ES2614813T3 - Nuevos tratamientos terapéuticos usando centaquina - Google Patents

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Abstract

Centaquina para uso en el tratamiento de choque hemorrágico en reanimación o choque debido a fallo circulatorio administrando a un mamífero que la necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de centaquina.

Description

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DESCRIPCION
Nuevos tratamientos terapeuticos usando centaquina
Los analgesicos son agentes que alivian el dolor actuando a nivel central para elevar el umbral de dolor, preferiblemente sin perturbar la consciencia o alterar otras funciones sensoriales. Se ha formulado un mecanismo por el que los medicamentos analgesicos alivian el dolor (es decir, elevan el umbral de dolor).
El Centro Nacional de Estadfstica Sanitaria (2006) estima que mas de una cuarta parte de los americanos (26%) de mas de 20 anos, y mas de 76,5 millones de americanos informan de que han tenido un problema de dolor de algun tipo que duro mas de 24 horas, y se produjeron mas de 191 millones de eventos de dolor agudo en Estados Unidos. Los opiodes son los analgesicos de uso mas comun para la gestion clmica del dolor agudo y cronico. Son varios los efectos secundarios asociados con el uso a largo plazo de opiodes incluyendo el desarrollo de tolerancia, que da lugar a alivio inadecuado del dolor. Hay varios regfmenes disenados para mejorar la analgesia y gestionar efectivamente dolor, incluyendo medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (NSAIDS), opiodes adicionales, y no opiodes en combinacion con terapia con opioides. Aunque estos acercamientos proporcionan un alivio sintomatico, tienen poco efecto en los mecanismos subyacentes que contribuyen al desarrollo de tolerancia y suponen un riesgo significativo de toxicidad, dependencia y adiccion. GULATI y colaboradores.: “Central sertonergic uptake mechanism in hypertensive rats: effects of clonidine and centaquine”, European Journal of Pharmacology, Elsevier Science, NL, vol. 231, numero 2, 9 Febrero 1993 demuestra que la centaquina actua en lugares de transportador de 5-HT en la corteza cerebral y el tallo cerebral de ratones mientras que la clonidina no tiene ningun efecto. BERTOLINI A. Y colaboradores: “The adenocorticotropic hormone (ACTH)-induced reversal of hemorrhagic shock”, Resuscitation, ELSEVIER, IE, Vol. 18, numero 2-3, 1 Diciembre 1989, reporta que la inversion inducida por ACTH del choque hemorragico se evita completamente con guanetidina, reserpina y clonidina.
Ninguno de los documentos anteriores resuelve el problema de proporcionar un agente para tratar el choque hemorragico en reanimacion o el choque debido a fallo circulatorio.
La tecnica tiene que identificar agentes, o combinaciones de agentes que reduzcan la tolerancia a analgesicos opioides y reduzcan los smtomas de dolor, y que puedan actuar como analgesicos no opiodes efectivos.
Resumen de la invencion
La presente invencion se refiere a la centaquina para uso como el definido en la reivindicacion 1.
Breve descripcion de las figuras
La figura 1A contiene una inmunotransferencia que representa la expresion de receptor ETa en cerebro de raton despues de 1 hora de tratamiento con centaquina.
La figura 1B contiene graficos de barras del cambio multiplo en la expresion de receptor ETa normalizado a p-actina, evaluado por densitometna.
La figura 2 contiene graficos de lactato en sangre (mmol/l) en funcion del tiempo (min) en ratones reanimados con lactato de Ringer solo o con centaquina en el modelo de choque hemorragico.
La figura 3 contiene graficos de deficit base estandar (mEq/l) en funcion del tiempo (min) en ratones reanimados con lactato de Ringer solo o con centaquina en el modelo de choque hemorragico.
La figura 4 contiene graficos de barras que representan el tiempo de supervivencia (min) en ratones reanimados con lactato de Ringer solo o con centaquina en el modelo de choque hemorragico.
Las figuras 5 y 6 contienen bucles de presion-volumen para ratones reanimados con lactato de Ringer. Y La figura 7 contiene bucles de presion-volumen para ratones reanimados con lactato de Ringer y centaquina. Descripcion detallada de las realizaciones preferidas
La presente descripcion describe la administracion de centaquina para tratar choque hemorragico en reanimacion.
A los efectos de la invencion aqrn descrita, el termino “tratamiento” incluye disminuir, mejorar o eliminar el dolor, la hipertension o el choque hemorragico en reanimacion, y smtomas asociados de cada trastorno. Como tal, el termino “tratamiento” incluye administracion terapeutica medica y, en el tratamiento de dolor, una administracion profilactica.
El termino “recipiente” significa cualquier recipiente y cierre del mismo adecuado para almacenar, transportar, dispensar y/o manejar un producto farmaceutico.
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El termino “prospecto” significa informacion que acompana a un producto y que proporciona una descripcion de como administrar el producto, junto con los datos de seguridad y eficacia necesarios para que el medico, farmaceutico y paciente tomen una decision informada relativa al uso del producto. El prospecto se considera en general como la “etiqueta” de un producto farmaceutico.
El termino “agente adrenergico” significa un compuesto que estimula el sistema nervioso simpatico, por ejemplo, que imita los efectos de norepinefrina y epinefrina. En el sentido en que se usa aqm, el termino “agente adrenergico” es singular o plural.
Metodos para tratar el choque hemorragico en reanimacion
La presente descripcion tambien describe metodos de tratar el choque hemorragico en reanimacion incluyendo la administracion de una cantidad terapeuticamente efectiva de centaquina a un individuo que la necesite.
En general, el choque hemorragico va marcado por una reduccion cntica de la perfusion de tejido, que da lugar a acidosis y hipoxia de tejido, poniendo en peligro la actividad metabolica celular, y la funcion celular y de organos. Se ha documentado la hiporrespuesta a vasoconstrictores durante el choque hemorragico. Los estados de choque hemorragico que van desde suaves a severos abarcan varios procesos patofisiologicos, inmunologicos y metabolicos. Un aumento del deficit base durante el choque traumatico se correlaciona bien con fallo multiorganico y un estado de descompensacion seguido de mortalidad en humanos. El deficit base es paralelo a las variables hemodinamicas incluyendo presion arterial media, frecuencia cardfaca y gasto cardiaco. Los cambios en la administracion y el consumo de oxfgeno durante la reanimacion que mejoraron la compensacion de choque se reflejan exactamente en alteraciones del deficit base. Mientras que el deficit base es un indicador de esfuerzo metabolico con inicio y progreso de choque, las celulas endoteliales y de musculo liso en los vasos sangumeos pueden liberar un numero de vasomediadores con lesion e inicio de perdida de sangre.
Sin embargo, se dispone de informacion limitada para definir el papel de los vasomediadores en el estado de descompensacion vascular durante el choque hemorragico. Se ha observado una elevacion en la concentracion de plasma circulante ET-1. No es claro si la duracion de choque hemorragico se correlaciona con los niveles de ET-1 sistemicos o regionales (locales) durante los diferentes estados de choque hemorragico. Es posible que la necesidad de una rapida compensacion del volumen de perdida de sangre durante el choque hemorragico estimule la produccion de ET-1, que, a su vez, puede modular los receptores adrenergicos. Por lo tanto, se uso centaquina como un agente adrenergico como un componente principal de una solucion reanimadora para el tratamiento de trastornos asociados con los estados compensatorios y descompensatorios del choque hemorragico. El metodo no se limitara al choque hemorragico, sino que puede ser usado para tratar cualquier choque debido a fallo circulatorio.
La figura 1 representa el cambio multiplo en la expresion de receptores ETa normalizados a p-actina evaluada por densitometna. Los valores se expresan como media ± SEM. *p<0,05 comparado con un vehnculo controlado. Mas en particular, la figura 14 es una inmunotransferencia que representa la expresion ETAr en cerebro de raton (Carril-2 a Carril-4) y aorta abdominal (Carril-5 a carril-7) despues de 1 h de tratamiento con clonidina. Carril-1: marcador de protema; Carril-2: tratamiento con vehnculo; Carril-3: tratamiento con clonidina (10 pg.ml'1); Carril-4: tratamiento con clonidina (90 pg.ml'1); Carril-5: tratamiento con vehnculo; Carril-6: tratamiento con clonidina (10 pg.ml'1); Carril-7: tratamiento con clonidina (90 pg.ml'1). El blot es representativo de cuatro experimentos diferentes con resultados similares (A). El grafico de barras representa el cambio multiplo en la expresion de ETAr en cerebro de raton y aorta abdominal normalizada a p-actina evaluada por densitometna. Los valores se expresan como media ± SEM, con n=4 ratones en cada grupo. *p<0,05 comparado con tratamiento con vehnculo.
La figura 2 representa los niveles de lactato en ratones reanimados con lactato de Ringer y centaquina en un modelo de choque hemorragico. Los valores para lactato se expresan como media ± SEM. Con n=5 ratones/grupo. #p<0,05 comparado con base y *p<0,05 comparado con LR-100 y nivel de lactato base despues de la induccion de choque. LR-100 no es efectivo al invertir los niveles de lactato en sangre. LR-300 es efectivo al reducir los niveles de lactato en sangre. Los graficos muestran una disminucion de lactato (mmol/l) con la administracion de 0,05-0,45 mg/kg de centaquina. Las dosis mas bajas de centaquina fueron mas efectivas que las dosis mas altas.
La figura 3 representa el deficit base estandar (mEq/l) en el tiempo para ratones reanimados con lactato de Ringer y centaquina en modelo de choque hemorragico. Los valores para deficit base se expresan como media ± SEM con n=5 ratones/grupo. #p<0,05 comparado con base. f, j p<0,05 comparado con lmea base despues de choque hemorragico (deficit base alto f, deficit base bajo j).
La figura 4 representa la mejora en tiempo de supervivencia para ratones reanimados con lactato de Ringer y centaquina en el modelo de choque hemorragico. Los valores se expresan como media ± SEM con n>5 ratones/grupo. *p<0,05 comparado con LR-100. #p<0,05 comparado con LR-300. Los datos muestran un aumento del tiempo de supervivencia cuando se administra centaquina con LR-100.
Las figuras 5 y 6 son bucles de presion-volumen para reanimacion de ratones con LR-100 y LR-300 en el tiempo,
respectivamente. La figura 20 contiene bucles de presion-volumen que muestran el efecto de reanimacion con LR- 100 y centaquina (0,05 mg/kg). La mejora por administracion de centaquina ademas de LR-100 se observa comparando los bucles de presion-volumen de la figura 20 con los bucles de la figura 18.

Claims (2)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Centaquina para uso en el tratamiento de choque hemorragico en reanimacion o choque debido a fallo circulatorio administrando a un mairnfero que la necesite una cantidad terapeuticamente efectiva de centaquina.
    5
  2. 2. Centaquina para uso segun la reivindicacion 1, donde la centaquina se administra con lactato de Ringer.
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