ES2587837T3 - Interferón-beta para su uso como monoterapia o en combinación con otras terapias contra el cáncer - Google Patents

Interferón-beta para su uso como monoterapia o en combinación con otras terapias contra el cáncer Download PDF

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Abstract

Interferón-beta-1a pegilado para su uso en un método de tratamiento de carcinoma de mama, donde el tratamiento comprende administrar dicho interferón-beta-1a pegilado a un sujeto en combinación con un inhibidor mitótico.

Description

DESCRIPCION
Interferon-beta para su uso como monoterapia o en combinacion con otras terapias contra el cancer.
5 CAMPO TECNICO
Esta descripcion se refiere al uso de un interferon-beta conjugado con polfmero como monoterapia o en combinacion con otras terapias para tratar el cancer.
10 ANTECEDENTES
En los seres humanos, los canceres se establecen despues de un evento genetico primario mediante una serie de mecanismos que incluyen, pero sin limitacion, aumento del metabolismo celular y de la velocidad de crecimiento, estimulacion de la angiogenesis, aumentando asf el suministro de sangre al tumor, e irregularidad de las rutas de 15 senalizacion y supresores de tumor. Ademas, los tumores pueden hacerse resistentes a los farmacos contra el cancer mediante una serie de mecanismos que incluyen, pero sin limitacion, expulsion del farmaco de la celula, aparicion de mutaciones que impiden la union del farmaco a su diana, y aparicion de mutaciones adicionales en los genes y sus productos de protema no relacionados con el farmaco diana. Aunque las terapias contra el cancer tfpicamente usan una combinacion de farmacos para alcanzar la eficacia, aun existe la necesidad de proporcionar 20 mejores terapias para varios canceres para los que el pronostico a largo plazo es malo.
RESUMEN
En base a la divulgacion que esta contenida en el presente documento, la presente invencion proporciona interferon- 25 beta-1a pegilado para su uso en un metodo de tratamiento del carcinoma de mama, donde el tratamiento comprende administrar dicho interferon-beta-1a pegilado a un sujeto en combinacion con un inhibidor mitotico.
En un aspecto relacionado, la presente invencion proporciona un inhibidor mitotico para su uso en un metodo de tratamiento de carcinoma de mama, donde el tratamiento comprende administrar dicho inhibidor mitotico a un sujeto 30 en combinacion con interferon-beta-1a pegilado.
En un aspecto adicional, la invencion proporciona interferon-beta-1a pegilado y un inhibidor mitotico para su uso en un metodo de tratamiento de carcinoma de mama, donde el tratamiento comprende administrar dicho interferon- beta-1a pegilado y un inhibidor mitotico a un sujeto en combinacion.
35
La presente invencion y realizaciones de la misma se exponen en las reivindicaciones adjuntas.
En un aspecto, un metodo para tratar el melanoma en un sujeto incluye identificar un sujeto diagnosticado con melanoma, administrar un inhibidor de una protema cinasa en la ruta Ras-Raf-MEK-ERK al sujeto y administrar un 40 interferon beta al sujeto. El inhibidor puede ser un inhibidor de MEK. El inhibidor puede administrarse en una cantidad farmacologicamente eficaz para tratar el melanoma. El inhibidor puede ser N-[(2R)-2,3-dihidroxipropoxi]- 3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodo-fenil)amino]benzamida. El interferon beta puede ser interferon beta 1a. El interferon beta 1a puede ser interferon beta 1a pegilado. El interferon beta puede ser interferon beta 1b.
45 El interferon beta 1a puede ser interferon beta 1b pegilado. El IFN-beta o IFN-beta pegilado puede administrarse en una cantidad farmacologicamente eficaz para tratar el melanoma.
En otro aspecto, un metodo para tratar el melanoma en un sujeto puede incluir identificar un sujeto diagnosticado con melanoma, administrar un agente alquilante al sujeto; y administrar un interferon beta al sujeto. El agente 50 alquilante puede administrarse en una cantidad farmacologicamente eficaz para tratar el melanoma. El agente alquilante puede ser 4-metil-5-oxo-2,3,4,6,8-pentazabiciclo[4.3.0]nona-2,7,9-trieno-9-carboxamida. El interferon beta puede ser interferon beta 1a. El interferon beta 1a puede ser interferon beta 1a pegilado. El interferon beta puede ser interferon beta 1b. El interferon beta 1a puede ser interferon beta 1b pegilado.
55 En otro aspecto, un metodo para tratar el carcinoma de celulas renales en un sujeto puede incluir identificar un sujeto diagnosticado con carcinoma de celulas renales, administrar un anticuerpo anti-VEGF al sujeto y administrar un interferon beta al sujeto. El anticuerpo anti-VEGF puede administrarse en una cantidad farmacologicamente eficaz para tratar el carcinoma de celulas renales. El anticuerpo anti-VEGF puede ser un anticuerpo anti-VEGF-A monoclonal humanizado. El interferon beta puede ser interferon beta 1a. El interferon beta 1a puede ser interferon
beta 1a pegilado. El interferon beta puede ser interferon beta 1b. El interferon beta 1a puede ser interferon beta 1b pegilado. El IFN-beta o IFN-beta pegilado puede administrate en una cantidad farmacologicamente eficaz para tratar el carcinoma de celulas renales.
5 En otro aspecto, un metodo para tratar el carcinoma de celulas renales en un sujeto puede incluir identificar un sujeto diagnosticado con carcinoma de celulas renales, administrar un inhibidor de mTOR al sujeto y administrar un interferon beta al sujeto. El inhibidor de mTOR puede administrate en una cantidad farmacologicamente eficaz para tratar el carcinoma de celulas renales. El inhibidor de mTOR puede ser temsirolimus. El interferon beta puede ser interferon beta 1a. El interferon beta 1a puede ser interferon beta 1a pegilado. El interferon beta puede ser interferon 10 beta 1b. El interferon beta 1a puede ser interferon beta 1b pegilado.
En otro aspecto, un metodo para tratar el carcinoma de celulas renales en un sujeto puede incluir identificar un sujeto diagnosticado con carcinoma de celulas renales, administrar un inhibidor de Raf-1 al sujeto y administrar un interferon beta al sujeto. El inhibidor de Raf-1 puede administrarse en una cantidad farmacologicamente eficaz para 15 tratar el carcinoma de celulas renales. El inhibidor de Raf-1 puede ser 4-[4-[[4-cloro-3- (trifluorometil)fenil]carbamoilamino]fenoxi]-N-metil-piridina-2-carboxamida. El interferon beta puede ser interferon beta 1a. El interferon beta 1a puede ser interferon beta 1a pegilado. El interferon beta puede ser interferon beta 1b. El interferon beta 1a puede ser interferon beta 1b pegilado.
20 En otro aspecto, un metodo para tratar el carcinoma de colon en un sujeto puede incluir identificar un sujeto diagnosticado con carcinoma de colon, administrar un anticuerpo anti-VEGF al sujeto y administrar un interferon beta al sujeto. El anticuerpo anti-VEGF puede administrarse en una cantidad farmacologicamente eficaz para tratar el carcinoma de colon. El anticuerpo anti-VEGF puede ser un anticuerpo anti-VEGF-A monoclonal humanizado. El interferon beta puede ser interferon beta 1a. El interferon beta 1a puede ser interferon beta 1a pegilado. El interferon 25 beta puede ser interferon beta 1b. El interferon beta 1a puede ser interferon beta 1b pegilado. El IFN-beta o IFN-beta pegilado puede administrarse en una cantidad farmacologicamente eficaz para tratar el carcinoma de colon.
En otro aspecto, un metodo para tratar el carcinoma de mama en un sujeto puede incluir identificar un sujeto diagnosticado con carcinoma de mama, administrar un inhibidor mitotico al sujeto y administrar un interferon beta al 30 sujeto. El inhibidor mitotico puede administrarse en una cantidad farmacologicamente eficaz para tratar el carcinoma de mama. El inhibidor mitotico puede ser paclitaxel. El interferon beta puede ser interferon beta 1a. El interferon beta 1a puede ser interferon beta 1a pegilado. El interferon beta puede ser interferon beta 1b. El interferon beta 1a puede ser interferon beta 1b pegilado. El IFN-beta o IFN-beta pegilado puede administrarse en una cantidad farmacologicamente eficaz para tratar el carcinoma de mama.
35
En otro aspecto, un metodo para tratar el carcinoma de mama en un sujeto puede incluir identificar un sujeto diagnosticado con carcinoma de mama y administrar un interferon beta al sujeto. El interferon beta puede ser interferon beta 1a. El interferon beta 1a puede ser interferon beta 1a pegilado. El interferon beta puede ser interferon beta 1b. El interferon beta 1a puede ser interferon beta 1b pegilado.
40
En otro aspecto, un metodo para tratar el melanoma en un sujeto puede incluir identificar un sujeto diagnosticado con melanoma y administrar un interferon beta al sujeto. El interferon beta puede ser interferon beta 1a. El interferon beta 1a puede ser interferon beta 1a pegilado. El interferon beta puede ser interferon beta 1b. El interferon beta 1a puede ser interferon beta 1b pegilado.
45
En otro aspecto, un metodo para tratar carcinoma de celulas renales en un sujeto puede incluir identificar un sujeto diagnosticado con carcinoma de celulas renales y administrar un interferon beta al sujeto. El interferon beta puede ser interferon beta 1a. El interferon beta 1a puede ser interferon beta 1a pegilado. El interferon beta puede ser interferon beta 1b. El interferon beta 1a puede ser interferon beta 1b pegilado.
50
En otro aspecto, un metodo para tratar el carcinoma de colon en un sujeto puede incluir identificar un sujeto diagnosticado con carcinoma de colon y administrar un interferon beta al sujeto. El interferon beta puede ser interferon beta 1a. El interferon beta 1a puede ser interferon beta 1a pegilado. El interferon beta puede ser interferon beta 1b. El interferon beta 1a puede ser interferon beta 1b pegilado.
Otras caracterfsticas resultaran evidentes a partir de la siguiente descripcion detallada, tomadas junto con los dibujos adjuntos, que ilustran, a modo de ejemplo, las caracterfsticas de diversas realizaciones.
BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS
La figura 1 es un grafico que ilustra los efectos del control, IFN-beta-la e IFN-beta-la pegilado en la formacion de vasos sangumeos inducidos por el tumor en ratones sin pelo inoculados con 2 x 106 celulas de melanoma humano SK-MEL-1.
5
La figura 2 es un grafico que ilustra los efectos de diferentes dosis del inhibidor de MEK PD 325901 sobre el volumen de tumor SK-MEL-1 en ratones sin pelo inoculados con celulas de melanoma humano SK-MEL-1.
La figura 3 es un grafico que ilustra los efectos de los vehfculos de control, PD325901, interferon beta-1a pegilado, 10 interferon beta-1a pegilado y PD325901 sobre el volumen del tumor SK-MEL-1 en ratones sin pelo inoculados con celulas de melanoma humano SK-MEL-1.
La figura 4 es una western blot que ilustra los efectos de los vehfculos de control, PD325901, interferon beta-1a pegilado, interferon beta-1 a pegilado y PD325901 en la fosforilacion de ERK en los tumores SK-MEL-1.
15
La figura 5 es un grafico que ilustra que el volumen tumoral en ratones sin pelo de tumores de melanoma humano A- 375 despues del tratamiento con los vehfculos de control, interferon-beta-1a pegilado en solitario, temozolomida en solitario, e interferon beta-1a pegilado en combinacion con temozolomida.
20 La figura 6A es un grafico que ilustra el volumen tumoral en ratones SCID de tumores humanos de carcinoma renal SN12C despues del tratamiento con los vehfculos de control, 0,8 mg/kg o 1,6 mg/kg de interferon beta-1a pegilado. La figura 6B es un grafico que ilustra el % de T/C en ratones SCID de tumores de carcinoma renal humano SN12C despues del tratamiento con vehfculos de control, 0,8 mg/kg o 1,6 mg/kg de interferon-beta-1a pegilado.
25 La figura 7A es un grafico que ilustra el volumen tumoral en ratones SCID de tumores de carcinoma renal humano SN12C despues del tratamiento con los vehfculos de control, bevacizumab en solitario, interferon-beta-1a pegilado en solitario y una combinacion de bevacizumab e interferon beta-1a pegilado. La figura 7B es un grafico que ilustra el % de T/C en ratones SCID de tumores de carcinoma renal humano SN12C despues del tratamiento con los vehfculos de control, bevacizumab en solitario, interferon beta-1 a pegilado en solitario, y una combinacion de 30 bevacizumab e interferon beta-1a pegilado.
La figura 8A es un grafico que ilustra el volumen tumoral en ratones SCID de tumores de carcinoma renal humano SN12C despues del tratamiento con los vehfculos de control, sorafenib en solitario, interferon beta 1a pegilado en solitario, y una combinacion de sorafenib e interferon beta 1a pegilado, en una programacion de dosificacion 35 simultanea. La figura 8B es un grafico que ilustra el volumen tumoral en ratones SCID de tumores de carcinoma renal humano SN12C despues del tratamiento con los vehfculos de control, sorafenib en solitario, interferon beta 1a pegilado en solitario, y una combinacion de sorafenib e interferon beta 1a pegilado en una programacion de dosificacion secuencial.
40 La figura 9A es un grafico que ilustra el volumen tumoral en ratones SCID de tumores de carcinoma renal humano SN12C despues del tratamiento con los vehfculos de control, temsirolimus en solitario, interferon-beta-1a pegilado en solitario, y una combinacion de temsirolimus e interferon-beta-1a pegilado. La figura 9B es un grafico que ilustra el % de T/C en ratones SCID de tumores de carcinoma renal humano SN12C despues del tratamiento con los vehfculos de control, temsirolimus en solitario, interferon-beta-1a pegilado en solitario, y una combinacion de 45 temsirolimus e interferon-beta-1a pegilado.
La figura 10 es un grafico que ilustra el volumen tumoral en ratones sin pelo de tumores de carcinoma de colon humano SW-620 despues del tratamiento con el vehfculo de control, e IFN-beta-1a pegilado en diferentes dosis.
50 La figura 11 es un grafico que ilustra el volumen tumoral en ratones sin pelo de tumores de carcinoma de colon humano SW-620 despues del tratamiento con los vehfculos de control, avastina (bevacizumab) en solitario, irinotecan en solitario, interferon beta-1a pegilado en solitario, una combinacion de avastina e interferon-beta-1a pegilado y una combinacion de irinotecan e interferon beta-1a pegilado.
55 La figura 12 es un grafico que ilustra el volumen tumoral en ratones SCID de tumores de carcinoma de mama humano MDA-MB-231 tratados con los vehfculos de control y paclitaxel.
La figura 13A es un grafico que ilustra el volumen tumoral en ratones SCID de tumores de carcinoma de mama humano MDA-MB-231 tratados con los vehfculos de control e IFN-beta-1a pegilado, en diferentes dosis. La figura
13B es un grafico que ilustra el % de T/C en ratones SCID de tumores de carcinoma de mama humano MDA-MB- 231 tratados con los vehmulos de control e interferon beta-1a pegilado en diferentes dosis. La figura 13C es un grafico que ilustra el volumen tumoral en ratones sin pelo de tumores de carcinoma de mama humano MDA-MB-468 tratados con los vehmulos de control, IFN-beta-1a, o IFN-beta-1a pegilado.
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La figura 14A es un grafico que ilustra el volumen tumoral en ratones SCID de tumores de carcinoma de mama humano MDA-MB-231 tratados con vehmulo de control, IFN-beta-1a pegilado en solitario, paclitaxel en solitario, y una combinacion de IFN-beta-1a pegilado y paclitaxel. La figura 14B es un grafico que ilustra el % de T/C en ratones SCID de tumores de carcinoma de mama humano MDA-MB-231 tratados con vehmulo de control, IFN-beta-1a 10 pegilado en solitario, paclitaxel en solitario, y una combinacion de IFN-beta-1a pegilado y paclitaxel. La dosis de interferon beta 1a pegilado usado en las figuras 14A y 14B fue de 0,8 mg/kg.
La figura 15A es un grafico que ilustra el volumen tumoral en ratones SCID de tumores de carcinoma de mama humano MDA-MB-231 tratados con el vehmulo de control, IFN-beta-1a pegilado en solitario, paclitaxel en solitario, y 15 una combinacion de IFN-beta-1a pegilado y paclitaxel. La figura 15B es un grafico que ilustra que el % de T/C en ratones SCID de tumores de carcinoma de mama humano MDA-MB-231 tratados con vehmulo de control, IFN-beta- 1a pegilado en solitario, paclitaxel en solitario, y una combinacion de IFN-beta-1a pegilado, y paclitaxel. La concentracion de interferon beta 1a pegilado usada en las figuras 15A y 15B fue 1,6 mg/kg.
20 La figura 16 es un grafico que ilustra el volumen tumoral en ratones sin pelo de tumores de melanoma humano WM- 266-4 tratados con IFN-beta-1a pegilado a 0,1 mg/kg, 0,2 mg/kg, 0,4 mg/kg y 0,8 mg/kg.
Las figuras 17A-17C son graficos que ilustran el volumen tumoral en ratones sin pelo de tumores de melanoma humano WM-266-4 tratados con el vehmulo de control, 0,4 mg/kg, 0,8 mg/kg, o 1,6 mg/kg de interferon beta-1a 25 pegilado una vez a la semana (QW), dos veces a la semana (BIW), o tres veces a la semana (TIW).
La figura 18 es un grafico que ilustra el volumen tumoral en ratones sin pelo de tumores grandes de melanoma humano WM 266-4 tratados con IFN-beta-1a pegilado a 0,8 mg/kg y 1,6 mg/kg.
30 La figura 19A es una western blot que ilustra el efecto sobre la activacion de la caspasa y la escision de PARP en celulas de melanoma WM-266-4 tratadas con interferon-beta-1a pegilado durante 48 horas. Las figuras 19B-19C son graficos que ilustran las veces de induccion de caspasa 3 y PARP respectivamente, en celulas de melanoma WM- 266-4 tratadas con interferon-beta-1a pegilado durante 48 horas.
35 DESCRIPCION DETALLADA
El interferon-beta se usa actualmente para el tratamiento de la esclerosis multiple. Por ejemplo, el interferon-beta-1a se comercializa en Estados Unidos con los nombres comerciales de AVONEX™ (Biogen Idec MA Inc.) y REBIF™ (EMD Serono) e interferon-beta-1b se comercializa en Estados Unidos como BEtAsERON™ (Berlex) y EXTAVIA™ 40 (Novartis).
El termino "interferon" o "IFN", como se usa en el presente documento, se refiere a la familia de protemas espedficas de especies altamente homologas que inhiben la replicacion viral y la proliferacion celular y modulan las respuestas inmunes. Los interferones humanos se agrupan en dos clases; Tipo I, incluyendo interferon-alfa y beta, y 45 Tipo II, que se representa por interferon gamma solamente. Las formas recombinantes de cada grupo se han desarrollado y estan disponibles en el mercado. Los subtipos de cada grupo se basan en las caractensticas antigenicas/estructurales. Un ejemplo de interferon que se usa en el presente documento es un interferon-beta humano que se glicosila en el residuo 80 (Asn 80) y que se obtiene a traves de tecnologfas de ADN recombinante. Un ejemplo adicional de interferon usado en el presente documento es el Interferon beta-1 a pegilado que esta 50 modificado en el grupo a-amino N-terminal con un unico grupo mPEG-0-2-metillpropionaldehndo lineal de 20 kDa.
Este interferon beta-glicosilado se conoce como "interferon-beta-1a" o "IFN-beta-1a" o "interferon beta 1a", todos se usan indistintamente. El termino "interferon-beta-1a" tambien pretende incluir mutantes del mismo, siempre que dichos mutantes esten glicosilados tambien en el residuo 80 (Asn 80). Se conocen metodos de ADN recombinante 55 para producir protemas, incluyendo los interferones. Vease, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos n.° 4.399.216, 5.149.636, 5.179.017 (Axel y col.) y patente de Estados Unidos n.° 4.470.461 (Kaufman). Otro ejemplo de interferon que puede usarse es el interferon beta-1b. El interferon beta-1b puede producirse en la bacteria E. coli usando una secuencia de gen humano modificada que contiene una sustitucion cistema-serina desarrollada mediante ingeniena genetica en la posicion del aminoacido 17 y puede estar no glicosilada.
Pueden usarse mutantes de interferon-beta-la. Las mutaciones se desarrollan usando metodos convencionales de mutagenesis dirigida, conocidos por los expertos en la tecnica y pueden incluir polinucleotidos de interferon-beta-1a equivalentes funcionalmente que codifican los polipeptidos de interferon-beta-1a equivalentes funcionalmente.
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Tambien se contempla la construccion de plasmidos de ADN recombinante que contienen secuencias que codifican al menos parte del interferon de fibroblasto humano y la expresion de un polipeptido que tiene actividad inmunologica o biologica de interferon de fibroblasto humano. La construccion de genes hfbridos de interferon beta que contienen combinaciones de secuencias de subtipo diferentes puede lograrse mediante tecnicas conocidas por 10 los expertos en la tecnica.
La protefna de interferon-beta puede conjugarse con residuos de polialquilenglicol de alquil polialquilenglicoles C1- C4, preferiblemente polietilenglicol (PEG) o residuos de poli(oxi)alquilenglicol de tales glicoles. Por lo tanto, el polfmero al que la protefna se une puede ser un homopolfmero de polietilenglicol (PEG) o es un poliol polioxietilado, 15 siempre que, en todos los casos, el polfmero sea soluble en agua a temperatura ambiente. Los ejemplos no limitantes de dichos polfmeros incluyen homopolfmeros de oxido de polialquileno tales como PEG o polipropilenglicoles, glicoles polioxietilenados, copolfmeros de los mismos y copolfmeros de bloque de los mismos, siempre que se mantenga la solubilidad del agua del copolfmero de bloque. Los ejemplos de polioles polioxietilados incluyen, por ejemplo, glicerol polioxietilado, sorbitol polioxietilado, glucosa polioxietilada, o similares. La estructura 20 principal de glicerol del glicerol polioxietilado es la misma estructura principal que se produce naturalmente en, por ejemplo, animales y seres humanos en mono, di y trigliceridos. Por lo tanto, esta ramificacion no se vera necesariamente como un agente extrano en el cuerpo.
Como una alternativa a los oxidos de polialquileno, pueden usarse dextrano, polivinilpirrolidonas, poliacrilamidas, 25 alcoholes de polivinilo, polfmeros basados en carbohidratos y similares. Los expertos en la tecnica reconoceran que la lista anterior es simplemente ilustrativa y que se contemplan todos los materiales polimericos que tienen las cualidades descritas en el presente documento. El polfmero no necesita tener ningun peso molecular particular, pero se prefiere que el peso molecular este entre aproximadamente 300 y 100.000, mas preferiblemente entre 10.000 y 40.000. Particularmente, los tamanos de 20.000 o mas son los mejores para prevenir la perdida de protefna debido a 30 la filtracion en los rinones.
La derivacion del polialquilenglicol tiene varias propiedades ventajosas en la formulacion de los conjugados de polfmero-interferon beta-1a, ya que se asocian a las siguientes propiedades de los derivados de polialquilenglicol: mejora de la solubilidad acuosa, mientras que al mismo tiempo provoca respuesta no antigenica o inmunogenica; 35 altos grados de biocompatibilidad; ausencia de biodegradacion in vivo de los derivados de polialquilenglicol; y facilidad de excrecion por los organismos vivos. Un ejemplo de un interferon-beta-1a pegilado que puede usarse en las composiciones descritas en el presente documento puede incluir interferon-beta-1a modificado en el grupo a- amino N-terminal con un unico grupo mPEG-0-2-metilpropionaldehfdo lineal de 20 kDa (vease Baker DP y col. 2006, Bioconjugate Chem. 17, 179-188). La conjugacion de interferon beta con PEG que incluye mPEG-propionaldehfdo 40 se describe adicionalmente en la patente de Estados Unidos n.° 7.446.173 y la publicacion de solicitud de Estados Unidos n.° 20050107277.
Las composiciones descritas en el presente documento pueden formularse como composiciones farmaceuticas acuosas o en forma liofilizada. Una composicion estable de interferon-beta presenta poco o ningun signo de uno o 45 mas de agregacion, fragmentacion, desamidacion, oxidacion, o cambio en la actividad biologica durante un perfodo de tiempo prolongado, por ejemplo, 12 meses, 24 meses, 36 meses o mas. Por ejemplo, en una realizacion, se agrega, fragmenta u oxida menos del 10 % de la composicion. La agregacion, precipitacion y/o desnaturalizacion puede evaluarse por metodos conocidos, tales como examen visual del color y/o claridad, o mediante dispersion de luz UV o cromatograffa de exclusion por tamano. La capacidad de la protefna para conservar su actividad biologica 50 puede evaluarse detectando y cuantificando las formas qufmicamente alteradas de la protefna. La modificacion del tamano (por ejemplo, corte) puede evaluarse usando cromatograffa de exclusion por tamano, SDS-PAGE y/o desorcion-ionizacion mediante laser asistida por matriz/espectrometrfa de masas tiempo de vuelo (MALDI/TOF MS), o mapeo peptfdico de protefna tratada con endoprotefnasa, por ejemplo. Otros tipos de alteracion qufmica incluyen la alteracion de la carga (por ejemplo, que se produce como un resultado de la desamidacion), que puede evaluarse 55 por ejemplo mediante cromatograffa de intercambio ionico. Una protefna conserva su actividad biologica en una formulacion farmaceutica, si la actividad biologica de la protefna en un momento dado esta dentro de aproximadamente el 10 % de la actividad biologica mostrada en el momento en que se preparo la formulacion farmaceutica segun se determino en un ensayo.
El interferon-beta o interferon-beta-la o interferon-beta-1a pegilado, por ejemplo, pueden proporcionarse en una solucion tamponada a una concentracion de aproximadamente 0,1 mg/ml a aproximadamente 5 mg/ml, de aproximadamente 0,1 mg/ml a aproximadamente 1 mg/ml, de aproximadamente 0,1 mg/ml a aproximadamente 0,5 mg/ml, de aproximadamente 0,1 mg/ml a aproximadamente 0,3 mg/ml, o de aproximadamente 0,1 mg/ml a 5 aproximadamente 0,2 mg/ml. El interferon-beta-1a puede proporcionarse en una solucion tamponada a una concentracion de 0,25 mg/ml. La composicion puede almacenarse a 2-25 °C, 5 °C, a 10 °C, a 15 °C, a 20 °C o a 25 °C. La composicion puede ser estable a temperatura ambiente durante 1, 2, 3, 4 o 5 dfas o mas. La temperatura ambiente puede ser aproximadamente 18 °C, 19 °C, 20 °C, 21 °C, 22 °C, 23 °C, 24 °C o 25 °C. La composicion puede almacenarse a una primera temperatura inferior, por ejemplo, menos de 18 °C, o de aproximadamente 10 congelacion pero a o por debajo de 15 °C, 10 °C o 4 °C y puede almacenarse a una segunda temperatura mas alta por ejemplo, sin refrigeracion o a temperatura ambiente, durante aproximadamente 1-5 dfas.
Las composiciones farmaceuticas son esteriles y estables en las condiciones de fabricacion y almacenamiento. Una composicion farmaceutica tambien puede ensayarse para asegurar que cumple con los estandares reguladores y de 15 la industria para su administracion.
Las afecciones ejemplares que pueden tratarse con interferon incluyen, pero sin limitacion, trastornos de proliferacion celular, incluyendo canceres, esclerosis multiple e infecciones vfricas. Sin limitacion, el tratamiento con interferon puede usarse para tratar afecciones que pudieran beneficiarse de la inhibicion de la replicacion de virus 20 sensibles al interferon. Un cancer puede incluir un carcinoma adrenocortical, cancer anal, cancer de vejiga, tumor cerebral, glioma, carcinoma de mama, tumor carcinoide, cancer cervical, carcinoma de colon, cancer endometrial, cancer esofagico, cancer del conducto biliar extrahepatico, tumor de Ewings, tumor de celulas germinales extracraneales, cancer de ojo, cancer de vesfcula biliar, cancer gastrico, tumor de celulas germinales, tumor trofoblastico gestacional, cancer de cabeza y cuello, cancer hipofarfngeo, carcinoma de celulas del islote, cancer 25 renal, cancer de laringe, leucemia, cancer de la cavidad bucal y labios, cancer de hfgado, cancer de pulmon, linfoma, melanoma, mesotelioma, carcinoma de la celula de merkel, cancer de cabeza y cuello escamoso metastasico, mieloma, neoplasia, cancer nasofarfngeo, neuroblastoma, cancer bucal, cancer orofarfngeo, osteosarcoma, cancer de ovario, cancer pancreatico, cancer nasal y del seno, cancer paratiroideo, cancer de pene, cancer de feocroraocitoma, cancer de la pituitaria, neoplasia de celulas plasmaticas, cancer de prostata, rabdomiosarcoma, 30 cancer rectal, carcinoma de celulas renales, cancer de la glandula salivar, cancer de piel, sarcoma de Kaposi, linfoma de linfocitos T, sarcoma del tejido blando, cancer de estomago, cancer testicular, timoma, cancer de tiroides, cancer de la uretra, cancer uterino, cancer vaginal, cancer de la vulva o tumor de Wilms.
El IFN-beta o IFN-beta pegilado puede administrarse en una cantidad farmacologicamente eficaz para tratar 35 cualquiera de las afecciones que se han descrito anteriormente. La expresion "cantidad farmacologicamente eficaz" se refiere a la cantidad de un farmaco o agente farmaceutico que provocara la respuesta biologica o medica de un tejido, sistema, animal o humano que se busca por un investigador o medico. Es una cantidad que es suficiente para afectar significativamente a una respuesta clfnica positiva, mientras que mantiene niveles disminuidos de efectos secundarios. La cantidad de IFN-beta pegilado, por ejemplo, que puede administrarse a un sujeto que necesita el 40 mismo esta en el intervalo de 0,01-1000 pg/kg, o mas preferiblemente 0,01-100 pg/kg. El interferon-beta-1a o interferon-beta-1a pegilado pueden proporcionarse en una solucion tamponada a un intervalo de concentracion de 0,1-5 mg/ml, o mas preferiblemente 0,25-1 mg/ml y puede administrarse en dosis individuales o dividas. El termino "sujeto" se refiere a cualquier animal, por ejemplo, un mamffero, humano o no humano. Los sujetos ejemplares incluyen, pero sin limitacion, seres humanos, primates no humanos, ratones, ratas, cobayas, ganado vacuno, ovejas, 45 cabras, cerdos, perros, gatos, aves, ciervos, alces, conejos, renos, ciervos y caballos.
La administracion de la dosificacion descrita puede ser cada dos dfas, pero preferiblemente se produce una vez a la semana o cada dos semanas. Las dosis pueden administrarse durante al menos un periodo de 24 semanas mediante inyeccion. El regimen de dosificacion utilizando la composicion descrita en el presente documento se 50 selecciona de acuerdo con una diversidad de factores incluyendo el tipo, especie, edad, peso, sexo y condicion medica del paciente; la gravedad de la afeccion a tratar; la via de administracion; la funcion renal y hepatica del paciente; y el compuesto en particular o la sal del mismo empleados. La actividad del interferon-beta y la sensibilidad del paciente a los efectos secundarios tambien se consideran. Un medico o un veterinario experto puede determinar facilmente y prescribir la cantidad eficaz necesaria del farmaco para prevenir, contrarrestar, o detener el avance de 55 la enfermedad.
Aun en otra realizacion, la composicion es adecuada para la administracion subcutanea o intramuscular. Incluso en otra realizacion, la composicion es adecuada para administracion IV. Las composiciones descritas en el presente documento pueden administrarse por un modo parenteral (por ejemplo, inyeccion subcutanea, intraperitoneal o
intramuscular). Las frases "administracion parenteral" y "administrado por via parenteral", como se usan en el presente documento, se refieren a modos de administracion distintos a la administracion enteral y topica, normalmente por inyeccion, e incluyen, administracion subcutanea o intramuscular, asf como inyeccion intravenosa, intracapsular, intraorbital, intracardiaca, intradermica, intraperitoneal, transtraqueal, subcuticular, subcapsular, 5 subaracnoide, intraespinal, epidural, e intraesternal e infusion. La administracion de la dosis puede ser intravenosa, subcutanea, intramuscular, o cualquier otro metodo sistemico aceptable. En base al criterio del medico del caso, la cantidad de farmaco administrado y el regimen de tratamiento usado dependera, por supuesto, de la edad, sexo y la historia medica del paciente que se trata, el recuento de neutrofilos (por ejemplo, la gravedad de la neutropenia), la gravedad de la condicion de la enfermedad especffica y la tolerancia del paciente al tratamiento como se evidencia 10 por la toxicidad local y los efectos secundarios sistemicos.
La administracion inyectable parental se usa generalmente por inyeccion subcutanea, intramuscular o intravenosa e infusiones. Por ejemplo, una inyeccion subcutanea puede usarse para suministrar un intervalo de 0,01-1000 pg/kg, o mas preferiblemente 0,01-100 pg/kg. El interferon-beta-1a o interferon-beta-1a pegilado puede proporcionarse en 15 una solucion tamponada a una concentracion en el intervalo de 0,1-5 mg/ml, o mas preferiblemente 0,25-1 mg/ml. Adicionalmente, un enfoque para la administracion parenteral emplea la implantacion de un sistema de liberacion sostenida o liberacion lenta, que asegura que se mantenga un nivel constante de dosificacion, de acuerdo con la Patente de Estados Unidos n.° 3.710.795.
20 Las composiciones liofilizadas para inyecciones pueden prepararse, por ejemplo, por disolucion, dispersion, etc. El compuesto activo se disuelve en o mezcla con un disolvente farmaceuticamente puro tal como, por ejemplo, agua, solucion salina, dextrosa acuosa, glicerol, etanol y similares, para formar la solucion o suspension inyectable. Ademas, pueden formularse formas solidas/liofilizadas adecuadas para disolver en lfquido antes de la inyeccion. Las composiciones inyectables son preferiblemente soluciones o suspensiones acuosas isotonicas. Las composiciones 25 pueden esterilizarse y/o contener adyuvantes, tales como agentes conservantes, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, promotores de solucion, sales para regular la presion osmotica y/o tampones. Adicionalmente, tambien pueden contener otras sustancias terapeuticamente valiosas.
Las composiciones farmaceuticas pueden administrarse con dispositivos medicos. Por ejemplo, las composiciones 30 farmaceuticas pueden administrarse con un dispositivo de inyeccion hipodermico sin agujas, tales como los dispositivos desvelados en las patentes de Estados Unidos n.° 5.399.163, 5.383.851, 5.312.335, 5.064.413, 4.941.880, 4.790.824 o 4.596.556. Los ejemplos de implantes bien conocidos y modulos incluyen: la patente de Estados Unidos n.° 4.487.603, que desvela una bomba de micro-infusion implantable para dispensar la medicacion a una velocidad controlada; la patente de Estados Unidos n.° 4.486.194, que desvela un dispositivo terapeutico para 35 administrar medicamentos a traves de la piel; la patente de Estados Unidos n.° 4.447.233, que desvela una bomba de infusion de la medicacion para administrar medicacion a una velocidad de infusion precisa; la patente de Estados Unidos n.° 4.447.224, que desvela un aparato de infusion implantable de flujo variable para la administracion continua de farmaco; la patente de Estados Unidos n.° 4.439.196, que desvela un sistema de administracion osmotica del farmaco que tiene compartimentos de multiples camaras, y la patente de Estados Unidos n.° 4.475.196, 40 que desvela un sistema de administracion osmotica del farmaco. La composicion terapeutica tambien puede estar en forma de una formulacion de liberacion sostenida biodegradable o no biodegradable para administracion subcutanea o intramuscular. Vease, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos n.° 3.773.919 y 4.767.628 y la solicitud PCT n.° WO 94/15587. La administracion continua tambien puede lograrse usando una bomba implantable o externa. La administracion puede realizarse ademas de forma intermitente, por ejemplo, inyeccion diaria unica, o en una forma 45 continua a una dosis baja, por ejemplo, formulacion de liberacion sostenida. El dispositivo de administracion puede modificarse para adecuarse optimamente a la administracion de interferon-beta. Por ejemplo, una jeringa puede estar siliconizada en una medida que es optima para el almacenamiento y administracion de interferon-beta. Por supuesto, tambien se conocen muchos otros de tales implantes, sistemas de administracion y modulos.
50 En otro aspecto, el IFN-beta o IFN-beta pegilado se administra en combinacion con un segundo agente terapeutico en una cantidad farmacologicamente eficaz para tratar cualquiera de las afecciones que se han descrito anteriormente. Un metodo para inhibir la proliferacion del cancer, o tratar el cancer en un sujeto, puede incluir identificar un sujeto diagnosticado con un cancer. Identificar un sujeto diagnosticado con cancer puede incluir auto- identificacion, identificacion mediante diagnostico, identificacion mediante remision de un medico o identificacion 55 mediante remision de una organizacion. La identificacion mediante diagnostico puede incluir biopsias, pruebas de imagen, pruebas de laboratorio, pruebas genomicas o palpaciones. Una organizacion remitente puede ser una clfnica, hospital, agencia o grupo de apoyo.
Inhibir la proliferacion del cancer puede incluir retardar la velocidad a la que las celulas cancerosas experimentan la
mitosis. Tratar el cancer en un sujeto puede incluir inhibir la proliferacion del cancer y mejorar la condicion medica general del sujeto.
El sujeto puede tratarse con interferon-beta-1a pegilado en solitario como una monoterapia o en combinacion con 5 otros farmacos adecuados como se describe en el presente documento, en funcion del tipo de cancer. Los farmacos pueden administrarse de forma secuencial que puede estar en un orden predeterminado, o administrarse simultaneamente. Un metodo para tratar el cancer en un sujeto puede incluir determinar un tiempo suficiente despues de administrar el interferon-beta-1a pegilado en solitario o en combinacion si un signo o sfntoma de un cancer en particular se inhibe para determinar si el cancer es eficaz. Un metodo para inhibir la proliferacion del 10 cancer en un sujeto puede incluir determinar un tiempo suficiente despues de administrar el interferon-beta-1a pegilado en solitario o en combinacion, si un signo o sfntoma de un cancer en particular se inhibe para determinar si el tratamiento es eficaz. Un tiempo suficiente puede ser al menos 1 dfa, al menos 1 semana, al menos 2 semanas, al menos 3 semanas, al menos 1 mes, al menos 2 meses, al menos 3 meses, al menos 6 meses, al menos 1 ano, al menos 2 anos, al menos 5 anos o mas de 5 anos despues. El tiempo puede medirse a partir del momento en que se 15 administra interferon pegilado beta-1a en solitario o en combinacion con un segundo farmaco o un segundo farmaco.
Un signo o sfntoma de cancer puede incluir el tamano del tumor. El tamano del tumor puede medirse midiendo el diametro menor del tumor, el diametro mayor del tumor, o calculando el volumen del tumor. El tamano del tumor puede determinarse por palpacion, rayos X, escaner de tomograffa computarizada, imagen por resonancia 20 magnetica, tomograffa de emision por positrones o escaner oseo, entre otros.
Un cambio celular pueden ser un signo o sfntoma de un cancer. Los cambios celulares pueden determinarse tomando una biopsia del tumor y usando tecnicas histologicas para examinarlo. Un cambio celular puede incluir una velocidad aumentada de la proliferacion celular, una velocidad disminuida de la muerte celular o una necesidad 25 disminuida de adhesion. Un signo o sfntoma puede incluir la expresion alterada de protefna. Esto puede incluir la regulacion defectuosa o irregularidad de la expresion de una protefna. La expresion alterada de protefna, puede incluir la expresion baja, sobreexpresion o un cambio en la modificacion postraduccional. La expresion alterada de la protefna puede incluir una presencia de la protefna en una region donde la protefna no esta presente normalmente, o una ausencia de la protefna en una region donde la protefna esta presente normalmente. La expresion alterada de 30 la protefna, puede incluir ademas cambios en la sincronizacion relacionada con la protefna. Por ejemplo, la protefna esta presente en una fase de desarrollo, ciclo celular o transduccion de senal en la que normalmente no esta presente o esta ausente cuando esta normalmente presente. La expresion alterada de la protefna puede dar como resultado la actividad de una protefna que se modifica. La protefna puede ser mas activa o menos activa. Una actividad puede estar ausente, se puede desarrollar una nueva actividad o puede cambiar la especificidad de una 35 actividad. La protefna puede activarse o inactivarse tambien en un momento incorrecto en una fase de desarrollo, ciclo celular o transduccion de senal.
Un signo o sfntoma de cancer puede incluir atributos de la piel, que incluyen atributos de un lunar, mancha, peca, llaga, bulto, marca o llaga. Los atributos pueden incluir la forma, color o tamano del lunar, mancha, peca, bulto, 40 marca o llaga. La forma puede ser asimetrica, irregular, desigual, mellada o borrosa. El color puede ser desigual e incluir negro, marron, rojo, rosa, azul o blanco. El tamano puede ser mayor de 4 milfmetros, mayor de 5 milfmetros o mayor de 6 milfmetros. El numero de lunares, manchas, pecas, bultos, marcas o llagas puede ser ademas un signo o sfntoma de melanoma. La duracion del lunar, mancha, peca, bulto, marca o llaga que ha estado presente puede ser un signo o sfntoma de melanoma. Otro signo o sfntoma puede ser un lunar, mancha, peca, bulto, marca o llaga 45 que no se cura o que aumenta de tamano y gravedad. Los cambios en la sensacion de la piel, por ejemplo, sensibilidad, comezon o dolor, pueden ser un signo o sfntoma de melanoma. Adicionalmente, los cambios en la superficie del lunar, mancha, peca, bulto, marca o llaga pueden ser un signo o sfntoma. Por ejemplo, el cambio puede incluir descamacion, exudacion, sangrado u otro cambio de aspecto.
50 Inhibido puede significar que el signo o sfntoma se disminuye o el numero de signos o sfntomas se disminuye. Una disminucion en el numero de signos o sfntomas puede incluir el numero total de apariciones de diferentes signos o sfntomas o el numero total de apariciones del mismo signo o sfntoma. Por ejemplo, el volumen del tumor puede disminuir o podrfa reducir el numero de tumores. Otro ejemplo puede incluir el signo de una protefna expresada a la baja. Una disminucion en este signo podrfa ser un aumento en la expresion. De manera similar, una disminucion en 55 el signo que incluye la perdida de actividad de la protefna podrfa ser un aumento en la actividad de la protefna.
Melanoma
Un cancer puede incluir el melanoma. El melanoma puede ser un melanoma de extension superficial, un melanoma
nodular, un melanoma maligno lentigo o un melanoma acral lentiginoso. El melanoma puede incluir un mutante BRAF. El mutante BRAF puede ser un mutante BRAF V600E.
Un metodo para inhibir la proliferacion del cancer, o tratar el cancer que puede incluir el melanoma en un sujeto, 5 puede incluir administrar un inhibidor de una protefna cinasa en combinacion con IFN-beta o IFN-beta pegilado a un sujeto. La protefna cinasa puede estar en la ruta Ras-Raf-MEK-ERK. El inhibidor de una protefna cinasa en la ruta Ras-Raf-MEK-ERK puede ser un inhibidor de EGFR, Ras, B-Raf, MEK o ERK. El inhibidor puede ser cetuximab, erlotinib, trastuzumab, imatinib u oblimersen. El inhibidor puede ser un inhibidor de la farnesiltransferasa o un acido farnesiltiosalicflico. El inhibidor puede ser ademas GW5074 (Glaxo Wellcome, Inc.), BAY 43-9006 (Bayer AG), Ro 10 09-2210 (Roche Products Limited), L-783277 (Merck), PD 169316 (Calbiochem), SB 203580 (Calbiochem), U 0126 (Calbiochem), PD 98059 (Calbiochem), PD 184352 (United States Biological),. PD 0325901 o AZD 8330 (AstraZeneca), FR180204 (Calbiochem) o calpeptina. El inhibidor puede ser una N-[(2R)-2,3-dihidroxipropoxi]-3,4- difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodo-fenil)amino]benzamida (PD 0325901).
15 La dosis del inhibidor de una protefna cinasa administrada a un sujeto puede ser menor de 10 pg, menor de 25 pg, menor de 50 pg, menor de 75 pg, menor de 0,10 mg, menor de 0,25 mg, menor de 0,5 mg, menor de 1 mg, menor de 2,5 mg, menor de 5 mg, menor de 10 mg, menor de 15 mg, menor de 20 mg, menor de 50 mg, menor de 75 mg, menor de 100 mg, menor de 200 mg, menor de 300 mg, menor de 400 mg, menor de 500 mg, menor de 750 mg, menor de 1 g, menor de 2 g o menor de 5 g.
20
En otro aspecto, un metodo para inhibir la proliferacion del cancer, o tratar el cancer que puede incluir el melanoma en un sujeto, puede incluir administrar un agente de ADN alquilante o metilante en combinacion con IFN-beta o IFN- beta pegilado a un sujeto. Un agente alquilante puede ser un agente que una un grupo alquilo (CnH2n+1) al ADN. El grupo alquilo se une a la base guanina de ADN, en el atomo de nitrogeno numero 7 del anillo de imidazol. El agente 25 alquilante puede incluir 4-metil-5-oxo-2,3,4,6,8-pentazabiciclo[4.3.0]nona-2,7,9-trieno-9-carboxamida (temozolomida, tambien conocido como TEMODAR®).
La dosis de un agente ADN alquilante o metilante, por ejemplo, la temozolomida administrada a un sujeto puede estar entre 50 mg/m2 a 200 mg/m2. La temozolomida puede administrarse a un sujeto a una dosis de 30 aproximadamente 50 mg/m , 75 mg/m , 90 mg/m , 100 mg/m , 135 mg/m , 175 mg/m , 200 mg/m o mas durante un perfodo de tiempo. La temozolomida puede administrarse una vez al dfa durante 5 dfas, 10 dfas, 15 dfas, 20 dfas, 25 dfas, 30 dfas, 35 dfas, 40 dfas o 50 dfas o mas. La temozolomida puede administrarse en forma de comprimido o a traves de inyeccion. La temozolomida puede administrarse en un ciclo de 28 dfas durante un ciclo, 2 ciclos, 3 ciclos, 4 ciclos, 5 ciclos, 6 ciclos o mas segun sea necesario. La temozolomida puede administrarse por via 35 intravenosa durante 60 minutos o menos, 90 minutos, 120 minutos, 150 minutos o mas. La temozolomida puede administrarse durante una fase de mantenimiento adicional despues del ciclo inicial de tratamiento. Otras dosis adecuadas y la duracion de la administracion de temozolomida para su uso en combinacion con IFN-beta o IFN-beta pegilado pueden determinarse por metodos conocidos por un experto en la tecnica.
40 Carcinoma de celulas renales
Un cancer puede incluir un carcinoma de celulas renales. El carcinoma de celulas renales (tambien conocido como adenocarcinoma renal o hipernefromas) es un tipo de cancer de rinon en el que las celulas cancerosas se encuentran en el revestimiento de tubos muy pequenos (tubulos) en el rinon. El carcinoma de celulas renales puede 45 incluir el carcinoma de celulas renales de celulas claras, carcinoma de celulas renales papilar, carcinoma de celulas renales cromofono, carcinoma de celulas renales del tubo colector, y carcinoma de celulas renales no clasificado.
En un aspecto adicional, un metodo para inhibir la proliferacion del cancer, o tratar el cancer tal como el carcinoma de celulas renales en un sujeto, puede incluir administrar IFN-beta pegilado a un sujeto. En otro aspecto, un metodo 50 para inhibir la proliferacion del cancer, o tratar el cancer tal como el carcinoma de celulas renales en un sujeto, puede incluir administrar un anticuerpo anti-VEGF en combinacion con IFN-beta o IFN-beta pegilado a un sujeto. El anticuerpo puede ser un anticuerpo monoclonal o policlonal o fragmentos de los mismos. El anticuerpo puede ser un anticuerpo monoclonal humanizado tal como bevacizumab (Avastin™, Genentech/Roche).
55 La dosis de un anticuerpo anti-VEGF administrado a un sujeto puede estar entre 0,5 mg/kg a 20 mg/kg. Por ejemplo, bevacizumab puede administrarse por via intravenosa a una dosis de 1 mg/kg, 2,5 mg/kg, 5 mg/kg, 7,5 mg/kg, 10 mg/kg, 12,5 mg/kg o 15 mg/kg durante un periodo de tiempo. El periodo de tiempo puede incluir cada semana, cada dos semanas, cada tres semanas o cada mes. Otras dosis adecuadas y la duracion de la administracion de bevacizumab para su uso en combinacion con IFN-beta o IFN-beta pegilado pueden determinarse mediante
metodos conocidos por un experto en la tecnica.
En otro aspecto, un metodo para inhibir la proliferacion del cancer, o tratar el cancer tal como el carcinoma de celulas renales en un sujeto, puede incluir administrar una diana mairnfera del inhibidor de rapamicina (mTOR) en 5 combinacion con IFN-beta o IFN-beta pegilado a un sujeto. Los inhibidores de mTOR pueden incluir temsirolimus (Torisel™, Wyeth).
La dosis de un inhibidor de mTOR, por ejemplo temsirolimus administrado a un sujeto, puede estar entre 10 mg a 60 mg, 15 mg a 55 mg, 20 mg a 50 mg, 25 mg a 45 mg. El temsirolimus puede administrarse a un sujeto a una dosis 10 de 25 mg infundido durante un periodo de tiempo. El periodo de tiempo puede ser 10-120 minutos o 30-60 minutos una vez a la semana o varias veces a la semana, una vez cada dos semanas o varias veces cada dos semanas, o una vez al mes o varias veces en un mes. Otras dosis adecuadas y la duracion de la administracion de temsirolimus para su uso en combinacion con IFN-beta o interferon-beta pegilado pueden determinarse mediante metodos conocidos por un experto en la tecnica.
15
En otro aspecto, un metodo para inhibir la proliferacion del cancer, o tratar el cancer, tal como el carcinoma de celulas renales en un sujeto, puede incluir administrar un inhibidor de serina/treonina o tirosina protema cinasa en combinacion con IFN-beta o IFN-beta pegilado a un sujeto. Un inhibidor de serina/treonina o tirosina protema cinasa puede incluir inhibidores de la ruta Ras/Raf/Mek/Erk, tal como un inhibidor de Raf-1. Un inhibidor de Raf-1 puede 20 incluir 4-[4-[[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbamoilamino]fenoxi]-N-metil-piridina-2-carboxamida (sorafenib, conocido ademas como NEXAVAR®).
La dosis de un inhibidor de Raf-1, por ejemplo, sorafenib administrado a un sujeto, puede estar entre 200-800 mg Sorafenib puede tomarse en forma de comprimidos a una dosis de 200 mg, 400 mg. o 800 mg una vez al dfa, dos 25 veces al dfa, tres veces al dfa, o cuatro veces al dfa. Otras dosis adecuadas y la duracion de la administracion de sorafenib para su uso en combinacion con IFN-beta o interferon-beta pegilado pueden determinarse mediante metodos conocidos por un experto en la tecnica.
Carcinoma de colon 30
Un cancer puede incluir carcinoma de colon que es un cancer del intestino grueso. El cancer de colon puede comenzar como grupos de celulas pequenas, no cancerosas (benignas) llamadas polipos adenomatosos que pueden desarrollarse en cancer de colon. El cancer rectal es el cancer de las varias ultimas pulgadas del colon y, con frecuencia, puede desarrollarse junto con el cancer de colon (tambien conocido como cancer colorrectal).
35
En un aspecto adicional, un metodo para inhibir la proliferacion de cancer, o tratar el cancer, tal como carcinoma de colon en un sujeto, puede incluir administrar el IFN-beta pegilado a un sujeto. En otro aspecto, un metodo para inhibir la proliferacion del cancer, o tratar el cancer tal como carcinoma de colon en un sujeto, puede incluir administrar el anticuerpo anti-VEGF en combinacion con IFN-beta o IFN-beta pegilado a un sujeto. El anticuerpo 40 puede ser un anticuerpo monoclonal o policlonal, o fragmentos de los mismos. El anticuerpo puede ser un anticuerpo monoclonal humanizado, tal como bevacizumab (Avastin™, Genentech/Roche).
Carcinoma de mama
45 El cancer de mama es un cancer que comienza en los tejidos de la mama y puede incluir el carcinoma ductal y carcinoma lobular. En casos poco comunes, el cancer de mama puede comenzar en otras areas de la mama. El cancer de mama puede ser sensible a los estrogenos. El cancer de mama puede ser positivo a HER2. Los tratamientos actuales para el cancer de mama incluyen tamoxifeno, que bloquea los efectos del estrogeno, o terapia dirigida que incluye herceptina.
50
En un aspecto adicional, un metodo para inhibir la proliferacion del cancer, o tratar el cancer, tal como carcinoma de mama, en un sujeto, puede incluir administrar IFN-beta pegilado a un sujeto. En otro aspecto, un metodo para inhibir la proliferacion del cancer o tratar el cancer, tal como carcinoma de mama, en un sujeto, puede incluir administrar un inhibidor mitotico en combinacion con IFN-beta o IFN-beta pegilado a un sujeto. Un inhibidor mitotico puede incluir 55 taxol (paclitaxel).
Las dosis de paclitaxel administradas a un sujeto pueden estar entre 5 mg/m2 a 200 mg/m2. El paclitaxel puede administrarse por via intravenosa a un sujeto a una dosis de aproximadamente 50 mg/m2, 90 mg/m2, 100 mg/m2, 135 mg/m2 o 175 mg/m2 durante un penodo de tiempo. El paclitaxel puede administrarse durante 1 hora, 2 horas,
3 horas, 4 horas, 5 horas, 10 horas, 15 horas, 20 horas o 24 horas o mas cada 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, mes o mas. Otras dosis adecuadas y la duracion de la administracion de paclitaxel para su uso en combinacion con IFN- beta o IFN-beta pegilado pueden determinarse por metodos conocidos por un experto en la tecnica.
5 EJEMPLO 1
Efecto antiangiogenico del interferon beta 1a pegilado
Ratones sin pelo atfmicos se inocularon con 2 x 106 celulas de melanoma humano SK-MEL-1 (1 inyeccion por 10 costado, 1 inyeccion por raton) y se establecieron tumores (100-200 mm cubicos). En un estudio de dosis unica, los grupos de 4 ratones que tenfan tumores de melanoma humano SK-MEL-1 recibieron una vez en el dfa 1 lo siguiente: vehfculo de control, 5 pg (1 MU) de IFN-beta-1a o 10 pg (1 MU) de IFN-beta-1a pegilado. El interferon beta-1a pegilado, como se usa a lo largo de los ejemplos descritos en el presente documento, se modifica en el grupo a- amino N-terminal con un unico grupo mPEG-O-2-metilpropionaldehfdo, lineal de 20 kDa. En un estudio de dosis 15 multiple, los grupos de 3 ratones que tenfan tumores de melanoma humano SK-MEL-1 recibieron lo siguiente: vehfculo de control una vez solo en el dfa 1, 10 pg (1 MU) de IFN-beta-1a pegilado una vez en el dfa 1 unicamente, vehfculo de control los dfas 1-9 o 5 pg (1 MU) de IFN-beta-1a los dfas 1-9. Despues, los ratones se sacrificaron el dfa 10 y se conto el numero de vasos que entran en la periferia del tumor. El evaluador de la neovascularizacion era ciego en cuanto a los grupos de tratamiento.
20
Resultados: La semivida de IFN-beta-1a pegilado en los ratones sin pelo es aproximadamente de 10 horas. La figura 1 ilustra los efectos del control, IFN-beta-1a, e IFN-beta-1a pegilado en la formacion del tumor inducido por vasos sangufneos de los ratones sin pelo inoculados con celulas de melanoma humano SK-MEL-1. El IFN-beta-1a pegilado fue significativamente mas eficaz en la reduccion de la formacion del tumor inducido por vasos sangufneos. 25 Ademas, el IFN-beta-1a pegilado dado o una vez en el dfa 1 fue mas eficaz que IFN-beta-1a dado una vez en el dfa 1. Vease la figura 1A. IFN-beta-1a pegilado dado una vez en el dfa 1 fue comparable (ligeramente superior) con IFN- beta-1a dado diariamente en los dfas 1-9. Vease la Figura 1B. Es poco probable que la protefna humana actue sobre celulas murinas del vaso ya que IFN-beta-1a humano no se activa en las celulas murinas (L929) a concentraciones 10 veces mayores que las requeridas para la actividad total de IFN-beta murino (es decir, se requiere especificidad 30 de especie). Es mas probable que el IFN-beta-1a pegilado que actue sobre el propio tumor ya sea inhibiendo especfficamente la produccion de factores pro-angiogenicos o inhibiendo el crecimiento del tumor, e inhibiendo indirectamente asf la produccion de factores pro-angiogenicos.
Efecto antiangiogenico del inhibidor de MEK PD325901 35
Ratones sin pelo atfmicos se inocularon con 2 x 106 celulas de melanoma humano SK-MEL-1 (1 inyeccion por costado; 2 inyecciones por raton) y se establecieron tumores de 100-200 mm cubicos. Los ratones (5 por grupo) se asignaron aleatoriamente y se trataron con 0, 1, 5, 10 y 20 mg/kg de PD 325901 en PEG400 PO (por via oral) una vez al dfa (QD) durante 14 dfas. Los tumores se midieron cada 3 dfas usando calibradores y se calculo el volumen 40 para un esferoide alargado definido como:
V = (pi*L*W2)/6
donde L equivale al diametro mayor y W equivale al diametro menor.
45
Resultados: La figura 2 ilustra los efectos de diferentes dosis de PD 325901 en el volumen de tumor de SK-MEL-1 en ratones sin pelo inoculados con celulas de melanoma humano SK-MEL-1. A partir de este experimento, la dosis de 15 mg/kg de PD 325901 se selecciono como una dosis sub-optima.
50 Eficacia de la combinacion de interferon-beta-1a pegilado e inhibidor de la cinasa MEK PD325901 en ratones sin pelo que portan tumores de melanoma humano SK-MEL-1
Ratones sin pelo atfmicos se inocularon con 2 x 106 celulas de melanoma humano SK-MEL-1 (1 inyeccion en el costado; 1 inyeccion por raton) y se establecieron tumores de 100-200 mm cubicos. Se proporciono IFN p-1a 55 pegilado en acido acetico 20 mM/acetato sodico a un pH de 4,8 y arginina 150 mM/HCl que contenfa 15 mg/ml de albumina serica humana (HSA). Se uso HSA como un control y se administro a una concentracion de 15 mg/ml. Los ratones (10 por grupo) se asignaron aleatoriamente y se trataron con:
i. PEG400 (una vez al dfa (QD) durante 14 dfas) e interferon-beta-1a pegilado (10 pg una vez a la semana (QW)
durante 3 semanas);
ii. PD325901 (15 mg/kg una vez al dfa (QD) durante 14 dfas) e interferon-beta-1a pegilado (10 pg una vez a la semana (QW) durante 3 semanas);
iii. PEG400 (una vez al dfa (QD) durante 14 dfas) y (HSA) (QW durante 3 semanas);
5 iv. PD325901 (15 mg/kg una vez al dfa (QD) durante 14 dfas) y HSA (QW durante 3 semanas).
Los tumores se midieron cada 3 dfas usando calibradores y se calculo el volumen para un esferoide alargado. La identidad del vehfculo de control para el vehfculo de interferon-beta-1a pegilado (HSA) e interferon-beta-1a pegilado fue ciega. Los tumores se extirparon 8 horas despues de la ultima dosis y se congelaron para el analisis de 10 fosforilacion de ERK.
Resultados: La figura 3 ilustra los efectos de los vehfculos de control, PD325901, interferon-beta-1a pegilado, interferon-beta-1a pegilado y PD325901 sobre el volumen de tumor de SK-MEL-1 en ratones sin pelo inoculados con celulas de melanoma humano SK-MEL-1. La figura 3 ilustra una diferencia significativa entre todos grupos de 15 tratamiento y el grupo de vehfculo de control. La figura 3 muestra tambien una diferencia significativa entre el volumen tumoral de los ratones tratados tanto con interferon-beta-1a pegilado como PD325901, en comparacion con cualquier agente individual. La diferencia entre las estimaciones de los promedios de mfnimos cuadrados entre los grupos de tratamiento y el grupo de vehfculo de control sugiere un efecto aditivo de interferon-beta-1a pegilado y PD325901: PD325901 (-4,52), interferon-beta-1a pegilado (-4,77) e interferon-beta-1a pegilado y PD325901 (-8,63). 20 Los grupos tratados con PD325901, e interferon-beta-1a pegilado y PD325901 mostraron inhibicion significativa de la fosforilacion de ERK en comparacion con los grupos tratados con vehfculo e interferon-beta-1a pegilado. Vease la figura 4.
Eficacia del interferon-beta-1a pegilado en solitario y en combinacion con Temozolomida en ratones sin pelo que 25 portan tumores de melanoma humanos A-375
Ratones sin pelo de 8-10 semanas de edad de Charles River Lab se inocularon por via subcutanea con 2 x 106 celulas de melanoma humano A375 con matrigel al 50 % en la region del costado. Cuando los volumenes tumorales medios alcanzaron aproximadamente 200 mm3, los ratones con tumor se asignaron aleatoriamente a grupos de 30 tratamiento. El IFN p-1a pegilado se proporciono en acido acetico 20 mM/acetato de sodio a un pH de 4,8 y arginina 150 mM/HCl (tampon 4,8 A). Se uso acido acetico 20 mM/acetato de sodio a un pH de 4,8 y arginina 150 mM/HCl (tampon 4,8 A) como un vehfculo de control. La Temozolomida se proporciono en una solucion de tampon al 0,2 % de hidroxilpropilmetil celulosa (HPMC). El tampon de HPMC se uso como un vehfculo de control.
35 Los ratones (7-9 por grupo) se asignaron aleatoriamente y se trataron como se resume en la Tabla 1.
Tabla 1: Diseno de estudio para investigar la eficacia de Interferon-beta-1a pegilado en solitario y en combinacion ______con Temozolomida en ratones sin pelo que tienen tumores de melanoma humano A-375._____
Compuesto Condiciones de inoculacion Matrigel (1:1) Dosis (mg/kg) Rx (ruta, programacion) Vehfculo/volumen N
1
Vehfculo PEG- IFN beta-1a 2 x 10E6 celulas/0,2 ml + 0 S.C, BIW x 4 semanas tampon 4,8 A/0,1 ml 10
2
Vehfculo TMZ 2 x 10E6 celulas/0,2 ml + 5 P.O, QD x 5 dfas HPMC al 0,2 %/0,1 ml, 10
3
PEG-IFN beta-1a 2 x 10E6 celulas/0,2 ml + 0,1 S.C, BIW x 4 semanas tampon 4,8 A/0,1 ml 10
4
PEG-IFN beta-1a 2 x 10E6 celulas/0,2 ml + 0,2 S.C, BIW x 4 semanas tampon 4,8 A/0,1 ml 10
5
PEG-IFN beta-1a 2 x 10E6 celulas/0,2 ml + 0,4 S.C, BIW x 4 semanas tampon 4,8 A/0,1 ml 10
6
PEG-IFN beta-1a 2 x 10E6 celulas/0,2 ml + 0,8 S.C, BIW x 4 semanas tampon 4,8 A/0,1 ml, 10
7
PEG-IFN beta-1a 2 x 10E6 celulas/0,2 ml + 1,6 S.C, BIW x 4 semanas tampon 4,8 A/0,1 ml, 10
8
TMZ 2 x 10E6 celulas/0,2 ml + ++ 5 P.O, QD x 5 dfas HPMC al 0,2 %/0,1 ml, 10
Compuesto Condiciones de inoculacion Matrigel (1:1) Dosis (mg/kg) Rx (ruta, programacion) Vehfculo/volumen N
9
TMZ/PEG-IFN beta-1a 2 x 10E6 celulas/0,2 ml + 5/0,4 P.O, QD x 5 dfas/ S.C, BIW x 4 semanas tampon 4,8 A/HPMC al 0,2 % 10
Resultados: La figura 5 ilustra el volumen tumoral en los ratones sin pelo de los tumores de melanoma humano A- 375 despues del tratamiento con los vehfculos de control, interferon-beta-1a pegilado en solitario, Temozolomida en solitario, e interferon-beta-1a pegilado en combinacion con Temozolomida. Como se observo, los ratones tratados 5 con la combinacion de interferon-beta-1a pegilado y Temozolomida demostraron una mayor inhibicion del crecimiento tumoral en comparacion con los ratones tratados con el agente en solitario o con el vehfculo en solitario.
Las curvas de crecimiento tumoral para los ratones tratados con 0,1, 0,2, 0,4, 0,8 o 1,6 mg/kg de interferon-beta-la pegilado revelaron que la inhibicion del crecimiento tumoral en los ratones aumenta con el aumento de la 10 dosificacion (datos no mostrados). Sin embargo, la inhibicion del crecimiento tumoral casi es similar en los ratones tratados con 0,4 o 0,8 mg/kg de interferon-beta-1a pegilado (datos no mostrados). Ademas, los ratones tratados con 1,6 mg/kg de interferon-beta-1a pegilado demostraron incluso una mayor inhibicion del crecimiento tumoral que los ratones tratados con 0,4 o 0,8 mg/kg de interferon-beta-1a pegilado (datos no mostrados).
15 EJEMPLO2
Eficacia del interferon-beta-1a pegilado en solitario y en combinacion con Sorafenib, Bevacizumab o Temsirolimus en ratones SCID que tienen tumores de carcinoma renal SN12C.
20 Ratones SCID de 8-10 semanas de edad de Charles River Lab se inocularon por via subcutanea con 2 x 106 celulas de carcinoma renal SN12C con matrigel al 50 % en la region del costado. Cuando el volumen tumoral medio alcanzo aproximadamente 250 mm3, los ratones con tumor se asignaron aleatoriamente a grupos de tratamiento. El IFN p-1a pegilado se proporciono en acido acetico 20 mM/acetato sodico a un pH de 4,8 y arginina 150 mM/HCl (tampon 4,8 A). Se proporciono Sorafenib en una mezcla de solucion salina de etanol y cremophor (tampon CES). Se 25 proporciono Bevacizumab en tampon de solucion salina tamponada con fosfato (PBS). Se proporciono Temsirolimus en tampon que contenfa NaCl al 0,9 %.
Los ratones (9-10 por grupo) se asignaron aleatoriamente y se trataron como se resume en la Tabla 2.
30 Tabla 2: Diseno de estudio para investigar la eficacia de Interferon-beta-1a pegilado en solitario y en combinacion
con Sorafenib, Bevacizumab y Temsirolimus en ratones SCID que tienen tumores de carcinoma renal SN12C.
Compuesto Condiciones de inoculacion Dosis (mg/kg) Rx (ruta, programacion) Vehfculo/Volumen N
1
Vehfculo para PEG-IFN beta- 1a 2 x 10E6 celulas en Matrigel 0 SC, BIWx7 Tampon acetato- arginina (4,8 A) (0,1 ml) 10
2
Vehfculo Combinado para Sorafenib y PEG-IFN beta- 1a 2 x 10E6 celulas en Matrigel 0 PO, QDx14/SC, BIWx7 Tampon acetato- arginina (4,8 A) (0,1 ml)/CES (0,1 ml) 10
3
Bevacizumab 2 x 10E6 celulas en Matrigel 4 IP, BIWx7 PBS (0,2 ml) 10
4
Sorafenib 2 x 10E6 celulas en Matrigel 60 PO, QDx14 CES (0,2 ml) 10
5
Temsirolimus 2 x 10E6 celulas en Matrigel 50 IP, Q7Dx2 NaCl al 0,9 % (0,2 ml) 10
6
Temsirolimus 2 x 10E6 celulas en Matrigel 100 IP, Q7Dx2 NaCl al 0,9 % (0,2 ml) 10
7
PEG-IFN beta- 1a 2 x 10E6 celulas en Matrigel 0,8 SC, BIWx7 Tampon acetato- arginina (4,8 A) (0,1 ml) 10
Compuesto Condiciones de inoculacion Dosis (mg/kg) Rx (ruta, programacion) Vefnculo/Volumen N
8
PEG-IFN beta- 1a 2 x 10E6 celulas en Matrigel 1,6 SC, BIWx7 Tampon acetato- arginina (4,8 A) (0,1 ml) 10
9
PEG-IFN beta- 1a/Bevacizumab 2 x 10E6 celulas en Matrigel 0,8/4 SC, BIWx7/IP, BIWx7 Tampon acetato- arginina (4,8 A) (0,1 ml)/PBS (0,1 ml) 10
10
PEG-IFN beta- la/Sorafenib 2 x 10E6 celulas en Matrigel 0,8/60 SC, BIWx7/PO, QDx14 Tampon acetato- arginina (4,8 A) (0,1 ml)/CES (0,1 ml)
10
11
PEG-IFN beta- la/Sorafenib 2 x 10E6 celulas en Matrigel 0,8/60 SC, BIWx7/PO, QDx14 Primero Sorafenib seguido de PEG-IFN beta- 1a Tampon acetato- arginina (4,8 A) (0,1 ml)/CES (0,1 ml) 10
12
PEG-IFN beta- la/Temsirolimus 2 x 10E6 celulas en Matrigel 0,8/50 SC, BIWx7/IP, Q7Dx2 Tampon acetato- arginina (4,8 A) (0,1 ml)/NaCl al 0,9 % (0,2 ml) 10
Resultados: La figura 6A ilustra el volumen tumoral en ratones SCID de tumores de carcinoma humano renal SN12C despues del tratamiento con los vehfculos de control, 0,8 mg/kg o 1,6 mg/kg de interferon-beta-1a pegilado. La figura 6B ilustra el % de T/C en ratones SCID de los tumores de carcinoma humano renal SN12C despues del tratamiento 5 con vehfculos de control, 0,8 mg/kg o 1,6 mg/kg de interferon-beta-1a pegilado. Como se observo, los ratones tratados con interferon-beta-1a pegilado demostraron la inhibicion del crecimiento tumoral. Esto se confirma por las mediciones repetidas ANOVA seguido por los resultados del analisis estadfstico de la prueba de salida de Dunnett (Anova-Dunnett) que muestran valores p de p<0,05 para la inhibicion del crecimiento tumoral en ratones tratados con interferon beta 1a pegilado (a 0,8 mg/kg) frente a los ratones tratados con vehfculo y p<0,001 para la inhibicion 10 del crecimiento tumoral en ratones tratados con interferon beta 1a pegilado (a 1,6 mg/kg) frente a los ratones tratados con vehfculo. El interferon beta 1a pegilado mostro una inhibicion del crecimiento tumoral estadfsticamente significativa de una manera dependiente de la dosis al dosificarse a 0,8 mg/kg y 1,6 mg/kg en comparacion con su vehfculo.
15 La figura 7A ilustra el volumen tumoral en ratones SCID de tumores de carcinoma humano renal SN12C despues del tratamiento con los vehfculos de control, 4 mg/kg de bevacizumab en solitario, 0,8 mg/kg de interferon-beta-1a pegilado y una combinacion de bevacizumab e interferon-beta-1a pegilado. La figura 7B ilustra el % de T/C en ratones SCID de los tumores de carcinoma humano renal SN12C despues del tratamiento con vehfculos de control, bevacizumab en solitario a 4 mg/kg, 0,8 mg/kg de interferon-beta-1a pegilado y una combinacion de bevacizumab e 20 interferon-beta-1a pegilado. Como se observo, los ratones tratados con una combinacion de 0,8 mg/kg de interferon- beta-1a pegilado y 4 mg/kg de bevacizumab demostraron una inhibicion mayor del crecimiento tumoral. Esto se confirma por las mediciones repetidas ANOVA seguido por los resultados del analisis estadfstico de la prueba de salida de Dunnett (Anova-Dunnett) que muestran valores p de p<0,01 para la inhibicion del crecimiento tumoral en los ratones tratados con interferon beta 1a pegilado y bevacizumab frente a los ratones tratados con interferon beta 25 1a pegilado, p<0,001 para la inhibicion del crecimiento tumoral en ratones tratados con interferon beta 1a pegilado y bevacizumab frente a los ratones tratados con bevacizumab, y p<0,001 para la inhibicion del crecimiento tumoral en ratones tratados con interferon beta 1a pegilado y bevacizumab frente a los ratones tratados con vefuculo de control. El interferon beta 1a pegilado a 0,8 mg/kg dosificado en combinacion con 4 mg/kg bevacizumab mostro una inhibicion del crecimiento tumoral estadfsticamente significativa en comparacion con cualquier agente en solitario.
30
La figura 8A ilustra el volumen tumoral en ratones SCID de los tumores de carcinoma humano renal SN12C despues del tratamiento con vefuculos de control, sorafenib a 60 mg/kg, interferon beta 1a pegilado a 0,8 mg/kg y una combinacion de sorafenib e interferon beta 1a pegilado en una programacion de dosificacion simultanea. Como se observo, los ratones tratados con una combinacion de sorafenib e interferon beta 1a pegilado demostraron una 35 inhibicion mayor del crecimiento de tumor. Esto se confirma mediante las mediciones repetidas ANOVA seguido de los resultados del analisis estadfstico de la prueba de salida de Dunnett (Anova-Dunnett) que muestran los valores p de p<0,05 para la inhibicion del crecimiento tumoral en los ratones tratados con una combinacion de sorafenib e interferon beta 1a pegilado contra interferon beta 1a pegilado en solitario, p<0,01 para la inhibicion del crecimiento
tumoral en los ratones tratados con una combinacion de sorafenib e interferon beta 1a pegilado contra sorafenib en solitario, p<0,001 para la inhibicion del crecimiento tumoral en los ratones tratados con una combinacion de sorafenib e interferon beta 1a pegilado contra el vehnculo en solitario. La dosificacion simultanea de sorafenib con interferon beta 1a pegilado fue significativamente superior en el tratamiento con agentes unicos.
5
La figura 8B ilustra el volumen tumoral en ratones SCID de los tumores de carcinoma humano renal SN12C despues del tratamiento con vehnculos de control, sorafenib en solitario, interferon beta 1a pegilado en solitario, y una combinacion de sorafenib e interferon beta 1a pegilado en una programacion de dosificacion secuencial. Como se observo, los ratones tratados con una combinacion de sorafenib e interferon beta 1a pegilado demostraron una 10 inhibicion mayor del crecimiento de tumor. Esto se confirma mediante las mediciones repetidas ANOVA seguido de los resultados del analisis estadfstico de la prueba de salida de Dunnett (Anova-Dunnett) que muestran valores p de p<0,01 para la inhibicion del crecimiento tumoral en los ratones tratados con una combinacion de sorafenib e interferon beta 1a pegilado contra sorafenib en solitario, y p<0,001 de la inhibicion del crecimiento tumoral en los ratones tratados con una combinacion de sorafenib e interferon beta 1a pegilado contra el vehnculo en solitario. La 15 dosificacion secuencial de interferon beta 1a pegilado seguido por sorafenib fue estadfsticamente superior al tratamiento con sorafenib en solitario pero no diferente de interferon beta 1a pegilado en solitario.
La figura 9A ilustra el volumen tumoral en ratones SCID de los tumores de carcinoma humano renal SN12C despues del tratamiento con vehnculos de control, 50 mg/kg de temsirolimus en solitario, 0,8 mg/kg de interferon-beta-1a 20 pegilado en solitario, y una combinacion de temsirolimus e interferon-beta-1a pegilado. La figura 9B ilustra el % de T/C en ratones SCID de los tumores de carcinoma humano renal SN12C despues del tratamiento con vefnculos de control, temsirolimus en solitario a 50 mg/kg, 0,8 mg/kg de interferon-beta-1a pegilado y una combinacion de temsirolimus e interferon-beta-1a pegilado. Como se observo, los ratones tratados con una combinacion de 0,8 mg/kg de interferon-beta-1a pegilado y 50 mg/kg de temsirolimus demostraron una inhibicion mayor del 25 crecimiento de tumor. Esto se confirma mediante las mediciones repetidas ANOVA seguido de los resultados del analisis estadfstico de la prueba de salida de Dunnett (Anova-Dunnett) que muestran valores p de p<0,001 para la inhibicion del crecimiento tumoral en ratones tratados con interferon beta 1a pegilado- y temsirolimus frente a los ratones tratados con vehnculo de control, p<0,001 para la inhibicion del crecimiento tumoral en ratones tratados con interferon beta 1a pegilado y temsirolimus frente a los ratones tratados con interferon beta 1a pegilado, p<0,001 para 30 la inhibicion del crecimiento tumoral en ratones tratados con interferon beta 1a pegilado y temsirolimus contra ratones tratados con temsirolimus. Los ratones tratados con interferon beta 1a pegilado (0,8 mg/kg) en combinacion con temsirolimus mostraron una inhibicion del crecimiento tumoral significativamente superior al compararse con los ratones tratados con los agentes unicos.
35 EJEMPLO3
Eficacia del interferon-beta-1a pegilado en solitario y en combinacion con Avastina (Bevacizumab) o Irinotecan en ratones sin pelo que tienen tumores de carcinoma humano SW-620.
40 Ratones sin pelo de 8-10 semanas de edad de Charles River Lab se inocularon por via subcutanea con 1 x 106 celulas de carcinoma de colon SW620 con matrigel al 50 % en la region del costado. Cuando el volumen promedio de los tumores alcanzo aproximadamente 200 mm3, los ratones con tumor se asignaron aleatoriamente a grupos de tratamiento. El IFN p-1a pegilado se proporciono en acido acetico 20 mM/acetato de sodio a un pH de 4,8 y arginina 150 mM/HCl (tampon 4,8 A). Los ratones se asignaron aleatoriamente y se trataron como se resume en la Tabla 3.
45
Tabla 3: Diseno de estudio para investigar la eficacia de Interferon-beta-1a pegilado en solitario y en combinacion ______con paclitaxel en ratones sin pelo que tienen tumores de carcinoma de colon humano SW620.______
Compuesto Condiciones de inoculacion Matrigel (1:1) Dosis (mg/kg) Rx (ruta, programacion) Vehnculo/volumen N
1
Vehnculo PEG-IFN- beta-1a 1 x 10E6 celulas/0,2 ml + 0 S.C, BIW x 4 semanas tampon 4,8 A/0,1 ml 10
2
Vehnculo Irinotecan 0 I.P., QD x 10 dfas Solucion salina/0,1 ml 10
Compuesto Condiciones de inoculacion Matrigel (1:1) Dosis (mg/kg) Rx (ruta, programacion) Vetuculo/volumen N
3
Vehfculo Combinado 0/0 S.C, BIW x 4 semanas/I.P., QD x 10 dfas tampon 4,8 A/0,1 ml/ Solucion salina/0,1 ml 10
4
Bevacizumab 4 I.P.,BIWx4 PBS/0,2 ml 10
5
PEG-IFN-beta-1a 0,4 S.C, BIW x 4 semanas tampon 4,8 A/0,1 ml 10
6
PEG-IFN-beta-1a 0,8 S.C, BIW x 4 semanas tampon 4,8 A/0,1 ml 10
7
PEG-IFN-beta-1a 1,6 S.C, BIW x 4 semanas tampon 4,8 A/0,1 ml 10
8
Irinotecan 10 I.P., QD x 10 dfas Solucion salina/0,1 ml 10
9
Irinotecan/PEG-IFN- beta-1a 10/0,8 I.P, QD x 10 dfas/S.C, BIW x 4 semanas Solucion salina 0,1 ml/tampon 4,8 A 0,1 ml 10
10
Bevacizumab/PEG- IFN-beta-1a 4/0,8 I.P., BIWx4/ S.C, BIW x 4 semanas PBS 0,1 ml/tampon 4,8 A 0,1 ml
10
Resultados: La figura 10 ilustra el volumen tumoral en ratones sin pelo de tumores de carcinoma humano SW-620 despues del tratamiento con el vehfculo de control (tampon 4,8 A), e IFN-beta-la pegilado a concentraciones de 0,4 mg/kg, 0,8 mg/kg y 1,6 mg/kg. Los ratones se inyectaron por via subcutanea dos veces a la semana (BIW) por 5 4 semanas. Como se observo, la inhibicion del crecimiento del tumor es dependiente de la dosis. La figura 11 ilustra el volumen tumoral en ratones sin pelo de tumores de carcinoma humano SW-620 despues del tratamiento con los vehfculos de control, avastina (bevacizumab) en solitario, irinotecan en solitario, interferon-beta-1a pegilado en solitario, una combinacion de avastina e interferon-beta-1a pegilado, y una combinacion de irinotecan e interferon- beta-1a pegilado. Como se observo, los ratones tratados con una combinacion de 0,8 mg/kg de interferon-beta-1a 10 pegilado y 4 mg/kg de Avastina demostraron una inhibicion mayor del crecimiento del tumor en comparacion con los ratones tratados con el agente en solitario. Por el contrario, los ratones tratados con una combinacion de 0,8 mg/kg de interferon-beta-1a pegilado y 10 mg/kg de irinotecan demostraron la misma inhibicion del crecimiento de tumor que los ratones tratados con irinotecan en solitario.
15 EJEMPLO4
Eficacia de interferon-beta-1a pegilado en solitario y en combinacion con paclitaxel en ratones SCID que tienen tumores de carcinoma humano de mama MDA-MB-231.
20 Ratones SCID de 8-10 semanas de edad de Charles River Lab se inocularon por via subcutanea con 5 x 106 celulas de carcinoma de mama MDA-MB-231 con matrigel al 50 % en la region del costado. Cuando el volumen promedio de los tumores alcanzo aproximadamente 200 mm3, los ratones con tumor se asignaron aleatoriamente a grupos de tratamiento. El IFN p-1a pegilado se proporciono en acido acetico 20 mM/acetato de sodio a un pH de 4,8 y arginina 150 mM/HCl (tampon 4,8 A). El Paclitaxel se proporciono en una mezcla de solucion salina de etanol y cremophor 25 (tampon CES).
Los ratones (10 por grupo) se asignaron aleatoriamente y se trataron como se resume en la Tabla 4.
Tabla 4: Diseno de estudio para investigar la eficacia de Interferon-beta-1a pegilado en solitario y en combinacion 30 con paclitaxel en ratones SCID que tienen tumores de carcinoma de mama humano MDA-MB-231
Compuesto Condiciones de inoculacion Matrigel Dosis (mg/kg) Rx (ruta, programacion) Vehfculo N
1
Vehfculo para PEG-IFN beta-1a 5 x 106/0,2 ml 50% 0 S.C., BIW tampon 4,8 A/0,1 ml 10
2
Vehfculo para Paclitaxel 5 x 106/0,2 ml 50% 0 I.P., q4dx3 Cremophor/Etan ol 10
Compuesto Condiciones de inoculacion Matrigel Dosis (mg/kg) Rx (ruta, programacion) Vehfculo N
3
Vehfculo Combinado para PEG-IFN beta-1a y Paclitaxel 5 x 106/0,2 ml 50% 0/0 S.C., BIW/I.P., q4dx3 tampon 4,8 A/0,1 ml/Cre mophor/Etanol 10
4
Paclitaxel 5 x 106/0,2 ml 50% 25 I.P., q4dx3 Cremophor/Etan ol 10
5
PEG-IFN beta-1a 5 x 106/0,2 ml 50% 0,4 SC, BIW tampon 4,8 A/0,1 ml 10
6
PEG-IFN beta-1a 5 x 106/0,2 ml 50% 0,8 SC, BIW tampon 4,8 A/0,1 ml 10
7
PEG-IFN beta-1a 5 x 106/0,2 ml 50% 1,6 SC, BIW tampon 4,8 A/0,1 ml 10
8
BIIB017/Paclitaxel 5 x 106/0,2 ml 50% 0,8/25 SC, BIW/I.P., q4dx3 tampon 4,8 A/0,1 ml/Cre mophor/Etanol 10
9
BIIB017/Paclitaxel 5 x 106/0,2 ml 50% 1,6/25 SC, BIW/I.P., q4dx3 tampon 4,8 A/0,1 ml/Cre mophor/Etanol 10
Resultados: La figura 12 ilustra el volumen tumoral en ratones SCID de tumores de carcinoma humano de mama MDA-MB-231 tratados con vehfculos de control y paclitaxel. Como se observo, los ratones tratados con paclitaxel demostraron una inhibicion mayor del crecimiento tumoral en comparacion con ratones tratados con los vehfculos de 5 control. La figura 13A ilustra el volumen tumoral en ratones SCID de tumores de carcinoma humano de mama MDA- MB-231 tratados con vehfculos de control e IFN-beta-1a pegilado a dosis de 0,4 mg/kg, 0,8 mg/kg y 1,6 mg/kg. La figura 13B resume el % de T/C en ratones SCID de los tumores de carcinoma humano de mama MDA-MB-231 tratados con vehfculos de control e IFN-beta-1a pegilado a las dosis de 0,4 mg/kg, 0,8 mg/kg y 1,6 mg/kg. Como se observo, los ratones tratados con interferon beta 1a pegilado a dosis en el intervalo de 0,4 a 1,6 mg/kg demostraron 10 una inhibicion mayor del crecimiento de tumor en comparacion con ratones tratados con cualquiera de los vehfculos de control. La figura 13C ilustra el volumen tumoral en los ratones sin pelo de los tumores de carcinoma humano de mama MDA-MB-4 68 tratados con vehfculo de control, IFN-beta-1a, o IFN-beta-1a pegilado. Como se observo, los ratones tratados con IFN-beta-1a pegilado demostraron una inhibicion mayor del crecimiento de tumor en comparacion con ratones tratados con IFN-beta-1a o vehfculo de control.
15
La figura 14A ilustra el volumen tumoral en ratones SCID de tumores de carcinoma humano de mama MDA-MB-231 tratados con vehfculo de control, 0,8 mg/kg de IFN-beta-1a pegilado en solitario, 25 mg/kg de paclitaxel en solitario, y una combinacion de 0,8 mg/kg de IFN-beta-1a pegilado y 25 mg/kg de paclitaxel. La figura 14b resume el % de T/C en ratones SCID de tumores de carcinoma humano de mama MDA-MB-231 tratados con vehfculo de control, 20 0,8 mg/kg de IFN-beta-1a pegilado en solitario, 25 mg/kg de paclitaxel en solitario y una combinacion de 0,8 mg/kg de IFN-beta-1a pegilado y 25 mg/kg de paclitaxel. La figura 15A ilustra el volumen tumoral en ratones SCID de tumores de carcinoma humano de mama MDA-MB-231 tratados con vehfculo de control, 1,6 mg/kg de IFN-beta-1a pegilado en solitario, 25 mg/kg de paclitaxel en solitario, y una combinacion de 1,6 mg/kg de IFN-beta-1a pegilado y 25 mg/kg de paclitaxel. La figura 15B resume el % de T/C en ratones SCID de tumores de carcinoma humano de 25 mama MDA-MB-231 tratados con vehfculo de control, 1,6 mg/kg de IFN-beta-1a pegilado en solitario, 25 mg/kg de paclitaxel en solitario y una combinacion de 1,6 mg/kg de IFN-beta-1a pegilado y 25 mg/kg de paclitaxel. Como se observo en las figuras 14 y 15, la combinacion de interferon beta 1a pegilado a 0,8 mg/kg o 1,6 mg/kg con paclitaxel demostro una inhibicion del crecimiento tumoral estadfsticamente superior en comparacion con el tratamiento con los agentes unicos. Esto se confirma mediante las mediciones repetidas ANOVA seguido por los resultados del analisis 30 estadfstico de la prueba terminal de Dunnett (Anova-Dunnett) que muestran valores p de p<0,001 para la inhibicion del crecimiento tumoral en los ratones tratados con interferon beta 1a pegilado y paclitaxel contra ratones tratados con paclitaxel, y p<0,0001 para la inhibicion del crecimiento tumoral en los ratones tratados con interferon beta 1a pegilado y paclitaxel contra los ratones tratados con interferon beta 1a pegilado ratones.
35 EJEMPLO 5
Eficacia de IFN-beta-1a pegilado en ratones sin pelo que tienen melanoma humano WM-266-4
Ratones sin pelo de 8-10 semanas de edad de Charles River Lab se inocularon por via subcutanea con 2 x 106 celulas de melanoma WM-266-4 con matrigel al 50 % en la region del costado. Cuando el volumen promedio de los tumores alcanzo aproximadamente 400 mm3, los ratones con tumor se asignaron aleatoriamente a grupos de tratamiento. Los ratones sin pelo con tumores WM-266-4 (400 mm cubicos) se dosificaron con vehfculo de control, 5 0,1, 0,2, 0,4, o 0,8 mg/kg de PEG-IFN beta-1a SC BIW durante 4 semanas con seguimiento de dosis posterior. Los ratones se examinaron para la inhibicion/regresion de tumor dependiente de la dosis y recrecimiento tumoral durante el seguimiento. En otro experimento, los ratones sin pelo con tumores WM-266-4 (200 mm3) se dosificaron con vehfculo de control, 0,4, 0,8, o 1,6 mg/kg de PEG-IFN beta-1a SC una vez a la semana (QW), dos veces a la semana (BIW), o tres veces a la semana (TIW) durante 4 semanas con seguimiento de dosis posterior. En el mismo 10 estudio los tumores de control tratados con vehfculo se dejaron crecer hasta un promedio de 2000 mm3. Despues, los ratones se trataron con 0,8, o 1,6 mg/kg de PEG IFN beta-1a el dfa 46 dos veces a la semana durante 4 semanas (BIWX4).
Resultados: La figura 16 ilustra el volumen tumoral en ratones sin pelo de tumores de melanoma humano WM-266-4 15 tratados con vehfculo de control, e interferon-beta-1a pegilado a 0,1 mg/kg, 0,2 mg/kg, 0,4 mg/kg y 0,8 mg/kg. Como se observo, existe una diferencia significativa (p<0,001) en la inhibicion del tumor entre los ratones tratados con vehfculo de control y ratones tratados con dosis de 0,2-0,8 mg/kg. Los ratones presentaron ademas una inhibicion/regresion del tumor dependiente de la dosis del farmaco y sobre el recrecimiento del tumor.
20 Las figuras 17A-C ilustran el volumen tumoral en los ratones sin pelo de tumores de melanoma humano WM-266-4 tratados con vehfculo de control, 0,4 mg/kg, 0,8 mg/kg o 1,6 mg/kg de interferon-beta-1a pegilado una vez a la semana (QW), dos veces a la semana (BIW), o tres veces a la semana (TIW). Los ratones presentaron una inhibicion/regresion del tumor dependiente de la dosis del farmaco y sobre el recrecimiento del tumor. La regresion del tumor de tumores grandes (2000-2400 mm cubicos) tambien se observo en estos experimentos. Vease la figura 25 18. Las figuras 19A-C ilustran el efecto sobre la activacion de la caspasa y la escision de PARP en celulas de melanoma WM-266-4 tratadas con interferon-beta-1a pegilado durante 48 horas.

Claims (4)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Interferon-beta-la pegilado para su uso en un metodo de tratamiento de carcinoma de mama, donde el tratamiento comprende administrar dicho interferon-beta-1a pegilado a un sujeto en combinacion con un inhibidor
    5 mitotico.
  2. 2. Un inhibidor mitotico para su uso en un metodo de tratamiento de carcinoma de mama, donde el tratamiento comprende administrar dicho inhibidor mitotico a un sujeto en combinacion con interferon-beta-1a pegilado.
    10
  3. 3. Interferon-beta-la pegilado y un inhibidor mitotico para su uso en un metodo de tratamiento de carcinoma de mama, donde el tratamiento comprende administrar dicho interferon-beta-la pegilado y el inhibidor mitotico a un sujeto en combinacion.
    15 4. Interferon-beta-la pegilado para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, un inhibidor mitotico para
    su uso de acuerdo con la reivindicacion 2, o interferon-beta-la pegilado y un inhibidor mitotico para su uso de acuerdo con la reivindicacion 3, donde el inhibidor mitotico es paclitaxel.
  4. 5. Interferon-beta-la pegilado para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1 o la reivindicacion 4, un
    20 inhibidor mitotico para su uso de acuerdo con la reivindicacion 2 o la reivindicacion 4, o interferon-beta-la pegilado y un inhibidor mitotico para su uso de acuerdo con la reivindicacion 3 o la reivindicacion 4, donde el interferon-beta-la pegilado es un interferon-beta-la modificado en el grupo a-amino N-terminal con un unico grupo mPEG-O-2- metilpropionaldehfdo lineal de 20 kDa.
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9295669B2 (en) 2010-12-14 2016-03-29 Hoffman La-Roche Inc. Combination therapy for proliferative disorders
EP2958584A1 (en) 2013-02-20 2015-12-30 Yeda Research and Development Co., Ltd. Interferon treatment targeting mutant p53 expressing cells
WO2014130811A1 (en) * 2013-02-22 2014-08-28 Biogen Idec Ma Inc Interferon beta formulation
AU2015239104B2 (en) 2014-04-04 2018-12-20 Ares Trading S.A. Novel IFN beta protein analogs
AU2014411846B2 (en) * 2014-11-19 2018-02-22 National Defense Medical Center Pharmaceutical composition for treating cancer and biomarker for drug screening
KR102666000B1 (ko) * 2016-07-29 2024-05-14 서울대학교 산학협력단 cFLIP siRNA를 포함하는 인터페론 베타 저항성 암 질환 치료용 또는 감작용 조성물
CN112569359A (zh) * 2019-09-30 2021-03-30 上海生物制品研究所有限责任公司 培干扰素和原癌基因产物靶向抑制剂在协同治疗肾癌中的应用
CN112569358B (zh) * 2019-09-30 2022-06-28 上海生物制品研究所有限责任公司 培干扰素和原癌基因产物靶向抑制剂在协同抑制肿瘤中的应用

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
IE52535B1 (en) 1981-02-16 1987-12-09 Ici Plc Continuous release pharmaceutical compositions
US4475196A (en) 1981-03-06 1984-10-02 Zor Clair G Instrument for locating faults in aircraft passenger reading light and attendant call control system
US4447233A (en) 1981-04-10 1984-05-08 Parker-Hannifin Corporation Medication infusion pump
US4439196A (en) 1982-03-18 1984-03-27 Merck & Co., Inc. Osmotic drug delivery system
US4447224A (en) 1982-09-20 1984-05-08 Infusaid Corporation Variable flow implantable infusion apparatus
US4487603A (en) 1982-11-26 1984-12-11 Cordis Corporation Implantable microinfusion pump system
US4486194A (en) 1983-06-08 1984-12-04 James Ferrara Therapeutic device for administering medicaments through the skin
US4596556A (en) 1985-03-25 1986-06-24 Bioject, Inc. Hypodermic injection apparatus
US4790824A (en) 1987-06-19 1988-12-13 Bioject, Inc. Non-invasive hypodermic injection device
US4941880A (en) 1987-06-19 1990-07-17 Bioject, Inc. Pre-filled ampule and non-invasive hypodermic injection device assembly
US5312335A (en) 1989-11-09 1994-05-17 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
US5064413A (en) 1989-11-09 1991-11-12 Bioject, Inc. Needleless hypodermic injection device
US5383851A (en) 1992-07-24 1995-01-24 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
ATE236655T1 (de) 1993-01-06 2003-04-15 Kinerton Ltd Ionische molekularkonjugate von bioabbaubaren polyestern und bioaktiven polypeptiden
LT2599503T (lt) * 1998-10-16 2017-06-26 Biogen Ma Inc. Interferono beta-1a polimero konjugatai ir jų panaudojimas
AU2003254641A1 (en) * 2002-08-28 2004-03-19 Maxygen Aps Interferon beta-like molecules for treatment of cancer
EA008866B1 (ru) * 2002-12-26 2007-08-31 Маунтин Вью Фамэсьютикэлс, Инк. ПОЛИМЕРНЫЙ КОНЪЮГАТ МОДИФИКАЦИЙ ИНТЕРФЕРОНА-β, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ПРОДУКТЫ НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
WO2007056117A1 (en) * 2005-11-04 2007-05-18 Wyeth Antineoplastic combinations of temsirolimus and sunitinib malate
US20080003202A1 (en) * 2006-03-28 2008-01-03 Thierry Guyon Modified interferon-beta (IFN-beta) polypeptides
ES2537352T3 (es) * 2007-09-12 2015-06-05 Genentech, Inc. Combinaciones de compuestos inhibidores de fosfoinositida 3-cinasa y agentes quimioterapéuticos, y metodos para su uso

Also Published As

Publication number Publication date
US20120082647A1 (en) 2012-04-05
WO2012044684A2 (en) 2012-04-05
AU2011308906A1 (en) 2013-05-02
NZ608630A (en) 2015-03-27
AU2011308906B2 (en) 2016-06-16
US20160228513A1 (en) 2016-08-11
CA2813304A1 (en) 2012-04-05
MX2013003599A (es) 2013-07-29
EP2621516B1 (en) 2016-06-22
WO2012044684A3 (en) 2012-06-28
AU2016228234A1 (en) 2016-10-06
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EP2621516A4 (en) 2014-04-09
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