ES2623503T3 - Composiciones para tratar náuseas y vómitos mediados centralmente - Google Patents

Composiciones para tratar náuseas y vómitos mediados centralmente Download PDF

Info

Publication number
ES2623503T3
ES2623503T3 ES14151678.1T ES14151678T ES2623503T3 ES 2623503 T3 ES2623503 T3 ES 2623503T3 ES 14151678 T ES14151678 T ES 14151678T ES 2623503 T3 ES2623503 T3 ES 2623503T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
netupitant
dose
palonosetron
dexamethasone
nausea
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES14151678.1T
Other languages
English (en)
Inventor
Fabio Trento
Sergio Cantoreggi
Giorgia Rossi
Roberta Canella
Daniele Bonadeo
Riccardo Braglia
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Helsinn Healthcare SA
Original Assignee
Helsinn Healthcare SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43608757&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2623503(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Helsinn Healthcare SA filed Critical Helsinn Healthcare SA
Application granted granted Critical
Publication of ES2623503T3 publication Critical patent/ES2623503T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/44—Glucocorticosteroids; Drugs increasing or potentiating the activity of glucocorticosteroids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Paints Or Removers (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Netupitant o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de las náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia ("CINV"), inducidos por quimioterapia altamente emetógena, durante un periodo de cinco dias consecutivos en un paciente que lo necesite, en el que dicho netupitant se administra en una cantidad terapéuticamente eficaz que es eficaz para tratar las náuseas y vómitos durante las fases aguda y tardía de la emesis, que penetra en la circulación sistémica, atraviesa la barrera hematoencefálica y ocupa al menos el 70 % de los receptores NK1 del cuerpo estriado setenta y dos horas después de dicha administración, en la que a) a dicho paciente se le administra el día uno una primera dosis de dexametasona, en la que dicha primera dosis comprende entre el 50 y el 70 % de una dosis eficaz mínima cuando se administra en monoterapia; y b) a dicho paciente se le administra los días dos, tres y cuatro, una segunda dosis de dexametasona, en la que dicha segunda dosis comprende entre el 40 y el 60 % de una dosis eficaz mínima cuando se administra en monoterapia.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
Composiciones para tratar nauseas y vomitos mediados centralmente Campo de la invencion
La presente invencion se refiere al uso de un antagonista de NKi de accion central, netupitant, para tratar nauseas y vomitos, en particular nauseas y vomitos inducidos por quimioterapia altamente emetogena y al tratamiento de dichas nauseas y vomitos durante multiples dias consecutivos. La presente invencion tambien se refiere a formas de dosificacion oral combinadas de palonosetron y netupitant
La presente invencion se define en las reivindicaciones adjuntas Las materias objeto que no estan englobadas por el alcance de las reivindicaciones noforman parte de la presente solicitud
Antecedentes de la invencion
Con el desarrollo del antagonista de 5-HT3 a comienzo de los 90, surgieron nuevas estrategias en la comunidad medica para controlar mejor las nauseas y vomitos provocados por diversos procedimientos medicos, incluyendo quimioterapia (CINV), cirugia (PONV) y tratamiento por radiacion (RINV). Cuando se anaden a esteroides tales como dexametasona, varios antagonistas de 5-HT3 han estado demostrando mejorar significativamente el nivel de vida de los pacientes que se estan sometiendo a procedimientos medico emetogenos Los ejemplos de antagonistas de 5-HTs incluyen ondansetron, comercializado por GlaxoSmithKline y palonosetron, desarrollado por Helsinn Healthcare.
El clorhidrato de palonosetron se ha revelado recientemente como un agente antiemetico y antinauseante altamente eficaz Veanse las publicaciones PCT WO 2004/045615 y 2004/073714 de Helsinn Healthcare El clorhidrato de palonosetron se vende en los Estados Unidos como un liquido inyectable esteril con la marca ALOXI®, en viales de dosis unitaria esteriles que contienen 0,075 o 0,25 mg de clorhidrato de palonosetron El clorhidrato de palonosetron tambien se vende como una forma de dosificacion de capsulas de gelatina blanda administrada por via oral que contiene 0,5 mg de clorhidrato de palonosetron.
El nombre quimico oficial para clorhidrato de palonosetron es clorhidrato de (3aS)-2-[(S)-1-azabiciclo [2.2 2]oct-3-il]-2,3,3a,4,5.6-hexahidro-1-oxo-1Hberiz[de]isoquinolina (N.° CAS 119904-90-4); su formula empirica es CigH24N20 HCI y su peso molecular es 332,87 El compuesto esta representado por la siguiente estructura quimica:
imagen1
Los procedimientos de sintetizar palonosetron se describen en las patentes de los EE UU. N.°s 5 202.333 y 5.510 486. Las formas de dosificacion farmaceuticamente aceptables se describen en las publicaciones PCT WO 2004/067005 y WO 2008/049552 de Helsinn Healthcare.
Los antagonistas de NK1 tambien se han revelado recientemente como una herramienta para combatir nauseas y vomitos de procedimientos medicos emetogenos Lo mas recientemente, se aprobo aprepitant por la Food and Drug Administration ("FDA") para su uso en combinacion con otros agentes antiemeticos para la prevencion de nauseas y vomitos de quimioterapia moderada y altamente emetogena Sin embargo, rapidamente se volvio evidente que el efecto de aprepitant estaba limitado principalmente a vomitos - no a nauseas - y que aprepitant no proporciono tanto beneficio durante la fase aguda de CINV. Cuando se sometid a prueba contra las nauseas en seres humanos, el aprepitant no pudo inducir una reduccion significativa en la incidencia o gravedad de las nauseas despues de quimioterapia moderada o altamente emetogena en comparacion con el antagonista de 5-HTg solo. Vease el etiquetado aprobado por la FDA para Emend® Por tanto, aunque aprepitant esta aprobado por FDA para la prevencion de nauseas y vomitos en seres humanos, esta indicacion a veces es enganosa debido a que aprepitant no redujo las nauseas en los ensayos clinicos realizados para aprepitant mas que las nauseas controladas por los otros componentes del regimen antiemetico. Ademas, los resultados comunicados en Grunberg et al.. SUPPORT CANCER CARE (2009) 17:589-594, a partir de un tratamiento combinado de aprepitant y palonosetron, estaban lejos de ser prometedores.
Merck & Co. comercializa aprepitant, como EMEND® en los Estados Unidos. El producto esta aprobado en una forma de dosificacion de capsulas y esta comercializado para la prevencion de CINV (agudos y tardios) en combinacion con otros agentes antiemeticos tales como ondansetron y metoclopramida El producto segun los informes tiene una semivida terminal desde 9 a 13 horas Aunque el aprepitant ha demostrado algun efecto contra las nauseas, sus efectos han sido inconsistentes. Casopitant es otro antagonista de NK1 que se ha sometido a prueba contra nauseas y vomitos en seres humanos Un estudio clinico de casopitant se analiza en Therapeutics and Clinical Risk Management
10
15
20
25
30
35
2009:5 p 375-384 cedida a Ruhlmann et al y Drug Metabolism and Disposition, vol. 37, N.° 8, 2009, p. 1635-1645 cedida a Pellegatti et al Como se informa por Ruhlmann et al en THERAPEUTICS AND CLINICAL RISK MANAGEMENT, 2009:5 375-384, casopitant no tuvo un efecto estadisticamente signifcativo contra las nauseas cuando se administro en respuesta a quimioterapia moderadamente emetogena e incluso indujo nauseas como efecto secundario. Casopitant tiene la formula (2R.4S)-4-(4-acetilpiperazin-1-il)-/\/-{(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil) fenil]etil}-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-/\/-metilpiperidin-1-carboxamida y la estructura quimica a continuation:
imagen2
Netupitant es otro antagonista del receptor NKi selectivo en desarrollo por Helsinn Healthcare, que tiene la formula 2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-N,2-dimetil-N-[4-(2-metilfenil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]propanamida, o
bencenoacetamida, N,a,a-trimetil-N-[4-(2-metilfenil)-6-(4-metil-1-piperazinil)-3-piridinil]-3,5-bis(trifluorometil)- y la estructura quimica a continuacion:
imagen3
Los procedimientos de sintesis y formulation de netupitant y sus profarmacos se describen en las patentes de los EE.UU NT5 6.297.375, 6.719.996 y 6 593 472 para Hoffmann La Roche.
Otros antagonistas de NKi representatives incluyen ZD4974 (desarrollado por AstraZeneca), CGP49823 (desarrollado por Ciba-Geigy), Lanepitant y LY686017 (desarrollado por Eli Lilly), FK888 (desarrollado por Fujisawa), Vofopitant, Vestipitant y Orvepitant (desarrollados por GlaxoSmithKline), Befetupitant (desarrollado por Hoffmann-La Roche), R116031 (desarrollado por Janssen), L-733060 y L-736281 (desarrollados por Merck), TKA731, NKP608 y DNK333 (desarrollados por Novartis), CP-96345, CP-99994, CP-122721, CJ-17493, CJ-11974 y CJ-11972 (desarrollados por Pfizer), RP67580 y Dapitant (desarrollados por Rhone-Poulenc Rorer), Nolpitantium y SSR240600 (desarrollados por Sanofi-Aventis), SCH388714 y Rolapitant (desarrollados por Schering-Plough), TAK637 (desarrollado por Takeda), HSP117 (desarrollado por Hisamitsu), KRP103 (desarrollado por Kyorin Pharm) y SLV317 (desarrollado por Solvay). Las estructuras quimicas de los antagonistas de NKi mencionados anteriormente se muestran a continuacion y el analisis de estos compuestos asi como de otros antagonistas de NKi se presentan en Expert Opin Ther Patents (2010) 20(8), p. 1019-1045 por Huang et al.
Los antecedentes de la patente de los EE.UU. NT 6.297.375 sugieren que los antagonistas de NKi son utiles para tratar una variedad de afecciones en las que la sustancia P (el ligando natural para el receptor NKi) es activa. Estas afecciones incluyen depresion, dolor (en especial dolor que resulta de afecciones inflamatorias tales como migrana, artritis reumatoide, asma y enfermedad inflamatoria intestinal), trastornos del sistema nervioso central (SNC) tales como enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer, cefalea, ansiedad, esclerosis multiple, atenuacidn de la retirada de morfina, cambios cardiovasculares, edema, enfermedades inflamatorias cronicas tales como artritis reumatoide, asma/hiperreactividad bronquial y otras enfermedades respiratorias incluyendo rinitis alergica, enfermedades inflamatorias del intestine incluyendo colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, lesion ocular y enfermedades inflamatorias oculares Los antecedentes incluso mencionan cinetosis y vomitos, pero no mencionan especificamente las nauseas.
REDDY G KESAVA ET AL "Novel neurokinin-1 antagonists as antiemetics for the treatment of chemotherapy-induced emesis", vol. 3, n.° 3, 1 de abril de 2006, paginas 140-143 divulga un antagonista del receptor NK-1, aprepitant como farmaco antiemetico Este documento menciona ademas que varios antagonistas del receptor NK1, tales como, entre otros, netupitant, estan en desarrollo clinico para el tratamiento de CINV en pacientes con cancer. Ademas, este documento divulga combinaciones de antagonistas del receptor NK1. aprepitant o casopitant, en combinacion con un antagonista de 5-HT3 y dexametasona para el tratamiento de nauseas y vomitos inducidos por quimioterapia (CINV)
DIEMUNSCH P ET AL "Neurokinin-1 receptor antagonists in the prevention of postoperative nausea and vomiting", vol 103, n.°1, julio de 2009 (2009-07), paginas 7-13 divulga los antagonistas del receptor NK1 en fase de investigacion clinica estudiados que incluyen entre otros netupitant Ademas. este documento divulga que los estudios clinicos publicados parecen confirmar la utilidad de los antagonistas del receptor NK-1 en el tratamiento de CINV y PONV. 5 Tambien se divulga el uso combinado del antagonista del receptor NK1, pero no de netupitant con el antagonista del receptor 5-HT3 y dexametasona en el tratamiento de CINV
En consecuencia, existe una necesidad en la tecnica de tratamientos mas eficaces de nauseas y vomitos, en particular de nauseas y vomitos que provienen de quimioterapia, radioterapia y cirugia. Ademas, dada la incidencia prolongada de nauseas y vomitos inducidos por estos acontecimientos emeticos, existe una necesidad de tratar dichas nauseas y 10 vomitos durante un periodo de tiempo prolongado Ademas, existe una necesidad de desarrollo de formas de dosificacion para reducir la interaccion farmaco-farmaco, mejorar la estabilidad y potenciar los efectos de cada componente de las formas de dosificacion combinadas
Objetivos de la invencion
En consecuencia, es un objetivo de la invencion proporcionar composiciones del antagonista de NKi netupitant para su 15 uso en tratar o evitar nauseas y vomitos
Es otro objetivo de la invencion proporcionar procedimientos para tratar o prevenir nauseas y vomitos en pacientes que se estan sometiendo a quimioterapia, radioterapia o cirugia
Otro objetivo mas de la invencion es aumentar los tratamientos existentes para CINV, RTNV o PONV por esteroides y antagonistas de 5-HT3 y de este modo proporcionar proteccion adicional tanto contra nauseas como contra vomitos, en 20 especial durante las fases aguda y tardla.
Otro objetivo de la invencion es proporcionar una unica dosis combinada de netupitant y un antagonista de 5-HT3 y el uso de esa unica dosis sin dosificacion adicional, para el tratamiento de nauseas y vomitos durante las fases aguda y tardia de CINV, RINV o PONV.
Es otro objetivo proporcionar composiciones que comprenden netupitant para tratar nauseas, vomitos y otros efectos 25 no deseados de la quimioterapia moderadamente emetogena y altamente emetogena ("MEC y HEC"), en especial HEC, durante las fases aguda y tardia despues de dichos tratamientos
Es otro objetivo proporcionar formas de dosificacion para reducir la interaccion farmaco-farmaco, mejorar la estabilidad, potenciar la biodisponibilidad y potenciar el efecto terapeutico de cada componente de las formas de dosificacion combinadas que comprenden netupitant y/o antagonista de 5-HT3 y/o dexametasona, en tratar o evitar 30 nauseas y vomitos
Sumario de la invencion
Despues de realizacion de pruebas extensivas de los efectos clinicos de netupitant, de forma inesperada se ha descubierlo que netupitant es activo contra las nauseas y que una unica dosis de netupitant puede tratar las nauseas y vomitos en respuesta a quimioterapia moderada y altamente emetogena durante cinco dias consecutivos Tambien se 35 ha descubierto, de forma bastante inesperada, que netupitant presenta habitos de union unicos a receptores NK1 en el cerebro. En particular, se ha descubierto que netupitant se une a receptores NK1 en el cuerpo estriado de manera duradera y que se libera menos del 20 0 30 % de netupitant de los receptores NKi del cuerpo estriado incluso noventa y seis horas despues de la administracion, Esto esta en marcado contraste con aprepitant, en el que la union al receptor disminuye rapidamente con el tiempo y se debe dosificar repetidamente si se desea un control de la emesis 40 en toda la fase tardia; y que no muestra ningun efecto significative contra las nauseas
Estos descubrimientos han dado lugar al desarrollo de un regimen de dosifcacion unico para tratar las nauseas durante el primer dia despues de un acontecimiento de induccion de emesis, ademas del segundo, tercer, cuarto y quinto dias despues de dicha induccion. Por lo tanto, en un mode de realizacion la invencion proporciona un tratamiento de nauseas y vomitos durante un periodo de cinco dias consecutivos en un paciente que lo necesita, que 45 comprende administrar a dicho paciente una composicion que comprende netupitant o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en una cantidad que es terapeuticamente eficaz contra nauseas y vomitos durante las fases aguda y tardia y que es eficaz para entrar en la circulacion sistemica, cruzar la barrera hematoencefalica y ocupar al menos el 70 % de los receptores NKi en el cuerpo estriado setenta y dos horas despues de dicha administracion.
En otra realizacion, el netupitant se combina con otros agentes antiemeticos, incluyendo un antagonista de 5-HT3 tal 50 como palonosetrbn y un corlicosteroide tal como dexametasona, de manera que de como resultado una eficacia aim mayor contra las nauseas. Se ha descubierto que palonosetrbn es mucho mas eficaz en combinaciones con netupitant que cuando esta en combinacion con aprepitant, como se comunica por Grunberg et al, Support Cancer Care (2009) 17:589-594. Ademas, palonosetrbn muestra una mejora en el perfil farmacocinetico (por ejemplo, mejor biodisponibilidad) cuando palonosetrbn esta en combinacion con netupitant al contrario que palonosetrbn en una 55 administracion de dosis unica. En base a estos descubrimientos, se han desarrollado formas de dosificacion oral sblidas que combinan netupitanl y palonosetrbn para el tratamiento de emesis aguda y tardia
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Tambien se ha descubierto que netupitant potencia el efecto de dexametasona, de modo que la dexametasona es eficaz incluso cuando se administra a dosis subterapeuticas (es decir, dosis a las que la dexametasona serla ineficaz si se administra por si sola). Por lo tanto, en otro modo de realizacion, la invencion proporciona un tratamiento de combinacion para tratar nauseas y vdmitos durante cinco dias consecutivos en un paciente que lo necesita, que consiste esencialmente en:
• Dia 1 netupitant — administrar a dicho paciente el dia uno netupitant o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en una cantidad que es terapeuticamente eficaz contra nauseas y vdmitos durante las fases aguda y tardia y que es eficaz para entrar en la circulacion sistemica, cruzar la barrera hematoencefalica y ocupar al menos el 70 % de receptores NKi en el cuerpo estriado setenta y dos horas despues de dicha administracion;
• Dia 1 palonosetrdn - administrar a dicho paciente el dia uno una cantidad terapeuticamente eficaz de un antagonista de 5-HT3 (preferentemente palonosetrdn) eficaz para tratar dichas nauseas y vdmitos durante las fases aguda y tardia;
• Dia 1 dexametasona — administrar a dicho paciente el dia uno una primera dosis de dexametasona que es ineficaz contra nauseas y vdmitos cuando se administra sola, pero eficaz contra nauseas y vdmitos cuando se administra en combinacion con dichos netupitant y palonosetrdn, en la que dicha primera dosis comprende del 50 al 70 % de una dosis eficaz minima cuando se administra sola; y
• Dias 2-5 dexametasona -- cuando el paciente esta siendo sometido a quimioterapia altamente emetogena, administrar a dicho paciente, los dias dos, tres y cuatro, una segunda dosis de dexametasona que es ineficaz contra nauseas y vdmitos cuando se administra sola, pero eficaz contra nauseas y vdmitos cuando se administra en combinacion con dicho netupitant, en la que dicha segunda dosis comprende del 40 al 60 % de una dosis eficaz minima cuando se administra sola los dias dos, tres y cuatro.
Las formas de dosificacion son extremadamente versatiles y estables debido a su formulacidn y disefio linicos. Esta versatilidad y estabilidad se realiza formulando el antagonista de NKi y palonosetrdn en formas de dosificacion separadas y combinando las formas de dosifcacion en una capsula. Asi, por ejemplo, se puede formular el palonosetrdn en una capsula de gelatina pequena en una dosis de aproximadamente 0,5 mg y se puede formular el netupitant u otro antagonista de NKi en un comprimido en una dosis de aproximadamente 100 a 150 mg. A continuacion se puede cargar una capsula con una o mas capsulas de gelatina de palonosetrdn y uno o mas comprimidos de netupitant (u otro antagonista de NKi), dependiendo del objetivo terapeutico para el producto Debido a que el palonosetrdn y el antagonista de NKi estan en unidades de dosificacion separadas, se pueden formular sin tener en cuenta la estabilidad del otro y sin la degradacion a subproductos, por ejemplo (3S)-3-[(3aS)-1-oxo-2,3,3a,4,5,6-hexahidro-1H-benzo(de]isoquinolin-2-il]-1-azoniabiciclo[2 2.2]octan-1-olato, un subproducto de degradacion de palonosetrdn. Como resultado, las formas de dosificacion descubiertas actualmente ofrecen ventajas, tales como, reducir la interaccidn farmacc-farmaco, mejorar la estabilidad y potenciar los efectos de cada componente de las formas de dosificacion en tratar o evitar emesis
Por lo tanto. en un modo de realizacion la invencion proporciona una forma de dosificacion administrada por via oral que comprende una combinacion de palonosetrdn y netupitant, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
En otro modo de realizacion la invencion proporciona una forma de dosificacion de capsulas administrada por via oral que comprende (a) una cubierta externa; (b) uno o mas comprimidos alojados dentro de dicha cubierta externa, comprendiendo cada uno netupitant o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables; y (c) una o mas capsulas de gelatina blanda alojadas dentro de la cubierta externa, comprendiendo cada una palonosetrdn o un ester farmaceuticamente aceptable del mismo y uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables; en la que dicha forma de dosificacion comprende (3S)-3-[(3aS)-1-oxo- 2,3,3a,4,5,6-hexahidro-1/-/-benzo[de]isoquinolin-2-il]-1-azoniabiciclo[2 2.2]octan-1-olato en una cantidad que no excede del 3 % en peso.
En aim otras realizaciones la invencion proporciona procedimientos de tratar emesis aguda y de aparicion tardia administrando las formas de dosificacion de la presente invencion a un ser humano en necesidad de los mismos, preferentemente un poco antes del evento inductor de emesis
Otros modos de realizacion y ventajas de la invencion se expondran en parte en la descripcion siguiente, y en parte seran obvios a partir de la descripcion o podran conocerse por la practica de la invencion. Los modos de realizacion y ventajas de la invencion se realizaran y obtendran mediante los elementos y combinaciones que se sehalan especificamente en las reivindicaciones anexas Debe entenderse que tanto la descripcion general anterior como la descripcion detallada que se incluye mas adelante son unicamente a modo de ejemplo y explicacidn y no limitan la invencion tal y como se reivindica
Breve descripcion de los dibujos
Los dibujos adjuntos, que se incorporan en y constituyen una parte de esta memoria descriptiva, ilustran varios modos de realizacion de la invencion y junto con la descripcion, sirven para explicar los principios de la invencion
La FIG. 1 representa una capsula que contiene una capsula de gelatina blanda de palonosetrdn y tres comprimidos de netupitant.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
La FIG 2 es un grafico bidimensional que representa el perfil farmacocinetico de netupitant en seres humanos despues de la administracion oral de netupitant solo y netupitant junto con palonosetron
La FIG. 3 es un grafico bidimensional que representa el perfil farmacocinetico de palonosetron en seres humanos despues de la administracion oral de palonosetron solo y palonosetron junto con netupitant.
La FIG 4 es un grafico bidimensional que representa las concentraciones medias en plasma de dexametasona con el tiempo despues de la administracion con y sin netupitant
La FIG. 5 contiene dos graficos de barras que representan el promedio de la ocupacion del receptor NKi a las 6, 24, 48, 72 y 96 horas despues de una unica dosis oral de 100, 300 y 450 mg de netupitant (N = 2 para cada dosis) en el cuerpo estriado y la corteza occipital, medidos usando topografia de emision de positrones.
Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion se puede entender mas facilmente por referencia a las siguientes definiciones y descripcion detallada de los modos de realizacion preferentes de la invencion y los ejemplos no limitantes incluidos en la misma.
Definiciones y uso de los terminos
Cuando en el presente documento se usan las formas en singular "un" "una" y "el/la" o terminos similares, se entendera que incluyen los referentes en plural a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. Asi, por ejemplo, la referencia a "un vehiculo farmaceutico" incluye mezclas de dos o mas de dichos vehiculos y similares. La palabra "o" o terminos similares, como se usa en el presente documento quiere decir cualquier miembro de una lista particular y tambien incluye cualquier combinacion de miembros de esa lista.
Cuando se usa en el presente documento el termino "aproximadamente" o "ca " compensara la variabilidad permitida en la industria farmaceutica e inherente en los productos farmaceuticos, tal como las diferencias en la potencia del producto y la biodisponibilidad debidas a variaciones en la fabricacion y la degradacion del producto inducida por el tiempo. El termino permite cualquier variacion que en la practica de los productos farmaceuticos permita que el producto que se esta evaluando se considere farmaceuticamente equivalente o bioequivalente, o ambos si el contexto lo requiere, a la potencia referida de un producto reivindicado.
En toda la descripcion y reivindicaciones de esta memoria descriptiva, la palabra "comprender" y variaciones de la palabra, tales como "comprendiendo" y "comprende", quiere decir "incluyendo pero sin limitarse a" y no se pretende excluir, por ejemplo, otros aditivos, componentes, numeros enteros o etapas
Como se usa en el presente documento, el termino "farmaceuticamente aceptable" quiere decir que es util en la preparacion de una composicion farmaceutica que sea en general segura, no toxica y ni biologicamente ni de otro modo no deseable e incluye que sea aceptable para su uso veterinario asi como para su uso farmaceutico humano Ademas, el termino "sal farmaceuticamente aceptable" se refiere a una sal de un compuesto que se va a administrar preparada a partir de acidos no toxicos farmaceuticamente aceptables Los ejemplos de acidos inorganicos adecuados son clorhidrico, bromhidrico, yodhidrico, nitrico, sulfurico y fosforico Los ejemplos de acidos organicos adecuados se pueden seleccionar de las clases de acidos organicos alifaticos, aromaticos carboxilicos y sulfbnicos, de las que son ejemplos formico, acetico, propionico, succinico, canforsulfonico, citrico, fumarico, gluconico, isetibnico, lactico, malico, mucico, tartarico. para-toluensulfonico, glicolico, glucuronico, maleico, furoico, glutamico, benzoico, antranilico, salicilico, fenilacetico, mandelico, embbnico (pamoico), metanosulfonico, etanosulfonico, pantotenico, bencenosulfbnico (besilato), estearico, sulfanilico, alginico, galacturbnico y similares.
Las sales farmaceuticamente aceptables de palonosetron incluyen clorhidrato de palonosetron. Los profarmacos farmaceuticamente aceptables de netupitant incluyen los descritos en las patentes de los EE.UU N 0 6.593 472, 6.747.026 y 6.806.370, incluyendo el N-oxido de netupitant Cuando una molecula se denomina en el presente documento en su forma de base o sal, se entendera que tambien engloba otras formas de sales farmaceuticamente aceptables de la molecula
Como se usa en el presente documento, "cantidad terapeuticamente eficaz" se refiere a una cantidad suficiente para provocar la respuesta biologica deseada La dosis o cantidad terapeuticamente efcaz dependera de la edad, sexo y peso del paciente y de la afeccion medica actual del paciente. El experto en la tecnica podra determinar las dosificaciones apropiadas dependiendo de estos y otros factores ademas de la presente divulgacion
Se ha demostrado que la dosis efcaz minima de dexametasona, cuando se usa para tratar CINV inducidos por quimioterapia altamente emetogena, es de 20 mg, administrada por via oral o por inyeccion el dia uno y de dieciseis mg administrada por via oral o por inyeccion los dias dos, tres y cuatro Jordan el al THE ONCOLOGIST, vol. 12, N.° 9, 1143-1150, septiembre 2007 Cuando se usa para tratar CINV inducidos por quimioterapia moderadamente emetogena, la dosis eficaz minima de dexametasona es de 20 mg, administrada por via oral o por inyeccion el dia uno y de cero mg, los dias dos, tres y cuatro
Los terminos "tratar" y "tratamiento", cuando se usan en el presente documento, se ref eren a la atencion medica de un
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
paciente con la intenclon de curar, mejorar, eslabilizar o evitar una enfermedad, afeccion patoldgica o trastorno Este termino incluye el tratamiento activo, esto es, el tratamiento dirigido especificamente hacia la mejora de una enfermedad, afeccion patoldgica, o trastorno y tambien incluye un tratamiento causal, esto es, un tratamiento dirigido hacia la retirada de la causa de la enfermedad asociada, afeccion patoldgica, o trastorno Ademas, este termino incluye tratamiento paliativo, esto es, tratamiento disehado para el alivio de los sintomas mas que la cura de la enfermedad, afeccion patoldgica, o trastorno; tratamiento preventivo, esto es, tratamiento dirigido a minimizar o inhibir parcial o completamente el desarrollo de la enfermedad asociada, afeccion patoldgica, o trastorno; y tratamiento complementario, esto es, tratamiento empleado para complementar otra terapia especifica dirigida hacia la mejora de la enfermedad asociada, afeccion patoldgica, o trastorno
Como se usa en el presente documento, el termino "significativamente" se refiere a un nivel de significacion estadistica. El nivel de significacion estadistica puede ser, por ejemplo, de al menos p<0,05, de al menos p<0,01, de al menos p<0,005, o de al menos p<0,001. A menos que se especifique de otro modo, el nivel de significacion estadistica es de p<0,05. Cuando en el presente documento se expresa o se identifica un efecto o resultado medible, se entendera que el efecto o resultado se evalua en base a su significacion estadistica con relacion al valor de referenda. De manera similar, cuando en el presente documento se describe un tratamiento, se entendera que el tratamiento muestra eficacia hasta un grado de significacion estadistica
Los antagonistas de 5-HT3 incluyen los diversos setrones tales como, por ejemplo, palonosetron, ondansetron, dolasetron, tropisetron y granisetron y sus sales farmaceuticamente aceptables. Un antagonista de 5-HT3 preferente es palonosetron, en especial su sal clorhidrato
"Quimioterapia altamente emetogena" se refiere a la quimioterapia que tiene un alto grado de potencial emetogeno e incluye la quimioterapia basada en carmustina, cisplatino, ciclofosfamida > 1500 mg/m2, dacarbazina, dactinomicina, mecloretamina y estreptozotocina
"Quimioterapia moderadamente emetogena" se refiere a la quimioterapia que tiene un grado moderado de potencial emetogeno e incluye la quimioterapia basada en carboplatino, ciclofosfamida < 1500 mg/trL, citarabina > 1 mg/m2, daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, idarubicina, ifosfamida, irinotecan y oxaliplatino
La emesis aguda se refiere al periodo de las primeras veinticuatro horas despues de un acontecimiento de induccion de emesis La emesis lardia se refiere a los periodos de las segundas, terceras, cuartas y quintas veinticuatro horas despues de un acontecimiento de induccion de emesis. Cuando se dice que un tratamiento es eficaz durante la fase tardia, se entendera que quiere decir que la eficacia del tratamiento es estadisticamente significativa durante toda la fase tardia, independientemente de si el tratamiento es eficaz durante cualquier periodo particular de veinticuatro horas de la fase tardia Tambien se entendera que se puede definir el tratamiento en base a su eficacia durante cualquiera de los periodos de veinticuatro horas de la fase tardia Asi, a menos que se especifique de otro modo, cualquiera de los tralamientos de nauseas y/o vomitos durante las fases tardias, como se describen en el presente documento, tambien podria ser practicado para tratar nauseas y/o vomitos durante los periodos de las segundas, terceras, cuartas o quintas veinticuatro horas despues de un acontecimiento de induccion de emesis, o una combinacion de los mismos
Uses medicos
Como se indica anteriormente, la invencion tiene como premisa varios descubrimientos unicos y proporciona los siguientes usos independientes que se pueden practicar de acuerdo con la presente invencion, induyendo:
La invencion divulga el tratamiento de nauseas y vomitos durante un periodo de cinco dias consecutivos en un paciente que io necesita, que comprende administrar a dicho paciente netupitant o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en una cantidad que es terapeuticamente eficaz para tratar nauseas y vomitos durante las fases aguda y tardia, que entra en la circulacion sistemica, cruza la barrera hematoencefalica y ocupa al menos el 70 % de receptores NKi en el cuerpo estriado setentaidos horas despues de dicha administracion
La invencion tambien divulga una terapia de combinacion para tratar nauseas y vomitos durante cinco dias consecutivos en un paciente en necesidad de la misma, que comprende:
(i) administrar a dicho paciente el dia uno netupitant 0 una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en una cantidad que es terapeuticamente eficaz para tratar nauseas y vomitos durante las fases aguda y tardia, que entra en la circulacion sistemica, cruza la barrera hematoencefalica y ocupa al menos el 70 % de receptores NK? en el cuerpo estriado setenta y dos horas despues de dicha administracion;
(ii) administrar a dicho paciente el dia uno una cantidad terapeuticamente eficaz de un antagonista de 5-HTs (preferentemente palonosetron, mas preferentemente 0,5 mg de palonosetron oral como clorhidrato de palonosetron) eficaz para tratar dichas nauseas y vomitos durante las fases aguda y tardia;
(iii) administrar a dicho paciente el dia uno una primera dosis de dexametasona que es ineficaz contra nauseas y vomitos cuando se administra sola, pero eficaz contra nauseas y vomitos cuando se administra en combinacion con dichos netupitant y palonosetron, en la que dicha primera dosis comprende del 50 al 70 % de una dosis eficaz minima
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
cuando se administra sola; y
(iv) si el paciente esta siendo sometido a quimioterapia altamente emetogena, administrar a dicho paciente, los dias dos, tres y cuatro, una segunda dosis de dexametasona que es ineficaz contra nauseas y vomitos cuando se administra sola, pero eficaz contra nauseas y vomitos cuando se administra en combinacion con dicho netupitant, en la que dicha segunda dosis comprende del 40 al 60 % de una dosis eficaz minima cuando se administra sola los dias dos, Ires y cuatro
Para estos modos de realizacion principales estan previstos diversos submodos de realization. Por ejemplo, el netupitant se puede administrar como una base libre o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, pero se administra preferentemente como base libre. Ademas, el netupitant se administra preferentemente en una cantidad que varia de aproximadamente 50 a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 200 a aproximadamente 400 mg y de forma preferente aproximadamente 300 mg, en base al peso de la base libre Una via de administracion preferente para el netupitant es oral En terminos de union a receptores NKi, preferentemente el netupitant se une al menos al 80 o incluso al 85 % de receptores NKi en el cuerpo estriado setenta y dos horas despues de la administracion, A partir de las noventa y seis horas despues de la administracion, preferentemente el netupitant se une a menos del 70, 60, 50 o incluso del 40 % de dichos receptores NKi.
Los procedimientos de la presente invention son todos eficaces en el tratamiento o evitacion de nauseas y vomitos inducidos por numerosos acontecimientos, incluyendo nauseas y vomitos inducidos por quimioterapia ("CINV"), de quimioterapia moderada o altamente emetogena, nauseas y vomitos inducidos par tratamiento con radiation ("RINV") y nauseas y vomitos postoperatorios ("PONV"). Preferentemente el procedimiento se usa un poco antes del acontecimiento de induction de emesis (es decir, no mas de 1 o 2 horas antes del acontecimiento). La combinacion se puede usar para tratar nauseas y vomitos durante la fase aguda de emesis, o durante la fase tardia
Los farmacos especificados por los modos de realizacion individuales se pueden administrar por cualquier regimen de dosificacion adecuado, como es bien conocido en la tecnica, pero en un mode de realizacion preferente, el netupitant, antagonista de 5-HT3 y esteroide se administran por via oral Una dosis oral preferente de palonosetron varia de aproximadamente 0,075 a aproximadamente 1,0 mg, o de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 0,75 mg, pero preferentemente es de aproximadamente 0,5 mg. Una dosis oral preferente de netupitant varia de aproximadamente 50 a 500 mg, o de aproximadamente 200 a aproximadamente 400 mg, pero preferentemente es de aproximadamente 300 mg. Una dosis preferente de corticosteroide, preferentemente dexametasona, es de 12 mg administrada por via oral o por medio de inyeccion el primer dia de tratamiento y de 8 mg administrada por via oral o por medio de inyeccion los segundo, tercer y cuarto dias despues de dicho tratamiento.
Se entendera ademas que el netupitant se puede administrar en forma de profarmaco, caso en el que la invencion proporcionara un procedimiento de tratamiento induciendo niveles en plasma de netupitant y en cada caso el nivel en plasma de netupitant inducido por la administracion de profarmaco corresponded al nivel alcanzado por la administracion de netupitant o su sal farmaceuticamente aceptable, en las dosis y vias de administracion descritas en el presente documento
Composiciones farmaceuticas
Se pueden desarrollar diversas composiciones farmaceuticas que hacen uso de las combinaciones descritas en el presente documento. La composicion se puede administrar por cualquier via apropiada, por ejemplo, por via oral, parenteral, o intravenosa, en forma liquida o sdlida
Los modos de administracion preferentes de los compuestos activos son inyectable y/u oral. En general estas composiciones incluiran un diluyente inerte o un vehiculo comestible. Pueden estar incluidas en capsulas de gelatina (para uso oral) o comprimidas en comprimidos (para uso oral o bucal) o formuladas en trociscos (para uso bucal). Para estos propositos, el compuesto activo se puede incorporar con excipientes y usar en forma de comprimidos, trociscos o capsulas Se pueden incluir como parte de la composicion agentes de union y/o materiales coadyuvantes farmaceuticamente compatibles.
Los comprimidos, pastillas, capsulas, trociscos y similares pueden contener cualesquiera de los siguientes ingredientes, o compuestos de naturaleza similar; un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; un excipiente tal como almidon o lactosa, un agente disgregante tal como acido alginico, Primogel, o almidon de maiz; un lubricante tal como estearato de magnesio o Sterotex; un deslizante tal como dioxido de silicio coloidal; un agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina; o un agente aromatizante tal como menta, salicilato de metilo, o aromatizante de naranja. Cuando la forma unitaria de dosificacion es una capsula, puede contener, ademas del material del tipo anterior, un vehiculo liquido tal como un aceite graso. Ademas, las formas unitarias de dosificacion pueden contener otros materiales diversos que modifican la forma fisica de la unidad de dosificacion, por ejemplo, recubrimientos de azucar, goma laca, u otros agentes entericos
Los compuestos se pueden administrar como un componente de un elixir, suspension, jarabe, oblea, pelicula disgregante por via oral, comprimido disgregante por via oral, chicle o similares Un jarabe puede contener, ademas de los compuestos activos, sacarosa como un agente edulcorante y determinados conservantes, tintes y colorantes y aromas.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Las soluciones o suspensions usadas para inyeccion pueden incluir los siguientes componentes; un diluyente esteril tal como agua para inyeccion, solucibn salina, aceites fijos, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes sinteticos; agentes antibacterianos tales como alcohol bencilico o metilparabenos; antioxidantes tales como acido ascorbico o bisulfite de sodio; agentes quelantes tales como acido etilendiaminotetraacetico; tampones tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de la tonicidad tales como cloruro de sodio, manitol y dextrosa Una preparacion inyectable se puede incluir en ampollas, jeringuillas desechables o viales de multiples dosis fabricados de vidrio o plastico.
Formas de dosificacion oral combinadas
Como se analiza anteriormente, la invencion proporciona formas de dosificacion oral combinadas versatiles de palonosetron y antagonistas de NK1 que se pueden modificar facilmente dependiendo del objetivo terapeutico y que no presentan problemas de estabilidad y degradacion. En un modo de realizacion preferente, la invencion proporciona una capsula para administracibn oral fabricada a partir de una cubierta externa dura que aloja uno mas comprimidos de antagonistas de NK1 y una o mas capsulas de gelatina blanda de palonosetron. La capsula terminada y el/los comprimido(s) y capsula(s) de gelatina blanda alojados dentro de la cubierta de capsula se formulan todos preferentemente como formas de dosificacion de liberacion inmediata. Netupitant y casopitant y sus sales farmaceuticamente aceptables, son antagonistas de NK1 particularmente preferidos para las formas de dosificacion oral combinadas de esta invencion.
Aunque el antagonista de NK1 se formula preferentemente en un comprimido solido, se entendera que se puede formular en cualquier forma solida que sea adecuada para administracibn oral incluyendo, por ejemplo, un comprimido o capsula (de gelatina blanda o dura). En un modo de realizacion preferente, el antagonista de NK1 se formula en un comprimido. El numero de unidades de antagonista de NK1 contenidas dentro de la forma de dosificacion combinada puede ser, por ejemplo, de 1 a 10, de 1 a 5, o de 1 a 3. Las unidades de netupitant dentro de la forma de dosificacion combinada pueden proporcionar en cualquier lugar de 50 a 500 mg de netupitant en una base de agregado, preferentemente de 100 a 350 mg Preferentemente cada unidad de netupitant comprende de 50 a 200 mg de netupitant, mas preferentemente de 100 a 150 mg de netupitant y lo mas preferentemente 100 o 150 mg de netupitant
El palonosetron tambien se puede formular en cualquier forma solida que sea adecuada para administracibn oral, aunque se formula preferentemente como una capsula de gelatina blanda. Los ejemplos no limitantes de capsulas de gelatina blanda de palonosetron adecuadas se proporcionan en la publicacion PCT WO 2008/049552.
El numero de unidades de palonosetron dentro de la forma de dosificacion combinada puede ser, por ejemplo, de 1 a 5, de 1 a 3 o justo 1. Cada una de las unidades de palonosetron dentro de la forma de dosificacion combinada puede proporcionar en cualquier lugar de 0,01 a 5,0 mg de palonosetron, preferentemente de 0,1 a 1,0 mg de palonosetron en una base de agregado. Preferentemente cada unidad de palonosetron comprendera de 0,1 a 1,0 mg de palonosetron, de la forma mas preferente aproximadamente 0,25, 0,5, 0,75 o 1,0 mg de palonosetron.
La figura 1 ilustra un modo de realizacion ejemplar de una forma de dosificacion oral combinada de palonosetron y netupitant. La forma de dosificacion 10 comprende una cubierta dura de dos piezas que incluye un cuerpo 20 y una cabeza 22. La forma de dosificacion 10 contiene una capsula de gelatina blanda de palonosetron 30 (que contiene preferentemente 0,5 mg de palonosetron) y tres comprimidos de netupitant 40 (que contiene cada uno preferentemente 100 mg de netupitant).
Cubierta externa dura
La cubierta externa dura de la presente invencion se puede fabricar de cualquier material farmaceuticamente aceptable que se disuelve en fluidos gastricos. Los materiales preferentes para la cubierta externa dura incluyen. por ejemplo, gelatina, celulosa, almidon, o hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). En un modo de realizacion particular de la invencion, la cubierta externa dura tiene una permeabilidad al oxigeno maxima Preferentemente, la permeabilidad al oxigeno es menos de aproximadamente 1,0 x 10'3, 5,0 x 10“, 1,0 x 104, 5,0 x 10 s, o incluso 2,0 x 105 ml cm/(cm2 24 h. atm).
La cubierta externa dura puede ser una estructura continua. De forma alternativa, la cubierta externa dura puede ser una capsula dura de dos piezas.
Capsula de gelatina blanda
Preferentemente, la capsula de gelatina blanda usada para el palonosetron comprende una cubierta externa blanda y una composicion de relleno interna liquida que comprende clorhidrato de palonosetron. Los ejemplos no limitantes de capsulas de gelatina blanda de palonosetron adecuadas se proporcionan en la publicacion PCT WO 2008/049552.
La cubierta externa blanda de la capsula de gelatina blanda puede contener cualquier tipo de material que se disuelva en fluidos gastricos. Los materiales preferentes para la cubierta externa blanda incluyen, por ejemplo, gelatina, celulosa, almidon, o hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) La capsula de gelatina blanda puede comprender ademas excipientes de cubierta tales como glicerina, sorbitol y colorantes/opacificadores tales como dioxido de titanio. La capsula de gelatina blanda puede incluir ademas disolventes tales como agua purificada En modos de realizacion
particulars de la invencion, la cubierta externa tiene una permeabilidad al oxiqeno maxima, preferentemente de no mas de 1,0 x 103 5,0 x 10J, 1,0 x 10^, 5,0 x 10' o incluso 2,0 x 105 ml cm/(cm 24 h. atm). Las capsulas de gelatina blanda adecuadas incluyen la cubierta de capsula de gelatina oval de 1,5 fabricada por Catalent Pharma Solutions.
Preferentemente la carga liquida se compone predominantemente de uno o mas componentes lipdfilos en una 5 cantidad de desde el 50 % en peso al 99 % en peso, preferentemente del 75 % en peso al 98 % en peso. Los componentes lipofilos preferentes incluyen, por ejemplo, mono y di-gliceridos de acidos grasos, incluyendo en especial los mono- y di-gliceridos de acido caprilico/caprico. La carga liquida tambien puede contener glicerina, preferentemente en una cantidad de desde el 1 al 15 % en peso, mas preferentemente del 2 al 10 % en peso. En un modo de realizacion preferente, tanto la cubierta como la composicibn de carga interna comprenden glicerina En otro 10 modo de realizacion preferente, la carga liquida comprende aproximadamente 0,25, 0,50, 0,75 mg., o mas de palonosetrdn como clorhidrato de palonosetron.
La composicion de carga puede comprender diversos medios para facilitar la transicion de palonosetrdn desde la forma de dosificacion a los fluidos gastrointestinales del tracto gastrointestinal, de modo que el palonosetrdn se puede absorber mas facilmente en la circulacion sanguinea Por ejemplo, la composicion de carga liquida puede contener un 15 tensioactivo, optimamente en una cantidad desde el 0,1 % en peso hasta el 6 % en peso, desde el 0,5 % en peso hasta el 5 % en peso, o desde el 1,0 % en peso hasta el 3,0 % en peso. Preferentemente la composicion de carga liquida comprende mas del 0,1 0,5, o del 1,0 % en peso de tensioactivo y menos del 10, 8, 5, 4, o incluso 4 % en peso de tensioactivo Un tensioactivo particularmente preferente es oleato de poliglicerilo
De forma alternativa o ademas, el medio de transicion para una capsula llena de liquido puede comprender agua que 20 forma una fase individual o microemulsion con los demas ingredientes liquidos en la base de excipiente Preferentemente la composicion de relleno liquida comprende desde el 0,05 % en peso hasta el 30 % en peso de agua, desde el 1 % en peso hasta el 20 % en peso de agua, o desde el 2 % en peso hasta el 10 % en peso de agua Preferentemente la carga liquida comprende mas del 0,1 0,5 o del 1,0 % en peso de agua y menos del 20, 15, 10, 8 o del 5 % en peso de agua.
25 El agente activo, que preferentemente es clorhidrato de palonosetrdn, se presenta preferentemente en la composicion de carga en una cantidad que varia desde el 0,01 hasta el 10,0 % en peso, desde el 0,05 hasta el 5,0 % en peso, o desde el 0,1 % en peso hasta el 2,0 % en peso De forma alternativa, se han descubierto formulaciones particularmente estables donde la concentracion de palonosetrdn excede del 0,3 %, preferentemente en una concentracion no mayor del 1 % en peso.
30 Comprimido
Los comprimidos de la presente invencion pueden incluir desde el 20 hasta el 95 % en peso de antagonista de NK1 (preferentemente netupitant) y preferentemente comprenden desde el 60 hasta el 80% en peso de netupitant. Ademas, los comprimidos pueden contener diluyentes, disgregantes, tensioactivos, aglutinantes, y/o lubricantes. En un modo de realizacion particular, el comprimido comprende desde el 5 hasta el 25 % en peso de celulosa 35 microcristalina. La celulosa microcristalina puede funcionar como diluyente y disgregante y preferentemente comprende el 15 % en peso del comprimido. Otro disgregante adecuado es croscarmelosa de sodio, que puede estar presente en el comprimido en una cantidad desde el 1 hasta el 5 % en peso, preferentemente al 2 % en peso
Un aglutinante adecuado para su uso en el comprimido es polivinilpirrolidona, que puede estar presente en el comprimido en una cantidad desde el 1 hasta el 10 % en peso del comprimido y preferentemente al 5 % en peso. Un 40 deslizante adecuado para su uso en el comprimido es dioxide de silicio coloidal, que puede estar presente en una cantidad del 2 % en peso. Los lubricantes adecuados para su uso en el comprimido incluyen estearilfumarato de sodio y estearato de magnesio, que pueden estar presentes en el comprimido en una cantidad del 0,7 % en peso y del 0,35 % en peso, respectivamente
Aplicacion de las formas de dosificacion oral combinadas
45 La invencion proporciona ademas un tratamiento de emesis que comprende administrar por via oral a un paciente que padece emesis, o en riesgo de padecer emesis, una forma de dosificacion de la presente invencion En otros modos de realizacion adicionales, la invencion proporciona el tratamiento de emesis administrando una o mas de las formas de dosificacion descritas en el presente documento. Preferentemente la forma de dosificacion se administra un poco antes del acontecimiento de induccion de emesis (es decir no mas de 2 horas antes del acontecimiento) La emesis 50 puede ser emesis de fase aguda (es decir emesis experimentada dentro de las aproximadamente 24 horas de un acontecimiento de induccion de emesis), o emesis tardia (es decir emesis experimentada despues de la fase aguda, pero dentro de los siete, seis, cinco o cuatro dias de un acontecimiento de induccion de emesis). La emesis puede constituir nauseas y vomitos inducidos por quimioterapia ("CINV"), a partir de quimioterapia moderada o altamente emetogena, nauseas y vomitos inducidos por tratamiento con radiacion ("RINV"), o nauseas y vomitos postoperatorios 55 ("PONV").
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se ponen de relieve tal como para proporcionar a aquellos expertos en la tecnica una
divulgation y description completas de como los compuestos reivindicados en el presente documento se hacen y evaluan y estan destinados a ser puramente ejemplares de la invencion.
Se han hecho esfuerzos para asegurar precision con respecto a numeros (por ejemplo, cantidades, temperatura, etc.) pero algunos errores y desviaciones deben representarse A menos que se indique otra cosa, las partes son partes en 5 peso, la temperatura es en °C o es a temperatura ambiente y la presion es la atmosferica o cercana a ella.
Ejemplo 1 - Preparation de la forma de dosificacion oral
En un modo de realization preferente la combination se administra en una forma de dosificacion oral de capsula, en la que la capsula aloja una o mas capsulas de gelatina blanda para el palonosetron y uno o mas comprimidos duros para el netupitant. La tabla 1 a continuation describe una formulation representativa para una capsula de gelatina blanda 10 que contiene 0,5 mg de palonosetron, adecuada para su inclusion en una cubierta externa dura de este tipo
Tabla 1: formulation de gelatina blanda representativa
Ingrediente
Cantidad aproximada (mg/capsula) Funcion
Solucion de relleno
Palonosetron HCI
0.561 Activo
Mono- y di-gliceridos de acido caprilico/caprico (Capmul MCM)
62,19 Vehiculo disolvente
Glicerina, anhidra, USP/Ph Eur
3,37 Plastificante
Oleato de poliglicerilo (Plurol Oleique CC 497)
0,87 Tensioactivo
Agua purificada, USP/Ph Eur
2,94 Codisolvente
Hidroxianisol butilado (BHA), NF/Ph Eur
0,07 Antioxidante
Nitrogeno
-
Peso de relleno teorico
70,00 mg
Cubierta de capsula de gelatina, oval de 1.5 (Catalent Pharma Solutionsf
Gelatina (tipo195), NF/Ph Eur
- Cubierta
Sorbitol especial/glicerina Combination 50/50
- Plastificante
Dioxide de titanio, USP/Ph Eur
- Colorante/Opacificante
Agua purifeada, USP/Ph Eur
- Disolvente
1 Corresponde a 0,50 mg de base libre
La composition cuantitativa de cubierta de capsula es propiedad de Catalent Pharma Solutions
La tabla 2 a continuation describe una formulation representativa para un comprimido que contiene 100 mg de 15 netupitant, adecuado para su inclusion en una cubierta dura
Tabla 2: formulation de comprimido representativa
Ingrediente
Cantidad aproximada (mg/comprimido) Funcion
Netupitant, molido
100 Activo
Celulosa microcristalina pH 101
20,5 Diluyente y disgregante
Esteres de acido laurico y sacarosa
10,0 Tensioactivo
Polivinilpirrolidona K30
7,0 Aglutinante
Croscarmelosa de sodio
3,0 Disgregante
Dioxido de silicio coloidal
3,0 Deslizante
Estearilfumarato de sodio
1,0 Lubricante
Estearato de magnesio
0,5 Lubricante
Peso total
145 mg
Ejemplo 2 - Farmacocinetica de la forma de dosificacion combinada Objetivo
Los efectos de palonosetron sobre la farmacocinetica (FC) de netupitant y los efectos de netupitant sobre la FC de 20 palonosetron se examinaron en voluntaries sanos
5
10
15
20
25
30
Procedimientos
Se llevo a cabo un estudio con grupos cruzados de 3 rutas, abierto, aleatorizado. Cada sujeto participo en 3 periodos de tratamiento, durando cada uno aproximadamente 12 dias (de dia -1 a dia 11) Los periodos de tratamiento se separaron por periodos de reposo farmacologico de no menos de 14 dias (entre el dia 1 de cualesquiera 2 periodos de tratamiento consecutivos)
Se investigaron los siguientes tratamientos:
Tratamiento A: 450 mg de netupitant orales administrados como dosis unica de tres capsulas de 150 mg
Tratamiento B: 0,75 mg de palonosetron orales y 450 mg de netupitant orales administrados simultaneamente como tres capsulas de 150 mg de netupitant seguidas de 1 capsula de 0,75 mg de palonosetron
Tratamiento C: 0,75 mg de palonosetron orales administrados como dosis unica como una capsula de 0,75 mg.
Se administraron las dosis en condiciones de ayuno Los sujetos ayunaron durante la noche durante aproximadamente 10 horas Sin embargo, se permitio agua hasta 1 hora antes de la dosis Se permitio la ingesta de alimento 4 horas despues de la dosis y se dejo agua a voluntad 1 hora despues de la dosis.
Se administraron las dosis con el sujeto en una posicion erguida Los sujetos permanecieron en una posicion erguida durante 4 horas despues de la dosis. Las capsulas se tragaron enteras con 250 ml de agua corriente a temperatura ambiente Se realizo un muestreo de sangre FC repetido (para netupitant y/o palonosetron).
Resultados
Las variables de FC principales evaluadas para netupitant y palonosetron fueron la concentracion en plasma maxima observada (Cmax), el area bajo la curva de concentracion en plasma frente al tiempo desde tiempo cero hasta el ultimo punto temporal de muestreo cuantificable (t) (ABCo-i) y el area bajo la curva de concentracion en plasma frente al tiempo desde tiempo cero hasta el infinito (ABCo mt) Las variables FC secundarias evaluadas fueron la semivida de eliminacion terminal {ti,2 z) y el tiempo en el que se observo la concentracion en plasma maxima (tmax). Los resultados se representan en las tablas 3 y 4 a continuacion, asi como en las figuras 2 y 3
Tabla 3: resumen de los parametros farmacocineticos de netupitant
Parametro
450 mg de netupitant 0,75 mg de palonosetron + 450 mg Netupitant
ABCq-i [h*pg/l]
22808 (7270) 22775 (10064)
ABC0-,n([h*pg/l]
25927 (10156) 26241 (13219)
Cmax [PQ/I]
650,2 (257,8) 659,7 (325,7)
tmax (h)
4,50 (3,00; 24,00) 4,50 (3,00; 23,95)
U/2.Z (h)
71,81 (37,10; 261,61) 78,31 (50,17; 196,13)
Se muestran la media y la DE, excepto para tmax y Un.z, donde se muestran la mediana y el intervalo
Como se puede observar en la tabla 4 a continuacion, el palonosetron muestra un perfil farmacocinetico mejor cuando se combina con netupitant en contraposition a cuando se administra como una dosis unica de palonosetron por ejemplo, cuanto mayor es el ABC, mayor es Cmax, menor es tmax (la mediana de tmax fue de 0,5 horas menor despues de la administracion de palonosetron en combinacion con netupitant) y mayor es Un.z-
Tabla 4: resumen de los parametros farmacocineticos de palonosetron
Parametro
0,75 mg de palonosetron 0,75 mg de palonosetron + 450 mg Netupitant
ABCq., [h*pg/l]
67415 (19554) 74230 (24866)
ABC0.,nf [h*pg/l]
70813 (20415) 77254 (25402)
Cmax [pg/l]
1638,4 (415,5) 1863,1 (487,1)
tmax (h)
5,02 (4,00; 8,00) 4,50 (3,00; 6,02)
tl/2,z (h)
34,73 (19,61; 70,46) 36,91 (20,23; 56,08)
Se muestran la media y la DE, excepto para tmax y ti/2, donde se muestran la mediana y el intervalo
Ejemplo 3: Estudio de la interaccion de los farmacos netupitant + dexametasona
En este estudio se evaluo el efecto de netupitant sobre la farmacocinetica de dexametasona administrada por via oral. Este fue un estudio cruzado de 3 periodos, abierto, aleatorizado que utilizo un diseno de cuadrado latino incompleto donde a los sujetos se les administro dexametasona sola, o 100 mg, 300 mg o 450 mg de netupitant oral, dado en cada 5 caso con dexametasona. El netupitant se administro por via oral solo el dia 1. El regimen de dexametasona para cada tratamiento fue de 20 mg por via oral el dia 1, seguido de 8 mg por via oral cada 12 horas desde el dia 2 hasta el dia 4 Diecinueve sujetos (12 hombres y 7 mujeres) completaron el estudio (es decir, los 3 periodos de tratamiento).
Las concentraciones en plasma medias de dexametasona fueron mayores cuando la dexametasona se coadministro con netupitant (figura 4). El incremento parecia que era dependiente de la exposlcion a netupitant.
10 El ABCo 24 (dia 1) de dexametasona se incremento 1,5, 1,7 y 1,8 veces con la coadministracion de 100, 300 y 450 mg de netupitant, respectivamente. El ABC24-36 (dia 2) de dexametasona se incremento 2,1,2,4 y 2,6 veces y el ABCb4 ios y el ABCs4-,nf (dia 4) se incremento 1,7, 2,4 y 2,7 veces con la coadministracion de 100, 300 y 450 mg de netupitant, respectivamente La Cmax de dexametasona el dia 1 solo se vio ligeramente afectada por la coadministracion de netupitant (incremento de 1,1 veces durante la coadministracion con 100 y 300 mg de netupitant, respectivamente y un 15 incremento de 1,2 veces durante la coadministracion con 450 mg de netupitant). La Cmax el dia 2 y el dia 4 se incremento aproximadamente 1,7 veces en sujetos a los que se les administro netupitant La Cmrr de dexametasona los dias 2-4 se incremento aproximadamente 2,8, 4,3 y 4,6 veces con la coadministracion de 100, 300 y 450 mg de netupitant, respectivamente. Esto muestra claramente que la coadministracion de netupitant y dexametasona potencia la biodisponibilidad de dexametasona y proporciona un margen terapeutico mejor de dexametasona.
20 Ejemplo 4: Estudio de la ocupacion del receptor PET de netupitant
Este fue un estudio de tomografia de emision de positrones (PET) en abierto, aleatorizado usando 11C-GR205171 como marcador en 6 voluntaries varones sanos (2 por nivel de dosis) que recibieron dosis unicas de netupitant (100, 300 o 450 mg) para investigar el grado de ocupacion de receptores NK1 en el cerebro humano y para determinar la relacion entre la concentracion en plasma de netupitant y la ocupacion de receptores NK1 (RO).
25 Se alcanzd la NK1-RO alta anticipada (90 % 0 mayor) cerca de la Cma* esperada (6 horas despues de la dosis) para el cuerpo estriado, corteza occipital, corteza frontal y corteza cingulada anterior en 3 de 6 sujetos de los que 1 recibio 300 mg y 2 recibieron 450 mg de netupitant como una dosis oral unica
Todas las dosis mostraron una duracion relativamente larga de bloqueo de los receptores NK1 y la disminucibn con el tiempo fue dependiente de la dosis En el grupo de dosis de 100 mg, 4 de 6 regiones aun tenian una media de NK1-RO 30 sobre el 70 % a las 96 horas despues de la dosis En el grupo de mayor dosis (450 mg), 5 de 6 regiones tenian una media de NK1-RO del 80 % o mayor a las 96 horas despues de la dosis. Una comparacidn de los resultados para los grupos de dosis (100 mg, 300 mg y 450 mg) mostrb un incremento pequeno pero consistente en las NKi-RO con un incremento en la dosis de netupitant (Figura 5)
Ejemplo 5: Estudio de la eficacia clinica
35 Un ensayo en fase 2 evaluo tres dosis individuates de netupitant combinado con palonosetrdn y dexametasona en comparacidn con palonosetrdn solo y dexametasona para obtener informacion sobre variacion de dosis para netupitant usado con palonosetrdn oral en la poblacion de pacientes de CINV
El objetivo del estudio era comparar la eficacia y seguridad de tres dosis orales individuates de netupitant combinado con palonosetrdn oral y administrado con dexametasona, frente a palonosetrdn oral solo administrado con 40 dexametasona (sin netupitant) para la prevencion de nauseas y vomitos inducidos por quimioterapia altamente emetogena (HEC). En el estudio se incluyo el regimen de aprepitant oral aprobado por la FDA administrado con ondansetron y dexametasona i.v como un comparador activo para propositos exploradores. Se usd la dosis de 0,5 mg de palonosetrdn oral aprobada por la FDA en cada grupo de tratamiento aplicable en este estudio
Este fue un estudio estratificado, con grupos paralelos, con doble simulacion, de doble ciego, aleatorizado, 45 multicentnco. Se aleatorizaron los pacientes elegibles (se estratificaron por genera) a uno de los siguientes grupos de tratamiento:
Grupo 1 - 0,5 mg de palonosetrdn oral el dia 1 (con un regimen estandar de dexametasona oral: 20 mg el dia 1 y 8 mg BID del dia 2 al dia 4)
Grupo 2 - 100 mg de netupitant oral mas 0,5 mg de palonosetrdn oral el dia 1 (con un regimen ajustado de 50 dexametasona oral*: 12 mg el dia 1 y 8 mg diariamente del dia 2 al dia 4)
Grupo 3 - 200 mg de netupitant oral mas 0,5 mg de palonosetrdn oral el dia 1 (con un regimen ajustado de dexametasona oral*: 12 mg el dia 1 y 8 mg diariamente del dia 2 al dia 4)
Grupo 4 300 mg de netupitant oral mas 0,5 mg de palonosetrdn oral el dia 1 (con regimen ajustado de
dexametasona*: 12 mg el dia 1 y 8 mg diariamente del dia 2 al dia 4)
5
10
15
20
25
30
Grupo 5 - 125 mg de aprepilant oral mas 32 mg de ondansetron I V. (ambos el dia 1) a continuacion 80 mg de aprepitant oral el dia 2 y el dia 3, (todos con un regimen ajustado de dexametasona oral: 12 mg el dia 1 y 8 mg diariamente del dia 2 al dia 4)
Ademas, se anadio el Grupo 6 al analisis con propositos comparativos, basados en los resultados informados por Grunberg et al., Support Cancer Care (2009) 17:589-594:
Grupo 6 - 285 mg de aprepitant oral mas 20 mg de dexametasona oral mas 0,2 mg de palonosetron i.v. (todos el dia 1) a continuacion 80 mg de aprepitant oral
El criterio de valoracion de eficacia principal fue la tasa de respuesta completa (definida como sin episodios emeticos, sin medicacion de rescate) en las 120 horas despues del inicio de la administracion de quimioterapia altamente emetogena Los criterios de valoracion de eficacia secundarios fueron:
• respuesta completa para el intervalo de 0-24 horas (fase aguda); y para el intervalo de 25-120 horas (fase tardia);
• proteccion completa (definida como sin emesis, sin tratamiento de rescate, sin nauseas significativas); control total (defmido como sin emesis, sin tratamiento de rescate y sin nauseas); sin nauseas (maximo VAS <5 mm); sin nauseas significativas (maximo VAS <25 mm), sin medicamentos de rescate; sin emesis Estos criterios de valoracion se evaluaron para el intervalo de 0-120 horas (global), fase aguda y tardia
• tiempo hasta el primer episodio emetico, tiempo hasta el primer medicamento de rescate, tiempo hasta el fracaso terapeutico (basado en el tiempo hasta el primer episodio emetico o en el tiempo hasta el primer medicamento de rescate, lo que se produzca en primer lugar);
■ gravedad de las nauseas para la fase global, aguda y tardia; • Satisfaccion global del paciente con la terapia antiemetica por medio de VAS para cada intervalo de 24 horas.
Las tasas de respuesta completa se resumen en la tabla 5 El porcentaje de pacientes con respuesta completa sobre 0-120 horas despues del inicio de la administracion de cisplatino fue del 76,5 % en el grupo de palonosetron solo y del 87,4%, 87,6% y del 89,6% en los grupos de 100 mg, 200 mg y 300 mg de netupitant, respectivamente Las diferencias de palonosetron solo fueron mayores del 10 % (del 10,9 % al 13,2 %) Todas las dosis de netupitant fueron estadisticamente superiores a palonosetron solo (valor p = 0,004 para el grupo de combinacion de 300 mg de netupitant).
Tabla 5: tasa de respuesta completa para la fase global, aguda y tardia: poblacion MFAS
Criterio de valoracion de eficacia
Palo solo (n=136) Palo + Netu 100 mg (n=135) Palo + Netu 200 mg (n=137) Palo + Netu 300 mg (n=135) Regimen de aprepitant (N=1 34)
RC, fase global, 0-120 h
Porcentaje de pacientes
76,5 87,4 87,6 89,6 86,6
Diferencia respecto a palonosetron solo (%)
10,9 11,1 13,2 10,1
Valor p (*)
0,018 0,017 0,004 0,027
RC, fase aguda, 0-24 h
Porcentaje de pacientes
89,7 93,3 92,7 98,5 94,8
Diferencia respecto a palonosetron solo (%)
3,6 3,0 8,8 5,1
Valor p (*)
0,278 0,383 0,007 0,114
RC, fase tardia, 25-120 h
Porcentaje de pacientes
80,1 90,4 91,2 90,4 88,8
Diferencia respecto a palonosetron solo (%)
10,2 11,1 10,2 8,7
Valor p (*)
0,018 0,010 0,018 0,043
(*) valor p del analisis de regresion logistica, valor p de aprepitant del analisis de regresion logistica a posteriori.
La tabla 6 resume los principales criterios de valoracion secundarios En la fase global, el 76,5 % de los pacientes en el grupo de palonosetron solo no experimento emesis, mientras que el 87.4, 87,6 y 91,1 % de los pacientes no experimento emesis en los grupos de combinacion de 100 mg, 200 mg y 300 mg de netupitant, respectivamente (p<0,05 para todas las dosis)
Tabla 6: resumen de los resultados de eficacia secundaria: porcentaje de pacientes Poblacion MFAS
Criterio de valoracion de eficacia
Palo solo (n=136) Palo + Netu 100 mg (n=135) Palo + Netu 200 mg (n=1 37) Palo + Netu 300 mg {n=135) Regimen de aprepitant (N=134) Palo + Aprep 285 mg (N=41) **
Sin emesis
Global
76,5 87,4* 87,6* 91,1* 87,3*
Aguda
89,7 93,3 92,7 98,5* 94,8
Tardia
80,1 90,4* 91,2* 91,9* 89,6*
Sin rescate
Global
95,6 97,8 100 98,5 97,8
Aguda
97,8 99,3 100 100 100
Tardia
97,1 97,8 100 98,5 97,8
Sin nauseas
Global
50,7 54,8 62,0 61,5 58,2 32
Aguda
75.0 72,6 77,4 80,0 77,6 59
Tardia
53,7 59,3 65,0 68,1* 60,4 41
Sin nauseas significativas
Global
79,4 80,0 86,1 89,6* 85,8 56
Aquda
93,4 94,1 94,2 98,5* 94,0 79
Tardia
80,9 81,5 89,8* 90,4* 88,1 59
Control total
Global
50,0 54,8 61,3 59,3 56,0
Aguda
71,3 71,9 76,6 80,0 74,6
Tardia
52,2 59,3 65,0* 65,9* 58,2
Proteccion completa
Global
69,9 76,3 80,3* 83,0* 78,4 51
Aguda
87,5 89,6 88,3 97,0* 89,6 76
Tardia
73,5 80,0 87,6* 84,4* 82,1 66
* valor p <0,05 en comparacion con palonosetron solo; valores p de comparaciones de aprepitant calculados por analisis a posteriori
** Como se comunico por Grunberg et al, Support Cancer Care {2009) 17:589-594
5 Ejemplo 7: Resultados comparativos del regimen de dosificacion de aprepitant
La siguiente tabla 8 informa de los resultados observados para un regimen de dosificacion de aprepitant, descrito en la informacidn de prescripcion aprobada por la FDA para aprepitant, lo que demuestra, entre otras cosas, que aprepitant no tiene ningun efecto significativo sobre las nauseas La tabla 7 informa del regimen de dosificacion;
Tabla 7
Regimen de tratamiento
Dia 1 Dias 2 a 4
Aprepitant
Aprepitant 125 mg PO Dexametasona 12 mg PO Ondansetron 32 mg I V Aprepitant 8a mg PO diario (dias 2 y 3 solo) Dexametasona 8 mg PO diario (manana)
Tabla 8
Porcentaje de pacientes que recibieron quimioterapia altamentc emetogena que respondieron por grupo de
tratamiento y fase para el estudio 1 — ciclo 1
CRITERIOS DE VALORACION
Regimen de aprepitant (N = 2B0)1 Tratamiento estandar (N = 261)' Valor de P
CRITERIO DEVALORACI6N PRINCIPAL
Respuesta completa
Global'
73 52 <0,001
OTROS CRITERIOS DE VALORACION PREESPECIFICADOS
Respuesta completa
Fase aguda a
89 78 <0,001
Fase tardia "
75 56 <0.001
Protection completa
Global
63 49 0,001
Fase aguda
85 75 NS*
Fase tardia
66 52 <0,001
Sin emesis
Global
78 55 <0,001
Fase aguda
90 79 0,001
Fase tardia
81 59 <0,001
Sin nauseas
Global
48 44 NS**
Fase tardia
51 48 NS**
Sin nauseas significativas
Global
73 66 NS**
Fase tardia
75 69 NS**
' N: Numero de pacientes (mayores de 18 anos de edad) que recibieron cisplatino, farmaco del estudio y que tuviero
al menos una evaluation de la eficacia post-tratamiento.
' Global: de 0 a 120 horas de post-tratamiento con cisplatino d Fase aguda: de 0 a 24 horas de post-lratamiento con cisplatino.
11 Fase tardia: de 25 a 120 horas de post-tratamiento con cisplatino
5
* No es estadisticamente significative cuando se ajusto por multiples comparaciones
10 Por toda esta solicitud, se hace referenda diversas publicaciones Las divulgaciones de estas publicaciones en sus totalidades se incorporan por la presente por referenda en esta solicitud con el fin de describir mas plenamente el estado de la tecnica a la que pertenece esta invention Sera patente para aquellos expertos en la tecnica que se pueden hacer diversas modificaciones y variaciones en la presente invention sin apartarse del alcance o espiritu de la invention. Otras realizaciones de la invention seran patentes para aquellos expertos en la tecnica a partir de la
15 consideration de la especificacion y de la practica de la invention divulgada en el presente documento. Se desea que la especificacion y los ejemplos se consideren solo como ejemplares, con un alcance y espiritu de la invention autenticos estando indicados por las siguientes reivindicaciones

Claims (5)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    REIVINDICACIONES
    1. Netupitant o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para use en el tratamiento de las nauseas y vomitos inducidos por la quimioterapia ("CINV"), inducidos por quimioterapia altamente emetogena, durante un periodo de cinco dias consecutivos en un paciente que lo necesite, en el que dicho netupitant se administra en una cantidad terapeuticamente eficaz que es eficaz para tratar las nauseas y vomitos durante las fases aguda y tardia de la emesis, que penetra en la circulacion sistemica, atraviesa la barrera hematoencefalica y ocupa al menos el 70 % de los receptores NK1 del cuerpo estriado setenta y dos horas despues de dicha administracidn, en la que
    a) a dicho paciente se le administra el dia uno una primera dosis de dexametasona, en la que dicha primera dosis comprende entre el 50 y el 70 % de una dosis eficaz minima cuando se administra en monoterapia; y
    b) a dicho paciente se le administra los dias dos, tres y cuatro, una segunda dosis de dexametasona, en la que dicha segunda dosis comprende entre el 40 y el 60 % de una dosis eficaz minima cuando se administra en monoterapia.
    2 Netupitant para uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que dicho netupitant ocupa al menos el 80 % de los receptores NK1 del cuerpo estriado setenta y dos horas despues de dicha administracidn.
  2. 3. Netupitant para uso de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en el que tambien se administra una cantidad terapeuticamente eficaz de un antagonista de 5-HT3
    4 Netupitant para uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicha cantidad terapeuticamente eficaz de netupitant comprende de aproximadamente 200 a aproximadamente 400 mg de netupitant o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, dicha cantidad terapeuticamente eficaz de antagonista de 5-HT3 comprende de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 0,75 mg de palonosetron o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y dicha dosis eficaz minima de dexametasona comprende entre aproximadamente 16 mg y aproximadamente 20 mg de dexametasona.
  3. 5. Netupitant para uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4, en el que:
    a) solo se administra una dosis de netupitant durante dichos cinco dias, el dia uno, que comprende aproximadamente 300 mg de netupitant en forma de la base libre; y
    b) administrar aproximadamente 12 mg de dexametasona el dia uno: y
    c) administrar aproximadamente 8 mg de dexametasona los dias dos, tres y cuatro
  4. 6. Netupitant para uso de acuerdo con la reivindicacion 5, que comprende administrar solo una dosis de un antagonista de 5-HT3 durante dichos cinco dias, el dia uno, que comprende aproximadamente 0,56 mg de clorhidrato de palonosetron, que corresponden a 0,5 mg de palonosetron en forma de base libre.
  5. 7. Netupitant para uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6, que comprende administrar quimioterapia altamente emetogena en un plazo de entre aproximadamente una hora y aproximadamente 2 horas de dicha administracidn de dicho netupitant o sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
    8 Netupitant para uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 7, que comprende tratar las nauseas y vomitos en respuesta a quimioterapia altamente emetogena durante la fase aguda, o en respuesta a la quimioterapia altamente emetogena durante la fase tardia.
ES14151678.1T 2009-11-18 2010-11-18 Composiciones para tratar náuseas y vómitos mediados centralmente Active ES2623503T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26247009P 2009-11-18 2009-11-18
US262470P 2009-11-18
US38270910P 2010-09-14 2010-09-14
US382709P 2010-09-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2623503T3 true ES2623503T3 (es) 2017-07-11

Family

ID=43608757

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES14151676.5T Active ES2559475T3 (es) 2009-11-18 2010-11-18 Composiciones para tratar náuseas y vómitos de origen central
ES14151683.1T Active ES2595077T3 (es) 2009-11-18 2010-11-18 Composiciones para tratar náuseas y vómitos mediados centralmente
ES10805301.8T Active ES2494015T3 (es) 2009-11-18 2010-11-18 Composiciones para tratar nauseas y vómitos de origen central
ES14151678.1T Active ES2623503T3 (es) 2009-11-18 2010-11-18 Composiciones para tratar náuseas y vómitos mediados centralmente

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES14151676.5T Active ES2559475T3 (es) 2009-11-18 2010-11-18 Composiciones para tratar náuseas y vómitos de origen central
ES14151683.1T Active ES2595077T3 (es) 2009-11-18 2010-11-18 Composiciones para tratar náuseas y vómitos mediados centralmente
ES10805301.8T Active ES2494015T3 (es) 2009-11-18 2010-11-18 Composiciones para tratar nauseas y vómitos de origen central

Country Status (39)

Country Link
US (1) US20230263799A1 (es)
EP (3) EP2722044B1 (es)
JP (1) JP5890780B2 (es)
KR (1) KR101615108B1 (es)
CN (6) CN104856999A (es)
AP (1) AP3083A (es)
AU (1) AU2010320598B2 (es)
BR (1) BR112012011485B1 (es)
CA (1) CA2778301C (es)
CL (1) CL2012001276A1 (es)
CO (1) CO6551693A2 (es)
CR (1) CR20120216A (es)
CU (1) CU24048B1 (es)
CY (1) CY1118062T1 (es)
DK (2) DK2722045T3 (es)
DO (1) DOP2012000138A (es)
EA (1) EA026815B1 (es)
EC (1) ECSP12011907A (es)
ES (4) ES2559475T3 (es)
GE (1) GEP20156226B (es)
GT (1) GT201200156A (es)
HK (2) HK1214147A1 (es)
HR (3) HRP20140759T1 (es)
HU (1) HUE029677T2 (es)
IL (1) IL219576A (es)
LT (1) LT2722045T (es)
MA (1) MA33810B1 (es)
MX (1) MX2012005347A (es)
MY (1) MY159393A (es)
NI (1) NI201200090A (es)
NZ (1) NZ599439A (es)
PE (1) PE20121483A1 (es)
PL (3) PL2722045T3 (es)
PT (2) PT2361090E (es)
RS (2) RS53491B1 (es)
SI (2) SI2722045T1 (es)
SM (1) SMT201400112B (es)
TN (1) TN2012000170A1 (es)
WO (1) WO2011061622A1 (es)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2722045B1 (en) 2009-11-18 2016-07-06 Helsinn Healthcare SA Compositions for treating centrally mediated nausea and vomiting
GEP20156226B (en) 2009-11-18 2015-01-26 Helsinn Healthcare Sa Ch Compositions for treating centrally mediated nausea and vomiting
EP2729147B1 (en) * 2011-07-04 2017-09-06 IRBM - Science Park S.p.A. Nk-1 receptor antagonists for treating corneal neovascularisation
US9358228B2 (en) * 2011-10-18 2016-06-07 Helsinn Healthcare Sa Therapeutic combinations of netupitant and palonosetron
US8426450B1 (en) 2011-11-29 2013-04-23 Helsinn Healthcare Sa Substituted 4-phenyl pyridines having anti-emetic effect
US9403772B2 (en) 2011-11-29 2016-08-02 Helsinn Healthcare Sa 4-(5-(2-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)-N,2-dimethylpropanamido)-4-(o-tolyl)pyridin-2-yl)-1-methyl-1-((phosphonooxy)methyl)piperazin-1-ium as a neurokinin receptor modulator
CN103520725B (zh) * 2012-07-05 2017-10-24 海思科医药集团股份有限公司 一种治疗呕吐的药物组合物
CN106902086B (zh) * 2015-12-23 2020-10-20 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种包含奈妥匹坦的固体组合物
GB201618425D0 (en) * 2016-11-01 2016-12-14 Acacia Pharma Ltd method
CN108721214B (zh) * 2017-04-14 2020-06-16 和龙 奈妥吡坦和帕洛诺司琼复方纳米粒溶液、纳米粒及制备方法和用途
CN108853010A (zh) * 2017-05-15 2018-11-23 和龙 奈妥吡坦环糊精包合物、复方组合制剂及其制备方法和用途
CN109200018A (zh) * 2017-07-04 2019-01-15 南京诺瑞特医药科技有限公司 含有奈妥吡坦的微乳制剂
EP3710000A1 (en) * 2017-11-17 2020-09-23 Vanda Pharmaceuticals Inc. Method of treatment of gastrointestinal diseases with tradipitant
MX2020008137A (es) * 2018-02-02 2020-10-19 Eustralis Pharmaceuticals Ltd Trading As Pressura Neuro Formulaciones orales y usos de las mismas.

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0662607B2 (ja) 1989-11-28 1994-08-17 シンテックス（ユー・エス・エイ） インコーポレイテッド 新規三環式化合物
US5510486A (en) 1994-07-26 1996-04-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for preparing 2-(1-azabicyclo 2.2.2!oct-3-yl)-2,3,3A,4,5,6-hexahydro-1H-benz de!isoquinolin-1-one
EP1035115B1 (en) 1999-02-24 2004-09-29 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-Phenylpyridine derivatives and their use as NK-1 receptor antagonists
WO2002006236A1 (en) 2000-07-14 2002-01-24 F. Hoffmann-La Roche Ag N-oxides as nk1 receptor antagonist prodrugs of 4-phenyl-pyridine derivatives
PT1349541E (pt) 2000-12-14 2007-01-31 Hoffmann La Roche Matriz lipídica auto-emulsionante (selm)
AU2003302072A1 (en) 2002-11-15 2004-06-15 Helsinn Healthcare Sa Palonosetron for the treatment of chemotherapy-induced emesis
JO2735B1 (en) 2003-01-30 2013-09-15 هيلسين هيلث كير أس ايه. Liquid pharmaceutical formations of balloonosterone
MY143789A (en) * 2003-02-18 2011-07-15 Helsinn Healthcare Sa Use of palonosetron treating post- operative nausea and vomiting
CA2521369A1 (en) * 2003-04-08 2004-10-28 Progenics Pharmaceuticals, Inc. The use of peripheral opiois antagonists, especially methylnaltrexone to treat irritable bowel syndrome
US8158152B2 (en) * 2005-11-18 2012-04-17 Scidose Llc Lyophilization process and products obtained thereby
US8138188B2 (en) * 2006-02-23 2012-03-20 Pfizer Inc. Melanocortin type 4 receptor agonist piperidinoylpyrrolidines
CA2666512C (en) * 2006-10-24 2014-05-27 Helsinn Healthcare S.A. Soft capsules comprising palonosetron hydrochloride having improved stability and bioavailability
WO2009005673A1 (en) * 2007-06-28 2009-01-08 Schering Corporation Anti-igf1r
JP2011505873A (ja) * 2007-12-18 2011-03-03 シェーリング コーポレイション 抗ｉｇｆ１ｒ療法に対する感受性のバイオマーカー
GEP20156226B (en) 2009-11-18 2015-01-26 Helsinn Healthcare Sa Ch Compositions for treating centrally mediated nausea and vomiting

Also Published As

Publication number Publication date
GT201200156A (es) 2014-03-27
ES2559475T3 (es) 2016-02-12
PT2722045T (pt) 2016-10-18
DK2722045T3 (en) 2016-10-24
EA201290356A1 (ru) 2012-12-28
CN106512010A (zh) 2017-03-22
EP2722044B1 (en) 2017-01-04
CN106421793B (zh) 2023-06-16
DK2361090T3 (da) 2014-08-25
HUE029677T2 (hu) 2017-03-28
BR112012011485A2 (pt) 2018-04-03
CN107050455A (zh) 2017-08-18
EA026815B1 (ru) 2017-05-31
MY159393A (en) 2016-12-30
RS53491B1 (en) 2015-02-27
HK1214147A1 (zh) 2016-07-22
US20230263799A1 (en) 2023-08-24
AP2012006278A0 (en) 2012-06-30
HRP20161277T1 (hr) 2016-11-18
WO2011061622A1 (en) 2011-05-26
CO6551693A2 (es) 2012-10-31
HRP20170419T1 (hr) 2017-06-02
CN102655864A (zh) 2012-09-05
EP2727590A1 (en) 2014-05-07
PL2361090T3 (pl) 2014-10-31
CY1118062T1 (el) 2017-06-28
AU2010320598B2 (en) 2016-06-16
SMT201400112B (it) 2014-11-10
IL219576A0 (en) 2012-06-28
GEP20156226B (en) 2015-01-26
CR20120216A (es) 2012-07-24
CA2778301C (en) 2016-06-14
NZ599439A (en) 2014-06-27
CA2778301A1 (en) 2011-05-26
PL2722044T3 (pl) 2017-08-31
PE20121483A1 (es) 2012-12-02
EP2361090A1 (en) 2011-08-31
EP2722044A1 (en) 2014-04-23
DOP2012000138A (es) 2012-11-15
PT2361090E (pt) 2014-09-03
RS55206B1 (sr) 2017-01-31
ES2494015T3 (es) 2014-09-12
EP2727590B1 (en) 2015-10-21
CN104856998A (zh) 2015-08-26
CL2012001276A1 (es) 2012-12-07
CU20120078A7 (es) 2012-10-15
KR101615108B1 (ko) 2016-05-12
MA33810B1 (fr) 2012-12-03
EP2361090B1 (en) 2014-05-21
JP2013511507A (ja) 2013-04-04
ES2595077T3 (es) 2016-12-27
SI2722045T1 (sl) 2017-02-28
ECSP12011907A (es) 2012-10-30
KR20120101456A (ko) 2012-09-13
SI2361090T1 (sl) 2014-09-30
NI201200090A (es) 2012-11-13
AP3083A (en) 2015-01-31
IL219576A (en) 2017-08-31
CU24048B1 (es) 2014-12-26
CN107050455B (zh) 2020-09-29
CN104856999A (zh) 2015-08-26
MX2012005347A (es) 2012-08-03
CN106421793A (zh) 2017-02-22
PL2722045T3 (pl) 2017-03-31
JP5890780B2 (ja) 2016-03-22
HRP20140759T1 (hr) 2014-10-24
HK1214148A1 (zh) 2016-07-22
TN2012000170A1 (en) 2013-12-12
LT2722045T (lt) 2016-09-26
AU2010320598A1 (en) 2012-06-14
BR112012011485B1 (pt) 2021-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2623503T3 (es) Composiciones para tratar náuseas y vómitos mediados centralmente
US11559523B2 (en) Compositions and methods for treating centrally mediated nausea and vomiting
US20120157472A1 (en) Method for treating colorectal cancer
JP2016508991A5 (es)
WO2007120485A2 (en) Methods of treating pain with alkylxanthines and antiepileptics and compositions for use therefor
ES2732865T3 (es) Composiciones antimicrobianas con agentes efervescentes
WO2019023175A1 (en) PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS OF USE AND NEOSTIGMINE AND AN ANTAGONIST NK-1 FOR THE TREATMENT OF SEVERE MYASTHENIA
CN117396202A (zh) 给药方案
TW201919597A (zh) 利用新斯的明（neostigmine）及nk-1拮抗劑治療重症肌無力之醫藥組合物及方法