ES2584239T3 - Dispositivo transdérmico que comprende unas micropartículas porosas - Google Patents

Dispositivo transdérmico que comprende unas micropartículas porosas Download PDF

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Pierre Fabre Medicament SA
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Abstract

Dispositivo transdérmico autoadhesivo, caracterizado por que comprende la asociación de una capa de soporte y de una capa matricial autoadhesiva y una película protectora separable, comprendiendo dicha capa matricial autoadhesiva, con respecto al peso total de la capa matricial autoadhesiva: a. del 65 al 93% en peso de por lo menos un polímero autoadhesivo seleccionado de entre el grupo que comprende los polímeros de tipo acrílico o acrilato, los polímeros de tipo silicona, los polímeros del tipo acetato de vinilo, las gomas naturales o sintéticas, sus copolímeros y sus mezclas; b. del 2 al 15% en peso de por lo menos un polímero sólido microporoso que puede contener un principio activo, dicho polímero sólido microporoso está constituido por unidades de monómeros de metil metacrilato y de etilen glicol dimetacrilato; y c. del 5 al 20% en peso de nicotina como principio activo.

Description

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DESCRIPCION
Dispositivo transdermico que comprende unas micropartfculas porosas.
La presente invencion se refiere al campo de las micropartfculas polimericas porosas y a su utilizacion asociada a la nicotina en un sistema de suministro transdermico. La presente invencion se refiere ademas a un dispositivo transdermico que contiene dichas micropartfculas porosas y a su utilizacion como medicamento.
Se conocen varias familias de polfmeros solidos (poliamidas, poliacrilonitrilos, poliacrflico, cloruro de polivinilideno, copolfmeros reticulados, cloruro de vinilo, etc.) por sus usos cosmeticos como agentes estructurantes, texturantes, absorbentes de sebo y matificantes. En cada uno de estos casos, se trata de formular un producto cosmetico para facilitar su aplicacion, para conferirle una propiedad organoleptica particular o para permitir el suministro local de un principio activo.
La tecnologfa tal como la descrita en la patente de Advanced Polymer Systems Inc., permite obtener partfculas (o micropartfculas) porosas solidas por polimerizacion (por ejemplo US n° 5.145.675 y US n° 5.156.843).
Los polfmeros segun estas patentes de Advanced Polymer Systems Inc., estan constituidas en particular por unidades monomeras tales como el estireno, el divinilbenceno, el metilmetacrilato, el etilenglicol dimetacrilato, la 4-vinilpiridina, el laurilmetacrilato, el metacrilato de alilo, el glicol dimetacrilato. Un polfmero particular a base de copolfmeros reticulados metilmetacrilato/etilenglicol dimetacrilato en forma de micropartfculas esta comercializado bajo el nombre de Microsponge®.
Estas partfculas porosas tienen un tamano unitario que puede variar entre 10 y 400 pm, y de esta manera pueden atrapar ffsicamente grandes cantidades de principios activos y despues liberarlos de una manera mas o menos controlada en el tiempo. Por ejemplo, una esfera tfpica de 25 pm de Microsponge® puede tener hasta 250000 poros, lo cual conduce a un volumen poroso total de casi 1 ml/g. Muy a menudo, esta capacidad se caracteriza por una medida de superficie especffica expresada en m2/g del producto. Debido a su tamano, estas micropartfculas no pueden franquear el estrato corneo. La liberacion de estos activos se realiza por simple difusion o a traves de varios estfmulos (friccion mecanica, hidratacion, pH, temperatura) que se han descrito.
Esta tecnologfa es mas particularmente adecuada para la formulacion de productos medicamentosos topicos (cremas, geles, lociones, polvos, jabones, etc.) o para el cuidado estetico. En ambos casos, las Microsponge® permiten mejorar la tolerancia cutanea. Por ejemplo, en dermocosmetica medica, varios productos se comercializan en forma de geles o de cremas, a base de peroxido de benzoilo (NeoBenz®), de tretinofna (Retin-A® Micro), de fluorouracilo (Carac® 0,5%) o de retinol e hidroquinona (EpiQuin® Micro). Para cada uno de estos medicamentos, la ventaja tambien es poder maximizar la presencia del principio activo en la superficie de la piel o en la epidermis, reduciendo al mismo tiempo su paso a la dermis.
Se han descrito composiciones que recurren a la tecnologfa Microsponge® y se pueden mencionar a este respecto los documentos US n° 5.145.675 y EP 0 306 236, que describen como suministrar localmente en la piel, y de manera prolongada y controlada, ciertas sustancias tales como pantallas solares, repelentes, esteroides cutaneos tales como fluocinonida o peroxido de benzoilo, anti-irritantes, anti-cafda del cabello tales como minoxidil o vitaminas, esencialmente. Los soportes porosos empleados son los descritos por ejemplo en el documento WO 88/01164, o bien un copolfmero de estireno y divinilbenceno o un copolfmero de metilmetacrilato-etilenglicol dimetacrilato o tambien un copolfmero de 4-vinilpiridina y de dimetacrilato de etilenglicol. Estas micropartfculas se obtienen en una primera etapa por polimerizacion en suspension en presencia de un agente porogeno, seguida por una etapa de extraccion de este porogeno antes de la incorporacion final del principio activo.
La tecnologfa Microsponge® no se utiliza en la formulacion de dispositivos transdermicos.
El sistema de suministro transdermico, o dispositivo transdermico, o parche, utiliza la via cutanea para asegurar la administracion directa del principio activo en la red sangufnea sin pasar por el sistema digestivo, como es el caso de los comprimidos o de los jarabes.
Un sistema de suministro transdermico es un dispositivo adhesivo que permite administrar, con fines medicos, una sustancia activa a traves de la piel.
Este modo de funcionamiento, ademas de la comodidad de utilizacion que ofrece, tiene numerosas ventajas.
En primer lugar, elimina el riesgo de degradacion del medicamento por los jugos gastricos, la metabolizacion hepatica o la via intestinal. Es particularmente interesante presentar en forma de parche unas moleculas que el hfgado tiende a retener. Efectivamente, si las elimina, o las almacena, cuando tiene lugar su administracion por via oral, se encuentran desviadas de su funcion terapeutica y pierden cualquier eficacia. Paralelamente a esto, el parche elimina el riesgo de desordenes digestivos relacionados con la ingesta de una sustancia. Finalmente, contrariamente a otros dispositivos que provocan picos de concentracion en el sistema sangufneo, el parche libera las sustancias
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activas que contiene con una buena regularidad en el transcurso de las horas. Por consiguiente, puede mantener una concentracion relativamente constante del medicamento en el organismo.
De esta manera reduce al maximo los efectos secundarios (irritacion digestiva, por ejemplo), la metabolizacion hepatica (efecto de primera pasada) y la degradacion intestinal de los medicamentos en cuestion. Actualmente, un numero significante de parches estan disponibles para diversos tratamientos. En el caso de abstinencia de tabaco, la nicotina se administra en particular con la ayuda de parches.
Existen varios tipos de parches de nicotina que se pueden categorizar (en Topical Drug Bioavailability, Bioequivalence and Penetration, V.P. Shah y H.I. Maibach, editado por Springer, 1993, pagina 53) segun el mecanismo de liberacion del principio activo y el diseno del parche. Entre las seis categorfas citadas, los parches a base de nicotina son los de las categorfas II, IVa y IVc, aisladamente o en forma de una combinacion. Al incorporar directamente la nicotina en el adhesivo, el parche de tipo IVa, como el de la presente invencion, tiene la ventaja de tener un pequeno espesor y ser recortado a tftulo excepcional gracias a su homogeneidad de distribucion del principio activo en el conjunto de su superficie, contrariamente por ejemplo a los parches de tipo II que comprenden una zona de deposito.
La absorcion transcutanea de una sustancia responde a unas reglas muy precisas que aprovechan los parches para controlar la dosificacion a lo largo la duracion de utilizacion. El fenomeno corresponde a la migracion de la sustancia considerada desde la superficie de la piel hasta la primera capa de capilares sangufneos. Pero las moleculas capaces de penetrar la epidermis son raras. En la actualidad, solo se conocen una docena que se administran por parche.
En efecto, sus caracterfsticas fisicoqufmicas deben ser tales que la piel no constituya un obstaculo infranqueable, entre otras cosas, su masa molecular debe ser inferior a 500 daltons, y su punto de fusion debe estar por debajo de 100°C. Por otra parte, las sustancias candidatas en el parche deben ser toleradas por la piel evidentemente, con el fin de evitar cualquier reaccion alergica.
Las propiedades fisicoqufmicas de la nicotina son problematicas para una administracion transcutanea; sin duda, la nicotina en forma de base es una sustancia oleosa que penetra en la superficie de la piel hasta la primera capa de capilares sangufneos de manera extremadamente rapida. Ademas, se trata de una sustancia muy toxica. Por lo tanto no es preciso que, en cuanto se fija el parche, toda la nicotina que contiene transite por el organismo en unos cuantos minutos: su concentracion en la sangre debe permanecer constante, a una dosis terapeutica, durante una docena de horas. Por eso, la nicotina esta formulada en un parche cuya composicion regula la transferencia de la nicotina. Ademas, la ley de difusion de Fick permite determinar una tasa de administracion de nicotina, expresada en microgramos por hora y por centfmetro cuadrado de parche, en funcion de la composicion del parche que le esta asociado. Se controla asf de manera muy precisa la dosis inyectada y la constancia de su administracion en el transcurso de las horas. En general, despues de un tiempo de latencia correspondiente al tiempo indispensable para que el principio activo atraviese la epidermis y alcance la circulacion sangufnea, su concentracion crece rapidamente de manera exponencial hasta alcanzar un estado de equilibrio correspondiente al valor fijado por el parche. Esta concentracion se mantiene hasta la retirada del parche o hasta el agotamiento su reserva de sustancia activa.
Ademas, con un parche, se puede interrumpir el tratamiento muy facilmente en caso de intolerancia por parte del paciente. Basta con despegarlo para poner fin a la aportacion de medicamento, o de sustancia paliativa en el caso de la nicotina. El punto fuerte principal del parche sigue siendo su comodidad de utilizacion y el suministro regulado en el tiempo del principio activo.
En vista de las dificultades para controlar la cinetica de liberacion de la nicotina, se han descrito varios dispositivos que contienen unas membranas de control o unas micropartfculas solidas. Se pueden citar por ejemplo en el documento EP 708 627, de un parche nicotfnico que comprende una capa de soporte, una capa matricial compuesta por una mezcla entre la nicotina y un polfmero, estando el parche caracterizado por un flujo medio de nicotina superior a 50 pg/cm2/h. Las composiciones de la Patente EP 708 627 se caracterizan por el uso de adhesivo de tipo silicona y de partfculas solidas de tipo sflice.
Tambien se conocen otras composiciones de parche de nicotina, como el documento US n° 5.725.876 que describe un parche de nicotina matricial de tipo acrflico que comprende arcillas de manera que se mejore la cohesion del dispositivo. Para estos dos ejemplos, las micropartfculas solidas descritas no son unos polfmeros porosos como los de la presente invencion.
La tecnica anterior suplementaria comprende el documento WO 95/01766.
El solicitante ha buscado disenar un dispositivo transdermico autoadhesivo como de sustitucion para los dispositivos ya existentes. El solicitante ha buscado disenar un dispositivo transdermico capaz de controlar la liberacion de nicotina mientras que conserva los atributos de un parche matricial de tipo "drug in adhesive" tales como pequeno espesor, tamano reducido, asf como un procedimiento de fabricacion mas simple y menos costoso que los ya conocidos en la tecnica anterior.
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El solicitante ha buscado resolver una cierta cantidad de problemas tecnicos a los que no respondfan los dispositivos transdermicos autoadhesivos existentes:
- obtener un parche caracterizado por una distribucion homogenea de nicotina en la matriz adhesiva, lo cual permite de manera excepcional el recorte del parche;
- controlar de plastificacion inducida por la presencia de nicotina lo cual equivale a mantener la cohesion de la matriz adhesiva;
- obtener una mayor comodidad gracias a un parche menos grueso, mas flexible y por lo tanto mas comodo de usar.
Ademas, una cierta cantidad de restricciones se deberan respetar preferentemente con respecto al dispositivo transdermico que se va a obtener:
- controlar la liberacion de nicotina (ad minima, evitar una liberacion demasiado rapida, sinonima de efectos secundarios, en particular adiccion, probablemente cardiaca y de tipo cutaneo) con un nuevo soporte de matriz;
- tener buenas cualidades de adhesion y de tolerancia cutanea;
- obtener un parche cuyo envejecimiento no tenga consecuencias para las caracterfsticas ffsico qufmicas iniciales del producto;
- seleccionar unos componentes compatibles con la nicotina;
- obtener un parche transparente (esto permite observar eventualmente un fenomeno de irritacion o de sensibilizacion local).
De manera sorprendente e inesperada, el solicitante ha demostrado que la utilizacion de micropartfculas porosas de polfmeros solidos cargadas con nicotina en un sistema de suministro transdermico presentaba numerosas ventajas, particularmente a nivel de la liberacion controlada de nicotina y de la distribucion homogenea del principio activo en la matriz adhesiva. Ademas de la utilizacion de estas micropartfculas permite, de manera completamente inesperada, aumentar la cohesion del parche (que permite reducir en particular el riesgo de fuga y la cantidad de residuos de matriz que quedan en la piel despues de la retirada del parche) y reducir la agresividad de la adhesion del parche.
La presente invencion tambien tiene como objeto un procedimiento para preparar un dispositivo transdermico segun la invencion.
La utilizacion de polfmeros solidos microporosos, en particular los constituidos por unidades monomeras tales como el metilmetacrilato, el etilenglicol dimetacrilato, ha demostrado muy buena dispersion dentro del adhesivo y una mejor compatibilidad con la nicotina (sin degradacion del principio activo, sin coloracion observada).
Ademas, el procedimiento para fabricar la composicion segun la presente invencion es mas simple que el relacionado con la fabricacion de ciertos dispositivos transdermicos autoadhesivos existentes tales como el parche Nicotinell® descrito en particular en Topical Drug Bioavailability, Bioequivalence and Penetration (V.P. Shah y H.I. Maibach, editado por Springer, 1993, pagina 53), ya que contrariamente a este ultimo, el parche de nicotina segun la presente invencion es un parche monocapa que solo requiere una pasada por una lfnea de revestimiento/secado.
Por otra parte, el objeto de la presente invencion se diferencia de ciertos dispositivos transdermicos para la liberacion de nicotina que existen hasta la fecha. Sin duda, estos ultimos no pueden ser recortados, y ademas con el tiempo, la distribucion de nicotina en el parche se vuelve heterogenea. Debido a la maduracion, en algunos parches de la tecnica anterior, se ha podido poner en evidencia una distribucion decreciente y concentrica de nicotina desde el centro hacia la periferia.
Un parche transdermico segun la invencion contiene una distribucion homogenea de la nicotina a traves de su parte de matriz. Esta caracterfstica permite un mejor uso del dispositivo por los pacientes, en particular a traves de una finura mas grande del parche, pero tambien a traves de la posibilidad de recortar el parche con el fin de disminuir la dosis absorbida, sin alterar sus funciones.
Las caracterfsticas y ventajas de las composiciones segun la presente invencion aparecen a la luz de la siguiente descripcion.
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Descripcion de las figuras
Figuras 1 y 2: Cineticas de permeacion in vitro que muestran el efecto de la presencia de polfmero solido microporoso (Microsponge®) en la composicion segun la invencion.
Figura 3: Composiciones monocapa adhesivas y resultados de permeacion en funcion del adhesivo empleado.
Figura 4: Cineticas de permeacion in vitro que muestran la equivalencia del efecto de la presencia de polfmero solido microporoso Microsponge® o Polytrap® en la composicion segun la invencion.
La presente invencion se refiere por lo tanto a un dispositivo transdermico auto-adhesivo, caracterizado por que comprende la asociacion de una capa de soporte y de una capa matricial auto-adhesiva, y una pelfcula protectora separable, comprendiendo la capa matricial auto-adhesiva, con respecto al peso total de la capa matricial auto- adhesiva:
a. del 65 al 93% en peso de por lo menos un polfmero auto-adhesivo seleccionado de entre el grupo que comprende polfmeros de tipo acrflico o acrilato, los polfmeros de tipo silicona, los polfmeros de tipo acetato de vinilo, las gomas naturales o sinteticas, sus copolfmeros y sus mezclas;
b. del 2 al 15% en peso de por lo menos un polfmero solido microporoso que puede contener un principio activo, estando dicho polfmero constituido por unidades monomeras seleccionadas de entre el grupo de monomeros que comprende el metil metacrilato.
c. del 5 al 20% en peso de principio activo.
Por "asociacion" se entiende que las capas del dispositivo segun la invencion estan directamente en contacto unas con las otras y que, una vez ensambladas, forman un todo que no se puede deshacer facilmente y en particular que no se puede deshacer sin intervencion y voluntad humana.
Preferentemente, el parche segun la invencion sera del tipo monocapa adhesiva.
Por "capa de soporte segun la invencion" se entiende cualquier capa de soporte utilizada habitualmente en el campo de los parches. Preferentemente, la capa de soporte es una pelfcula multicapa de la cual por lo menos una capa es una capa de poliester y por lo menos otra capa es una capa a base de polietileno o de etileno de vinilacetato. Preferentemente, la capa de soporte es transparente.
Por "pelfcula protectora separable" se entienden cualquier pelfcula protectora separable capaz de proteger la matriz del dispositivo antes de la utilizacion del dispositivo. Estas pelfculas empleadas habitualmente en el campo de los dispositivos transdermicos son bien conocidas por el experto en la materia. Preferentemente, esta pelfcula esta realizada en poliester siliconado.
La capa matricial segun la invencion es auto-adhesiva. Por "auto-adhesiva" se entiende que la capa matricial es apta para mantener el dispositivo segun la invencion fijado en un soporte, por ejemplo la piel, y ello de forma estable, sin que sea necesaria la intervencion de otros medios de fijacion. Preferentemente, por "auto-adhesivo" se entiende que la capa matricial permite que el dispositivo se adhiera a la piel durante por lo menos 12 horas, preferentemente de 12 a 48 horas aproximadamente, mas preferentemente durante aproximadamente 24 horas.
La capa matricial segun la invencion incluye del 65 al 93%, preferentemente entre el 75 y el 85% en peso de por lo menos un polfmero auto-adhesivo seleccionado de entre el grupo que comprende los polfmeros de tipo acrflico o acrilato, los polfmeros de tipo silicona, los polfmeros de tipo acetato de vinilo, las gomas naturales o sinteticas, sus copolfmeros y sus mezclas.
Por goma sintetica se entiende en particular en el sentido de la presente invencion, las gomas seleccionadas de la familia de los elastomeros, por ejemplo el estireno, el estireno-isopreno-estireno (SIS), el poliestireno-butadieno- estireno (SBS) o el estireno-etileno/butileno-estireno (SEBS). Por goma natural se entiende cualquier tipo de goma natural tal como la goma de carragenano o la goma guar, por ejemplo.
Preferentemente, la capa matricial comprende por lo menos un polfmero de tipo acrflico o acrilato.
El polfmero de tipo acrflico o acrilato segun la invencion estara constituido preferentemente por unos monomeros seleccionados de entre el grupo que comprende o que consiste en el acetato de vinilo, el 2-etilhexil acrilato, el acrilato de butilo, el acido acrflico, el metil metacrilato, el metil acrilato, el ter-octil acrilamida, el 2-hidroxi etil acrilato, el glicidil metacrilato, o sus mezclas, tambien preferentemente de entre el grupo que comprende o que consiste en el acido acrflico, el acrilato de butilo, el 2-etilhexil acrilato, el acetato de vinilo, y sus mezclas.
En un modo de realizacion, el polfmero auto-adhesivo segun la invencion es un copolfmero acrilato- acetato de
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vinilo.
La capa matricial segun la invencion comprende, ademas, del 2 al 15%, preferentemente del 5 al 12% en peso con respecto al peso total de la capa matricial auto-adhesiva de por lo menos un polfmero solido microporoso que puede contener un principio activo.
Por "que puede contener un principio activo" segun la invencion se entiende que el polfmero solido microporoso puede ser cargado con principio activo por adsorcion, el principio activo se asocia por lo tanto con el poifmero. Preferentemente, el polfmero solido microporoso segun la invencion podra ser cargado con el 15% a mas del 400%, preferentemente de mas del 50%, preferentemente entre el 50 y el 150%, incluso por ejemplo aproximadamente el 100% o aproximadamente el 140% en peso de principio activo con respecto al peso del polfmero solido microporoso libre. Los polfmeros solidos microporosos segun la invencion se cargan preferentemente por simple contacto (adsorcion) con el principio activo por mezclado.
El polfmero solido microporoso que puede contener un principio activo segun la invencion sera preferentemente unas micropartfculas porosas solidas de tipo de polfmero o copolfmero reticulado (polfmero solido microporoso).
Dicho polfmero solido microporoso esta constituido por unidades monomeras seleccionadas de entre el grupo de monomeros que comprenden o que consisten en el metilmetacrilato y el etilenglicol dimetacrilato.
El polfmero solido microporoso esta constituido por unidades monomeras de metilmetacrilato y de etilenglicol dimetacrilato. Un polfmero de este tipo se puede obtener en particular de manera comercial bajo la marca Microsponge®. Dicho dispositivo transdermico auto-adhesivo segun la invencion no contiene ningun otro polfmero solido microporoso diferente del polfmero solido microporoso constituido por unidades monomeras de metilmetacrilato y de etilenglicol dimetacrilato.
Preferentemente, el polfmero solido microporoso segun la invencion se presenta en forma de micropartfculas de tamano medio comprendido entre 1 pm y 100 pm, preferentemente entre 5 pm y 50 pm, mas preferentemente entre 15 pm y 30 pm. La medicion del tamano medio se puede realizar en particular mediante un aparato de tipo granulometro laser, por ejemplo el Malvern Mastersizer 2000 que permite medir en particular partfculas desde 0,2 pm a 2000 pm en via seca.
En un modo de realizacion de la invencion, el polfmero solido microporoso segun la invencion tiene un volumen poroso total comprendido entre 0,5 y 3 ml/g, preferentemente entre 1 y 2 ml/g.
En otro modo de realizacion, el polfmero microporoso tiene un volumen poroso granular comprendido entre 0,2 y 3 ml/g, preferentemente entre 0,5 y 1,5 ml/g, mas preferentemente entre 0,7 y 1,0 ml/g.
El volumen poroso total y volumen poroso granular se podran medir en particular mediante un porosfmetro de mercurio, por ejemplo el Autopore IV (Micromeritics). Estos porosfmetros permiten en particular llevar a cabo una intrusion de mercurio a presion constante y poder asf determinar el volumen poroso total y el volumen poroso granular de los polfmeros solidos microporosos. A baja presion (por ejemplo de 3,45 kPa a 186 kPa), los volumenes de intrusion obtenidos corresponden a la compactacion del polvo y a la porosidad total (intergranular y granular). A alta presion (por ejemplo de 186 kPa a 20,7 MPa), los valores de intrusion de mercurio observados corresponden a la porosidad granular.
Segun una caractenstica ventajosa de la presente invencion, el polfmero solido microporoso, que se presenta ventajosamente en forma de micropartfculas, se distribuye de forma homogenea en el seno de la masa de polfmero auto-adhesivo. Segun otra caractenstica de la invencion, el principio activo es adsorbido de manera homogenea en la masa de polfmero solido microporoso. Resulta asf una distribucion regular en la capa matricial auto-adhesiva del dispositivo de la invencion y por lo tanto, una liberacion regular del principio activo.
Preferentemente, el dispositivo segun la invencion esta caracterizado por que el gramaje de la capa matricial auto- adhesiva esta comprendido entre 50 y 300 g/m2, preferentemente entre 100 y 200 g/m2.
El principio activo segun la invencion es la nicotina.
El principio activo podra ser cargado en el polfmero solido microporoso en forma lfquida. El principio activo, en particular la nicotina, estara preferentemente cargada en forma de base o en forma de una solucion de una de sus sales, mas preferentemente en forma de base. La cantidad de principio activo cargado en las partfculas dependera en particular de la cantidad deseada de principio activo liberado por el dispositivo transdermico segun la invencion y del tiempo de liberacion deseado. Por ejemplo, el dispositivo segun la invencion que comprende nicotina podra comprender entre 10 y 100 mg de nicotina, preferentemente entre 15 y 90 mg de nicotina, por ejemplo 15, 30, 45 o 90 mg de nicotina.
Los inventores han constatado que la liberacion de nicotina estaba particularmente bien controlada cuando el
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polfmero solido microporoso es como el definido en la presente invencion, preferentemente, un copolfmero de metilmetacrilato y etilenglicol dimetacrilato, y que la matriz adhesiva tiene un gramaje entre 50 y 300 g/m2, preferentemente entre 100 y 200 g/m2.
La velocidad de liberacion de la nicotina por los polfmeros solidos microporosos dependera en particular de la naturaleza del polfmero y del tamano de los poros. Preferentemente, los dispositivos segun la invencion permiten la liberacion de nicotina por un flujo medio a partir de la capa matricial comprendido entre 5 y 100 pg/cm2/h, en un modo de realizacion entre 10 pg/cm2/h y 50 pg/cm2/h, durante un intervalo de tiempo comprendido entre 1 y 24 horas. La velocidad de liberacion se puede medir mediante cualquier tecnica de permeacion conocida por el experto en la materia, en particular a traves de una cinetica de permeacion, por ejemplo sobre piel abdominal de ratones desnuda dispuesta en la superficie de una celula de vidrio ("celula de Franz", tal como se describe en particular en el Ejemplo 3).
La capa matricial segun la invencion puede comprender ademas otros excipientes o compuestos tales como unos antioxidantes, por ejemplo. En un modo de realizacion, la capa matricial auto-adhesiva comprende por lo menos un agente antioxidante seleccionado en particular de entre el grupo que comprende o que consiste en el butil hidroxi tolueno (BHT), el butil hidroxi anisol (BHA), el palmitato de ascorbilo, el alfa tocoferol y sus esteres, el acido cftrico, el galato de propilo y sus mezclas, preferentemente el BHT. El agente antioxidante esta entonces preferentemente presente en dicha capa matricial auto-adhesiva en una proporcion comprendida entre 0,01 y 1% en peso con respecto al peso total de dicha capa matricial auto-adhesiva.
En otro modo de realizacion, el dispositivo transdermico auto-adhesivo de acuerdo con la invencion se caracteriza por que consiste en la asociacion de una capa de soporte y una capa matricial auto-adhesiva, y una pelfcula protectora separable, consistiendo dicha capa matricial auto-adhesiva, con respecto al peso total de la capa matricial auto-adhesiva en:
a. del 65 al 93% en peso de por lo menos un polfmero auto-adhesivo seleccionado de entre el grupo que comprende los polfmeros de tipo acrflico, los polfmeros de tipo silicona, los polfmeros de tipo acetato de vinilo, las gomas naturales o sinteticas, sus copolfmeros y sus mezclas;
b. del 2 al 15% en peso de por lo menos un polfmero solido microporoso que puede contener un principio activo, estando dicho polfmero constituido por unidades monomeras seleccionadas de entre el grupo de monomeros que comprende el metilmetacrilato y el etilenglicol dimetacrilato,
c. del 5 al 20% en peso de nicotina como principio activo;
d. opcionalmente del 0,1 al 1% de un agente antioxidante.
Preferentemente, el parche de acuerdo con la invencion sera transparente. Por "transparente" se entiende que permite distinguir lo suficiente la piel a traves del parche para identificar rapidamente cualquier eventual intolerancia cutanea.
La presente invencion se refiere ademas a un procedimiento para preparar un dispositivo transdermico de acuerdo con la invencion, caracterizado por que comprende o consiste en las siguientes etapas:
a. Mezclar el polfmero autoadhesivo, el polfmero solido microporoso, el principio activo, preferentemente la nicotina y opcionalmente, el agente oxidante hasta obtener una mezcla homogenea;
b. Revestir la mezcla homogenea obtenida en la etapa a. en una pelfcula protectora separable;
c. Secar progresivamente la mezcla revestida;
d. Contraencolar el producto obtenido en la etapa c. sobre una capa de soporte; y
e. Opcionalmente, recortar el producto obtenido en la etapa d. de manera que se obtengan unos dispositivos transdermicos o parches del tamano deseado.
Al mezclar el polfmero autoadhesivo y el polfmero solido microporoso de acuerdo con la invencion, "hasta obtener una mezcla homogenea de acuerdo con la presente invencion", se entiende que el polfmero solido microporoso debe ser distribuido uniformemente en el polfmero autoadhesivo. Esta distribucion puede ser evaluada en particular por observacion visual (ausencia de agregados).
La nicotina puede o no ser mezclada con el soporte microporoso de acuerdo con la invencion antes de la etapa a. En un modo de realizacion preferido, la nicotina no se mezcla previamente con el soporte microporoso antes de la etapa a., siendo la nicotina, el soporte microporoso y el polfmero autoadhesivo, puestos entonces en contacto independiente y de manera concomitante en la etapa a.
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Preferentemente, la etapa b. de revestimiento se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 30°C y 50°C.
Por "secado progresivo" se entiende la colocacion de un gradiente de temperaturas. Es preferible que el secado se realice progresivamente con el fin de evitar formacion de costras superficiales. Por ejemplo, el gradiente de temperatura podra ser un gradiente de 5 a 20°C en u n intervalo de temperatura de 30°C a 80°C, preferen temente de 40 a 60°C.
Despues del revestimiento y del secado, el producto obtenido en la etapa c. es contraencolado sobre una capa de soporte de acuerdo con la invencion. La operacion de contraencolado se puede llevar a cabo mediante cualquier procedimiento bien conocido por el experto en la materia.
La capa de soporte revestida obtenida en la etapa d. del procedimiento de acuerdo con la invencion podra eventualmente ser recortada a continuacion al tamano deseado. Por ejemplo, la capa de soporte podra ser recortada en dispositivos transdermicos o parches (o unidades) entre 5 cm2 y 80 cm2, por ejemplo 10 cm2, 20 cm2, 30 cm2 o 60 cm2.
El dispositivo transdermico de acuerdo con la invencion podra ser acondicionado en un embalaje bajo atmosfera protectora (inertizada), preferentemente bajo nitrogeno, en particular cuando el parche de acuerdo con la invencion no contiene ningun agente antioxidante. La inertizacion de los acondicionamientos (embalajes) de parches es bien conocida por el experto en la materia y se podra realizar mediante cualquier procedimiento conocido.
La presente invencion se refiere ademas a un dispositivo transdermico autoadhesivo de acuerdo con la invencion para utilizacion como medicamento.
En particular, la presente invencion se refiere a un dispositivo transdermico autoadhesivo de acuerdo con la invencion, preferentemente a un dispositivo transdermico de acuerdo con la invencion que contiene nicotina, para su utilizacion en el tratamiento de dependencia de la nicotina, en particular con el fin de facilitar la desadiccion del tabaco.
En otro modo de realizacion, la presente invencion se refiere a un dispositivo transdermico autoadhesivo, preferentemente un dispositivo transdermico de acuerdo con la invencion que contiene nicotina, para su utilizacion en el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas tales como en particular la enfermedad de Parkinson o la enfermedad de Alzheimer.
La presente invencion esta ilustrada por los ejemplos siguientes.
Ejemplos
Ejemplo 1: Caracterizacion de los soportes de adsorcion
Ejemplo 1A: Pruebas de capacidad de adsorcion (Tabla 1)
Se llevaron a cabo unas pruebas comparativas destinadas a medir la capacidad de adsorcion de nicotina por diversos solidos microporosos. Las pruebas consistieron en determinar la cantidad maxima de nicotina que puede ser adsorbida sobre los soportes microporosos de acuerdo con el siguiente modo de funcionamiento:
- pesar el soporte microporoso entre 0,3 y 2,0 g dependiendo de su densidad, para disponer de un volumen identico,
- agregar nicotina de manera repetida por pesada de aproximadamente 0,1 g,
- impregnar el soporte con nicotina utilizando una espatula despues de cada adicion de nicotina; el aspecto de la mezcla se anota.
La capacidad maxima de adsorcion de se determina de esta manera: se trata de la cantidad de nicotina adsorbida por el soporte microporoso expresada en gramo de nicotina por gramo de soporte, sin que se observe escurrimiento de nicotina.
Se obtuvieron los siguientes resultados:
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Tabla 1:
Tipo de soporte
Nombre comercial Capacidad de adsorcion (cantidad de nicotina en gramos/1 gramo de soporte) Comentarios - Aspecto visual
Polfmero MMA/GDMA entrelazado
Microsponge® 1,40 Hinchado significante de las partfculas; se mantiene un color amarillo claro
Sflice
Silica shells 2,70 Partfculas muy pequenas que forman racimos una vez impregnadas
Sflice
MSS-500/3H4® 3,00 Diffcil homogenizacion con formacion de grumos
Sflice pirogenada densificada
Aerosil®V200 2,75 La nicotina penetra pero no se dispersa; las partfculas forman unos montones irregulares
Poliuretano /sflice
Microesferas BPD 800® 1,05 Hinchado significante de partfculas; se mantiene un color amarillo claro
Crospovidona
Poliplasdona® XL-10 0,15 La nicotina penetra pero no se dispersa; significante amarilleamiento
Silicona resina/POE Laurileter 98/2
DC 9506® 0,60 Polvos que se humectan bien, pero tendencia a gotear
Como se puede constatar, la mayorfa de los soportes probados combinados con la nicotina adolecen de una gran cantidad de inconvenientes: imposible de dispersar; goteo; formacion de agregados, de racimos o de grumos, que los hacen inutilizables.
Los polfmeros reticulados MMA/GDMA (polfmero reticulado de metilmetacrilato y de etilenglicol dimetacrilato) permiten por su parte, una buena adsorcion de la nicotina y tienen despues de la adsorcion una buena apariencia.
Ejemplo 1B: Prueba de capacidad de liberacion de los soportes de adsorcion (Tabla 2):
Los soportes de adsorcion se cargan con nicotina al 50% o al 80% de su capacidad maxima de adsorcion determinada previamente (vease la Tabla 1 anterior). Despues se lleva a cabo una prueba de lavado de manera que se determine su capacidad de liberacion expresada en % de nicotina liberada con respecto a la cantidad de nicotina introducida.
Se obtuvieron los siguientes resultados:
Tabla 2:
Tipo de soporte
% de carga % perdida en el lavado
Sflice (Silica shells)
80% 90
50%
96
Polfmero reticulado MMA/GDMA (Microsponge®)
80% 79
50%
69
Poliuretano/sflice (Microesferas BPD800®)
80% 91
50%
84
Crospovidona (Poliplasdona® XL-10)
80% 99
50%
89
Resina de silicona/POE Laurileter 98/2 (DC9506®)
80% 72
50%
69
La prueba de lavado se realiza en 200 mg de micropartfculas cargadas, el enjuague se realiza con 1 ml de agua durante 10 s de agitacion, seguido por una filtracion.
Estos resultados muestran que los polfmeros reticulados MMA/GDMA y la resina de silicona DC9506® retienen mas nicotina mediante una mejor adsorcion que los otros soportes.
Ejemplo 1C: Prueba de dispersion de los soportes de adsorcion
Unos ensayos de dispersion de los soportes microporosos se realizan en unos solventes que constituyen la fase mayoritaria de las mezclas adhesivas antes del revestimiento. Estas pruebas de dispersion permiten verificar la factibilidad tecnica de mezclas adhesivas.
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Estas pruebas se realizan segun el siguiente modo de funcionamiento:
- En una frasco de vidrio de 9 ml, se pesa el soporte microporoso, entre 0,2 y 1,25 g dependiendo de su densidad.
- se anade solvente (acetato de etilo o heptano) de manera que se respete una relacion masica solvente/soporte microporoso igual a aproximadamente tres.
- se mezcla con la espatula e inmediatamente se observa la mezcla; la mezcla tambien se observa despues de reposar 48 horas.
Los resultados se presentan en la Tabla 3:
Tabla 3:
Tipo de soporte
Observaciones en el caso del acetato de etilo Observaciones en el caso del heptano
Poliuretano/sflice (Microesferas BPD800®)
Suspension lfquida Suspension lfquida
Crospovidona (Poliplasdona® XL-10)
Suspension lfquida Suspension lfquida
Polfmero reticulado MMA/GDMA (Microsponge®)
Suspension pastosa Suspension lfquida
Sflice (Silica shells)
Soporte permanece seco Soporte permanece seco
Sflice ahumada densificada (Aerosil® 200VV)
Cambio de aspecto del soporte: presencia de aglomerados translucidos Soporte permanece seco
Sflice (MSS-500/3H4®)
Cambio de aspecto del soporte: presencia de aglomerados translucidos Cambio de aspecto del soporte: formacion de un gel
Resina de silicona /POE lauril eter 98/2 (DC9506®)
Cambio de aspecto del soporte: formacion de una especie de gel traslucido Cambio de aspecto del soporte: formacion de una especie de goma
Los soportes mas interesantes al final de estos ensayos de dispersion en solventes son los soportes que permanecen en suspension ya sea en forma lfquida o pastosa: polfmeros reticulados MMA/GDMA (Microsponge®), el BPD800 o la Poliplasdona XL10.
De manera sorprendente, solo el soporte microporoso reticulado MMA/GDMA permite obtener unas caracterfsticas interesantes en el conjunto de las 3 pruebas de caracterizacion realizadas. Los polfmeros microporosos reticulados MMA/GDMA son por lo tanto, de manera inesperada, un soporte particularmente bien adecuado para la nicotina (carga, liberacion, compatibilidad).
Ejemplo 2: Procedimiento para preparar una composicion transdermica monocapa que contiene nicotina y un polimero microporoso de tipo Microsponge®
Las preparaciones de acuerdo con la invencion se realizan la siguiente manera:
El adhesivo, y despues la nicotina, el polfmero microporoso y opcionalmente el BHT se introducen en una cuba de mezclador. Los parametros de agitacion (tiempo y velocidad) se ajustan para evitar la formacion de grumos, y para obtener una mezcla homogenea, y dependen en particular del tamano del reactor. Despues de reposar 24 horas, se reviste la masa adhesiva con una pelfcula de silicona a razon de 150±5 g/m2 antes de proceder a un secado a 45°C, destinado a evaporar los solventes del adhesivo, seguido por una transferencia de la matriz a un soporte de poliester transparente. El producto obtenido entonces se corta a los tamanos deseados.
Ejemplo 3: Pruebas de permeacion (Figuras 1 y 2)
Las siguientes composiciones A y B se obtienen de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2:
Tabla 4
KG209 KG243
Composicion
A B
Nicotina de base
11,2% 11,2%
Copolfmero de polimetil metacrilato/etilenglicol dimetacrilato (Microsponge®)
8,1%
Adhesivo de silicona
9,0% 8,1%
Copolfmero de acrilato-acetato de vinilo
79,8% 72,6%
Se realizo in vitro una cinetica de permeacion sobre piel abdominal de ratones desnuda dispuesta en la superficie de una celula de vidrio ("celula de Franz"). Los resultados obtenidos expresan las cantidades acumuladas QC de 0 a 48 horas en pg/cm2 comparativas entre una preparacion que no contiene polfmero microporoso (formula A) y el 5 producto de referencia (Nicotinell®) (Figura 1).
QC
1 3 6 9 12 16 20 24 48
KG209
140,47 399,50 687,86 876,30 1018,01 1176,65 1235,77 1302,11 1504,50
Nicotinell
67,47 249,09 514,86 737,75 933,88 1156,95 1310,09 1449,56 1908,67
Se elabora despues la misma preparacion pero que contiene una cantidad de polfmero microporoso de tipo polfmero entrelazado MMA/GDMA (Microsponge®) de acuerdo con la invencion (formula B). Se ha efectuado in vitro una 10 cinetica de permeacion sobre piel abdominal de ratones desnuda dispuesta en la superficie de una celula de vidrio ("celula de Franz"). Los resultados obtenidos expresan las cantidades acumuladas Qc de 0 a 48 horas en pg/cm2 comparativas entre esta preparacion de acuerdo con la invencion (formula B) y el producto de referencia (Nicotinell® constituido por un deposito gelificado de nicotina sobre una capa adhesiva) (Figura 2).
QC
1 3 6 9 12 16 20 24 48
KG243
106,06 347,84 614,78 854,52 1024,88 1143,59 1268,95 1313,79 1515,68
Nicotinell
171,45 540,27 869,15 1166,56 1382,27 1567,33 1690,11 1849,09 2242,83
15
Estos resultados muestran como la presencia del soporte microporoso de tipo polfmero reticulado MMA/GDMA (Microsponge®) es capaz de controlar la cinetica de permeacion de la nicotina a partir del parche matricial de acuerdo con la invencion. En particular, la presencia de microesferas permite reducir la cantidad de nicotina liberada en las doce primeras horas (efecto "burst" observado en la Figura 1 para la composicion KG209 (curva que cruza la 20 de Nicotinell®), no observada para la composicion de acuerdo con la invencion (Figura 2). La reduccion del efecto "burst" es muy importante en el caso de la nicotina para evitar la liberacion demasiado rapida de una cantidad demasiado grande de nicotina, que podrfa resultar irritante o toxica.
Se repitio un experimento comparativo con una formula C que difiere de la formula B en que se reemplazan 8,1% de 25 polfmero reticulado MMA/GDMA (Microsponge®) por 8,1% de polfmero reticulado de lauril metacrilato/glicol dimetilmetacrilato (Polytrap®). Los resultados de cinetica de permeacion obtenidos con esta formula C se compararon con los de la formula B y con los de Nicotinell obtenidos en el mismo experimento con el fin de que los resultados pudieran ser comparados directamente.
Tiempo (horas)
0,5 1 1,5 3 6 12 18 24
POLYTRAP
7,6 32,7 63,9 156,5 293,5 461,8 547,3 599,3
MICROSPONGE
6,2 28,3 55,8 139 266,4 438,9 530,5 587,6
30
Como se puede constatar en la tabla anterior y en la Figura 4 adjunta, los resultados obtenidos son comparables en la utilizacion de Microsponge® o de Polytrap®.
Los siguientes ejemplos ilustran la influencia del soporte microporoso en las propiedades adhesivas y cohesivas de 35 la matriz adhesiva que contiene nicotina.
Se han obtenido las composiciones monocapa adhesivas C, D y E siguientes, siguiendo el protocolo del Ejemplo 2:
Tabla 5:
40
SME416 SME417 SME418
Composicion
C D E
Nicotina de base
0% 5,0% 5,0%
Copolfmero de polimetil metacrilato/etilen glicol dimetacrilato (Microsponge®)
4,1%
Butilhidroxitolueno
0,1% 0,1%
Copolfmero de acrilato-acetato de vinilo
100,0% 90,8% 94,9%
Estas composiciones se caracterizan entonces por unas pruebas de adhesion, respectivamente una prueba de resistencia al cizallamiento y una prueba de adhesion instantanea. La prueba de resistencia al cizallamiento consiste en medir la capacidad de un adhesivo o de una formulacion autoadhesiva tal como un parche, para resistir a una 45 fuerza estatica aplicada en el mismo plano. El criterio medido es el del tiempo necesario para separar por deslizamiento el material probado, de una superficie estandar tal como una placa de acero. Cuanto mayor sea este tiempo, mas fuerte sera la cohesion. La prueba de adhesion instantanea consiste en medir la fuerza necesaria para despegar, a una velocidad determinada, un adhesivo o una formulacion autoadhesiva tal como un parche, de una
5
10
15
20
25
30
superficie estandar con la cual ha sido puesto en contacto bajo el efecto de baja presion (realizando un bucle en contacto con una sonda). El criterio medido es una fuerza expresada en Newtons. Cuanto mayor sea esta fuerza, mayor sera la adhesion instantanea.
Se obtuvieron los siguientes resultados (Tabla 4):
Tabla 6:
Adhesion instantanea Fuerza max (Newton) Tiempo de resistencia al cizallamiento
Composicion C
19,2 Mas de 168 horas
Composicion D
16,6 112 horas
Composicion E
23,1 86 horas
De esta manera se demuestra que la adicion de nicotina, por un efecto plastificante, en el seno de un adhesivo disminuye la cohesion del sistema (reduccion del tiempo de resistencia al cizallamiento) y aumenta su adhesion instantanea (comparativa entre las composiciones C y E). La adicion de micropartfculas porosas de tipo polfmero reticulado MMA/GDMA (Microsponge®) permite mejorar la cohesion del sistema y reducir la agresividad de la adhesion instantanea (comparativa entre las composiciones D y E). La adicion de micropartfculas porosas de tipo polfmero reticulado MMA/GDMA (Microsponge®) permite asf reducir de manera inesperada el efecto plastificante de la nicotina.
Ejemplo 5: Influencia de adhesivo en la liberacion de nicotina
Los siguientes ejemplos ilustran, para las preparaciones de composiciones de acuerdo con la invencion, la influencia del adhesivo en la liberacion de nicotina.
Se han obtenido las siguientes composiciones monocapa adhesivas, siguiendo el protocolo del Ejemplo 2:
Tabla 7:
KG427 KG428 KG429
Nicotina de base
10,0% 10,0% 10%
Copolfmero de polimetil metacrilato/etilen glicol dimetacrilato
8,3% 8,3% 8,3%
Butilhidroxitolueno
0,1% 0,1% 0,1%
Adhesivo acrilato-acetato de vinilo auto reticulante (Duro-Tak® 2052)
81,6%
Adhesivo acrflico no reticulado (Duro-Tak® 9088)
81,6%
Adhesivo acrilato-acetato de vinilo auto reticulante (Duro-Tak® 2196)
81,6%
La prueba de permeacion in vitro se realizo de acuerdo con la descripcion que se proporciona en el Ejemplo 3 precedente y los resultados obtenidos son los de la Figura 3.
QC
1 3 6 9 12 16 20 24
KG427
90 294 547 735 860 983 1076 1137
KG428
118 319 501 613 687 776 842 888
KG429
87 271 493 639 749 847 924 982
La utilizacion de micropartfculas porosas de tipo polfmero reticulado MMA/GDMA (Microsponge®) permite obtener, para un parche, un perfil cinetico in vitro parecido cualquiera que sea el adhesivo utilizado.

Claims (17)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    REIVINDICACIONES
    1. Dispositivo transdermico autoadhesivo, caracterizado por que comprende la asociacion de una capa de soporte y de una capa matricial autoadhesiva y una pelfcula protectora separable, comprendiendo dicha capa matricial autoadhesiva, con respecto al peso total de la capa matricial autoadhesiva:
    a. del 65 al 93% en peso de por lo menos un polfmero autoadhesivo seleccionado de entre el grupo que comprende los polfmeros de tipo acrflico o acrilato, los polfmeros de tipo silicona, los polfmeros del tipo acetato de vinilo, las gomas naturales o sinteticas, sus copolfmeros y sus mezclas;
    b. del 2 al 15% en peso de por lo menos un polfmero solido microporoso que puede contener un principio activo, dicho polfmero solido microporoso esta constituido por unidades de monomeros de metil metacrilato y de etilen glicol dimetacrilato; y
    c. del 5 al 20% en peso de nicotina como principio activo.
  2. 2. Dispositivo segun la reivindicacion 1, caracterizado por que el polfmero autoadhesivo es de tipo acrflico o acrilato y esta constituido por unos monomeros seleccionados de entre el grupo que comprende el acetato de vinilo, el 2- etilhexil acrilato, el acrilato de butilo, el acido acrflico, el metil metacrilato, el acrilato de metilo, la fer-octil acrilamida, el 2-hidroxi etil acrilato, el glicidil metacrilato, o sus mezclas.
  3. 3. Dispositivo segun la reivindicacion 2, caracterizado por que los monomeros se seleccionan de entre el grupo que comprende el acido acrflico, el acrilato de butilo, el 2-etilhexil acrilato, el acetato de vinilo, o sus mezclas.
  4. 4. Dispositivo segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por que el polfmero solido microporoso se presenta en forma de micropartfculas de tamano medio comprendido entre 1 pm y 100 pm, preferentemente entre 5 pm y 50 pm, mas preferentemente entre 15 pm y 30 pm.
  5. 5. Dispositivo segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por que el polfmero solido microporoso tiene un volumen poroso total comprendido entre 0,5 ml/g y 3,0 ml/g, preferentemente entre 1 ml/g y 2 ml/g.
  6. 6. Dispositivo segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por que el polfmero solido microporoso tiene un volumen poroso granular comprendido entre 0,2 ml/g y 3,0 ml/g, preferentemente entre 0,5 ml/g y 1,5 ml/g.
  7. 7. Dispositivo segun una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado por que el polfmero solido microporoso se distribuye de manera homogenea en el seno de la masa de polfmero autoadhesivo.
  8. 8. Dispositivo segun una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado por que el principio activo es adsorbido de manera homogenea en la masa de polfmero solido microporoso.
  9. 9. Dispositivo segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado por que el gramaje de la capa matricial autoadhesiva esta comprendido entre 50 y 300 g/m2, preferentemente entre 100 y 200 g/m2.
  10. 10. Dispositivo segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado por que la capa matricial autoadhesiva incluye por lo menos un agente antioxidante seleccionado de entre el grupo que comprende el butilhidroxitolueno (BHT), el butil hidroxi anisol (BHA), el palmitato de ascorbilo, el alfa tocoferol y sus esteres, el acido cftrico, el galato de propilo y sus mezclas.
  11. 11. Dispositivo segun la reivindicacion 10, caracterizado por que el agente antioxidante esta presente en dicha capa matricial autoadhesiva, con respecto al peso total de dicha capa matricial autoadhesiva, en una proporcion comprendida entre el 0,01 y el 1% en peso.
  12. 12. Dispositivo segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado por que el gramaje del polfmero solido microporoso esta comprendido entre 100 g/m2 y 200 g/m2.
  13. 13. Dispositivo segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado por que el flujo medio de nicotina a partir de la capa matricial esta comprendido entre 10 pg/cm2/h y 50 pg/cm2/h, durante un intervalo de tiempo comprendido entre 1 y 24 horas.
  14. 14. Procedimiento para preparar un dispositivo transdermico segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado por que comprende las siguientes etapas:
    a. mezclar el polfmero autoadhesivo, el polfmero solido microporoso, la nicotina y opcionalmente el agente antioxidante hasta obtener una mezcla homogenea;
    b. revestir la mezcla homogenea que se obtiene en la etapa a. en una pelfcula protectora separable;
    c. secar gradualmente la mezcla revestida;
    d. contraencolar el producto obtenido en la etapa c. sobre una capa de soporte; y 5
    e. opcionalmente recortar el producto obtenido en la etapa d. de manera que se obtengan unos dispositivos transdermicos o parches del tamano deseado.
  15. 15. Dispositivo segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para su utilizacion como medicamento.
    10
  16. 16. Dispositivo segun la reivindicacion 15, para su utilizacion en el tratamiento de la dependencia de la nicotina.
  17. 17. Dispositivo segun la reivindicacion 15, para su utilizacion en el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas.
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