ES2615743T3 - Procedimiento de preparación de voriconazol y análogos de los mismos - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula:**Fórmula** en la que X1 e Y1 ambos son H o uno de X1 e Y1 es H y el otro es cloro; haciendo reaccionar un compuesto de fórmula:**Fórmula** con un compuesto de fórmula:**Fórmula** en la que X1 e Y1 son como se han definido anteriormente, en presencia de un catalizador de cobre, un ligando de fosfina quiral y un agente reductor; en el que la reacción se realiza en presencia de un disolvente orgánico que es un alcohol.
Description
DESCRIPCION
Procedimiento de preparacion de voriconazol y analogos de los mismos
La presente invencion se refiere a un procedimiento mejorado para la preparacion del farmaco antifungico voriconazol y analogos del mismo.
5 La Solicitud de Patente Europea Publicada EP 0 357 241 A1 desvela triazoles antifungicos de formula:
y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, en el que R es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre halo y CF3; R1 es alquilo C1-C4 alquilo; R2 es H o alquilo C1-C4; y Het, que se une al atomo de carbono adyacente mediante un atomo de carbono del anillo, se 10 selecciona entre piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, que esta dicho Het opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halo, CF3, CN, NO2, NH2, -NH(alcanoflo C1-C4) o -NHCO2(alquilo C1-C4). Se desvela que los compuestos pueden prepararse mediante (a) desprotonacion de un compuesto de formula:
con una base fuerte y hacerle reaccionar con una cetona de formula:
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o (b) haciendo reaccionar un epoxido de formula:
o un compuesto que porta un grupo saliente Y de formula:
20 con triazol.
La Solicitud de Patente Europea Publicada EP 0 440 372 Al desvela un grupo de triazoles fungicidas que tienen la formula
en la que R es fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre halo, -CF3 y 5 -OCF3; R1 es alquilo C1-C4; R2 es H o alquilo C1-C4; X es CH o N; e Y es F o Cl. Se desvela que los compuestos pueden
prepararse por las mismas rutas descritas anteriormente en relacion a los compuestos de formula (I). Se propone una ruta adicional en la que un compuesto de formula
que porta uno o dos grupos reducibles Z2 y Z3 (por ejemplo, grupos de cloro) se reduce, por ejemplo por hidrogenolisis.
10 Uno de los compuestos espedficos desvelados en EP 0 440 372 A1 es (2R,3S)-2-(2,4-difluorofenil)-3- (5-fluoropirimidin-4-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol de formula:
(vease los Ejemplos 7-9). Este compuesto se conoce generalmente como voriconazol y se ha comercializado bajo el nombre comercial VFEND® para el tratamiento de infecciones fungicas.
15 La Publicacion de Patente Internacional WO-1997/06160 A1 desvela un proceso para preparar un compuesto de formula
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en la que R es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre halo y trifluorometilo; R1 es alquilo C1-C6; y Het es pirimidinilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halo, oxo, bencilo y benciloxi; en los que un compuesto de formula (III) (vease anteriormente) se hace reaccionar con un compuesto de formula:
(X)
en la que X es cloro, bromo o yodo, en presencia de cinc, yodo y/o un acido de Lewis. La reaccion tambien puede realizarse con uno o dos atomos de cloro o bromo adicionales en el Het que se retira posteriormente por reduccion (por ejemplo, hidrogenolisis).
El voriconazol es un estereoisomero (2R,3S) individual y el control tanto de la estereoqmmica relativa como de la absoluta es por lo tanto, un objetivo importante en cualquier metodo sintetico disenado para su preparacion. Los procedimientos descritos anteriormente son capaces de impartir diferentes grados de control estereoqmmico relativo en la construccion de los dos estereocentros adyacentes, pero ninguno es capaz de impartir control absoluto de estereoqmmica de ningun tipo. Por lo tanto, por ejemplo, en el Ejemplo 7 de la Solicitud de Patente Europea Publicada EP 0 440 372 A1, el voriconazol se prepara como un racemato que se resuelve usando acido 1R-(-)-10-alcanforsulfonico para proporcionar el enantiomero (2R,3S) puro. Sena ventajoso proporcionar un procedimiento para la preparacion de voriconazol que controlaba tanto la estereoqmmica relativa como la absoluta de los dos centros quirales y proporcionaba el estereoisomero (2R,3S) directamente. Sin embargo, los intentos de controlar la estereoqmmica absoluta del procedimiento de Reformatsky descrito en el documento EP 0 440 372 A1 mediante la adicion de ligandos quirales no han tenido exito.
Se ha informado en la bibliograffa que la adicion de ciertos nucleofilos basados en cobre a cetonas puede hacerse que proceda de una manera enantioselectiva utilizando ligandos quirales. Por lo tanto, por ejemplo, los nucleofilos de cobre se han generado a partir de cetonas, esteres y tioesteres a,p-insaturados y se han anadido a aldehfdos y cetonas enantioselectivamente (Tetrahedron Letters, 2012, 53, 4199-4201; Chem. Asian J., 2010, 5, 478; Chem. Commun., 2008, 4309-4311; J. Am. Chem. Soc., 2008, 130(9), 2747; J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 14378-14379; Org. Biomol. Chem., 2011, 9, 6143-6147; Org. Biomol. Chem., 2012, 10, 5971-5978; Org. Letters, 2006, 8(26), 6059-6062); Org. Letters, 2006, 8(26), 5943-5946; Angew. Chem. Int. Ed., 2006, 45, 1292-1297; Synlett., 2009, 8, 1299-1302; Tetrahedron Lett., 2006, 47, 1403-1407). Tambien se ha demostrado la adicion enantioselectiva a cetonas de nucleofilos de cobre generados a partir de alenos (J. Am. Chem. Soc., 2006, 128, 14440-14441; Tetrahedron Lett., 2006, 47, 1403-1407). Mas recientemente, se ha descrito la generacion de nucleofilos de cobre a partir de ciertos compuestos vinil-heteroaromaticos y su adicion a un intervalo de cetonas (J. Am. Chem. Soc., 2012, 134, 8428). Sin embargo, ninguna de estas referencias desvela la generacion de un nucleofilo de cobre a partir de una 4-vinilpirimidina y su adicion enantioselectiva a una cetona. Tampoco desvelan la adicion de cualquier nucleofilo de cobre a una fenil metil cetona que lleva un sustituyente en el grupo metilo.
La Publicacion de Patente Internacional WO-2011/045807 A2 desvela el siguiente procedimiento:
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o
en la que:
X es H, halo, -NH2, -NH(alquilo Ci-Ca), -N(alquilo Ci-C6)(alquilo Ci-Ca), -Si(R3)3 [en el que R3 es, independientemente en cada caso, alquilo Ci-Ca, arilo o aril(alquilo Ci-Ca)], -O(alquilo Ci-Ca), -O-arilo, -S(alquilo Ci-Ca), -OSO2(alquilo Ci-Ca), -NHSO2(alquilo Ci-Ca) o -S-arilo;
Y es H, halo, -NH2, -NH(alquilo Ci-Ca), -N(alquilo Ci-Ca)(alquilo Ci-Ca), -Si(R3)3 [en el que R3 es como se ha definido anteriormente], -O(alquilo Ci-Ca), -O-arilo, -S(alquilo Ci-Ca), -OSO2(alquilo Ci-Ca), - NHSO2(alquilo Ci-Ca) o -S-arilo;
Z esta opcionalmente sustituido heteroarilo, -Si(R3)3 (en el que R3 es como se ha definido anteriormente), -OH, un grupo hidroxilo protegido, halo, nitro, ciano, -SH, un grupo tio protegido, alquilo Ci-Ca o Ci-Ca alcoxi;
Aes O,So NH;
B es fenilo sustituido con uno o mas atomos halo; y E es un atomo halo;
haciendo reaccionar un compuesto de formula:
en la que Z y B son como se han definido anteriormente, con un compuesto de formula:
respectivamente, en la que X, Y, A y E son como se han definido anteriormente, en presencia de catalizador de metal de transicion, un ligando adecuado para su uso con el catalizador y un agente reductor. Este tipo de reaccion se describe comunmente como una condensacion de aldol reductora. La generacion de un nucleofilo de metal de transicion de una 4-vinilpirimidina y su adicion a una acetofenona sustituida no tiene precedentes.
La estereoqrnmica relativa que se obtiene se muestra en las formulas (XI) y (XII). Si se usa un ligando aquiral entonces el producto sera racemico. Si se usa un ligando quiral, por otra parte, la reaccion procede enantioselectivamente.
Cuando Z es un grupo heteroarilo es preferentemente, ya sea (i) un heterociclo aromatico de a miembros que contiene de i-3 atomos de N o (ii) un heterociclo aromatico de 5 miembros que contiene, ya sea (a) i-4 atomos de N o (b) i atomo de O o S y de 0-3 atomos de N. Los grupos heteroarilo pueden unirse a traves de un atomo de carbono del anillo (en todos los casos) o un atomo de nitrogeno en el anillo con una valencia apropiada. Cuando se sustituye, el sustituyente puede situarse en un atomo de carbono del anillo (en todos los casos) o un atomo de nitrogeno del anillo con una valencia apropiada (si el sustituyente se une a traves de un atomo de carbono). Los ejemplos espedficos de heteroarilo incluyen tienilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazoilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo,
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oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo. Los posibles sustituyentes incluyen alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, halo, -CN, -NO2, -O(alquilo Ci-Caalquilo), -N(alquilo C1-C6)(alquilo C1-C6), -S(alquilo C-i-Ca), -SO(alquilo Ci-Ca), -SO2(alquilo Ci-Ca), -CO(alquilo Ci-Ca), -OCO(alquilo Ci-Ca), -COO(alquilo Ci-Ca),
-N(alquilo C1-C6 )CO(alquilo C1-C6), - CON(alquilo C1-C6)(alquilo C1-C6), -N(alquilo C1-C6 )SO2(alquilo C1-C6),
-SO2N(alquilo Ci-Ca)(alquilo Ci-Ca), -N(alquilo Ci-Ca )CON(alquilo Ci-Ca)(alquilo Ci-Ca), -N(alquilo Ci-Ca )COO(alquilo Ci-Ca) y -N(alquilo Ci-Ca )SO2N(alquilo Ci-Ca)(alquilo Ci-Ca).
En el caso en el que Z es un grupo hidroxi o tio protegido, los grupos protectores adecuados son bien conocidos por el experto en la materia a partir de su conocimiento general comun. Vease, por ejemplo, "Protective Groups in Organic Chemistry" de Wuts and Greene (Wiley-Blackwell). Los grupos protectores preferidos son grupos trialquilsililo, tales como trimetilsililo y ferc-butildimetilsililo, y grupos arilmetilo tales como bencilo.
Arilo significa fenilo o naftilo, estando dicho fenilo y naftilo opcionalmente sustituidos con i-5 sustituyentes cada uno independientemente seleccionados entre alquilo Ci-Ca, C3-C8 cicloalquilo, halo, -CN, -NO2, -O(alquilo Ci-Ca), -N(alquilo Ci-Ca)( alquilo Ci-Ca), -S(alquilo Ci-Ca), -SO(alquilo Ci-Ca), -SO2(alquilo Ci-Ca), -CO(alquilo Ci-Ca),
-OCO(alquilo Ci-Ca), -COO(alquilo Ci-Ca), -N(alquilo Ci-Ca )CO(alquilo Ci-Ca), -CON(alquilo Ci-Ca)(alquilo Ci-Ca), -N(alquilo Ci-Ca )SO2(alquilo Ci-Ca), -SO2N(alquilo Ci-Ca)(alquilo Ci-Ca), -N(alquilo Ci-Ca)CON(alquilo Ci-Ca)(alquilo Ci-Ca), -N(alquilo Ci-Ca)COO(alquilo Ci-Ca) y -N(alquilo Ci-Ca)SO2N(alquilo Ci-Ca)(alquilo Ci-Ca).
El termino "alquilo", solo o en combinacion, significa un grupo hidrocarburo saturado, adclico de la formula CnH2n+i que puede ser lineal o ramificado. Los ejemplos de tales grupos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo, pentilo, iso-amilo y hexilo. A menos que se especifique lo contrario, un grupo alquilo comprende de i a a atomos de carbono.
El termino "alcoxi" significa un grupo alquilo unido a traves de un atomo de oxfgeno, por ejemplo metoxi (CH3-O-), etoxi (CH3CH2-O-).
El contenido de atomo de carbono del alquilo y diversos otros restos que contienen hidrocarburos se indica mediante un prefijo que designa un numero inferior y superior de atomos de carbono en el resto, es decir, el prefijo Ci-Cj indica un resto del numero entero "i" al numero entero "j" atomos de carbono, inclusive. Por lo tanto, por ejemplo, alquilo Ci-Ca se refiere a alquilo de uno a seis atomos de carbono, inclusive.
El termino "halo" significa, fluor, cloro, bromo o yodo.
Preferentemente, Z esta opcionalmente sustituido heteroarilo o cloro.
Mas preferentemente, Z es i,2,4-triazol-i-ilo.
Preferentemente, X es cloro e Y es H.
Preferentemente, B es 2,4-difluorofenilo.
Preferentemente, E es fluor.
En una realizacion particularmente preferida, Z es i,2,4-triazol-i-ilo; X es cloro; Y es H; B es 2,4-difluorofenilo y E es fluor.
La invencion proporciona un proceso para preparar un compuesto de formula:
en la que X1 e Y1 ambos H o uno de X1 e Y1 es H y el otro es cloro; haciendo reaccionar un compuesto de formula:
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con un compuesto de formula:
en la que X1 e Y1 son como se han definido anteriormente, en presencia un catalizador de cobre, un ligando de fosfina quiral y un agente reductor, en el que la reaccion se realiza en presencia de un disolvente organico que es un alcohol.
Preferentemente, la reaccion se realiza a una temperatura desde -30 °C hasta +80 °C, lo mas preferentemente a una temperatura desde -12 °C hasta 0 °C. Una temperatura de aproximadamente -9 °C es optima.
Lo mas preferido es un alcohol terciario como disolvente, siendo el disolvente optico 2-metil-2-butanol. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen metanol, etanol, 2-propanol, n-butanol, ferc-butanol, bencilo alcohol, 1-pentanol,
3-pentanol, 1-hexanol, 2-hexanol, 1-heptanol, 2-heptanol, 4-heptanol, 1-nonanol, 1-metilciclohexanol, 2-metil-1-butanol, 2-metil-2-butanol, 3-metil-3-pentanol, 3-etil-3-pentanol, 2,4-dimetil-3-pentanol, 1,2-propanodiol, 2,3-dimetil-3-pentanol y n-butoxietanol.
Opcionalmente, la reaccion puede realizarse en presencia de hasta 10 equivalentes de agua (en base al reactivo limitante).
Los catalizadores de metal de transicion son bien conocidos por la persona experta a partir del conocimiento general comun (vease, por ejemplo, J. Am. Chem. Soc., 1999, 121(51), 12202-12203). El catalizador de metal de transicion es preferentemente un catalizador de paladio (vease, por ejemplo, Tetrahedron Lett., 1998, 39, 5237-5238), un catalizador de cobalto (vease, por ejemplo, Chem., Lett., 1989, 2005-2008), un catalizador de mquel (vease, por ejemplo, Org. Lett., 2007, 9(3), 537-540), un catalizador de iridio (vease, por ejemplo, Org, Lett., 2001, 12(3), 1829-1831), un catalizador de indio (vease, por ejemplo, Adv. Synth.Catal., 2002, 344, 283-287; Angew. Chem. Int. Ed., 2004, 43, 711-714), un catalizador de rodio (vease, por ejemplo, Eur. J. Org. Chem., 2006, 5594-5600) o un catalizador de cobre, lo mas preferentemente un catalizador de cobre.
Un catalizador de cobre es una sal de cobre (I) o cobre (II) estable. Si se usa una sal de cobre (II), debe anadirse ferc-butoxido a la mezcla de reaccion. En general, se prefieren las sales de cobre (I), particularmente CuF(PPha)a.MeOH (CuF(PPh3)3.solvato de metanol), CuF(PPh3)3.EtOH (CuF(PPh3)3.solvato de etanol) y CuO*Bu. Ejemplos de sales de cobre (II) adecuadas incluyen CuCl2 y Cu(OCOCH3)2. Solvatos de metanol y etanol de CuF(PPh3)3 contienen tfpicamente entre 1 y 2 equivalentes molares de disolvente y estan disponibles en el mercado. Para la preparacion y uso de CuO*Bu, vease J. Am. Chem. Soc., 1972, 94, 658 y Angew Chemie, 2008, 47, 9961.
El catalizador de cobre optimo es un solvato de CuF(PPh3)3 tal como CuF(PPh3)3 solvato de metanol o CuF(PPh3)3 solvato de etanol, particularmente CuF(PPh3)3 solvato de metanol.
Se prefiere un catalizador que carga desde el 0,1 % mol hasta el 2,5 % mol (con respecto al reactivo limitante). Una carga particularmente preferida es desde el 0,1 % mol hasta el 0,5 % mol. La carga optima es desde el 0,1 % mol% hasta el 0,2 % mol.
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Un ligando adecuado para usar con el catalizador de metal de transicion elegido puede seleccionarse facilmente por el experto en la materia de acuerdo con su conocimiento general comun (vease, por ejemplo, ligandos Heterobidentate and Monodentate Phosphine Ligands for Asymmetric Catalysis de Suzanna Christine Milheiro, Universidad de Yale, 2011 o Phosphorus(III) Ligands in Homogeneous Catalysis: Design and Synthesis editado por Kamer and van Leeuwen, Wiley, 2012). El uso de un ligando aquiral tal como BINAP conducira a la smtesis de un producto racemico. El uso de un ligando quiral, por otra parte, conducira a una smtesis enantioselectiva. Un ligando preferido es un ligando de fosfina. El mas preferido es un ligando de fosfina quiral.
La mayona de los ligandos de fosfina quiral que son adecuados para su uso con un catalizador de cobre dan excelentes resultados en la reaccion. Ejemplos espedficos de ligandos quirales adecuados incluyen: (R)-1-[(SP)-2-(difenilfosfino)ferrocenil]etildi-ferc-butilfosfina; (R)-1-[(SP)-2-(diciclohexilfosfino)ferrocenil]etildiciclo- hexilfosfina; (R)-1-[(SP)-2-(diciclohexilfosfino)ferroceniletil]difenilfosfina; (R)-1-[(SP)-2-(difenilfosfino)ferrocenil]etildi (3,5-xilil)fosfina; (R)-1-{(Sp)-2-[bis[3,5-bis(trifluorometil)fenil]fosfino]ferrocenil}etildiciclohexilfosfina; (R)-1-{(SP)-2- [bis(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)fosfino]ferrocenil}etildiciclohexilfosfina; (R)-1-{(SP)-2-[bis[3,5-bis(trifluorometil)fenil] fosfino]ferrocenil}etildi(3,5-xilil)fosfina; (R)-1-[(SP)-2-(diciclohexilfosfino)ferrocenil]etildi-ferc-butilfosfina;
(R)-1-{(SP)-2-[bis[4-(trifluorometil)fenil]fosfino]ferrocenil}etildi-ferc-butil-fosfina; (R)-1-[(Sp)-2-[bis(4-metoxi-3,5-
dimetilfenil)fosfino]ferrocenil}etildi-ferc-butilfosfina; (R)- 1-{(SP)-2-[di(2-furil)fosfino]ferrocenil}etildi(3,5-xilil)fosfina;
(R)-1-{(SP)-2-[di(2-furil)fosfino]ferrocenil}etildi-ferc-butilfosfina; (R)-1-{(SP)-2-[di(1-naftil)fosfino]ferrocenil}etildi-
ferc-butilfosfina; (R)-1-{(SP)-2-[di(1-naftil)fosfino]ferrocenil}etildi(3,5-xilil)fosfina; (R)-1-{(Sp)-2-[bis(4-metoxi-3,5- dimetil-fenil)fosfino]ferrocenil}-etildi(3,5-xilil)fosfina; (R)-1-{(SP)-2-[bis(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)fosfino]ferrocenil} -etilbis(2-metilfenil)fosfina; (R)-1-{(SP)-2-[di(2-furil)fosfino]ferrocenil}etilbis(2-metil-fenil)fosfina; (R)-1-[(SP)-2-(di-ferc- butilfosfino)ferrocenil]etildifenilfosfina; (R)-1-[(SP)-2-(di-ferc-butil-fosfino)ferrocenil]etilbis(2-metilfenil)fosfina; (R)-(+)- (6,6'-dimetoxibifenil-2,2'-diil)bis(difenilfosfina); (R)-(6,6'-dimetoxibifenil-2,2'-diil)bis[bis(3,5-di-ferc-butil-4-metoxifenil) fosfina; (SP,S'P)-1,1 '-bis[(R)-a-(dimetilamino)bencil]-2,2'-bis(difenilfosfino)ferroceno; (SP,S'P)-1,1'-bis(diciclohexil- fosfino)-2,2'-bis[(R)-a-(dimetilamino)bencil]ferroceno; (SP,S'P)-1,1'-bis{bis[3,5-bis(trifluorometil)fenil]fosfino}
-2,2'-bis[(R)-a-(dimetilamino)bencil]ferroceno; (SP,S'P)-1,1'-bis[bis(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)fosfino]-2,2'-bis[(R)-a- (dimetilamino)bencil]ferroceno; (SP,S'P)-1,1'-bis[(R)-a-(dimetilamino)bencil]-2,2'-bis[di(3,5-xilil)fosfino]ferroceno; (sP,S'P)-1,1'-bis[bis(2-metilfenil)fosfino]-2,2'-bis[(R)-a-(dimetilamino)bencil]ferroceno; (Rp)-1-[(R)-a-(dimetilamino)-2- (difenilfosfino)bencil]-2-difenilfosfinoferroceno; (RP)-1-diciclohexil-fosfino-2-[(R)-a-(dimetilamino)-2-(diciclohexil-
fosfino)bencil]ferroceno; (R)-1-{(RP)-2-[2-(difenilfosfino)fenil]ferrocenil}etilbis[3,5-bis-(trifluorometil)fenil]fosfina;
(R) -1-{(RP)-2-[2-(difenilfosfino)fenil]ferrocenil}etildifenilfosfina; (R)-1-{(RP)-2-[2-(difenilfosfino)fenil]ferrocenil}etildi-
ciclohexilfosfina; (R)-1-{(RP)-2-[2-[bis(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)fosfino]fenil]ferrocenil}etilbis[3,5-bis(trifluorometil)fenil] fosfina; (R)-1-{(RP)-2-[2-(difenilfosfino)fenil]ferrocenil}etildi(3,5-xilil)fosfina; (R)-1-{(Rp)-2-[2-(diciclohexilfosfino)fenil] ferrocenil}etilbis[3,5-bis(trifluorometil)fenil]fosfina; (R)-1-{(RP)-2-[2-[di(3,5-xilil)fosfino]fenil]ferrocenil}etildi(3,5-xilil) fosfina; (R)-1-{(RP)-2-[2-(difenilfosfino)fenil]ferrocenil}etildi(2-norbornil)fosfina; (1R,1'R,2S,2'S)-2,2'-di-ferc-butil-
2,3,2',3'-tetrahidro-1H,1 'H-(1,1 ')biiso-fosfindolilo; (1S,1S',2R,2R')-1,1 '-di-ferc-butil-(2,2')-difosfolano; (+)-1,2-bis
[(2S,5S)-2,5-dimetilfosfolano]benceno; [N-[(1R,2R)-2-(amino-KN)-1,2-(2R,3R)-(-)-2,3-bis(difenilfosfino)-biciclo[2.2.1] hept-5-eno; (R)-(+)-2,2',6,6'-tetrametoxi-4,4'-bis(di(3,5-xilil)fosfino)-3,3'-bipiridina; (S)-(+)-(3,5-dioxa-4-fosfaciclohepta [2,1-a:3,4-a']dinaftalen-4-il)piperidina; (R)-2,2-binaftoil-(S,S)-di(1-feniletil)aminoilfosfina; (-)-1,2-bis[(2R,5R)-2,5- dimetil-fosfolano]benceno; (-)-1,2-bis[(2S,5S)-2,5-dimetilfosfolano]etano; (R)-(+)-5,5'-dicloro-2,2'-bis(difenilfosfino) -6,6'-dimetoxi-1,1'-bifenilo; (R)-(+)-(1,1'-binaftaleno-2,2'-diil)bis(difenil-fosfina).
Un ligando de fosfina quiral preferido es
(S) -1-{(Sp)-2-[2-(difenilfosfino)fenil]ferrocenil}etilbis[3,5-bis-(trifluorometil)fenil]fosfina.
Ademas de ligandos de fosfina, otros ligandos a tener en cuenta incluyen ligandos de carbeno N-heterodclicos (particularmente para su uso con cobre; vease, por ejemplo, Org. Lett., 2006, 8(26), 6059-6062), ligandos de fosforamidita y fosfonita (particularmente para su uso con rodio; vease, por ejemplo, J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 2746-2747 y Synthesis, 2011, 13, 2011-2013) y ligandos de bisoxazolina (box) y bisoxazolinilpiridina (pybox) (particularmente para su uso con iridio y rodio; vease, por ejemplo, Org. Lett., 2001, 12(3), 1829-1831 y Tetrahedron, 2008, 64, 9408-9412).
La cantidad de ligando usado debe ser al menos un equivalente molar con respecto a la cantidad de catalizador de metal de transicion usado. Se prefiere una proporcion catalizador molar:ligando desde 1:1 a 1:6, siendo especialmente preferida una proporcion molar desde 1:2 hasta 1:3.
El agente reductor debe ser capaz de generar in situ un hidruro de metal de transicion (por ejemplo, hidruro de cobre (I)). Un agente reductor preferido es un silano, tal como fenilsilano, dimetilfenilsilano, trietoxisilano, tetrametildisiloxano, difenilsilano o polimetilhidrosiloxano. Un silano preferido es fenilsilano. Otros agentes reductores que pueden emplearse incluyen pinacolborano. Preferentemente, la cantidad de agente reductor usado es desde 0,5 hasta 3 equivalentes, en base al reactivo limitante.
La reaccion es diastereoselectiva en todos los casos, dando predominantemente la estereoqmmica relativa en los dos centros quirales como se ilustra en las Formulas (XI) y (XII). Tfpicamente, se forma mas del 86 % de este diastereomero (un exceso diastereomerico del 76 % o mas). Cuando se usa un ligando quiral, el producto se obtiene como predominantemente un unico estereoisomero. Normalmente se consigue un exceso enantiomerico superior al 50 %, no siendo infrecuente un exceso enantiomerico superior al 90 %.
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Cuando se prepara un compuesto de formula (XVI) en la que X1 e Y1 son ambos H, el producto de la reaccion es voriconazol. Cuando uno de X1 e Y1 es cloro, el producto puede convertirse facilmente en voriconazol por reduccion, por ejemplo, por el procedimiento de hidrogenolisis descrito en el documento EP 0 440 372 A1. Tal hidrogenacion se ejecuta preferentemente a una temperatura de 20 °C a 80 °C, lo mas preferentemente a una temperature de 40 °C a 70 °C, por ejemplo a aproximadamente 40 °C. Un catalizador preferido es paladio sobre carbono. La hidrogenacion puede realizarse sobre la mezcla de reaccion en bruto a partir de la condensacion de aldol reductora pero en una realizacion preferida dicha mezcla de reaccion en bruto se reparte entre tolueno y un acido acuoso suave (por ejemplo, acido citrico acuoso) y la capa acuosa se descarga antes de la hidrogenacion. Los disolventes adecuados para la etapa de hidrogenacion incluyen tolueno, acetato de etilo, 3-metil-3-pentanol y 2-metil-2-butanol.
La reaccion puede ejecutarse de diversas otras maneras para dar un producto que puede convertirse en voriconazol por simple conversion de grupos funcionales. Por ejemplo, el grupo B en un compuesto de formula (XIII) puede ser 2-cloro-4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo o 2,4-diclorofenilo y los atomos de cloro o puede convertirse en atomos de fluor por desplazamiento. Igualmente, el grupo E en un compuesto de formula (XI) o (Xii) puede ser un atomo de cloro que se convierte en fluor por desplazamiento. Tal desplazamiento se ilustra mediante los procedimientos descritos en J. Med. Chem., 2011, 54, 8343-8352 y Tet, Lett., 2010, 2652-2654. Alternativamente, B en un compuesto de formula (XIII) puede ser un grupo 2,4-fluorofenilo que porta uno o mas grupos cloro adicionales que pueden retirarse posteriormente por hidrogenacion.
El voriconazol en bruto preparado usando estos procedimientos puede purificarse convenientemente tratando una solucion del producto en bruto crudo con un acido para precipitar la sal correspondiente y la neutralizacion posterior de la sal con una base, tal como acetato de sodio. Se prefiere el uso de un acido sulfonico. Particularmente se prefiere el acido alcanforsulfonico. Los disolventes adecuados para la etapa de precipitacion incluyen tolueno, acetato de etilo, metanol, etanol, 2-propanol, agua, acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona, tetrahidrofurano y mezclas de los mismos. Un disolvente preferido es una mezcla de tolueno, agua y acetona. Si se usa un acido sulfonico quiral (por ejemplo, acido alcanforsulfonico), el exceso enantiomerico del producto puede mejorarse adicionalmente, tfpicamente a un nivel del 98-100 %.
La presente invencion tambien se refiere intermedios novedoso seleccionados entre
4- cloro-5-fluoro-6-vinilpirimidina,
5- fluoro-4-vinilpirimidina y
2-cloro-5-fluoro-4-vinilpirimidina. Tambien se describen intermedios de formula:
en la que
X es H, halo, -NH2, -NH(alquilo C1-C6), -N(alquilo C1-C6)(alquilo C1-C6), -Si(R3)3 [en el que R3 es,
independientemente en cada caso, alquilo C1-C6, arilo o aril(alquilo C1-C6)], -O(alquilo C1-C6), -O-arilo, -S(alquilo C1-C6), -OSO2(alquilo C1-C6), -NHSO2(alquilo C1-C6) o -S-arilo;
Y es H, halo, -NH2, -NH(alquilo C1-C6), -N(alquilo C1-C6)(alquilo C1-C6), -Si(R3)3 [en el que R3 es como se ha definido anteriormente], -O(alquilo C1-C6), -O-arilo, -OSO2(alquilo C1-C6), -NHSO2(alquilo C1-C6) o - S-arilo;
Aes O, So NH; y E es un atomo de halo;
con la condicion de que el compuesto de formula (XIV) no sea 5-bromo-4-vinilpirimidina.
Los siguientes Ejemplos ilustran como los procedimientos descritos anteriormente pueden implementarse en la practica.
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Etapa 1
A una mezcla de CuF(PPh3)3 solvato de metanol (0,019 g) y (S)-1-{(Sp)-2-[2-(difenilfosfino)fenil]ferrocenil} etilbis[3,5-bis-(trifluorometil)fenil]fosfina (0,093 g) se le anadio 2-metil-2-butanol (16 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente, en atmosfera de nitrogeno, durante 30 minutes hasta que todos los solidos se disolvieron. Despues, a la solucion resultante se le anadio 1-(2,4-difluorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)etanona (2,69 g) y agua (0,36 g). Despues, la suspension de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 20 minutos antes de enfriarse a -9 °C.
Despues, a la suspension de reaccion a -9 °C se le anadio una solucion de 4-cloro-5-fluoro-6-vinilpirimidina (1,59 g, reactivo limitante) y fenilsilano (1,09 g) en 2-metil-2-butanol (4 ml) durante 45 minutos. Despues de agitar a -9 °C durante 270 minutos, momento en el cual la 4-cloro-5-fluoro-6-vinilpirimidina no fue observable por analisis de HPLC, la mezcla de reaccion se calento a temperatura ambiente y se mantuvo a esa temperatura durante 18 horas. Despues, se anadio agua (3,98 g) para detener la reaccion. Despues, se anadio tolueno (30 ml) a la mezcla de reaccion inactiva para dar una mezcla bifasica que contema (2R,3S)-3-(6- cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-2-(2,4-difluorofenil) -1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol.
El disolvente se retiro al vacte a 45-50 °C hasta que se consiguio un residuo de aproximadamente 8 ml. A este se le anadio tolueno adicional (50 ml), seguido de 50 ml de acido cftrico acuoso (20 % p/v). La mezcla bifasica se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos y despues, las capas se dejaron separar durante 20 minutos. La capa acuosa se descargo y a la capa de tolueno se le anadio una solucion acuosa adicional de acido cftrico (50 ml, 20 % p/v). La mezcla bifasica se agito durante 10 minutos y despues, las capas se dejaron separar durante 20 minutos. De nuevo, la capa acuosa se descargo. A la capa de tolueno se le anadio agua (9,5 ml). La mezcla bifasica se agito durante 10 minutos, se dejo separar (20 minutos) y se separo.
A la capa de tolueno retenida se le anadio carbono activado (0,192 g). Despues, la mezcla se calento a 50 °C durante 3 horas antes de enfriarse a temperatura ambiente. Se anadio un catalizador de paladio sobre carbono (Evonik E101 NE/W Pd al 10 %/C, 50 % humedecida con agua, 0,546 g) a la mezcla, seguido de acetato sodico (2,06 g) y agua (5,97 g). La mezcla de reaccion se calento a 40 °C antes de presurizar el recipiente de reaccion con hidrogeno (500 Kpa (5 bar)). La mezcla de reaccion se agito a 40 °C en 500 KPa (5 bar) de hidrogeno durante 7 horas antes de enfriarse a ~21 °C durante 15 horas adicionales. Despues, la mezcla de reaccion de hidrogenacion se diluyo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (9,5 ml) antes de filtrarse a traves de Celite ®. El filtro se lavo con agua (1,59 ml) y tolueno (2 x 100 ml).
Una porcion del producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice y se analizo por cromatograffa en columna quiral (columna Chiralcel OD-RH 150 x 4,6 mm, 30 °C, 1 ml/minuto caudal, eluyente 60:40 heptano:etanol, ~410 KPa (600 psi) contrapresion). Los resultados mostraron que la proporcion del enantiomero (2R,3S) deseado al enantiomero (2S,3R) no deseado fue de 97:3 (94 % de exceso enantiomerico).
En condiciones similares, pero utilizando el ligando ((RP)-1-[(R)-a-(dimetilamino)-2-(difenilfosfino)bencil]- 2-difenilfosfinoferroceno), se observo una enantioselectividad de aproximadamente el 84 % (que corresponde a aproximadamente el 70 % de exceso enantiomerico).
Despues, la mezcla bifasica para dejar separar durante 10 minutos antes de descargar la capa acuosa. Despues, la capa de tolueno se lavo con agua (10 ml) antes de concentrarse al vacte a ~45 ml. La solucion de tolueno (que contema voriconazol API - (2R,3S)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(5-fluoropirimidin-4-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol) se calento a 45 °C y despues se trato con una solucion de acido alcanforsulfonico (CSA) (1,40 g) en acetona (40 ml) durante 60 minutos. Despues, la solucion resultante se enfrio a 5 °C durante 60 minutos antes de agitarse durante 120 minutos adicionales. Despues, se aislaron los solidos, se lavaron con tolueno (2 x 20 ml) y se secaron durante 18 horas a presion reducida para dar ((1R,4R)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metanosulfonato de (2R,3S)-2-(2,4- difluorofenil)-3-(5-fluoropirimidin-4-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol (2,52 g, 43% en base a el material de partida de pirimidina).
Al ((1R,4R)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metanosulfonato de (2R,3S)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(5- fluoropirimidin-4-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol seco (2,52 g) se le anadio una solucion EtOH/acetona (proporcion 3:1, 22 ml). Despues, la suspension se calento a 50 °C durante 30 minutes antes de enfriarse a 5 °C durante 60 minutes. Despues, el solido se aislo y se seco durante 24 horas a 40 °C a presion reducida para dar 5 ((1R,4R)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metanesulfonato de (2R,3S)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(5-fluoro- pirimidin-4-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol en forma de un solido de color blanco (2,39 g, rendimiento del 41,0 % en base al material de partida de pirimidina).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 (ppm) = 9,42 (1H, s, ArH), 9,10 (1H, s, ArH), 8,67 (1H, s, ArH), 8,14 (1 H, s, ArH), 7,49 (1
H, m, ArH), 7,53-7,42 (2H, m, 2 x ArH), 4,96 (1 H, d, CH2), 4,48 (1H, d, CH2), 4,11 (1H, sept, CH), 3,25 (1H, d, CH2),
10 2,81 (1H, d, CH2), 2,56-2,41 (1H, m, CH2), 2,38-2,25 (1H, m, CH2), 2,11-1,95 (2H, m, CH2), 1,90 (1H, d, CH2), -
I, 86-1,73 (1H, m, CH2), 1,45-1,35 (1H, m, CH2), 1,15 (3H, d, CH3), 1,03 (3H, s, CH3), 0,82 (3H, s, CH3).
Etapa 2
A ((1R,4R)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metanosulfonato de (2R,3S)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(5- fluoropirimidin-4-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol (2,125 g) se le anadieron EtOH (3,8 ml) y agua (3,8 ml). La 15 suspension se calento a 32,5 °C que dio como resultado una solucion casi incolora. Despues, esta solucion se anadio en pequenas alteuotas (1 ml) a una solucion enfriada (0 °C) de acetato sodico (0,30 g) en agua (4,1 ml) durante 45 minutos. Despues, a la suspension resultante se le anadio una solucion de EtOH (0,45 ml) y agua (0,45 ml). Despues, la mezcla se dejo en agitacion a 2 °C durante 30 minutos antes de anadirse agua (4,5 ml) gradualmente durante 20 minutos. Despues, la suspension se agito a 2 °C durante 13,5 horas antes de que los solidos se aislaron y se volviesen 20 a suspender a 0-5 °C dos veces en agua (6,4 ml). Despues, el solido aislado se seco a 45 °C durante ~48 horas a presion reducida para dar (2R,3S)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(5-fluoropirimidin-4-il)-1-(1H-1,2,4- triazol-1-il)butan-2-ol en forma de un solido de color blanco (0,969 g, rendimiento del 76 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 (ppm) = 8,95 (1H, s, ArH), 8,61 (1H, s, ArH), 8,10 (1H, s, ArH), 7,62-7,56 (1H, m, ArH), 7,25 (1H, s, ArH), 6,90-6,79 (2H, m, 2 x ArH),6,50 (1H, s a, OH), 4,76 (1H, d, CH2), 4,37 (1H, d, CH2), 4,14 (1H, sept, 25 CH), 1,11 (3H, d, CH3).
Ejemplo 2 - Preparacion de voriconazol
A una mezcla de CuF(PPh3)3 solvato de metanol (0,0038 g) y (S)-1-{(Sp)-2-[2-(difenilfosfino)fenil] ferrocenil}etilbis[3,5-bis-(trifluorometil)fenil]fosfina (0,0187 g) se le anadio 3-metil-3-pentanol (0,5 ml). La mezcla se 30 agito a temperatura ambiente en una atmosfera de argon durante 20 minutos hasta que todos los solidos se disolvieron. Despues, la solucion resultante se enfrio a 0°C antes de anadirse 5-fluoro-4-vinilpirimidina (0,050 g, reactivo limitante) y 1-(2,4-difluorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)etanona (0,0899 g) en 3-metil-3-pentanol (2 ml). A esta mezcla a 0 °C se le anadio despues una solucion de fenilsilano (0,0436 g) en 3-metil-3-pentanol (0,5 ml) durante aproximadamente 30 minutos.
35 La mezcla de reaccion se dejo en agitacion a 0 °C durante 21 horas hasta que se observo mediante HPLC el consumo completo de 5-fluoro-4-vinilpirimidina. La mezcla de reaccion analizada se encontro para contener el producto deseado ((2R,3S)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(5-fluoropirimidin-4-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol) en un rendimiento de aproximadamente el 40 % (en base al material de partida de pirimidina).
Ejemplo 3 - Preparacion de voriconazol
40 Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2 con CuF(PPh3)3.MeOH como el catalizador de cobre, (S)-1-{(Sp)-2-[2-(difenilfosfino)fenil]ferrocenil}etilbis[3,5-bis-(trifluorometil)fenil]fosfina como el ligando de fosfina quiral y 2-metil-2-butanol como disolvente dio voriconazol en un 70 % de exceso enantiomerico.
Usando condiciones similares pero con ((Rp)-1-[(R)-a-(dimetilamino)-2-(difenilfosfino)bencil]-2-difenil-fosfinoferroceno) como el ligando de fosfina quiral se consiguio un exceso enantiomerico del 50 %.
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A una mezcla de CuF(PPh3)3 solvato de metanol (0,0029 g) y (Rp)-1-[(R)-a-(dimetilamino)-2-(difenilfosfino) bencil]-2-difenilfosfinoferroceno (0,0108 g) se le anadio acetato de n-butilo (1 ml). La mezcla se agito a temperature ambiente en una atmosfera de argon durante 30 minutos hasta que todos los solidos se disolvieron. Despues, la solucion resultante se enfrio a 0 °C antes de anadirse 2-cloro-5-fluoro-4-vinilpirimidina (0,050 g, reactivo limitante) y 1 -(2,4-difluorofenil)- 2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)etanona (0,074 g) en acetato de n-butilo (1 ml). A esta mezcla a 0 °C se le anadio despues una solucion de fenilsilano (0,034 g) en acetato de n-butilo (0,25 ml) durante aproximadamente 5 minutos.
La mezcla de reaccion se dejo en agitacion a 0 °C durante 24 horas hasta que se observo el consumo completo de 2-cloro-5-fluoro- 4-vinilpirimidina. La mezcla de reaccion se analizo por HPLC y se encontro que contema el producto deseado ((2R,3S)-3-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol) en un rendimiento de aproximadamente el 5 %.
Ejemplo 5 - Preparacion de un intermedio de voriconazol
A CuF(PPh3)3 solvato de metanol (0,0094 g) y (Rp)-1-[(R)-a-(dimetilamino)-2-(difenilfosfino)bencil]- 2-difenilfosfinoferroceno (0,0068 g) en argon se le anadio tetrahidrofurano (1 ml). La mezcla se agito a 20 °C (en argon) durante 30 minutos hasta que todos los solidos se disolvieron. Despues, la solucion se enfrio a -20 °C y se anadio fenil silano (0,027 g). Despues de 10 minutos, se anadio una solucion de 4-cloro-5-fluoro-6-vinilpirimidina (0,180 g) y 2-cloro-1-(2,4-difluorofenil)etanona (0,095 g) en tetrahidrofurano (1,5 ml) durante aproximadamente 5 minutos. La mezcla de reaccion se agito durante 1 hora a -20 °C hasta que se observo por analisis de HPLC el consumo completo de vinil pirimidina. La reaccion se interrumpio mediante la adicion de cloruro de amonio acuoso (1 M, 3 ml), seguido de metil ferc-butil eter (5 ml). La capa organica se seco hasta un residuo que despues se sometio a purificacion por cromatograffa en columna (eluyendo con acetato de etilo al 0-20 % en ciclohexano) para dar (2R,3S)-1-cloro-3-(6-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-2-(2,4-difluorofenil)butan-2-ol (0,259 g, rendimiento del 65 %) en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, CDCI3): 8 (ppm) = 8,71 (1H, s, ArH), 7,75 (1H, m, ArH), 6,90 (1H, m, ArH), 6,78 (1H, m, ArH), 5,51 (1H, S, OH), 4,00 (1H, sept, CH), 3,94 (1H, d, CH2), 3,51 (1H, d, CH2), 1,08 (3H, d, CH3).
El analisis HPLC quiral (Chiralcel-OJ-H, con 95:5 Hexano:IPA, a 1 ml/min) del producto demostro una enantioselectividad de ~95,7 % en la reaccion de aldol reductora (~91 % e.e)
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A CuF(PPh3)3 solvato de metanol (0,137 g) y (RP)-1-[(R)-a-(dimetilamino)-2-(difenilfosfino)bencil]-2- difenilfosfinoferroceno (0,100 g) se le anadio tetrahidrofurano (14 ml). La mezcla se agito a 0-5 °C (en argon) durante 30 minutos hasta que todos los solidos se disolvieron. Despues, a esta solucion se le anadio fenil silano (0,789 g). Despues de 10 minutos, una solucion de 5-fluoro-4-vinilpirimidina (0,903 g) y 2-cloro-1-(2,4-difluorofenil)etanona (1,68 g) en tetrahidrofurano (22 ml) se anadio durante 30 minutos. La mezcla de reaccion se agito durante 1 hora a 0-5 °C tiempo despues de no cual no fue observable por HPLC 5-fluoro-4-vinilpirimidina adicional. La reaccion se interrumpio mediante la adicion de cloruro de amonio acuoso (1 M, 15 ml), seguido de metil ferc-butil eter (30 ml). La capa organica se seco hasta un residuo que despues se sometio a purificacion por cromatograffa en columna (eluyendo con acetato de etilo al 5-40 % en ciclohexano) para dar (2R,3S)-1-cloro-2-(2,4-difluorofenil)-3-(5- fluoropirimidin-4-il)butan-2-ol en forma de un solido de color blanco (1,70 g, rendimiento del 74 %).
RMN 'H (500 MHz, CDCI3): 8 (ppm) = 8,93 (1H, s, ArH), 8,57 (1H, m, ArH), 7,76 (1H, m, ArH), 6,90 (1H, m, ArH), 6,78 (1H, m, ArH), 5,79 (1H, S, OH), 3,97 (1H, sept, CH), 3,93 (1H, d, CH2), 3,49 (1H, d, CH2), 1,05 (3H, d, CH3).
El analisis HPLC quiral (columna Cellulose-1, usando un eluyente de proporcion 60:40 de acetonitrilo:agua a 1 ml/min & 25 °C) del producto (2R,3S)-1-cloro-2-(2,4-difluorofenil)-3-(5-fluoropirimidin-4-il)butan-2-ol demostro una
enantioselectividad de ~93,2 % en la reaccion de aldol reductora (~86 % de exceso enantiomerico).
Las siguientes Preparaciones muestran como pueden prepararse los materiales de partida de vinil heteroarilo.
Preparacion 1 - 4-Cloro-5-fluoro-6-vinil pirimidina
Una mezcla de 4,6-dicloro-5-fluoropirimidina (5,0 g, 30,0 mmol, 1,0 equiv.) y tributil(vinil)estano (10,4 g, 33,0 mmol, 1,1 equiv.) en diclorometano (50 ml) se desgasifico con una corriente de nitrogeno durante 10 minutos. Se anadio cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,53 g, 0,75 mmol, 0,025 equiv.). La mezcla resultante se desgasifico con una corriente de nitrogeno durante 15 minutos adicionales y se calento a reflujo durante 72 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se inactivo con una solucion acuosa de fluoruro potasico (2 M, 75 ml, 5 equiv.). La mezcla resultante se dejo en agitacion durante 2 horas y se filtro a traves de Celite®. El filtrado se vertio en un embudo de decantacion y se separo. La capa organica se lavo con agua (20 ml) y salmuera saturada (20 ml), se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro a presion reducida a 20 °C. El producto en bruto resultante se purifico en una columna AnaLogix® (SF40-115 g). El gradiente utilizado para la purificacion fue de 10 minutos de pentano isocratico, seguido de un aumento gradual durante 20 minutos de eter dietflico al 5 % en pentano. Las fracciones puras se combinaron y se concentraron a presion reducida a 20 °C para dar 4-cloro-5-fluoro-6-vinilpirimidina (3,0 g, rendimiento del 63 %).
Espectro de masas (modo positivo): m/z 158,0 (M+). RMN 1H (300 MHz, CDCh): 8 (ppm) 8,71 (s, 1H), 6,99 (m, 1 H), 6,75 (dd, J = 17,4 Hz, 1,8 Hz, 1 H), 5,90 (dd, J = 10,5 Hz, 1,5 Hz, 1 H). RMN 19F (282 MHz, CDCI3): 8 133,88 (s).
Preparacion 2 - 4-Cloro-5-fluoro-6-vinil pirimidina, ruta alternativa
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Se hizo reaccionar 4,6-dicloro-5-fluoropirimidina (6 g, 36,0 mmol) con trifluoroborato de vinilpotasio (1,60 g, 37,8 mmol, 1,05 equiv.) y carbonato de cesio (17,58 g, 1,5 equiv.) en agua/tetrahidrofurano de metilo. La reaccion se trato con Pd(PPh3)2Cl2 (504 mg,0,02 equiv.) y PPh3 (189 mg, 0,02 equiv.) en atmosfera de argon. La reaccion se calento a reflujo y se mantuvo a reflujo durante 20 horas. La reaccion se interrumpio mediante la adicion de agua adicional y ferc-butil metil eter. La fase organica se destilo atmosfericamente para retirar los disolventes. El residuo se purifico por cromatograffa en columna, diclorometano al 12-100% en hexano. Las fracciones combinadas se concentraron mediante destilacion fraccional para dar4,1 g (rendimiento del 71 %) del producto en forma de un aceite ligeramente amarillo.
Preparacion 3 - 4-Cloro-5-fluoro-6-vinil pirimidina, ruta alternativa
Etapa 1
Se anadio en porciones metoxido sodico (151,6 g, 2,81 mol) a metanol (1,75 l), manteniendo la temperatura por debajo de 30 °C usando un bano de enfriamiento de hielo/metanol. Se anadio acetato de formamidina (146,12 g, 1,40 mol) en una porcion. La mezcla se enfrio a 5 °C y despues se anadio fluoroacetoacetato de etilo (218,3 g, 1,47 mol) durante 10 minutos con enfriamiento. La mezcla de reaccion se calento a 25 °C y se agito a esta temperatura durante 2 horas. Se anadio acido acetico (252,8 g, 4,21 mol) a la mezcla durante 5 minutos y despues los disolventes se evaporaron. Despues, se anadio tolueno (400 ml) y la suspension resultante se concentro por evaporacion de nuevo. Se anadio acetato de etilo (808 ml) a la suspension resultante y la mezcla se calento a 40 °C durante 15 minutos. El material insoluble se retiro por filtracion y se lavo con acetato de etilo (2 x 153 ml).
El filtrado se evaporo y la suspension resultante se empezo a solidifcar despues de un periodo de reposo. Se anadio eter dietflico (400 ml) y la masa solida se rompio. Despues de 4 horas a temperatura ambiente el producto solido se retiro por filtracion y se lavo con eter dietflico (2 x 150 ml). Despues de secarse en un horno de calor durante una noche, se obtuvo 4-hidroxi-5-fluoro-6-vinilpirimidina en forma de un solido ceroso, 264,6 g (147%). La RMN de protones mostro que el producto requerido contema 0,86 equiv. molares de acetato sodico (rendimiento ajustado para acetato sodico = 94,9 %).
Etapa 2
Se anadio en porciones 4-hidroxi-5-fluoro-6-vinilpirimidina (954,2 g, producto en bruto de la etapa 1,4,80 mol) durante 15 minutos a oxicloruro de fosforo (1622 ml, 986 g, 6,43 mol, 1,7 vol) manteniendo la temperatura a 40 °C con enfriamiento en un bano con hielo. El enfriamiento se retiro y la temperatura se elevo a 50 °C. La reaccion se mantuvo a 50 °C durante 15 minutos y despues se calento a 80 °C durante dos horas. Durante este tiempo todos los solidos se disolvieron para dar una solucion de color pardo.
La solucion resultante se anadio gota a gota, durante 90 minutos, con agitacion vigorosa, a agua (7,35 l), manteniendo la temperatura a 20 °C con enfriamiento con hielo/metanol y mediante el control de la velocidad de adicion. La reaccion se agito a 20 °C durante 30 minutos adicionales. Se anadio sal (NaCl) hasta que la solucion se saturo y la mezcla se extrajo con diclorometano (3,63 l seguido de 6 x 1,8 l). Los extractos de diclorometano se lavaron con una solucion saturada de bicarbonato sodico (363 ml), se secaron sobre MgSO4y se concentraron para dar un aceite de color pardo palido. El aceite se destilo a una presion de 20 KPa (180 milibares). La 4-cloro-5-fluoro-6-metilpirimidina se destilo en el intervalo de 100-106 °C a esta presion.
Etapa 3
A una solucion de cloruro de W-isopropil-W-metilenopropan-2-aminio (13,3 g, 88,7 mmol) en acetonitrilo (55 ml) se le anadio 4-cloro-5-fluoro-6-metilpirimidina (10,0 g, 68,2 mmol). El matraz de reaccion se lavo abundantemente con argon y la mezcla se calento a reflujo durante 24 horas con agitacion, despues se enfrio a temperatura ambiente. Se anadio agua (130 ml) y la mezcla se extrajo con diclorometano (140 ml). La fase organica se lavo con KHSO4 acuoso al 10 % (400 ml) y se seco sobre Na2SO4. La solucion se filtro y se evaporo al vacfo a una presion de 30 KPa (300 milibares) y 35 °C. Se anadio ferc-butilcatecol (30 mg, 0,2 % en peso en base a la masa del material en bruto). El disolvente residual se retiro al vacfo a 50 °C y el producto en bruto se destilo despues a una presion de 0,5 KPa (5 milibar) y 50 °C (bano de aceite). Se anadio ferc-butilcatecol (0,1 % en peso) a la 4-cloro-5-fluoro-6-vinil pirimidina destilada (7,9 g, 73 %) que se obtuvo en forma de un aceite ligeramente amarillo.
Se hizo reaccionar 4-bromo-5-fluoropirimidina (5 g) con viniltrifluorborato potasico (1,05 equivalentes) en presencia de (PPh3)2PdCl2 (0,02 equiv.), PPh3 (0,02 equiv.) y Cs2CO3 (3 equivalentes) en una mezcla de tetrahidrofurano de metilo 5 (85 ml) y agua (8,5 ml). La reaccion se calento a 75 °C durante aproximadamente 5,5 horas. Despues, la mezcla de
reaccion se diluyo con metil ferc-butil eter (50 ml), seguido de extraccion acuosa. El producto en bruto se purifico por destilacion a 17 KPa (170 mbar) (90-110 °C). El producto se obtuvo en forma de un aceite incoloro (1,44 g, rendimiento del 41 %).
Espectro de masas (modo positivo): m/z 124,0 (M+). RMN 1H (300 MHz, CDCI3): 8 (ppm) 8,98 (s, 1H), 6,96 (dd, 1H), 10 6,70 (m, 1H), 5,82 (d, 1H). RMN 19F (282 MHz, CDCI3): 138,60 (s).
Preparacion 5 - 2-Cloro-5-fluoro-4-vinilpirimidina
Una mezcla de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (5,0 g, 30,0 mmol, 1,0 equiv.), tributil(vinil)estano (10,4 g, 33,0 mmol, 1,1 equiv.) en diclorometano (50 ml) se desgasifico con una corriente de nitrogeno durante 10 minutos. Se anadio 15 cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,53 g, 0,75 mmol, 0,025 equiv.). La mezcla resultante se desgasifico con una corriente de nitrogeno durante 15 minutos adicionales y se calento a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se inactivo con una solucion acuosa de fluoruro potasico (2 M, 75 ml, 5 equiv.). La mezcla resultante se dejo en agitacion durante 2 horas y se filtro a traves de Celite®. El filtrado se vertio en un embudo de decantacion y se separo. La capa organica se lavo con agua (20 ml) y salmuera saturada (20 ml), se seco sobre 20 sulfato sodico, se filtro y se concentro a presion reducida a 20 °C. El producto en bruto resultante se purifico en una columna AnaLogix® (SF40-115 g). El gradiente utilizado para la purificacion fue de 10 minutos de pentano isocratico, seguido de un aumento gradual durante 20 minutos de eter etflico al 5 % en pentano. Las fracciones puras se combinaron y se concentraron a presion reducida a 20 °C para dar 2-cloro-5-fluoro-4-vinilpirimidina en forma de un aceite (3,65 g, rendimiento del 77 %).
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Claims (10)
- REIVINDICACIONES1. Un procedimiento de preparacion de un compuesto de formula:
imagen1 en la que X1 e Y1 ambos son H o uno de X1 e Y1 es H y el otro es cloro; haciendo reaccionar un compuesto de formula:5imagen2 con un compuesto de formula:imagen3 en la que X1 e Y1 son como se han definido anteriormente, en presencia de un catalizador de cobre, un ligando de fosfina quiral y un agente reductor; en el que la reaccion se realiza en presencia de un disolvente organico que es un 10 alcohol. - 2. Un procedimiento segun la reivindicacion 1 en el que el disolvente organico es un alcohol terciario.
- 3. Un procedimiento segun la reivindicacion 2 en el que el disolvente organico es 2-metil-2-butanol.
- 4. Un procedimiento segun cualquier reivindicacion precedente en el que X1 es cloro e Y1 es H.
- 5. Un procedimiento segun cualquier reivindicacion precedente en el que es un catalizador de cobre (I).15 6. Un procedimiento segun la reivindicacion 5 en el que el catalizador es CuF(PPh3)3.solvato de metanol oCuF(PPh3)3.solvato de etanol.
- 7. Un procedimiento segun cualquier reivindicacion precedente en el que el ligando es (S)-1-{(Sp)-2-[2-(difenilfosfino)fenil]ferrocenil}etilbis[3,5-bis-(trifluorometil)fenil]fosfina.
- 8. Un procedimiento segun cualquier reivindicacion precedente en el que el agente reductor es fenilsilano.
- 9. Un procedimiento segun cualquier reivindicacion precedente en el que la temperatura de la reaccion es 5 aproximadamente -9 °C.
- 10. Un procedimiento segun cualquier reivindicacion precedente en el que el producto es voriconazol o el producto se transforma adicionalmente en una o mas etapas para proporcionar voriconazol.
- 11. Un compuesto que es:4-cloro-5-fluoro-6-vinilpirimidina;10 5-fluoro-4-vinilpirimidina; o2-cloro-5-fluoro-4-vinilpirimidina.
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