ES2616086T3 - Materiales y procedimientos para el desarrollo de un estado de no respuesta inmune específica de antígeno - Google Patents

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ES2616086T3 ES10810485.2T ES10810485T ES2616086T3 ES 2616086 T3 ES2616086 T3 ES 2616086T3 ES 10810485 T ES10810485 T ES 10810485T ES 2616086 T3 ES2616086 T3 ES 2616086T3
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Abstract

Compuesto**Fórmula** o **Fórmula** para su uso en un procedimiento de inducción de anergia en un sujeto y hacer que dicho sujeto no responda a uno o más antígenos, en el que el compuesto es para administración al sujeto antes de, simultáneamente con, o después de la administración del uno o más antígenos al sujeto, en el que el compuesto es para su uso en el tratamiento de una enfermedad autoinmune en el sujeto, y en el que el antígeno es un antígeno autoinmune.

Description

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DESCRIPCION
Materiales y procedimientos para el desarrollo de un estado de no respuesta inmune especlfica de antlgeno Antecedentes de la invencion
El sistema inmunitario reconoce lo propio de lo no propio. En un individuo sano, el sistema inmune del cuerpo esta disenado para montar la respuesta inmune a los inmunogenos que entran en el cuerpo (no propio), pero mantener la falta de respuesta a los constituyentes de su propio cuerpo (lo propio). La falta de respuesta inmune (tolerancia) a lo propio se establece principalmente por la eliminacion de las celulas T autorreactivas (seleccion negativa) durante el desarrollo de celulas T en el timo. Sin embargo, la eliminacion de celulas T autorreactivas no depende enteramente de la seleccion negativa. La falta de respuesta inmune especlfica del antlgeno puede establecerse mediante un mecanismo alternativo que conduce a una condition denominada anergia.
Las celulas T desempenan un papel central en la respuesta inmune adaptativa. El papel esencial que desempenan las celulas T en la respuesta inmune esta bien ilustrado en SCID y ratones lampinos o enfermedades similares de inmunodeficiencia humana donde el componente de celulas T esta ausente o es disfuncional. Las celulas T juegan un papel esencial en la regulation de la respuesta inmune y la activation de las celulas B que producen anticuerpos. En consecuencia, la activacion de las celulas T esta rigurosamente regulada. La activacion de celulas T requiere que los antlgenos sean presentados por celulas presentadoras de antlgeno especializadas (APC). Requiere el acoplamiento no solo del receptor de reconocimiento de antlgenos (receptor de celulas T o TCR), sino tambien del acoplamiento de correceptores tales como CD4 y CD28 con los ligandos correspondientes expresados en APCs. Si la activacion de celulas T tiene lugar en ausencia de acoplamiento de correceptor, estas celulas T se vuelven alergicas y no responderan al antlgeno, estableciendo as! una inmunosupresion especlfica de antlgeno.
El establecimiento de la anergia es una forma ideal de inducir la inmunosupresion para que los pacientes puedan establecer tolerancia al antlgeno, pero mantendra la inmunodeficiencia contra otros patogenos. En la actualidad, todos los farmacos inmunosupresores aprobados por la FDA suprimen toda la respuesta inmune, haciendo al paciente vulnerable a la infeccion.
Los compuestos inmunomoduladores de molecula pequena descritos en el presente documento se dirigen a la serialization proximal de TCR y bloquean la activacion mediada por APC de celulas T interfiriendo con la actividad de la protelna tirosina quinasa especlfica de linfocitos (Lck). La Lck es una quinasa de la familia Src de la cual se ha demostrado que se unen con alta afinidad a los residuos de fosfotirosina ITAM-2 C terminales de la cadena Z y otros residuos ITAM de cadenas CD3. El bloqueo de la asociacion de Lck con el CD3 ITAM previene la activacion de las celulas T.
El documento WO2009026239 describe inhibidores moleculares pequenos de Lck, compuestos 72, 87 y 241.
La presente invencion demuestra que el bloqueo de la actividad de Lck en asociacion con la administration de antlgeno puede inducir anergia al antlgeno en las celulas T.
Breve resumen de la invencion
La presente invencion proporciona compuestos para hacer que un sujeto (por ejemplo, un mamlfero tal como un humano) no presente respuesta a un antlgeno. Los usos de los compuestos pueden comprender el contacto del sujeto con el antlgeno y el compuesto que induce anergia. En una divulgation, los compuestos que inducen anergia incluyen aquellos que afectan a la funcion Lck, la actividad Lck, la union Lck, la senalizacion mediada por Lck y/o la actividad Lck SH2, por ejemplo, modifican (aumento o disminucion) la funcion Lck, la actividad Lck, la union Lck, la senalizacion mediada por Lck y/o la actividad de Lck SH2. En algunas realizaciones, los compuestos pueden interferir con la union de Lck a los restos de fosfotirosina terminales ITAM-2 C de cadena Z y otros residuos ITAM de cadenas CD3. Los compuestos de la invencion que inducen anergia pueden tener la estructura de los compuestos 72, 86 o 241. En la invencion, el antlgeno es un antlgeno autoinmune. Ejemplos de antlgenos autoinmunes incluyen, pero no se limitan a, receptor de la acetilcolina para miastenia gravis, acido glutamico descarboxilasa para diabetes mellitus tipo I y factor reumatoide en artritis reumatoide.
Una divulgacion proporciona usos de compuestos para tratar una enfermedad autoinmune en un sujeto (por ejemplo, un mamlfero tal como un ser humano). Dichos usos pueden comprender el contacto del sujeto con un antlgeno autoinmune y un compuesto que induce anergia. En una divulgacion, los compuestos que inducen anergia incluyen aquellos que afectan a la funcion Lck, la actividad Lck, la union Lck, la senalizacion mediada por Lck y/o la actividad Lck SH2, por ejemplo, modifican (aumento o disminucion) la funcion Lck, la actividad Lck, la union Lck, la senalizacion mediada por Lck y/o la actividad de Lck SH2. En algunas realizaciones, los compuestos pueden interferir con la union de Lck a los restos de fosfotirosina terminales ITAM-2 C de cadena Z y otros residuos ITAM de cadenas CD3. Los compuestos de la invencion que inducen anergia pueden tener la estructura de los compuestos 72, 86 o 241 Ejemplos de antlgenos autoinmunes incluyen, pero no se limitan a, el receptor de la acetilcolina para la miastenia gravis, la descarboxilasa del acido glutamico para la diabetes mellitus tipo I y el factor reumatoide en la
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artritis reumatoide. Las enfermedades autoinmunes que pueden tratarse incluyen, pero no se limitan a, artritis reumatoide, glomerulonefritis, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis multiple, lupus sistemico eritematoso, miastenia gravis, anemia hemolltica autoinmune, purpura trombocitopenica autoinmune, diabetes tipo I, enfermedad de Crohn, enfermedad de Grave, enfermedad cellaca, y similares.
Algunas divulgaciones proporcionan un procedimiento de trasplante de un organo, tejido o celulas en un sujeto (por ejemplo, un mamlfero tal como un ser humano). Tales procedimientos pueden comprender implantar quirurgicamente el organo en el sujeto y administrar un compuesto que induce anergia. Cualquier organo puede ser trasplantado usando los procedimientos de la invencion, por ejemplo, corazon, pulmon, hlgado y rinon. Los compuestos que inducen anergia incluyen aquellos que afectan a la funcion Lck, la actividad Lck, la union Lck, la serialization mediada por Lck y/o la actividad Lck SH2, por ejemplo, modifican (aumento o disminucion) la funcion Lck, la actividad Lck, la union Lck, o la actividad de Lck SH2. En algunas realizaciones, los compuestos pueden interferir con la union de Lck a los restos de fosfotirosina terminales ITAM-2 C de cadena Z y otros residuos iTAM de cadenas CD3. En algunas realizaciones, los compuestos que inducen anergia pueden tener la estructura de los compuestos 72, 86 o 241.
Breve descripcion de los dibujos
La figura 1 muestra las estructuras qulmicas de los compuestos de la invencion.
Descripcion detallada de la invencion
Los compuestos de la invencion se muestran en la Figura 1. La presente invencion abarca diversas modificaciones de los compuestos como se describen en la presente memoria, tales como sales y profarmacos farmaceuticamente aceptables de todos los compuestos de la presente invencion. Preferiblemente, las sales formadas son farmaceuticamente aceptables para administration a mamlferos, por ejemplo, seres humanos.
Los compuestos de la invencion pueden ser administrados solos o como un ingrediente, por ejemplo, un ingrediente activo, en una composition tal como una formulation. Por lo tanto, la presente invencion tambien incluye composiciones farmaceuticas de un compuesto de la invencion o una sal del mismo, que contiene, por ejemplo, uno o mas vehlculos farmaceuticamente aceptables.
Tlpicamente, los compuestos de la invencion se administraran en combination con un antlgeno o antlgenos a los que se va a inducir anergia. Los compuestos de la invencion pueden administrarse antes, simultaneamente con, y/o despues de la administracion del antlgeno. En una realization, se administrara el antlgeno y se administraran uno o mas compuestos de la invencion despues del antlgeno. Opcionalmente, los compuestos de la invencion se pueden administrar multiples veces, por ejemplo, antes, simultaneamente con, y/o despues de la administracion del antlgeno. El antlgeno se puede administrar en cualquier cantidad adecuada, por ejemplo, de aproximadamente 0,1 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal
Existen numerosas referencias estandar que describen procedimientos de preparation de diversas formulaciones adecuadas para administrar los compuestos segun la invencion. Ejemplos de formulaciones y preparaciones potenciales estan contenidos, por ejemplo, en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (edition actual); Farmaceutica Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman and Schwartz,, editores) edicion actual, publicado por Marcel Dekker, Inc., as! como Remington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Isol, editor), 1553-1593 (edicion actual).
Los compuestos y composiciones de la invencion pueden administrarse de una manera adecuada conocida por los expertos en la tecnica. Por ejemplo, pueden administrarse por via oral, nasal, parenteral (subcutanea, intravenosa, intramuscular, intraesternon y por infusion) por inhalation, por via rectal, vaginal, topica y por administracion ocular. La inyeccion puede ser, por ejemplo, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, etc.
Se pueden usar diversas formas de dosificacion solidas orales para administrar compuestos de la invencion que incluyen formas solidas tales como tabletas, capsulas de gel, capsulas, comprimidos, granulos, pastillas y polvos a granel. Los compuestos de la presente invencion pueden administrarse solos o combinados con diversos vehlculos, diluyentes (tales como sacarosa, manitol, lactosa, almidones) y excipientes farmaceuticamente aceptables conocidos en la tecnica incluyendo, pero sin limitation, agentes de suspension, solubilizantes, agentes reguladores, aglomerantes, desintegrantes, conservantes, colorantes, aromatizantes, lubricantes y similares. Las capsulas de liberation en el tiempo, comprimidos y geles de liberation prolongada son tambien ventajosos en la administracion de los compuestos de la presente invencion.
Tambien se pueden usar diversas formas de dosificacion oral llquida para administrar compuestos de la invencion, incluyendo soluciones acuosas y no acuosas, emulsiones, suspensiones, jarabes y ellxires. Tales formas de dosificacion tambien pueden contener diluyentes inertes adecuados conocidos en la tecnica tales como agua y excipientes adecuados conocidos en la tecnica tales como conservantes, agentes humectantes, edulcorantes, aromatizantes, as! como agentes para emulsionar y/o suspender los compuestos de la invencion. Los compuestos
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de la presente invencion pueden inyectarse, por ejemplo, por via intravenosa, en forma de una solucion esteril isotonica. Tambien son posibles otras preparaciones.
Se pueden preparar supositorios para la administracion rectal de los compuestos de la presente invencion mezclando el compuesto con un excipiente adecuado tal como manteca de cacao, salicilatos y polietilenglicoles. Las formulaciones para administracion vaginal pueden estar en forma de un pesario, un tampon, una crema, un gel, una pasta, una espuma o una formulacion en aerosol que contiene, ademas del ingrediente activo, vehlculos adecuados conocidos en la tecnica.
Para la administracion topica, la composicion farmaceutica puede estar en forma de cremas, unguentos, linimentos, lociones, emulsiones, suspensiones, geles, soluciones, pastas, polvos, aerosoles y gotas adecuados para administracion a la piel, ojo, oldo o nariz. La administracion topica tambien puede implicar la administracion transdermica a traves de medios tales como parches transdermicos.
Tambien pueden prepararse formulaciones de aerosol adecuadas para administrar por inhalacion.
Los compuestos se pueden administrar como el unico agente activo o en combinacion con otros agentes farmaceuticos, tales como otros agentes que inhiben o estimulan tirosina quinasas, procesos de transduccion de senales, proliferacion celular y/o respuestas inmunes. Los agentes inhibidores incluyen, por ejemplo, ciclosporina y FK506, rapamicina, leflunomida, butenamidas, corticosteroides, acido atomerico, derivado de dipeptidos, trifostina o similares. En tales combinaciones, cada ingrediente activo se puede administrar ya sea de acuerdo con su intervalo de dosificacion habitual o una dosis por debajo de su intervalo de dosificacion habitual. Las dosis se pueden administrar simultanea o secuencialmente con cualquiera de los compuestos de la invencion administrandose antes o despues del otro agente farmaceutico.
Las dosificaciones de los compuestos de la presente invencion dependen de una diversidad de factores incluyendo el slndrome particular por tratar, la gravedad de los slntomas, la edad, el sexo y la condicion flsica del paciente, la via de administracion, la frecuencia del intervalo de dosificacion, el compuesto particular utilizado, la eficacia, el perfil toxicologico, el perfil farmacocinetico del compuesto y la presencia de cualquier efecto secundario deletereo, entre otras consideraciones.
Tlpicamente, los compuestos de la invencion se administraran en una cantidad eficaz. Una "cantidad eficaz", en referencia a los procedimientos de la invencion, por ejemplo, procedimientos para hacer que un sujeto (por ejemplo, un mamlfero tal como un ser humano) no responda a un antlgeno, procedimientos de tratamiento de una enfermedad autoinmune en un sujeto (por ejemplo, un mamlfero tal como un ser humano) y/o procedimientos de trasplante de un organo en un sujeto (por ejemplo, un mamlfero tal como un humano), es una cantidad suficiente para prevenir, retardar el inicio de, mejorar y/o reducir una respuesta inmune no deseada.
Los compuestos de la invencion se administran a niveles de dosificacion y de una manera habitual para inhibidores o estimuladores de Lck quinasa, u otros farmacos analogos, tales como los mencionados anteriormente. Por ejemplo, la ciclosporina se administra (para trasplantes) a aproximadamente 7,95 ± 2,81 mg/kg/dla (vease PDR (Physician's Desk Reference)); FK506 se administra (para trasplantes) a aproximadamente 0,15-0,30 mg/kg/dla (vease PDR); Y se administra rapamicina (para trasplantes) a aproximadamente 2-6 mg/dla, por ejemplo, aproximadamente 0,024 mg/kg/dla para un adulto de 81 kg (vease el sitio web del Thomas A. Stargy Transplantation Institute). Veanse tambien, por ejemplo, divulgaciones en las Patentes de Estados Unidos 5.688.824, 5.914, 343.5, 217.999, 6, 133.301 y publicaciones citadas en las mismas.
Los compuestos de la invencion o una sal de los mismos, se pueden administrar, en dosis unicas o multiples, a un nivel de dosificacion de, por ejemplo, 1 pg/kg a 500 mg/kg de peso corporal de paciente/dla, preferiblemente entre aproximadamente 100 pg/kg/dla y 25 mg/kg/dla. Las dosificaciones se pueden ajustar para generar anergia, segun se desee. Una dosis mas baja puede estar entre aproximadamente 1 pg/kg/dla y 750 pg/kg/dla, preferiblemente entre aproximadamente 10 pg/kg/dla y 500 mg/kg/dla. Una dosis mas alta puede estar entre aproximadamente 1 mg/kg/dla y 750 mg/kg/dla, preferiblemente entre aproximadamente 10 mg/kg/dla y 450 mg/kg/dla.
En algunas realizaciones, la invencion incluye el uso de los compuestos de la invencion para tratar sujetos que padecen trastornos autoinmunes, tales como, por ejemplo, artritis reumatoide, glomerulonefritis, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis multiple, lupus eritematoso sistemico, miastenia gravis, anemia hemolltica autoinmune, purpura trombocitopenica autoinmune, diabetes de tipo 1, enfermedad de Crohn, enfermedad de Grave, enfermedad cellaca o similares, con un compuesto de la invencion en combinacion con un antlgeno autoinmune. Una descripcion revela que los compuestos son tambien utiles para tratar el rechazo de trasplantes de tejidos u organos, por ejemplo, enfermedad de injerto contra huesped hiperactiva o cronica, rechazo de aloinjerto o xenoinjerto, etc., mediante la administracion de los compuestos antes de, simultaneamente con y/o despues de trasplantar el tejido u organo.
Resultara evidente para un experto en la tecnica relevante que otras modificaciones y adaptaciones adecuadas a los procedimientos y aplicaciones aqul descritos son obvias y pueden hacerse sin apartarse del alcance de la invencion o de cualquier realizacion de la misma. Habiendo descrito ahora la presente invencion en detalle, la misma se
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entendera mas claramente con referenda a los siguientes ejemplos, que se incluyen a continuacion con fines ilustrativos unicamente y no se pretende que sean limitativos de la invention.
Ejemplos
Ejemplo 1
Sistema experimental
Ensayo en nodulos linfaticos poplfteos (PLNA):
El PLNA es una reaction alogenica cuantitativa local in vivo de injerto frente a huesped (GvH) que mide la activation de celulas T. Se inyecta un raton de una primera cepa (cepa A) en la almohadilla del pie con linfocitos de un raton de una segunda cepa (cepa B). Los linfocitos inyectados de la cepa B causaran una reaccion GvH local en el nodulo linfatico popllteo del primer raton (cepa A) que provoca hinchazon del nodulo debido a la activacion y proliferation de celulas T alogenicas. El aumento de la masa de los nodulos linfaticos popllteos se puede medir pesando el nodulo aislado.
El PLNA tarda una semana donde al dla 0, 1,5 x 106 linfocitos de los nodulos linfaticos de ratones de la cepa B se inyectan a la almohadilla del pie de los ratones de la cepa A. Los ratones se sacrifican el dla 7 y se eliminan y se pesan los nodulos linfaticos popllteos. Tlpicamente, se puede observar un aumento de dos a tres veces en el peso del nodulo linfatico popllteo en esta reaccion de GvH. El efecto inmunosupresor de los compuestos de interes puede estudiarse usando PLNA midiendo la supresion del aumento de peso de los nodulos linfaticos popllteos en comparacion con el control. Los compuestos se inyectan i.p. (1 mg/Kg de peso corporal) en los dlas 0, 1, 2, 3 y 4. Los ratones de control reciben solamente el vehlculo.
Ejemplo 2
Evaluacion de la induccion de anergia por compuestos utilizando PLNA.
Con el fin de probar la induccion de la anergia por los compuestos, los ratones de la cepa A pueden ser atacados de nuevo por los linfocitos de la cepa B el dla 7. Los nodulos linfaticos popllteos se recolectan el dla 14 y se pesan. En ausencia de anergia, el nodulo linfatico popllteo permanece hinchado debido a nuevo ataque. Si la anergia es establecida por el compuesto en ratones de la cepa A contra los linfocitos de la cepa B, la inflamacion de los nodulos linfaticos popllteos en los ratones de la cepa A se suprimira durante el nuevo ataque de los linfocitos B de la cepa, sin embargo, se debera observar hinchamiento de los nodulos linfaticos popllteos si los ratones de cepa A anergicos a los linfocitos de cepa B son atacados de nuevo por los linfocitos de la cepa C (Figura 1A).
Diseno experimental.
Se usaron ratones Swiss Webster criados como receptores. Los linfocitos de ratones FVB se usaron para PLNA. Para la evaluacion de la induccion de la anergia por los compuestos, los ratones Swiss fueron atacados de nuevo usando linfocitos de ratones FVB y SJL (Fig. 1B).
El control de blanco recibio inyeccion de PBS en la almohadilla en los dlas 0 y 7 con inyeccion i.p. de vehlculo durante 4 dlas. Los ratones se sacrificaron en el dla 14 (n = 3).
El control positivo recibio inyecciones de linfocitos FVB (1,5 x 106 celulas) en la almohadilla del pie en los dlas 0 y 7 con inyeccion i.p. del vehlculo durante 4 dlas. Se sacrificaron los ratones y se recolectaron los nodulos linfaticos popllteos al dla 14 (n = 3).
Experimento de anergia: Los ratones Swiss recibieron inyecciones de linfocitos FVB (1,5 x 106 celulas) en la almohadilla del pie en el dla 0 en PBS. Los compuestos se disolvieron en DMSO a una concentration de 1000x y se anadio 0,1% vol/vol a aceite de oliva. Se inyectaron los compuestos (1 mg/Kg de peso corporal) i.p. en los dlas 0, 1, 2, 3 y 4. Los ratones fueron atacados de nuevo mediante inyecciones de linfocitos FVB (1,5 x 106 celulas) en la almohadilla del pie el dla 7. Los ratones fueron sacrificados y los nodulos linfaticos popllteos recolectados al dla 14 (n = 3).
Control del experimento de anergia: Los ratones Swiss recibieron inyecciones de linfocitos FVB (1,5 x 106 celulas) en la almohadilla del pie en los dlas 0. Se inyectaron los compuestos (1 mg/Kg de peso corporal) i.p. en los dlas 0, 1, 2, 3 y 4. Los ratones fueron atacados de nuevo mediante linfocitos SJL (1,5 x 106 celulas) el dla 7. Los ratones fueron sacrificados y los nodulos linfaticos popllteos recolectados al dla 14 (n = 3).
Los ratones se sacrificaron el dla 14 y los nodulos linfaticos popllteos se retiraron y pesaron. Como se muestra en la Tabla 1, los pesos de los nodulos linfaticos de los animales blanco de control fueron 1,85 ± 0,3 mg. Los nodulos linfaticos de los controles positivos pesaron 4,3 ± 0,56 mg para los linfocitos FVB y 4,98 ± 0,89 mg para los ratones
inyectados con linfocitos SJL, respectivamente. En los ratones tratados con compuesto de linfocito FVB, no tuvo lugar el aumento de la hinchazon de los nodulos linfaticos tras el nuevo ataque con linfocitos FVB. Sin embargo, la hinchazon de los nodulos linfaticos se observo en estos ratones cuando fueron atacados de nuevo con linfocitos SJL indicando claramente el establecimiento de la anergia (Tabla 1). Es claro de nuestros controles positivos que la 5 inyeccion de linfocitos FVB induce la reaccion de GyH y el hinchamiento de los nodulos linfaticos en ausencia de compuestos.
Estos resultados indican que los compuestos ensayados pueden bloquear la activacion de celulas T de una manera especlfica de antlgeno e inducir anergia a celulas T cuando los ratones son atacados con antlgeno de 10 celulas T.
Tabla 1. Induccion de la anergia por los compuestos
Tratamiento
Peso del nodulo linfatico (mg)
Controles§1
PBS 1,86 ± 0,31
Linfocitos FVB
4,30 ± 0,56
Linfocitos SJL
4,98 ± 0,89
Compuesto 72§2
PBS 3,00 ± 0,78
Linfocitos FVB
2,73 ± 0,68*
Linfocitos SJL
5,74 ± 1,71
Compuesto 86§2
PBS 2,17 ± 0,31
Linfocitos FVB
2,20 ± 0,50*
Linfocitos SJL
4,34 ± 1,09
Compuesto 241§2
PBS 1,95 ± 0,34
Linfocitos FVB
2,42 ± 0,78*
Linfocitos SJL
5,61 ± 0,99
* P <0,001 respecto a la estimulacion mediada por linfocitos SJL. No hubo diferencias significativas entre el grupo reclasificado de linfocitos FVB y los controles de PBS en los grupos tratados con el compuesto. (Prueba t de Student de una cola). §1 Se inyectaron ratones Swiss con linfocitos (1,5 x 106 celulas) de ratones FBV o SJL en el dla 0 y se recolectaron los nodulos linfatico popllteos en el dla 7 como controles positivos. El PBS sirvio como control negativo. §2 Se inyectaron ratones Swiss con linfocitos (1,5 x 106 celulas) de ratones FBV en el dla 0. El compuesto indicado se inyecto en los dlas 0, 1, 2, 3 y 4. El dla 7, los ratones fueron atacados de nuevo con linfocitos (1,5 x 106 celulas) de la cepa de raton indicada. En el dla 14, los ratones fueron sacrificados y los nodulos linfaticos popllteos fueron aislados y pesados.
15

Claims (3)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    REIVINDICACIONES
    1. Compuesto
    imagen1
    imagen2
    o
    imagen3
    para su uso en un procedimiento de induccion de anergia en un sujeto y hacer que dicho sujeto no responda a uno o mas antigenos, en el que el compuesto es para administracion al sujeto antes de, simultaneamente con, o despues de la administracion del uno o mas antigenos al sujeto, en el que el compuesto es para su uso en el tratamiento de una enfermedad autoinmune en el sujeto, y en el que el antigeno es un antigeno autoinmune.
  2. 2. El compuesto para su uso segun la reivindicacion 1, en el que el antigeno se selecciona entre el receptor de acetilcolina, acido glutamico descarboxilasa o factor reumatoide.
  3. 3. El compuesto para su uso segun la reivindicacion 1, en el que la enfermedad se selecciona entre artritis reumatoide, glomerulonefritis, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis multiple, lupus eritematoso sistemico, miastenia gravis, anemia hemolitica autoinmune, purpura trombocitopenica autoinmune, diabetes tipo 1, enfermedad de Crohn, enfermedad de Grave o enfermedad celiaca.
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