente 0,05 ml de SLS acuoso (0,25%) se aplicaron en un lugar designado bajo un disco de 15 mm de tela de algodon Webril y el parche se sujeto a la piel con cinta oclusiva durante un penodo de 24 horas. Despues de 24 horas, el parche de SLS se retiro y en el mismo lugar se aplicaron 0,05 ml del material de ensayo antes de cubrir dicho lugar de nuevo con cinta oclusiva (parche de induccion). El parche de induccion se dejo colocado durante 48 horas (o durante 72 horas cuando se dispoma a lo largo de un fin de semana), tras lo cual se retiro y el lugar se examino de nuevo para ver si habfa irritacion. Si no habfa irritacion, en el mismo lugar se aplicaba de nuevo un parche de un 0,25% de SLS acuoso durante 24 horas, seguido de una nueva aplicacion de un parche de induccion fresco con el material de ensayo en el mismo lugar. Esta secuencia, es decir, 24 horas de tratamiento previo con SLS seguidas de 48 horas de aplicacion del material de ensayo, continuo durante un total de 5 exposiciones de induccion. Si se desarrollaba irritacion en cualquier momento durante la fase de induccion tal como se ha perfilado mas arriba, el parche de 24 horas de tratamiento previo con SLS se elimino y unicamente se aplico de nuevo el material de ensayo en el mismo lugar despues de un penodo de reposo de 24 horas durante el cual no se aplico ningun parche. El objetivo durante esta fase del estudio era mantener al menos un grado mmimo de irritacion para aumentar la penetracion a traves de la barrera cornea.

Fase de Estimulacidn: Despues de un penodo de reposo de diez dfas tras la ultima aplicacion del parche de induccion, los individuos fueron estimulados con una aplicacion simple del material de ensayo en un nuevo lugar de la piel del otro brazo, antebrazo o lado de la espalda para determinar si se habfa desarrollado una sensibilizacion. Antes de la estimulacion se llevo a cabo un tratamiento previo con SLS. Aproximadamente 0,05 ml de una solucion acuosa al 5,0% se aplicaron en un sitio de la piel nuevo bajo un disco de 15 mm de algodon Webril y se cubrieron con cinta oclusiva. El parche de SLS se mantuvo colocado durante una hora. Despues se retiro y en el mismo lugar se aplico el material de ensayo. El parche de estimulacion se cubrio despues con cinta oclusiva y se dejo durante 48 horas. Despues de este penodo, el parche se retiro y el lugar se califico 1530 minutos despues y de nuevo 24 horas mas tarde con respecto a eventuales reacciones.

Escala de puntuacion:

0 = no sensibilizado

1 = ligera sensibilizacion (es decir, eritema y pequeno edema)

2 = sensibilizacion moderada (eritema con infiltracion, elevado, propagado mas alla de los bordes del parche, con o sin vesiculacion)

3 = sensibilizacion fuerte (reaccion vesfculo-bullosa).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

En base a estos resultados, se tabulo el numero de individuos con respuestas positivas para el material de ensayo. El sistema de ensayo mostrado en la Tabla I se utilizo para clasificar el potencial alergenico de la sustancia de ensayo.

Tabla I

Tasa de sensibilizacion

Grado Clasificacion

0 - 2/25

1 Debil

3 - 7/25

2 Ligera

8 -13/25

3 Moderada

14 -20/25

4 Fuerte

21 - 25/25

5 Extrema

En este estudio participaron en total 27 voluntarios adultos sanos de ambos sexos que satisfadan los criterios de inclusion. Eran 21 mujeres y 6 hombres. Sus edades oscilaban entre 21 y 65 anos. Los 27 individuos completaron el estudio. No se observo ninguna reaccion adversa o inesperada en ninguno de los participates durante la fase de induccion.

Resultados: En ninguno de los 27 individuos se registro ningun caso de alergia por contacto 48 o 72 horas despues de la aplicacion de los parches de estimulacion. Un compuesto es considerado como satisfactorio cuando no provoca ninguna reaccion o respuesta en un individuo.

Conclusion: La Crema A que contema dipalmitoilglicerato de idebenona no posee ningun potencial de sensibilizacion por contacto detectable y, por tanto, no es probable que provoque reacciones de sensibilidad por contacto bajo condiciones de uso normales.

Ademas, el dipalmitoilglicerato de idebenona es representativo de todo el genero de derivados de idebenona sustituidos con acido carboxflico abarcados por la Formula general I, siendo de esperar que cualquiera de estos (en particular los que contienen cadenas de acidos di-, tri- o poligrasos) presente una eficacia y una tolerancia cutanea analogas debido, por ejemplo, a su alto peso molecular. Por ejemplo, es de esperar que el dimiristoilglicerato de idebenona, dioleilglicerato de idebenona, dilinoleilglicerato de idebenona, dieicosapentaenilglicerato de idebenona, dieuricilglicerato de idebenona, trimiristoiltrihidroxipropanoato de idebenona, trioleiltrihidroxipropanoato de idebenona, trilinoleiltrihidroxipropanoato de idebenona, trieicosapentaeniltrihidroxipropanoato de idebenona y trieruciltrihidroxipropanoato de idebenona sean todos ellos altamente eficaces para tratar cambios en la piel y proporcionen los beneficios anadidos de una reduccion de la irritacion de la piel, reduccion de la inflamacion, aumento de la permeabilidad de la piel, aumento de la permeabilidad celular y terapia de liberacion lenta. Una caractenstica estructural clave comun de todos los derivados de idebenona sustituidos con acido carboxflico de Formula I es la presencia de dos o mas acidos carboxflicos (en particular acidos di-, tri- o poligrasos) que hacen que el compuesto sea mas soluble a traves de las bicapas lipfdicas del estrato corneo de la piel, aumentan el suministro del principio activo aumentando la permeabilidad de membranas celulares y proporcionan una terapia de liberacion lenta a medida que el compuesto se hidroliza en la piel.

Ejemplo 4 - Evaluacion clrnica del dipalmitoilglicerato de idebenona

Se llevo a cabo una evaluacion clinica doble ciego de seis semanas, comparando un veldculo control con dipalmitoilglicerato de idebenona para el tratamiento de piel con pigmentacion roja y parda. Aproximadamente 36 mujeres con edades de 40-70 anos con hiperpigmentacion moderada y enrojecimiento de la piel fueron seleccionadas para participar en el estudio. Los individuos fueron asignados aleatoriamente a uno de tres grupos. El Grupo I recibio un producto sin principio activo de idebenona (vetnculo), el Grupo II recibio el mismo vetnculo con un 0,5% de idebenona (hidroxidecilubiquinona) anadida y el Grupo III recibio el mismo vetnculo con un 0,5% de dipalmitoilglicerato de idebenona anadido. Los individuos recibieron la instruccion de aplicarse el producto dos veces al dfa (mananas y tardes) en el area facial durante 6 semanas. En la lmea base y despues de 6 semanas de uso se realizaron y analizaron imagenes Canfield VISIA-CR RBX. Tambien se tomaron fotograffas digitales y UV, normalizando la distancia y la colocacion de los individuos, antes y despues de la aplicacion del producto.

En base a la calificacion de los expertos y la revision de las imagenes Canfield VISIA-CR RBX, un 27%, un 58% y un 58% de los individuos respondieron con menos enrojecimiento en el Grupo I, el Grupo II y el Grupo III, respectivamente. Por tanto, el dipalmitoilglicerato de idebenona logro un efecto general mejorado en comparacion con idebenona no derivada o con idebenona no derivada sustituida con un acido monocarboxflico.

El dipalmitoilglicerato de idebenona ensayado en los Ejemplos 3 y 4 es representativo de todo el ambito de derivados de idebenona sustituidos con acido carboxflico abarcados por la Formula general I. Si se ensayaran otros compuestos de Formula I utilizando la misma forma (es decir, una crema) o una forma diferente (por ejemplo una locion o pomada) a la descrita en los Ejemplos 3 y 4, senan de esperar unos resultados analogos, en particular en cuanto a la eficacia y la tolerancia cutanea (por ejemplo sin provocar sensibilidad por contacto en la piel).

5

10

15

20

25

30

Ejemplo 5 - Ensayos comparativos de sensibilizacion clinica

Los ensayos de sensibilizacion clmica se llevaron a cabo en dos esteres de idebenona con pesos moleculares relativamente bajos (en comparacion con los compuestos de la presente invencion) - ester linoleato de idebenona y ester fosfato de idebenona, cuyas estructuras se muestran a continuacion:

imagen12

(ester de linoleato de idebenona)

imagen13

En los ensayos comparativos de sensibilizacion clinica de este ejemplo se utilizo el mismo protocolo de ensayo descrito en el Ejemplo 3, pero en grupos de individuos diferentes.

En el ensayo del ester linoleato de idebenona (vetnculo + 1% del ester linoleato de idebenona), 25 voluntarios adultos sanos de los dos sexos que satisfadan los criterios de inclusion participaron en el estudio. Todos los individuos completaron este estudio. Resultados: Un individuo mostro una reaccion positiva, es decir, un nivel registrable de sensibilizacion de la piel. La sensibilizacion incluso en un solo sujeto constituye un fallo. Por tanto, las composiciones que contienen el ester linoleato de idebenona no tienen los beneficios anadidos de una reduccion de la irritacion de la piel y una reduccion de la inflamacion, como los descubiertos en los derivados de idebenona sustituidos con acido carboxflico de la presente invencion.

En el ensayo del ester fosfato de idebenona (vetnculo + 1% del ester fosfato de idebenona), 29 voluntarios adultos sanos de los dos sexos que satisfadan los criterios de inclusion participaron en el estudio. Eran 23 mujeres y 6 hombres con edades entre 19 y 65 anos. Todos los individuos completaron este estudio. Resultados: Cuatro individuos mostraron reacciones positivas, es decir, un nivel registrable de sensibilizacion de la piel. Dado que la sensibilizacion incluso en un solo sujeto constituye un fallo, las composiciones que contienen el ester fosfato de idebenona no tienen los beneficios anadidos de una reduccion de la irritacion de la piel y una reduccion de la inflamacion, como los descubiertos en los derivados de idebenona sustituidos con acido carboxflico de la presente invencion.

Conclusion: Los anteriores ejemplos demuestran que los derivados de idebenona sustituidos con acido carboxflico de la presente invencion son compuestos sorprendentemente eficaces para tratar cambios en la piel con una mayor tolerancia cutanea. En particular, estos ejemplos y datos muestran que estos derivados de idebenona sustituidos con acido carboxflico tienen propiedades antioxidantes beneficiosas y presentan la propiedad particularmente ventajosa de una mayor tolerancia cutanea.

Claims (12)

1. Reivindicaciones

   1.

   5
2. 2.
3. 3.
4. 4.

   10
5. 5.

   15
6. 6.
7. 7.

   20
8. 8.

   25
9. 9.

   Compuesto de Formula general I:

   imagen1

   donde R1 es un azucar acido C2-22 lineal o ramificado y donde dos o mas grupos hidroxi del azucar acido estan sustituidos, en cada caso independientemente, con un acido carboxflico C1-22.

   Compuesto segun la reivindicacion 1, en el que uno o mas acidos carboxflicos son un acido graso.

   Compuesto segun la reivindicacion 2, en el que uno o mas acidos grasos son un acido graso conjugado.

   Compuesto segun la reivindicacion 1, en el que el compuesto de Formula general I es dipalmitoilglicerato de idebenona.

   Metodo para preparar un compuesto de formula general I:

   imagen2

   donde R1 es un azucar acido C2-22 lineal o ramificado y donde dos o mas grupos hidroxi del azucar acido estan sustituidos, en cada caso independientemente, con un acido carboxflico C1-22; comprendiendo el metodo la etapa de acoplar un azucar acido funcionalizado con acido di-, tri- o policarboxflico con idebenona.

   Metodo segun la reivindicacion 5, caracterizado porque uno o mas acidos carboxflicos son un acido graso.

   Metodo segun la reivindicacion 6, caracterizado porque uno o mas acidos grasos son un acido graso conjugado.

   Metodo segun la reivindicacion 5 para preparar dipalmitoilglicerato de idebenona que comprende los pasos de:

   (a) someter acrilato de bencilo a una reaccion de dihidroxilacion para obtener 2,3-dihidroxipropanoato de bencilo;

   (b) someter a reaccion el 2,3-dihidroxipropanoato de bencilo con cloruro de palmitoMo para obtener dipalmitato de 3-(benciloxi)-3-oxopropano-1,2-diilo;

   (c) someter a reaccion el dipalmitato de 3-(benciloxi)-3-oxopropano-1,2-diilo con acetato de etilo obtener formar acido 2,3-bis(palmitoiloxi)propanoico; y

   (d) someter a reaccion el acido 2,3-bis(palmitoiloxi)propanoico con idebenona para obtener dipalmitoilglicerato de idebenona.

   Composicion que comprende un compuesto de Formula general I:

   o

   imagen3

   5 10.
10. 11.

    10 12.

    15 13.
11. 14.

    20 15.
12. 16.

    25

    donde R1 es un azucar acido C2-22 lineal o ramificado y donde dos o mas grupos hidroxi del azucar acido estan sustituidos, en cada caso independientemente, con un acido carboxflico C1-22; y al menos un aditivo.

    imagen4

    Composicion segun la reivindicacion 9, caracterizada porque la composicion se proporciona en una forma seleccionada de entre cremas, lociones, soluciones, sueros, preparaciones anhidras, emulsiones, microemulsiones, emulsiones multiples, geles, barras solidas, pomadas y aerosoles.

    Composicion segun la reivindicacion 9, caracterizada porque el al menos un aditivo se selecciona entre agentes tensioactivos, adyuvantes cosmeticos, pigmentos, filtros UVA, filtros UVB, propelentes, agentes espesantes, emulsionantes, disolventes, agua, antioxidantes, perfumes, colorantes, desodorantes, antimicrobianos, agentes grasos de soporte, agentes complejantes y secuestrantes, agentes nacarescentes, extractos vegetales, vitaminas y combinaciones de los mismos.

    Uso cosmetico de una cantidad eficaz de un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1-4 en una composicion cosmetica topica para tratar un cambio en la piel en un individuo que lo necesite, consistiendo dicho cambio en la piel en un envejecimiento de la piel.

    Uso segun la reivindicacion 13, caracterizado porque la cantidad eficaz es del 0,0001% en peso al 30% en peso, con respecto al peso total de la composicion.

    Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para su uso en una composicion topica para tratar, en una cantidad terapeuticamente eficaz, un cambio en la piel en un sujeto que lo necesite, donde dicho cambio en la piel es hiperpigmentacion o esta causado por danos por UV o comprende smtomas eritematosos o es celulitis.

    Compuesto segun la reivindicacion 15, caracterizado porque la cantidad terapeuticamente eficaz es del 0,0001% en peso al 30% en peso, con respecto al peso total de la composicion.