ES2617747T3 - Sistemas acuosos para la preparación de compuestos farmacéuticos basados en lípidos; composiciones, procedimientos y usos de los mismos - Google Patents

Sistemas acuosos para la preparación de compuestos farmacéuticos basados en lípidos; composiciones, procedimientos y usos de los mismos Download PDF

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Abstract

Un procedimiento sin disolventes orgánicos para la preparación de una formulación lipídica de un compuesto activo, comprendiendo dicho procedimiento: a) preparar una suspensión que comprende al menos un compuesto activo y al menos un lípido en un primer medio acuoso a un pH entre aproximadamente pH 4,0 y pH 8,0, en el que dicha preparación de dicha suspensión comprende un procedimiento que consiste en: i) proporcionar: 1) un primer medio acuoso que consiste en agua o agua que tiene un tampón disuelto en la misma, 2) al menos un compuesto activo parcialmente soluble en agua o insoluble en agua, 3) al menos un fosfolípido y al menos un lípido seleccionado entre el grupo que consiste en colesterol o sulfato de colesterol y sales del mismo, hemisuccinato de colesterol y sales del mismo, fosfato de colesterol y sales del mismo; y 4) uno o más crioprotectores; ii) añadir a dicho primer medio acuoso al menos un compuesto activo y al menos un lípido; y iii) mezclar dicho primer medio acuoso, dicho al menos un compuesto activo, y dicho al menos un lípido para formar una suspensión; b) tratar dicha suspensión para formar una suspensión de compuesto-lípido, que comprende complejos compuesto-lípido que tienen un tamaño de partícula definido; c) liofilizar dicha suspensión de compuesto-lípido que comprende complejos compuesto-lípido que tienen un tamaño de partícula definido en presencia de uno o más crioprotectores para formar un material liofilizado; y d) reconstituir dicho material liofilizado con un segundo medio acuoso para obtener una formulación lipídica de un compuesto activo, comprendiendo dicha formulación lipídica una suspensión de complejos compuesto-lípido de tamaño de partícula definido, teniendo dicho tamaño de partícula definido un tamaño de partícula medio inferior a 5 micrómetros.

Description

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DESCRIPCION
Sistemas acuosos para la preparacion de compuestos farmaceuticos basados en Kpidos; composiciones, procedimientos y usos de los mismos
Campo de la invencion
La invencion se refiere a composiciones que comprenden compuestos o componentes activos, por ejemplo, compuestos farmaceuticos, y Ifpidos, que incluyen por ejemplo, complejos, micelas, emulsiones, liposomas o partfculas lipfdicas, y mezclas de micelas y vesfculas. La invencion se refiere adicionalmente a los procedimientos de preparacion de los mismos. A modo de ejemplo, en algunas realizaciones, la invencion se refiere a composiciones que comprenden anfotericina B, con o sin desoxicolato, y uno o mas lfpidos, a procedimientos de preparacion de los mismos en un sistema acuoso, y a usos de los mismos para el tratamiento de enfermedades, tales como enfermedades en mairnferos. En algunas realizaciones, la invencion se refiere a composiciones que comprenden, por ejemplo, inmunosupresores tales como tacrolimus, compuestos anticancerosos tales como docetaxel o paclitaxel, o cualquier otro compuesto de la familia de los taxanos, y uno o mas lfpidos, a procedimientos de preparacion de las mismas en ausencia de disolventes organicos, y a usos de las mismas para el tratamiento, por ejemplo, de enfermedades en mamfferos. Los procedimientos de acuerdo con la presente invencion son adecuados para la practica a escala de fabricacion industrial, y se puede efectuar, por ejemplo, como un procedimiento continuo. Otras ventajas significativas de estos procedimientos incluyen la sencillez, la velocidad de formacion de las partfculas, la facilidad para ampliar la escala a grandes volumenes, la formacion de suspensiones lipfdicas de alta concentracion y tamano de partfcula definido y la capacidad de los sistemas acuosos para la encapsulacion de compuestos farmaceuticamente activos que tiene baja solubilidad en agua.
Antecedentes de la invencion
La mayona de sistemas de preparaciones lipfdicas implica el uso de disolventes organicos tales como dimetilsulfoxido, dimetilformamida, cloruro de metileno, cloroformo, etanol o metanol. Los disolventes organicos pueden plantear problemas de seguridad, por ejemplo, para los trabajadores de produccion, y la eliminacion de disolventes organicos es por lo general un procedimiento engorroso. Por tanto, existe la necesidad de procedimientos para la preparacion de formulaciones basadas en lfpidos sin la necesidad de disolventes organicos.
Los antibioticos polienos proporcionan un ejemplo de una clase de compuestos farmaceuticos activos que tienen una solubilidad limitada en sistemas acuosos. Los antibioticos polienos se usan ampliamente en el tratamiento de infecciones fungicas tanto sistemicas como presistemicas. Son producidas por diversas especies de Streptomyces. Se ha estimulado un interes reciente por estos antibioticos debido a su accion antifungica sinergica con otros agentes (Medoff, G. y Kobayashi, G.S. 1975) y a artfculos sobre su accion antitumoral (Valeriote, F. y col. 1976). En particular, antibioticos polienos tales como la anfotericina B (AmB) y la nistatina (Nys) siguen siendo los agentes mas eficaces y mas ampliamente usados en el tratamiento de las infecciones fungicas. Ademas, varios de estos agentes, aunque no todos, han demostrado tener propiedades inmunoadyuvantes (Hammarstron, L. y Smith, C.I.E., 1977; Little, J.R. y col. 1978).
Los antibioticos polienos actuan sobre los esteroles, espedficamente el ergosterol, que es el esterol principal y mas abundante de las membranas fungicas. Los diferentes tipos de antibioticos polienos muestran diferentes modos de accion, a pesar de que comparten un objetivo unico. Los polienos mas grandes, tales como la anfotericina y la nistatina, forman junto con el ergosterol estructuras porosas en la membrana plasmatica que colapsan gradientes ionicos vitales, destruyendo asf las celulas. La filipina, de menor tamano y sin carga, destruye tambien la barrera de la membrana, pero mediante un mecanismo totalmente diferente. La filipina forma grandes complejos con los esteroles entre las laminillas de la bicapa lipfdica, lo que da como resultado la rotura de la membrana (De Kruijff y Demel, 1974). La natamicina como otros antibioticos polienos se une espedficamente al ergosterol en la membrana, pero esto no da como resultado una perdida de la funcion barrera.
La anfotericina B es un antibiotico antifungico parenteral producido como subproducto de la fermentacion del Streptomyces nodusus, un actinomiceto del suelo. Se une a los esteroles en las membranas celulares de celulas tanto de hongos como de mamnferos. Normalmente es fungistatica in vivo, pero puede tener actividad fungicida a altas concentraciones o frente a organismos extremadamente susceptibles. Su mayor afinidad por el ergosterol, el esterol encontrado en las membranas de las celulas fungicas, que por el colesterol, el esterol encontrado en las membranas de las celulas humanas, permite el uso sistemico de la anfotericina B. Como resultado de esta union, se altera la integridad de la membrana fungica, provocando la perdida de potasio intracelular y otros contenidos celulares. Algunas reacciones adversas a la anfotericina B, tales como perdida de electrolitos y nefrotoxicidad, son una extension de su actividad farmacologica, mientras que las reacciones anafilactoides relacionadas con la infusion pueden estar relacionadas con la estimulacion y liberacion de la smtesis de prostaglandinas. La anemia puede ser secundaria a una inhibicion de la produccion de eritropoyetina.
La anfotericina B se usa extensamente para tratar infecciones fungicas graves potencialmente mortales. Su uso esta limitado por la nefrotoxicidad dependiente de la dosis, manifestada por una reduccion de la velocidad de filtracion glomerular y una disfuncion tubular. Una excrecion elevada de creatinina asociada a la anfotericina B no solo es un
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marcador de la disfuncion renal, sino que esta relacionada tambien con un riesgo esencial para el uso de la hemodialisis y una mayor tasa de mortalidad; por tanto, la nefrotoxicidad de la anfotericina B no es una complicacion benigna y su prevencion es esencial. (Deray, G. y col. Nephrologie, 2002).
La anfotericina B es poco soluble en agua, alcoholes, cloroformo, y otros disolventes halocarbonados comunes. Aunque la anfotericina B es un fungicida eficaz, es peligrosamente toxica a concentraciones ligeramente superiores a la concentracion terapeutica. La encapsulacion en liposomas parece reducir la toxicidad in vivo para las celulas de mairnferos, y deja la actividad fungicida relativamente inalterada (F.C. Szoka y col., 1987). Los liposomas se han usado para encapsular una gran variedad de compuestos que exhiben poca solubilidad o que exhiben una toxicidad inaceptable a las dosificaciones terapeuticas. Los efectos de la encapsulacion en liposomas sobre la citotoxicidad y la actividad fungicida de compuestos tales como la anfotericina B dependen de la estructura del liposoma particular (por ejemplo, SUV, MLV, etc.) y del procedimiento de preparacion de los mismos.
Es necesario el desarrollo de nuevas formulaciones que usen nuevas composiciones de lfpidos para mejorar la eficacia y para reducir la toxicidad asociada a composiciones tales como los antibioticos polienos, y particularmente con anfotericina B, con o sin desoxicolato.
Los taxanos son una clase unica de agentes anticancerosos hidrofobos que exhiben una actividad citotoxica al unirse a la tubulina y promover la formacion de microtubulos no funcionales, inapropiadamente estables (Schiff PB y col. 1979). La interferencia con la funcion microtubular lleva a una interrupcion de la mitosis y a la muerte celular. Algunos taxanos, por ejemplo, el paclitaxel y el docetaxel, estan aprobados para uso humano para el tratamiento del cancer de mama, cancer de ovario, cancer de pulmon de celulas no pequenas y cancer de prostata. Los perfiles de toxicidad limitante de la dosis para estos agentes son en cierto modo diferentes; el paclitaxel ha estado asociado principalmente a neuropatfas perifericas y mialgias/artralgias, mientras que el docetaxel mas comunmente da como resultado una retencion de lfquidos que puede ser en algunos casos limitante de la dosis (Hennenfent, K.L y col. 2006).
Los taxanos, que incluyen el paclitaxel y el docetaxel aunque no se limitan a los mismos, son practicamente insolubles en agua y requieren un sistema disolvente complejo para la formulacion comercial. El Cremophor EL, un vehnculo de aceite de ricino polioxietilado, y el etanol deshidratado USP (1:1, v/v) se usan como disolventes en la formulacion comercial del paclitaxel, mientras que el polisorbato 80 (tensioactivo Tween 80) se emplea en la formulacion del docetaxel. Aunque estos sistemas disolventes son biologica y farmacologicamente aceptables son conocidos por tener efectos secundarios, que incluyen reacciones de hipersensibilidad aguda y neuropatfas perifericas. Asimismo, algunos trabajos han relacionado estos disolventes con alteraciones de los perfiles farmacocineticos tanto del paclitaxel como del docetaxel (ten Tije, AJ y col. 2003).
Se han preparado diversas formulaciones para solubilizar los taxanos y evitar las toxicidades asociadas a los mismos. Todas estas formulaciones, incluyendo las formulaciones basadas en lfpidos (por ejemplo, liposomas), han requerido el uso de disolventes organicos para solubilizar el compuesto activo durante el proceso de formulacion (Straubinger, y col. US 5.415.868, 1995; Bisery, y col. US 6.146.663, 2000). Tal y como se ha indicado anteriormente, el uso de disolventes organicos conlleva un proceso engorroso y, por tanto, es necesaria una formulacion sin disolventes organicos para superar los problemas asociados a las formulaciones existentes.
Sumario de la invencion
El objeto para el cual se busca proteccion se expone en las reivindicaciones adjuntas. Las realizaciones y ejemplos de la descripcion que no caen dentro del alcance de la invencion de dichas reivindicaciones se proporcionan para fines ilustrativos solamente. La presente invencion se refiere a nuevos procedimientos para preparar compuestos activos complejados con lfpidos. La interaccion del complejo puede ser ionica o lipofila. En todas las realizaciones de la presente invencion, la formacion de complejos tiene lugar en medios acuosos. En algunas realizaciones, la presente invencion comprende una composicion que comprende un complejo que comprende al menos un agente activo, tal como un antibiotico polieno, un agente inmunosupresor tal como tacrolimus o un taxano o un derivado de taxano y uno o mas lfpidos.
Un objeto de la presente invencion es proporcionar formulaciones o complejos de lfpidos que comprenden al menos un componente activo y al menos un lfpido, por ejemplo, un fosfolfpido, formados sin usar un disolvente organico.
La cantidad de fosfolfpido incluida en un complejo lipfdico de acuerdo con la presente invencion no esta limitada a ninguna cantidad o porcentaje particular (por ejemplo, en peso) de la composicion o complejo final. En algunas realizaciones, la proporcion de al menos un fosfolfpido esta entre aproximadamente un 5 % y aproximadamente un 98 % de un complejo lipfdico final (por ejemplo, una forma comercialmente usable) en peso. En algunas realizaciones preferentes, la cantidad de el al menos un fosfolfpido esta entre un 10% y un 90% del complejo lipfdico en peso.
En determinadas realizaciones, un sistema de formulacion lipfdica de acuerdo con la presente invencion tiene un pH de entre aproximadamente 4,0 y 8,0. En determinadas realizaciones preferentes, el pH esta entre aproximadamente 4,5 y 7,5.
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Una formulacion lipfdica de la presente invencion no esta limitada a ningun uso o aplicacion particular. Por ejemplo, una formulacion lipfdica de un componente activo de acuerdo con la presente descripcion que comprende un ingrediente farmaceuticamente activo se puede usar para diferentes aplicaciones farmaceuticas. Un sistema acuoso de la presente invencion se puede usar tambien en la formacion de complejos lip^dicos sin cargar (por ejemplo, sin ningun ingrediente activo encapsulado), para su uso, por ejemplo, como controles para complejos que comprenden componentes activos.
En algunas realizaciones, la presente invencion comprende una composicion que comprende un complejo que comprende al menos un agente anticanceroso y uno o mas lfpidos. Ejemplos de agentes anticancerosos incluyen, si bien no se limitan a los mismos, docetaxel, paclitaxel, epirrubicina, endoxifeno y similares.
Ya que, por ejemplo, es posible encapsular o atrapar el tacrolimus en el sistema de liposomas de la invencion, tal producto farmaceutico se usa, por ejemplo, como inmunosupresor o para el tratamiento de infecciones de la piel. Tal producto farmaceutico es particularmente adecuado para inyeccion o uso oral. Asimismo, los ingredientes activos conocidos son para el tratamiento del cancer, enfermedades hepaticas, enfermedades renales, SIDA, infecciones bacterianas, fungicas y vmcas.
En algunas realizaciones, la presente invencion comprende una composicion que comprende un complejo que comprende al menos un agente inmunosupresor y uno o mas lfpidos. Ejemplos de inmunosupresores incluyen, si bien no se limitan a los mismos, tacrolimus y sacrolimus.
En algunas realizaciones, el antibiotico polieno de una composicion de acuerdo con la presente invencion es la anfotericina B, con o sin desoxicolato, mientras que en algunas realizaciones preferentes, la anfotericina B desoxicolato es el antibiotico Fungizone®. En algunas realizaciones, la anfotericina B desoxicolato se prepara a partir de anfotericina B y desoxicolato de sodio.
En algunas realizaciones, el uno o mas lfpidos de una composicion de acuerdo con la presente invencion comprende uno o mas de los siguientes: colesterol, sulfato de colesterilo y sales de los mismos (por ejemplo, la sal sodica), hemisuccinato de colesterilo.
En algunas realizaciones, el uno o mas lfpidos de una composicion de acuerdo con la presente invencion comprende uno o mas acidos grasos que tienen una longitud de cadena de aproximadamente C4-C34. En algunas realizaciones, una o mas cadenas de acidos grasos son insaturadas, mientras que en algunas realizaciones, una o mas de las cadenas de acidos grasos son saturadas. En algunas realizaciones, uno o mas de los acidos grasos estan en forma de sal, mientras que en algunas realizaciones, uno o mas de los acidos grasos estan en forma acida. En algunas realizaciones, uno o mas acidos grasos estan en forma de un ester.
En algunas realizaciones, uno o mas lfpidos de una composicion de acuerdo con la presente invencion comprenden un fosfolfpido. En algunas realizaciones preferentes, uno o mas de los lfpidos de la composicion comprenden una fosfatidilcolina o un fosfatidilglicerol, mientras que en algunas realizaciones preferentes, uno o mas de los lfpidos de la composicion comprenden una fosfatidiletanolamina, una fosfatidilserina, un fosfatidilinositol, o un acido fosfatfdico. En algunas realizaciones preferentes, uno o mas lfpidos de la presente invencion comprenden un fosfolfpido de soja. En algunas realizaciones particularmente preferentes, un fosfolfpido de soja usado en los procedimientos y composiciones de la presente invencion comprende una alta concentracion de fosfatidilcolina. En algunas realizaciones aun mas particularmente preferentes, un fosfolfpido de soja usado en los procedimientos y composiciones de la presente invencion contiene al menos un 90 % en peso de fosfatidilcolina. En algunas realizaciones, uno o mas fosfolfpidos son derivados PEGilados (PEG) de fosfolfpidos. En determinadas realizaciones, uno o mas de los lfpidos de la composicion comprenden un derivado PEGilado de un fosfolfpido diestearoilfosfatidilglicerol, un fosfolfpido dimiristoilfosfatidilglicerol, o un fosfolfpido dioleoilfosfatidilglicerol.
En algunas realizaciones, una composicion de acuerdo con la presente invencion comprende adicionalmente polietilenglicol (PEG). En algunas realizaciones, el PEG tiene un peso molecular promedio que vana entre 200 y 20 000, mientras que en determinadas realizaciones preferentes, el peso molecular promedio del PEG esta en el intervalo de 500-2000.
En algunas realizaciones, una composicion de acuerdo con la presente invencion comprende un compuesto activo (por ejemplo, anfotericina B, con o sin desoxicolato de sodio), colesterol o derivados del colesterol y uno o mas fosfolfpidos. En determinadas realizaciones preferentes, la composicion comprende desoxicolato de sodio y la relacion molar entre el compuesto activo (por ejemplo, anfotericina B) con respecto al desoxicolato de sodio es de aproximadamente 1:2. En algunas realizaciones en las que la composicion comprende un derivado de colesterol, el derivado de colesterol es sulfato de colesterilo. En algunas realizaciones en las que el fosfolfpido comprende fosfatidilcolina de soja o fosfatidilcolina de soja hidrogenada. En algunas realizaciones preferentes, la relacion molar entre el compuesto activo (por ejemplo, anfotericina B) y el colesterol o derivado de colesterol esta en el intervalo de aproximadamente 1:1 y 1:10, mientras que en determinadas realizaciones particularmente preferentes, la relacion molar entre el compuesto activo (por ejemplo, anfotericina B) y el colesterol o derivado de colesterol esta entre aproximadamente 1:1 y 1:5.
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En algunas realizaciones, uno o mas Ifpidos de una composicion de acuerdo con la presente invencion comprenden fosfatidilcolina de soja hidrogenada, en la que la relacion molar entre el compuesto activo (por ejemplo, anfotericina B) y la fosfatidilcolina de soja hidrogenada esta entre aproximadamente 1:5 y 1:80. En determinadas realizaciones preferentes, la relacion molar entre el compuesto activo (por ejemplo, anfotericina B) y la fosfatidilcolina de soja hidrogenada esta entre aproximadamente 1:5 y 1:60.
En algunas realizaciones, una composicion de acuerdo con la presente invencion comprende un compuesto activo (por ejemplo, anfotericina B, con o sin desoxicolato de sodio) a una concentracion de entre aproximadamente 0,5 mg/ml y aproximadamente 25 mg/ml, mientras que en algunas realizaciones preferentes, el compuesto activo (por ejemplo, anfotericina B, con o sin desoxicolato) de la composicion esta a una concentracion de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 10 mg/ml. En algunas realizaciones particularmente preferentes, la composicion de la invencion comprende un compuesto activo (por ejemplo, anfotericina B, con o sin desoxicolato) que esta a una concentracion de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 5 mg/ml.
En algunas realizaciones, una composicion de acuerdo con la presente invencion comprende una proporcion o una concentracion de lfpidos total desde aproximadamente un 2,5 % en peso hasta aproximadamente un 95 % en peso, mientras que en algunas realizaciones preferentes, la composicion comprende una concentracion de lfpidos total desde aproximadamente un 5 % en peso hasta aproximadamente un 95 % en peso. En determinadas realizaciones particularmente preferentes, la composicion comprende una concentracion de lfpidos total desde aproximadamente un 10 % en peso hasta aproximadamente un 90 % en peso.
En algunas realizaciones, una composicion de acuerdo con la presente invencion comprende un compuesto activo (por ejemplo, anfotericina B), y un lfpido o lfpidos totales que incluyen el desoxicolato de sodio (si se usa) con una relacion molar que vana desde aproximadamente 1:10 hasta aproximadamente 1:100, mientras que en algunas realizaciones, la relacion molar esta entre aproximadamente 1:20 y aproximadamente 1:70.
En algunas realizaciones, una composicion de acuerdo con la presente invencion comprende un compuesto activo (por ejemplo, anfotericina B), y un lfpido o lfpidos totales que incluyen el desoxicolato de sodio que tienen una relacion en peso que vana desde aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 1:100, mientras que en determinadas realizaciones preferentes, la relacion esta entre aproximadamente'1:10 y aproximadamente 1:60.
En algunas realizaciones, una composicion de acuerdo con la presente invencion comprende un complejo seleccionado entre el grupo que consiste en una micela y una emulsion. En determinadas realizaciones preferentes, la composicion comprende una pluralidad de micelas, en la que dichas micelas estan en forma de micelas monomericas, dimericas, polimericas o mixtas.
En algunas realizaciones, una composicion de acuerdo con la presente invencion comprende complejos, liposomas, micelas, y/o vesfculas que tienen un diametro de aproximadamente 20 micrometros o inferior, mientras que en algunas realizaciones los complejos, liposomas, micelas, y/o vesfculas tienen un diametro de aproximadamente 10 micrometros o inferior. En algunas realizaciones, los complejos, liposomas, micelas, y/o vesfculas tienen un diametro de aproximadamente 5 micrometros o inferior, mientras que en algunas realizaciones los complejos, liposomas, micelas, y/o vesfculas tienen un diametro de aproximadamente 1 micrometro o inferior. En algunas realizaciones, los complejos, liposomas, micelas, y/o vesfculas tienen un diametro de aproximadamente 500 nm o inferior, mientras que en algunas realizaciones los complejos, liposomas, micelas, y/o vesfculas tienen un diametro de aproximadamente 200 nm o inferior. En algunas realizaciones preferentes, los complejos, liposomas, micelas, y/o vesfculas tienen un diametro de aproximadamente 100 nm o inferior.
La presente descripcion no se limita a ninguna forma particular de composicion que comprenda el complejo de la descripcion. Por ejemplo, en algunas realizaciones, un complejo en una composicion de acuerdo con la presente invencion esta en forma liofilizada. En algunas realizaciones, la composicion comprende adicionalmente un crioprotector. En determinadas realizaciones preferentes, el crioprotector comprende uno o mas azucares, mientras que en realizaciones particularmente preferentes; el uno o mas azucares comprenden trehalosa, maltosa, lactosa, sacarosa, glucosa y/o dextrano.
En algunas realizaciones, un complejo en una composicion de acuerdo con la presente descripcion esta en forma de polvo, mientras que en algunas realizaciones, el complejo esta en forma de solucion. En algunas realizaciones, el complejo esta en forma de suspension, mientras que en otras realizaciones, el complejo esta en forma de emulsion, mientras que en otras realizaciones adicionales, el complejo esta en forma de micela o una forma micelar mixta o en forma de liposoma. En algunas realizaciones, el complejo esta en forma liofilizada o de gel, mientras que en algunas realizaciones, el complejo esta en forma de pasta. En algunas realizaciones, el complejo es una mezcla de formas de micelas, liposomas o vesfculas mixtas.
En algunas realizaciones, una composicion de acuerdo con la presente descripcion esta encapsulada en una capsula. En algunas realizaciones preferentes, la capsula es una capsula de gel, mientras que algunas realizaciones particularmente preferentes; la capsula comprende un revestimiento enterico.
En algunas realizaciones, un complejo en una composicion de acuerdo con la presente invencion comprende un farmaco insoluble en agua o muy poco soluble en agua que no es un antibiotico polieno.
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En algunas realizaciones, una composicion de acuerdo con la presente invencion comprende un componente activo que comprende un macrolido, por ejemplo, tacrolimus (Knoll, G. A. y col. 1999; Dumont FJ en: Liebermann R, Mukherjee A, eds. 1996), o sirolimus (Ingle GR, y col. 2000; Podder H, y col. 2001). Los macrolidos tales como el tacrolimus se usan clmicamente en la actualidad para la profilaxis del rechazo del trasplante de tngado y de rinon. En algunas realizaciones, una composicion de lfpidos de acuerdo con la presente invencion comprende un macrolido y se puede usar, por ejemplo, en inmunosupresion y/o la supresion del rechazo de un trasplante. Analogamente, en algunas realizaciones, una composicion de lfpidos de acuerdo con la presente invencion comprende un farmaco anticanceroso como componente activo y se puede usar, por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades cancerosas.
Los procedimientos, composiciones y sistemas de la presente invencion no se limitan al uso con cualquier agente o componente activo particular, o que comprende el mismo. Por ejemplo, farmacos, agentes activos o agentes terapeuticos que se pueden usar en los procedimientos, composiciones y sistemas de la presente invencion incluyen, por ejemplo, agentes que actuan sobre los nervios perifericos, receptores adrenergicos, receptores colinergicos, musculos esqueleticos, el sistema cardiovascular, musculos lisos, el sistema circulatorio sangumeo, sitios sinapticos, sitios funcionales neuroefectores, sistemas endocrino y hormonal, el sistema inmunologico, el sistema reproductor, el sistema esqueletico, los sistemas digestivo y excretor, el sistema histammico y el sistema nervioso central. Los agentes activos adecuados se pueden seleccionar entre, por ejemplo, protemas, enzimas, y hormonas, nucleotidos (que incluyen oligonucleotidos codificantes y no codificantes) (por ejemplo, patente de Estados Unidos n.° 6.126.965, 2000), polinucleotidos, nucleoprotemas, polisacaridos, glucoprotemas, lipoprotemas, polipeptidos, esteroides. Los agentes activos pueden ser analgesicos, anestesicos, agentes antiarntmicos, antibioticos, agentes antialergicos, agentes antifungicos, agentes anticancerosos, anticoagulantes, antidepresivos, agentes antidiabeticos, agentes antiepilepticos, antiinflamatorios, corticosteroides, agentes para tratar la enfermedad de Parkinson o la enfermedad de Alzheimer, agentes antiulcerosos, agentes antiprotozoarios, ansiolfticos, tiroides y antitiroides, antivirales, anorexicos, bifosfonatos, agentes inotropicos cardfacos, agentes cardiovasculares, corticoesteroides, diureticos, agentes dopaminergicos, agentes gastrointestinales, hemostaticos, agentes para la hipercolesterolemia, agentes antihipertensivos (por ejemplo, dihidropiridinas), antidepresivos, e inhibidores de la COX-2, agentes inmunosupresores, agentes antigotosos, agentes antimalaricos, esteroides, terpinoides, triterpenos, retinoides, antiulcerosos, antagonistas del receptor H2, agentes hipoglucemicos, humectantes, cosmeticos, agentes antimigranosos, agentes antimuscarmicos, agentes antiinflamatorios, tales como agentes para tratar reumatismo, artritis, psoriasis, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, o agentes para tratar enfermedades desmielinizantes que incluyen esclerosis multiple, agentes oftalmicos, vacunas (por ejemplo, frente a neumoma, hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C, subunidad B de la toxina del colera, virus de la gripe, tifoidea, Plasmodium falciparum, difteria, tetanos, VHS, tuberculosis, VIH, virus SARS, Pertussis perpetual, vacuna contra sarampion, paperas y rubeola (MMV), toxinas bacterianas, virus vaccinia, adenovirus, canario, virus de la polio, bacilo Calmette Guerin (BCG), Klebsiella pneumoniae, etc.), antagonistas del receptor de histamina, hipnoticos, agentes protectores renales, agentes reguladores de lfpidos, relajantes musculares, neurolepticos, agentes neurotropicos, agonistas y antagonistas de opioides, parasimpaticomimeticos, inhibidores de proteasa, prostaglandinas, sedantes, hormonas sexuales (por ejemplo, estrogenos, androgenos), estimulantes, simpaticomimeticos, vasodilatadores y xantenos y analogos sinteticos de estas especies. Los agentes terapeuticos pueden ser nefrotoxicos, tales como ciclosporina y anfotericina B, o cardiotoxicos tales como anfotericina B y paclitaxel. Agentes anticancerosos ilustrativos incluyen melfalan, clormetina, fosfato de estramustina, uramustina, ifosfamida, manomustina, trifosfamida, estreptozotocina, mitobronitol, mitoxantrona (vease, por ejemplo, la solicitud de patente internacional WO 02/32400), metotrexato, fluoroacilo, citarabina, tegafur, idoxido, taxanos [(por ejemplo, taxol, paclitaxel, etc., veanse la solicitud de patente internacional WO 00/01366; la patente de Estados Unidos n.° 5.145.869)], daunomicina o daunorubicina, epirrubicina, bleomicina, etoposido, tamoxifeno, hidroxitamoxifeno, endoxifeno, carboplatino, cisplatino, paclitaxel, docetaxel, BCNU, alcaloides vinca (por ejemplo, vincristina, vinorelbina (por ejemplo, la solicitud de patente internacional WO 03/018018, y similares), camptotecina y derivados de la misma (vease, por ejemplo, la solicitud de patente internacional WO 02/058622), SN 38, irinotecan (vease, por ejemplo, la solicitud de patente internacional WO 03/030864, y similares), citocinas, ribozimas, interferones, oligonucleotidos y antraciclinas funcionales, anticuerpos, citoxinas, doxorrubicina, etoposido, derivados de los anteriores. Ejemplos adicionales de farmacos que se pueden usar en los procedimientos, composiciones y sistemas de la presente invencion incluyen azidotimidina (AZT), aciclovir, tacrolimus, edisilato de proclorperazina, sulfato ferroso, acido aminocaproico, clorhidrato de mecamilamina, clorhidrato de procainamida, sulfato de anfetamina, clorhidrato de metanfetamina, clorhidrato de benzanfetamina, sulfato de isoproterenol, clorhidrato de fenmetrazina, cloruro de betanecol, cloruro de metacolina, clorhidrato de pilocarpina, sulfato de atropina, bromuro de escopolamina, yoduro de isopropamida, cloruro de tridihexetilo, clorhidrato de fenformina, clorhidrato de metilfenidato, colinato de teofilina, clorhidrato de cefalexina, difenidol, clorhidrato de meclizina, maleato de proclorperazina, fenoxibenzamina, maleato de trietilperazina, anisindiona, difenadiona, tetranitrato de eritritilo, digoxina, isoflurofato, acetazolamida, metazolamida, bendroflumetiazida, clorpropamida, tolazamida, acetato de clormadinona, fenaglicodol, alopurinol, aluminio aspirina, metotrexato, acetil sulfisoxazol, eritromicina, hidrocortisona, acetato de hidrocorticosterona, acetato de cortisona, dexametasona y sus derivados tales como betametasona, triamcinolona, metiltestosterona, 17-p-estradiol, etinil estradiol, etinil estradiol-3-metil eter, prednisolona, acetato de 17-a-hidroxiprogesterona, 19-norprogesterona, norgestrel, noretindrona, noretisterona, noretiederona, progesterona, norgesterona, noretinodrel, aspirina, indometazina, naproxeno, fenoprofeno, sulindac, indoprofeno, nitroglicerina, dinitrato de isosorbida, propanolol, timolol, atenolol, alprenolol, cimetidina, clonidina, imipramina, levodopa, clorpromazina, metildopa,
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dihidroxifenilalanina, teofilina, gluconato calcico, ketoprofeno, ibuprofeno, cefalexina, eritromicina, haloperidol, zomepirac, lactato ferroso, vincamina, diazepam, fenoxibenzamina, diltiazem, milrinona, capropril, mandol, quanbenz, hidroclorotiazida, ranitidina, flurbiprofeno, fenufeno, fluprofeno, tolmetina, aceclofenaco, mefenamico, flufenamico, difuinal, nimodipina, nitrendipina, nisoldipina, nicardipina, felodipina, lidoflazina, tiapamil, galopamil, amlodipina, mioflazina, lisinolpril, enalapril, enalaprilat, captopril, ramipril, famotidina, nizatidina, sucralfato, etintidina, tertatolol, minoxidil, clordiazepoxido, diazepam, amitriptilina, e imipramina. Ejemplos adicionales son protemas y peptidos que incluyen, si bien no se limitan a los mismos, protemas morfogenicas oseas, insulina, colchicina, glucagon, hormona estimulante de la tiroides, hormonas paratiroidea y pituitaria, hormonas digestivas, calcitonina, renina, prolactina, corticotrofina, hormona tirotropica, hormona estimulante de los folmulos, gonadotropina corionica, hormona liberadora de gonadotropina, somatotropina bovina, somatotropina porcina, oxitocina, vasopresina, GRF, somatostatina, lipresina, pancreozimina, hormona luteinizante, LHRH, agonistas y antagonistas de LHRh, leuprolide, interferones (por ejemplo, interferon de consenso, interferon a-2a, interferon a-2p, a-, p-, o y- interferon, interleucinas, hormonas del crecimiento tales como la hormona del crecimiento humano y sus derivados, tales como hormona del crecimiento humano-metionina y hormona del crecimiento humano-desfenilalanina, hormona del crecimiento bovino y hormona del crecimiento porcino, inhibidores de la fertilidad tales como las prostaglandinas, promotores de la fertilidad, factores de crecimiento tales como factor del crecimiento similar a insulina, factores de coagulacion, factor de liberacion de la hormona del pancreas, analogos y derivados de estos compuestos, y sales farmaceuticamente aceptables de estos compuestos, o de sus analogos o derivados. El agente terapeutico puede ser una mezcla de farmacos o agentes (por ejemplo, dos o mas agentes) que se pueden administrar conjuntamente de modo beneficioso en la formulacion de liposomas.
El procedimiento de la invencion es un procedimiento sencillo, rapido y menos caro para producir sistemas de liposomas acuosos sin disolventes organicos, el cual permite una inspeccion particularmente sencilla y rapida de partmulas extranas. Ademas, el sistema de liposomas producido de acuerdo con el procedimiento de la invencion muestra tamanos de partmula altamente reproducibles, con un tamano de partmula promedio inferior a 5 micrometros, preferentemente entre 50 nm y 1 micrometro. Tambien es posible filtrar el producto mediante filtracion esteril conocida en la tecnica. La duracion de la extrusion, o la homogeneizacion por separacion a alta presion, se selecciona para que sea suficientemente prolongada a fin de que los liposomas muestren el diametro promedio deseado. Dicha extrusion, o la homogeneizacion por separacion a alta presion, se efectua hasta que los liposomas poseen un diametro promedio entre 50 nm y 1 micrometro.
El sistema de liposomas producido de acuerdo con el procedimiento de la presente invencion se puede llenar directamente en las ampollas correspondientes en un estado listo para su uso, y liofilizar el producto tras la adicion de la cantidad deseada de un carbohidrato conocido en la tecnica, con lo cual la liofilizacion constituye el mejor procedimiento para secar el agua. Esto genera un sistema de liposomas en forma de polvo, que puede ser reconstituido en las vesmulas mediante la adicion de una cantidad adecuada de agua para inyeccion, solucion salina normal o dextrosa al 5 % con agitacion suave. No es necesario someter el sistema de liposomas formado tras la adicion de agua para inyeccion a una agitacion exhaustiva o a una homogeneizacion por separacion a alta presion.
Los procedimientos y composiciones de la presente invencion se pueden usar para tratar una enfermedad causada por una infeccion fungica o bacteriana. En algunas realizaciones, los procedimientos y composiciones de la presente invencion se usan para tratar una enfermedad fungica causada por al menos uno de los hongos seleccionado entre el grupo de hongos que consiste en Acremonium sp., Aspergillus fumigatus, Aspergillus pneumonia, Blastomyces dermatitidis, Candida albicans, Candida guillermondi, Candida tropicalis, Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Fusarium sp., Histoplasma capsulatum, Mucor mucedo, Rhodotorula sp., Sporothrix schenckii, Acanthamoeba polyphaga, Entomophthora sp., Histoplasma capsulatumm, Leishmania brasiliensis, Rhizopus sp., Rhodotorula sp., Torulopsis glabrata, Paracoccidioides brasiliensis. Patogenos fungicos adicionales incluyen Trichosporon, Muco, Alternaria, Bipolaris, Curvularia, etc.
Los procedimientos y composiciones de la presente invencion se pueden usar para tratar enfermedades causadas por una especie de Leishmania, por ejemplo, en algunas realizaciones, los procedimientos y composiciones de la presente invencion se pueden usar para tratar la leishmaniasis visceral.
En algunas realizaciones, los procedimientos y composiciones de la presente invencion se pueden usar para tratar una infeccion vmca, por ejemplo una infeccion vmca causada por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), los virus del herpes simple (VHS-1 y VHS-2), el virus de la hepatitis C (VHC) o el citomegalovirus (CMV).
En algunas realizaciones, la presente invencion comprende un procedimiento para tratar una celula con anfotericina B, con o sin desoxicolato, preparando una composicion de acuerdo con lo descrito en el presente documento, y exponiendo las celulas a la composicion. En algunas realizaciones preferentes, la exposicion de la celula se produce in vivo, por ejemplo, en un paciente o sujeto.
Se contempla que en algunas realizaciones, la exposicion de una celula en un sujeto comprende la administracion oral de la composicion al sujeto, mientras que en otras realizaciones, la exposicion de una celula comprende la administracion intravenosa de la composicion al sujeto. Las vfas de administracion de la composicion al sujeto que se pueden usar en la presente invencion incluyen, si bien no se limitan a las mismas, la administracion subcutanea, la administracion parenteral, la administracion intraperitoneal, la administracion rectal, la administracion vaginal y/o la
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administracion topica. En algunas realizaciones preferentes, el sujeto es un mairnfero. En algunas realizaciones particularmente preferentes, el marnfero es un humano.
Definiciones
El termino "composicion de Kpidos", tal como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos anfoteros que son capaces de formar liposomas, de formar vesfculas, de formar micelas, de formar emulsiones, y son sustancialmente no toxicos cuando son administrados. La composicion de lfpidos puede incluir, sin limitacion, fosfatidilcolina de huevo (EPC), fosfatidilglicerol del huevo (EPG), fosfatidilcolina de soja (SPC), fosfatidilcolina de soja hidrogenada (HSPC), dimiristoilfosfatidilcolina (DMPC), dimiristoilfosfatidilglicerol (DMPG), dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC), diesteroilfosfatidilglicerol (DSPG), dipalmitoilfosfatidilglicerol (DMPG), colesterol (Chol), sulfato de colesterol y sus sales (CS), hemisuccinato de colesterol y sus sales (CHEMS), fosfato de colesterol y sus sales (CP), colesterilfosfolina y otros derivados de hidroxicolesterol o amino colesterol.
Tal como se usa en el presente documento, el termino "acuoso" usado con referencia a un disolvente, lfquido o sistema, se refiere a un disolvente, lfquido o sistema basado en agua que no contienen ningun disolvente organico.
Tal como se usa en el presente documento, el termino "sistema acuoso" usado con referencia a la produccion de un complejo que comprende al menos un compuesto activo y al menos un lfpido se refiere a un proceso o procedimiento de produccion, o al conjunto de materiales usados en tal produccion, que contiene o comprende el uso de disolventes basados en agua y lfpidos pero que no contiene o comprende el uso de disolventes organicos.
Tal como se usa en el presente documento, el termino "disolvente organico" se refiere a un compuesto qmmico que contiene carbono, generalmente en forma lfquida, usado para disolver otra sustancia. Ejemplos de disolventes organicos incluyen, si bien no se limitan a los mismos, alcoholes, glicoles, eteres, dimetoxietano, acetona, cloroformo, dimetilsulfoxido, hexano, tolueno, tetrahidrofurano (THF), cloruro de metileno y similares.
El termino "cantidad de encapsulacion" se refiere a la cantidad de lfpido necesaria para encapsular el compuesto poco soluble y formar liposomas o partfculas lipfdicas con un tamano de partfcula promedio apropiado inferior a 5000 nm de diametro, preferentemente entre 30 y 1000 nm. La cantidad de encapsulacion dependera de los compuestos farmaceuticamente activos y de las condiciones del procedimiento seleccionadas, pero en general variara desde 2:1 hasta aproximadamente 1:100 de relacion compuesto:lfpido; preferentemente de aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 1:50.
El termino "partfcula lipfdica", tal como se usa en el presente documento, se refiere a partfculas de estructura indefinida que consisten en un lfpido adecuado y un compuesto farmaceuticamente activo encapsulado o complejado. Los antibioticos polienos a elevadas relaciones antibiotico:lfpido forman normalmente partfculas lipfdicas mas que liposomas, debido a la estructura del polieno y su interaccion con el lfpido. Las partfculas lipfdicas pueden tener una estructura laminar pero no es necesario que exhiban una estructura definida.
Tal como se usa en el presente documento, el termino "cantidad eficaz" se refiere a la cantidad de una composicion activa (por ejemplo, una composicion o compuesto farmaceutico proporcionado como componente en una formulacion lipfdica) suficiente para producir los resultados beneficiosos o deseados. Se puede administrar una cantidad eficaz en una o mas administraciones, aplicaciones o dosificaciones y no se pretende limitarla a una formulacion o via de administracion particular.
Tal como se usan en el presente documento, los terminos "activo" y "farmaceuticamente activo" usados con referencia a un agente, composicion o compuesto, se refieren a un agente que, tras su administracion o aplicacion, produce un resultado beneficioso, deseado o esperado. La administracion puede ser en una o mas administraciones, aplicaciones o dosificaciones y no se pretende limitarla a una formulacion o via de administracion particular. El termino no se limita a ningun nivel de actividad particular. Por ejemplo, una formulacion lipfdica de un agente activo no ha de tener el mismo nivel de actividad que una formulacion diferente de un agente activo, siempre que el agente activo en la formulacion lipfdica sea lo suficientemente activo como para que una cantidad eficaz del agente activo se pueda administrar mediante administracion de la formulacion lipfdica del agente.
Los terminos "agente" y "compuesto" usados en el presente documento de forma intercambiable se refieren a cualquier atomo, molecula, mezcla, o composicion mas compleja que tiene una caractenstica asignada. Por ejemplo, un "agente activo" o "compuesto activo" se refiere a cualquier atomo, molecula, preparacion, mezcla, etc., que, tras su administracion o aplicacion, produce un resultado beneficioso, deseado, o esperado.
Tal como se usa en el presente documento, el termino "administracion" se refiere al acto de administrar un farmaco, profarmaco u otro agente activo, o tratamiento terapeutico (por ejemplo, las composiciones de la presente invencion) a un sistema fisiologico (por ejemplo, un sujeto o celulas, tejidos y organos in vivo, in vitro o ex vivo). Ejemplos de vfas de administracion al cuerpo humano pueden ser a traves de los ojos (oftalmica), boca (oral), piel (transdermica), nariz (nasal), pulmones (inhalacion), rectal, vaginal, mucosa oral (bucal), ofdo, mediante inyeccion (por ejemplo, intravenosa, subcutanea, intratumoral, intraperitoneal, etc.) y similares. La administracion puede ser en una o mas administraciones, aplicaciones o dosificaciones y no se pretende limitarla a una via de administracion particular.
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Tal como se usa en el presente documento, la expresion "administracion conjunta" se refiere a la administracion de al menos dos agentes (por ejemplo, dos composiciones de Kpidos separadas, que contienen diferentes compuestos activos) o terapias a un sujeto. En algunas realizaciones, la administracion conjunta de dos o mas agentes o terapias es simultanea. En otras realizaciones, se administra un primer agente/terapia antes de un segundo agente/terapia. Los expertos en la materia entienden que las formulaciones y/o vfas de administracion de los diversos agentes o terapias usados pueden variar. La dosificacion apropiada para la administracion conjunta puede ser determinada con facilidad por un experto en la materia. En algunas realizaciones, cuando se administran conjuntamente agentes o terapias, los respectivos agentes o terapias se administran a dosificaciones menores que la apropiada para su administracion por separado. Por tanto, la administracion conjunta es especialmente deseable en realizaciones en las que la administracion conjunta de los agentes o terapias reduce la dosis necesaria de un agente o agentes potencialmente perjudiciales (por ejemplo, toxicos).
Tal como se usa en el presente documento, el termino "toxico" se refiere a cualquier efecto nocivo o perjudicial en un sujeto, una celula o un tejido en comparacion con la misma celula o el mismo tejido antes de la administracion de la sustancia toxica.
Tal como se usa en el presente documento, la expresion "composicion farmaceutica" se refiere a la combinacion de un agente activo (por ejemplo, un compuesto farmaceutico activo) con un vetnculo, inerte o activo (por ejemplo, un fosfolfpido), haciendo especialmente adecuada la composicion para uso diagnostico o terapeutico in vivo, in vitro o ex vivo.
Las expresiones "farmaceuticamente aceptable" o "farmacologicamente aceptable", tal como se usa en el presente documento, se refieren a composiciones que no producen sustancialmente reacciones adversas, por ejemplo, reacciones toxicas, alergicas o inmunologicas, cuando se administran a un sujeto.
Tal como se usa en el presente documento, la expresion "por via topica" se refiere a la aplicacion de las composiciones de la presente invencion a la superficie de la piel y los tejidos y celulas de la mucosa (por ejemplo, la mucosa alveolar, bucal, lingual, masticatoria o nasal, y otros tejidos y celulas que recubren organos huecos o cavidades corporales).
Tal como se usa en el presente documento, la expresion "vetnculo farmaceuticamente aceptable" se refiere a cualquiera de los vehnculos farmaceuticos convencionales que incluyen, si bien no se limitan a los mismos, solucion salina tamponada con fosfato, agua, emulsiones (por ejemplo, tales como emulsiones aceite/agua o agua/aceite), y diversos tipos de agentes humectantes, cualquiera de todos los disolventes, medios de dispersion, revestimientos, lauril sulfato sodico, agentes isotonicos y retardantes de la absorcion, disgregantes (por ejemplo, almidon de patata o almidon glicolato sodico), y similares. Las composiciones pueden incluir tambien estabilizantes y conservantes. Para ejemplos de vehnculos, estabilizantes y adyuvantes. (vease, por ejemplo, Ciencias Farmaceuticas de Remington, 15a Ed., Mack Publ. Co., Easton, Pa. (1975), incorporado por referencia al presente documento). Ademas, en determinadas realizaciones, las composiciones de la presente invencion se pueden formular para uso en horticultura o agricultura. Tales formulaciones incluyen inmersiones, pulverizaciones, tratamiento de semillas, inyecciones al tronco, pulverizaciones y nebulizaciones.
Tal como se usa en el presente documento, la expresion "sal farmaceuticamente aceptable" se refiere a cualquier sal (por ejemplo, obtenida mediante reaccion con un acido o una base) de un compuesto de la presente invencion que es fisiologicamente tolerada por el sujeto destinatario (por ejemplo, un sujeto mairnfero, y/o celulas, tejidos u organos in vivo, in vitro o ex vivo). Las "sales" de los compuestos de la presente invencion se pueden derivar de acidos y bases organicos o inorganicos. Ejemplos de acidos incluyen, si bien no se limitan a los mismos, acido clorhndrico, bromhndrico, sulfurico, mtrico, perclorico, fumarico, maleico, fosforico, glicolico, lactico, salidlico, sucdnico, p-tolueno-sulfonico, tartarico, acetico, dtrico, metanosulfonico, etanosulfonico, formico, benzoico, malonico, sulfonico, naftaleno-2-sulfonico, bencenosulfonico, y similares. Otros acidos tales como el acido oxalico, aunque por sf mismos no son farmaceuticamente aceptables, se pueden usar en la preparacion de sales utiles como intermedios para obtener los compuestos de la invencion y sales de adicion de acidos farmaceuticamente aceptables de los mismos.
Ejemplos de base incluyen, si bien no se limitan a las mismas, hidroxidos de metales alcalinos (por ejemplo, de sodio), hidroxidos de metales alcalino-terreos (por ejemplo, magnesio), amoniaco, y compuestos de formula NW4+, en la que W es alquilo C1-4, y similares.
Ejemplos de sales incluyen, si bien no se limitan a las mismas, acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, flucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, cloruro, bromuro, yoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato, undecanoato, y similares. Otros ejemplos de sales incluyen aniones de los compuestos de la presente invencion unidos a un cation adecuado tal como Na+, NH4+, y NW4+ (en el que W es un grupo alquilo C1-4), y similares. Para uso terapeutico, se contempla que las sales de los compuestos de la presente invencion sean farmaceuticamente aceptables. No obstante, se pueden usar tambien sales de acidos y bases que no son
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farmaceuticamente aceptables, por ejemplo, en la preparacion o purificacion de un compuesto farmaceuticamente aceptable.
Para uso terapeutico, se contempla que las sales de los compuestos de la presente invencion sean farmaceuticamente aceptables. No obstante, se pueden usar tambien sales de acidos y bases que no son farmaceuticamente aceptables, por ejemplo, en la preparacion o purificacion de un compuesto farmaceuticamente aceptable.
El termino "polietilenglicol (PEG)" incluye polfmeros de oxido de alquileno inferior, en particular, oxido de etileno (polietilenglicoles) que tienen un grupo hidroxilo esterificable al menos en un extremo de la molecula de polfmero, asf como derivados de tales polfmeros que tienen grupos carboxi esterificables. Los polietilenglicoles con un peso molecular promedio que vana entre 2O0 y 20 000 son preferentes; los que tienen un peso molecular promedio que vana entre 500 y 2000 son particularmente preferentes.
El uso de terminos "un" y "una" y "el" y "la" y referentes similares en el contexto de descripcion de la invencion (especialmente en el contexto de las siguientes reivindicaciones) se ha de interpretar tanto en singular como en plural, a menos que se indique lo contrario en el presente documento o este claramente en contradiccion con el contexto. Las expresiones "que comprende(n)", "que incluye(n)", "que tiene(n)" y "que contiene(n)" se han de interpretar como terminos abiertos (es decir, que significan "incluye(n) pero no se limita(n) a los mismos"), a menos que se indique lo contrario. El uso de cualquiera y de todos los ejemplos, o el lenguaje ilustrativo (por ejemplo, "tal como") proporcionados en el presente documento, pretenden simplemente ilustrar la invencion y no plantean ninguna limitacion al alcance de la invencion a menos que se reivindique de otro modo. Ningun lenguaje de las especificaciones se debe interpretar como indicativo de ningun elemento no reivindicado como esencial para la practica de la invencion.
Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion se refiere a la preparacion de formulaciones de lfpidos tal como se expone en las reivindicaciones.
En particular, la presente invencion se refiere a una composicion y un procedimiento para la preparacion de una formulacion sin disolventes organicos que comprende uno o mas compuestos activos.
La presente invencion se refiere tambien a composiciones y procedimientos para la administracion de agentes anticancerosos, por ejemplo, docetaxel y paclitaxel, y agentes inmunosupresores, tales como tacrolimus y sacrolimus.
La presente invencion se refiere a composiciones y procedimientos para la administracion de antibioticos polienos que reducen la toxicidad del antibiotico para el huesped que se esta tratando.
Se han usado diversas estrategias de formulacion para reducir la nefrotoxicidad de la anfotericina.
La anfotericina B es insoluble en solucion acuosa y antes de poder usarla clmicamente como agente antifungico, se ha de anadir un vefuculo (excipiente) para formar una dispersion. La preparacion comercial de anfotericina B Fungizone® es una mezcla de anfotericina B, un desoxicolato tensioactivo, y un tampon. Cuando se suspende en una solucion de glucosa, la Fungizone® forma una dispersion coloidal adecuada para inyeccion intravenosa. (Brajtburg, J. y col. 1990). La Fungizone®, la primera formulacion comercializada de anfotericina B con desoxicolato sigue siendo un tratamiento de referencia a pesar de su toxicidad renal. La Fungizone® se comercializa actualmente como una pasta liofilizada que proporciona 50 mg de anfotericina B y 41 mg de desoxicolato con 20,2 mg de fosfatos sodicos como tampon.
En un esfuerzo por mejorar la administracion de anfotericina B en el tratamiento de enfermedades fungicas, se han disenado diversas formulaciones de liposomas. La composicion liposomica que contiene fosfatidilcolina de huevo, dipalmitoil fosfatidiletanolamina, y colesterol en una relacion molar de 6:1:3 era mas eficaz en la mejora del mdice terapeutico en comparacion con el farmaco libre. Ademas, la anfotericina B intercalada en liposomas manosilados es menos toxica y mas eficaz como fungicida (Ahmad, I. y col., 1989, 1990, 1991).
La AmBisome® es una formulacion liofilizada de anfotericina B incorporada a liposomas unilamelares formados a partir de fosfatidilcolina de soja, diestearoilfosfatidilglicerol y colesterol. La AmBisome® se une a las celulas fungicas lo que da como resultado la muerte del hongo. (Adler-Moore, Jill P. y col., 1994; Adler-Moore y col. 1993). La formulacion AmBisome® ha reducido considerablemente la toxicidad de la anfotericina B, y se pueden conseguir altas concentraciones en plasma y acumulaciones en tejido del farmaco con dosis no toxicas de AmBisome® (Proffitt y col, US 5.965.156, 1999; Proffitt, R. T. 1991).
La Abelcet® es una formulacion de liposomas que consiste en una relacion 1:1 de anfotericina B en combinacion con una relacion 7:3 de dimiristoil fosfatidilcolina y dimiristoil fosfatidilglicerol. El complejo resultante forma un estructura de cinta muy apretada, de aproximadamente 250 nm de diametro. La seguridad y eficacia de la Abelcet® se ha evaluado ampliamente en estudios clmicos y se ha demostrado que la Abelcet® es en general menos toxica que la anfotericina B desoxicolato (Lister, J. 1996; Walsh, T.J. y col 1997).
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A fin de reducir la toxicidad de la anfotericina B, se ha desarrollado una nueva formulacion que consiste en un complejo de sulfato de colesterilo con anfotericina B, la dispersion coloidal de anfotericina B (Amphotec®). La Amphotec® es un complejo estable de anfotericina B y sulfato de colesterilo en una relacion molar 1:1. Estudios in vitro con sangre humana fresca han demostrado que el complejo farmaco-lfpido no da como resultado la hemolisis de los eritrocitos y la union a las lipoprotemas del plasma es menor que la observada con la Fungizone®. No obstante, la farmacocinetica de la anfotericina B tras las infusiones de ABCd no difiere significativamente de la de la Fungizone®. (Szoka, F.C. Jr. US 5277914 A 1994; Abra, R. y Guo, L.S. US 5.194.266, 1993; Abra, R. US 5.032.582, 1991; Abra, R. US 4.822.777, 1989; Abra, R. y col. Solic. PCT WO8701933, 1987; Sanders, S. y col. 1991).
Las diversas formulaciones lipfdicas de anfotericina B descritas anteriormente, no obstante, aun son capaces de producir todas las toxicidades asociadas a la anfotericina B sola, si bien la nefrotoxicidad se ha reducido en cierto grado con todas estas formulaciones.
La presente invencion proporciona formulaciones que usan nuevas composiciones de lfpidos que reducen las toxicidades asociadas a compuestos activos tales como la anfotericina B desoxicolato.
La presente invencion proporciona composiciones y procedimientos para administrar compuestos activos tales como antibioticos polienos, por ejemplo, a un huesped mairnfero. Ejemplos de antibioticos polienos que se pueden usar en la presente invencion incluye, si bien no se limitan a los mismos, anfotericina B desoxicolato (Fungizone®), nistatina (Nys), natamicina, candicidina, aureofungina A, aureofungina B, hamicina A, hamicina B, trienina, pimaricina, etruscomicina, chainina, dermostatina, filipina y linfosarcina. En algunas realizaciones preferentes, la presente invencion comprende composiciones y procedimientos para la administracion de anfotericina B desoxicolato (Fungizone®) a un huesped mamffero. Se puede usar una cantidad adecuada de compuesto activo, por ejemplo, antibioticos polienos tal como la anfotericina B desoxicolato. Cantidades adecuadas de antibiotico polieno son aquellas cantidades que se pueden incorporar establemente en los complejos de la presente invencion.
La presente invencion proporciona composiciones y procedimientos para la administracion de agentes anticancerosos, por ejemplo, a un huesped mamffero. Ejemplos de agentes anticancerosos que se pueden usar en la presente invencion incluyen, si bien no se limitan a los mimos, paclitaxel, docetaxel, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, etoposido, tamoxifeno, endoxifeno, vincristina, antraciclina, y similares. Se puede usar cualquier cantidad adecuada de agentes anticancerosos. Cantidades adecuadas de agentes anticancerosos son aquellas cantidades que se pueden incorporar establemente en los complejos de la presente invencion.
La presente invencion proporciona composiciones y procedimientos para la administracion de agentes inmunosupresores. Ejemplos de agentes inmunosupresores que se pueden usar en la presente invencion incluyen, si bien no se limitan a los mismos, tacrolimus y sacrolimus. Se puede usar cualquier cantidad adecuada de agentes inmunosupresores. Cantidades adecuadas de agentes inmunosupresores son aquellas cantidades que se pueden incorporar establemente en los complejos de la presente invencion.
La presente invencion proporciona composiciones y procedimientos para el tratamiento de reacciones de rechazo causadas por el trasplante de organos y tejidos. Ejemplos de trasplantes de organos y tejidos incluyen, si bien no se limitan a los mismos, corazon, rinon, hngado, pulmon, medula osea, piel, cornea, pancreas, intestino delgado, musculos, extremidades, mioblastos, discos intervertebrales, cartflagos, huesos, vasos sangumeos, sistema nervioso, esofago y similares.
En algunas realizaciones, la presente descripcion comprende un complejo lipfdico con un compuesto activo (por ejemplo, anfotericina B con o sin desoxicolato) en la que el complejo contiene un lfpido o una mezcla de lfpidos. En algunas realizaciones, los complejos estan en forma de micelas, emulsiones o una mezcla de micelas y vesfculas. Las micelas de la presente invencion pueden estar en forma, por ejemplo, de micelas monomericas, dimericas, polimericas o mixtas. En algunas realizaciones, los complejos que incluyen micelas, emulsiones, o una mezcla de micelas y vesfculas, estan predominantemente en el intervalo de tamanos de 50 nm-20 micrometros, mientras que en algunas realizaciones preferentes, las micelas y emulsiones estan en el intervalo de tamanos de 50 nm-5 micrometros. En los complejos de la presente invencion, el antibiotico puede estar unido al lfpido mediante enlaces covalentes, hidrofobos, electrostaticos, de hidrogeno u otros, y se considera "unido" incluso si esta simplemente atrapado en el interior del lfpido.
Los complejos agente activo-lfpido (por ejemplo, complejos anfotericina B-lfpido con o sin desoxicolato) contienen colesterol o derivados del colesterol. Ejemplos de derivados del colesterol que se pueden usar en la presente invencion incluyen, si bien no se limitan a los mismos, sulfato de colesterilo, hemisuccinato de colesterilo.
En algunas realizaciones preferentes, las composiciones incluyen tambien a-, p-, Y-tocoferoles, vitamina E, calciferol, derivados de acidos organicos de a-, p-, Y-tocoferoles, tales como hemisuccinato de a-tocoferol (THS), succinato de a-tocoferol, o mezclas de los mismos.
En algunas realizaciones preferentes, los complejos agente activo-lfpido (por ejemplo, complejos anfotericina B- lfpido, con o sin desoxicolato) contienen esteroles. Ejemplos de esteroles que se pueden usar en la presente invencion incluyen, si bien no se limitan a los mismos, p-sitosterol, estigmasterol, estigmastanol, lanosterol, a- espinasterol, latosterol, campesterol y/o mezclas de los mismos.
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Composiciones de la presente descripcion incluyen tambien compuestos activos (por ejemplo, complejos de anfotericina B con o sin desoxicolato) con base libre y/o sales o esteres de acidos grasos. En algunas realizaciones preferentes, los acidos grasos vanan de longitudes de cadena carbonada de aproximadamente C2 a C34, preferentemente entre aproximadamente C4 y aproximadamente C24, e incluyen acido tetranoico (C40), acido pentanoico (C5:o), acido hexanoico (C6:o), acido heptanoico (C7:o), acido octanoico (Cs:o), acido nonanoico (C^o), acido decanoico (Cio:o), acido undecanoico (Cuo), acido dodecanoico (Ci2:o), acido tridecanoico (Ci3:o), acido tetradecanoico (miristico) (Ci4:o), acido pentadecanoico (Ci5:o), acido hexadecanoico (palmttico) (Ci6:o), acido heptadecanoico (Ci7:o), acido octadecanoico (estearico) (Cis:o), acido nonadecanoico (Cmo), acido eicosanoico (araqmdico) (C2o:o), acido heneicosanoico (C2i:o), acido docosanoico (behenico) (C22:o), acido tricosanoico (C23:o), acido tetracosanoico (C24:o), acido io-undecenoico (Cii i), acido ii-dodecenoico (C-m), acido i2-tridecenoico (Ci3:i), acido miristoleico (Ci4:i), acido io-pentadecenoico (Ci5:i), acido palmitoleico (Ci6:i), acido oleico (Cis:i), acido linoleico (Cis:2), acido linolenico (Cis3), acido eicosenoico (C2oi), acido eicosadienoico (C2o2), acido eicosatrienoico (C2o:3), acido araquidonico (acido cis-5,S,ii,i4-eicosatetraenoico) y acido cis-5,S,ii,i4,i7-eicospentaenoico, entre otros. Otras cadenas de acidos grasos se pueden emplear tambien en las composiciones. Ejemplos de tales incluyen acidos grasos saturados tales como acido etanoico (o acetico), acido propanoico (o propionico), acido butanoico (o butmco), acido hexacosanoico (o cerotico), acido octacosanoico (o montanico), acido triacontanoico (o melfsico), acido dotriacontanoico (o laceroico), acido tetratriacontanoico (o gedico), acido pentatriacontanoico (o ceroplastico), y similares; acidos grasos insaturados monoetenoicos tales como acido trans-2-butenoico (o crotonico), acido cis-2-butenoico (o isocrotonoico), acido 2-hexenoico (o isohidrosorbico), acido 4-decanoico (o obtusflico), acido 9-decanoico (o caproleico), acido 4-dodecenoico (o linderico), 5-dodecenoico (o denticetico), acido 9-dodecenoico (o lauroleico), acido 4-tetradecenoico (o tsuzuico), acido 5-tetradecenoico (o fiseterico), acido 6- octadecenoico (o petroselenico), acido trans-9-octadecenoico (o e^dico), acido trans-ii-octadecenoico (o vacmico), acido 9-eicosenoico (o gadoleico), acido ii-eicosenoico (o gondoico), acido ii-docosenoico (o cetoleico), acido i3- decosenoico (o erucico), acido i5-tetracosenoico (o nervonico), acido i7-hexacosenoico (o ximenico), acido 2i- triacontenoico (o lumequeico), y similares; acidos grasos insaturados dienoicos tales como acido 2,4-pentadienoico (o p-vinilacnlico), acido 2,4-hexadienoico (o sorbico), acido 2,4-decadienoico (o estilmgico), acido 2,4- dodecadienoico, acido 9,i2-hexadecadienoico, acido cis-9, cis-i2-octadecadienoico (o a-linoleico), acido trans-9, trans-i2-octadecadienoico (o linlole^dico), acido trans-io,trans-i2-octadecadienoico, acido ii,i4-eicosadienoico, acido i3,i6-docosadienoico, acido i7,2o-hexacosadienoico y similares; acidos grasos insaturados trienoicos tales como acido 6,io,i4-hexadecatrienoico (o hiragonico), acido 7,io,i3-hexadecatrienoico, acido cis-6, cis-9-cis-i2- octadecatrienoico (o Y-linoleico), acido trans-S, trans-io- trans-i2-octadecatrienoico (o p-calendico), cis-S, trans-io- cis-i2-octadecatrienoico, acido cis-9, cis-i2- cis-i5-octadecatrienoico (o a-linolenico), acido trans-9, trans-i2-trans- i5-octadecatrienoico (o a-linolene^dico), acido cis-9, trans-ii-trans-i3-octadecatrienoico (o a-eleostearico), acido trans-9, trans-ii-trans-i3-octadecatrienoico (o p-eleostearico), acido cis-9, trans-ii-cis-i3-octadecatrienoico (o pumcico), acido 5,S,ii-eicosatrienoico, acido 8,ii,i4-eicosatrienoico, y similares; acidos grasos insaturados tetraenoicos tales como acido 4,8,ii,i4-hexadecatetraenoico, acido 6,9,i2,i5-hexadecatetraenoico, acido
4.8.12.15- octadecatetraenoico (o moroctico), acido 6,9,i2,i5-octadecatetraenoico, acido 9,ii,i3,i5-
octadecatetraenoico (o a- o p-parinarico), acido 9,i2,i5,iS-octadecatetraenoico, acido 4,8,i2,i6-eicosatetraenoico, acido 6,io,i4,iS-eicosatetraenoico, acido 4,7,io,i3-docasatetraenoico, acido 7,io,i3,i6-docosatetraenoico, acido S,i2,i6,i9-docosatetraenoico, y similares; acidos grasos insaturados penta- y hexaenoicos tales como acido
4.5.12.15.15- eicosapentaenoico (o timnodonico), acido 4,7,io,i3,i6-docosapentaenoico, acido 4,8,i2,i5,i9-
docosapentaenoico (o clupanodonico), acido 7,io,i3,i6,i9-docosapentaenoico, acido 4,7,io,i3,i6,i9- docosahexaenoico, acido 4,S,i2,i5,iS,2i-tetracosahexaenoico (o nismico), y similares; acidos grasos de cadena ramificada tales como acido 3-metilbutanoico (o isovalerico), acido S-metilldodecanoico, acido io-metilundecanoico (o isolaurico), acido ii-metildodecanoico (o isoundedlico), acido i2-metiltridecanoico (o isominstico), acido i3- metiltetradecanoico (o isopentadedlico), acido i4-metilpentadecanoico (o isopalmftico), acido i5-
metilhexadecanoico, acido io-metilheptadecanoico, acido i6-metilheptadecanoico (o isostearico), acido iS-
metilnonadecanoico (o isoaraqmdico), acido 2o-metilheneicosanoico (o isobehenico), acido 22-metiltricosanoico (o isolignocerico), acido 24-metilpentacosanoico (o isocerotico), acido 26-metilheptacosanoico (o isomonatonico), acido 2,4,6-trimetiloctacosanoico (o micoceranico o micoserosico), acido 2-metil-cis-2-butenoico (angelico), acido 2-metil- trans-2-butenoico (o tiglico), acido 4-metil-3-pentenoico (o piroterebico), y similares.
En determinadas realizaciones preferentes, los compuestos activos (por ejemplo, complejos de anfotericina B-lfpido con o sin desoxicolato) comprenden fosfolfpidos. Se puede usar cualquier fosfolfpido adecuado. Por ejemplo, se pueden obtener fosfolfpidos de fuentes naturales o se pueden sintetizar qmmicamente. Ejemplos de fosolfpidos que se pueden usar en la presente invencion incluyen fosfatidiletanolamina (PE), fosfatidilglicerol (PG), fosfatidilserina (PS), fosfatidilcolina (PC), fosfatidilinositol (PI), acido fosfatfdico (PA), esfingomielina y similares, usados bien por separado o bien combinacion. Los fosfatidilgliceroles pueden tener cadena larga o cadena corta, saturada o insaturada, tal como dimiristoilfosfatidilglicerol, dioleoilfosfatidilglicerol, diestearoilfosfatidilglicerol, dipalmitoilfosfatidilglicerol, diaraquidonoilfosfatidilglicerol, fosfatidilglicerol (Ca-Cs) de cadena corta, y mezclas de los mismos. Ejemplos de fosfatidilcolinas que se pueden usar incluyen dimiristoilfosfatidilcolina, diestearoilfosfatidilcolina, dipalmitoilfosfatidilcolina, dioleoilfosfatidilcolina, diaraquidonoilfosfatidilcolina, fosfatidilcolina de huevo, fosfatidilcolina de soja, fosfatidilcolina de soja hidrogenada, asf como mezclas de las mismas.
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En algunas realizaciones, la presente descripcion proporciona composiciones que comprenden al menos un compuesto activo (por ejemplo, anfotericina B con o sin desoxicolato) y derivados de mono-, di- y trigliceridos. Ejemplos de los gliceridos que se pueden usar en la presente invencion incluyen, si bien no se limitan a los mismos, 1 -oleoil-glicerol (monoolema) y 1,2-dioctanoil-5/7-glicerol.
Otro aspecto de la invencion es complejar al menos un compuesto activo (por ejemplo, anfotericina B con o sin desoxicolato) con al menos un fosfolfpido funcionalizado que incluye, si bien no se limita a los mismos, fosfatidiletanolamina, fosfatidiltioetanol, N-biotinilfosfatidiletanolamina, y fosfatidiletilenglicol. En algunas realizaciones preferentes, la anfotericina B con o sin desoxicolato se compleja con dioleilfosfatidiletanolamina.
Otro aspecto de la descripcion es complejar al menos un compuesto activo (por ejemplo, anfotericina B con o sin desoxicolato) con al menos un lfpido basado en carbohidratos. Ejemplos de lfpidos basados en carbohidratos que se pueden usar en la presente invencion incluyen, si bien no se limitan a los mismos, galactolfpidos, manolfpidos, galactolecitina, y similares.
Otro aspecto adicional de la descripcion es complejar al menos un compuesto activo (por ejemplo, anfotericina B con o sin desoxicolato) con derivados de fosfolfpidos tales como fosfolfpidos PEGilados. Ejemplos de estos incluyen, si bien no se limitan a los mismos, derivados de polietilenglicol (PEGilado, PEG) de diestearoilfosfatidilglicerol, dimiristoilfosfatidilglicerol, dioleoilfosfatidilglicerol, y similares.
Otro aspecto adicional de la presente invencion proporciona composiciones que comprenden al menos un compuesto activo (por ejemplo, anfotericina B con o sin desoxicolato) y polietilenglicol (PEG) y uno o mas lfpidos.
De acuerdo con otro aspecto, la presente descripcion proporciona composiciones que comprenden al menos un compuesto activo (por ejemplo, anfotericina B con o sin desoxicolato) complejado con uno o mas lfpidos. Un ejemplo incluye composiciones que comprenden anfotericina B con o sin desoxicolato, colesterol o derivados del colesterol y uno o mas fosfolfpidos. Otros ejemplos de composiciones de acuerdo con la descripcion incluyen anfotericina B con
0 sin desoxicolato, p-sitosterol, y uno o mas fosfolfpidos. En algunas realizaciones preferentes, la composicion de la presente invencion comprende anfotericina B, con o sin desoxicolato, sulfato de colesterilo y fosfatidilcolina de soja hidrogenada o fosfatidilcolina de soja.
La composicion de la presente invencion se puede fabricar disolviendo un compuesto activo, por ejemplo, anfotericina B desoxicolato (por ejemplo, Fungizone®) en agua a una concentracion de aproximadamente 0,5 mg/ml a aproximadamente 25 mg/ml. En algunas realizaciones, el antibiotico se disuelve a una concentracion entre
1 mg/ml y aproximadamente 20 mg/ml. En determinadas realizaciones preferentes, el antibiotico se disuelve a una concentracion de entre 1 mg/ml y 10 mg/ml. En realizaciones particularmente preferentes, el antibiotico se disuelve a una concentracion de entre 1 mg/ml y 5 mg/ml.
En algunas realizaciones, las composiciones de la presente invencion contienen de aproximadamente un 2,5 % a aproximadamente 95 % en peso de lfpido total, preferentemente de aproximadamente un 10 % a aproximadamente un 90 % en peso de lfpido total, preferentemente de aproximadamente un 20 % a aproximadamente un 90 % en peso de lfpido total.
En algunas realizaciones, las composiciones de la presente invencion contienen al menos un compuesto activo (por ejemplo, anfotericina B, con o sin desoxicolato de sodio) y un lfpido o lfpidos en una relacion molar entre 1 :1 y 1 :100, por ejemplo, una relacion molar de entre 1 : 1 y 1 :20 o una relacion molar de entre 1 : 1 y 1 :30 o una relacion molar de entre 1 : 1 y 1 :40 o una relacion molar de entre 1 : 1 y 1 :50, una relacion molar de entre 1 : 1 y 1 :60, relaciones molares de entre 1 : 1 y 1 :70, y relaciones molares de entre 1 : 1 y 1 :80. Tal como se usa en el presente documento, "de entre" incluye los lfmites de un intervalo mencionado. Por ejemplo, una relacion molar de entre 1 : 1 y 1 :20 incluye las relaciones de 1 : 1 y 1 :20.
En determinadas realizaciones preferentes, las composiciones de la presente invencion contienen al menos un compuesto activo (por ejemplo, anfotericina B, con o sin desoxicolato de sodio), sulfato de colesterilo y fosfatidilcolina de soja hidrogenada. Tales composiciones incluyen anfotericina B y desoxicolato de sodio en una relacion molar de 1 :2.
En determinadas realizaciones preferentes, la relacion molar entre el compuesto activo (por ejemplo, anfotericina B) y el sulfato de colesterilo en una composicion que contiene compuesto activo (por ejemplo, anfotericina B), desoxicolato de sodio, sulfato de colesterilo y fosfatidilcolina de soja hidrogenada es de entre 1:1 y 1:20, tal como entre 1:1 y 1:10, o entre 1:1 y 1:5 o entre 1:1 y 1:2. En realizaciones particularmente preferentes, la relacion molar entre el compuesto activo (por ejemplo, anfotericina B) y el sulfato de colesterilo es de entre 1:1 y 1:5.
En determinadas realizaciones preferentes, la relacion molar entre el compuesto activo (por ejemplo, anfotericina B) y la fosfatidilcolina de soja hidrogenada en una composicion que contiene compuesto activo (por ejemplo, anfotericina B, con o sin desoxicolato de sodio), sulfato de colesterilo y fosfatidilcolina de soja hidrogenada, es de entre aproximadamente 1:1 y 1:90, por ejemplo, entre 1:1 y 1:70 o 1:1 y 1:60 o 1:1 y 1:50 o 1:1 y 1:40 y 1:1 y 1:30. En realizaciones particularmente preferentes, la relacion molar entre el compuesto activo (por ejemplo, anfotericina B) y fosfatidilcolina de soja hidrogenada es de entre 1:5 y 1:60.
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En determinadas realizaciones preferentes, la relacion molar entre el compuesto activo (por ejemplo, anfotericina B) y la fosfatidilcolina de soja en una composicion que contiene compuesto activo (por ejemplo, anfotericina B), con o sin desoxicolato de sodio, sulfato de colesterilo, fosfatidilcolina de soja es de entre 1:1 y 1:90, por ejemplo, entre 1:1 y 1:70 o 1:1 y 1:60 o 1:1 y 1:50 o 1:1 y 1:40 y 1:1 y 1:30. En realizaciones particularmente preferentes, la relacion molar entre el compuesto activo (por ejemplo, anfotericina B) y la fosfatidilcolina de soja es de entre 1:5 y 1:60.
En algunas realizaciones, las composiciones de la presente invencion contienen compuesto activo (por ejemplo, anfotericina B), y lfpidos totales que tienen una relacion en peso de entre 1:1 y 1:100 tal como una relacion entre 1:1 y 1:20 o una relacion entre 1:1 y 1:30 o una relacion entre 1:1 y 1:40 o una relacion entre 1:1 y 1:50, o una relacion entre 1:1 y 1:60, o una relacion entre 1:1 y 1:70, y o una relacion entre 1:1 y 1:80, o una relacion entre 1:1 y 1:90.
En algunas realizaciones, la relacion molar entre el colesterol o el derivado de colesterilo (tal como sulfato de colesterilo) y uno o mas fosfolfpidos (por ejemplo, fosfatidilcolina de soja) esta en 1:1 y 1:90, por ejemplo, entre 1:1 y 1:70 o 1:1 y 1:60 o 1:1 y 1:50 o 1:1 y 1:40 y 1:1 y 1:30. En realizaciones particularmente preferentes, la relacion molar entre el derivado de colesterol (por ejemplo, sulfato de colesterilo) y la fosfatidilcolina de soja es de entre 1:1 y 1:20.
En algunas realizaciones, los procedimientos de la presente invencion implican disolver el compuesto activo, por ejemplo, la anfotericina B (con o sin desoxicolato), en agua y mezclar el antibiotico disuelto y el lfpido o lfpidos conjuntamente. La solucion de complejo compuesto activo-lfpido se puede filtrar a traves de filtros adecuados para controlar la distribucion de tamanos de los complejos formados.
En algunas realizaciones, el procedimiento de la presente invencion implica mezclar el lfpido o lfpidos y el desoxicolato de sodio conjuntamente en agua y anadir despues el compuesto activo (por ejemplo, anfotericina B). La solucion de complejo compuesto activo-lfpido se puede filtrar a traves de filtros adecuados para controlar la distribucion de tamanos de los complejos formados.
En algunas realizaciones, el procedimiento comprende mezclar anfotericina B y un derivado de colesterilo, por ejemplo, sulfato de colesterilo en agua o tampon que tiene un pH en el intervalo de 1 a 3,0 y que se puede calentar, si se desea, a una temperatura que vana de 25 °C a 60 °C. La suspension resultante se mezcla despues con los fosfolfpidos, por ejemplo fosfatidilcolina de soja o fosfatidilcolina de soja hidrogenada en agua o tampon y el pH se ajusta con una base o tampon adecuado de modo que la suspension resultante alcance un pH que vana entre 5,00 y 8,00. El pH acido se puede conseguir con cualquier acido adecuado tal como acido clortndrico, acido fosforico y similares. Ejemplos de base o tampon incluyen, si bien no se limitan a los mismos, succinato de sodio dibasico, acetato de sodio, fosfato sodico monobasico, fosfato sodico dibasico, fosfato sodico tribasico, hidroxido sodico, y similares. La composicion puede contener adicionalmente azucar. Ejemplos de azucares incluyen, si bien no se limitan a los mismos, sacarosa, lactosa, dextrosa, trehalosa maltosa, y similares. El porcentaje de azucar puede variar de un 5 % a aproximadamente un 25 %. La suspension resultante se puede homogeneizar o someter a ultrasonidos para reducir el tamano de partfcula. En algunas realizaciones, la suspension hidratada se filtra a traves de filtros adecuados para controlar la distribucion de tamanos de los complejos formados. En algunas realizaciones, la composicion hidratada se puede liofilizar para obtener la composicion en forma de polvo. En algunas realizaciones, la composicion hidratada se puede esterilizar en autoclave.
En algunas realizaciones, la presente invencion comprende mezclar anfotericina B, desoxicolato de sodio, y uno o mas lfpidos en cualquier secuencia adecuada de modo que la composicion resultante de la presente invencion comprenda anfotericina B, desoxicolato de sodio, y uno o mas lfpidos. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el procedimiento comprende mezclar anfotericina B en una solucion que contiene desoxicolato de sodio en agua y despues ajustar el pH con hidroxido sodico hasta que se disuelve por completo la anfotericina B. Despues se anaden lfpidos tal como fosfatidilcolina de soja a la solucion de anfotericina B- desoxicolato de sodio, seguido de un lfpido adicional, tal como sulfato de colesterilo. La solucion de complejo anfotericina B-lfpido se puede filtrar a traves de filtros adecuados para controlar la distribucion de tamanos de los complejos formados.
En algunas realizaciones, la presente invencion comprende mezclar el compuesto activo (por ejemplo, anfotericina B), y uno o mas lfpidos en cualquiera secuencia adecuada de modo que la composicion resultante de la presente invencion comprenda el compuesto activo (por ejemplo, anfotericina B), y uno o mas lfpidos. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el procedimiento comprende mezclar anfotericina B en agua y despues ajustar el pH con hidroxido sodico hasta que se disuelve por completo la anfotericina B. Despues se anaden lfpidos tal como fosfatidilcolina de soja a la solucion de anfotericina B, seguido de un lfpido adicional, tal como sulfato de colesterilo. La solucion de complejo anfotericina B-lfpido se puede filtrar a traves de filtros adecuados para controlar la distribucion de tamanos de los complejos formados. En otra realizacion, se mezclan anfotericina B y sulfato de colesterilo a cualquier pH deseado tal como a pH bajo, por ejemplo, un pH de entre 1,00 y 4,00, o a un pH mayor, por ejemplo, a un pH de entre 9,00 y 12,00. El pH se ajusta entonces con una base o tampon adecuado de modo que la suspension resultante alcance un pH en el intervalo entre 4,00 y 8,00 y despues se mezcla con fosfolfpidos, por ejemplo, fosfatidilcolina de soja o fosfatidilcolina hidrogenada.
En algunas realizaciones, el procedimiento de preparacion de la presente invencion comprende calentar una composicion que comprende el compuesto activo (por ejemplo, anfotericina B en agua) con o sin desoxicolato y uno
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o mas Ifpidos. En algunas realizaciones, el calentamiento es a temperatures que vana entre 30 y 121 °C. En algunas realizaciones preferentes, el calentamiento es a una temperature entre 40 y 80 °C, en algunas realizaciones particularmente preferentes, el calentamiento es a una temperature entre 40 y 70 °C. En algunas realizaciones, la composicion hidratada se puede esterilizar en autoclave.
En algunas realizaciones, el procedimiento de preparacion de la presente invencion comprende mezclar el compuesto activo (por ejemplo, Tacrolimus), un derivado de colesterilo (por ejemplo, sulfato de colesterilo) y una fosfatidilcolina tal como fosfatidilcolina de soja o fosfatidilcolina de soja hidrogenada en agua o un tampon. La suspension resultante se puede homogeneizar o someter a ultrasonidos a cualquier temperatura deseada que vane entre 20 y 60 °C. Ejemplos de base o tampon incluyen, si bien no se limitan a los mismos, succinato de sodio dibasico, acetato de sodio, fosfato sodico monobasico, fosfato sodico dibasico, fosfato sodico tribasico, hidroxido sodico, y similares. La composicion puede contener adicionalmente azucar. Ejemplos de azucares incluyen, si bien no se limitan a los mismos, sacarosa, lactosa, dextrosa, trehalosa maltosa, y similares. El porcentaje de azucar puede variar de un 5 % a aproximadamente un 25 %. La suspension resultante se puede homogeneizar o someter a ultrasonidos para reducir el tamano de partreula. En algunas realizaciones, la suspension hidratada se filtra a traves de filtros adecuados para controlar la distribucion de tamanos de los complejos formados. En algunas realizaciones, la suspension hidratada se puede liofilizar para obtener la composicion en forma de polvo. En algunas realizaciones, la composicion hidratada se puede esterilizar en autoclave.
En algunas realizaciones, el procedimiento de preparacion de la presente invencion comprende mezclar el compuesto activo (por ejemplo, docetaxel), un derivado de colesterilo (por ejemplo, sulfato de colesterilo) y una fosfatidilcolina tal como fosfatidilcolina de soja o fosfatidilcolina de soja hidrogenada en agua o un tampon. La suspension resultante se puede homogeneizar o someter a ultrasonidos a cualquier temperatura deseada que vane entre 20 y 120 °C. Ejemplos de base o tampon incluyen, si bien no se limitan a los mismos, succinato de sodio dibasico, acetato de sodio, fosfato sodico monobasico, fosfato sodico dibasico, fosfato sodico tribasico, hidroxido sodico, y similares. La composicion puede contener adicionalmente azucar. Ejemplos de azucares incluyen, si bien no se limitan a los mismos, sacarosa, lactosa, dextrosa, trehalosa maltosa, y similares. El porcentaje de azucar puede variar de un 5 % a aproximadamente un 25 %. La suspension resultante se puede homogeneizar o someter a ultrasonidos para reducir el tamano de partreula. En algunas realizaciones, la suspension hidratada se filtra a traves de filtros adecuados para controlar la distribucion de tamanos de los complejos formados. En algunas realizaciones, la suspension hidratada se puede liofilizar para obtener la composicion en forma de polvo. En algunas realizaciones, la composicion hidratada se puede esterilizar en autoclave.
En algunas realizaciones, el procedimiento de preparacion de la presente invencion comprende mezclar el compuesto activo (por ejemplo, paclitaxel), un derivado de colesterilo (por ejemplo, sulfato de colesterilo) y una fosfatidilcolina tal como fosfatidilcolina de soja o fosfatidilcolina de soja hidrogenada en agua o un tampon. La suspension resultante se puede homogeneizar o someter a ultrasonidos a cualquier temperatura deseada que vane entre 20 y 120 °C. Ejemplos de base o tampon incluyen, si bien no se limitan a los mismos, succinato de sodio dibasico, acetato de sodio, fosfato sodico monobasico, fosfato sodico dibasico, fosfato sodico tribasico, hidroxido sodico, y similares. La composicion puede contener adicionalmente azucar. Ejemplos de azucares incluyen, si bien no se limitan a los mismos, sacarosa, lactosa, dextrosa, trehalosa maltosa, y similares. El porcentaje de azucar puede variar de un 5 % a aproximadamente un 25 %. La suspension resultante se puede homogeneizar o someter a ultrasonidos para reducir el tamano de partreula. En algunas realizaciones, la suspension hidratada se filtra a traves de filtros adecuados para controlar la distribucion de tamanos de los complejos formados. En algunas realizaciones, la suspension hidratada se puede liofilizar para obtener la composicion en forma de polvo. En algunas realizaciones, la composicion hidratada se puede esterilizar en autoclave.
El pH de la composicion de la invencion vana desde aproximadamente 4,0 hasta pH 8,0. En algunas realizaciones, se preparan soluciones acuosas que tienen un pH adecuado a partir de agua que tiene una cantidad adecuada de tampones disueltos en la misma. En algunas realizaciones preferentes, los tampones comprenden mezclas de fosfato sodico monobasico, fosfato sodico dibasico y fosfato sodico tribasico. En algunas realizaciones preferentes, los tampones comprenden carbonato sodico, bicarbonato sodico, hidroxido sodico, acetato de amonio, succinato de sodio, citrato de sodio, tris (hidroximetil) aminoetano, benzoato de sodio, acetato de sodio, y similares.
En algunas realizaciones, los filtros se usan para obtener el intervalo de tamanos deseado de los complejos a partir del filtrado. Por ejemplo, los complejos se pueden formar y despues filtrar a traves de un filtro de 5 micrometres para obtener un complejo con un diametro de aproximadamente 5 micrometres o inferior. Como alternativa, se pueden usar filtros de 1 pm, 500 nm, 200 nm, 100 nm u otros filtros para obtener complejos con un diametro de aproximadamente 1 pm, 500 nm, 200 nm, 100 nm o cualquier otro intervalo adecuado de tamanos, respectivamente.
En algunas realizaciones, la composicion de la presente invencion se puede esterilizar mediante filtracion a traves de un filtro de 0,22 pm o 0,45 pm en condiciones asepticas. En otras realizaciones, la composicion de la presente invencion se puede esterilizar en un autoclave en el intervalo de 120°C-130°C durante un periodo de 15-20 minutos.
En algunas realizaciones, el complejo compuesto activo-lfpido (por ejemplo, un complejo anfotericina B-lfpido), con o sin desoxicolato, se seca, por ejemplo, mediante evaporacion o liofilizacion. En determinadas realizaciones de la
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invencion, el complejo compuesto activo-Kpido (por ejemplo, un complejo anfotericina B-Kpido), con o sin desoxicolato, se liofiliza con uno o mas crioprotectores, tales como azucares. Ejemplos de azucares que se pueden usar en la presente invencion incluyen, si bien no se limitan a los mismos, trehalosa, maltosa, lactosa, sacarosa, glucosa y dextrano. En realizaciones preferentes, las composiciones de la presente invencion comprenden trehalosa y/o sacarosa. La liofilizacion se lleva a cabo generalmente al vado y puede tener lugar con o sin congelacion previa del complejo compuesto activo-lfpido (por ejemplo, una preparacion anfotericina B-lfpido) con o sin desoxicolato. Aunque la liofilizacion de la presente invencion no se limita a ninguna configuracion particular, la liofilizacion en la presente invencion se puede efectuar, por ejemplo, en viales u otros contenedores que tienen los volumenes deseados. La liofilizacion se puede efectuar tambien a granel en bandejas. Cuando se desee, los complejos se pueden suspender de nuevo en cualquier disolvente deseable que incluye agua, solucion salina, dextrosa y tampon.
Preparaciones farmaceuticas que se pueden usar en la presente descripcion incluyen, si bien no se limitan a las mismas, comprimidos, capsulas, soluciones, suspensiones, emulsiones, pomadas; los geles pueden ser preparaciones farmaceuticas adecuadas. En algunas realizaciones, por ejemplo, para una administracion por via oral, el complejo compuesto activo-lfpido (por ejemplo, el complejo anfotericina B-lfpido, el complejo tacrolimus lfpido, complejos paclitaxel o docetaxel lfpido), con o sin desoxicolato, se usa en forma de comprimidos, capsulas, pastillas para chupar, polvos, jarabes, soluciones acuosas, suspensiones y similares. En algunas realizaciones, por ejemplo, para una aplicacion topica, el complejo compuesto activo-lfpido (por ejemplo, el complejo anfotericina B- lfpido, con o sin desoxicolato) se proporciona en forma de geles, aceites y emulsiones, tal como es conocido mediante la adicion de excipientes adecuados solubles en agua o insolubles en agua, por ejemplo, polietilenglicoles, determinadas grasas, y esteres, compuestos que tienen mayor contenido de acidos grasos poliinsaturados y derivados de los mismos. Los derivados incluyen, si bien no se limitan a los mismos, mono-, di-, y trigliceridos y esteres alifaticos de los mismos (por ejemplo aceites de pescado, aceites vegetales, etc.) o mezclas de estas sustancias. En algunas realizaciones, los excipientes que se pueden usar junto con las composiciones de la presente invencion comprenden aquellos en los que los complejos de farmaco son lo suficientemente estables como para permitir el uso terapeutico de los mismos.
En algunas realizaciones, las preparaciones de complejo compuesto activo-lfpido (por ejemplo, el complejo anfotericina B-lfpido con o sin desoxicolato, el complejo tacrolimus-lfpido, complejos paclitaxel o docetaxel-lfpido) se preparan en comprimidos revestidos entericos o capsulas, por ejemplo, para protegerlas de los acidos en el estomago. "Enterico" se refiere al intestino delgado, por tanto "revestimiento enterico" se refiere generalmente a un revestimiento que previene sustancialmente la liberacion de un medicamento antes de que alcance el intestino delgado. Aunque no se limita la invencion a ningun mecanismo de accion particular, se entiende que la mayona de los revestimientos entericos actuan presentando una superficie que es estable a pH acido pero que se desintegra rapidamente a un pH mayor. Revestimientos entericos que se pueden usar en la presente invencion comprenden capsulas rellenas de complejo compuesto activo-lfpido (por ejemplo, el complejo anfotericina B-lfpido con o sin desoxicolato, el complejo tacrolimus-lfpido, complejos paclitaxel o docetaxel-lfpido) de acuerdo con procedimientos bien conocidos en la tecnica.
Las preparaciones de complejo compuesto activo-lfpido (por ejemplo, el complejo anfotericina B-lfpido) con o sin desoxicolato de la presente invencion pueden comprender complejos de tamanos variables, o pueden comprender complejos de tamano sustancialmente uniforme. Por ejemplo, en algunas realizaciones los complejos tienen un intervalo de tamanos de aproximadamente 1 mm o inferior, mientras que en realizaciones preferentes, los complejos estan en el intervalo micrometrico o submicrometrico. En algunas realizaciones, los complejos tienen un diametro de aproximadamente 5 pm o inferior, tal como 0,2 pm o inferior, o incluso 0,1 pm o inferior.
El complejo compuesto activo-lfpido (por ejemplo, el complejo anfotericina B-lfpido, con o sin desoxicolato) de la presente invencion puede comprender o consistir esencialmente en micelas, micelas mixtas, liposomas y vesfculas de diferentes formas y tamanos.
Tal como se ha senalado anteriormente, la tecnologfa perfilada en la presente invencion para la preparacion de complejos de anfotericina B tambien es adecuada para su uso con cualquier otro farmaco insoluble en agua.
En algunas realizaciones, el complejo anfotericina B-lfpido (con o sin desoxicolato) de la presente invencion se emplea para tratar infecciones fungicas, por ejemplo, en un mamffero. A este respecto, la invencion proporciona un procedimiento para el tratamiento de infecciones fungicas que comprende administrar a un sujeto (por ejemplo, un paciente que tiene una infeccion fungica) una composicion que comprende un complejo de anfotericina B - con o sin desoxicolato - y un lfpido o lfpidos en una cantidad suficiente para tratar la infeccion fungica en el sujeto.
La composicion de la presente invencion se puede emplear para tratar infecciones causadas por numerosos hongos y parasitos que incluyen, si bien no se limitan a los mismos, Acremonium sp., Aspergillus fumigatus, Aspergillus pneumonia, Blastomyces dermatitidis, Candida albicans, Candida guillermondi, Candida tropicalis, Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Fusarium sp., Histoplasma capsulatum, Mucor mucedo, Rhodotorula sp., Sporothrix schenckii, Acanthamoeba polyphaga, Entomophthora sp., Histoplasma capsulatumm, Leishmania brasiliensis, Rhizopus sp., Rhodotorula sp., Torulopsis glabrata, Paracoccidioides brasiliensis. Patogenos fungicos adicionales incluyen Trichosporon, Muco, Alternaria, Bipolaris, Curvularia, etc.
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La composicion de la presente invencion se puede emplear tambien para el tratamiento de la leishmaniasis visceral, denominada tambien Kala-azar, e infecciones causadas por el complejo Leishmania donovani, L.d donovani, L.d infantum, L.d archibaldi, L.d chagasi, Phlebotomus sp. y Lutzomya logipalpis.
La composicion de la presente invencion se puede emplear tambien para el tratamiento de infecciones vmcas causadas, por ejemplo, por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), los virus del herpes simple (VHS-1 y VHS-2), el virus de la hepatitis C (VHC) y el citomegalovirus (CMV).
En algunas realizaciones, el complejo compuesto activo-lfpido de la invencion (por ejemplo, el complejo docetaxel- lfpido o el complejo paclitaxel-lfpido) se emplea para tratar un cancer, por ejemplo, en un mairnfero. A este respecto, la invencion proporciona un procedimiento para el tratamiento del cancer que comprende administrar a un sujeto (por ejemplo, un paciente que tiene un cancer) una composicion que comprende un complejo compuesto activo- lfpido (por ejemplo, el complejo docetaxel-lfpido o el complejo paclitaxel-lfpido) y un lfpido o lfpidos en una cantidad suficiente para tratar el cancer en el sujeto. El cancer puede ser cualquier tipo de cancer en un mamnfero. Ejemplos incluyen, si bien no se limitan a los mismos, canceres de cabeza, cuello, cerebro, sangre (por ejemplo, leucemia, leucemia aguda, leucemia linfocftica aguda, leucemia mielocftica aguda, linfoma, mieloma), mama, pulmon, pancreas, hueso, bazo, vejiga, prostata, testfculos, colon, rinon, ovario y piel (por ejemplo, sarcoma de Kaposi), medula osea, hngado, estomago, lengua, boca y laringe. Ademas, el complejo compuesto activo-lfpido de la presente invencion es util en la reduccion de la tendencia de las celulas cancerosas a desarrollar resistencia a otros agentes terapeuticos tales como agentes anticancerosos, quimioterapia y radiacion. Asf, se pueden emplear ventajosamente otros agentes terapeuticos con la presente invencion en la formacion de una combinacion activa o mediante administracion por separado.
En algunas realizaciones, el complejo compuesto activo-lfpido de la invencion (por ejemplo, el complejo tacrolimus- lfpido) se emplea para el tratamiento de reacciones de rechazo causadas por el trasplante de organos y tejidos, y se puede administrar en el trasplante de organos y tejidos, por ejemplo, en un mamffero. A este respecto, la invencion proporciona un procedimiento para la prevencion del rechazo de organos y tejidos que comprende administrar a un sujeto (por ejemplo, un paciente con un trasplante de un organo o tejido) una composicion que comprende un complejo de compuesto activo-lfpido (por ejemplo, un complejo tacrolimus-lfpido) y un lfpido o lfpidos en una cantidad suficiente para prevenir el rechazo de un organo o tejido en el sujeto.
Ejemplo 1
Se suspendio anfotericina B (1 g) en medio acuoso a un pH de 1,5 a 3,5 y se mezclo con 3 g de sulfato sodico de colesterilo. Se agito fosfatidilcolina de soja (7 g) y se mezclo con el complejo de anfotericina B y sulfato sodico de colesterilo durante 30 min. La mezcla se sometio despues a una homogeneizacion a alta presion. La formulacion se liofilizo en presencia de un 7,5-9,5 % de sacarosa y se reconstituyo en agua para inyeccion. El tamano de partfcula se determino usando un dispositivo analizador del tamano de partfcula Nicomp 380. El diametro volumetrico medio representaba un valor inferior a 200 nm.
Ejemplo 2
Se uso la formulacion de anfotericina B con lfpidos tal como se describe en el Ejemplo 1 para ensayar la hemolisis de globulos rojos (GB). A una concentracion de 0,16 mg/ml de Fungizone®, el 50 % de las celulas sufrieron lisis en comparacion con la suspension lipfdica de anfotericina B, en la que no se produjo lisis tras la incubacion con GR. Se llevo a cabo tambien un estudio de toxicidad en ratones Balb/c. Un total de 9 ratones (7 semanas de edad) se sometieron a administracion intravenosa de la formulacion de anfotericina B a 20 mg/kg. Los ratones se controlaron durante 30 dfas. Al cabo de 30 dfas no se observo mortalidad alguna. Esto indicaba que la dosis maxima tolerada usando esta formulacion era superior a 20 mg/kg.
Grupo
Dosis Supervivencia
I
20 mg/kg 9/9
Ejemplo 3
Se suspendio anfotericina B (1 g) en medio acuoso a un pH de 1,5 a 3,5 y se mezclo con 3 g de sulfato sodico de colesterilo. Se agito fosfatidilcolina de soja hidrogenada (7 g) y se mezclo con el complejo de anfotericina B y sulfato sodico de colesterilo durante 30 min. La mezcla se sometio despues a una homogeneizacion a alta presion. La formulacion se liofilizo en presencia de un 7,5 % de sacarosa y se reconstituyo en agua para inyeccion. El tamano de partfcula se determino usando un dispositivo analizador del tamano de partfcula Nicomp 380. El tamano de partfcula se determino usando un dispositivo analizador del tamano de partfcula Nicomp 380. El diametro volumetrico medio representaba un valor inferior a 200 nm.
Ejemplo 4
Se disolvieron anfotericina B (20 mg) y desoxicolato de sodio (6,56 mg) en agua (10 ml) a un pH de 11,00 a 12,5 usando hidroxido sodico. El pH se ajusto despues a pH 7,00-8,5 con un acido adecuado (por ejemplo, acido fosforico). Se mezclaron fosfatidilcolina de soja hidrogenada (930 mg) y sulfato de colesterilo (10,4 mg) en agua
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(10 ml) y se homogeneizo o se sometio a ultrasonidos durante 30 minutos. La suspension lipfdica se mezclo seguidamente con la solucion de anfotericina B-desoxicolato y se homogeneizo o se sometio a ultrasonidos adicionalmente durante 1 h. La suspension se puede calentar, si se desea, a una temperatura que vana de 25 °C a 60 °C. La formulacion se liofilizo en presencia de un 7,5 % de sacarosa y se reconstituyo en agua para inyeccion. La formulacion se ensayo para determinar la toxicidad en ratones Balb/c y se comparo con la formulacion de desoxicolato de anfotericina B (Fungizone®). Los animales se pesaron y se asignaron a diferentes grupos de forma aleatoria (5 animales/grupo). Los resultados se dan en la tabla siguiente como el numero de ratones que sobrevivieron con respecto al numero total.
Tratamiento
Dosis (mg/kg) Supervivencia/Total
Fungizone®
0,5 5/5
1,0
5/5
2,0
4/5
4,0
0/5
Formulacion - anfotericina B
12,0 5/5
14,0
5/5
17,0
5/5
20,0
0/5
Los datos indicaban que la formulacion de liposomas de anfotericina B era significativamente menos toxica cuando se comparaba con el producto comercializado (Fungizone®).
Ejemplo 5
Se preparo la formulacion de anfotericina B con lfpidos tal como se describe en el Ejemplo IV sin desoxicolato. La formulacion resultante se liofilizo en presencia de un 7,5 % de sacarosa o lactosa. Esta formulacion mostraba tambien caractensticas similares a las del Ejemplo 4.
Ejemplo 6
Se mezclaron anfotericina B (50 mg) y sulfato de colesterilo (50 mg) conjuntamente en agua a un pH de 2,5-3. Se suspendio por separado SPC (500 mg) en agua y se mezclo con la suspension de anfotericina B y sulfato de colesterilo, y se homogeneizo usando un homogeneizador de alta presion. La formulacion se liofilizo en presencia de un 7,5 % de sacarosa y se reconstituyo en agua para inyeccion. La formulacion reconstituida se ensayo para determinar la toxicidad en ratones Balb/c con una inyeccion intravenosa de dosis unica y no se observo mortalidad alguna a un nivel de dosis de 20 mg/kg dosis tal como se encontro en el Ejemplo II. El tamano de partfcula se determino usando un dispositivo analizador del tamano de partfcula Nicomp 380. Los datos del tamano de partfcula se dan en la tabla que sigue a continuacion.
Media/Distribuciones
Tamano de particula (volumen ponderado)
Diametro medio del volumen ponderado
128,4 nm
Distribucion del 99 %
401,8 nm
Distribucion del 90 %
224,6 nm
Distribucion del 80 %
175,9 nm
Distribucion del 75 %
160,3 nm
Distribucion del 50 %
110,2 nm
Distribucion del 25 %
75,9 nm
Ejemplo 7
Se disolvieron anfotericina B (100 mg) y desoxicolato (33 mg) en agua a un pH de 9-12,00 y se ajusto despues a pH 7,5. A continuacion la suspension de anfotericina B se mezclo con sulfato de colesterilo (52 mg) y fosfatidilcolina de soja hidrogenada (4,62 g) en agua y se sometio a ultrasonidos a 60 minutos. La formulacion se liofilizo tanto en
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25
viales como a granel en presencia de un 7,5 % de sacarosa y se reconstituyo en agua para inyeccion. El tamano de particula se determino usando un dispositivo analizador del tamano de particula Nicomp 380. El diametro volumetrico medio representaba un valor inferior a 200 nm.
Media/Distribuciones
Tamano de particula (volumen ponderado)
Diametro medio del volumen ponderado
76,1 nm
Distribucion del 99 %
227,1 nm
Distribucion del 90 %
130,2 nm
Distribucion del 80 %
103,1 nm
Distribucion del 75 %
94,3 nm
Distribucion del 50 %
66,0 nm
Distribucion del 25 %
46,2 nm
Ejemplo 8
Se mezclan conjuntamente anfotericina B (50 mg) y sulfato de colesterilo (50 mg) en tampon de succinato de sodio a un pH de 2,5-3. Se suspende en agua por separado SPC (500 mg) en tampon de succinato de sodio y se mezcla con la suspension de anfotericina B y sulfato de colesterilo, y se homogeneiza usando un homogeneizador de alta presion. La formulacion se liofiliza en presencia de un 7,5-9,5 % de sacarosa o un 9,5 % de lactosa y se reconstituye en agua para inyeccion. El tamano de particula se determino usando un dispositivo analizador del tamano de particula Nicomp 380. El diametro medio del volumen ponderado representaba un valor inferior a 200 nm.
Ejemplo 9
Se mezclaron conjuntamente anfotericina B (2 g) y sulfato de colesterilo (1,04 g) en tampon succinato a pH 2,5 y se sometio a ultrasonidos durante 5 min a temperatura ambiente. Se mezclo lecitina de soja (18,96 g) en tampon succinato de sodio (pH 2,5) con la suspension de anfotericina B y sulfato de colesterilo, y se homogeneizo usando un homogeneizador de alta presion. La formulacion se esterilizo despues en autoclave a 121 °C durante 15 minutos antes de mezclarla con una solucion de un 7,5-9,5 % de sacarosa o un 9,5 % de lactosa en condiciones asepticas. El tamano de particula se determino usando un dispositivo analizador del tamano de particula Nicomp 380. Los datos del tamano de particula se dan en la tabla que sigue a continuacion.
Media/Distribuciones
Tamano de particula (volumen ponderado)
Diametro medio del volumen ponderado
693,3 nm
Distribucion del 99 %
1992,5 nm
Distribucion del 90 %
1169,7 nm
Distribucion del 80 %
934,6 nm
Distribucion del 75 %
858,2 nm
Distribucion del 50 %
608,4 nm
Distribucion del 25 %
431,3 nm
Se efectuo el analisis por HPLC de la formulacion de la invencion que comprende anfotericina B, fosfatidilcolina de soja, sulfato de colesterilo, y los resultados se destacan en la tabla siguiente.
Componentes
Resultados del ensayo
Anfotericina B
96,4 %
Sulfato de colesterilo
95,0 %
Fosfatidilcolina de soja
87,5 %
Acontecimientos adversos sistemicos: Una comparacion entre la Fungizone® y la suspension lipfdica de
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10
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25
30
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anfotericina B en voluntarios humanos sanos.
Se evaluo la seguridad y tolerancia de la Fungizone® frente a la suspension lipfdica de anfotericina B en sujetos humano macho. En este estudio se admitieron un total de 24 voluntarios. A 6 de estos (n = 6) se les administro Fungizone® (0,6 mg/kg) por via intravenosa y a 18 de ellos (n = 18) se les administro la suspension lipfdica de anfotericina B (0,6 mg/kg-1,5 mg/kg).
En el grupo de la suspension lipfdica de anfotericina B, se notificaron acontecimientos adversos leves en 3/18 (17 %) de los sujetos machos sanos, y en 4/6 (66 %) de aquellos a quienes se les infundio Fungizone®. En conjunto, la suspension lipfdica de anfotericina B es aparentemente segura y bien tolerada hasta 1,5 mg/kg.
Ejemplo 10
Se mezclaron tacrolimus (20 mg) y sulfato de colesterilo (20 mg) en agua (10 ml) y se sometio a ultrasonidos durante 30 min para formar una suspension. Se mezclo SPC en agua (10 ml) con la suspension de tacrolimus y sulfato de colesterilo y se homogeneizo usando un homogeneizador de alta presion. La formulacion se liofilizo tanto en viales como a granel en presencia de un 7,5 % de sacarosa y se reconstituyo en agua para inyeccion. El tamano de partfcula se determino usando un dispositivo analizador del tamano de partfcula Nicomp 380. El diametro volumetrico medio representaba un valor inferior a 200 nm.
Ejemplo 11
Se mezclaron desoxicolato (1 mg) y sulfato de colesterilo (1 mg) en agua y se sometio a ultrasonidos durante 30 min para formar una suspension. Se mezclo SPC en agua con la suspension de tacrolimus y sulfato de colesterilo y se homogeneizo usando un homogeneizador de alta presion. La formulacion se liofilizo en presencia de un 7,5 % de sacarosa y se reconstituyo en agua para inyeccion. El tamano de partfcula se determino usando un dispositivo analizador del tamano de partfcula Nicomp 380. El diametro volumetrico medio representaba un valor inferior a 200 nm.
Ejemplo 12
Se mezclaron tacrolimus (100 mg) y sulfato de colesterilo (60 mg) y lecitina de soja (3,94 g) en agua (70 ml) y se homogeneizo usando un homogeneizador de alta presion. La suspension resultante se filtro despues a traves de un filtro de 0,2 pm y se mezclo seguidamente con una solucion de un 7,5 % de sacarosa (30 ml) y se liofilizo tanto en viales como a granel. El tamano de partfcula se determino usando un dispositivo analizador del tamano de partfcula Nicomp 380. El diametro volumetrico medio representaba un valor inferior a 200 nm.
Media/Distribuciones
Tamano de particula (volumen ponderado)
Diametro medio del volumen ponderado
42,9 nm
Distribucion del 99 %
141,0 nm
Distribucion del 90 %
76,5 nm
Distribucion del 80 %
59,2 nm
Distribucion del 75 %
53,8 nm
Distribucion del 50 %
36,5 nm
Distribucion del 25 %
25,2 nm
Ejemplo 13
Se mezclaron conjuntamente tacrolimus (200 mg) y sulfato de colesterilo (120 mg) y lecitina de soja (7,88 g) en agua (70 ml) y se homogeneizo usando un homogeneizador de alta presion. La suspension resultante se filtro despues a traves de un filtro de 0,2 pm y se mezclo seguidamente con sacarosa al 7,5 % (30 ml) y se liofilizo tanto en viales como a granel. El tamano de partfcula se determino usando un dispositivo analizador del tamano de partfcula Nicomp 380. El diametro volumetrico medio representaba un valor inferior a 200 nm.
Media/Distribuciones
Tamano de particula (volumen ponderado)
Diametro medio del volumen ponderado
76,4 nm
Distribucion del 99 %
240,8 nm
5
10
15
20
25
(continuacion)
Media/Distribuciones
Tamano de particula (volumen ponderado)
Distribucion del 90 %
134,3 nm
Distribucion del 80 %
105,1 nm
Distribucion del 75 %
95,8 nm
Distribucion del 50 %
65,9 nm
Distribucion del 25 %
45,5 nm
La suspension lipfdica de tacrolimus se ensayo para determinar la toxicidad en ratones Balb/c. Se administro por via intravenosa una dosis de ensayo unica a 10 mg/kg y 20 mg/kg a los ratones. Todos los ratones sobrevivieron sin una perdida significativa de peso corporal. Analogamente, se llevo a cabo un estudio de toxicidad a dosis repetidas con una dosis de 10 mg/kg o 20 mg/kg durante 5 dfas consecutivos con una dosis acumulada de 50 mg/kg y 100 mg/kg, respectivamente. Todos los animales del grupo sobrevivieron. Los resultados se en la tabla siguiente como el numero de ratones que sobrevivieron con respecto al numero total.
Tratamiento
Dosis (mg/kg) Supervivencia/Total
Dosis unica
10 5/5
20
5/5
Dosis repetida
10 5/5
20
5/5
Ejemplo 14
Se sometieron a ultrasonidos sulfato de colesterilo (2,08 mg) y fosfatidilcolina de soja hidrogenada (185,92 mg) en una solucion acuosa al 0,9 % de cloruro sodico (2 ml) a 65 °C durante 30 minutos antes de anadir doxorrubicina (40 mg) en solucion al 0,9 % de cloruro sodico (2 ml) y despues se sometio adicionalmente a ultrasonidos durante 60 minutos. La formulacion se liofilizo en presencia de sacarosa al 7,5 % y se reconstituyo en agua para inyeccion.
Ejemplo 15
Se sometieron a ultrasonidos sulfato de colesterilo (20 mg) y lecitina de soja (156,8 mg) en una solucion acuosa al 0,9 % de cloruro sodico a 65 °C durante 30 minutos antes de anadir doxorrubicina (40 mg) en solucion al 0,9 % de cloruro sodico (10 ml) y despues se sometio adicionalmente a ultrasonidos durante 60 minutos. La formulacion se liofilizo en presencia de sacarosa al 7,5% y se reconstituyo en agua para inyeccion. El tamano de particula se determino usando un dispositivo analizador del tamano de particula Nicomp 380. El diametro volumetrico medio representaba un valor inferior a 200 nm.
Ejemplo 16
Se mezclaron conjuntamente docetaxel (20 mg) y sulfato de colesterilo (12,0 mg) y lecitina de soja (788 mg) en agua (10 ml) y se homogeneizo usando un homogeneizador de alta presion. La formulacion se liofilizo en presencia de sacarosa al 7,5 % y se reconstituyo en agua para inyeccion. El tamano de particula se determino usando un dispositivo analizador del tamano de particula Nicomp 380. El diametro volumetrico medio representaba un valor inferior a 200 nm.
Media/Distribuciones
Tamano de particula (volumen ponderado)
Diametro medio del volumen ponderado
93,9 nm
Distribucion del 99 %
264,1 nm
Distribucion del 90 %
157,0 nm
Distribucion del 80 %
126,1 nm
Distribucion del 75 %
116,0 nm
(continuacion)
Media/Distribuciones
Tamano de particula (volumen ponderado)
Distribucion del 50 %
83,0 nm
Distribucion del 25 %
59,4 nm
Ejemplo 17
Se mezclaron conjuntamente docetaxel (40 mg), sulfato de colesterilo (24,0 mg) y lecitina de soja (1,57 g) en agua 5 (10 ml) y se homogeneizo usando un homogeneizador de alta presion. La formulacion se liofilizo en presencia de
sacarosa al 7,5 % y se reconstituyo en agua para inyeccion. El tamano de particula se determino usando un dispositivo analizador del tamano de particula Nicomp 380. El diametro volumetrico medio representaba un valor inferior a 200 nm.
Ejemplo 18
10 Se mezclaron conjuntamente paclitaxel (20 mg), sulfato de colesterilo (11,4 mg) y lecitina de soja (788,6 mg) en agua (10 ml) y se homogeneizo usando un homogeneizador de alta presion. La formulacion se liofilizo en presencia de sacarosa al 7,5 % y se reconstituyo en agua para inyeccion. El tamano de particula se determino usando un dispositivo analizador del tamano de particula Nicomp 380. El diametro volumetrico medio representaba un valor inferior a 200 nm.
15
Media/Distribuciones
Tamano de particula (volumen ponderado)
Diametro medio del volumen ponderado
124,1 nm
Distribucion del 99 %
357,4 nm
Distribucion del 90 %
209,6 nm
Distribucion del 80 %
167,4 nm
Distribucion del 75 %
153,7 nm
Distribucion del 50 %
108,9 nm
Distribucion del 25 %
77,2 nm
La suspension lipfdica de paclitaxel se ensayo para determinar la toxicidad en ratones Balb/c. La dosis de ensayo (40 mg/kg) se administro por via intravenosa a los ratones y los animales se controlaron durante 30 dfas. Todos los ratones sobrevivieron sin una perdida significativa de peso corporal. Analogamente, se llevo a cabo un estudio de 20 toxicidad a dosis repetidas con una dosis de 40 mg/kg durante 5 dfas consecutivos con una dosis acumulada de 200 mg/kg. Todos los animales del grupo sobrevivieron. El estudio se controlo durante 30 dfas. Los resultados se en la tabla siguiente como el numero de ratones que sobrevivieron con respecto al numero total.
Tratamiento
Dosis (mg/kg) Supervivencia/Total
Dosis unica
40 3/3
Dosis repetida
40 4/4
Ejemplo 19
25 Se mezclaron conjuntamente paclitaxel (40 mg), sulfato de colesterilo (22,8 mg) y lecitina de soja (1,58 g) en agua (10 ml) y se homogeneizo usando un homogeneizador de alta presion. La formulacion se liofilizo en presencia de sacarosa al 7,5 % y se reconstituyo en agua para inyeccion. El tamano de particula se determino usando un dispositivo analizador del tamano de particula Nicomp 380. Los datos del tamano de particula se dan en la tabla que sigue a continuacion.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Media/Distribuciones
Tamano de particula (volumen ponderado)
Diametro medio del volumen ponderado
839,1 nm
Distribucion del 99 %
3425,8 nm
Distribucion del 90 %
1636,3 nm
Distribucion del 80 %
1185,7 nm
Distribucion del 75 %
1048,7 nm
Distribucion del 50 %
638,5 nm
Distribucion del 25 %
388,7 nm
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Todas las referencias, que incluyen publicaciones, solicitudes de patente y patentes, citadas en el presente documento, incluyendo aquellas de la lista anterior y otras citadas en esta descripcion, se incorporan por referencia al presente documento en la misma medida como si cada referencia se indicara individual y espedficamente para ser incorporada por referencia y se expusiera en su totalidad en el presente documento.

Claims (9)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    REIVINDICACIONES
    1. Un procedimiento sin disolventes organicos para la preparacion de una formulacion lipfdica de un compuesto activo, comprendiendo dicho procedimiento:
    a) preparar una suspension que comprende al menos un compuesto activo y al menos un Kpido en un primer medio acuoso a un pH entre aproximadamente pH 4,0 y pH 8,0, en el que dicha preparacion de dicha suspension comprende un procedimiento que consiste en:
    i) proporcionar:
    1) un primer medio acuoso que consiste en agua o agua que tiene un tampon disuelto en la misma,
    2) al menos un compuesto activo parcialmente soluble en agua o insoluble en agua,
    3) al menos un fosfolfpido y al menos un lfpido seleccionado entre el grupo que consiste en colesterol o sulfato de colesterol y sales del mismo, hemisuccinato de colesterol y sales del mismo, fosfato de colesterol y sales del mismo; y 4) uno o mas crioprotectores;
    ii) anadir a dicho primer medio acuoso al menos un compuesto activo y al menos un lfpido; y
    iii) mezclar dicho primer medio acuoso, dicho al menos un compuesto activo, y dicho al menos un lfpido para formar una suspension;
    b) tratar dicha suspension para formar una suspension de compuesto-lfpido, que comprende complejos compuesto-lfpido que tienen un tamano de partfcula definido;
    c) liofilizar dicha suspension de compuesto-lfpido que comprende complejos compuesto-lfpido que tienen un tamano de partfcula definido en presencia de uno o mas crioprotectores para formar un material liofilizado; y
    d) reconstituir dicho material liofilizado con un segundo medio acuoso para obtener una formulacion lipfdica de un compuesto activo, comprendiendo dicha formulacion lipfdica una suspension de complejos compuesto-lfpido de tamano de partfcula definido, teniendo dicho tamano de partfcula definido un tamano de partfcula medio inferior a 5 micrometros.
  2. 2. El procedimiento de la reivindicacion 1, en el que dicho segundo medio acuoso es el mismo o diferente de dicho primer medio acuoso.
  3. 3. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que dicho al menos un compuesto activo comprende un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en docetaxel, paclitaxel, doxorrubicina, epirrubicina, tamoxifeno, endoxifeno, etoposido, antraciclinas, anfotericina B, tacrolimus, y sacrolimus, ciclosporina y metotrexato.
  4. 4. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que dicha preparacion lipfdica comprende ademas polietilenglicol.
  5. 5. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que dicho al menos un lfpido comprende un colesterol o derivado de colesterol, en el que la relacion molar entre el compuesto activo y el colesterol o derivado del colesterol es de entre aproximadamente 10:1 y 1:10.
  6. 6. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que dicho al menos un fosfolfpido comprende fosfatidilcolina de soja hidrogenada o fosfatidilcolina de soja, en el que la relacion molar entre el compuesto activo y la fosfatidilcolina de soja hidrogenada o la fosfatidilcolina de soja es de entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 1:100.
  7. 7. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que dicha preparacion lipfdica comprende una concentracion lipfdica total desde un 2,5 % en peso hasta aproximadamente un 95 % en peso.
  8. 8. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que la relacion en peso entre el compuesto activo y el lfpido en dicha preparacion lipfdica es de entre 1:10 y 1:100.
  9. 9. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que dicho tratamiento de dicha suspension comprende extruir dicha suspension a traves de una ranura de tamano seleccionado y/o un tratamiento mediante homogeneizacion por separacion a alta presion.
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