ES2629340T3 - Conjugados de N-alcoxiamida como agentes para obtención de imágenes - Google Patents
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Abstract
Un compuesto que tiene la estructura,**Fórmula** o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Description
En una undécima realización o, r, s, t, v, w, x e y son cada uno 1.
La presente invención también da a conocer agentes diagnósticos que comprenden un compuesto de la invención; y un agente para obtención de imágenes unido al por lo menos un resto quelante. En algunas realizaciones de la invención, el agente para obtención de imágenes es una sustancia ecogénica, un indicador óptico, un absorbente de 5 neutrones de boro, un ion de metal paramagnético, un metal ferromagnético, un radioisótopo emisor de rayos gamma, un radioisótopo de emisión de positrones o un absorbente de rayos x. En un conjunto de realizaciones de la invención, el agente para obtención de imágenes es un ion de metal paramagnético. En una realización particular de la invención, el ion de metal paramagnético es Gd(III). En otro conjunto de realizaciones de la invención, el agente para obtención de imágenes es un radioisótopo de emisión de gamma o un radioisótopo de emisión de positrones
10 seleccionado entre 111In, 62Cu, 64Cu, 67Ga, 68Ga, y 153Gd.
En una realización de la invención, el agente diagnóstico tiene la estructura,
En otra realización de la invención, el agente diagnóstico tiene la estructura,
En otra realización de la invención, el agente diagnóstico tiene la estructura,
20 En otra realización de la invención, el agente diagnóstico tiene la estructura,
8
A3a, A3b, A3c y A3d son cada uno N; A1a es un enlace a L2; A1b, A1c y A1d son cada uno -CO2H; Ea, Ec, Eg y Ee son cada uno CH2; y Eb, Ed, Ef y Eh son cada uno alquileno C2. En otra realización of la presente descripción, el quelante es de la fórmula:
en donde
A1a es -N(R26)2; 10 A1b es NHR19;
E es un enlace;
R19 es un enlace a L2; y
En algunas realizaciones, el resto quelante comprende una de las siguientes estructuras,
Tal como se emplean en la presente memoria, los términos "auxiliar" y "coligandos" se refieren a ligandos que sirven para completar la esfera de coordinación del radionúclido junto con el quelante del reactivo. Para compuestos radiofarmacéuticos que comprenden un sistema de ligandos binarios, la esfera de coordinación del radionúclido comprende uno o más quelantes de uno o más reactivos y uno o más auxiliares o coligandos, siempre que haya un 20 total de dos tipos de ligandos o quelantes. Por ejemplo, un compuesto radiofarmacéutico comprendido por un quelante de un reactivo y dos de los mismos auxiliares o coligandos y un compuesto farmacéutico que comprende dos quelantes de uno o dos reactivos y un auxiliar o coligando se considera que ambos comprenden sistemas de ligandos binarios. Para compuestos radiofarmacéuticos que comprenden un sistema de ligando ternario, la esfera de coordinación de radionúclidos comprende uno o más quelantes de uno o más reactivos y uno o más de dos tipos
25 distintos de auxiliares o coligandos, siempre que haya un total de tres tipos de ligandos o quelantes. Por ejemplo, se considera que un compuesto radiofarmacéutico comprendido por un quelante de un reactivo y dos auxiliares o coligandos distintos comprende un sistema de ligandos ternario.
Los auxiliares o coligandos útiles en la preparación de compuestos radiofarmacéuticos y en kits de diagnóstico útiles para la preparación de dichos compuestos radiofarmacéuticos comprenden uno o más átomos donantes de oxígeno, 30 nitrógeno, carbono, azufre, fósforo, arsénico, selenio, y telurio. Un ligando puede ser un ligando de transferencia en la síntesis de un compuesto radiofarmacéutico y también servir como auxiliar o coligando en otro compuesto
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radiofarmacéutico. Si un ligando se denomina de transferencia o auxiliar o coligando depende de si el ligando permanece en la esfera de coordinación de radionúclidos, lo que se determina por la química de coordinación del radionúclido y el quelante del reactivo o reactivos.
Tal como se emplea en la presente memoria, la expresión "agente diagnóstico" se refiere a un compuesto que se puede emplear para detectar, obtener imágenes y/o vigilar la presencia y/o progresión de una o más afecciones, trastorno patológicos y/o enfermedades. Se ha de entender que todos los compuestos de la presente invención que contienen un agente para obtención de imágenes son agentes diagnósticos. Por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I-A), en donde uno de D1 y D2 es un agente para obtención de imágenes, es un agente diagnóstico.
La expresión "técnica de obtención de imágenes para diagnóstico", tal como se emplea en la presente memoria, se refiere a un procedimiento utilizado para detectar un agente diagnóstico.
La expresión "kit diagnostico" y el término "kit", tal como se emplean en la presente memoria, se refieren a un conjunto de componentes en uno o más viales que utiliza un profesional en una clínica o ámbito de farmacia para sintetizar agentes diagnósticos. El kit provee todos los componentes necesarios para sintetizar y usar los agentes diagnósticos (excepto aquellos que se encuentran comúnmente disponibles para el profesional, como agua o disolución salina para inyección), tales como una disolución del agente para obtención de imágenes o su precursor, equipos para calentar durante la síntesis del agente diagnóstico, equipos necesarios para administrar el agente diagnóstico al paciente, como jeringas y protectores (si se requieren), y equipos para obtención de imágenes.
El término "resto de obtención de imágenes", tal como se emplea en la presente memoria, se refiere a una porción o porciones de una molécula que contienen un agente de obtención de imágenes. El término "agente de obtención de imágenes", tal como se emplea en la presente memoria, se refiere a un elemento o grupo funcional en un agente diagnóstico que permite la detección, adquisición de imágenes y/o monitoreo de la presencia y/o progresión de una
o más afecciones, trastornos patológicos y/o enfermedades. El agente de obtención de imágenes puede estar unido al agente diagnóstico mediante un enlace, como un enlace covalente, un enlace iónico, un enlace hidrógeno o un enlace dativo (p. ej., formación de complejo o quelación entre iones de metal y ligandos monodentados o multidentados). Por ejemplo, el agente para obtención de imágenes puede ser un ion de metal paramagnético unido al agente diagnóstico por quelación del ion de metal a un ligando monodentado o multidentado (p. ej., resto quelante) del agente diagnóstico. El resto de obtención de imágenes puede contener un enlazador, L3, que conecta el agente para obtención de imágenes al resto molecular madre. Los ejemplos de grupos L3 adecuados incluyen grupos alquileno de cadena lineal o ramificada, -C(O)-.
El agente de obtención de imágenes puede ser una sustancia ecogénica (o bien líquida o gaseosa), un isótopo no metálico, un indicador óptico, un absorbente de neutrones de boro, un ion de metal paramagnético, un metal ferromagnético, un radioisótopo de emisión de gamma, un radioisótopo de emisión de positrones o un absorbente de rayos x.
Los gases ecogénicos adecuados incluyen un gas hexafluoruro de azufre o perfluorocarbono, como perfluorometano, perfluoroetano, perfluoropropano, perfluorobutano, perfluorociclobutano, perfluoropentano o perfluorohexano.
Los isótopos no metálicos adecuados incluyen 11C, 14C, 13N, 18F, 123I, 124I, cualquier 125I.
Los indicadores ópticos adecuados incluyen un indicador fluorescente y grupos quimioluminiscentes.
Los radioisótopos adecuados incluyen 99mTc, 95Tc, 111In, 62Cu, 64Cu, 67Ga, 68Ga y 153Gd. En una realización específica de la presente invención, los radioisótopos adecuados incluyen 111In, 62Cu, 64Cu, 67Ga, 68Ga y 153Gd.
Los iones metálicos paramagnéticos adecuados incluyen: Gd(III), Dy(III), Fe(III) y Mn(II).
Los absorbentes de rayos X adecuados incluyen: Re, Sm, Ho, Lu, Pm, Y, Bi, Pd, Gd, La, Au, Yb, Dy, Cu, Rh, Ag, Ir e
I.
Tal como se emplea en la presente memoria, el término "metalofarmacéutico" significa un compuesto farmacéutico que comprende un metal. El metal es el origen de la señal susceptible de obtención de imágenes en las aplicaciones diagnósticas y la fuente de la radiación citotóxica en aplicaciones radioterapéuticas.
El término "radiofarmacéutico", tal como se emplea en la presente memoria, se refiere a un compuesto metalofarmacéutico en el que el metal es un radioisótopo.
Tal como se emplea en la presente memoria, la frase "farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos, agentes diagnósticos, materiales, composiciones y/o formulaciones que son, dentro del criterio médico seguro, adecuados para uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, y que proporcionan a una relación razonable riesgo/beneficio.
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Los compuestos y/o agentes diagnósticos de la presente invención pueden existir como sales farmacéuticamente aceptables. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable", tal como se emplea en la presente memoria, representa sales o formas zwitteriónicas de los compuestos y/o agentes diagnósticos de la presente invención que son solubles o dispersables en agua o aceite, que son, dentro del alcance del criterio médico seguro, adecuadas para uso en contacto con los tejidos de los pacientes sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación en forma proporcional a una relación razonable riesgo/beneficio, y que son eficaces para el uso destinado. Las sales se pueden preparar durante el aislamiento y la purificación finales de los compuestos y/o agentes diagnósticos o por separado, sometiendo a reacción un átomo de nitrógeno adecuado con un ácido adecuado. Las sales de adición de ácido representativas incluyen acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, glicerolfosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, formiato, fumarato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, mesitilenosulfonato, metanosulfonato, naftilenosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilproprionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tricloroacetato, trifluoroacetato, fosfato, glutamato, bicarbonato, para-toluenosulfonato, y undecanoato. Los ejemplos de ácidos que se pueden emplear para formar sales de adición farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico, y ácidos orgánicos tales como oxálico, maleico, succínico y cítrico.
Las sales de adición básicas se pueden preparar durante el aislamiento y la purificación finales de los compuestos y/o agentes diagnósticos, sometiendo a reacción un grupo carboxi con una base adecuada tal como hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión de metal o con amoníaco o una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Los cationes de sales farmacéuticamente aceptables incluyen litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio, además de cationes de amina cuaternaria no tóxica tales como amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina, tributilamina, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, diciclohexilamina, procaína, dibencilamina, N,N-dibencilfentilamina y N,N'dibenciletilendiamina. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de estas sales de adición de base incluyen etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, meglumina, piperidina y piperazina.
En algunas realizaciones, los compuestos y/o agentes diagnósticos descritos en este documento se pueden proporcionar en ausencia de un contraion (p. ej., como una base libre).
Tal como se emplea en la presente memoria, el término "reactivo" significa un compuesto de la presente descripción capaz de dirigir la transformación hacia un agente diagnóstico de esta descripción. Los reactivos se pueden utilizar directamente para la preparación de los agentes diagnósticos de la presente descripción o pueden ser un componente en un kit de la presente descripción.
Tal como se emplea en la presente memoria, la expresión "auxiliar de liofilización" significa un componente que tiene propiedades físicas favorables para la liofilización, como la temperatura de transición vítrea, y se añade a la formulación para mejorar las propiedades físicas de la combinación de todos los componentes de la formulación para liofilización.
Tal como se emplea en la presente memoria, la frase "auxiliar de solubilización" es un componente que mejora la solubilidad de uno o más de otros componentes en el medio requerido para la formulación.
Tal como se emplea en la presente memoria, la frase "auxiliar de estabilización" significa un componente que se añade al compuesto metalofarmacéutico o al kit diagnóstico o bien para estabilizar el compuesto metalofarmacéutico
o para prolongar la semivida del kit antes de usarlo. Los auxiliares de estabilización pueden ser antioxidantes, agentes reductores o depuradores radicales y pueden proveer estabilidad mejorada sometiendo a reacción con especies que degradan otros componentes o el compuesto metalofarmacéutico.
El término "estable", tal como se emplea en la presente memoria, se refiere a compuestos y/o agentes diagnósticos que poseen la capacidad de permitir la fabricación y que mantienen su integridad por un período de tiempo suficiente para que sean útiles para los fines que se detallan en la presente invención. Típicamente, los compuestos y/o agentes diagnósticos de la presente descripción son estables a una temperatura de 40 °C o menos en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas durante por lo menos una semana.
El término "tampón", tal como se emplea en la presente memoria, se refiere a una sustancia utilizada para mantener el pH de la mezcla de reacción entre aproximadamente 3 y aproximadamente 10.
El término "estéril", tal como se emplea en la presente memoria, significa libre de o que usa un método para mantener libre de microorganismos patológicos.
Tal como se emplea en la presente memoria, el término "agente bacteriostático" significa un componente que inhibe el crecimiento de bacterias en una formulación o bien durante su almacenamiento antes del uso o después de usar un kit diagnóstico para sintetizar un agente diagnóstico.
El término "vehículo", tal como se emplea en la presente memoria, se refiere a un adyuvante que se puede administrar a un paciente, junto con los compuestos y/o agentes diagnósticos de esta descripción que no destruye
21
Síntesis de complejos de gadolinio [153Gd]
El siguiente procedimiento es representativo del modo en que se preparan los complejos de gadolinio de los ejemplos anteriormente mencionados. Los valores de pureza radioquímica para cada complejo se exponen en la Tabla 2.
5 Usando un vial protegido con plomo, una disolución del producto del Ejemplo 2 (0,350 mg, 0,336 µmol) en NH4OAc 0,5 M (0,850 ml) se trató con [153Gd]GdCl3 (75 µl de una disolución 12,5 mCi/µl en HCl 0,5 N) en una porción a 22 °C. El vial se tapó usando un tapón de goma, se protegió con un aro obturador de aluminio, luego se calentó hasta 95 °C (baño de H2O) y se mantuvo 20 min. Después de enfriar hasta 22 °C, se extrajo una alícuota de 25 µl y se analizó por HPLC para confirmar la conversión completa. La mezcla de reacción bruta se purificó luego por HPLC en
10 una columna Phenomenex Cosmosil C 18 (4,6 x 250 mm) usando un gradiente de 6,7%/min de 0-100% MeCN a 1 ml/min con detección usando los módulos INUS β-Ram y PDA (220 nm); se empleó NH4OAc 25 mM como el componente acuoso. Las fracciones que contenían el producto se recogieron, se concentraron a presión reducida y se analizaron usando el método anteriormente mencionado para determinar la pureza radioquímica.
Tabla 2. Datos de caracterización para los Ejemplos 37-64
- precursor (como se muestra en el Ejemplo núm.
- Ejemplo núm. % RCP
- 1
- 37 100
- 2
- 38 100
- 3
- 39 100
- 4
- 40 100
- 5
- 41 95,0
- 6
- 42 98,7
- 7
- 43 99,1
- 8
- 44 96,6
- 9
- 45 99,3
- 10
- 46 74,5
- 11
- 47 96,3
- 12
- 48 68,2
- 13
- 49 100
- 14
- 50 100
- 15
- 51 100
- 16
- 52 95,4
- 17
- 53 80,0
- 18
- 54 100
- 19
- 55 100
70
- precursor (como se muestra en el Ejemplo núm.
- Ejemplo núm. % RCP
- 20
- 56 100
- 21
- 57 96,9
- 22
- 58 98,8
- 23
- 59 94,5
- 24
- 60 100
- 25
- 61 100
- 26
- 62 100
- 27
- 63 100
- 28
- 64 100
Ejemplo 65
Ensayo de unión de vasos sanguíneos ex-vivo
Se obtuvo aorta que contenía placa aterosclerótica de conejos blancos de Nueva Zelanda con lesión de balón en la
5 aorta abdominal aorta y se los dispuso en una dieta de alto contenido graso (0,5% colesterol) durante 16-22 semanas. Se produjo lesión vascular con un catéter Fogarty 4-F a lo largo de la aorta abdominal y la arteria ileofemoral derecha. Este procedimiento genera el desarrollo de una lesión compleja acelerada con un núcleo rico en lípido cubierto por una cubierta fibrosa en conejos. Los cortes de aorta recogidos (0,5 cm) se incubaron con 0,135 µCi de compuesto marcado con 153Gd diluido en disolución salina tamponada con fosfato (450 µl) durante 2 h a 37
10 °C. El sobrenadante se eliminó y analizó por HPLC para ensayar la estabilidad del compuesto. El corte de tejido se lavó luego con disolución tamponada con fosfato (3 x 10 ml), luego se resuspendió (10 ml) e incubó a 37 °C por 1 hora más. El sobrenadante después se eliminó, se repitió el procedimiento de lavado, y el tejido finalmente se contó en un contador gamma. La cantidad de compuesto unido al tejido se determinó como el porcentaje de la actividad inicial de acuerdo con la siguiente fórmula:
Los datos para el porcentaje de compuesto unido a la aorta que contiene placa se exponen en la Tabla 3.
Tabla 3: Datos de unión a los vasos sanguíneos ex-vivo
- ejemplo núm.
- % unión
- 37
- 12,8
- 38
- 19,1
- 39
- 15,8
- 40
- 7,2
- 41
- 28,7
- 42
- 17,9
71
- ejemplo núm.
- % unión
- 43
- 27,1
- 44
- 27,3
- 45
- 14,4
- 46
- 0,9
- 47
- 6,6
- 49
- 9,1
- 50
- 24,2
- 52
- 6,9
- 57
- 30,6
- 58
- 7,3
- 59
- 5,2
- 60
- 30,9
- 61
- 19,9
- 62
- 17,1
- 63
- 11,7
Ejemplo 66
Estudios de absorción de aorta en ratones apoE in vivo
El ratón deficiente de apolipoproteína E (ApoE) es un modelo de hipercolesterolemia que desarrolla lesiones
5 ateroscleróticas en la arteria braquiocefálica, el arco aórtico y la aorta abdominal. Los ratones se alimentaron con una dieta rica en grasas para acelerar la formación de placa, y los compuestos se ensayaron en los ratones entre 35-42 semanas a dieta. Los compuestos de ensayo se administraron a 0,3-0,4 mCi/kg a ratones anestesiados en una inyección en bolo individual mediante la vena del rabo. Se extrajeron muestras de sangre mediante el rabo 0-30 min después de la inyección para análisis de farmacocinética, y los ratones se sometieron a eutanasia con CO2 a los
10 60 min para recoger los tejidos. Se lavó primero la aorta con disolución salina mediante la salida del ventrículo izquierdo a través de la vena femoral, después se extrajeron del corazón hacia la bifurcación renal; se tomaron también muestras biológicas adicionales (sangre, músculo, hígado, riñón, bilis, orina, corazón, fémur, órgano reproductor, pulmón, bazo y tronco braquiocefálico). Todas las muestras se pesaron y ensayaron para radiactividad; la absorción se expresa como porcentaje de la dosis inyectada por gramo de tejido (%ID/g). La absorción de la
15 aorta, las relaciones aorta a sangre y las relaciones aorta a corazón se resumen en la Tabla 4.
Tabla 4. Absorción de aorta de ratón ApoE, relaciones de corazón a aorta y sangre a aorta
- ejemplo núm.
- absorción de aorta (%ID/g) aorta:corazón aorta:sangre
- 37
- 10,4±1,4 16,2 4,2
- 38
- 11,6±0,8 20,5 5,5
72
- ejemplo núm.
- absorción de aorta (%ID/g) aorta:corazón aorta:sangre
- 39
- 6,1±0,4 13,6 11,4
- 40
- 3,6±0,3 8,4 3,4
- 41
- 2,0±0,1 20,4 7,2
- 42
- 8,1±1,1 18,0 8,0
- 43
- 6,0±1,7 9,0 2,7
- 44
- 8,4±0,2 12,5 3,2
- 45
- 9,0±0,2 12,1 2,1
- 46
- 0,9±0,2 4,9 1,1
- 47
- 4,7±0,4 4,8 0,7
- 49
- 4,9±0,2 22,9 5,5
- 50
- 10,4±2,4 13,5 3,7
- 52
- 6,1±1,2 9,2 2,0
- 53
- 1,5±0,1 4,2 0,8
- 54
- 2,5±0,5 5,3 1,2
- 55
- 3,0±2,3 8,8 1,0
- 56
- 8,5±1,8 21,2 5,5
- 57
- 11,1±0,3 17,8 5,0
- 58
- 6,1±0,2 17,9 6,5
- 59
- 8,2±1,3 15,4 3,7
- 60
- 18,4±2,4 25,2 9,8
- 61
- 19,3±0,2 20,4 10,9
- 62
- 11,8±1,4 22,2 5,7
- 63
- 8,7±0,4 13,0 6,0
Ejemplo 67
Estudios de absorción de aorta de conejo in vivo
Se indujo aterosclerosis en ratones macho de Nueva Zelanda (3 kg) con lesión endotelial de balón aórtico (ver más arriba) seguida de alimentación con una dieta de 0,5% colesterol por 22 semanas. Los compuestos de ensayo se administraron a 0,01-0,05 mCi/kg a conejos anestesiados en una inyección por bolo individual mediante la vena de la oreja marginal. Se tomaron muestras de sangre de la arteria de la oreja central 0, 2, 5, 7, 10, 15, 30 y 60 min 73
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