ES2605791T3 - Preparación de derivados carbamato sustituidos con quinolina - Google Patents

Abstract

Un proceso para preparar un compuesto de fórmula R1-CH>=CHCH2OC(O)-X-R2 (I), en el que X es -NR3; R1 es quinolina opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes elegidos entre: (i) alquilo, (ii) alcoxi, (iii) arilo, (iv) nitro, y (v) halo; R2 es C1-C10-alquilo; y R3 es hidrógeno o C1-C6-alquilo; o R2 y R3 juntos forman un anillo aromático o no aromático; que comprende los pasos de: (a) preparar un compuesto de fórmula R1-CH>= CHCH2OR4, en el que R4 is hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo; (b) desproteger opcionalmente el compuesto obtenido en el paso (a); y (c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula R1-CH>=CHCH2OH con un reactivo de acilación. (Cancelada)

Description

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

DESCRIPCION

Preparacion de derivados carbamato sustituidos con quinolina

Esta solicitud reivindica prioridad frente a la solicitud provisional de los EE.UU N° de serie 60/141,042, presentada el 24 de junio de 1999.

Area tecnica de la invencion

La presente invencion se refiere a la preparacion de derivados carbamato sustituidos con quinolina, que proporcionan importantes productos intermedios en la smtesis de antibioticos macrolidos 6-O-sustituidos. En un aspecto, la invencion se refiere al proceso para preparar compuestos carbamato sustituidos con quinolina y a los procesos para preparar los compuestos a traves de un derivado alquenol. En otro aspecto, la invencion se refiere a la preparacion de compuestos carbamato a traves de un quinolina carboxaldetndo o uno de sus derivados.

Antecedentes de la invencion

6-O-metileritromicina A (claritromicina) es un potente antibiotico macrolido dado a conocer en la patente de Estados Unidos N° 4,331,803.

El proceso para preparar claritromicina, en general, se puede pensar como un procedimiento en cuatro pasos que comienza con la eritromicina A como material de partida:

Paso 1: convertir opcionalmente el grupo 9-oxo en una oxima;

Paso 2: proteger los grupos hidroxilo 2' y 4";

Paso 3: metilar el grupo 6-hidroxilo; y

Paso 4: desproteger en las posiciones 2', 4" y 9.

Desde el descubrimiento de la claritromicina, se han descubierto nuevos antibioticos macrolidos y se dan a conocer en la patente de Estados Unidos de propiedad comun N° 5,886,549, presentada el 3 de julio de 1997. Los compuestos se preparan en general por metodos conocidos. Sin embargo, la sustitucion en la posicion 6 con sustituyentes distintos al grupo metilo no se puede llevar a cabo facilmente y es acompanada por reacciones laterales, subproductos y bajos rendimientos.

Los desarrollos recientes proporcionan smtesis mas eficientes y limpias para alquilar al grupo hidroxilo en la posicion 6. Nuevos procesos permiten sustituyentes distintos al metilo en la posicion 6 de los derivados de eritromicina. La solicitud de Estados Unidos de propiedad comun N° de serie 60/149,968, presentada el 24 de junio de 1999, da a conocer procesos para preparar derivados de eritromicina 6-O-sustituidos y para preparar cetolidos de eritromicina 6-O-sustituidos que involucran un proceso catalizado con paladio que utiliza derivados carbonato o carbamato.

La preparacion de los derivados carbonato y carbamato implica el uso de diversos productos intermedios sustituidos con quinolina. En Chem. Pharm. Bull., 1979, 27(1), 270-273, se describe la smtesis de 3-(3-quinolil)-2-propin-1-ol. Sin embargo, no hay reportes conocidos de derivados carbamato sustituidos con quinolina o de metodos para prepararlos.

K. Behrens et al., Enantioselective Lithiation and Substitution of (E)-Cinnamyl N,n-Diisopropylcarbamate through use of (-)-Sparteine Complexes, European Journal of Organic Chemistry, 1998, N° 11, paginas 2397-2403 dan a conocer un proceso para hacer reaccionar un alcohol insaturado con un N,N-diisopropilcarbamato.

Resumen de la invencion

Se dan a conocer diversos metodos para preparar productos intermedios sustituidos con quinolina a partir de los cuales se obtiene un compuesto carbamato. Los procesos descritos y reivindicados en este documento emplean alcoholes, esteres, acetales, aldehfdos y acidos carboxflicos como compuestos intermedios adecuados. Los compuestos intermedios proporcionan un sustrato adecuado a partir del cual se obtiene un alquenol sustituido con quinolina o el producto intermedio se hidrogena directamente para obtener los derivados carbamato de la invencion.

En un aspecto, la invencion se refiere a un proceso para preparar un compuesto de formula:

R1-CH=CHCH2OC(O)-X-R2 (I),

en el que R1 se elige independientemente entre hidrogeno y quinolilo opcionalmente sustituido con uno o mas entre:

(i) alquilo,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

(ii) alcoxi,

(iii) arilo,

(iv) nitro, y

(v) halo;

R es Ci-Cio-alquilo; X es -NR; y R es hidrogeno, Ci-C6-alquilo o arilo, o R y R juntos forman un anillo aromatico o no aromatico. El proceso comprende los pasos de:

(a) preparar un producto intermedio que se elige entre el grupo que consiste en:

(i) R1-CECH2OR4, en el que R4 es hidrogeno o un grupo protector de hidroxilo;

Por lo tanto, un proceso para preparar un compuesto de formula (I) a traves de alquenol comprende generalmente:

(a) preparar un compuesto de formula R1-CN=CHCH2OR4, en el que R1 y R4 son los definidos previamente;

(b) desproteger opcionalmente el compuesto obtenido en el paso (a); y

(c) hacer reaccionar el compuesto de formula R1-CH=CHCH2OH con un agente de acilacion.

Los procesos de la invencion proporcionan compuestos carbamato utiles como productos intermedios en la smtesis de derivados de eritromicina, por ejemplo, antibioticos macrolidos y compuestos cetolidos de eritromicina. Los compuestos de formula (I) o (II) son adecuados para preparar derivados de eritromicina 6-O-sustituidos con un sustituyente 6-O-quinolil-sustituido con propenilo.

Descripcion detallada de la invencion

En este documento se utilizan varios terminos para designar elementos particulares de la presente invencion. Cuando se usan, tienen los significados siguientes:

La expresion "alquilo inferior" o "alquilo" segun se usa en este documento se refiere a radicales hidrocarburo saturados de cadena lineal o ramificada. "Cx a Cy alquilo" y "Cx-Cy", donde x e y son numeros enteros de 1 a 20, indican un grupo alquilo que contiene el numero de atomos de carbono designado por x e y, por ejemplo la expresion "C1 a C6 alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 atomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo inferiores o alquilo incluyen, pero no exclusivamente, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, f-butilo, pentilo, hexilo y similares.

El termino "alquenilo" segun se usa en este documento se refiere a radicales hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contienen entre dos y seis atomos de carbono y poseen al menos un doble enlace carbono-carbono. Los ejemplos de radicales alquenilo incluyen vinilo, alilo, 2- o 3-butenilo, 2-, 3- o 4-pentenilo, 2-, 3-, 4- o 5-hexenilo y similares, y sus isomeros.

El termino "alquinilo" segun se usa en este documento se refiere a radicales hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contienen entre dos y seis atomos de carbono y poseen al menos un triple enlace carbono-carbono. Los ejemplos de radicales alquinilo incluyen etinilo, propargilo, propilidina y similares, y sus isomeros.

La expresion "solvente polar aprotico" se refiere a solventes organicos polares que carecen de un proton que se pueda eliminar facilmente incluidos, pero no exclusivamente, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2- pirrolidona, triamida hexametilfosforica, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, acetonitrilo, acetato de etilo y similares, o sus mezclas.

La expresion "reactivo de acilacion" se refiere a un sustituyente capaz de colocar un grupo acilo o un grupo carbamoilo en un sitio nucleofflico, incluidos pero no exclusivamente, haluros de acilo, anhfdridos de acido, haluros de carbamoilo, derivados acidos de heterociclos aromaticos o no aromaticos, y similares. Los ejemplos de reactivos de acilacion incluyen, pero no exclusivamente, dicarbonato de di-ferf-butilo, dicarbonato de di-isopropilo, cloroformiato de f-butilo (no esta disponible en el comercio), 2-(f-butoxicarbonil-oxiimino)-2-fenilacetonitrilo, N-f- butoxi-carboniloxisuccinimida, 1-(f-butoxicarbonil)-imidazol, cloruro de diciclohexilcarbamoilo, cloruro de difenilcarbamoilo, cloruro de diisopropilcarbamoilo, cloruro acido de morfolina, carbonildiimidazol y similares.

La solicitud de Estados Unidos de propiedad comun N° de serie 60/140,968, presentada el 24 de junio de 1999, describe un metodo para preparar derivados macrolidos 6-O-sustituidos que se refiere al acoplamiento de derivados carbonato o carbamato de alilo, sustituidos o sin sustituir, con un nucleo macrolido, y particularmente un nucleo cetolido. El metodo ejemplifica un proceso de varias smtesis disponibles introduciendo sustituyentes carbonato y carbamato de alilo, sustituidos o sin sustituir, en un nucleo del compuesto generador.

En este documento se describen varios procesos para preparar los productos intermedios y los correspondientes compuestos carbonato o carbamato derivados de ellos. Los ejemplos de procesos se muestran a continuacion en los esquemas 1-7, que pretenden ilustrar un proceso de la invencion y que no tienen la intencion de limitar el alcance de la misma en modo alguno. Los isomeros de los compuestos descritos en los esquemas estan contemplados y se consideran comprendidos por el alcance de la invencion reivindicada. Diversos cambios y modificaciones a las

5

10

15

20

25

30

35

40

realizaciones dadas a conocer resultaran evidentes para los expertos en el area. Dichos cambios y modificaciones integran el ambito de competencia de la invencion y se pueden realizar sin apartarse del espmtu y el alcance de la misma.

Una manera de preparar el producto intermedio alquenol implica el acoplamiento de un alcohol propargflico con una haloquinolina, y la reduccion del compuesto obtenido al alquenol correspondiente como se ejemplifica en el esquema 1 siguiente.

Esquema 1

imagen1

Segun el esquema 1, una haloquinolina comercial (1) en la que X1 es bromo, cloro o yodo, se hace reaccionar con un alcohol propargflico sustituido o sin sustituir en presencia de una base y un catalizador a base de paladio. La reaccion se lleva a cabo a una temperatura entre 20 °C y 100 °C. Preferentemente, la temperatura es entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 90 °C.

El alcohol propargflico no esta sustituido o esta sustituido con un grupo protector de hidroxilo R4 El grupo protector puede ser cualquiera de los muchos grupos protectores de hidroxilo comunmente disponibles. Los grupos protectores de hidroxilo tfpicos para R4 incluyen, pero no exclusivamente, tetrahidropiranilo, bencilo, trimetilsililo, triisopropilsililo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo, formilo, acetilo, pivalilo, mesilo y tosilo. Una discusion detallada sobre grupos protectores y los solventes en los cuales son mas eficaces es provista por T.W. Greene y P.G.M. Wuts en Protective Groups en Organic Synthesis, 3a ed., John Wiley & Son, Inc., 1999.

Al menos un atomo de carbono del material de partida a base de quinolina se sustituye con un haluro elegido del grupo que consiste en bromo, cloro y yodo, por ejemplo, bromoquinolina, cloroquinolina y yodoquinolina. La haloquinolina se sustituye opcionalmente con sustituyentes alifaticos o aromaticos asf como con residuos que contienen nitrogeno, incluidos pero no exclusivamente, alquilo, alcoxi, arilo y nitro.

El catalizador utilizado o es una especie de paladio con valencia 0 o se genera in-situ, como trifenilfosfina paladio, por los metodos conocidos en el area. Vease por ejemplo, Beller et al. Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1995, 34(17), 1848. El catalizador de paladio se puede elegir del grupo que consiste en acetato de paladio, tetrakis(trifenilfosfina)- paladio y tris(dibencilidenacetato)dipaladio.

El tratamiento con acetato de paladio o paladio sobre carbon procede de manera facil cuando se usa con un promotor, preferentemente una fosfina. Una fosfina adecuada se elige entre trifenilfosfina, bis(difenilfosfina)metano, bis(difenilfosfina)etano, bis(difenilfosfina)propano, 1,4-bis(difenilfosfina)butano, bis(difenilfosfina)pentano, tri(o- tolil)fosfina y similares. La relacion entre el catalizador de paladio y la fosfina vana generalmente entre 1:1 y aproximadamente 1:8.

Se puede usar un haluro, como haluro de cobre o un catalizador de transferencia de fase, como haluro de tetrabutilamonio o sulfato acido de tetrabutilamonio, con el catalizador a base de paladio para potenciar la reaccion de acoplamiento. Los haluros de cobre preferidos son bromuro de cobre y yoduro de cobre. Preferentemente, el catalizador de transferencia de fase es bromuro de tetrabutilamonio.

5

10

15

20

25

30

35

40

Las bases utiles para la invencion son bases organicas o inorganicas. Los ejemplos de bases inorganicas incluyen, pero no exclusivamente, hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, hidroxido de amonio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de amonio y similares, o una mezcla de estas.

Las bases organicas incluyen, pero no exclusivamente, dimetilaminopiridina, piridina, dimetilamina, dietilamina, diisopropilamina, diisopropiletilamina, trietilamina, piperidina, pirrolidina, pirrol, triisopropilamina y similares, o una mezcla de estas.

La reaccion se puede llevar a cabo en un solvente aprotico. Los solventes aproticos tipicos se eligen entre N,N- dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfoxido, N-metil-2-pirrolidona, triamida hexametilfosforica,

tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, metil-f-butil eter, tolueno, heptano, acetonitrilo y acetato de etilo. El solvente preferido es acetonitrilo y N,N-dimetilformamida.

Los ejemplos de las condiciones en las cuales se lleva a cabo la reaccion se describen a continuacion en la tabla 1.

Tabla 1

Alcohol

Amina Catalizador/promotor Temp. Solvente

Alcohol propargflico

EtaN Pd(PPha)2Cl2 CD O 0 O Cul, EtaN

(iPr)2NH Pd<PPha)2Cl2 cn 0 O Cul, EtOAc

piperidina, nBu4NBr Pd(OAc)2, PPha cn 0 O CH3CN,

K2CO3, CuBr 10% de Pd/C, PPha cn 0 O CH3CN,

piperidina, nBu4NBr 5% de Pd/C, PPha cn 0 0 O CH3CN,

Las condiciones descritas antes en la tabla 1 tienen la intencion de ser ilustrativas y no pretenden limitar el alcance de la invencion en modo alguno.

El alquinol (2) obtenido de la reaccion de acoplamiento se puede reducir para proporcionar un alquenol (3). El alquinol (2) se puede reducir por semi-hidrogenacion catalttica o reduccion con un reactivo tipo hidruro de aluminio, que producen respectivamente los isomeros cis y trans de un producto intermedio alquenol, como se ilustra a continuacion.

Esquema 2

imagen2

En el esquema 2, el isomero cis (3-cis) del alquenol se puede preparar mediante semi-hidrogenacion catalttica usando hidrogeno gas o mediante hidrogenacion catalitica por transferencia usando una fuente dadora de hidrogeno, como formiato de amonio, acido formico, formiato de benciltrietilamonio, hidrazina, ciclohexadieno y similares, o una mezcla de estos. Ambos metodos emplean un catalizador metalico, como paladio, platino o mquel. Los catalizadores tfpicos para la semi-hidrogenacion incluyen, pero no exclusivamente, bis-dicloro trifenilfosfina paladio(II), acetato de paladio, tetrakis(trifenilfosfina)paladio, tris(dibencilidenacetona)dipaladio, paladio sobre carbon, paladio sobre carbonato de calcio, paladio sobre sulfato de bario, mquel Raney y oxido negro de platino.

Ciertos aditivos son adecuados para la semi-hidrogenacion catalitica y pueden producir el isomero cis con mayores rendimientos. Un aditivo adecuado es 3,6-ditia-1,8-octanodiol, no obstante, se pueden usar otros varios aditivos en la hidrogenacion.

Hace reaccionar el alquinol con reactivos tipo hidruro de aluminio produce el isomero trans (3-trans). Habitualmente, la reaccion se lleva a cabo entre -20 °C y 25 °C. Los reactivos tipo hidruro de aluminio adecuados para la

5

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

reaccion son, por ejemplo, hidruro de litio y aluminio, hidruro de diisobutilaluminio o Red-Al (hidruro de bis(2- metoxietoxi)aluminio y sodio en tolueno). Se hace reaccionar entre aproximadamente 1 y aproximadamente 2 equivalentes molares del hidruro de aluminio con un equivalente del material de partida 3-(3-quinolil)-2-propin-1-ol.

El medio de reaccion adecuado para la reduccion tipo hidruro de aluminio es tetrahidrofurano anhidro. La reaccion tambien se puede llevar a cabo en solventes polares aproticos, como dimetoxietano o metil-f-butil eter, y solventes apolares aproticos, como tolueno.

Cuando R4 del alquenol es un grupo protector de hidroxilo, el compuesto se desprotege antes de convertir el alcohol en un residuo carbonato o carbamato. La desproteccion del grupo hidroxilo se puede realizar en condiciones acidas o basicas dependiendo de la naturaleza del grupo protector, por metodos estandar conocidos en el area. Un resumen de los procedimientos adecuados para desproteger el grupo hidroxilo se describe en T.W. Greene y P.G.M. Wuts en Protective Groups in Organic Syntheses, 2a ed., John Wiley & Son, Inc., 1991, que se incorpora en este documento por referencia.

La conversion del alquenol (3) en los derivados carbonato o carbamato se puede llevar a cabo con una amplia variedad de reactivos. La mezcla de productos obtenida mantiene las proporciones aproximadas entre isomeros cis y trans lo que indica que la conversion conserva la orientacion en el regiocentro como se muestra a continuacion.

Esquema 3

Reactivos Productos

imagen3

Segun el esquema 3, se hace reaccionar un reactivo de acilacion con un alquenol sustituido con quinolina (3-cis o 3- trans) obtenido de la reaccion de reduccion para convertir el alcohol en un derivado carbamato deseado de formula (I), cuyos isomeros cis y trans corresponden a los compuestos (4-cis) y (4-trans), en los que X es -O- y R2 es C1-C10- alquilo, respectivamente. La reaccion se lleva a cabo en un solvente aprotico a temperaturas entre aproximadamente -30 °C y 50 °C. Introducir una base organica o inorganica facilita la reaccion.

El reactivo de acilacion coloca grupos de formula

o

-C-X-R2,

en los que X y R2 son los definidos previamente, en el atomo de oxfgeno de la porcion hidroxi. Los reactivos de acilacion adecuados para preparar los derivados carbonato son generalmente haluros de acilo y anhndridos de acido que incluyen, pero no exclusivamente, dicarbonato de di-ferf-butilo y dicarbonato de diisopropilo. Otros ejemplos de reactivos incluyen cloroformiato de t-butilo, 2-(f-butoxi-carboniloxiimino)-2-fenilacetonitrilo, W-f-butoxicarboniloxi- succinimida y 1-(f-butoxi-carbonil)imidazol, y similares. Para preparar el carbonato preferido, f-butil carbonato de 3- (3-quinolil)-2-propen-1-ol se trata preferentemente el producto intermedio 3-(3-quinolil)-2-propen-1-ol con dicarbonato de di-ferf-butilo.

Los derivados carbamato de formula (I) se pueden preparar haciendo reaccionar el alquenol con un cloruro de carbamoilo adecuado o el cloruro de acido de un heterociclilo de nitrogeno aromatico o no aromatico en presencia de una base. Los ejemplos de reactivos de acilacion para preparar los compuestos carbamato se eligen entre haluros de carbamoilo y derivados acidos de heterociclos que contienen nitrogeno, aromaticos y no aromaticos, incluidos pero no exclusivamente, cloruro de diciclohexilcarbamoilo, cloruro de difenilcarbamoilo, cloruro de diisopropilcarbamoilo, cloruro acido de morfolina, carbonildiimidazol y similares.

Los solventes aproticos se eligen del grupo descrito antes. El solvente preferido es tolueno. El diclorometano tambien es adecuado para la reaccion. La conversion del alquenol procede de manera mas facil cuando se agregan a la mezcla de reaccion entre aproximadamente 0.01 y aproximadamente 0.05 equivalentes molares de un reactivo

5

10

15

20

25

30

de transferencia de fase con relacion al material de partida alquenol. Una amplia variedad de reactivos de transferencia de fase es adecuada para la reaccion que incluye, pero no exclusivamente, haluros de n- tetrabutilamonio y sulfato acido de n-tetrabutilamonio. El reactivo de transferencia de fase preferido es el sulfato acido de n-tetrabutilamonio.

Alternativamente, el alquinol (2) se acopla con el reactivo de acilacion para producir un producto intermedio carbonato o carbamato de formula R1-CEC-CH2-OC(O)-X-R2, en el que R1 y R2 se definieron previamente, que pueden ser reducidos para proporcionar los compuestos carbonato o carbamato de alquenilo de formula (I). El producto intermedio se puede reducir mediante una semi-hidrogenacion catalftica para proporcionar el derivado de formula (I). Preferentemente, el producto intermedio se reduce con 5% de paladio sobre carbonato de calcio envenenado con plomo (catalizador de Lindlar, Pd/CaCO3/Pb) e hidrogeno gas, lo que proporciona el isomero cis (3- cis). La porcion de catalizador de Lindlar que se hace reaccionar con un equivalente del material de partida alquinol es entre aproximadamente 0.005 y aproximadamente 0.2 equivalentes peso/peso.

Un metodo alternativo de preparar el carbonato se refiere a tratar una haloquinolina con alcohol propargflico, un haluro de cobre, o mas preferentemente yoduro de cobre, y diclorobis-(trifenilfosfina)paladio(II) en presencia de trietilamina en un solvente aprotico. El alquinol obtenido de allf se reduce por metodos de hidrogenacion o reduccion con Red-Al para producir un alquenol, que se puede acoplar con un reactivo de acilacion para proporcionar un derivado deseado.

Otro metodo preferido de preparacion del alquinol implica hacer reaccionar una haloquinolina con alcohol propargflico, bromuro de tetrabutilamonio y acetato de paladio o paladio sobre carbon en combinacion con una fosfina. La reaccion se lleva a cabo en presencia de una amina secundaria, como piperidina, o acetonitrilo o mezclas de THF y agua. La reduccion del alquinol con Red-Al se lleva a cabo con solvente tetrahidrofurano y el alquenol resultante se acopla con un reactivo de acilacion, como dicarbonato de di-ferf-butilo, en presencia de una base y sulfato acido de tetrabutilamonio en diclorometano o tolueno.

Preferentemente, el material de partida haloquinolina se elige entre 3-bromoquinolina o 3-yodoquinolina. La haloquinolina que mas se prefiere es la 3-bromoquinolina.

Otros metodos posibles para preparar el alquenol implican usar reactivos acetal de acrolema o ester vimlico como se describe en el esquema siguiente.

5

10

15

20

25

Esquema 4

imagen4

Como se ilustra en el esquema 4, se acopla una haloquinolina (1) con un acetal de acrolema) (7) que tiene la formula CH2=CHCH(OR6)(Or7), en el que R6 y R7 son independientemente C1 a C6 alquilo, a traves de una reaccion catalizada con paladio en presencia de una base. La reaccion se lleva a cabo a una temperatura entre aproximadamente 90 °C y aproximadamente 110 °C en un solvente polar aprotico.

Los catalizadores de paladio adecuados para acoplar el alcohol propargflico con la haloquinolina tambien se pueden utilizar para hacer reaccionar el material de partida con el acetal de acrolema. Los acetales de acrolema adecuados para el acoplamiento incluyen, pero no exclusivamente, dimetilacetal de acrolema, dietilacetal de acrolema, diisopropilacetal de acrolema, n-dibutilacetal de acrolema, n-dipentilacetal de acrolema, etilmetilacetal de acrolema, isopropilmetilacetal de acrolema y similares. Las porciones del acetal de acrolema utilizadas en relacion con la haloquinolina vanan generalmente entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 4:1.

Opcionalmente se usa una fosfina con el catalizador de acetato de paladio. Las fosfinas adecuadas se eligen del grupo descrito antes en relacion con el acoplamiento del alquinol en el esquema 1. Preferentemente, la fosfina para el acoplamiento del acetal de acrolema con la haloquinolina es tri(o-tolil)fosfina. Las porciones de la fosfina con relacion a las porciones del catalizador de paladio vanan generalmente entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 8:1.

Una base inorganica u organica es adecuada para la reaccion, y se elige del grupo descrito antes. La reaccion se lleva a cabo en un solvente aprotico como se describio previamente.

El acetal del carboxaldehfdo (8), en el que R6 y R7 son independientemente C1 a C6 alquilo, obtenido de allf se trata despues con un acido para producir la acrolema (9). El acido se elige de una amplia variedad de acidos inorganicos y organicos elegidos entre acido clorlmdrico, acido sulfurico, acido formico, acido acetico, acido propionico, acido

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

butmico, acido tartarico, acido cftrico, acido trifluoroacetico, acido p-toluenosulfonico, p-toluenosulfonato de piridinio y similares, o una mezcla de estos.

La preparacion de la acrolema permite usar agentes reductores mas suaves, como reactivos de complejo de borano, durante la reduccion. La reduccion de la acrolema con un reactivo de complejo de borano proporciona el alquenol, que se puede convertir en los derivados carbonato o carbamato de formula (I) como se describio previamente. La reduccion se lleva a cabo a temperatura ambiente en un solvente aprotico elegido del grupo descrito antes para el acoplamiento del alquinol a la haloquinolina. Los ejemplos de reactivos de complejo de borano incluyen, pero no exclusivamente, borano-sulfuro de dimetilo, complejo borano-tetrahidrofurano, complejo borano-piridina, borano- morfolina, complejo borano-trimetilamina, borano f-butilamina, borano-W,W-diisopropiletilamina, borano dimetilamina, 4-(borano-dimetilamino)piridina, borano-4-etilmorfolina y borano-4-metilmorfolina. Se hace reaccionar entre aproximadamente 0.25 y aproximadamente 1 equivalente de complejo de borano con 1 equivalente de 3-(3- quinolil)acrolema. El reactivo de complejo de borano que mas se prefiere es borano f-butilamina.

Analogamente, los reactivos reductores de borohidruro son adecuados para la reaccion. Los reactivos reductores de borohidruro tfpicos se eligen entre borano, borano-sulfuro de metilo, borano-sulfuro de metilo con aditivos como BF3.OEt2 o B(OMe)3, 9-borabiciclononano, borohidruro de litio, borohidruro de sodio solo o con aditivos como AlCh o TiCl4, borohidruro de litio y borohidruro de potasio.

Los reactivos reductores de hidruro de aluminio, por ejemplo hidruro de diisobutil aluminio e hidruro de litio y aluminio solo o con AlCh, tambien son adecuados para la reduccion.

La reaccion de acoplamiento con paladio tambien se puede llevar a cabo usando un ester virnlico (10) de formula CH2=CHC(O)OR5 en el que R5 es Ci a C6 alquilo, para preparar ester 3-(quinolil-sustituido)-2-propen-1-alqmlico (11), en el que R5 es Ci a C6 alquilo. Tratar una haloquinolina con un ester virnlico y acetato de paladio produce el ester alqrnlico sin el uso de una fosfina. La reaccion se lleva a cabo en un solvente aprotico en presencia de una base con la adicion de un reactivo de transferencia de fase, como bromuro de tetrabutilamonio o cloruro de tetrabutilamonio.

Los ejemplos de esteres virnlicos adecuados para la reaccion incluyen, pero no exclusivamente, acrilato de metilo, acrilato de etilo y similares.

El material de partida alquenol para la reaccion de conversion se obtiene del ester alqrnlico de una o dos maneras. La reduccion directa del ester alqrnlico con un reactivo de hidruro de aluminio como se detallo antes en el esquema 1, proporciona el alcohol bajo las condiciones descritas previamente. Tratar el ester alqrnlico (11) a temperatura ambiente con aproximadamente 1 a aproximadamente 10 equivalentes molares de base por cada equivalente del ester alqrnlico produce acido carboxflico (12), que despues se puede reducir al alcohol en condiciones de reduccion suaves con un reactivo reductor de boro, como los borohidruros o los reductores de complejo de borano.

Diversos procesos producen derivados carbonato secundarios, que se describen segun otro aspecto de la invencion. Los compuestos de formula:

O

!l a OC-X-R2

R1R8

(II)

en los que R1 se elige independientemente entre hidrogeno y quinolilo opcionalmente sustituido con uno o mas de (i) alquilo, (ii) alcoxi, (iii) arilo, (iv) nitro, y (v) halo; R2 es C1-C10-alquilo; X es -O- o -NR3, donde R3 es hidrogeno, C1-C6-

'y o Q

alquilo o arilo, o R y R juntos forman un anillo aromatico o no aromatico; y R es -CH=CH-R o -CeCR , donde R11 es hidrogeno o alquilo; se pueden usar como productos intermedios en la 6-O-alquilacion de antibioticos macrolidos y compuestos cetolidos. La alquilacion de la posicion 6-O- de un derivado de eritromicina se lleva a cabo de manera similar a la smtesis empleando el carbonato primario, como se describe en la solicitud de Estados Unidos N° de serie 60/140,968.

En un proceso preferido, el 3-(3-quinolil)-2-propin-1-ol se acopla con un reactivo de acilacion para proporcionar un derivado carbamato, que se puede hidrogenar para proporcionar un compuesto de formula (I). El reactivo de acilacion preferido para la reaccion es dicarbonato de di-ferf-butilo.

Se puede describir que los procesos para preparar un compuesto de formula (I) a traves del producto intermedio alquenol comprenden en general los pasos de:

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

(a) preparar un compuesto de formula R1-CH=CHCH2OR4, en el que R1 y R4 son los definidos previamente;

(b) desproteger opcionalmente el compuesto obtenido en el paso (a); y

(c) hacer reaccionar el compuesto de formula R1-CH=CHCH2OH con un agente de acilacion.

Los procesos de la invencion se entienden mejor por referencia al ejemplo de referencia y los ejemplos siguientes. Un experto en el area podra realizar diversos cambios y modificaciones sin apartarse del alcance de la invencion. El ejemplo de referencia y los ejemplos pretenden proporcionar una ilustracion para un mejor entendimiento de la invencion.

Ejemplos

Ejemplo de referencia 1

El ejemplo de referencia siguiente ilustra un metodo para preparar el compuesto quinolina-2-cloro-3-carboxaldel'ndo, que se puede utilizar como material de partida para la preparacion de quinolina^-carboxaldehndo.

Ejemplo de referencia 1: uinolina-2-cloro-3-carboxaldehido

Un matraz de tres cuellos de 1 L equipado con agitador mecanico, sonda de temperatura, embudo de adicion de goteo con igualacion de presion y una lmea de nitrogeno seco, se cargo con dimetilformamida (54.1 g, 0.74 mol). El contenido se enfrio a 0-5 °C en un bano de hielo/sal/agua. Se cargo lentamente oxicloruro de fosforo (317.5 g, 2.07 moles) en la mezcla mientras se controlaba la temperatura interna de no mas de +10 °C. La adicion requirio generalmente 30 minutos. La suspension resultante se mezclo a 0-5 °C durante 30 minutos. Se cargo acetanilida (40.0 g, 0.296 mol) en una unica porcion a traves del embudo de adicion de goteo con igualacion de presion. Se retiro el bano de enfriamiento y la mezcla de reaccion se calento hasta 75 °C. La reaccion se monitoreo por cromatograffa en capa delgada (acetato de etilo/heptano 40:60). Una vez completada la reaccion, la mezcla se enfrio hasta temperatura ambiente y despues se transfirio a un embudo de adicion de goteo. La mezcla se agrego gota a gota a 1.5 litros de agua enfriada a 0-5 °C contenida en un matraz de tres cuellos de 3 L equipado con agitador mecanico y se enfrio en un bano de hielo/sal/agua. La suspension amarilla resultante se agito a 0-5 °C durante 30 minutos y despues se filtro. El solido se filtro y se lavo con agua hasta neutralidad, y despues se seco el aire. Despues el solido se seco en una estufa de vado a 40 °C durante un penodo de 2 dfas para obtener 39.0 g del producto como un solido pulverulento amarillo claro.

Ejemplos de referencia 1-8

Los ejemplos 1-8 ilustran metodos para preparar f-butil carbonato de 3-(3-quinolil)-2-propen-1-ol de formula (I). Ejemplo de referencia 1

Preparacion de f-butil carbonato de 3-(3-quinolil)-2-propen-1-ol

Paso (1): Preparacion de 3-(3-quinolil)-2-propin-1-ol (Esquema 1, Compuesto (2))

Un matraz de 3 cuellos seco, de 2 L, previamente purgado con nitrogeno, se cargo con 3-bromoquinolina (118.77 g, 570 mmol), alcohol propargflico (71.9 g, 1.28 mol, 2.25 equiv.), trietilamina (1500 mL), yoduro de cobre(I) (3.62, 19 mmol, 0.033 equiv.) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (6.67 g, 9.5 mmol). La mezcla resultante se agito mecanicamente y se calento a reflujo durante 3 horas. Una vez enfriada la solucion de trietilamina se agito mecanicamente y se calento a reflujo durante 3 horas. Luego de enfriada, la solucion de trietilamina se filtro y se lavo con trietilamina (300 mL). Despues el filtrado se concentro a presion reducida para proporcionar solidos que se suspendieron en NaHCO3 ac. al 5% (600 mL) y se extrajeron con acetato de etilo (1 x 600 mL). Los solidos que quedaron despues de la filtracion se trataron de la misma manera. Los extractos combinados de acetato de etilo se agitaron con gel de sflice (15 g) y carbon decolorante (3 g) antes de ser filtrados a traves de un lecho de celite. El filtrado se concentro a presion reducida para proporcionar un solido color marron claro que se seco en una estufa de vacfo a 45 °C toda la noche. El 3-(3-quinolil)-2-propin-1-ol se aislo en 92.14 g (88.3% de rendimiento). MS(CI): (M+H)+ at 184; 1H NMR (300 MHz CDCla) 6: 4.56 (s, 2H), 4.70 (s, broad, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 9.05 (s, 1H).

Paso (2A): Preparacion de cis 3-(3-quinolil)-2-propen-1-ol (Esquema 2, Compuesto (3-cis))

Un balon de tres cuellos de 1 L se cargo con 3-(3-quinolil)-2-propin-1-ol (31.65 g, 173 mmol), etanol (550 mL) y 5% de paladio sobre carbonato de calcio envenenado con plomo (catalizador de Lindlar, 750 mg, 0.024 equiv.). Se purgo con hidrogeno la atmosfera por encima de la mezcla heterogenea luego de lo cual se suministro hidrogeno a la reaccion a traves de un globo. El progreso de la reaccion se monitoreo por TLC (acetato de etilo/heptano 1:1). Una vez completada la reaccion (~ 16 horas), la mezcla se purgo con nitrogeno y se filtro al vacfo a traves de un

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

lecho de celite. El filtrado del producto se concentro despues a presion reducida. El residuo resultante se disolvio en acetato de etilo (750 mL) y se extrajo con HCl 2 N (2 X 750 mL). La solucion acuosa acida del producto se ajusto despues a pH 9 con NaOH 2 N y despues se volvio a extraer con acetato de isopropilo (2 X 700 mL). La capa organica se seco en Na2SO4, se filtro y se concentro hasta obtener un aceite a presion reducida. El aceite producto 3-(3-quinolil)-2-propeno-1-ol (29.5 g, 92.2%), que consistfa en una mezcla de cis- y trans- alquenoles, se sometio a cromatograffa por desorcion subita (acetato de etilo/heptano 1:1) para aislar cis-alquenol puro. Se aislaron ambos alquenoles cis- y trans- y se sometieron a analisis de 1H NMR. Se encontro que la constante de acoplamiento Jab para el cis-alquenol era de 11.67 Hz mientras que Jab para el trans-alquenol era de 15.93 Hz.

Paso (2B): Preparacion de trans 3-(3-quinolil-2-propen-1-ol (Esquema 2, Compuesto (3-trans))

Un balon de tres cuellos con camisa, de 250 mL, se cargo con hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio y sodio (Red-Al, solucion en tolueno al 70% en peso, 11.0 g, 38.1 mmol, 1.39 eq) y THF anhidro (20 mL). A esta solucion pre enfriada (0-2 °C) y agitada magneticamente se le agrego una solucion en THF (50 mL) de 3-(3-quinolil)-2-propin-1-ol (5.0 g, 27.32 mmol) a traves de un embudo de goteo de igualacion de presion. No se permitio que la temperatura se elevara por encima de 15 °C. Una vez completada la adicion (20 minutos) se permitio que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente y se agito durante una hora. Despues la solucion se enfrio hasta 0 °C y se templo mediante adicion de acido sulfurico acuoso al 10% (20 mL) de modo que la temperatura interna no se elevara por encima de 15 °C. Despues la mezcla de reaccion bifasica se lavo con acetato de etilo (3 X 100 mL). El pH de la solucion acuosa acida del producto se ajusto a pH 9-10 con NH4OH ac. conc. y se volvio a extraer en acetato de etilo (2 X 125 mL). Las capas organicas combinadas se secaron en sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida para dar exclusivamente 3-(3-quinolil) trans-2-propen-1-ol como un solido: 4.1 g, 81%.

Paso (3): Preparacion de t-butil carbonato de 3-(3-quinolil)-2-propen-1-ol (Esquema 1, Compuesto (I))

Un balon de tres cuellos de 500 mL, equipado con un agitador mecanico aereo, se cargo con 3-(3-quinolil)-2-propen- 1 -ol (13.03 g, 70.43 mmol) como una mezcla de isomeros cis- y trans- (81% de cis y 19% de trans), dicarbonato de di-tert-butilo (16.91 g, 77.48 mmol, 1.11 equiv.), sulfato acido de tetra n-butilamonio (742 mg, 2.17 mmol) y cloruro de metileno (135 mL). La mezcla agitada resultante se enfrio a una temperatura entre 0 y 5 °C momento en el cual se agrego hidroxido de sodio acuoso al 25% (33.3 mL) en el transcurso de 45 minutos de modo que la temperatura interna no se elevara por encima de 20 °C. Una vez completada la reaccion (1 a 4 horas) segun lo indicado por TLC (acetato de etilo/heptano 3:2), la mezcla de reaccion se diluyo con cloruro de metileno (50 mL) y se lavo con agua (2 X 125 mL). La capa organica se seco en sulfato de sodio anhidro, se filtro y se concentro al vacfo para proporcionar el t-butil carbonato de 3-(3-quinolil)-2-propen-1-ol: 18.35 g, 91.4 % como un aceite. Este material se puede purificar posteriormente para eliminar impurezas con Rf menores eluyendo a traves de una almohadilla de gel de sflice con heptano/acetona/trietilamina (9:1:0.1). El producto eluido se concentra despues a presion reducida y se seca posteriormente por destilacion azeotropica de acetato de etilo. Este procedimiento proporciona el carbonato purificado como un aceite incoloro que retiene la relacion original de isomeros cis y trans: 17.50 g, 87.2%.

Ejemplo de referencia 2

Preparacion de t-butil carbonato de 3-(3-quinolil)-2-propen-1-ol Paso (1): Preparacion de t-butil carbonato de 3-(quinolil)-2-propin-1-ol

Un balon de tres cuellos de 1 L, seco, equipado con entrada de nitrogeno y agitador aereo, se cargo con 3-(3- quinolil)-2-propin-1-ol (15.81 g, 86.39 mmol), dicarbonato de di-terf-butilo (22.48 g, 103 mmol, 1.19 equiv.), sulfato acido de n-tetrabutilamonio (0.86 g, 2.54 mmol, 0.029 equiv.) y cloruro de metileno (300 mL). La suspension resultante se agito mecanicamente mientras se agregaba una solucion acuosa de NaOH al 25% p/p (38 g) durante un penodo de 5 minutos. La mezcla bifasica resultante se agito durante 4 horas luego de lo cual se encontro que la reaccion se habfa completado por HPLC y TLC. La mezcla se diluyo con agua (200 mL) y cloruro de metileno (100 mL). Despues de agitar durante 10 minutos y dejar sedimentar durante 15 minutos se separaron las capas. La capa organica se lavo con agua (1 X 200 mL) y NaCl ac. al 20%, (1 X 200 mL). Despues la capa organica se agito con 15 g de sulfato de sodio, se filtro y despues se depuro hasta obtener un aceite a presion reducida. El aceite residual se tomo en acetato de isopropilo/hexano (1:1, 100 mL) y se paso a traves de una almohadilla pequena de gel de sflice (8 g). La almohadilla se enjuago con el mismo eluyente (100 mL). Los filtrados combinados se concentraron a presion reducida y se secaron rigurosamente en una estufa de vacfo para obtener el t-butil carbonato de 3-(3- quinolil)-2-propin-1-ol como un aceite de color amarillo anaranjado claro amarillento: 24.50 g, 100%.

Paso 2: Preparacion de t-butil carbonato de 3-(3-quinolil)-2-propen-1-ol (Compuesto (I))

Un balon de un solo cuello de 250 mL, se cargo con t-butil carbonato de 3-(3-quinolil)-2-propin-1-ol (1.52 g, 5.37 mmol), isopropanol (30 mL) y 5% de paladio sobre carbonato de calcio envenenado con plomo (catalizador de Lindlar, 75 mg, 0.049 equiv.). La suspension se agito magneticamente (rapidamente) y la atmosfera por encima de la

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

solucion se purgo con hidrogeno. Despues se coloco un globo de hidrogeno gas sobre la mezcla de reaccion en agitacion y se dejo la reaccion en agitacion durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se filtro despues a traves de un disco de filtracion de 0.45 p y se enjuago con 10 mL de isopropanol. Los filtrados combinados se concentraron a presion reducida y el residuo (1.55 g) se tomo en 9 mL de heptano/acetona (8:1) y se eluyo a traves de una almohadilla de gel de sflice (1.5 g) con 8:1:0.01 de heptano/acetona/trietilamina. Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron a presion reducida para proporcionar f-butil carbonato de 3- (3-quinolil)-2-propen-1-ol: 1.1 g, 71.9%

Ejemplo de referencia 3

Preparacion de f-butil carbonato de 3-(3-quinolil)-2-propen-1-ol Paso (1): Preparacion de 3-(3-quinolil)-2-propin-1-ol

Un balon de tres cuellos de 1 L se cargo con 37.2 g de bromuro de tetra-n-butilamonio, 19.62 g de paladio sobre carbon (5% de carga, 50% humedecido con agua) y 3.60 g de trifenilfosfina. El matraz se equipo con un condensador de reflujo, un termometro, un embudo de adicion de igualacion de presion y un adaptador de entrada de nitrogeno. Los solidos se desgasificaron por aplicacion de vacro al matraz y se expulsaron con nitrogeno (el proceso se repitio 3 veces). Se agregaron piperidina (69.0 g), acetonitrilo (132 g) y 3-bromoquinolina (48.0 g) y la mezcla de reaccion se calento hasta 50 °C. Se agrego gota a gota alcohol propargflico (22.8 g) en el transcurso de 15 minutos, sin que se observara una exotermia apreciable. La mezcla de reaccion se agito a 50 °C hasta que el monitoreo con HpLC revelo que la reaccion se habfa completado (aproximadamente 8 horas).

Una vez completada, la mezcla de reaccion se filtro en caliente (para eliminar el catalizador) a traves de un tampon de 1^" de auxiliar de filtracion filtrol. Los solidos recogidos se lavaron con 50 mL de isopropanol. Los filtrados combinados se agregaron lentamente a 1.5 L de agua destilada, desionizada, en agitacion rapida. La mezcla continuo durante 10 minutos luego de completada la adicion y el producto solido se recogio por filtracion. Los solidos filtrados se lavaron dos veces con 150 mL de agua destilada desionizada y se secaron al vado (purga de nitrogeno, temperatura de la estufa inferior a 50 °C) toda la noche, produciendose 41.85 g (rendimiento 99%) de un solido amarillo amarronado. Potencia medida 85% versus estandar conocido.

Paso (2): Preparacion de 3-(3-quinolil)-2-propen-1-ol

El 3-(3-quinolil)-2-propin-1-ol anterior se reduce al alquenol por el metodo de hidrogenacion (Ejemplo 1, Paso (2A)), o el metodo de Red-Al (Ejemplo 2, Paso (2B)).

Paso (3): Preparacion de f-butil carbonato de 3-(3-quinolil)-2-propen-1-ol

El alquenol anterior se convierte en el f-butil carbonato de 3-(3-quinolil)-2-propen-1-ol segun el metodo descrito en el ejemplo 1, paso (3).

Ejemplo de referencia 4

Preparacion de cis f-butil carbonato de 3-(3-quinolil)-2-propen-1-ol Paso (1): Preparacion de c/s-3-(3-quinolil)-2-propen-1-ol

Un balon de tres cuellos con camisa, de 3000 mL, equipado con una termocupla, se cargo con 3-(3-quinolil)-2- propin-1-ol (76 g, 415.3 mmol) (Ejemplo 3, Paso (1)), 5% de Pd/CaCO3 (1.52 g) y 3,6-ditia-1,8-octanodiol (0.76 g). Despues se cargo etanol 3A (1125 mL) y la mezcla resultante se agito vigorosamente a temperatura ambiente (19 °C). La atmosfera por encima de la mezcla se purgo con hidrogeno y despues se evacuo. El proceso de purga y evacuacion se repitio dos veces. Los globos de hidrogeno (0.32 psi) se colocaron encima de la mezcla de reaccion y el progreso de la reduccion se monitoreo por analisis de HPLC. Despues de 25 horas, la reaccion se detuvo.

La mezcla se filtro a traves de un lecho de tierras de diatomeas y el matraz y la torta se lavaron con etanol 3A. El filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se disolvio en metil isobutil cetona (MIBK, 400 mL) y esta solucion se paso a traves de un tampon de Filtrol (38 g). Se uso MIBK (125 mL) para enjuagar el matraz y la torta hasta que el filtrado fue incoloro. Los filtrados combinados se concentraron hasta un volumen de 200 mL y despues se diluyeron con MIBK (270 mL) momento en que se inicio la cristalizacion del cis-PQ alcohol. La solucion de cristalizacion se trituro despues lentamente con heptanos (270 mL), con agitacion, y mas tarde se enfrio a 0 °C toda la noche. El producto se lavo con MIBK fno/heptanos (3:4, 150 mL). La torta humeda se seco en estufa de vacfo a 50 °C durante 6 horas para dar cis-3-(3-quinolil)-2-propen-1-ol (50.0 g, 70.0% de rendimiento, ajustado por potencia del material de partida). La pureza determinada por HPLC fue de 98.9%.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

Paso (2): Proteccion de c/s-3-(3-quinolil)-2-propen-1-ol

El c/s-3-(3-quinolil)-2-propen-1-ol solido (10.0 g, 54.1 mmol), dicarbonato de di-ferf-butilo (17.6 g, 80.6 mmol, 1.5 equiv.), tolueno (43 g) y sulfato acido de tetra n-butilamonio (0.68 g, 2.0 mmol) se combinaron y agitaron (mecanicamente) en un balon de tres cuellos. A esta mezcla en agitacion se le agrego lentamente una solucion acuosa de hidroxido de sodio (28 g H2O y 7.0 g, NaOH) en el transcurso de 10 minutos. La temperatura de la mezcla bifasica se incremento de 18 °C a 31 °C en 1.5 horas y despues se dejo en agitacion toda la noche a temperatura ambiente. Despues la mezcla de reaccion se diluyo con tolueno (33 mL) y agua (19 mL). Las capas se separaron (ac. pH 12) y la capa organica se lavo consecutivamente con agua (1 X 28 mL) y NaCl ac. al 5% (1 X 28 mL). Los pH de las capas acuosas fueron 10 y 9 respectivamente. La capa organica se lavo despues con una solucion acuosa de cloruro de sodio (7 g de NaCl, H2O 28 g) antes de la concentracion a presion reducida y a una temperatura del bano de 50 °C. El aceite resultante se lavo con heptano (2 X 100 g). El residuo se disolvio en 55 mL de heptano para iniciar la cristalizacion. Este producto se recogio a -5 °C, se lavo con heptano frio (10 mL) y se seco al vado a temperatura ambiente para proporcionar un solido de color blanco a blancuzco (13.6 g, 88.3%). La pureza determinada por HPLC fue de 98,7%.

Ejemplo de referencia 5

Preparacion de cis f-butil carbonato de 3-(3-quinolil)-2-propen-1-ol

Se cargo un reactor de 30 galones con 3-(3-quinolil)-2-propin-1-ol (5000 g, 27.3 mol) (Ejemplo 3, Paso (1)), 5% de Pd/CaCO3-Pb (100 g) y 3,6-ditia-1,8-octanodiol (50 g). El reactor se ventilo y se purgo con nitrogeno tres veces antes de cargar el etanol anhidro (75 L, 60 kg). La mezcla resultante se agito a 2 psi de presion de hidrogeno y a una temperatura de la camisa de 18 °C durante 23 horas. Una vez completada la reaccion, la presion se libero y el reactor se ventilo y se purgo con nitrogeno tres veces antes de la filtracion. Despues la mezcla se filtro a traves de un lecho de celite. El reactor se salpico con 20 kg (25 L) de etanol y tambien se paso a traves del filtro. Los filtrados del producto combinados se recogieron en un tambor poli revestido tarado y se conservaron para el procesamiento posterior.

Se cargo un reactor de 50 galones con sulfato acido de tetrabutilamonio (0.34 kg, 1.0 mol) y la solucion de hidrogenacion etanolica (27.3 mol). El etanol se destilo al vacfo y a una temperatura de la camisa de no mas de 60 °C. El residuo se disolvio en tolueno (25) y se concentro nuevamente a presion reducida con una temperatura de la camisa de no mas de 65 °C. El residuo se disolvio nuevamente en tolueno (18 kg) y se analizo por GC para determinar la presencia de etanol. Se cargaron dicarbonato de di-ferf-butilo (8.9 kg, 40.8 mol) y tolueno (18 kg) en el reactor y la temperatura interna se elevo a no mas de 30 °C. Despues se cargo lentamente una solucion acuosa de hidroxido de sodio (3.4 kg de NaOH y 14 kilos de agua) en la mezcla de reaccion manteniendo una temperatura interna de no mas de 40 °C. Durante la reaccion la suspension bifasica se disolvio completamente para dar una solucion de color ambar transparente. Se dejo proceder la reaccion hasta que se determino que se habfa completado por analisis de HPLC.

La solucion se diluyo con tolueno (16.4 kg) y agua (9.4 kg). La capa organica se separo y se lavo con agua (2 X 14 kg) y cloruro de sodio ac. al 25% (17.5 kg). Despues la solucion organica se filtro a traves de un lecho de celite. El filtrado de tolueno del producto se destilo al vacfo y a una temperatura de la camisa de no mas de 65 °C. Se volvio a cargar tolueno (14 kg) para disolver el residuo. Despues la solucion se dreno a una bombona de polipropileno limpia y tarada seguido de un enjuague con tolueno. El rendimiento total de los dos pasos fue de 92%.

Ejemplo de referencia 6

Preparacion de f-butil carbonato de 3-(3-quinolil)-2-propen-1-ol

Un balon de 100 mL se cargo con 3-(3-quinolil)-2-propin-1-ol protegido con tetrahidropiranilo (1.92 g, 7.19 mmol), catalizador de Lindlar (77 mg) y etanol anhidro (22 mL). La mezcla resultante se agito magneticamente en atmosfera de hidrogeno gas (globo, 0.3 psi) durante 46 horas. La reaccion se siguio por HPLC y TLC y se termino despues de la conversion parcial en el producto (12% de producto, 88% de material de partida). La mezcla se filtro para eliminar el catalizador y el filtrado se concentro a presion reducida para dar un aceite 1.95 g. El 3-(3-quinolil)-2-propen-1-ol protegido con tetrahidropiranol se desprotegio por metodos estandar y se trato segun el metodo descrito en el ejemplo 1, paso (1) para obtener el compuesto del tttulo.

Ejemplo de referencia 7

Preparacion de f-butil carbonato de 3-(3-quinolil)-2-propen-1-ol

Paso (1): Acoplamiento de Heck de 3-bromoquinolina con dietilacetal de acroleina (Esquema 4, Compuesto (9))

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

Una mezcla de 3-bromoquinolina (2 g, 9.6 mmol), dietilacetal de acrolema (1.5 g, 11.5 mmol), tri(o-tolil)fosfina (0.23 g, 0.76 mmol) y acetato de paladio (43 mg, 0.2 mmol) en trietilamina (6 ml) se calento bajo nitrogeno a 100 °C durante 4 horas. La TLC mostro que la reaccion se habfa completado. El producto crudo correspondio al compuesto (8), del esquema 4. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se templo con 15 ml de HCI diluido, y el producto se extrajo con 10 ml de cloruro de metileno. La capa organica se lavo con 15 ml de agua, se filtro para eliminar los insolubles y se concentro al vado para dar un aceite marron claro (1.35 g). La cromatograffa en columna (gel de sflice, acetato de etilo/hexano 20:80) dio 3-(3'-quinolil)acrolema (0.75 g, 42.6%) (Compuesto (9), Esquema 4) como cristales de color amarillo claro. MS(M+H+)=184; H1 NMR(ppm): 6.93 (1H, dd), 7.6 (1H, dd), 7.62 (1H, dd), 7.8 (1H, m), 7.9(1H, dd), 8.15 (1H, d), 8.32 (1H, d), 9.12 (1H, d), 9.8 (1H, d).

Paso (2): Reduccion de 3-(3'-quinolil)acroleina con borano f-butilamina (Esquema 4, Compuesto (6))

Se agrego borano f-butilamina (0.06 g, 0.7 mmol) a una solucion en agitacion de 3-(3'-quinolil)acrolema (0.32 g, 1.7 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 90 minutos, se templo con 10 ml de agua y se extrajo con 2 X 20 ml de acetato de etilo. Las capas organicas se combinaron y se lavaron con 10 ml agua y se concentraron para dar alcohol 3-(3'-quinolil)alflico (0.3 g).

Paso (3): Preparacion de f-butil carbonato de 3-(3-quinolil)-2-propen-1-ol

El alcohol 3-(3'-quinolil)alflico se trato segun el paso (3) del ejemplo 1 para obtener el compuesto del tttulo.

Ejemplo de referencia 8

Preparacion de f-butil carbonato de 3-(3-quinolil)-2-propen-1-ol

Paso (1): Preparacion de 3-(3-quinolil)-2-propenoato (Esquema 4, Compuesto (11))

Se combinaron la 3-bromoquinolina (300 g, 1.44 mmol), acrilato de etilo (168 g, 1.68 mmol), acetato de paladio(II) (32.3 g, 144 mmol), bromuro de tetrabutilamonio (478 g, 1.44 mol) y bicarbonato de sodio (483.9 g, 5.76 mol) en un balon de 5 L con agitacion aerea y 3 L de dimetilformamida (anhidra). La mezcla de reaccion se calento hasta 90 °C con manta calefactora. Despues de 30 minutos, no se detecto 3-bromoquinolina por HPLC. La reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente con un bano de hielo y se agregaron 2.65 L de acetato de etilo. La capa organica se lavo con 1500 mL de H2O. La capa acuosa se extrajo con 4 x 1 L de tolueno/acetato de etilo 1:1; despues las capas organicas combinadas se lavaron con 6 x 1 L de solucion saturada de cloruro de sodio y despues se evaporaron para dar 217.4 g (65% del producto deseado).

Paso (2): Preparacion de 3-(3-quinolil)-2-propen-1-ol (Esquema 4, Compuesto (6))

Se disolvio 3-(3-quinolil)-2-propenoato (141 g, 0.621 moles) en 2.0 L de cloruro de metileno anhidro en un balon de 5 L con agitacion aerea y se enfrio hasta -57 °C con bano de isopropanol/hielo seco. Se agrego hidruro de diisobutilaluminio (1.55 L, 1.0 M en cloruro de metileno) en una corriente lenta, manteniendo la temperatura de la mezcla de reaccion por debajo de -40 °C. Despues de 30 minutos, el ester de partida se consumio. Mientras se enfriaba con hielo seco/acetona, se agregaron gota a gota 434 mL de MeOH y se permitio que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente. Despues, se agregaron en porciones 2 L de tartrato de sodio y potasio al 10% a la solucion y la mezcla se agito durante 1 h a temperatura ambiente. Se separaron las capas. La capa organica se lavo con 2 L de solucion ac. de NaCl y se seco en MgSO4. La evaporacion dio un solido que se recristalizo de EtOAc para obtener una cantidad de 71 g (62%) de un solido ligeramente rosado.

Paso (3): Preparacion de f-butil carbonato de 3-(3-quinolil)-2-propen-1-ol (Esquema 4, Compuesto (1))

Se combinaron alcohol alflico (115.4 g, 623 mmol), dicarbonato de di-ferf-butilo (163.2 g, 748 mmol) y sulfato acido de tetrabutilamonio (6.35 g, 18.7 mmol) en 721 mL de cloruro de metileno, se enfriaron a 0-5 °C, y se les agrego hidroxido de sodio (92.7 g, 2.32 moles) en 293 mL de H2O. La reaccion se agito bajo nitrogeno y se permitio que alcanzara la temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se particiono entre H2O y cloruro de metileno (310 mL de cada uno). La capa acuosa se extrajo con otros 200 mL de cloruro de metileno. Las capas organicas combinadas se lavaron con solucion saturada de cloruro de sodio, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se evaporaron para dar 285.8 g de material crudo que se purifico por cromatograffa en gel de sflice acetato de etilo/hexanos 20/80 para dar 136.7 g (81%) de f-butil carbonato de 3-(3-quinolil)-2-propen-1-ol.

Ejemplo de referencia 9

Preparacion de f-butil carbonato de 3-(3-quinolil)-2-propen-1-ol

Un balon de tres cuellos de 1 L, equipado con agitador mecanico, sonda de temperatura J-Kem, canula de

14

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

transferencia y lmea de nitrogeno seco, se cargo con 3-(3-quinolil)-2-propenoato (18.78 g, 88.07 mmol, 1.0 equiv.) y 370 mL (19.7 mL/g) de cloruro de metileno seco. El contenido se mezclo para disolver y despues se enfrio hasta -50 ± 5 °C. Se cargo lentamente una solucion de DIBAL en tolueno (99.82 g de solucion al 25% en peso; 25.0 g de DIBAL activo, 175.78 mmol, 2.00 equiv.) en 2 horas, y la temperature se mantuvo a no mas de -45 °C durante la adicion. Se tomo una muestra de HPLC a T = 2 horas, que revelo que la reaccion se hada completado.

La reaccion se detuvo mediante adicion lenta de 19 mL de metanol, manteniendo una temperatura de no mas de -30 °C. A esto le siguio la carga de 200 mL de la solucion de tartrato de sodio y potasio al 15%, nuevamente manteniendo una temperatura de no mas de -30 °C durante la adicion. La mezcla de reaccion se calento hasta 0 °C y se agito a esa temperatura durante 1 hora. Se retiro el bano de enfriamiento y se permitio que la mezcla de reaccion alcanzara la temperatura ambiente con agitacion durante toda la noche. A la manana siguiente se retiro y se desecho la fase acuosa. La fase organica se lavo con 2 X 95 mL de agua.

Las fases organicas combinadas se enfriaron a una temperatura entre 0 y 5 °C despues se agregaron 25.0 g de anhndrido BOC (f-butiloxi-carbonilo), seguido de 1.2 g de sulfato acido de tetrabutilamonio y 55 mL de hidroxido de sodio acuoso al 25%. Se retiro el bano de enfriamiento y se permitio que la mezcla de reaccion alcanzara la temperatura ambiente, con agitacion, durante toda la noche. El analisis de HPLC a T = 16.5 horas revelo 2.2% de material de partida restante. Se cargaron otros 3.8 g de anhndrido BOC. Una nueva muestra a T = 19.5 horas revelo 0.8 % de material de partida restante. Se considero que la reaccion se hada completado. La mezcla de reaccion se filtro, y la fase acuosa se separo y se desecho. La fase organica se lavo con 2 X 95 mL de agua, despues se filtro a traves de 18.7 g de almohadilla de sflice flash. La almohadilla de sflice se lavo con 1 X 100 mL de cloruro de metileno recien preparado. El carbonato crudo se concentro por evaporacion rotatoria. Despues de lavar el aceite marron denso resultante con 75 mL de heptano, el residuo se cristalizo de 95 mL de heptano. La suspension resultante se enfrio hasta una temperatura entre 0 y 5 °C, se mantuvo a esa temperatura durante no mas de 1 una hora, se aclaro por adicion de otros 25 mL de heptano, y despues se filtro. La torta humeda se lavo con 25 mL de heptano fno recien preparado y despues se seco en un desecador de vado toda la noche.

El material seco peso 11.09 g (68.0% de rendimiento). La pureza por HPLC fue de 98.3%.

Ejemplo de referencia 10

Preparacion de f-butil carbonato de 3-(3-quinolil)-2-propen-1-ol

Un balon de tres cuellos de 1 L, equipado con agitador mecanico, sonda de temperatura J-Kem, canula de transferencia y lmea de nitrogeno seco, se cargo con 3-(3-quinolil)-2-propenoato (18.78 g, 88.07 mmol, 1.0 equiv.) y 280 mL (15 mL/g) de THF seco. El contenido se mezclo para disolver y despues se enfrio hasta -50 ± 5 °C. Se cargo lentamente una solucion de DIBAL en tolueno (102.02 g de solucion al 25% en peso; 25.5 g de DIBAL activo, 179.3 3 mmol, 2.03 equiv.) en 2 horas, y la temperatura se mantuvo a no mas de -45 °C durante la adicion. Una vez que se completo la adicion la mezcla de reaccion se calento hasta - 30 ± 5 °C. Se tomo una muestra para HPLC a T = 3 horas que revelo que la reaccion se hada completado.

La reaccion se templo mediante adicion lenta de 50 mL de agua del grifo fna, manteniendo una temperatura de no mas de -30 °C. La mezcla de reaccion se calento despues hasta 0 °C y se agito a esa temperatura durante no mas de 2 horas. Se retiro el bano de enfriamiento y se permitio que la mezcla de reaccion alcanzara la temperatura ambiente con agitacion durante toda la noche.

A la manana siguiente la mezcla de reaccion se filtro para eliminar las sales de aluminio precipitadas. Las sales se lavaron con otros 2 X 100 mL de THF recien preparado. Las fases organicas combinadas se enfriaron hasta una temperatura entre 0 y 5 °C, despues se agregaron 20.0 g de anddrido BOC, seguido de 1.1 g de sulfato acido de tetrabutilamonio y 55 mL de hidroxido de sodio acuoso al 25%. El analisis de HPLC a T = 4.74 horas revelo 8.8% de material de partida restante. Se cargaron otros 6.0 g de anddrido BOC, junto con 10 mL de hidroxido de sodio acuoso al 25%. La mezcla de reaccion se agito despues a temperatura ambiente toda la noche.

A la manana siguiente el analisis de HPLC revelo que todavfa hada presente material de partida. Fueron necesarios anhndrido BOC (16.0 gramos) y solucion de hidroxido de sodio (20 mL) adicionales para empujar la reaccion a completarse (T = 29.5 horas).

La mezcla de reaccion cruda se filtro para separar los solidos, y la fase organica restante se lavo con 2 x 50 mL de agua y 1 x 50 mL de solucion saturada de cloruro de sodio. Las fases acuosas se volvieron a extraer con 50 mL de tolueno. Las fases organicas combinadas se concentraron hasta un aceite denso. Despues de lavar el aceite marron denso resultante con 75 mL de heptano, el residuo se cristalizo de 75 mL de heptano. La suspension resultante se enfrio hasta una temperatura entre 0 y 5 °C, se mantuvo a esa temperatura durante no mas de una hora, se aclaro por adicion de otros 25 mL de heptano, y despues se filtro. La torta humeda se lavo con 25 mL de heptano fno recien preparado y despues se seco en un desecador de vado toda la noche.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

El material seco peso 16.74 g (66.6% de rendimiento). La pureza por HPLC fue de 98.9%.

Ejemplo de referencia 11

Preparacion de f-butil carbonato de 3-(3-quinolil)-2-propen-1-ol

Paso (1): Preparacion de acido 3-(3'-quinolil)-2-propenoico (Esquema 4, Compuesto (12))

Se cargaron 3-(3'-quinolil)-2-propenoato de metilo (25 g, 117 mmol) (Esquema 4, Compuesto (11)); vease el ejemplo 8, paso (1) por la preparacion) y metanol (125 mL) en un balon de tres cuellos equipado con un agitador aereo. Se disolvio hidroxido de sodio (23.5 g, 588 mmol) en agua (50 mL) y se agrego a la suspension para proporcionar una solucion homogenea. La reaccion se agito durante 1-3 horas antes de agregar mas agua (250 mL). Despues se agrego acido clorhndrico concentrado en lotes hasta que la solucion fue ligeramente acida (55-60 mL, 12 N). Esto resulto en la precipitacion de un solido blanco. El solido se aislo por filtracion y se lavo con agua y metanol. Despues el producto blanco cristalino se seco en una estufa de vacfo a temperatura ambiente. Las cantidades aisladas variaron de 20 g, 86% a 22.2 g, 95%.

Paso (2): Preparacion de 3-(3-quinolil)-2-propen-1-ol (Esquema 4, Compuesto (6))

Se cargaron acido 3-(3'-quinolil)-2-propenoico (2.5 g, 12.5 mmol) y tetrahidrofurano (50 mL) en un balon equipado con una sonda de temperatura y un agitador magnetico. La suspension se enfrio hasta 0 °C y se le agrego rapidamente 4-metilmorfolina (1.93 g, 1.9 mmol) seguido de la adicion lenta de cloroformiato de isobutilo (1.93 g, 14 mmol) en el transcurso de 30 minutos, manteniendo una temperatura interna inferior a 5 °C. Despues la mezcla se agito a 0 °C durante otra hora y despues se filtro en agua (7.5 mL) que se enfrio hasta 0 °C. La solucion de color amarillo claro se mantuvo a 0 °C y se le agrego borohidruro de sodio (1 g, 26.5 mmol), en lotes, en el transcurso de 45 minutos para mantener la temperatura por debajo de 5 °C. Luego de la adicion, la reaccion se agito 1.5 horas mas a 0 °C.

La reaccion se templo con adicion lenta de HCl 3 N (40 mL) a 0 °C. La solucion anaranjada rojiza resultante se extrajo con acetato de etilo (50 mL) para eliminar algunas impurezas. La capa acuosa acida, que contema el producto, se neutralizo con solucion saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (4 X 50 mL). Los extractos organicos combinados se secaron con sulfato de magnesio y se filtraron a traves de un tampon de gel de sflice para extraer algo del color rojo. El lfquido amarillo claro resultante se concentro para dar el alcohol crudo como un aceite anaranjado rojizo (1.87 g, 10.1 mmol, 81% de rendimiento, 90% de pureza por HPLC).

Paso (3): Preparacion de f-butil carbonato de 3-(3-quinolil)-2-propen-1-ol

Se trato el 3-(3-quinolil)-2-propen-1-ol segun el paso (3) del ejemplo 1 para obtener el f-butilcarbonato deseado. Ejemplos de referencia 12-16

Los ejemplos 12-16 se refieren a metodos para preparar f-butyl carbonate de 1-(3-quinolil)-2-propen-1-ol.

Ejemplo de referencia 12

Preparacion de f-butil carbonato de 1-(3-quinolil)-2-propen-1-ol a traves de 2-yodo-3-quinolina carboxaldehido (Esquema 5, Compuesto (II))

Paso (1): Preparacion de 2-yodo-3-quinolina carboxaldehido (Esquema 5, Compuesto (13))

Un balon de tres cuellos seco, equipado con entrada de nitrogeno, agitador aereo y condensador de reflujo, se cargo con 2-cloro-3-quinolinacarboxaldel‘ndo (20 g, 104 mmol) y CH3CN (200 ml) seguido de yoduro de sodio (39 g, 260 mmol) y HCl conc. (cat, 4 ml) y la solucion se calento a reflujo durante 6 h. La mezcla de reaccion se evaporo hasta aproximadamente un A del volumen, se vertio en agua (250 ml) y carbonato de sodio saturado (100 ml). El derivado yodado cristalizo, y se filtro y se seco al vacfo a 40 °C durante 48 hs.

Rendimiento = 21 g (71%).

Paso (2): Preparacion de f-butil carbonato de 1-(3-quinolil)-2-propen-1-ol

A una solucion de 2-yodo-3-quinolina carboxaldehido (3 g, 10.6 mmol) en THF (25 ml) a -5 °C, se le agrego bromuro de vinilmagnesio (solucion 1 M, 10.8 ml, 10.8 mmol). Se agito a esa temperatura hasta que desaparecio el material de partida, lo que tomo aproximadamente una hora. Se le agrego /V-butil litio (8.5 ml, sol. 2.5 M, 21.2 mmol) y la solucion se agito durante otros 25 min y despues se templo con f-butanol (1.63 g, 22 mmol, solo el anion C-2 se esta

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

templando). Despues se le agrego una solucion de dicarbonato de di-ferf-butilo (2.54 g, 11.6 mmol) y la solucion se agito durante 2 h a -5 °C. Despues la reaccion se trato finalmente con MTBE (60 ml) y solucion de cloruro de amonio al 10% (25 ml). La capa organica se lavo nuevamente con solucion de NaCl saturada y se concentro hasta un aceite anaranjado que cristalizo en reposo a 0 °C durante toda la noche. Se utilizo como tal para experimented de alquilacion. Rendimiento = 2.8 g (92.7%)

Ejemplo de referencia 13

Preparacion de f-butil carbonato de 1-(3-quinolil)-2-propen-1-ol a traves de la condensacion con cloruro de etinilmagnesio (Esquema 5, Compuesto (II))

Paso (1): Condensacion de quinolina-3-carboxaldehido con cloruro de etinilmagnesio

Q A A A A

(Esquema 5. Compuesto (II), en el que R es -CeCR y R es hidrogeno)

A una suspension en agitacion de quinolina-3-carboxaldeh^do (5 g, 31.8 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) a -150 °C, se le agrego cloruro de etinilmagnesio (66.8 ml, 33.4 mmol, 0.5 M en THF) a una temperatura entre -10 y -15 °C. Una solucion transparente que se formo despues de la adicion se agito a -15 °C durante 30 minutos. El analisis por HPLC mostro que la reaccion se habfa completado. Esto se transfirio mediante canula a una solucion en agitacion de dicarbonato de di-ferf-butilo (7.84 g, 41.3 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) a una temperatura entre -10 y -15 °C. La mezcla se calento hasta 10 °C en una hora. El analisis por HPLC mostro la desaparicion completa del aducto de Grignard. La mezcla de reaccion se enfrio hasta -50 °C, se diluyo con 50 ml de metil f-butil eter y se templo con una solucion de acido cftrico (8 g) en agua (45 g) a <10 °C. Despues de mezclar 30 minutos, la capa organica se lavo con 60 ml de bicarbonato de sodio saturado y

2 X 30 ml de agua. La solucion organica se filtro a traves de un lecho de auxiliares de filtracion, y el filtrado se concentro al vacte hasta obtener un aceite. El aceite se seco azeotropicamente con 2 X 50 ml de acetato de etilo para dar el aceite crudo (10.4 g). La cromatograffa en columna (gel de sflice, EtOAc/hexano 30:70) dio la fraccion pura del producto deseado (8.65 g) como un aceite amarillo claro muy viscoso. El rendimiento fue de 96.1%. MS(m/z) 284(M+H). H1 NMR (ppm, CDCla): 9.08 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8, 12 (dd, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.47 (d, 1H), 2.82 (d, 1H), 1.50 (s, 9H).

Paso (2): PreparaciQn de f-butil carbonato de 1-(3-quinolil)-2-propen-1-ol (Esquema 5, Compuesto (II), en el que R8 es -CH=CHR y R es hidrogeno)

Se desgasifico una solucion de f-butil carbonato de 1-(3-quinolil)-2-propin-1-ol (1.5 g, 5.3 mmol) en isopropanol (30 ml) y se purgo con nitrogeno dos veces. Se agrego 5% de paladio sobre carbonato de calcio envenenado con plomo (catalizador de Lindlar, (0.11 g, 0.05 mmol). La mezcla se evacuo nuevamente dos veces, y se coloco un globo de hidrogeno sobre el matraz con agitacion vigorosa a temperatura ambiente durante toda la noche. El analisis de HPLC mostro que la reaccion se habfa completado y el catalizador se separo por filtracion. El filtrado se concentro al vacte para dar un aceite (1.57 g). El aceite se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice, EtOAc/hexano 30:70) para dar el producto puro (1.41 g). El rendimiento fue de 93.3%. MS(m/z) 286(M+H)+. H1 NMR (ppm, CDCla): 8.94 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 6.27 (s, 1H), 6.05-6.18 (m, 2H), 5.30-5.45 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).

Ejemplo de referencia 14

Preparacion de f-butil carbonato de 1-(3-quinolil)-2-propen-1-ol a traves de la condensacion con bromuro de etinilmagnesio (Esquema 5, Compuesto (II))

A una solucion en agitacion de quinolina-3-carboxaldehffdo (5 g, 31.8 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) a -15 °C se le agrego bromuro de etinilmagnesio (66.8 ml, 0.5 M en THF) a una temperatura entre -10 y -15 °C. La reaccion se complete despues de 50 minutos determinado por HPLC. Esta solucion se transfirio a una solucion en agitacion de dicarbonato de di-ferf-butilo (7.84 g, 35.9 mmol) en THF (10 ml) a una temperatura entre -10 y -15 °C. Despues de la transferencia, se permitio que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente. Se determino que la reaccion se habfa completado a las 3 horas por HPLC. La mezcla se volvio a enfriar hasta -50 °C, se diluyo con 50 ml de metil f-butil eter y se templo con una solucion de acido cftrico (8 g) en agua (45 ml) a <10 °C. Despues la capa organica se lavo con 60 ml de bicarbonato de sodio saturado y 200 ml de agua. Despues de la filtracion, la capa organica se concentro hasta sequedad y se seco azeotropicamente con 2 X 50 ml de acetato de etilo para dar un aceite marron (9.5 g). La cromatograffa en columna (gel de sflice, EtOAc/hexano 30:70) dio el producto puro (8.45 g). El rendimiento fue de 93.4%.

El producto obtenido de esta reaccion es identico a la del cloruro de etinilmagnesio. El producto se puede reducir para proporcionar el f-butil carbonato de 1-(3-quinolil)-2-propen-1-ol por los metodos descritos en el ejemplo 13, paso (2).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

Ejemplo de referencia 15

Preparacion de f-butil carbonato de 1-(3-quinolil)-2-propen-1-ol a traves de la condensacion con cloruro de vinilmagnesio (Esquema 5, Compuesto (II))

A una solucion en agitacion de quinolina^-carboxaldehndo (3 g, 19.1 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) a -10 °C, se le agrego solucion de cloruro de vinilmagnesio en THF (11.3 ml, 15% en peso, d = 0.975 g/mL) a una temperatura entre -5 y -10 °C. Al final de la adicion, el analisis por HPLC mostro que la reaccion se habfa completado. Esta solucion marron se transfirio mediante canula a una solucion en agitacion de dicarbonato de di-ferf-butilo (4.4 g, 22.9 mmol) en THF (10 ml) a una temperatura entre -10 y -15 °C. Despues de la transferencia, la reaccion se calento hasta 0-5 °C durante 1 hora. La mezcla se volvio a enfriar hasta -10 °C, se diluyo con 60 ml de metil f-butil eter y se templo con una solucion de acido cftrico (4.8 g, 22.9 mmol) en agua (27 ml) a <5 °C. Despues de mezclar 5 horas, la capa organica se separo y se lavo con 30 ml de bicarbonato de sodio al 7%, 2 X 30 ml de agua, se filtro y el filtrado se concentro al vacfo hasta obtener un aceite marron claro (5.5 g). La cromatograffa en columna (gel de sflice, EtOAc/hexano 20:80) del producto crudo dio carbonato puro (4.3 g). El rendimiento fue de 79.0%.

Los datos del espectrales de este material son compatibles con los obtenidos por reduccion del carbonato de etinilo.

Ejemplo de referencia 16

Preparacion de f-butil carbonato de 1-(3-quinolil)-2-propen-1-ol a traves de la condensacion con bromuro de vinilmagnesio (Esquema 5, Compuesto (II))

Una solucion de quinolina^-carboxaldehndo (2 g, 12.7 mmol) en THF (10 ml) se enfrio hasta -20 °C, y se le agrego bromuro de vinilmagnesio 1 M (12.7 ml, 12.7 mmol) a una temperatura entre -15 y -20 °C. Al final de la adicion, la reaccion se habfa completado. Esta solucion marron se transfirio a una solucion de dicarbonato de di-ferf-butilo (3.6 g, 16.5 mmol) en THF (10 ml) a -30 °C. La solucion se calento gradualmente hasta temperatura ambiente y se agito durante 2 horas. La mezcla se volvio a enfriar hasta -50 °C, y se templo con una solucion de acido cftrico (3.2 g) en 18 g de agua a una temperatura entre -5 y 5 °C. Despues de una hora de agitacion, la capa organica se lavo con 20 ml de bicarbonato de sodio al 7% y 2 X 20 ml de agua. La capa organica se concentro hasta sequedad y se sometio a cromatografta en columna de gel de sflice para dar el producto puro (2.1 g). El rendimiento fue de 57.9%.

Ejemplos 17-20

Los ejemplos 17-20 ilustran metodos para preparar un quinolina-3-carboxaldel"ndo, que se puede utilizar como producto intermedio en la smtesis de compuestos de carbonato o carbamato de formula general (I), (II) o (III). El quinolina^-carboxaldehftdo preparado, se trata segun las smtesis descritas en los esquemas 5 y 7 segun se detalla en la descripcion y los ejemplos de este documento para proporcionar los compuestos de carbonato o carbamato deseados.

Ejemplo 17

Preparacion de quinolina-3-carboxaldehido

Paso 1: Preparacion de 2-cloro-quinolina-3-carboxaldehido dimetilacetal (Esquema 6, Compuesto (16))

Un balon de tres cuellos de 250 mL, equipado con agitador mecanico, controlador de temperatura, manta calefactora, condensador de reflujo y lmea de nitrogeno seco, se cargo con quinolina-2-cloro-3-carboxaldel'ndo (11.7 g, 61.06 mmol) y 120 mL de metanol. La reaccion se calento a reflujo durante una hora. La reaccion se monitoreo por cromatograffa en capa delgada (acetato de etilo/heptano 40:60), que mostro que la conversion en acetal se habfa completado despues de una hora. La solucion del producto se uso directamente para la deshalogenacion en el paso 2.

Paso 2: Preparacion de quinolina-3-carboxaldehido dimetilacetal (Esquema 6, Compuesto (17))

Una solucion de 2-cloro-quinolina-3-carboxaldel'ndo dimetilacetal se cargo en un segundo recipiente que contema 0.7 g de 10% de Pd sobre carbon (humedecido 50%) y carbonato de potasio (12.5 g, 90.44 mmol). El recipiente de reaccion se evacuo y despues se lleno con hidrogeno gas (3x) a 1 atmosfera. Despues de completar la reaccion, el catalizador se separo por filtracion y se lavo con metanol. El solvente se elimino por evaporacion rotatoria. El residuo oleoso se disolvio en 120 mL de acetato de isopropilo y se lavo 3 veces con 60 mL de agua. La fase organica se concentro despues hasta lograr un aceite por evaporacion rotatoria, para obtener el producto como un aceite (12.4 g, 100%). MS: M/Z 204 (M+H+); 1H NMR (CDCla, 6) 3.40 (s, 6H), 5.65 (broad s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.86 (dd, 1 H), 8.13 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.99 (d, 1H).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

Paso 3: Preparacion de quinolina-3-carboxaldehido (Compuesto (15))

Un balon de tres cuellos de 250 mL equipado con agitador mecanico, controlador de temperatura, manta calefactora, condensador de reflujo y lmea de nitrogeno seco, se cargo con 4.5 g de acetal crudo, 30 mL de isopropanol y 22 mL de acido formico al 88%. Esta mezcla se calento a reflujo y se monitoreo por cromatograffa en capa delgada (acetato de etilo/heptano 40:60). Despues de completada la reaccion, la mezcla se concentro por evaporacion rotatoria. El residuo se particiono entre porciones de 50 mL de acetato de etilo y bicarbonato de sodio al 5%. Despues de desechar la fase acuosa, la fase organica se lavo con 1 x 50 mL de agua. La fase organica se concentro despues hasta obtener un aceite por evaporacion rotatoria. El producto crudo se disolvio en heptano caliente, se filtro a traves de celite para eliminar una pequena cantidad de residuo oleoso y despues se concentro para obtener un solido amarillo claro por evaporacion rotatoria (86%). MS: M/Z 158 (M+H+); Yl NMR (CDCh, 6) 7.68 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 8.0 (dd, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.64 (d, 1H), 9.48 (d, 1H), 10.26 (s, 1H).

Ejemplo 18

Preparacion de quinolina-3-carboxaldehido

Paso (1): uinolina-2-cloro-3-carboxaldehido dimetilacetal (Esquema 6, Compuesto (16))

A una solucion en agitacion de quinolina-2-cloro-3-carboxaldel'ndo (5 g, 26 mmol) en metanol (150 ml) a temperatura ambiente, se le hizo burbujear acido clorhfdrico gas (1.7 g, 46.6 mmol). La solucion se agito a temperatura ambiente durante 25 minutos. La reaccion se completo, determinado por HPLC. Se agrego NaHCO3 (4.7 g, 56 mmol) al matraz de reaccion en porciones y se agito durante otros 10 minutos. El precipitado solido se separo por filtracion, el filtrado se concentro en un rotavapor para dar un aceite. El residuo oleoso se redisolvio en acetato de etilo (75 ml), se lavo con H2O (30 ml) y se concentro hasta obtener el producto como un aceite (6.2 g, 100%). MS: M/Z 238 (M+H+); 1H NMR (CDCla, 6) 3.45 (s, 6H), 5.72 (d, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.85 (dd, 1H), 8.25 (dd, 1H), 8.42 (s, 1H); 13C NMR (6) 54, 100.4, 126.8, 127.3, 128.1, 128.2, 129.2, 130.0, 137.2, 147.4, 149.3.

Paso (2): Preparacion de quinolina-3-carboxaldehido

El quinolina-2-cloro-3-carboxaldel'ndo dimetilacetal anterior se trato segun los pasos (2) y (3) del ejemplo 17 para obtener quinolina-3-carboxaldehndo.

Ejemplo 19

Preparacion de quinolina-3-carboxaldehido

Paso (1): Preparacion de quinolina-3-carboxaldehido dimetilacetal (Esquema 6, Compuesto (16))

Una mezcla de quinolina-2-cloro-3-carboxaldel'ndo acetal (0.8 g, 3.4 mmol), trietilamina (0.69 g, 6.8 mmol) y 10% de paladio sobre carbon (0.05 g, humedecido 50%) en metanol (15 ml) se purgo con nitrogeno y se evacuo. Se coloco un globo de hidrogeno sobre el matraz de reaccion, y la mezcla se agito vigorosamente a temperatura ambiente durante 15 h. El analisis por HPLC mostro que no quedaba material de partida. La mezcla resultante se desgasifico y se purgo dos veces con nitrogeno. El catalizador se separo por filtracion y se enjuago con metanol. El filtrado y el enjuague se combinaron y se concentraron hasta obtener un aceite. El aceite se disolvio en acetato de etilo (25 ml) y se lavo con agua (20 ml). La capa de acetato de etilo se concentro hasta obtener un aceite que se purifico por cromatograffa en columna (EtOAc/hexano 30:70) para dar quinolina-3-carboxaldel'ndo dimetilacetal puro (0.55 g, 80.4%).

Paso (2): Preparacion de quinolina-3-carboxaldehido

El quinolina-3-carboxaldel'ndo dimetilacetal anterior se trato segun el paso (3) del ejemplo 8 para obtener quinolina- 3-carboxaldehndo.

Ejemplo 20

Preparacion de quinolina-3-carboxaldehido

Paso (1): Preparacion de quinolina-3-carboxaldehido dimetilacetal (Esquema 6, Compuesto (16))

Se disolvio quinolina-2-cloro-3-carboxaldel'ndo (1.0 g, 5.2 mmol) en metanol (20 ml) y se calento a reflujo durante 1.5 h. A esta solucion se le agrego 10% de paladio sobre carbon (100 mg) y formiato de amonio (1.65 g, 26 mmol) y se calento a reflujo durante dos horas para formar quinolina-3-carboxaldehfdo dimetilacetal (>99%).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

Paso (2): Preparacion de quinolina-3-carboxaldehido

El quinolina^-carboxaldehudo dimetilacetal anterior se trato segun el paso (3) del ejemplo 8 para obtener quinolina- 3-carboxaldehudo.

Ejemplos de referencia 21-22

Los ejemplos 21-22 ilustran metodos para preparar derivados de formula (I) a partir de quinolina-3-carboxaldehndo. Ejemplo de referencia 21

Preparacion de f-butil carbonato de 3-(3-quinolil)-2-propen-1-ol a traves de la condensacion de quinolina-3- carboxaldehido con acetato de etilo (Esquema 7, Compuesto (II))

Paso (1): ondensacion de quinolina-3-carboxaldehido con acetato de etilo

A un balon de 50 mL equipado con agitacion magnetica y lmea de nitrogeno seco se le agregaron 1.1 g (7.0 mmol) = 1.0 equiv.) de quinolina-3-carboxaldehndo y 11.0 mL de acetato de etilo. Esto se mezclo para disolver y la solucion resultante se enfrio hasta 0-5 °C en un bano de hielo/agua.

A esta solucion se le cargaron 1.03 g (8.4 mmol = 1.2 equiv.) de f-butoxido de potasio en una sola porcion. Se agito continuamente la mezcla a 0-5 °C. El analisis por TLC a t = 2 h revelo que la reaccion se habfa completado. Despues se cargo acido acetico (506 mg = 8.4 mmol = 1.2 equiv.) para neutralizar la base. Despues esta mezcla se lavo con solucion de bicarbonato de sodio al 5% hasta que la fase acuosa permanecio basica. La mezcla se diluyo con acetato de etilo segun fue necesario para auxiliar en el lavado. Despues la fase organica se concentro por evaporacion rotatoria para producir 1.1 g del producto crudo. El material crudo se puede recristalizar de acetato de etilo al 10%/heptano.

Paso (2): Preparacion de f-butil carbonato de 3-(3-quinolil)-2-propen-1-ol

Se trato el 3-(3-quinolil)-2-propenoato de etilo segun los pasos (1) - (3) del ejemplo 7 para obtener f-butilcarbonato de 3-(3-quinolil)-2-propen-1-ol.

Ejemplo de referencia 22

Preparacion de f-butil carbonato de 3-(3-quinolil)-2-propen-1-ol a traves de la condensacion de quinolina-3- carboxaldehido

Paso (1): Preparacion de 3-(3-quinolil)propenal (Esquema 7, Compuesto (9))

Un balon de 500 mL equipado con agitador mecanico, embudo de goteo y bano de temperatura, se cargo con 30.9 g (0.2 mol) de quinolina-3-carboxaldehndo y acetaldehfdo (50 mL). La mezcla se enfrio hasta -10 °C y se le agrego gota a gota una solucion de hidroxido de sodio (500 mg) en metanol (8 mL) manteniendo la temperatura por debajo de 10 °C. La mezcla se agito a 0 °C durante 30 min. Se le agrego anhfdrido acetico (50 mL) y la mezcla se calento hasta 70 °C (se elimino el acetato de metilo formado en la reaccion). Despues de 1 hora, la mezcla se enfrio hasta 30 °C y se le agregaron 100 mL de HCI 3 N (50 mL de HCI conc. en 100 mL de agua). La mezcla se calento hasta 80 °C durante 45 min y se neutralizo con solucion de carbonato de sodio al 10%. (La capa organica, que contema el producto, se controlo por TLC, sistema de acetato de isopropilo, visualizacion bajo UV corta). Al final de la reaccion, la mezcla se enfrio hasta <30 °C, se diluyo con 200 mL de agua y se lavo con 2 X 150 mL de acetato de isopropilo. Despues a la capa acuosa se le agrego acetato de isopropilo (500 mL) y el pH se llevo a >8 por neutralizacion con carbonato de sodio. La capa organica se separo y se concentro a un volumen pequeno hasta que el producto comenzo a cristalizar. La mezcla se agito durante 30 min, se filtro y se seco para dar 18.5 g de producto como un solido amarillo claro. Se recogio una segunda cosecha (5.4 g) por concentracion de licor madre y filtracion del producto solido seguido de lavado con MTBE (25 mL). Rendimiento total: 23.9 g (66%). El analisis de NMR del producto fue compatible con la estructura propuesta.

Paso (2): Preparacion de 3-(3-quinolil)-2-propen-1-ol (Esquema 7, Compuesto (3))

Una mezcla de 3-(3-quinolil)propenal (10 g, 54.6 mmol) en metanol (50 mL) se enfrio hasta 0 °C y a esta mezcla se le cargo borohidruro de sodio (1.03 g, 27 mmol) en pequenas porciones manteniendo la temperatura por debajo de 10 °C. Despues de completar la adicion, la mezcla se agito a 23 °C durante 90 min hasta que la reaccion se completo monitoreada por TLC (acetato de isopropilo, visualizacion bajo UV). A la mezcla, se le agrego solucion saturada de cloruro de amonio (20 mL) y la mezcla se agito durante una hora. Despues la mezcla se concentro al

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

vado a 45 °C para eliminar el metanol. El producto se extrajo en acetato de isopropilo (150 mL), y el solvente se evaporo al vado hasta sequedad. El producto se trituro con MTBE (40 mL), se filtro, se lavo con MTBE (10 mL) y se seco para dar 3-(3-quinolil)-2-propen-1-ol (6.6 g, 65.4%) como un solido amarillo claro. El analisis de NMR del producto fue compatible con la estructura propuesta.

Ejemplos 23-27

Los ejemplos 23-27 se refieren a metodos para preparar derivados de carbamato de formula general (I). Los derivados de 3-(3-quinolil)-2-propin-1-ol se pueden usar para obtener los derivados de carbamato de propenilo de la formula general.

Ejemplo 23

Preparacion de diciclohexil carbamato de 3-(3-quinolil)-2-propin-1-ol (Esquema 1, Compuesto (I))

Un balon de tres cuellos seco, equipado con entrada de nitrogeno y agitador aereo, se cargo con 3-(3-quinolil)-2- propin-1-ol (1 g, 5.4 mmol) en THF (10 ml) y la solucion se enfrio hasta 0 °C. Despues se le agrego f-butoxido de potasio (0.67 g, 5.9 mmol) seguido de cloruro de diciclohexilcarbamoilo (1.32 g, 5.4 mmol). La mezcla se agito durante 2 horas a 0 °C y despues se permitio que alcanzara la temperatura ambiente en un penodo de 6 horas momento en el que se determino que la reaccion se habfa completado. La mezcla de reaccion se trato finalmente con MTBE (50 ml) y NH4Cl al 10% (25 ml) y las capas organicas se concentraron hasta obtener un aceite. La pureza comparada con el estandar fue de 94%, se uso tal cual. Rendimiento = 2 g (95%).

Ejemplo 24

Preparacion de difenil carbamato de 3-(3-quinolil)-2-propin-1-ol (Esquema 1, Compuesto (I))

Un balon de tres cuellos seco, equipado con entrada de nitrogeno y agitador aereo, se cargo con 3-(3-quinolil)-2- propin-1-ol (5 g, 27 mmol) en THF (50 ml) y la solucion se enfrio hasta 0 °C. Despues se le agrego f-butoxido de potasio (3.6 g, 32 mmol) seguido de cloruro de difenilcarbamoilo (6.9 g, 29.7 mmol). La mezcla se agito durante 2 horas a 0 °C y despues se permitio que alcanzara la temperatura ambiente en un penodo de 6 horas momento en el que se determino que la reaccion se habfa completado. La mezcla de reaccion se trato finalmente con MTBE (100 ml) y NH4Cl al 10% (50 ml) y se concentro hasta un % del volumen. Se le agrego heptano (75 ml) y el producto se cristalizo. Rendimiento = 8.3 g (80 %).

Ejemplo 25

Preparacion de diisopropil carbamato de 3-(3-quinolil)-2-propin-1-ol (Esquema 1, Compuesto (I))

Un balon de tres cuellos seco, equipado con entrada de nitrogeno y agitador aereo, se cargo con 3-(3-quinolil)-2- propin-1-ol (2 g, 10.8 mmol) (Esquema 1, Compuesto (3)) en THF (20 ml) y la solucion se enfrio hasta 0 °C. Despues se le agrego f-butoxido de potasio (1.34 g, 11.9 mmol) seguido de cloruro de diisopropilcarbamoilo (1.65 g, 11.9 mmol). La mezcla se agito durante 2 h a 0 °C y despues se permitio que alcanzara la temperatura ambiente en un penodo de 6 horas momento en el que se determino que la reaccion se habfa completado. La mezcla de reaccion se trato finalmente con MTBE (50 ml) y NH4Cl al 10% (25 ml) y se concentro hasta obtener un aceite anaranjado. Rendimiento = 3.3 g (100 %)

Ejemplo 26

Preparacion de morfolina carbamato de 3-(3-quinolil)-2-propin-1-ol (Esquema 1, Compuesto (I))

Un balon de tres cuellos seco, equipado con entrada de nitrogeno y agitador aereo, se cargo con 3-(3-quinolil)-2- propin-1-ol (2 g, 10.8 mmol) (Esquema 1, Compuesto (3)) en THF (20 ml) y la solucion se enfrio hasta 0 °C. Despues se le agrego f-butoxido de potasio (1.34 g, 11.9 mmol) seguido de clorhidrato de morfolina (1.95 g, 13 mmol). La mezcla se agito durante 2 horas a 0 °C y despues se permitio que alcanzara la temperatura ambiente en un penodo de 6 horas momento en el que se determino que la reaccion se habfa completado. La mezcla de reaccion se trato finalmente con MTBE (50 ml) y NH4Cl al 10% (25 ml), se concentro hasta obtener un aceite anaranjado y se purifico por cromatograffa en columna usando heptano y acetato de etilo como eluyente. Se obtuvo un total de 1.4 g como fraccion pura (100%). Rendimiento = 1.4 g (44 %)

Ejemplo 27

Preparacion de imidazol carbamato de 3-(3-quinolil)-2-propen-1-ol (Esquema 1, Compuesto (I))

5

10

15

20

25

30

Un balon de tres cuellos seco, equipado con entrada de nitrogeno y agitador magnetico, se cargo con 3-(3-quinolil)- 2-propen-1-ol (5 g, 27 mmol) (Esquema 1, Compuesto (3)) en CH2Cl2 (50 ml), se le agrego carbonildiimidazol (4.82 g, 29.7 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 8 h. La mezcla de reaccion se trato finalmente templando con NH4Cl al 10% (25 ml) y se concentro hasta un % del volumen. Se le agrego heptano (50 ml) y el producto cristalizo. Rendimiento = 7.2 g (95.5 %)

Ejemplo de referencia 28

El ejemplo 28 ilustra un metodo para preparar un compuesto de carbonato de alilo de formula general (I).

Ejemplo de referencia 28 Preparacion de t-butil carbonato de alilo

Un balon de 3 cuellos de 3 L, equipado con agitacion magnetica, un adaptador de entrada de nitrogeno y un embudo de adicion de igualacion de presion, se cargo con alcohol alflico (149.5 g, 2.57 mol), dicarbonato de di-ferf-butilo (510 g, 2.34 mol) y CH2Cl2 (1200 mL) y se enfrio hasta 0 °C. Se agrego gota a gota una solucion a 0 °C de NaOH (ac.) al 30% (1000 mL, 7.5 mol, 3.2 equiv.) a la solucion en agitacion rapida, a una velocidad tal que la temperatura interna no se elevo por encima de 20 °C (aproximadamente 1 hora). La mezcla de reaccion se agito a 20 °C durante 2 horas antes del tratamiento final.

La mezcla de reaccion cruda se particiono entre 1 L de agua y 500 mL de CH2Cl2. La capa organica se separo, se lavo con 1 L de agua y 1 L de solucion de NaCl saturada, se seco en MgSO4, se filtro y se redujo hasta sequedad al vado, para producir aproximadamente 300 g de un aceite amarillo. El producto crudo se purifico por destilacion fraccionada, p.eb. 96 °C a 70 mm de Hg, para obtener el producto como un aceite incoloro, 250.3 g (68%). El producto tuvo un p.eb. de 96 °C a 70 mm de Hg. 1H NMR (CDCh, 300 MHz): d 5.95 (m, 1H), 5.3 (aparent cuartete de cuartete El, 2H), 4.55 (aparent doblete de tripletes, 2H), 1.49 (s, 9H). 13C NMR (CDCla, 75 MHz): d 153.1, 131.9, 118.3, 81.9, 67.4, 27.6. MS(NHa, CI): 176(M+NH4)+. Anal calc. para CbH-mOs: C, 60.73; H, 8.92. Encontrado: C, 60.95; H, 8.96.

Claims (2)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   REIVINDICACIONES

   1. Un proceso para preparar un compuesto de formula

   R1-CH=CHCH2OC(O)-X-R2 (I),

   en el que X es -NR3;

   R1 es quinolina opcionalmente sustituida con uno o mas sustituyentes elegidos entre:

   (i) alquilo,

   (ii) alcoxi,

   (iii) arilo,

   (iv) nitro, y

   (v) halo;

   R2 es Ci-Cio-alquilo; y

   R3 es hidrogeno o Ci-C6-alquilo; o R2 y R3 juntos forman un anillo aromatico o no aromatico; que comprende los pasos de:

   (a) preparar un compuesto de formula R1-CH= CHCH2OR4, en el que R4 is hidrogeno o un grupo protector de hidroxilo;

   (b) desproteger opcionalmente el compuesto obtenido en el paso (a); y

   (c) hacer reaccionar el compuesto de formula R1-CH=CHCH2OH con un reactivo de acilacion.

   (Cancelada)
2. 2. Un compuesto de formula:

   R1-CH=CH-CH2OH; en el que R1 es quinolina sustituida con uno o mas sustituyentes elegidos entre, (iv) nitro.