ES2630102T3 - Oximetazolina para el tratamiento de trastornos ano-rectales - Google Patents

Abstract

Una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo una oximetazolina o una sal farmacéuticamente aceptable o derivado de la misma para uso en el tratamiento de un trastorno ano-rectal, en el que la concentración del ingrediente activo está dentro del intervalo de 0,05% a 1%.

Description

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Oximetazolina para el tratamiento de trastornos ano-rectales Descripcion

CAMPO DE LA INVENCION

[0001] La presente invencion proporciona metodos para el tratamiento de trastornos ano-rectales, especlficamente, la incontinencia fecal, mediante la administration a un sujeto necesitado de composiciones que comprenden oximetazolina como un ingrediente activo. La presente invencion proporciona ademas kits que comprenden composiciones de oximetazolina adecuadas para aplicacion topica, para el tratamiento de trastornos ano-rectales.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION

[0002] La incontinencia fecal es un trastorno comun en hombres y mujeres, aunque es mas frecuente en las mujeres. Los mecanismos que causan la incontinencia anal usualmente implican reduction del tono de reposo de los esflnteres anales externos e internos, y dano en los musculos elevadores del ano, especialmente, el musculo puborrectal.

[0003] Los tratamientos convencionales de la incontinencia fecal incluyen rehabilitation del suelo pelvico por ejercicios o intervenciones quirurgicas y terapia con medicamentos. El entrenamiento de biorretroalimentacion es uno de los tratamientos que involucran ejercicios de fortalecimiento muscular para mejorar el reposo del canal anal y la presion de aplastamiento, y para mejorar la simetrla de la funcion del canal anal.

[0004] La terapia farmacologica se dirige principalmente a mejorar la consistencia de las heces, e incluye el uso de morfina y loperamida entre otros. La terapia farmacologica tambien incluye la administracion de fosfato de codelna para reducir la motilidad intestinal (peristalsis), o laxantes para suavizar las heces y aliviar el estrenimiento. Se encontro que la terapia con valproato de sodio era util en el tratamiento de la incontinencia menor despues de la anastomosis ileoanal (Kusunoki et al., Surgery, 1990, 107: 311-315). Tambien se demostro que la respuesta contractil in vitro del esflnter anal interno a la noradrenalina se disminuye en la incontinencia (por ejemplo, Speakman et al., Digestive Diseases and Sciences, 1993, 38 (11): 1961-1969). Se demostro que la terapia con Solesta™, un agente voluminoso biocompatible viscoso, es superior al tratamiento simulado, lo que da como resultado una reduccion del 50% de los episodios de incontinencia.

[0005] Sin embargo, la forma mas comun de tratamiento es la reparation quirurgica, tal como la creation de un neo- esflnter que consiste en injertar musculo desde otras partes del ano, o una colostomla. Sin embargo, las tasas de exito de ciruglas, como la esflnteroplastia anal externa, son alrededor del 50% o menos.

[0006] Terapias de farmacos recientes dirigidas a aumentar la presion anal de reposo de un paciente que tiene una reducida presion anal de reposo se describen en la Patente de EE.UU. Nos. 6.635.678 y 7.781.444. Terapia de acuerdo con estas publicaciones implica la administracion topica en y/o alrededor del canal anal de un paciente de una composition que comprende al menos 5% en peso de un agonista a-adrenergico, en particular, noradrenalina, metoxamina y fenilefrina. Sin embargo, segun estas publicaciones no se observo ningun aumento significativo en la presion de reposo maxima para concentraciones de fenilefrina por debajo del 10%, donde las concentraciones recomendadas son de 10-30% de fenilefrina.

[0007] La oximetazolina es un agonista adrenergico a conocido comercialmente durante mucho tiempo como un descongestionante topico en forma de aerosoles nasales, tales como, AfrinTM (por ejemplo, US 6.824.762). Tambien se sugirio la aplicacion topica de oximetazolina para tratar el dolor mantenido con simpatla en tejidos perifericos (por ejemplo, RE 41,998), para reducir o eliminar el dolor asociado con una jeringa, un palillo de aguja o un palo de lanceta como un vasoconstrictor combinado con anestesico local (por ejemplo US 7,883,488) y para mejorar telangiectasias (US 7,838,563) entre otros usos.

[0008] Hasta la fecha, no se conoce ningun tratamiento farmacologico particularmente eficaz para el tratamiento de trastornos ano-rectales, tales como la incontinencia fecal.

RESUMEN DE LA INVENCION

[0009] La presente invencion proporciona composiciones, metodos y kits para el tratamiento de trastornos ano- rectales, tales como, la incontinencia fecal. Mas especlficamente, la invencion se refiere al uso topico ventajoso de oximetazolina y sus sales o derivados, para el tratamiento de trastornos ano-rectales.

[0010] La presente invencion se basa en parte en el aumento inesperado en la presion anal de reposo obtenidos tras la administracion local de concentraciones relativamente bajas de oximetazolina. Sorprendentemente, los inventores de la presente invencion han encontrado que a diferencia de otros agonistas adrenergicos (, especlficamente, fenilefrina, que o bien tienen un efecto a corto plazo o que no presentan un efecto pronunciado sobre una presion anal en reposo, administracion local de oximetazolina proporciona un incremento pronunciado a

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largo plazo de la presion anal en reposo. Ventajosamente, el efecto mejorado de la oximetazolina se ejercio solo con 1 mg (0,1%) de oximetazolina, una dosis que es mas de un orden de magnitud menor que las dosis menos eficaces de fenilefrina (40 mg y 80 mg) probadas por los inventores. Por otra parte, la dosis de oximetazolina que se demostro eficaz es inferior en mas de 2 ordenes de magnitud de las dosis de la tecnica anterior de otros agonistas adrenergicos ( (por ejemplo, US 6.635.678 y US 7.781.444 que recomiendan el uso de dosis de 10% a 30% de fenilefrina para obtener un aumento significativo de la presion media de reposo). El uso de tales bajas concentraciones de oximetazolina es particularmente ventajoso en vista de los efectos secundarios cardiovasculares dependientes de la concentracion que se ejercen por los agonistas adrenergicos (.

[0011] Otra ventaja ejercida por el metodo de la invencion consiste en liberar a los pacientes que sufren de perdida anal de la necesidad de someterse a una cirugla mayor. Por lo tanto, el efecto de la oximetazolina en el aumento de la presion anal en reposo responde a la necesidad deseada de medios terapeuticos efectivos no invasivos para el tratamiento de trastornos ano-rectales.

[0012] Por consiguiente, en un primer aspecto la presente invencion proporciona un metodo para tratar un trastorno ano-rectal, que comprende la administracion a un paciente en necesidad de la misma de una composicion farmaceutica que comprende una oximetazolina como ingrediente activo o una sal farmaceuticamente aceptable o derivado de la misma, en donde la concentracion del ingrediente activo es aproximadamente 0,1%.

[0013] El termino "aproximadamente 0,1%" como se usa aqul se refiere a concentraciones dentro del intervalo de 0,05% a 1%. Ese intervalo se demostro eficaz para aumentar la presion anal de reposo de un paciente necesitado y al mismo tiempo era seguro en terminos de trastornos cardlacos.

[0014] De acuerdo con una realizacion, el ingrediente activo es hidrocloruro de oximetazolina.

[0015] De acuerdo con otra realizacion, la concentracion del ingrediente activo esta dentro del intervalo de 0,05% a 1%. De acuerdo con una realizacion particular, el ingrediente activo es hidrocloruro de oximetazolina y la concentracion de hidrocloruro de oximetazolina esta dentro del intervalo de 0,05 - 1%, o dentro del intervalo de 0,08 - 0,8% o aproximadamente 0,1%. Cada posibilidad es una realizacion separada de la invencion.

[0016] De acuerdo con otra realizacion adicional, el tratamiento de acuerdo con la presente invencion es eficaz durante al menos 4 horas.

[0017] Segun otra realizacion adicional, la composicion comprende ademas al menos un vehlculo, diluyente, excipiente o combinaciones de los mismos. Cada posibilidad es una realizacion separada de la invencion.

[0018] De acuerdo con otra realizacion adicional, la composicion farmaceutica se selecciona del grupo que consiste en: accion prolongada, formulacion de liberacion controlada, formulacion de liberacion sostenida, formulacion bioadhesiva, formulacion mucoadhesiva, y formulacion de liberacion lenta. Cada posibilidad es una realizacion separada de la invencion.

[0019] De acuerdo con otra realizacion adicional, el trastorno anorrectal se selecciona del grupo que consiste en: la incontinencia fecal, fistula anorrectal, anastomosis rectal prolapsada y ileal de bolsa-anal. Cada posibilidad es una realizacion separada de la invencion.

[0020] De acuerdo con otra realizacion adicional, la composicion farmaceutica se aplica localmente con una cualquiera o mas de las localizaciones seleccionadas del grupo que consiste en el esflnter anal interno, esflnter anal externo, en el interior del canal anal y el anodermo. Cada posibilidad es una realizacion separada de la invencion.

[0021] De acuerdo con otra realizacion adicional, la composicion esta en una forma de dosificacion seleccionada del grupo que consiste en: gel, pomada, espuma, crema, pasta, aerosol y supositorio. Cada posibilidad es una realizacion separada de la invencion.

[0022] De acuerdo con otra realizacion adicional, el tratamiento de un trastorno ano-rectal se selecciona del grupo que consiste en: prevention de la aparicion de un trastorno ano-rectal, reduction o prevention de la incontinencia fecal, aumento de la presion anal de reposo, manteniendo una alta presion anal de reposo durante al menos una hora, fortaleciendo los musculos del esflnter anal, evitando as! las fugas y mejorando la sensation del recto. Cada posibilidad es una realizacion separada de la invencion.

[0023] Se ha de entender que la "presion alta anal de reposo", como se usa en el presente documento, no se limita necesariamente a un valor particular o medios de medicion, sino mas bien se refiere a una presion de contraction anal requerida para evitar fugas fecales.

[0024] De acuerdo con todavla otra realizacion, el metodo comprende ademas la administracion de uno o mas agentes terapeuticos adicionales en combinacion con la oximetazolina. De acuerdo con otra realizacion adicional, el agente terapeutico adicional se selecciona del grupo que consiste en: inhibidor de sintasa de oxido nltrico (ON),

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prostaglandina F2a, dopamina, morfina, opio, loperamida, bloqueadores p, valproato de sodio, fosfato de codelna y 5-hidroxitriptamina. Cada posibilidad es una realizacion separada de la invencion.

[0025] De acuerdo con otro aspecto, la presente invencion proporciona un metodo para tratar la incontinencia fetal que comprende la administracion a un sujeto en necesidad del mismo de una composicion que comprende oximetazolina como un ingrediente activo.

[0026] De acuerdo con otro aspecto adicional, la presente invencion proporciona un metodo para tratar un trastorno ano-rectal que comprende la administracion a un sujeto en necesidad de la misma de una terapia combinada que comprende la oximetazolina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y un agente terapeutico adicional seleccionado del grupo que consiste en: inhibidor sintasa de ON, prostaglandina F2a, dopamina, morfina, opio, loperamida, bloqueadores p, valproato de sodio, fosfato de codelna y 5-hidroxitriptamina. Cada posibilidad es una realizacion separada de la invencion.

[0027] De acuerdo con una realizacion, la oximetazolina y el agente terapeutico adicional se administran en intervalos fijos, a intervalos variables, de forma secuencial o simultanea. Cada posibilidad es una realizacion separada de la invencion. De acuerdo con otra realizacion, la oximetazolina y el agente terapeutico adicional se administran en una forma de dosificacion unica.

[0028] Segun otra realizacion, la oximetazolina es hidrocloruro de oximetazolina.

[0029] De acuerdo con otra realizacion adicional, la concentracion de hidrocloruro de oximetazolina esta dentro del intervalo de 0,05 a 1%.

[0030] Segun otra realizacion adicional, la terapia combinada es eficaz durante al menos 4 horas.

[0031] De acuerdo con otro aspecto adicional, la presente invencion proporciona un kit para tratar un trastorno anorectal en un sujeto necesitado que comprende (a) una primera forma de dosificacion que comprende oximetazolina o una sal o derivado farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde la concentracion de oximetazolina en la primera forma de dosificacion esta dentro del intervalo de 0,05 a 1%; y (b) medios para almacenar la forma de dosificacion.

[0032] De acuerdo con una realizacion, los medios para el almacenamiento de la forma de dosificacion incluyen, pero no se limitan a un recipiente adecuado para almacenamiento a largo plazo y envasado blister para productos farmaceuticos, entre otros.

[0033] Segun otra realizacion, el kit comprende ademas una segunda forma de dosificacion que comprende un agente terapeutico seleccionado del grupo que consiste en: inhibidor de sintasa de ON, prostaglandina F2a, dopamina, morfina, opio, loperamida, bloqueadores ®, valproato de sodio, fosfato de codelna y 5-hidroxitriptamina. Cada posibilidad es una realizacion separada de la invencion. Segun otra forma de realizacion, la primera y la segunda forma de dosificacion estan contenidas en un solo contenedor. Segun otra realizacion, la primera forma de dosificacion y la segunda forma de dosificacion estan contenidas en recipientes separados. Segun otra realizacion, la primera forma de dosificacion comprende hidrocloruro de oximetazolina.

[0034] De acuerdo con otro aspecto adicional, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende como ingrediente activo una oximetazolina o una sal farmaceuticamente aceptable o derivado del mismo para uso en el tratamiento de un trastorno ano-rectal, en el que la concentracion del ingrediente activo esta dentro del intervalo de 0,05% a 1%.

[0035] Segun algunas realizaciones, la composicion farmaceutica comprende ademas uno o mas agentes terapeuticos adicionales en combinacion con la oximetazolina. De acuerdo con todavia otra realizacion, el agente terapeutico adicional se selecciona del grupo que consiste en: inhibidor de la sintasa de oxido nitrico (ON), prostaglandina F2a, dopamina, morfina, loperamida, bloqueadores ®, valproato de sodio, fosfato de codeina y 5- hidroxitriptamina.

[0036] De acuerdo con otro aspecto adicional, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica para uso en el tratamiento de un trastorno ano-rectal en combinacion con un agente terapeutico adicional seleccionado del grupo que consiste en: inhibidor sintasa de ON, prostaglandina F2a, dopamina, morfina, loperamida, bloqueadores p, valproato de sodio, fosfato de codeina y 5-hidroxitriptamina.

[0037] De acuerdo con otro aspecto, la presente invencion proporciona una terapia combinada que comprende la composicion farmaceutica de la presente invencion, y un agente terapeutico adicional seleccionado del grupo que consiste en: inhibidor sintasa de ON, prostaglandina F2a, dopamina, morfina, loperamida, bloqueadores p, valproato de sodio, fosfato de codeina y 5-hidroxitriptamina para uso en el tratamiento de un trastorno ano-rectal.

[0038] De acuerdo con una realizacion, el ingrediente activo es hidrocloruro de oximetazolina.

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[0039] De acuerdo con otra realizacion, el trastorno ano-rectal se selecciona del grupo que consiste en: incontinencia fecal, fistula anorrectal, prolapsos rectales y anastomosis ileal de bolsa-anal. Segun otra realizacion, el trastorno ano-rectal es la incontinencia fecal.

[0040] De acuerdo con otra realizacion adicional, la composicion esta en una forma de dosificacion seleccionada del grupo que consiste en: gel, crema, pasta, supositorio de pulverization, mousse, emoliente, polvo, solution, suspension y espuma.

[0041] De acuerdo con otra realizacion adicional, la concentration de la oximetazolina esta dentro del intervalo de 0,05% a 1%. De acuerdo con otra realizacion adicional, la concentracion de oximetazolina esta dentro del intervalo de 0,08 a 0,8%.

[0042] Segun otra realizacion, la composicion farmaceutica es eficaz durante al menos 4 horas.

[0043] De acuerdo con otra realizacion adicional, la oximetazolina y el agente terapeutico adicional se administran en intervalos fijos, a intervalos variables, secuencial o concurrentemente. De acuerdo con otra realizacion, la oximetazolina y el agente terapeutico adicional estan en una forma de dosificacion unica.

[0044] Otras realizaciones, caracteristicas, ventajas y el alcance completo de aplicabilidad de la presente invention seran evidentes a partir de la description detallada y los dibujos dados a continuation. Sin embargo, debe entenderse que la descripcion detallada, aunque indica realizaciones preferidas de la invencion, se dan a titulo de ilustracion solamente, puesto que diversos cambios y modificaciones dentro del espiritu y alcance de la invencion seran evidentes para los expertos en la tecnica desde esta descripcion detallada.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS

[0045] La Figura 1 representa la presion anal de reposo relativa media ejercida por la aplicacion topica de 1 mg de oximetazolina (linea continua), 40 mg de fenilefrina (linea punteada) y 80 mg de fenilefrina (linea discontinua).

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION

[0046] La incontinencia fecal es un trastorno comun a ambos sexos aunque es mas comun en las mujeres despues del parto, presumiblemente como resultado de un trauma a los musculos del suelo pelvico, fascia de soporte y los nervios. La incontinencia fecal afecta a un estimado 7,6 por ciento de las mujeres entre las edades de 30 a 90. Esta prevalencia aumenta con la edad, afectando a 3,6 por ciento de las mujeres entre las edades de 30 a 39 y 15,2 por ciento de las mujeres entre las edades de 80 a 90.

[0047] La incontinencia fecal puede ocurrir como el resultado de varios mecanismos, incluyendo el dano directo a los esfinteres anales internos o externos (de episiotomia iatrogenica o laceraciones espontaneas durante el parto vaginal), o para el elevador Ani musculos. Tambien puede resultar de lesion indirecta de estos musculos a traves de la denervation de los nervios que suministran estos musculos. El tratamiento de este problema se ha centrado en la rehabilitation del suelo pelvico, cambios dieteticos o correction quirurgica. Como se detalla a continuacion, la cirugia se ha utilizado para tratar defectos especificos en los esfinteres anales, tales como, la esfinteroplastia anal externa. Por lo general, se informa de tasas de exito de solo el 50% o menos para estos procedimientos en el seguimiento a largo plazo.

[0048] Se ha demostrado que dos tercios de los pacientes con incontinencia fecal idiopatica tuvieron una disminucion de la presion anal de reposo resultante de una funcion del esfinter interno anormal. En muchos pacientes con incontinencia, el esfinter anal interno era anormalmente delgado, mientras que otros tenian un defecto externo del esfinter anal.

[0049] Las intervenciones conservadoras para el tratamiento de la incontinencia fecal consisten principalmente de los cambios en el estilo de vida (el deporte, el trabajo, dejar de fumar, modification de la dieta y la ingesta de liquidos); Medidas de asistencia con actividades cotidianas (adaptation de prendas de vestir, productos absorbentes, bolsas, tapones, adaptacion del equipamiento de los aseos, control de olores, cuidado de la piel); control intestinal y programas de reciclaje (planificacion para ir al bano, resistencia a la necesidad urgente, modificacion del comportamiento, irrigation rectal, estimulacion digital o similares, masaje abdominal); y readaptacion funcional por estimulacion (y/o ejercicios pelvicos o esfinteros). Este metodo de acondicionamiento, que utiliza senales visuales, verbales o auditivas, mejora la sensation rectal y la coordination rectoanal, y provoca la contraction del esfinter anal externo. Las tasas de exito de varias series oscilan entre el 40% y el 85%, cuyas tasas probablemente podrian predecirse por la motivation del paciente y la causa de la patologia, mas que por la duration de la incontinencia fecal, las mediciones manometricas o endoanales o la tecnica de readaptacion funcional usada.

[0050] Aunque las medidas conservadoras son faciles de implementar, a menudo son de eficacia limitada.

[0051] Existen varias tecnicas que hacen uso de dispositivos medicos que pueden beneficiar a pacientes que

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sufren de incontinencia fecal. Por ejemplo, el dispositivo de "continencia del proton" (Incontinence Control Devices, Inc., Kingwood, TX) es un cateter flexible con un fotosensor y un globo, que se puede insertar en el recto para enviar una senal de advertencia de la llegada de heces. Este dispositivo ha mostrado una mejora en la continencia en ciertos pacientes. Ademas, se han utilizado inyecciones submucosas de una amplia variedad de agentes para aumentar el tono interno del esflnter anal (silicona, agentes a base de silicona, esto incluye perlas recubiertas de carbono, perlas de oxido de zirconio revestidas con carbono (Durasphere™), grasa autologa y colageno reticulado con glutaraldehldo, politetrafluoroetileno, que han mostrado una mejora sintomatica parcial en la presion anal en reposo y en la continencia.

[0052] El procedimiento SeccaTM (Curon Medical, Inc., Sunnyvale, CA) utiliza energla de radiofrecuencia controlada por la temperatura de la canal anal y del recto distal con el fin de crear la cicatrizacion de la fibrosis esflnter y el tejido anal externo. En un estudio prospectivo multicentrico de Efron et al., encontraron una mejorla en la incontinencia fecal y en la calidad de vida con desaparicion de slntomas en el 60% de los pacientes. Takahashi et al. han encontrado resultados similares despues de un seguimiento de los pacientes durante 2 anos.

[0053] Otro tratamiento para la incontinencia fecal es la estimulacion del nervio sacro (SNS) que, por "neuromodulacion" de los nervios voluntarias somaticas y los nervios autonomos aferentes y eferentes, hace que sea posible estimular tanto la inervacion somatica como la autonoma de los organos pelvicos y de la region anorrectal, a traves de los nervios del sacro y pudendo. Los resultados publicados con este procedimiento son alentadores, con una marcada mejorla en la continencia de hasta el 100% y la restauracion de la continencia completa en 41% a 75% de los casos.

[0054] Todos estos procedimientos tienen cierta efectividad, pero su uso es restrictivo.

[0055] Los tratamientos farmacologicos para la incontinencia fecal se limitan a agentes antidiarreicos y a laxantes, enemas y supositorios, que permiten evacuar el intestino. A dosis bajas, la amitriptilina (antidepresivo triclclico), a traves de sus actividades anticolinergicas y serotoninergicas, tambien podrla mejorar la continencia. Por otro lado, actualmente no se ha registrado ningun medicamento que actue sobre el tono del esflnter para el tratamiento de la incontinencia fecal.

[0056] El agente de carga viscosa, Solesta™, se ha sugerido para el tratamiento de la incontinencia fecal en pacientes adultos con los que el tratamiento conservador no ha tenido exito. Solesta™ se inyecta en la capa submucosa profunda en la parte proximal de la zona de alta presion del canal anal, a unos 5 mm por encima de la llnea dentada. Se administra un total de cuatro inyecciones submucosas de 1 ml de Solesta™ en cada sesion de tratamiento. Sin embargo, Solesta™ demostro ser superior a placebo en el 50% de los sujetos tratados.

[0057] En el momento actual, la unica alternativa en pacientes que sufren de trastornos esflnter externo pero sin una condition neurologica (nervios pudendos intactas) es, despues del fracaso de las terapias conservadoras, la cirugla. Se ha utilizado un esflnter anal artificial para evitar estos musculos, aunque esta cirugla implica una diseccion bastante extensa y requiere que el paciente presione una valvula subcutanea que temporalmente desinfla el manguito del esflnter y permite la defecation voluntaria. Este procedimiento se realiza en muy pocos centros en los EE.UU., e incluso en manos experimentadas, se producen con frecuencia complicaciones.

[0058] Graciloplastia dinamica, que implica la movilizacion y la envoltura del musculo gracilis alrededor del anorrecto es otro procedimiento aceptado aunque sigue siendo complejo y requiere de una gran experiencia para obtener buenos resultados. Mas recientemente, la estimulacion del nervio sacro se ha utilizado con cierto exito para tratar la incontinencia fecal, aunque el mecanismo de exito en estos pacientes sigue siendo poco claro y puede no ser apropiado en mujeres con anomallas anatomicas obvias, como el esflnter anal o las alteraciones del musculo elevador.

[0059] Mayor discusion de las inervaciones y el control del esflnter anal interno y farmacos que pueden aumentar o disminuir la presion anal de reposo normal, se incluye en varios libros de texto (por ejemplo, Coloproctology and the Pelvic Floor, Butterworths, segunda edition, 1992, Capltulo 3, paginas 37-53, Automic Control of Internal Anal Sphincter). Los implantes de dispositivos destinados a mejorar la incontinencia fecal, por ejemplo, microestimuladores para su implantation en el esflnter anal para tratar la incontinencia fecal, se describen, por ejemplo, en el documento US 7.871.415.

[0060] Aparte de la incontinencia anal, muchas mujeres informan sobre los slntomas de la disfuncion del intestino, tales como estrenimiento y el vaciado intestinal incompleto. Para algunas mujeres, estos slntomas se deben a un rectocele anterior (una hernia del recto en el canal vaginal), o se deben a un defecto en los musculos elevadores del ani, lo que da como resultado el descenso de la placa elevadora y/o del perineo con abdomen tirante. Ademas, los pacientes pueden tener un defecto en la cara posterior del recto, o un rectocele posterior. Hay muy pocas opciones de tratamiento para esta condicion, aunque la levatorplastia retrorrectal se ha utilizado en el pasado. En este procedimiento, se realiza una incision entre el ano y el coxis y los musculos elevadores se exponen bilateralmente. Las suturas se colocan en los musculos elevadores para plicarlos juntos en la llnea media. El prolapso de organos pelvicos es una condicion en la que organos, como el utero, el recto o la vejiga, caen o se deslizan fuera de lugar

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dentro del cuerpo de una persona. Se utiliza comunmente en referenda a los organos que sobresalen a traves de la vagina de una mujer, pero el prolapso puede tambien ocurrir en hombres.

[0061] El metodo de la invention parece tratar trastornos ano-rectales, tales como la incontinencia fecal mediante el aumento de la presion de reposo del esflnter anal interno mediante la administration topica de la oximetazolina agonista a o sales de la misma.

[0062] Los agonistas alfa son conocidos por causar efectos secundarios, mereciendo especial atencion los trastornos cardiovasculares. Al producir los agonistas alfal vasoconstriction sistemica, el esfuerzo sobre el corazon se aumenta. Si la circulation coronaria esta alterada, como en los pacientes con enfermedad coronaria, la disminucion de la relation suministro/demanda de oxlgeno del miocardio puede precipitar angina. En vista de lo anterior, los inventores de la presente invencion buscaron un agonista a que no ejerciera un efecto secundario cardiaco, siendo eficaz en el aumento de la presion anal de reposo. Sorprendentemente, se encontro que oximetazolina era el mejor candidato al ser eficaz en dosis bajas de aproximadamente 0,1%, pero no induciendo ningun cambio en la presion arterial diastolica, la presion arterial sistolica ni en el ritmo cardiaco (vease el Ejemplo 2).

[0063] La oximetazolina, tambien conocida como 3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetilo)-2,4-dimetilo-6-terc-butilo- fenol, es un agonista adrenergico a comercialmente disponible en farmacla en su forma de sal de hidrocloruro, como un descongestionante topico en forma de aerosoles nasales. La oximetazolina parece ejercer su action terapeutica por agonizar no selectivamente el receptor adrenergico, que se expresa ampliamente en los lechos vasculares, causando de este modo vasoconstriccion. La vasoconstriccion de los vasos resulta en el alivio de la congestion nasal aumentando el diametro de la luz de la via aerea; y mediante la reduction de la exudation de llquido de las venulas postcapilares.

[0064] Los metodos para medir la presion anal de reposo incluyen manometrla (para determinar la presion maxima de reposo anal). En este metodo se utiliza un sistema de microbalones llenos de agua conectado a un cateter y transductor rlgidos de plastico y despues a un registrador de pluma o electrodos sensibles a la presion, que estan conectados a un amplificador/monitor. La presion anal maxima en reposo se obtiene usando una tecnica de empuje de estacion donde se cierra un cateter a la nalga y se realiza una lectura continua hasta que se alcance una presion anal constante. Despues de administrar un farmaco, se pueden tomar lecturas de presion continuas, por ejemplo, entre 15 y 31 minutos. La frecuencia del pulso y la presion arterial pueden monitorearse y se puede hacer preguntas al sujeto por efectos adversos, tales como dolor de cabeza, ansiedad, palpitaciones y dolor abdominal o anal.

[0065] Una oximetazolina preferida de acuerdo con la presente invencion es una sal de oximetazolina, tal como, sal de hidrocloruro de oximetazolina. El hidrocloruro de oximetazolina tiene el nombre qulmico de hidrocloruro de 6-terc- butilo-3-(2-imidazolina-2-ilmetilo)-2,4-dimetilfenol (CAS Registry N°. 2315-02-8). De acuerdo con la Solicitud de Patente de EE.UU., N° de Publication 2009/0281156, reduciendo el pH de las formulaciones que contienen oximetazolina HCl, el nivel de fotodegradacion de oximetazolina HCl se reduce significativamente, incluso en presencia de excipientes desestabilizadores, tales como PVP o PEG.

[0066] La composition comprende ademas al menos un vehlculo, diluyente, excipiente o combinaciones de los mismos.

[0067] La oximetazolina es soluble en medio acuoso y no acuoso y por consiguiente, la solution de oximetazolina puede contener un vehlculo acuoso que comprende: 70 a 90% en peso/volumen de agua; 0,10 a 5,00% en peso/volumen de un alcohol aromatico; 0,01 a 0,3% en peso/volumen de un conservante antimicrobiano no mercurial; 0 a 10% en peso/volumen de un agente humectante; una cantidad suficiente de un tampon farmaceuticamente aceptable para mantener el pH de la composicion dentro del intervalo de aproximadamente 4,00 a 6,00; y/u otros agentes que se consideren necesarios para mejorar el sabor o para mejorar las capacidades funcionales del agente primario.

[0068] En una realization, la composicion farmaceutica se formula como de accion prolongada, formulation de liberation controlada. En otra realizacion, la composicion farmaceutica se formula como una formulacion de liberacion sostenida. En otra realizacion, la composicion farmaceutica es una formulacion bioadhesiva o una formulacion mucoadhesiva.

[0069] Las formulaciones de liberacion controlada o sostenida que permiten la liberacion prolongada o lenta de los componentes activos en un periodo de tiempo predeterminado se pueden formular usando procedimientos conocidos en la tecnica. Alternativamente, las composiciones se pueden formular como formulaciones de liberacion inmediata.

[0070] Las tecnicas para la formulacion y administracion de farmacos pueden encontrarse en "Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, PA, ultima edition, que se incorpora aqul por referencia.

[0071] Los ingredientes inertes (por ejemplo, excipiente o un vehlculo) y la forma de formulacion de las

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composiciones farmaceuticas son convencionales. El compuesto activo se formula en composiciones farmaceuticas y se administra en una variedad de formas apropiadas para el metodo de la invencion incluyendo, pero sin limitarse a llquidos, semisolidos, polvos, supositorios, soluciones pulverizables, gel, unguento, mousse, crema o pasta.

[0072] Los excipientes adecuados incluyen, pero no se limitan a lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma arabiga, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe y metilcelulosa.

[0073] Las formulaciones pueden incluir adicionalmente agentes lubricantes, tales como, talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y de suspension; agentes conservantes tales como hidroxibenzoatos de metilo y propilo.

[0074] Los excipientes adicionales que son particularmente adecuados para la fabricacion de supositorios, incluyen, pero no se limitan a, aceite de coco, manteca de cacao, polietilenglicol, propilenglicol, gelatina glicerinada, aceite vegetal hidrogenado, esteres de acido graso de polietilenglicoles, glicol de polietilenglicol tensioactivo, derivados de polioxietileno de monoestearato de sorbitan o estearato de polioxilo-40, y combinaciones de los mismos. Cada posibilidad es una realizacion separada de la invencion.

[0075] Las formas llquidas en las que las composiciones de la presente invencion se pueden incorporar, para la administracion a esflnter anal interno, el esflnter anal externo, en el interior del canal anal y el anodermo, incluyen soluciones acuosas, suspensiones acuosas u oleosas, y vehlculos farmaceuticos similares . El procedimiento para introducir las composiciones de la invencion en el recto y el colon puede implicar el uso de dispositivos de enema.

[0076] Las composiciones farmaceuticas adecuadas para aplicacion topica de acuerdo con la invencion incluyen formas de unguento, gel, mousse, gotas, emoliente, polvo, solucion, suspension, espuma, supositorio, crema, locion, pasta, spray, aerosol o aceite. Ejemplos de vehlculos adecuados incluyen, pero no se limitan a aquaphor, neobasa, propilenglicol, glicerina y similares. Las combinaciones de dos o mas de estos vehlculos tambien se pueden utilizar. Cada posibilidad es una realizacion separada de la invencion.

[0077] Otras formas adecuadas para la aplicacion topica de las composiciones farmaceuticas de la invencion incluyen bioadhesivos tales como formulaciones mucoadhesivas. La adherencia de la formulacion al tejido de la mucosa crea un contacto Intimo y prolongado en el sitio de administracion, lo que resulta en una mayor absorcion y de liberation controlada. Formulaciones mucoadhesivas incluyen generalmente pollmeros mucoadhesivos, tales como, poli reticulado (acido acrllico), monooleato de glicerilo, cloruro de polivinilo y monolinoleato de glicerilo. Mas information sobre formulaciones mucoadhesivas puede encontrarse en Edsman et al. (JPP, 2005, 57: 3-22), entre otros.

[0078] Los excipientes preferidos incluyen propilenglicol, polietilenglicol y similares, ya que estos compuestos previenen el crecimiento bacteriano en la composition.

[0079] En una realization, la composicion de la invencion se proporciona como una crema, a veces denominada como una emulsion. Cremas adecuadas pueden comprender, ademas del ingrediente activo, un agente de refuerzo, un modificador de la liberacion y un disolvente polar (agua o un sustituto de la misma).

[0080] El agente de refuerzo utilizado para cremas puede comprender un alcohol graso, que tiene una cadena de hidrocarburo que contiene 16 a 18 atomos de carbono y tiene un punto de fusion en estado puro de aproximadamente 45 a 65°C. Alternativamente, el agente de refuerzo puede ser alcohol cetllico, alcohol estearllico, o alcohol cetoestearllico, alcohol estearllico preferiblemente. Cada posibilidad es una realizacion separada de la invencion.

[0081] En este tipo de cremas, el modificador de liberacion puede comprender un alcohol graso, un eter de glicol de alcohol graso, o un ester de sorbitan de acido graso, que tiene una cadena hidrocarbonada que contiene de 12 a 18 atomos de carbono y que tiene un punto de fusion en estado puro de aproximadamente -10 a 40°C.

[0082] Alternativamente, el modificador de la liberacion puede ser dodecanol, tetradecanol, alcohol palmitoilo, alcohol oleico, alcohol linoleico, eter laurllico de polioxietileno, eter de polioxietileno de miristilo, eter de polioxietileno cetllico, eter de estearilo de polioxietileno, monolaurato de sorbitano, monooleato de sorbitano, o monooleato de glicerilo, oleilo preferiblemente alcohol. Cada posibilidad es una realizacion separada de la invencion.

[0083] En una crema preferida, el modificador de liberacion puede comprender un alcohol graso, que tiene una cadena hidrocarbonada que contiene de 12 a 18 atomos de carbono y que tiene un punto de fusion en estado puro de aproximadamente -10 a 40°C. Alternativamente, el modificador de la liberacion puede ser dodecanol, tetradecanol, alcohol de palmitoilo, alcohol oleico, o alcohol linoleico, preferentemente alcohol olellico.

[0084] El modificador de liberacion puede estar presente en la crema en una cantidad de aproximadamente 1 a 12% en peso, preferiblemente de aproximadamente 2 a 10% en peso, basado en el peso de la composicion.

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[0085] En la crema, agua o un sustituto de la misma esta presente. Sustitutos adecuados son glicerol o etanol. Cada posibilidad es una realization separada de la invention.

[0086] En otra realizacion, la composition de la invencion esta presente como un unguento. Dicha pomada puede comprender, ademas del ingrediente activo, el agente de refuerzo y modificador de la liberation, y un disolvente polar como se describe anteriormente. Cada posibilidad es una realizacion separada de la invencion.

[0087] En una pomada, el agente de refuerzo puede comprender un alcohol graso, que tiene una cadena de hidrocarburo que contiene 16 a 18 atomos de carbono y que tiene un punto de fusion en estado puro de aproximadamente 45 a 65°C. Alternativamente, el agente de refuerzo puede ser alcohol cetllico, alcohol estearllico, o alcohol cetoestearllico, alcohol estearllico preferiblemente. Cera emulsionante de cetomacrogol es una fuente de alcohol cetoestearllico y por lo tanto una forma conveniente de proporcionar un agente de refuerzo en el unguento.

[0088] El modificador de liberacion puede comprender un alcohol graso, un eter de glicol de alcohol graso, un ester alqullico de acido graso, un ester de glicerol de acido graso, o un ester de sorbitan de acido graso, que tiene una cadena hidrocarbonada que contiene de 12 a 18, atomos de carbono y que tiene un punto de fusion en estado puro de aproximadamente -10 a 40°C. Alternativamente, el modificador de la liberacion puede ser dodecanol, tetradecanol, alcohol palmitoilo, alcohol oleico, alcohol linoleico, eter laurllico de polioxietileno, eter de polioxietileno de miristilo, eter de polioxietileno cetllico, eter de estearilo de polioxietileno, monolaurato de sorbitano, monooleato de sorbitano, o monooleato de glicerilo, preferiblemente de alcohol de oleilo. Cada posibilidad es una realizacion separada de la invencion.

[0089] El modificador de la liberacion tambien puede comprender un alcohol graso, un eter de glicol de alcohol graso, o un ester de sorbitan de acido graso, que tiene una cadena hidrocarbonada que contiene de 12 a 18 atomos de carbono y que tiene un punto de fusion en estado puro de aproximadamente -10 a 40°C.

[0090] En algunas realizaciones, el modificador de la liberacion del unguento puede ser dodecanol, tetradecanol, alcohol de palmitoilo, alcohol de oleilo, o alcohol de linoleico. Cada posibilidad es una realizacion separada de la invencion.

[0091] El modificador de liberacion puede estar presente en la pomada en una cantidad de aproximadamente 5% a 15% en peso, o aproximadamente 8% a 12% en peso, basado en el peso de la composicion.

[0092] Cuando una preparation topica es una pomada, crema, gel o pasta en un tubo, las instrucciones de uso pueden recomendar una cantidad apropiada para utilizarse, por ejemplo, para exprimir aproximadamente 2-3 cm de preparacion del tubo. Una preparacion topica puede ser proporcionada en un recipiente que comprende una bomba y dispositivo de dosificacion medida para ayudar a la dosificacion correcta. En general, desde aproximadamente 0,5 a aproximadamente 3 ml, por ejemplo, aproximadamente 1 ml, es un volumen adecuado de una crema, gel o unguento para aplicacion topica. Sin embargo, al aplicar una preparacion topica, especialmente cuando se utiliza el dedo, a menudo es diflcil de administrar una dosis precisa. El uso de un aplicador puede dar una dosificacion mas precisa.

[0093] Las instrucciones de uso de la composicion farmaceutica de la presente invencion deben indicar el sitio recomendado de aplicacion, por ejemplo, si la preparacion se debe aplicar a la piel alrededor del ano o si la preparacion debe tambien insertarse en el ano. Preferiblemente, las instrucciones de uso de la composicion farmaceutica de la presente invencion deben indicar aun mas el regimen de dosis y el tratamiento recomendado.

[0094] En una realizacion, la composicion de la invencion puede comprender, aparte de oximetazolina, un agente seleccionado del grupo que consiste en: cloruro de benzalconio, alcohol bencllico, edetato disodico, carboximetilcelulosa sodica, celulosa microcristalina, polietilenglicol, povidona, fosfato dibasico de sodio, fosfato monobasico de sodio y agua. Cada posibilidad es una realizacion separada de la invencion.

[0095] La composicion de la invencion esta destinada al tratamiento de cualquier trastorno anorrectal, incluyendo, pero no limitado a, incontinencia fecal, fistula anorrectal, anastomosis rectal prolapsada y ileal bolsa-anal. Cada posibilidad es una realizacion separada de la invencion.

[0096] La anastomosis ileal bolsa-anal, tambien conocida como una bolsa ileo-anal, proctocolectomia restauradora, arrastre ileal-anal, j-bolsa, s-bolsa, w-bolsa o una bolsa interna, es un deposito interno construido para pacientes que se han sometido a la extirpation quirurgica del intestino grueso debido a una enfermedad o lesion.

[0097] La anastomosis ileal bolsa-anal generalmente se encuentra donde estaria normalmente el recto y se forma mediante el pliegue de los bucles de intestino delgado (ileon) y cosido o grapado. Las paredes internas se retiraron formando de este modo un deposito. El deposito entonces se cose o se grapa en el perineo donde se encontraba el recto.

[0098] Las enfermedades y condiciones del intestino grueso que pueden requerir de extirpacion quirurgica del

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intestino grueso incluyen: colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, poliposis adenomatosa familiar, cancer de colon y megacolon toxico.

[0099] El termino "tratamiento de un trastorno ano-rectal" tal como se utiliza aqul se refiere a cualquiera de los siguientes: la prevencion de la aparicion de un trastorno ano-rectal, reduccion o prevencion de la incontinencia fecal, aumento de la presion anal de reposo, manteniendo una alta presion anal en reposo durante al menos una hora, fortaleciendo los musculos del esflnter anal, previniendo de ese modo las fugas, la mejora de la sensacion del recto, aumentando el tono del esflnter pilorico, aumentando el tono del musculo liso del tracto gastrointestinal y aumentando el tono de un esflnter del tracto gastrointestinal. Cada posibilidad es una realizacion separada de la invencion.

[0100] Se ha de entender que "la presion alta anal de reposo", como se usa en el presente documento no se limita necesariamente a un valor particular o medios de medicion, sino mas bien se refiere a una presion de contraction anal requerida para evitar fugas fecales.

[0101] El metodo de la invention puede comprender ademas la terapia combinada, es decir, una combination de dos compuestos terapeuticos para el tratamiento de un paciente aquejado de un trastorno ano-rectal. Por lo tanto, el metodo de la invencion puede incluir ademas la administration de al menos un agente terapeutico adicional en combinacion con la oximetazolina. El agente terapeutico adicional puede incluir cualquiera o mas de los siguientes agentes: inhibidor de la sintasa de oxido nlrico (ON), prostaglandina F2a, dopamina, morfina, loperamida, ®- bloqueantes, valproato de sodio, fosfato de codelna y 5-hidroxitriptamina. Cada posibilidad es una realizacion separada de la invencion.

[0102] Ejemplos de prostaglandina F2a adecuada incluyen dinoprost y carboprost. Ejemplos de inhibidores adecuados de sintasa ON incluyen NG-monometilo-L-arginina (L-NMMA), y NG-nitro-L-arginina metil ester (L-NAME).

[0103] Las prostaglandinas, ademas de tromboxanos y leucotrienos se derivan a partir de acidos grasos poliinsaturados de 20 carbonos y se denominan colectivamente eicosanoides. Prostaglandinas F2a se derivan in vivo de la prostaglandina endoperoxida H2 que a su vez se deriva de leucotrienos. Cllnicamente, prostaglandinas F2a, tales como, dinoprost y carboprost, se utilizan como estimulantes uterinos en la interruption del embarazo, aborto retenido o induction del parto.

[0104] La presente invencion abarca ademas metodos para tratar un trastorno ano-rectal mediante la administracion a un sujeto en necesidad de una terapia combinada que comprende oximetazolina o un derivado o sal farmaceuticamente aceptable del mismo y un agente terapeutico adicional seleccionado del grupo que consiste en: Inhibidor de la sintasa ON, prostaglandina F2a, dopamina, morfina, loperamida, p-bloqueantes, valproato de sodio, fosfato de codelna y 5-hidroxitriptamina.

[0105] En alguna realizacion, la oximetazolina y el agente terapeutico adicional se administran en intervalos fijos, a intervalos variables, de forma secuencial o simultaneamente. Cada posibilidad es una realizacion separada de la invencion. Ademas, la oximetazolina y el agente terapeutico adicional se pueden administrar en una forma de dosificacion unica.

[0106] Cuando se administre sola o en combinacion con otro ingrediente activo, el efecto terapeutico de oximetazolina en el ano-rectal trastornado se mantiene durante al menos 4 horas, o incluso durante al menos 5 horas.

[0107] De acuerdo con aspectos adicionales, la presente invencion proporciona kits adecuados para su uso en metodos de tratamiento de trastornos ano-rectales en un sujeto. Por lo tanto, en otra realizacion, se proporciona un kit que comprende (a) una primera forma de dosificacion que comprende oximetazolina o un derivado o sal farmaceuticamente aceptable; y (b) medios de recipiente para contener la forma de dosificacion.

[0108] El kit puede comprender ademas una segunda forma de dosificacion que comprende un agente terapeutico seleccionado del grupo que consiste en: sintasa de inhibidor ON, prostaglandina F2a, dopamina, morfina, loperamida, p-bloqueantes, valproato de sodio, fosfato de codelna y 5-hidroxitriptamina.

[0109] De acuerdo con algunas formas de realizacion, la primera y la segunda forma de dosificacion estan contenidas en un solo contenedor. Segun otras realizaciones, la primera forma de dosificacion y la segunda forma de dosificacion estan contenidas en recipientes separados.

[0110] La concentration eficaz de oximetazolina para tratar el trastorno ano-rectal esta normalmente dentro del intervalo de 0,05 a 1%, o dentro del rango de 0,08 a 0,8%, o aproximadamente el 0,5% o aproximadamente 0,1%.

[0111] Los ejemplos de formas de dosificacion para la composition farmaceutica de la presente invencion se describen anteriormente. Para la administracion rectal, las formas de dosificacion incluyen, por ejemplo, comprimidos, capsulas y supositorios. Un dispositivo de dosificacion medida se puede proporcionar, por ejemplo, un

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dispositivo de bomba, para la dosificacion de un volumen predeterminado de una composicion topica, por ejemplo, una crema, pomada o gel.

[0112] Los siguientes ejemplos se presentan con el fin de ilustrar mas completamente algunas realizaciones de la invencion. Deben, de ninguna manera interpretarse, sin embargo, como limitantes del amplio alcance de la invention.

EJEMPLOS

EJEMPLO 1: El efecto de agonista alfa en la presion anal de reposo

[0113] Se prepararon preparaciones de hidrocloruro de fenilefrina y oximetazolina. La oximetazolina se disolvio primero en propilenglicol y despues se anadio a polietilenglicol 1500 para obtener una solution en la concentration de 1 mg/l ml.

[0114] Las preparaciones se administraron intraanalmente. Las dosis se expresan tanto como un volumen de una concentracion de la solucion de farmaco como tambien como miligramos de ingrediente activo.

[0115] La presion anal de reposo se determino por manometrla anorrectal para la medicion de la contractilidad en el ano y el recto mediante el cateter ManoScan 360TM (Sierra Scientific Instruments).

[0116] Los voluntarios sanos, hombres y mujeres de 18 a 55 anos recibieron dosis intraanal de 40 mg (40 mL) o 80 mg (80 mL) de fenilefrina o una dosis de 1 mg de oximetazolina (1 mL; 0,1%). Ninguno de los voluntarios tenia slntomas de incontinencia anal ni cirugla anal anterior y se presumla que tenlan esflnteres anales internos y externos intactos. Pre-tratamiento significa que la presion media de reposo era de 85 mmHg para el grupo de feniefrina de 40 mg, y 81 mmHg para el grupo de fenilefrina de 80 mg.

[0117] Despues de la aplicacion de las dosis mencionadas anteriormente de fenilefrina y oximetazolina, se determino la presion anal de reposo en los siguientes intervalos de tiempo: para el ensayo de fenilefrina - antes de la administration de fenilefrina y 60, 120 y 240 minutos despues, y para el ensayo de oxietazolina - antes de la administration y 60, 180 y 300 minutos despues de la aplicacion. Los resultados se resumen en las Tablas 1 y 2 a continuation y en la Figura 1.

Tabla 1. La presion anal de reposo tras la administracion de fenilefrina.

Tiempo (minutos)

Presion anal de reposo (mmHg) Cambio relativo a T = 0

Fenilefrina (40 mg)

Fenilefrina (80 mg) Fenilefrina (40 mg) Fenilefrina (80 mg)

0

85 81

0

0

90

95 103,5 10 22,5

180

92,5 87,75 7,5 6,75

240

83,25 80,25 0 (+1,75) 0 (+1,75)

Tabla 2. Presion anal de reposo tras la administracion de oximetazolina.

Tiempo (min.)

Presion anal de reposo (mmHg) Cambio relativo a T = 0

0

75

0

60

93 18

180

103 28

300

102 27

[0118] Un aumento pronunciado en la presion maxima de reposo, a unos 30 mmHg respecto a la presion antes del tratamiento, se observo para el tratamiento con oximetazolina (Fig. 1). Un menor aumento de la presion anal se obtuvo con 80 mg de fenilefrina (aumento maximo de 22,5 mmHg) y un aumento mucho menor de la presion, con un aumento maximo de 10 mmHg, se observo en el tratamiento con 40 mg de fenilefrina.

[0119] La presion aumentada obtenida tras el tratamiento con oximetazolina se mantuvo durante la duration de la grabacion, es decir, durante al menos 5 horas. Sin embargo, la presion aumentada obtenida con 80 mg de fenilefrina se redujo dentro de 3 horas casi a la presion obtenida antes del tratamiento. Ademas, en menos de 5 horas, la presion anal de reposo se dejo caer a la presion observada antes del tratamiento.

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[0120] El tratamiento con 40 mg de fenilefrina alcanzo un aumento muy bajo en relacion a la presion antes del tratamiento (un aumento de 10 mmHg) que se redujo gradualmente y alcanzo la presion anal de reposo inicial (pre- tratamiento) dentro de menos de 5 horas.

[0121] Los resultados ponen de manifiesto la superioridad de oximetazolina en la fenilefrina. Oximetazolina, a una dosis baja de 1 mg, indujo un mejor efecto (un aumento marcado en la presion anal de reposo) que se mantuvo durante mucho tiempo (durante al menos 5 horas), en comparacion con el efecto ejercido por la fenilefrina en dosis tan altas como 40 mg y 80 mg.

EJEMPLO 2: El efecto cardiaco de oximetazolina

[0122] El efecto de la oximetazolina en parametros cardlacos se examino en cuatro sujetos humanos sanos. Los resultados se presentan en la Tabla 3.

Tabla 3. Parametros de presion anal de reposo y cardlacos

Parametro fisiologico

Dosis de oximetazolina

0,01%

0,1% 0,5%

Cambio en la presion anal de reposo (mm Hg)

11 18,5 24,75

Cambio en la presion sangulnea diastolica (mm Hg)

2 0 1

Cambio de la frecuencia cardiaca (latidos/min)

-3 0 1

Cambio en la presion arterial sistolica (mm Hg)

6 5 3

[0123] El cambio en la presion anal de reposo con respecto a la llnea de base, en respuesta a la dosis de 0,1% y 0,5%, era estadlsticamente significativo.

[0124] Los resultados indican que dosis bajas de oximetazolina son altamente efectivas en la induccion de un aumento significativo de la presion anal de reposo, estas dosis no inducen ningun efecto secundario cardiovascular.

Claims (15)

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   Reivindicaciones

   1. Una composicion farmaceutica que comprende como ingrediente activo una oximetazolina o una sal farmaceuticamente aceptable o derivado de la misma para uso en el tratamiento de un trastorno ano-rectal, en el que la concentracion del ingrediente activo esta dentro del intervalo de 0,05% a 1%.
2. 2. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que el ingrediente activo es hidrocloruro de oximetazolina; o

   en la que la composicion comprende ademas al menos un vehlculo, diluyente, excipiente o sus combinaciones.
3. 3. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la reivindicacion 1,

   en la que la composicion farmaceutica de oximetazol se selecciona del grupo que consiste en:

   formulacion de accion prolongada, de liberation controlada, una formulation de liberation sostenida, formulation bioadhesiva, formulacion mucoadhesiva, y una formulacion de liberacion lenta; o

   en la que la composicion esta en una forma de dosificacion seleccionada del grupo que consiste en:

   gel, crema, pasta, supositorio de pulverization, mousse, emoliente, polvo, solution, suspension y espuma.
4. 4. La composicion farmaceutica segun la reivindicacion 1, en la que el trastorno anorrectal se selecciona del grupo que consiste en: incontinencia fecal, fistula anorrectal, anastomosis rectal prolapsada y ileal bolsa-anal, preferiblemente incontinencia fecal.
5. 5. La composicion farmaceutica segun la reivindicacion 1, en la que el tratamiento de un trastorno ano-rectal se selecciona del grupo que consiste en: la prevention de la aparicion de un trastorno, la reduction o prevention de la incontinencia fecal ano-rectal, el aumento de la presion anal de reposo, manteniendo una alta presion anal en reposo durante al menos una hora, fortaleciendo los musculos del esflnter anal evitando as! fugas y mejorando la sensacion del recto.
6. 6. La composicion farmaceutica para uso segun la reivindicacion I que comprende ademas uno o mas agentes terapeuticos adicionales en combination con la oximetazolina.
7. 7. La composicion oximetazol farmaceutica para su uso segun la reivindicacion 6, en la que el agente terapeutico adicional se selecciona del grupo que consiste en: oxido nltrico (inhibidor de la sintasa de ON), prostaglandina F2a, dopamina, morfina, loperamida, p-bloqueantes, valproato de sodio, fosfato de codelna y 5-hidroxitriptamina.
8. 8. La composicion de oximetazol farmaceutica para su uso segun la reivindicacion 1, en la que la concentracion del ingrediente activo esta dentro del intervalo de 0,08 a 0,8%.
9. 9. La composicion de oximetazol farmaceutica para su uso segun la reivindicacion 1, en la que la composicion farmaceutica es eficaz durante al menos 4 horas.
10. 10. La composicion de oximetazol farmaceutica para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para uso en el tratamiento de un trastorno ano-rectal en combinacion con un agente terapeutico adicional seleccionado del grupo que consiste en: inhibidor de sintasa de ON, prostaglandina F2a, dopamina, morfina, loperamida, p-bloqueantes, valproato de sodio, fosfato de codelna y 5-hidroxitriptamina.
11. 11. La composicion farmaceutica para uso segun la reivindicacion 10,

    en la que la oximetazolina y el agente terapeutico adicional se administran en intervalos fijos, en intervalos variables, secuencialmente o al mismo tiempo; o

    en la que la oximetazolina y el agente terapeutico adicional se encuentran en una forma de dosificacion unica, o en la que el tratamiento es eficaz durante al menos 4 horas.
12. 12. La composicion de oximetazol farmaceutica para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en combinacion con un agente terapeutico adicional seleccionado del grupo que consiste en:

    inhibidor de sintasa de ON, prostaglandina F2a, dopamina, morfina, loperamida, p-bloqueantes, valproato de sodio, fosfato de codelna y 5-hidroxitriptamina.
13. 13. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la reivindicacion 12,

    en la que la oximetazolina y el agente terapeutico adicional se administran en intervalos fijos, intervalos variables, secuencialmente o al mismo tiempo; o

    en la que la oximetazolina y el agente terapeutico adicional se encuentran en una unica forma de dosificacion; o en la que el tratamiento es eficaz durante al menos 4 horas.

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14. 14. La composition farmaceutica para uso de acuerdo con la reivindicacion 1 contenida en un kit para tratar un trastorno ano-rectal en un sujeto en necesidad del mismo que comprende (a) una primera forma de dosificacion que comprende oximetazolina o una sal farmaceuticamente aceptable o derivado de la misma, en la que la concentration de oximetazolina en la primera forma de dosificacion esta dentro del intervalo de 0,05 a 1%; y (b) medios para el almacenamiento de la forma de dosificacion.
15. 15. La composition farmaceutica para uso de acuerdo con la reivindicacion 1 contenida en un kit de la reivindicacion 14,

    el kit comprende ademas una segunda forma de dosificacion que comprende un agente terapeutico seleccionado del grupo que consiste en: sintasa de inhibidor de ON, prostaglandina F2a, dopamina, morfina, loperamida, p- bloqueantes, valproato sodico, fosfato de codeina y 5-hidroxitriptamina; o

    en la que dicha primera y segunda forma de dosificacion estan contenidas en un unico recipiente; o

    en la que la primera forma de dosificacion y la segunda forma de dosificacion estan contenidas en recipientes

    separados; o

    en la que la primera forma de dosificacion comprende hidrocloruro de oximetazolina.

    Preside mmHg

    FIGURA 1

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    imagen1

    0 100 200 3 (5b 400

    minutes