ES2590753T3 - Proceso para la preparación de esteroides 17-sustituidos - Google Patents

Proceso para la preparación de esteroides 17-sustituidos Download PDF

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ES2590753T3 ES12774995.0T ES12774995T ES2590753T3 ES 2590753 T3 ES2590753 T3 ES 2590753T3 ES 12774995 T ES12774995 T ES 12774995T ES 2590753 T3 ES2590753 T3 ES 2590753T3
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Patricia Poirier
Massimiliano Forcato
Tony Pintus
Livius Cotarca
Sébastien MEUNIER
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Abstract

Un proceso para la preparación de abiraterona que comprende: a) realizar la triflación de un compuesto de fórmula**Fórmula** en presencia de una base para proporcionar un compuesto de fórmula**Fórmula** b) poner en contacto el compuesto bruto de fórmula (VI) con un derivado 3-piridil borano en condiciones de acoplamiento cruzado de Suzuki para proporcionar el éster 3β-formiloxi de abiraterona de fórmula**Fórmula** c) hidrolizar el éster 3β-formiloxi de abiraterona bruto de fórmula (VII); y d) aislar la abiraterona resultante de un disolvente alcohólico.

Description

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DESCRIPCION
Proceso para la preparacion de esteroides 17-sustituidos
La presente invencion se refiere a un proceso para la preparacion de esteroides 17-sustituidos y, mas particularmente, a un metodo mejorado de smtesis de abiraterona o derivados de la misma en un alto rendimiento y pureza por medio de un intermedio clave 3p-formiloxi.
Antecedentes de la invencion
El acetato de abiraterona, designado qmmicamente como acetato de (3p)-17-(3-piridinil)-androsta-5,16-dien-3-il de formula
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es un profarmaco que se convierte in vivo en abiraterona, 17-(3-piridil)-androsta-5,16-dien-3p-ol.
La abiraterona es un potente inhibidor del citocromo P450-i7a de ser humano, una enzima diana potencial en el tratamiento del carcinoma prostatico dependiente de hormonas.
El acetato de abiraterona es el ingrediente activo del farmaco aprobado (Zytiga®) que se administra en una forma de dosificacion oral solida (comprimido de 250 mg).
El Zytiga® en combinacion con prednisona esta indicado para el tratamiento de pacientes con cancer de prostata resistente a la castracion (CPRC) metastasico que han recibido quimioterapia previa que contema docetaxel.
La literatura informa de varios procesos para la preparacion de abiraterona o derivados de la misma.
Las aproximaciones sinteticas de la abiraterona en general comienzan a partir de un sustrato 3-acetato de dehidroepiandrosterona.
La abiraterona se ha descrito en primer lugar en la solicitud de patente EP 0633893 (BTG International Ltd.) abarcando los 16,17-eno-17-(3-piridil) esteroides como una clase de compuestos utiles en el tratamiento de trastornos dependientes de androgenos y/o estrogenos. El documento EP 0633893 informa de dos rutas sinteticas que comprenden reemplazar un residuo 17-oxo cetona en su forma enol mediante un grupo saliente en una reaccion de acoplamiento cruzado catalizada por un complejo de paladio con un compuesto de boro sustituido con un anillo de piridilo. Dicho reemplazamiento puede ser a traves de un triflato de enol o un derivado halo esteroideo. Particularmente, en el trabajo experimental espedfico, el acetato de abiraterona se prepara a partir de un sustrato 3- acetato de dehidroepiandrosterona a traves de una triflacion en presencia de 2,6-di-t-butil-4-metilpiridina; el intermedio triflato se purifica mediante cromatograffa en columna para separar la impureza sin reaccionar y trieno y despues se afsla del hexano. El resto piridina se inserta en el nucleo esteroide mediante un acoplamiento cruzado catalizado por paladio del derivado triflato de enol usando dietil-(3-piridil)-borano en THF acuoso con carbonato de sodio como activador nucleofilo. Se requiere, de nuevo, cromatograffa para proporcionar el compuesto deseado. Sin embargo, se ha observado que el rendimiento total del proceso es bajo (en torno al 48 %) y la cromatograffa parece ser la unica herramienta capaz de proporcionar un producto esencialmente puro que despues se cristaliza a partir de disolventes apolares y, opcionalmente, se usa en las aguas abajo del proceso.
El documento EP 0721461 (BTG International Ltd.) describe un metodo mejorado para la preparacion de (3p)-aciloxi- 16,17-eno-17-(3-piridil) esteroides; especialmente, el compuesto preferido (3p)-acetoxi-17-(3-piridil)-androsta-5,16- dieno se prepara a traves de un intermedio yoduro de vinilo usando los compuestos (3p)-hidroxi sin proteger como sustrato. La solicitud informa de que los triflatos son materiales de partida caros y por lo tanto es deseable una ruta alternativa; ademas, la reaccion de triflacion tiene que llevarse a cabo en el 3-acetato como grupo protector, hidrolizandose despues, dicho 3-acetato, al 3-ol en una etapa separada. Sin embargo, el rendimiento total estimado comenzando a partir de dehidroepiandrosterona es bajo (en torno al 41 %) y, principalmente, se requiere una
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purificacion final mediante cromatograffa en fase inversa.
El documento WO 2006/021776 (BTG International Ltd.) describe unas formas de sales innovadoras de esteres de acilo C2-C4 de abiraterona o un derivado de las mismas y un proceso para la preparacion de abiraterona o una sal o derivado de la misma. La solicitud proporciona un metodo alternativo en el que una sal del compuesto deseado se recupera de un disolvente adecuado; de manera operativa, el producto de la reaccion del triflato se usa en el acoplamiento de Suzuki sin purificar. El aislamiento de la sal se destina a eliminar el subproducto no deseado (trieno) asf como el material de partida sin reaccionar que permanece en la solucion para simplificar el proceso de purificacion; deben evitarse las etapas de cromatograffa costosas y que consumen mucho tiempo. La sal preferida es metanosulfonato de acetato de abiraterona que, preferentemente, se recupera de metil terc-butil eter.
El documento WO 2006/021777 (BTG International Ltd.) describe un proceso para la preparacion de abiraterona o esteres de acilo C2-C4 de abiraterona o un derivado de los mismos que comprende un etapa de triflacion en la que una cetona de formula (II) se convierte en un triflato de formula (III):
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donde R' es hidrogeno o un grupo acilo inferior que tiene de 2 a 4 atomos de carbono; llevandose a cabo la etapa de triflacion en presencia de una base que comprende una amina terciaria o heterodclica de manera que el pKa del acido conjugado a 25 °C esta en el intervalo de 5,21 a 12. La solicitud informa de que la tecnica anterior conocida recomienda el uso de 2,6-di-terc-butil-4-metilpiridina en la etapa de triflacion dado que las bases simples pueden conducir a la formacion de un subproducto no deseado. De manera particular, los inventores observaron que usando una 2,6-di-terc-butil-4-metilpiridina especifica cuando se realizo la triflacion del sustrato protegido acilo inferior, se produjo la eliminacion del acido proporcionando un subproducto trieno no deseado de formula
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Las etapas posteriores de acoplamiento asf como de aislamiento del acetato de abiraterona se llevan a cabo siguiendo las ensenanzas de la solicitud internacional WO 2006/021776 anterior. Sin embargo, el rendimiento total estimado del proceso comenzando a partir de 3-acetato de dehidroepiandrosterona es muy bajo (en torno al 32 %) con una pureza en torno al 97 %; el aislamiento como, entre otras cosas, sal de mesilato implica una neutralizacion adicional y opcionalmente una/s etapa/s de cristalizacion con una perdida adicional en el rendimiento.
Ademas, la solicitud china CN 101768199 divulga los polimorfos A, B, C y D de acetato de abiraterona; los metodos de preparacion de dichos polimorfos comprenden la recristalizacion de acetato de abiraterona que se separa y purifica mediante una columna cromatografica en diferentes disolventes.
Fin de la invencion
Como resultado de la tecnica anterior con el fin de preparar derivados de 16,17-eno-17-(3-piridil) esteroides se han propuesto varios metodos.
Sin embargo, parece que dichos metodos son pobres en rendimiento, diffciles de escalar y/o particularmente costosos.
En general, ninguno de estos metodos parece ser adecuado para una aplicacion industrial fiable y economica sufriendo un coste e inconvenientes de procedimiento significativos.
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En particular, los procesos para la abiraterona comunmente conducen a subproductos espedficos que son diffciles de retirar mediante tecnicas convencionales al igual que provocan el uso de sistemas cromatograficos poco atractivos en tanto que se informa en la literatura de rendimientos pobres y un perfil de pureza bajo.
Por tanto, sena deseable estudiar metodos alternativos eficaces para la preparacion de abiraterona pura con buenos rendimientos y en condiciones mas favorables desde el punto de vista de la aplicacion industrial.
Adicionalmente sena deseable obtener un ingrediente activo altamente puro y limitar la formacion de subproductos no deseados.
Sumario de la invencion
Hoy en dfa, sorprendentemente, se ha encontrado una smtesis facil y eficiente de abiraterona a traves de un intermedio clave 3p-formiloxi que permite superar los inconvenientes de los procesos descritos en la tecnica anterior.
Descripcion detallada de la invencion
Por lo tanto, un objeto de la presente invencion es un proceso para la preparacion de abiraterona que comprende:
a) realizar la triflacion de un compuesto de formula
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en presencia de una base para proporcionar un compuesto de formula
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b) poner en contacto el compuesto bruto de formula (VI) con un derivado 3-piridil borano en condiciones de acoplamiento cruzado de Suzuki para proporcionar el ester 3p-formiloxi de abiraterona de formula
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c) hidrolizar el ester 3p-formiloxi de abiraterona bruto de formula (VII); y
d) aislar la abiraterona asf obtenida de un disolvente alcoholico.
La dehidroepiandrosterona (de aqrn en adelante DHEA) es un intermedio bien conocido disponible en el mercado en la preparacion de esteroides o analogos de los mismos, cuya preparacion se describe extensamente en la tecnica.
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De acuerdo con la invencion la DHEA se protege como ester 3-formiloxi de DHEA de formula (V) mediante tecnicas conocidas. Por ejemplo, el ester 3-formiloxi de DHEA se obtiene en un rendimiento cuantitativo haciendo reaccionar DHEA con acido formico a temperatura ambiente; el procedimiento de preparacion proporciona una capa organica que puede usarse en la triflacion posterior de la Etapa a).
Etapa a:
El compuesto triflato de formula (VI) se prepara haciendo reaccionar el ester 3-formiloxi de DHEA de formula (V) con un ester enolico formando un derivado de acido trifluorometanosulfonico en presencia de una base de acuerdo con tecnicas conocidas.
Las reacciones de triflacion son bien conocidas por los expertos en la materia, particularmente, la activacion del enol esteroideo espedfico de acuerdo con la invencion se describe bien en la tecnica. De manera operativa, se anaden simultaneamente antndrido trifluorometanosulfonico y una base a una solucion del ester 3-formiloxi de DHEA de formula (V) en presencia de un disolvente organico a temperatura ambiente (aproximadamente 20-25 °C). Tras 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla se inactiva preferentemente con NaBCO3 saturado.
El ester enolico preferido que forma el derivado de acido trifluorometanosulfonico es antndrido trifluorometanosulfonico.
Las bases preferidas de acuerdo con la invencion son trietilamina, 2,6-lutidina y metilimidazol.
Preferentemente, la etapa de triflacion se lleva a cabo en presencia de un disolvente organico. Los disolventes preferidos son disolventes hidrocarburos, mas preferentemente hidrocarburos clorados, prefiriendose cloruro de metileno.
Dichas reacciones suceden con un tasa de conversion del 80-85 %, obteniendose una mezcla de derivado triflato (rendimiento molar: 70 %-75 %) y 3-formiloxi de DHEA sin reaccionar (rendimiento molar del 15 %-20 %).
La impureza de la etapa principal, el derivado trieno, se mantiene a un nivel muy bajo (<3 % en % en area por HPLC).
En una realizacion preferida de la invencion, se usa 3-formiloxi de DHEA y se anade simultaneamente con 1 equivalente de una base organica y 1,1 equivalentes de antndrido tnflico. Dichas condiciones permiten tanto una conversion optima del formiato de DHEA como una alta pureza del intermedio triflato bruto.
Ademas, se ha observado que diluyendo la mezcla aumenta el rendimiento molar del derivado triflato; la disminucion de la temperatura de reaccion limita la formacion de impurezas pero disminuye la velocidad de la cinetica de la reaccion y disminuye la tasa de conversion.
La formacion de impurezas aumenta con el tiempo de reaccion.
Etapa b:
El compuesto bruto de formula (VI) se pone en contacto con un derivado 3-piridil borano en condiciones de acoplamiento cruzado de Suzuki para proporcionar el ester 3-formiloxi de abiraterona de formula (VII).
Las reacciones de acoplamiento cruzado son bien conocidas por los expertos en la materia, particularmente, se describe bien en la tecnica la insercion de restos aromaticos en el nucleo esteroide mediante una reaccion de acoplamiento cruzado.
Por ejemplo, el documento EP 0633893 describe un acoplamiento cruzado catalizado por paladio de un derivado triflato de enol puro de formula (VI) usando dietil-(3-piridil)-borano en THF acuoso con carbonato de sodio como activador nucleofilo.
De manera operativa, el compuesto triflato bruto de formula (VI) se hace reaccionar con un derivado (3-piridil)- borano adecuado en presencia de un complejo catalizador de paladio y un disolvente polar en una condicion de Suzuki.
El procedimiento general comprende el reflujo de una mezcla del derivado piridilborano, derivado triflato, catalizador de paladio y carbonato de sodio acuoso durante 1-4 h para proporcionar el ester 3-formiloxi de abiraterona de formula (VII).
El derivado (3-piridil)-borano preferido es dietil-(3-piridil)-borano.
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Los disolventes preferidos son disolventes aproticos polares, prefiriendose THF y metil-THF. El catalizador preferido es dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio.
En una realizacion preferida de la invencion, en la etapa b) el acoplamiento de Suzuki se realiza poniendo en contacto un compuesto bruto de formula (VI) con dietilpiridilborano en presencia de un catalizador de Pd, preferentemente PdCl2(PPh3)2 y una solucion acuosa de carbonato de sodio para proporcionar el ester 3-formiloxi de abiraterona bruto de formula (VII). Preferentemente, se usan 1,1 equivalentes del derivado 3-piridilborano, especialmente dietil(3-piridil)borano, con respecto al derivado triflato puro estimado. Despues el catalizador de Pd se retira mediante filtracion de una solucion de hidrocarburos, prefiriendose una solucion de tolueno.
Se ha observado que la alta temperatura de reaccion (por ejemplo la temperatura de reflujo de la mezcla) favorece la tasa de conversion.
Etapa c:
El ester 3p-formiloxi de abiraterona bruto de formula (VII) se hidroliza mediante metodos conocidos.
De manera operativa, la capa organica que procede de la etapa b) se concentra a vado y el 3p-formiloxi de abiraterona se hidroliza, preferentemente en condiciones basicas.
En una realizacion preferida de la invencion, el ester de abiraterona bruto se hidroliza en una solucion de metanol/base mineral donde se prefiere el hidroxido de sodio o el carbonato de sodio.
Etapa d:
La abiraterona pura se afsla mediante cristalizacion directa de un disolvente alcoholico. De manera operativa, el 3p- formiloxi de abiraterona bruto se hidroliza en una solucion alcoholica y la abiraterona se afsla mediante filtracion.
En una realizacion preferida de la invencion, la abiraterona se cristaliza del metanol en un rendimiento total de alrededor del 50 % a partir del material de partida DHEA.
Despues la abiraterona opcionalmente se recristaliza de una mezcla de disolventes hidrocarburos y alcoholicos. Preferentemente la abiraterona se recristaliza de una mezcla de metanol/cloruro de metileno.
El producto se obtiene en un buen rendimiento y con una pureza muy alta.
Como se ha descrito anteriormente el proceso de la invencion preve la realizacion de la etapa b) y la etapa c) sobre un sustrato bruto; de manera operativa, las capas organicas procedentes de la etapa a), triflacion, asf como de la etapa b), acoplamiento, se concentran y los residuos brutos asf obtenidos se usan directamente en las reacciones posteriores.
Se ha observado que dicho residuo bruto comprende alrededor del 15-20 % en peso de 3p-formiloxi de DHEA y DHEA sin reaccionar, respectivamente.
El aislamiento de la etapa d) implica que la DHEA sin reaccionar permanezca en el lfquido madre por mas que pueda recuperarse de la solucion alcoholica, preferentemente metanolica, de acuerdo con tecnicas conocidas.
Por lo tanto, un objeto adicional de la invencion es un proceso para la preparacion de abiraterona como anteriormente que comprende adicionalmente la recuperacion de la DHEA sin reaccionar de la solucion alcoholica como en el aislamiento de la etapa d).
Despues, la DHEA se protege como derivado 3p-formiloxi de DHEA, se cristaliza y se reutiliza en la etapa a) (rendimiento de recuperacion: 6-10 %).
De manera operativa, el lfquido madre de la etapa d) que comprende la DHEA sin reaccionar se concentra a sequedad; despues se deja al residuo reaccionar con acido formico para proporcionar el compuesto 3p-formiloxi de DHEA puro de formula (V) tras la cristalizacion de, preferentemente, hexano.
Ademas, la abiraterona se convierte opcionalmente en su ester 3p-acetoxi de acuerdo con tecnicas conocidas.
En una realizacion de la invencion, la abiraterona se acetila usando anhfdrido acetico en presencia de una base, preferentemente trietilamina, y se purifica en hexano y etanol para proporcionar acetato de abiraterona puro de formula (I) con un rendimiento total de hasta el 43-45 % a partir de la DHEA y una alta pureza (de hasta el 99,0 % mediante HPLC). En esta realizacion, se anaden de manera ventajosa carbon y una resina quelante a la solucion de hexano y etanol del acetato de abiraterona; despues la mezcla de reaccion se filtra y el ingrediente activo puro se
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cristaliza. Las resinas quelantes adecuadas que pueden usarse en la invencion son resinas inmovilizadas tales como resinas basadas en el complejo fenol-formaldelffdo; prefiriendose la resina de tipo MA-A de la marca Hokuetsu (disponible de Ajinomoto).
Considerando la recuperacion del formiato de DHEA sin reaccionar el rendimiento total aumenta hasta el 47 %.
Por lo tanto, un objeto adicional de la invencion es un proceso para la preparacion de abiraterona como anteriormente que comprende adicionalmente la conversion de abiraterona en acetato de abiraterona de formula (I).
Un objeto adicional de la invencion son los siguientes compuestos formiato de (3p)-17-(3-piridinil)-androsta-5,16- dien-3-il; y (3p)-formiloxi-androsta-5,16-dien-17-il-trifluorometanosulfonato; como intermedios clave en la preparacion de una abiraterona altamente pura.
Por tanto es evidente como el metodo objeto de la invencion constituye un proceso adecuado para la produccion industrial, eficiente y economica de una alternativa sintetica, para la preparacion de abiraterona y derivados de la misma.
El rasgo caracterizador de la invencion reside en que la triflacion se realiza en un derivado 3p-formiloxi.
Hasta donde se conoce por los presentes inventores, la introduccion del grupo saliente triflato en un nucleo esteroideo protegido de 3p-formiloxi ni se conoce en la tecnica ni se sugiere por cualquier referencia de la tecnica anterior.
La tecnica anterior motiva al experto contra la triflacion en la preparacion de esteroides que tienen un sustituyente 17-heterodclico; que se dirige hacia una ruta alternativa, por ejemplo, a traves de un intermedio yoduro de vinilo como se describe en el documento EP 0721461 anterior.
Ademas, la tecnica anterior informa de que la reaccion de triflacion de un sustrato protegido acilo inferior conduce a la eliminacion del acido proporcionando un subproducto trieno no deseado que no puede retirarse por metodos de recristalizacion comunes, como se subraya en el documento WO 2006/021776 anterior.
Por el contrario, la presente invencion proporciona para la reaccion de triflacion un resto esteroide protegido como derivado 3p-formiloxi que da como resultado una conversion casi cuantitativa (alrededor del 85 %) de un compuesto de formula (V) en un compuesto de triflato de formula (VI).
Ademas, merece la pena senalar que la principal impureza (trieno) descrita en las solicitudes de patente anteriores se mantiene facilmente en niveles muy bajos por las mejoras de la invencion.
Por lo tanto, dichas condiciones implican tanto una conversion optima del formiato de DHEA como una alta pureza del intermedio triflato bruto; a su vez, un perfil de impurezas tan bajo permite el aislamiento de abiraterona pura mediante cristalizacion directa del disolvente alcoholico, preferentemente metanol.
La patente de base EP 0633893 describe una triflacion generica de un derivado acetiloxi donde se lleva a cabo la hidrolisis del ester mediante hidroxido de sodio acuoso en presencia de metanol; sin embargo, la purificacion cromatografica parece ser obligatoria para obtener una pureza adecuada del producto final.
El documento EP 1789432 divulga el aislamiento mediante salificacion y la recuperacion de un par de disolventes adecuados, prefiriendose la sal de metanosulfonato y MTBE; se necesita una neutralizacion y una cristalizacion opcional.
Asi, el proceso de la invencion no necesita ni el aislamiento de la sal ni la purificacion por cromatograffa en columna como se describe en la tecnica.
El acetato de abiraterona se obtiene tanto con un rendimiento como con una pureza mas altas con respecto a los procedimientos conocidos (rendimiento total de hasta el 45 % a partir de la DHEA, pureza mediante HPLC de hasta el 99,0 %).
La recuperacion de la DHEA sin reaccionar fuera de la etapa de triflacion/acoplamiento mejora adicionalmente el rendimiento total en acetato de abiraterona hasta un 47 %.
En esencia, el proceso de la invencion proporciona:
a. una alta conversion en el compuesto triflato de formula (VI);
b. una eliminacion muy baja del subproducto trieno no deseado;
c. una purificacion sin cromatograffa;
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d. una recuperacion de la DHEA sin reaccionar; y
e. una cristalizacion directa del producto final en un rendimiento y pureza altos.
Una realizacion practica del proceso objeto de la presente invencion comprende la proteccion de la DHEA disponible en el mercado como el ester 3p-formiloxi de formula (V); la triflacion de dicho compuesto de formula (V) en presencia de una base para proporcionar un compuesto bruto de formula (VI) que se somete a acoplamiento cruzado de Suzuki con un derivado 3-piridil borano; el ester 3-formiloxi de abiraterona bruto de formula (VII) asf obtenido se hidroliza en abiraterona que finalmente se cristaliza de disolventes alcoholicos; despues la abiraterona se convierte opcionalmente en su ester 3p-acetoxi de acuerdo con tecnicas conocidas.
Una realizacion practica preferida del proceso objeto de la presente invencion comprende la proteccion de la DHEA disponible en el mercado como un ester 3p-formiloxi de formula (V) mediante su reaccion con acido formico; anadiendo simultaneamente dicho compuesto de formula (V) y una base organica adecuada al anhndrido tnflico para proporcionar un compuesto bruto de formula (VI); despues se lleva a cabo el acoplamiento cruzado de Suzuki con un derivado 3-piridil borano, preferentemente dietilpiridil borano, en presencia de un catalizador de paladio, preferentemente PdCl2(PPh3)2; y una solucion acuosa de carbonato de sodio para proporcionar un ester 3p-formiloxi de abiraterona bruto; dicho ester 3p-formiloxi se hidroliza en una solucion de metanol/base mineral, preferentemente hidroxido de sodio, para proporcionar abiraterona que finalmente se cristaliza del metanol y opcionalmente se recristaliza; la DHEA sin reaccionar se recupera de la solucion metanolica; y la abiraterona se convierte opcionalmente en su ester 3p-acetoxi de acuerdo con tecnicas conocidas. Para ilustrar mejor la invencion se proporcionan a continuacion los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1
Sintesis de 3-formiato de dehidroisoandrosterona (formiato de DHEA)
Se mantuvo una solucion de 100 g (0,346 moles) de dehidroepisoandrosterona (DHEA) en 500 ml de acido formico al 80-99 % 4 horas a 20-25 °C y se monitorizo el final de la reaccion mediante HPLC (% en area de DHEA). Despues la solucion se concentro a 50 °C a vado (40 mbar). Se anadieron 500 ml de CH2Cl2 al concentrado y se anadieron 400 ml de NaHCO3 saturado a la solucion. La mezcla se agito durante 30 minutos a 20-25 °C. Despues las dos capas se separaron. La capa organica se lavo con 100 ml de agua. La capa organica se deshidrato y se uso como estaba en la fase de triflacion. Se asumio que el rendimiento era del 100 % a partir de la DHEA.
Ejemplo 2
Sintesis de 3B-formiloxiandrosta-5.6-dien-17-il-trifluorometanosulfonato (compuesto triflato)
A una solucion de 100 g de formiato de DHEA (0,316 moles) en 1 l de CH2Cl2 se anadieron simultaneamente una solucion de 98 g (1,1 eq.) de anhndrido trifluorometanosulfonico en 500 ml de CH2Cl2 y una solucion de 34 g (1 eq.) de 2,6-lutidina en 500 ml de CH2Cl2, durante aproximadamente 1 hora, a una temperatura de 20+2 °C. La lutidina se cargo una vez se habfa anadido la solucion de anhndrido tnflico al aproximadamente 15 %. La mezcla se agito durante 1 hora a 20+2 °C. La mezcla se enfrio a 10-15 °C, y se anadio una solucion de 53 g de NaHCO3 (2 eq.) en 1 l de agua a la mezcla a 10-15 °C durante 15-30 minutos. La mezcla se agito durante al menos 1 hora a 20-25 °C. Despues las capas se separaron y la capa organica se lavo con 0,2 l de agua. La capa organica se concentro a 35 °C a vacfo (40 mbar) para proporcionar 142 g de compuesto triflato bruto que contema 100 g (mediante ensayo por HPLC) de compuesto triflato puro (0,22 moles) y alrededor de 15 g de formiato de DHEA sin reaccionar (0,047 moles). El rendimiento en producto puro (mediante ensayo por HPLC) era alrededor del 70 % a partir de DHEA.
1H-RMN (CDCl3): 8,0 ppm (1H, s, 20 [-HCO-]); 5,6 ppm (1H, dd, 10 [-CH-]); 5,4 ppm (1H, dd, 15 [-CH-]); 4,7 ppm (1H, m, 1 [-O-CH(CH2-)2-]); 1,0 ppm (3H, s, 19 [-CH3]); 1,1 ppm (3H, s, 18 [-CH3]). 13C (CDCh): 112-124 ppm C cuaternario, q, 22 [-CF3].
Ejemplo 3
Sintesis de abiraterona
A una solucion de 100 g (0,22 moles) del compuesto triflato puro estimado (mediante ensayo por HPLC) en 11 l de THF se anadieron 36 g (1,1 eq.) de dietil (3-piridil) borano, y despues 3 g (2 % molar) de cloruro de bis(trifenilfosfina) paladio (II). Se anadio una solucion de 94 g (4 eq.) de Na2CO3 en 0,4 l de agua purificada a la mezcla que se calento a reflujo (65-67 °C) en agitacion eficaz (mezcla bifasica) durante un penodo de 30 minutos a 1 hora (iPc HPLC). La mezcla se enfrio a 15-20 °C, y se anadio 1 l de tolueno y despues 1 l de agua a la mezcla que se agito durante un penodo de 10-15 minutos. La mezcla se filtro a traves de un lecho de Clarcel® para retirar el catalizador de Pd y se separaron las dos capas. La capa acuosa se lavo con 0,2 l de tolueno. Despues las capas organicas se lavaron con 0,1 l de agua. La capa organica se concentro a 35-40 °C a vacfo (20 mbar) para proporcionar el formiato de abiraterona bruto que se hidrolizo en 380 ml de metanol con 160 g de NaOH acuoso al 10 %. La suspension se
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calento a 70-75 °C durante un penodo de 1 h y media a 2 h (final de la reaccion mediante IPC: HPLC). La mezcla se enfrio a 20 °C, despues a 0-5 °C y se mantuvo durante 30 minutos a 0-5 °C. La suspension se filtro y la torta se lavo dos veces con 60 ml de agua despues se lavo con 200 ml de acetona enfriada a 0-5 °C. La fase 3 bruta humeda, abiraterona, se seco a 40-45 °C a vado durante 5 horas.
Purificacion
Se anadieron 400 ml de CH2Cl2 y 300 ml de metanol a 100 g de la fase 3 bruta. La mezcla se calento a 40-45 °C (reflujo) para proporcionar una solucion. Despues se retiro el CH2Cl2 mediante destilacion a presion atmosferica. La mezcla se enfrio a 0-5 °C y despues se mantuvo durante 1 hora a 0-5 °C. La suspension se filtro y la torta se lavo dos veces con 100 ml de metanol enfriado a 0-5 °C. La fase 3 humeda, abiraterona, se seco a 40-45 °C a vado durante 5 horas para proporcionar 63 g de producto puro. En esta etapa, el rendimiento total a partir de DHEA era de alrededor del 50 %.
3B-formiloxi-17-(3-piridil)androsta-5.16-dieno
1H-RMN (CDCla): 8,6 ppm (1H, s, 24 [-CH-(pir)]); 8,4 ppm (1H, dd, 25 [-CH-(pir)]); 8,0 ppm (1H, s, 20 [-HCO-]);
7,6 ppm (1H, dd, 27 [-CH-(pir)]); 7,2 ppm (1H, t, 26 [-CH-(pir)]); 6,0 ppm (1H, s, 10 [-CH-]); 5,4 ppm (1H, dd, 15 [-CH-]); 4,7 ppm (1H, m, 1 [-O-CH(CH2-)2-]); 1,1 ppm (3H, s, 19 [-CH3]); 0,9 ppm (3H, s, 18 [-CH3]).
Ejemplo 4
Sintesis de acetato de abiraterona
Se anadio 1 l de THF a 100 g de abiraterona (0,286 moles). Se anadieron 44 g (1,5 eq.) de trietilamina, 1,75 g de 4- dimetilaminopiridina (2 % molar) y 35 g (1,2 eq.) de anhndrido acetico al lodo. El lodo se agito durante 24 horas a 2025 °C (la mezcla se volvio solucion al final de la reaccion que se monitorizo mediante HPLC). Se anadieron 0,7 l de tolueno y 0,4 l de agua a la mezcla que se agito durante 1 h a 20-25 °C. La mezcla se clarifico en una torta de Clarcel®. Las dos capas se separaron y la capa organica se lavo con 0,1 l de agua. La capa organica se concentro a 40 °C a sequedad a vado. Despues se anadieron 100 ml de etanol y 900 ml de n-hexano y la mezcla se calento a 55-60 °C para disolverse (la solucion aun era turbia). Se anadio un 5 % en peso de carbon activado 2S y un 5 % en peso de Clarcel® a la mezcla que se mantuvo 30 minutos a 55-60 °C. Despues el Clarcel® y el carbon se filtraron a 55-60 °C y se lavaron dos veces con 0,1 l de etanol. Despues el etanol se retiro parcialmente mediante destilacion a vado a 40+5 °C. La mezcla se enfrio a 20 °C, despues a 0-5 °C y se mantuvo 1 hora a esta temperatura. La suspension se filtro y la torta se lavo dos veces con 0,1 l de n-hexano a 0-5 °C. El acetato de abiraterona humedo se seco a 50 °C a vado para proporcionar 90 g (0,23 moles) del acetato de abiraterona puro (hasta el 99,0 % mediante HPLC) un rendimiento del 90 % a partir de la abiraterona. El rendimiento total a partir de DHEA era de alrededor del 43-45 %.
Recuperacion de la DHEA sin reaccionar
El lfquido madre (de la etapa de abiraterona descrita anteriormente) que contema la DHEA sin reaccionar se concentro a sequedad. Despues se dejo reaccionar el residuo con acido formico como se describe en el Ejemplo 1 para proporcionar despues de la cristalizacion en hexano formiato de DHEA puro en un rendimiento del 10 % a partir del formiato de DHEA usado en la etapa de triflacion. La pureza de este formiato de DHEA era suficientemente alta para usarse en la etapa de triflacion. Incluyendo la recuperacion del formiato de DHEA sin reaccionar, el rendimiento total del acetato de abiraterona a partir de DHEA era de alrededor del 45 % en peso.
Ejemplo 5
Sintesis de 3-formiato de dehidroisoandrosterona (formiato de DHEA)
Se mantuvo una solucion de 100 g (0,346 moles) de dehidroepisoandrosterona (DHEA) en 500 ml de acido formico al 80-99 % 4 horas a 20-25 °C y se monitorizo el final de la reaccion mediante HPLC (% en area de DHEA). Despues la solucion se concentro a 50 °C a vado (40 mbar). Se anadieron 500 ml de CH2Cl2 al concentrado y se anadieron 400 ml de NaHCO3 saturado a la solucion. La mezcla se agito durante 30 minutos a 20-25 °C. Despues las dos capas se separaron. La capa organica se lavo con 100 ml de agua. La capa organica se deshidrato y se uso como estaba en la fase de triflacion. Se asumio que el rendimiento era del 100 % a partir de la DHEA.
Ejemplo 6
Sintesis de 3B-formiloxiandrosta-5,16-dien-17-il-trifluorometanosulfonato (compuesto triflato)
A una solucion de 98 g (0,346 moles) de antndrido tnflico en 1 l de CH2Cl2 se anadio una mezcla de 100 g (0,316 moles) de formiato de DHEA y 34 g (0,316 moles) de 2,6-lutidina en 1 l de CH2Cl2, durante aproximadamente
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1 hora, a una temperatura de 20+2 °C. La mezcla se agito durante 1 hora a 20+2 °C. La mezcla se enfrio a 10-15 °C, y se anadio una solucion de 53 g de NaHCO3 (2 eq.) en 1 l de agua a la mezcla a 10-15 °C durante 15-30 minutos. La mezcla se agito durante al menos 2 horas a 20-25 °C. Despues las capas se separaron y la capa organica se lavo con 0,2 l de agua. La capa organica se concentro a 35 °C a vado (40 mbar) para proporcionar 142 g de compuesto triflato bruto que contema mediante ensayo por HPLC 107 g de compuesto triflato puro (0,239 moles), y alrededor de 15 g de formiato de DHEA sin reaccionar (0,047 moles). El rendimiento en producto puro (mediante ensayo por HPLC) era de alrededor del 75 %.
Ejemplo 7
Sintesis de abiraterona
A una solucion de 100 g (0,22 moles) del compuesto triflato puro estimado (mediante ensayo por HPLC) en 1 l de THF se anadieron 36 g (1,1 eq.) de dietil (3-piridil) borano, y despues 3 g (2 % molar) de cloruro de bis(trifenilfosfina) paladio (II). Se anadio una solucion de 94 g (4 eq.) de Na2CO3 en 0,4 l de agua purificada a la mezcla que se calento a reflujo (65-67 °C) en agitacion eficaz (mezcla bifasica) durante un penodo de 30 minutos a 1 hora (iPc HPLC). La mezcla se enfrio a 15-20 °C, y se anadio 1 l de tolueno y despues 1 l de agua a la mezcla que se agito durante un penodo de 10-15 minutos. La mezcla se filtro a traves de un lecho de Clarcel® para retirar el catalizador de Pd y se separaron las dos capas. La capa acuosa se lavo con 0,2 l de tolueno. Despues las capas organicas se lavaron con 0,1 l de agua. La capa organica se concentro a 35-40 °C a vado (20 mbar) para proporcionar el formiato de abiraterona bruto que se hidrolizo en 380 ml de metanol con 160 g de NaOH acuoso al 10 %. La suspension se calento a 70-75 °C durante un penodo de 1 h y media a 2 h (final de la reaccion mediante IPC: HPLC). La mezcla se enfrio a 20 °C, despues a 0-5 °C y se mantuvo 30 minutos a 0-5 °C. La suspension se filtro y la torta se lavo dos veces con 60 ml de agua despues se lavo con 200 ml de acetona enfriada a 0-5 °C. La fase 3 bruta humeda, abiraterona, se seco a 40-45 °C a vado durante 5 horas.
Purificacion
Se anadieron 400 ml de CH2Cl2 y 300 ml de metanol a 100 g de la fase 3 bruta. La mezcla se calento a 40-45 °C (reflujo) para proporcionar una solucion. Despues se retiro el CH2Cl2 mediante destilacion a presion atmosferica. La mezcla se enfrio a 0-5 °C y despues se mantuvo durante 1 hora a 0-5 °C. La suspension se filtro y la torta se lavo dos veces con 100 ml de metanol enfriado a 0-5 °C. La fase 3 humeda, abiraterona, se seco a 40-45 °C a vado durante 5 horas para proporcionar 63 g de producto puro. El rendimiento a partir del compuesto triflato puro estimado era de alrededor del 70 %. En esta etapa, el rendimiento total a partir de DHEA era de alrededor del 50 % en peso.
Ejemplo 8
Sintesis de acetato de abiraterona
Se anadio 1 l de THF a 100 g (0,286 moles) de abiraterona. Se anadieron 44 g (1,5 eq.) de trietilamina, 1,75 g de 4- dimetilaminopiridina (2 % molar) y 35 g (1,2 eq.) de anhfdrido acetico al lodo. El lodo se agito durante 24 horas a 2025 °C (la mezcla se volvio solucion al final de la reaccion que se monitorizo mediante HPLC). Se anadieron 0,7 l de tolueno y 0,4 l de agua a la mezcla que se agito durante 1 h a 20-25 °C. La mezcla se clarifico en Clarcel®. Las dos capas se separaron y la capa organica se lavo con 0,1 l de agua. La capa organica se concentro a 40 °C a sequedad a vado. Despues se anadieron 100 ml de etanol y 900 ml de n-hexano y la mezcla se calento a 55-60 °C para disolverse (la solucion aun era turbia). Se anadio un 5 % en peso de carbon activado 2S y un 5 % en peso de Clarcel® a la mezcla que se mantuvo 30 minutos a 55-60 °C. Despues el Clarcel® y el carbon se filtraron a 55-60 °C y se lavaron dos veces con 0,1 l de etanol. Despues el etanol se retiro parcialmente mediante destilacion a vado a 40+5 °C. La mezcla se enfrio a 20 °C, despues a 0-5 °C y se mantuvo 1 hora a esta temperatura. La suspension se filtro y la torta se lavo dos veces con 0,1 l de n-hexano a 0-5 °C. El acetato de abiraterona humedo se seco a 50 °C a vado para proporcionar 90 g (0,229 moles) del acetato de abiraterona puro (hasta el 99,0 % mediante HPLC). El rendimiento a partir de abiraterona era de alrededor del 90 %. El rendimiento total a partir de DHEA era de alrededor del 43 % en peso.
Recuperacion de la DHEA sin reaccionar
El lfquido madre (de la etapa de abiraterona descrita anteriormente) que contema la DHEA sin reaccionar se concentro a sequedad. Despues se dejo reaccionar el residuo con acido formico como se describe en el Ejemplo 4 para proporcionar despues de la cristalizacion en hexano formiato de DHEA puro en un rendimiento del 10 % a partir del formiato de DHEA usado en la etapa de triflacion. La pureza de este formiato de DHEA era suficientemente alta para usarse en la etapa de triflacion. Incluyendo la recuperacion del formiato de DHEA sin reaccionar, el rendimiento total en acetato de abiraterona a partir de la DHEA era de alrededor del 47 % en peso.
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Ejemplo 9
Sintesis de 3-formiato de dehidroisoandrosterona (formiato de DHEA)
Se mantuvo una solucion de 25 g (86,7 mmoles) de dehidroisoandrosterona en 125 ml (5 l/kg) de acido formico al 99 % 4 horas a 20-25 °C. Se monitorizo el final de la reaccion mediante HPLC (% en area de DHEA). Despues la solucion se concentro a 50 °C a vado (40 mbar). Se anadieron 125 ml (5 l/kg) de CH2Cl2 al concentrado y se anadieron 100 ml (4 l/kg) de NaHCO3 saturado a la solucion. La mezcla se agito durante 30 minutos a 20-25 °C. Despues las dos capas se separaron. La capa organica se lavo con 25 ml (1 l/kg) de agua. La capa organica se concentro para proporcionar 27,4 g (rendimiento del 100 %) del formiato de DHEA.
Ejemplo 10
Sintesis de 3B-formiloxiandrosta-5.16-dien-17-il-trifluorometanosulfonato (compuesto triflato)
A una solucion de 14.7 g (52.1 mmoles. 1.1 eq.) de anhfdrido trifluorometanosulfonico en 150 ml de CH2Cl2 se anadio una solucion de 15 g (47.4 mmoles) de formiato de DHEA y 5.1 g (47.4 mmoles. 1 eq.) de 2.6-lutidina en 150 ml de C^Ch. durante aproximadamente 1 hora. a una temperatura de 20+2 °C. La mezcla se agito durante 1 hora a 20+2 °C. La mezcla se enfrio a 10-15 °C. y se anadio una solucion de 8 g (94.8 mmoles. 2 eq.) de NaHCO3 en 150 ml de agua a la mezcla a 10-15 °C durante 15-30 minutos. La mezcla se agito durante al menos 1 hora a 2025 °C. Despues las capas se separaron y la capa organica se lavo dos veces con una solucion de 60 ml de agua y 1.1 g (23.7 mmoles) de acido formico al 99 % y despues dos veces con 30 ml de agua. La capa organica se concentro para proporcionar 21.6 g (rendimiento del 100 %) de compuesto triflato bruto. El rendimiento molar calculado con el ensayo por HPLC del producto bruto era del 71.3 % a partir de DHEA.
Ejemplo 11
Sintesis de abiraterona
A una solucion de 13.8 g (30.7 mmoles) de compuesto triflato (19.7 g de producto bruto) en 138 ml de THF se anadieron 4.9 g (33.8 mmoles. 1.1 eq.) de dietil (3-piridil) borano. y despues 0.43 g (0.6 mmoles. 2 % molar) de cloruro de bis(trifenilfosfina) paladio (Il). Se anadio una solucion de 13 g (123 mmoles. 4 eq.) de Na2CO3 en 55.2 ml de agua purificada a la mezcla que se calento a reflujo (65-67 °C) en agitacion eficaz (mezcla bifasica) durante un penodo de 30 minutos a 1 hora (el final de la reaccion se monitorizo mediante el % en area por HPLC). La mezcla se enfrio a 15-20 °C. y se anadieron 138 ml de tolueno y 138 ml de agua a la mezcla que se agito durante un penodo de 10-15 minutos. El THF se retiro mediante concentracion a vado. La mezcla se filtro a traves de un lecho de Clarcel® y las dos capas se separaron. La capa acuosa se lavo con 27.6 ml de tolueno. Despues las capas organicas se lavaron con 13.8 ml de agua. La capa organica se concentro a 40-45 °C a vado y se anadieron 58 ml de metanol y 24.7 g (61.8 mmoles. 2.01 eq.) de NaOH al 10 % en peso al producto bruto. La mezcla se calento a 70 °C durante un penodo de 30 minutos a 1 hora. despues se enfrio a 0-5 °C y se mantuvo de 30 minutos a 1 hora a esta temperatura. Despues la suspension se filtro y la torta se lavo primero con metanol. despues con agua y finalmente con acetona. El solido humedo se seco a 40-45 °C a vado durante 5 horas para proporcionar 9.2 g (rendimiento del 85.5 %) de la fase 3 bruta (abiraterona).
Purificacion
Se anadieron 34.8 ml de CH2Cl2 y 26.1 ml de metanol a 8.7 g (24.9 mmoles) de la fase 3 bruta (abiraterona). La mezcla se calento a 40-45 °C (reflujo). para tener una solucion. Despues se retiro el CH2O2 mediante destilacion a presion atmosferica. La mezcla se enfrio a 0-5 °C y despues se mantuvo 1 hora a 0-5 °C. La suspension se filtro (filtracion rapida) y la torta se lavo dos veces con 4.4 ml de metanol enfriado a 0-5 °C. El solido humedo se seco a 40-45 °C a vado durante 5 horas para proporcionar 7.2 g (rendimiento de purificacion del 82.8 %) de la fase 3 bruta (abiraterona). El rendimiento total a partir de DHEA era de alrededor del 50 %.
Ejemplo 12
Sintesis de acetato de abiraterona
Se anadieron 70 ml de THF a 7 g (20 mmoles) de la fase 3. Se anadieron 3 g (30 mmoles) de trietilamina. 0.12 g (1 mmol) de 4-dimetilaminopiridina (5 % molar) y 2.45 g (24 mmoles) de anhfdrido acetico al lodo. El lodo se agito durante 24 horas a 20-25 °C (la mezcla se volvio solucion al final de la reaccion + IPC HPLC). Se anadieron 49 ml de tolueno y 28 ml de agua a la mezcla que se agito durante 1 h a 20-25 °C. La mezcla se clarifico en una torta de Clarcel®. Las dos capas se separaron y la capa organica se lavo con 3.5 ml de agua. La capa organica se concentro a 40 °C a vado. Despues se anadieron 8 ml de etanol y 70 ml de n-heptano al concentrado. La mezcla se calento a 55-60 °C para disolverse (la solucion aun era turbia). Se anadieron 0.4 g de carbon activado 2S y 0.4 g de Clarcel® a la mezcla que se mantuvo 30 minutos a 55-60 °C antes de filtrarse a 55-60 °C. La torta de Clarcel® en el filtro se lavo
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Ejemplo 13
Sintesis de 3-formiato de dehidroisoandrosterona (formiato de DHEA)
Se mantuvo una solucion de 45 g (156 mmoles) de dehidroisoandrosterona en 225 ml (5 l/kg) de acido formico al 80 % 7 horas a 20-25 °C. Se monitorizo el final de la reaccion mediante HPLC (% en area de DHEA). La mezcla se extrajo con 90 ml de cloruro de metileno. Despues la capa acuosa se lavo dos veces con 45 ml de cloruro de metileno. La capa organica se lavo con 180 ml de solucion de bicarbonato de sodio saturada y despues con 45 ml de agua. La capa organica se concentro para proporcionar 49 g (rendimiento del 99,2 %) de formiato de DHEA.
Ejemplo 14
Sintesis de 3B-formiloxiandrosta-5.6-dien-17-il-trifluorometanosulfonato (compuesto triflato)
A una solucion de 46,6 g (165 mmoles, 1,1 eq.) de anhfdrido trifluorometanosulfonico en 430 ml de CH2Cl2 se anadio una solucion de 47,5 g (150 mmoles) de formiato de DHEA y 16,1 g (150 mmoles, 1 eq.) de 2,6-lutidina en 215 ml de CH2Cl2, durante aproximadamente 1 hora, a una temperatura de 20+2 °C. La mezcla se agito durante 1 hora a 20+2 °C. La mezcla se enfrio a 10-15 °C, y se anadio una solucion de 16,4 g (195 mmoles, 1,3 eq.) de NaHCO3 en
237.5 ml de agua a la mezcla a 10-15 °C durante 15-30 minutos. La mezcla se agito durante al menos 1 hora a 2025 °C. Despues las capas se separaron y la capa organica se lavo dos veces con una solucion de 190 ml de agua y
3.5 g (75 mmoles) de acido formico al 99 % y despues dos veces con 47,5 ml de agua. La capa organica se concentro a vado para proporcionar el compuesto triflato bruto. El rendimiento molar calculado con el ensayo por HPLC del producto bruto era del 65 % a partir de DHEA.
Ejemplo 15
Sintesis de abiraterona
A una solucion de 41 g (91,4 mmoles) de compuesto triflato al 100 % en 287 ml de THF se anadieron 14,8 g (100,5 mmoles, 1,1 eq.) de dietil (3-piridil) borano, y despues 1,3 g (1,83 mmoles, 2 % molar) de cloruro de bis(trifenilfosfina) paladio (II). Se anadio una solucion de 38,7 g (365,6 mmoles, 4 eq.) de Na2CO3 en 164 ml de agua purificada a la mezcla que se calento a reflujo (65-67 °C) en agitacion eficaz (mezcla bifasica) durante un penodo de 30 minutos a 1 hora (el final de la reaccion se monitorizo mediante el % en area por HPLC). La mezcla se enfrio a 15-20 °C, y se anadieron 328 ml de tolueno y 328 ml de agua a la mezcla que se agito durante un penodo de 10-15 minutos. El THF se retiro mediante concentracion a vado. La mezcla se filtro a traves de un lecho de Clarcel® y las dos capas se separaron. La capa acuosa se lavo con 82 ml de tolueno. Despues las capas organicas se lavaron con 41 ml de agua. La capa organica se concentro a 40-45 °C a vado y se anadieron 172,5 ml de metanol y una solucion de 19,5 g (184 mmoles, 2,01 eq.) de Na2CO3 en 69 ml de agua al producto bruto. La mezcla se calento a 70 °C durante un penodo de 30 minutos a 1 hora, despues se enfrio a 20 °C. Despues se anadieron 207 ml de CH2Cl2 a la mezcla que se agito durante 5 a 10 minutos y se clarifico. Despues las dos capas se separaron. La capa acuosa se lavo con 34,5 ml de CH2Cl2 y las capas organicas combinadas se lavaron con 34,5 ml de agua. Se anadieron 34,5 ml de metanol a la capa organica y se retiro el CH2Ch mediante destilacion a presion atmosferica. La mezcla se enfrio a 0-5 °C, y despues se mantuvo durante 1 hora a 0-5 °C. La suspension se filtro (filtracion rapida) y la torta se lavo dos veces con 20 ml de metanol enfriado a 0-5 °C. El solido humedo se seco a 40-45 °C a vado para proporcionar 27 g (rendimiento del 85 %) de la fase 3 pura (abiraterona). El rendimiento total a partir de DHEA era de alrededor del 54,7 %.
Ejemplo 16
Sintesis de acetato de abiraterona
Se anadieron 280 ml de THF a 28 g (80,1 mmoles) de la fase 3. Se anadieron 12,2 g (120,1 mmoles) de trietilamina, 0,49 g (4 mmoles) de 4-dimetilaminopiridina (5 % molar) y 9,8 g (96,1 mmoles) de anhfdrido acetico al lodo. El lodo se agito durante 24 horas a 20-25 °C (la mezcla se volvio solucion al final de la reaccion + IPC HPLC). Se anadieron 196 ml de tolueno y 112 ml de agua a la mezcla que se agito durante 1 h a 20-25 °C. La mezcla se clarifico en una torta de Clarcel®. Las dos capas se separaron y la capa organica se lavo con 14 ml de agua. La capa organica se concentro a 40 °C a vado. Se anadieron 28 ml de etanol y 252 ml de n-heptano al concentrado. La mezcla se calento a 55-60 °C para disolverse (la solucion aun era turbia). Se anadieron 1,4 g de carbon activado 2S y 1,4 g de Clarcel® a la mezcla que se mantuvo 30 minutos a 55-60 °C antes de filtrarse a 55-60 °C. La torta de Clarcel® en el
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filtro se lavo dos veces con 28 ml de etanol. Despues el etanol se retiro mediante destilacion a vado a 40+5 °C y se arrastro el n-heptano. La mezcla se enfrio a 20 °C, despues a 0-5 °C y se mantuvo 1 hora a esta temperatura. La suspension se filtro y la torta se lavo dos veces con 28 ml de n-heptano a 0-5 °C. El solido humedo se seco a 50 °C a vado para proporcionar 26,7 g (rendimiento del 85 %) de acetato de abiraterona. El rendimiento total a partir de DHEA era de alrededor del 46,5 % en peso.
Ejemplo 17
Ensayo comparativo 1
Se realizo un ensayo comparativo adicional para mostrar las mejoras principales de la invencion. De acuerdo con los Ejemplos 5 a 8 de la invencion la abiraterona se preparo partiendo de 3-formiato de dehidroisoandrosterona (formiato de DHEA) monitorizando la tasa de conversion, rendimientos y la descomposicion del trieno de la etapa de triflacion. Despues, se aplicaron las mismas condiciones de reaccion (etapas: a a d), al correspondiente derivado 3- acetato de dehidroisoandrosterona (acetato de DHEA). Los resultados comparativos se recogen en las siguientes Tablas:
Tabla 1
RUTA DEL FORMIATO
% Rendimiento % Conversion % Pureza
Etapa a
71 80 Trieno: 2,8
Etapa b/c/d
67 Trieno: 0,6
Total
48 Abiraterona: 99,1
Tabla 2
RUTA DEL ACETATO
% Rendimiento % Conversion % Pureza
Etapa a)
64 80 Trieno: 4,2
Etapa b)/c)/d)
61 Trieno: 0,8
Total
39 Abiraterona: 98,9
Esto facilmente da como resultado a partir de la Tabla 1 que partiendo del nuevo intermedio formiato de DHEA de formula (V) y siguiendo el procedimiento descrito en el trabajo experimental de acuerdo con la invencion, se obtuvo abiraterona en mayor rendimiento y pureza comparado con los metodos conocidos de la tecnica anterior.
Como se ha mencionado anteriormente, merece la pena senalar que dichos resultados se obtuvieron mediante cristalizacion directa de la abiraterona; sin requerirse purificacion cromatografica o un aislamiento adicional de la sal.
Ademas, los resultados en la Tabla 1 frente a la Tabla 2 muestran como el nuevo derivado 3-formilo de formula (V), comparado con el 3-acetilo mas comun, en las mismas condiciones de reaccion que se han mejorado de acuerdo con la presente invencion, permite la obtencion de abiraterona pura con rendimientos parciales asf como totales claramente mayores. En particular, la etapa a) de triflacion se produjo en una alta tasa de conversion manteniendo la impureza trieno a un nivel muy bajo. Dicha pureza del compuesto triflato bruto de formula (VI) es adecuada para el aislamiento de abiraterona de alta pureza mediante cristalizacion directa del disolvente alcoholico; de nuevo, no se requirio el aislamiento de las sales intermedias.
Ejemplo 18
Ensayo comparativo 2
Se organizo un ensayo adicional para investigar el papel del residuo protector 3-formilo en la etapa a) de triflacion espedfica. Siguiendo las condiciones de reaccion informadas en la tecnica, se anadieron 1,1 eq. de anhfdrido tnflico a una solucion de formiato de DHEA de formula (V) y 1,4 eq. de 2,6-di-terc-butil-metilpiridina en 20 l/kg de CH2Cl2 durante 10 a 15 minutos. Despues la mezcla se mantuvo durante 3 horas a 20 °C antes de inactivarse con NaHCO3 saturado para proporcionar un compuesto bruto de formula (VI). Despues se aplicaron las mismas condiciones al correspondiente 3-acetato de dehidroisoandrosterona (acetato de DHEA).
Los resultados comparativos se recogen en las siguientes Tablas:
Tabla 3
RUTA DEL FORMIATO
% Rendimiento % Conversion % Pureza
Etapa a)
62,5 72,4 Impurezas totales: 10 Trieno: 9,85
Tabla 4
RUTA DEL ACETATO
% Rendimiento % Conversion % Pureza
Etapa a)
64,3 89,2 Impurezas totales: 24,9 Trieno: 14,9
Los resultados en la Tabla 3 frente a la Tabla 4 muestran como el nuevo derivado 3-formilo de formula (V) permite reducir drasticamente la cantidad de impurezas; particularmente, la etapa a) de triflacion se produjo en un 5 rendimiento y tasa de conversion altos limitando el subproducto trieno no deseado. La etapa a) se llevo a cabo deliberadamente con una base que la tecnica anterior no identifica como la mejor opcion en la activacion espedfica de esteroides de acuerdo con la invencion; el documento WO 2006/021777 pagina 11 Tabla 2 informo que en las condiciones mas comunes de triflacion se obtiene una alta cantidad de impurezas, especialmente un 17 % del subproducto trieno. Por lo tanto, los datos anteriores confirman el papel del residuo protector formiato en 10 proporcionar un perfil mejorado de impurezas.

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un proceso para la preparacion de abiraterona que comprende:
    5 a) realizar la triflacion de un compuesto de formula
    imagen1
    en presencia de una base para proporcionar un compuesto de formula
    10
    imagen2
    b) poner en contacto el compuesto bruto de formula (VI) con un derivado 3-piridil borano en condiciones de acoplamiento cruzado de Suzuki para proporcionar el ester 3p-formiloxi de abiraterona de formula 15
    imagen3
    c) hidrolizar el ester 3p-formiloxi de abiraterona bruto de formula (VII); y
    d) aislar la abiraterona resultante de un disolvente alcoholico.
    20
  2. 2. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 1, donde la etapa a) se lleva a cabo en presencia de una base seleccionada de trietilamina, metilimidazol y 2,6-lutidina.
  3. 3. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 2, donde la etapa a) se lleva a cabo en presencia de 2,6-lutidina.
    25
  4. 4. Un proceso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, donde la etapa a) se lleva a cabo a temperatura ambiente.
  5. 5. Un proceso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, donde en la etapa a) el compuesto de formula (V) 30 se anade simultaneamente con 1 equivalente de una base organica y 1,1 equivalentes de anhndrido tnflico.
  6. 6. Un proceso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, donde en la etapa b) se usa 1,1 eq. del derivado 3- piridilborano con respecto al compuesto triflato de formula (VI).
    35 7. Un proceso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, donde la etapa b) se lleva a cabo a la temperatura
    de reflujo.
  7. 8. Un proceso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7, donde la etapa b) se lleva a cabo en presencia de dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio.
  8. 9. Un proceso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 8, donde en la etapa d) el disolvente alcoholico es metanol.
  9. 10. Un proceso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende adicionalmente convertir 5 abiraterona en acetato de abiraterona.
  10. 11. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 10, donde el acetato de abiraterona se cristaliza de una solucion de hexano y etanol.
    10 12. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 11, donde el carbon y una resina quelante se anaden a dicha
    solucion de hexano y etanol de acetato de abiraterona.
  11. 13. Un proceso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 12, que comprende adicionalmente recuperar el DHEA sin reaccionar de la solucion alcoholica en la etapa d).
    15
  12. 14. Formiato de (3p)-17-(3-piridinil)-androsta-5,16-dien-3-il.
  13. 15. (3p)-formiloxi-androsta-5,16-dien-17-il-trifluorometanosulfonato.
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