ES2609520T3 - Péptidos novedosos para tratar y prevenir trastornos relacionados con el sistema inmunitario, incluyendo el tratamiento y la prevención de infecciones modulando la inmunidad innata - Google Patents

Péptidos novedosos para tratar y prevenir trastornos relacionados con el sistema inmunitario, incluyendo el tratamiento y la prevención de infecciones modulando la inmunidad innata Download PDF

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Abstract

Péptido aislado de hasta 10 aminoácidos que comprende SEQ. ID. NO. 5 o que consiste en SEQ. ID. NO. 5 o un éster, amida o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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“aislado” de la invención es un péptido que o bien no tiene equivalente que se produce de manera natural o bien se ha separado o purificado de los componentes que lo acompañan de manera natural. Un péptido aislado de la invención puede obtenerse, por ejemplo, mediante la expresión de un ácido nucleico recombinante que codifica para el péptido o mediante síntesis química. Dado que un péptido que se sintetiza químicamente se separa, por su naturaleza, de los componentes que lo acompañan de manera natural, el péptido sintético está “aislado”.
La invención proporciona un péptido aislado que comprende la fórmula, “X1X2X3P” (SEQ. ID. NO. 56) en la que X1 es R; y en la que X2 es I y donde X2 puede estar N-metilado; y en la que X3 es V, en la que en una realización, X3 no está N-metilado. El péptido aislado de la presente invención es una secuencia de aminoácidos de hasta 10 aminoácidos, que comprende SEQ. ID. NO. 56, incluyendo SEQ. ID. NO. 3, 5, 10, 12 o 31.
En otra realización, la invención proporciona un péptido aislado que comprende el péptido que comprende la fórmula de SEQ. ID. NO. 56 en un pentámero o hexámero. En una realización, dicho péptido es inmunológicamente activo.
En otra realización, el péptido aislado de la invención comprende un péptido de fórmula, “X1X2X3Pb” (SEQ. ID. NO. 58) en la que X1X2X3 son tal como se define en SEQ. ID. NO. 56 y “b” es A. En una realización, el péptido aislado es un aminoácido de hasta 10 aminoácidos que comprende SEQ. ID. NO. 58.
Tal como se usa en el presente documento, un “péptido que comprende una secuencia de aminoácidos de una secuencia de la tabla 1” o un “péptido que comprende una secuencia de aminoácidos de una secuencia de la tabla 1” incluye el péptido en sí, equivalentes químicos obvios del mismo, isómeros del mismo (por ejemplo, isómeros, estereoisómeros, retroisómeros, retro-inverso-isómeros, todos los isómeros [D], todos los isómeros [L], o isómeros
[L] y [D] mixtos del mismo), sustituciones conservativas en el mismo, formas precursoras del mismo, formas procesadas endoproteolíticamente del mismo, tal como escisión de aminoácidos individuales a partir de extremos N
o C terminales o metabolitos inmunológicamente activos de los péptidos de la invención, sales y ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo, y otras formas que son el resultado de una modificación postraduccional. También se incluye cualquier secuencia original, hasta e incluyendo 10, 9, 8, 7, 6 y 5 aminoácidos de longitud (ciclados o lineales, o ramificados desde la secuencia original central), para la que la secuencia especificada es una subsecuencia. Un experto en la técnica apreciará que cuando el péptido en la tabla es un trímero, podría ser una subsecuencia de 10, 9, 8, 7, 6 y 5 meros, mientras que si el péptido enumerado en la tabla 1 es un hexámero, podría ser una subsecuencia de 10, 9, 8, y 7 meros, pero no de 5 o 4 meros. Estos péptidos modificados que conservan la actividad inmunológica de los péptidos de la invención se engloban dentro del alcance de la presente invención.
Tal como se usa adicionalmente en el presente documento, un “equivalente químico obvio” de un péptido de la invención es una molécula que posee la misma actividad deseada, por ejemplo, la actividad inmunológica, que los péptidos descritos en el presente documento, y presenta un producto químico común diferente, o una molécula que se convierte, en condiciones suaves, en un péptido de la invención (por ejemplo, ésteres, éteres, productos de reducción y complejos de los péptidos de la invención).
Adicionalmente, tal como se usa en el presente documento, “sustituciones conservativas” son las sustituciones de aminoácido que son funcionalmente equivalentes al residuo de aminoácido sustituido, o bien porque tienen una polaridad o disposición estérica similar, o bien porque pertenecen a la misma clase que el residuo sustituido (por ejemplo, hidrófobo, ácido o básico). El término “sustituciones conservativas”, tal como se define en el presente documento, incluye sustituciones que tienen un efecto irrelevante sobre la capacidad del péptido de la invención para mejorar la inmunidad innata. Los ejemplos de sustituciones conservativas incluyen la sustitución de un residuo polar (hidrófilo) por otro (por ejemplo, arginina/lisina, glutamina/asparagina o treonina/serina); la sustitución de un residuo no polar (hidrófobo) (por ejemplo, isoleucina, leucina, metionina, fenilalanina, tirosina o valina) por otro; la sustitución de un residuo ácido (por ejemplo, ácido aspártico o ácido glutámico) por otro; o la sustitución de un residuo básico (por ejemplo, arginina, histidina, lisina u ornitina) por otro.
El término “análogo”, tal como se usa en el presente documento, incluye cualquier péptido que tiene una secuencia de aminoácidos sustancialmente idéntica a una secuencia descrita en el presente documento, en la que al menos un residuo se ha sustituido de manera conservativa por un residuo funcionalmente similar. Un “análogo” tiene el 60% o más (preferiblemente, el 70% o más, el 80% o más, el 85% o más, el 90% o más, el 95% o más o el 99%) de homología de secuencia de aminoácidos con una secuencia de aminoácidos de la tabla 1, y es una variante funcional de la misma. Tal como se usa adicionalmente en el presente documento, el término “variante funcional” se refiere a la actividad de un péptido que demuestra una capacidad para mejorar la inmunidad innata o reducir la actividad de DPPIV, tal como se describe en el presente documento. Un “análogo” incluye una variante de un aminoácido de la tabla 1 que tiene una conformación tridimensional homóloga. Un “análogo” incluye además cualquier sal farmacéuticamente aceptable de un análogo tal como se describe en el presente documento. Una “variante” incluye además cualquier sal farmacéuticamente aceptable de una variante tal como se describe en el presente documento.
Un “derivado”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un péptido de la invención que tiene uno o más aminoácidos químicamente derivatizados mediante reacción de un grupo lateral funcional. Las moléculas derivatizadas a modo de ejemplo incluyen, sin limitación, moléculas de péptidos en las que se han derivatizado
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grupos amino libres para formar sales o amidas, añadiendo grupos acetilo, clorhidratos de amina, grupos carbobenzoxilo, grupos cloroacetilo, grupos formilo, grupos p-toluenosulfonilo o grupos t-butiloxicarbonilo. Pueden derivatizarse grupos hidroxilo libres para formar derivados de O-acilo o de O-alquilo. Además, pueden derivatizarse grupos carboxilo libres para formar sales, ésteres (por ejemplo, ésteres metílicos y etílicos) o hidrazidas. Por tanto, un “derivado” incluye además cualquier sal farmacéuticamente aceptable de un derivado tal como se describe en el presente documento.
En una realización de la presente invención, el péptido aislado de la invención tiene un extremo C-terminal modificado y/o un extremo N-terminal modificado. Por ejemplo, el péptido aislado puede tener un extremo C-terminal amidado. Por ejemplo, el extremo amino terminal puede estar acetilado (Ac) o el extremo carboxilo terminal puede estar amidado (NH2). Sin embargo, en una realización de la invención, los péptidos de la invención no están acetilados preferiblemente si una modificación de este tipo diera como resultado pérdida de la actividad inmunológica deseada. Las modificaciones del extremo amino terminal incluyen metilación (es decir, --NHCH3 o --NH(CH3)2, acetilación, adición de un grupo carbobenzoílo o bloqueo del extremo amino terminal con cualquier grupo de bloqueo que contiene una funcionalidad carboxilato definida por RCOO--, en donde R se selecciona del grupo que consiste en naftilo, acridinilo, esteroidilo y grupos similares. Las modificaciones del extremo carboxilo terminal incluyen reemplazar el ácido libre con un grupo carboxamida o formar una lactama cíclica en el extremo carboxilo terminal para introducir restricciones estructurales.
En otra realización alternativa, puede inducirse la ciclación del grupo carboxilo C-terminal o un éster C-terminal mediante desplazamiento interno del --OH o el éster (-OR) del grupo carboxilo o el éster respectivamente con el grupo amino N-terminal para formar un péptido cíclico. Por ejemplo, tras la síntesis y escisión para dar el ácido peptídico, el ácido libre se convierte en un éster activado mediante un activador de grupo carboxilo adecuado tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC) en disolución, por ejemplo, en mezclas de cloruro de metileno (CH2Cl2), dimetilformamida (DMF). El péptido cíclico se forma entonces mediante desplazamiento interno del éster activado con la amina N-terminal. La ciclación interna, al contrario de la polimerización, puede mejorarse mediante el uso de disoluciones muy diluidas. Tales métodos son bien conocidos en la técnica.
También pueden ciclarse los péptidos de la invención, o incorporar un residuo desamino o descarboxilo en los extremos terminales del péptido, de forma que no haya ningún grupo amino o carboxilo terminal, para disminuir la sensibilidad a proteasas o para restringir la conformación del péptido. Los grupos funcionales del extremo C-terminal de los compuestos de la presente invención incluyen amida, amida-alquilo inferior, amida-di(alquilo inferior), alcoxilo inferior, hidroxilo y carboxilo, y los derivados de éster inferior de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
También puede ciclarse el péptido añadiendo una cisteína N y/o C terminal y ciclando el péptido a través de uniones disulfuro u otras interacción de cadena lateral.
También puede incorporarse un residuo desamino o descarboxilo en los extremos terminales del péptido, de forma que no haya grupo amino o carboxilo terminal, para disminuir la sensibilidad a proteasas o para restringir la conformación del péptido.
Método de producir los péptidos
La presente invención contempla péptidos, incluyendo análogos, derivados y variantes de péptidos, que se producen de manera sintética, generados de manera recombinante, o aislados de células nativas. Un péptido de la invención puede sintetizarse mediante métodos comúnmente conocidos por un experto en la técnica (por ejemplo, tal como se describe en Modern Techniques of Peptide and Aminoacid Analysis (Nueva York: John Wiley & Sons, 1981; y Bodansky, M., Principles of Peptide Synthesis (Nueva York: Springer-Verlag N.Y., Inc., 1984). Los ejemplos de métodos que pueden emplearse en la síntesis de los péptidos de la invención incluyen, pero no se limitan a, síntesis de péptidos en fase sólida, síntesis de péptidos mediante método en líquido o en disolución y síntesis usando cualquiera de los sintetizadores de péptidos disponibles comercialmente. En una realización, un péptido de la invención se sintetiza in vitro, por ejemplo, por medios químicos o traducción in vitro de ARNm. En otra realización, un péptido de la invención se produce de manera recombinante, usando técnicas convencionales y ADNc que codifica para el péptido. Las secuencias de aminoácidos de la presente invención pueden comprender además agentes de acoplamiento y grupos protectores que se usan en la síntesis de secuencias de péptidos, y que conoce bien un experto en la técnica.
Los análogos, derivados y variantes de péptidos de la invención pueden producirse mediante una amplia variedad de diferentes técnicas de mutagénesis bien conocidas por los expertos en la técnica. Estas técnicas pueden encontrarse en cualquier manual de laboratorio de biología molecular, incluyendo, por ejemplo, Sambrook et al., Molecular Cloning-A Laboratory Manual, 2ª ed. (Plainview, NY: Cold Spring Harbor Press, 1989); o Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology (John Wiley & Sons). También hay disponibles kits de mutagénesis de muchos proveedores comerciales de biología molecular. Hay disponibles métodos para realizar mutagénesis dirigida al sitio, regioespecífica o al azar en la secuencia inicial de aminoácidos. Una vez producidos los análogos, derivados y variantes, pueden examinarse para determinar la capacidad deseada para mejorar la inmunidad innata, tal como
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Los parásitos son organismos que obtienen alimento y protección de otros organismos vivos (conocidos como huéspedes). Pueden transmitirse de animales a seres humanos, de seres humanos a seres humanos o de seres humanos a animales. Han aparecido varios parásitos como causas significativas de enfermedad de transmisión alimentaria y de transmisión hídrica. Pueden transmitirse de un huésped a otro a través del consumo de alimentos y agua contaminados, o a través de la ingesta de una sustancia que ha entrado en contado con las deposiciones (heces) de una personal o animal infectados. Los parásitos viven y se reproducen dentro de los tejidos y órganos de huéspedes humanos y animales infectados, y se excretan a menudo en las heces. Hay diferentes tipos de parásitos, que oscilan en tamaño entre organismos microscópicos, unicelulares, diminutos (protozoo) y gusanos multicelulares más grandes (helmintos) que pueden verse sin un microscopio. Los ejemplos de parásitos comunes que pueden tratarse mediante el método de la presente invención incluyen, sin limitación, Giardia duodenalis, Cryptosporidium parvum, Cyclospora cayetanensis y Toxoplasma gondii.
Los virus, a diferencia de los hongos y bacterias, carecen de muchos de los atributos de células independientes. Una partícula de virus individual es una estructura estática, bastante estable e incapaz de cambiar o reemplazar sus partes. Únicamente cuando se asocia con una célula, puede replicarse un virus y adquirir algunos de los atributos de un sistema vivo. Los virus provocan numerosas enfermedades, incluyendo infecciones respiratorias de vías altas (URTI) tales como el resfriado y la faringitis (dolor de garganta). Otros ejemplos de virus que pueden tratarse mediante el método de la presente invención incluyen, sin limitación, virus asociados con sida, gripe aviar, varicela, herpes labial, resfriado, gastroenteritis (especialmente en niños), mononucleosis infecciosa, gripe, sarampión, paperas, faringitis, neumonía, rubéola, SRAG e infección respiratoria de vías bajas (por ejemplo, virus respiratorio sincitial o VRS)).
Los inventores han demostrado en el presente documento que los péptidos que comprenden la secuencia de aminoácidos de la tabla 1 o SEQ. ID. NO. 1, 3-16, 18-60, o análogo, derivado, o variante de los mismos o equivalente químico obvio de los mismos, son eficaces en la prevención y/o el tratamiento de una infección. El método de tratamiento y/o prevención de infecciones en un sujeto comprende administrar al sujeto un péptido que comprende la secuencia de aminoácidos de hasta 10 aminoácidos que comprende SEQ. ID. NO. 5 o que consiste en SEQ. ID. NO. 5. Está dentro de los límites de la presente invención que el péptido de la invención pueda unirse a otro agente o administrarse en combinación con otro agente, tal como un antibiótico (por ejemplo, penicilina, meticilina o vancomicina), para aumentar la eficacia del tratamiento y/o la prevención de infecciones, y/o aumentar la eficacia de selección de diana.
En otro aspecto, el péptido de la invención modula la inmunidad innata en el sujeto, tratando y/o previniendo así la infección en el sujeto. La respuesta inmunitaria innata es la respuesta de primera línea a un encuentro con el patógeno. Comprende una multitud de mecanismos para prevenir el desarrollo de una enfermedad infecciosa. Uno de tales mecanismos implica la estimulación y el reclutamiento de células efectoras del sistema inmunitario.
En un aspecto, los péptidos de la invención pueden mejorar la inmunidad innata o la respuesta inmunitaria innata, a la vez que limitan la inflamación.
En otro aspecto, se ha demostrado que los péptidos de la invención son moduladores de la actividad de DPPIV. Se ha demostrado que reducen la actividad de DPPIV. Como tal, serían útiles en el examen de sujetos que podrían beneficiarse de la administración de los péptidos para tratar un estado inmunológico particular, que comprende tomar una muestra de un sujeto que se sospecha o se sabe que tiene un estado relacionado con DPPIV, incubarla junto con un péptido de la invención y un sustrato de DPPIV y monitorizar entonces el efecto del péptido sobre la actividad de DPPIV en comparación con un control, en el que una reducción en la actividad indicaría el beneficio potencial de la administración del péptido al sujeto para tratar un estado relacionado con DPPIV. En otro aspecto, la modulación de la actividad de DPPIV en presencia del péptido en comparación con el control puede ser indicativa de un estado relacionado con DPPIV. Como tal, los péptidos de la invención pueden usarse en el diagnóstico de estados relacionados con DPPIV. En otro aspecto, los péptidos de la invención serían útiles en el tratamiento de varios trastornos inmunológicos, tales como trastorno relacionado con DPPIV, tales como: VIH/sida, enfermedad de Grave, cáncer (tal como cáncer de pulmón y de colon), diabetes y trastornos autoinmunitarios tales como artritis reumatoide y esclerosis múltiple.
Administración
Según el método, un péptido de la presente invención tal como se describe en el presente documento puede administrarse directamente al sujeto, en una cantidad eficaz para tratar y/o prevenir una infección en el sujeto y o para tratar o prevenir un estado relacionado con DPPIV, por ejemplo, una cantidad terapéutica eficaz. De manera similar, un péptido tal como se describe en el presente documento puede administrarse indirectamente al sujeto, administrando al sujeto una secuencia de ácido nucleico que codifica para el péptido, de manera que permite la expresión del péptido en el sujeto y en una cantidad eficaz para tratar y/o prevenir una infección.
Además, un péptido de la invención, o una molécula de ácido nucleico que codifica para el mismo, puede administrarse a un sujeto en una cantidad eficaz para tratar la infección en el sujeto. Tal como se usa en el presente
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combinación de los mismos. Los vectores virales recombinantes adecuados para terapia génica incluyen, pero no se limitan a, vectores derivados de los genomas de virus tales como retrovirus, VHS, adenovirus, virus adenoasociado, virus del bosque Semliki, citomegalovirus y virus vaccinia.
También está dentro de los límites de la presente invención que pueda introducirse un ácido nucleico que codifica para un péptido de la invención en células adecuadas in vitro, usando procedimientos convencionales, para lograr la expresión del péptido terapéutico en las células. Las células que expresan el péptido pueden introducirse entonces en un sujeto para tratar y/o prevenir infecciones in vivo. En un enfoque de terapia génica ex vivo de este tipo, las células se retiran preferiblemente del sujeto, se someten a técnicas de ADN para incorporar el ácido nucleico que codifica para el péptido terapéutico, y luego se vuelven a introducir en el sujeto.
También está dentro de los límites de la presente invención que una formulación que contiene un péptido de la invención, o un ácido nucleico que codifica para el mismo, pueda asociarse adicionalmente con un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, comprendiendo así una composición farmacéutica. Las composiciones farmacéuticas de la invención, y los portadores, diluyentes y excipientes a modo de ejemplo, se describieron anteriormente.
Las formulaciones de la presente invención pueden preparase mediante métodos bien conocidos en las técnicas farmacéuticas. Por ejemplo, el péptido de la invención, o un ácido nucleico que codifica para el mismo, puede entrar en asociación con un portador, diluyente o excipiente, como una suspensión o disolución. Opcionalmente, también pueden añadirse uno o más componentes secundarios (por ejemplo, tampones, agentes aromatizantes, agentes tensioactivos, y similares). La elección del portador dependerá de la vía de administración. La composición farmacéutica sería útil para administrar el péptido de la presente invención, o una molécula de ácido nucleico que codifica para el mismo, a un sujeto, para tratar y/o prevenir infecciones. El péptido o ácido nucleico se proporciona en una cantidad que es eficaz para tratar y/o prevenir infecciones en un sujeto al que se le administra la composición farmacéutica. Esta cantidad puede determinarse fácilmente por el experto en la técnica, tal como se describió anteriormente.
Ensayos de examen y diagnóstico
Los péptidos de la invención pueden usarse en un método para diagnosticar un sujeto que se sospecha que tiene un estado inmunitario innato, o estado relacionado con DPPIV, para predecir si un sujeto respondería al tratamiento con un péptido de la invención, o un análogo, derivado o variante del mismo, y para examinar agentes que modularían (por ejemplo, mejorarían, inhibirían o imitarían) el efecto inmunológico de los péptidos de la invención. En otro aspecto, los péptidos de la invención pueden usarse en métodos para examinar análogos, derivados y variantes inmunológicamente activos de los péptidos de la invención o para modificaciones inmunológicamente activas de los mismos.
En un aspecto, un método para predecir si un paciente con un trastorno inmunológico, tal como un estado relacionado con el sistema inmunitario innato respondería al tratamiento con un péptido de la invención, comprende obtener una muestra biológica del sujeto, administrar un péptido de la invención a dicha muestra y monitorizar los niveles de un marcador predeterminado que es indicativo del estado, tal como DPPIV para un estado relacionado con DPPIV, un biomarcador de inflamación para una infección, viabilidad celular o carga bacteriana, en comparación con un control positivo y/o negativo. El control positivo puede ser una muestra de un sujeto con un estado inmunológico conocido. Un control negativo puede ser una muestra del mismo sujeto al que no se le administra el péptido. Si el péptido modula la actividad, el nivel de marcador o la viabilidad celular en relación con el control, el sujeto puede tener tal trastorno inmunológico y puede beneficiarse del tratamiento con el péptido.
Más particularmente, en un aspecto, si el sujeto tiene o se sospecha que tiene un estado relacionado con DPPIV, entonces sería apropiada la monitorización de la actividad de DPPIV como marcador para el estado. En un aspecto, la reducción de la actividad de DPPIV en comparación con el control sería indicativo de que el sujeto respondería al tratamiento con el péptido. Alternativamente, si el sujeto tiene o se sospecha que tiene una infección, entonces obtener una muestra del paciente, monitorizarla para determinar su carga de patógenos o viabilidad celular en comparación con una muestra del paciente tras la administración del péptido, en la que la carga de patógenos es menor o la viabilidad celular es mayor en el paciente tras la administración del péptido, es indicativo de que el sujeto se beneficiaría del tratamiento con el péptido o tiene un trastorno inmunológico.
En otro aspecto, si se desea comprobar si un péptido o modificación de un péptido de la tabla 1 u otro agente tendría la misma actividad inmunológica que el péptido de la invención, puede monitorizarse el efecto del péptido sobre la actividad de DPPIV en comparación con el péptido de referencia con efectos moduladores conocidos, sobre una muestra (o bien de un ratón infectado con un agente o bien un estado conocido relacionado con DPPIV), o para monitorizar la prevención, administración del péptido o agente para una muestra, induciendo dicha infección o estado relacionado con DPPIV en dicha muestra y monitorizando entonces si el péptido moduló o inhibió el desarrollo de dicha infección o estado relacionado con DPPIV o respuesta inmunitaria. Dicha muestra puede ser un modelo animal, en el que la inducción del estado o infección se realiza en un modelo animal aceptado según pautas éticas y entonces el animal o la muestra biológica adecuada del animal se examina para determinar el efecto del
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péptido.
Los péptidos de la invención pueden usarse en un método para predecir si un sujeto respondería al tratamiento para una infección microbiana en el que el tratamiento comprende administrar al sujeto un péptido que comprende una secuencia de aminoácidos de la tabla 1 o un análogo, derivado o variante del mismo. El método incluye someter a ensayo una muestra de diagnóstico del sujeto para determinar uno o más biomarcadores (tal como un biomarcador de inflamación), en el que la presencia de al menos un biomarcador (tal como un biomarcador de inflamación) es indicativo de que el sujeto respondería al tratamiento.
Tal como se usa en el presente documento un “biomarcador” o “marcador” es cualquier biomarcador adecuado conocido por estar, o reconocido como que está, relacionado con el estado (por ejemplo, estado inmunitario, infección, estado inflamatorio, estado relacionado con DPPIV, estado inmunitario innato), e incluye cualquier molécula derivada de un gen (por ejemplo, un transcrito del gen), una secuencia de sonda sentido (codificante) o antisentido (no codificante) derivada de un gen, o un producto de traducción de longitud parcial o completa de un gen, o un anticuerpo del mismo, que puede usarse para monitorizar un estado, trastorno o enfermedad asociado con la respuesta inmunitaria, respuesta inmunitaria innata, inflamación y/o un estado relacionado con DPPIV.
Según el método, la muestra de diagnóstico de un sujeto puede someterse a ensayo in vitro o in vivo. Cuando se realiza el ensayo in vitro, se retira una muestra de diagnóstico del sujeto usando procedimientos convencionales. La muestra de diagnóstico puede ser tejido, incluyendo cualquier tejido muscular, tejido cutáneo o partes blandas, que pueden retirarse mediante biopsia convencional. Además, la muestra de diagnóstico puede ser un líquido corporal, incluyendo sangre, saliva, suero u orina. Puede que se sepa que el sujeto o paciente tiene una infección microbiana u otro trastorno inmunológico tal como un estado relacionado con DPPIV, se sospeche que tiene una infección microbiana u otro estado inmunológico, tal como un estado inmunitario innato o estado relacionado con DPPIV, o se cree que no tiene una infección microbiana u otro estado inmunológico, tal como un estado inmunitario innato, o estado relacionado con DPPIV.
Según el método, puede someterse a ensayo una muestra de diagnóstico del sujeto para determinar la expresión de uno o más marcadores deseados. Tal como se usa en el presente documento, “expresión” significa la transcripción de un gen de marcador de inflamación para dar al menos un transcrito de ARNm, o la traducción de al menos un ARNm para dar una proteína marcadora. Por consiguiente, puede someterse a ensayo una muestra de diagnóstico para determinar la expresión de un marcador sometiendo a ensayo una proteína marcadora, ADNc de marcador o ARNm de marcador. La forma adecuada del marcador resultará evidente basándose en las técnicas particulares comentadas en el presente documento.
La proteína que va a someterse a ensayo puede aislarse y purificarse de la muestra de diagnóstico del sujeto o paciente usando métodos convencionales conocidos en la técnica, que incluyen, sin limitación, extracción de un tejido (por ejemplo, con un detergente que solubiliza la proteína) cuando sea necesario, seguido de purificación por afinidad sobre una columna, cromatografía (por ejemplo, FPLC y HPLC), inmunoprecipitación (con un anticuerpo frente a un marcador de inflamación de interés), y precipitación (por ejemplo, con isopropanol y un reactivo tal como Trizol). El aislamiento y la purificación de la proteína pueden ir seguidos por electroforesis (por ejemplo, sobre un gel de SDS-poliacrilamida). Se contempla que la muestra de diagnóstico puede someterse a ensayo para determinar la expresión de cualquiera o todas las formas de la proteína marcadora (incluyendo formas precursoras, endoproteolíticamente procesadas y otras formas que son el resultado de modificación postraduccional). El ácido nucleico puede aislarse a partir de una muestra de diagnóstico usando técnicas convencionales conocidas por un experto en la técnica.
Según el método, puede someterse a ensayo una muestra de diagnóstico de un sujeto para determinar la expresión del marcador, y puede detectarse la expresión del marcador en una muestra de diagnóstico, usando métodos de ensayo y detección fácilmente determinados a partir de la técnica conocida (por ejemplo, técnicas inmunológicas, análisis de hibridación, técnicas de obtención de imágenes por fluorescencia y/o detección de radiación), así como cualquier método de ensayo y detección dado a conocer en el presente documento (por ejemplo, inmunoprecipitación, análisis de inmunotransferencia de tipo Western, etc.). Por ejemplo, puede someterse a ensayo una muestra de diagnóstico de un sujeto para determinar la expresión del marcador usando un reactivo de agente con un marcador de inflamación. Tal como se usa en el presente documento, “reactivo” significa que el agente tiene afinidad por, se une a, o se dirige contra al marcador. Tal como se usa adicionalmente en el presente documento, un “agente” incluirá una proteína, polipéptido, péptido, ácido nucleico (incluyendo ADN o ARN), anticuerpo, fragmento Fab, fragmento F(ab’)2, molécula, compuesto, antibiótico, fármaco y cualquier combinación/combinaciones de los mismos.
Una muestra de diagnóstico tomada del sujeto puede purificarse mediante el paso a través de una columna de afinidad que contiene anticuerpo frente al marcador, unido como un ligando a un soporte sólido (por ejemplo, un polímero orgánico insoluble en forma de una perla, gel, o placa). El anticuerpo unido al soporte sólido puede usarse en forma de una columna. Los ejemplos de soportes sólidos adecuados incluyen, sin limitación, agarosa, celulosa, dextrano, poliacrilamida, poliestireno, Sepharose, y otros polímeros orgánicos insolubles. El anticuerpo frente al marcador puede unirse adicionalmente al soporte sólido a través de una molécula espaciadora, si se desea. Las
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(Hinke et al. 2000; Marguet et al. 2000).
Además, se ha demostrado que CD26 como indicador de la activación de células T fluctúa en paralelo con varias enfermedades autoinmunitarias tales como artritis reumatoide (Nakao et al., 1989) y tiroiditis autoinmunitaria (Eguchi
5 et al., 1989). Se ha descrito CD26 como marcador que se correlaciona bien con el nivel de actividad de estas enfermedades. Además, se ha estudiado como indicador de la evolución de la enfermedad en la esclerosis múltiple progresiva crónica (Constantinescu et al., 1995).
Los péptidos de la presente invención han demostrado que pueden reducir la actividad de DPPIV. Como tal, pueden
10 usarse en el tratamiento de determinados estados inmunológicos, tales como estados relacionados o asociados con DPPIV, y pueden en un aspecto, modular la inmunidad innata y la inflamación, tal como la inflamación que conduce a septicemia.
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