ES2577885B1 - Composition of doxycycline in liposomes for the prevention, improvement and / or treatment of eye diseases. - Google Patents

Abstract

Uso de una composición que comprende doxiciclina en la elaboración de un medicamento de administración por vía tópica, para la prevención, mejora y/o tratamiento de afecciones oculares.Use of a composition comprising doxycycline in the preparation of a topical administration medication, for the prevention, improvement and / or treatment of eye conditions.

Description

55

1010

15fifteen

20twenty

2525

3030

DESCRIPCIÓNDESCRIPTION

Composición de doxiciclina en liposomas para la prevención, mejora y/o tratamientoComposition of doxycycline in liposomes for prevention, improvement and / or treatment

de patologías oculares.of eye diseases.

CAMPO DE LA INVENCIÓNFIELD OF THE INVENTION

La presente invención se encuentra dentro del campo de la biología y la medicina, y se refiere al uso de la doxiciclina para la prevención, mejora y/o tratamiento de afecciones oculares. Preferiblemente, se refiere al uso vía tópica de doxiciclina en liposomas en forma de colirio estable para la prevención, mejora y/o tratamiento de la blefaritis, microtrombosis en el polo anterior y trastornos vasculares coriorretinales.The present invention is within the field of biology and medicine, and refers to the use of doxycycline for the prevention, improvement and / or treatment of eye conditions. Preferably, it refers to the topical use of doxycycline in liposomes in the form of stable eye drops for the prevention, improvement and / or treatment of blepharitis, microtrombosis in the anterior pole and chorioretinal vascular disorders.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓNBACKGROUND OF THE INVENTION

La blefaritis es una de las enfermedades más comunes en oftalmología. Representa un amplio espectro de enfermedades, agudas y crónicas, que se caracterizan por la inflamación del borde libre palpebral. Tanto para pacientes como para oftalmólogos, esta enfermedad es muy difícil de entender, frustrante por su cronicidad y muy pesada debido al prolongado tratamiento que requiere.Blepharitis is one of the most common diseases in ophthalmology. It represents a wide spectrum of diseases, acute and chronic, characterized by inflammation of the palpebral free edge. For both patients and ophthalmologists, this disease is very difficult to understand, frustrating because of its chronicity and very heavy due to the prolonged treatment it requires.

El borde libre palpebral es el origen de la inflamación, que se extiende a la córnea y la conjuntiva bulbar. Esto hace que se observen distintos tipos de pacientes: congestión de los vasos de la conjuntiva bulbar, infiltración de la córnea y conjuntiva anexas y pannus (invasión de vasos a la córnea periférica), especialmente en la córnea inferior.The palpebral free edge is the origin of the inflammation, which extends to the cornea and the bulbar conjunctiva. This causes different types of patients to be observed: congestion of the vessels of the bulbar conjunctiva, infiltration of the attached cornea and conjunctiva and pannus (invasion of vessels to the peripheral cornea), especially in the inferior cornea.

Es importante conocer las distintas manifestaciones de la blefaritis para aplicar el tratamiento adecuado (Raskin et al., 1992. Infect. Dis. Clin. North Am. 6(4), 777-787).It is important to know the different manifestations of blepharitis to apply the appropriate treatment (Raskin et al., 1992. Infect. Dis. Clin. North Am. 6 (4), 777-787).

Se han identificado más de 80 agentes responsables de la blefaritis (Ostler, 1993. Diseases of the external eye and anexa, Baltimore, Williiams and Wilkins), los más frecuentes son Streptococus, Staphilococus, Pseudomonas, Moraxella y Actinomices, además de otros más raros como Ántrax, Pasteurella, Clostridium y Micobasterium tuberculosis (Groden et al., 1991. Cornea 10(1), 50-53). También existen otros agentes de origen vírico (Molluscum contagiosum, Herpes simple y Herpes zóster) y hongos (Coccidioides, Microsporum blastomices, Candida y Aspergillus). Además están los trastornos alérgicos (atopia y dermatitis de contacto) y otras enfermedades del tipo Steven-Johnson, la ictiosis o la enfermedad de LyellsMore than 80 agents responsible for blepharitis have been identified (Ostler, 1993. Diseases of the external eye and annex, Baltimore, Williiams and Wilkins), the most frequent being Streptococus, Staphilococus, Pseudomonas, Moraxella and Actinomices, in addition to other more rare such as Anthrax, Pasteurella, Clostridium and Micobasterium tuberculosis (Groden et al., 1991. Cornea 10 (1), 50-53). There are also other agents of viral origin (Molluscum contagiosum, Herpes simplex and Herpes zoster) and fungi (Coccidioides, Microsporum blastomices, Candida and Aspergillus). There are also allergic disorders (atopy and contact dermatitis) and other diseases of the Steven-Johnson type, ichthyosis or Lyells disease

55

1010

15fifteen

20twenty

2525

3030

Actualmente, existen cuatro alternativas de tratamiento de la blefaritis: Higiene palpebral, antibióticos tópicos, antibióticos sistémicos como tetraciclinas (Neiberg y Sowka, 2008. Optometry 79(3), 133-137) y corticosteroides.Currently, there are four alternatives for the treatment of blepharitis: palpebral hygiene, topical antibiotics, systemic antibiotics such as tetracyclines (Neiberg and Sowka, 2008. Optometry 79 (3), 133-137) and corticosteroids.

La higiene del borde libre palpebral es fundamental para eliminar los patógenos que crecen. Las tetraciclinas orales son un tratamiento complementario fundamental para que el cuadro de blefaritis ceda (Dougherty et al., 1991. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 132(11), 2970-2975). Las tetraciclinas orales también son usadas en ciertos desórdenes de la barrera apical corneal (De Paiva et al., 2006. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 47(7), 2847-56) y en otras patologías del polo anterior (Pinna et al., 1999. Br. J. Ophthalmol. 83(7), 771-773). La doxiciclina es un antibiótico que pertenece a la familia de las tetraciclinas, no suele utilizarse de manera tópica. De Paiva et al. ya han utilizado la doxiciclina tópica para el tratamiento del ojo seco, aunque nunca ha sido utilizada para el tratamiento de la blefaritis.The hygiene of the palpebral free edge is essential to eliminate the growing pathogens. Oral tetracyclines are a fundamental complementary treatment for the blepharitis condition to subside (Dougherty et al., 1991. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 132 (11), 2970-2975). Oral tetracyclines are also used in certain disorders of the corneal apical barrier (De Paiva et al., 2006. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 47 (7), 2847-56) and in other pathologies of the anterior pole (Pinna et al., 1999. Br. J. Ophthalmol. 83 (7), 771-773). Doxycycline is an antibiotic that belongs to the tetracycline family, it is not usually used topically. From Paiva et al. They have already used topical doxycycline for the treatment of dry eye, although it has never been used for the treatment of blepharitis.

La doxiciclina tiene efecto antiinfeccioso y efecto antiinflamatorio (Wang et al., 2008. Clin. Experiment. Ophthalmol. 36(1), 8-12; Dursun et al., 2008. Am. J. Ophthalmol. 132(1), 8-13). La cantidad de tetraciclina administrada por vía oral puede que no alcance la concentración suficiente en el film lagrimal, donde tiene su utilidad (Smith et al., 2008. Br. J. Ophthalmol. 92(6), 856-859).Doxycycline has an anti-infective effect and an anti-inflammatory effect (Wang et al., 2008. Clin. Experiment. Ophthalmol. 36 (1), 8-12; Dursun et al., 2008. Am. J. Ophthalmol. 132 (1), 8 -13). The amount of tetracycline administered orally may not reach sufficient concentration in the tear film, where it has its usefulness (Smith et al., 2008. Br. J. Ophthalmol. 92 (6), 856-859).

La doxiciclina tiene un efecto protector de las paredes de la microvasculatura. De hecho se usa en la prevención de los aneurismas aórticos, a través de la inhibición de enzimas que degradan las paredes de los vasos. En ciertas series de pacientes sometidos a hemodiálisis, la doxiciclina demostró ser efectiva en la prevención de las trombosis (Diskin et al., 1998. Nephron 78, 365-368; Saran et al., 2002. Am. J. Kidney Dis. 40, 1255-1263).Doxycycline has a protective effect on the walls of the microvasculature. In fact it is used in the prevention of aortic aneurysms, through the inhibition of enzymes that degrade vessel walls. In certain series of patients undergoing hemodialysis, doxycycline proved effective in preventing thrombosis (Diskin et al., 1998. Nephron 78, 365-368; Saran et al., 2002. Am. J. Kidney Dis. 40 , 1255-1263).

El efecto protector de la doxiciclina sobre la pared de los vasos parece ser que viene dada por la inhibición de la actividad de la matriz de la metaloproteinasa (Sorsa et al., 1994. Ann. NY. Acad. Sci. 732, 375-378).The protective effect of doxycycline on the vessel wall seems to be given by the inhibition of the activity of the metalloproteinase matrix (Sorsa et al., 1994. Ann. NY. Acad. Sci. 732, 375-378 ).

En un estudio realizado en ratas la doxiciclina fue capaz de prevenir la dilatación aneurismática, sin posteriores signos de inflamación (Kaito et al., 2003. Surg. Today 33, 426-433). En otro trabajo, los pacientes que tomaron doxiciclina, se comprobó que tuvieron menor proliferación de la capa íntima vascular, así como menor migración de células musculares (Islam et al., 2003. Am. J. Pathol. 163, 1557-1566).In a study in rats, doxycycline was able to prevent aneurysmal dilation, with no subsequent signs of inflammation (Kaito et al., 2003. Surg. Today 33, 426-433). In another study, patients who took doxycycline were found to have less proliferation of the vascular intimate layer, as well as less muscle cell migration (Islam et al., 2003. Am. J. Pathol. 163, 1557-1566).

La fisiopatología de la retinopatía diabética (RD) aun no se ha esclarecido del todo, pero la mayoría de los autores, la focalizan en cambios vasculares. En cambio, recientemente se haThe pathophysiology of diabetic retinopathy (RD) has not yet been fully clarified, but most authors focus on vascular changes. Instead, it has recently

descubierto que existen cambios en la glía y a nivel neuronal que pudieran explicar parte dediscovered that there are changes in the glia and at the neuronal level that could explain part of

33

55

1010

15fifteen

20twenty

2525

3030

esta fisiopatología. (Antonetti et al., 2012. N. Engl. J. Med. 366(13), 1227-1239). Los cambios inflamatorios crónicos que ocurren en la RD en modelos experimentales, incluyen aumento de la producción local de óxido nítrico, aumento de la adhesión molecular intracelular, leucostasis y el aumento de la expresión celular mediante citoquinas que se asocian a su vez al daño tisular y la pérdida y daño neuronal (Adamis et al., 2008. Semin. Immunopathol. 30(2), 65-84; Tang et al., 2011. Prog. Retin. Eye Res. 30(5), 343-358).This pathophysiology. (Antonetti et al., 2012. N. Engl. J. Med. 366 (13), 1227-1239). Chronic inflammatory changes that occur in the DR in experimental models, include increased local nitric oxide production, increased intracellular molecular adhesion, leukostasis and increased cell expression by cytokines that in turn are associated with tissue damage and neuronal loss and damage (Adamis et al., 2008. Semin. Immunopathol. 30 (2), 65-84; Tang et al., 2011. Prog. Retin. Eye Res. 30 (5), 343-358).

La microglía representa la primera línea del sistema inmune frente a agresiones y suele permanecer inactiva, pero en situaciones como la RD se activa induciendo cambios inflamatorios (Rungger-Brandle et al., 2000. Invest. Ophthalmol. Vis Sci. 41(7), 1971-1980; Zeng et al., 2000. Vis Neurosci. 17(3), 463-471; Zeng et al., 2008. Arch. Ophthalmol. 126(2), 227-232; Barber et al., 2005. Invest Ophthalmol VisSci. 46(6), 2210-2218; Gaucher et al., 2007. Vision Res. 47(5), 612-623; Ibrahim et al., 2007. Diabetes 60(4), 1122-1133; Krady et al., 2005. Diabetes 54(5), 1559-1565; Vincent et al., 2007. Diabetes 56(1):224-230).The microglia represent the first line of the immune system against aggressions and usually remain inactive, but in situations such as RD it is activated by inducing inflammatory changes (Rungger-Brandle et al., 2000. Invest. Ophthalmol. Vis Sci. 41 (7), 1971-1980; Zeng et al., 2000. Vis Neurosci. 17 (3), 463-471; Zeng et al., 2008. Arch. Ophthalmol. 126 (2), 227-232; Barber et al., 2005. Invest Ophthalmol VisSci. 46 (6), 2210-2218; Gaucher et al., 2007. Vision Res. 47 (5), 612-623; Ibrahim et al., 2007. Diabetes 60 (4), 1122-1133; Krady et al., 2005. Diabetes 54 (5), 1559-1565; Vincent et al., 2007. Diabetes 56 (1): 224-230).

La tetraciclina y sus derivados han demostrado en cultivos y en modelos animales, que tienen un efecto antiinflamatorio y efectos de neuroprotección, además de efectos antibacterianos. Con respecto a la RD, en algunos estudios se ha demostrado que la doxiciclina a bajas dosis, inhibe los cambios inflamatorios de la microglía, la actividad de la metaloproteinasa y la apoptosis celular (Wang et al., 2005. Neurochem Int. 47(1-2), 152-158; Federici, 2011. Pharmacol. Res. 64(6), 614-623; Baptiste et al., 2005. Neuroscience 134(2), 575-582; Griffin et al., 2011. Pharmacol. Res. 63(2), 102-107).Tetracycline and its derivatives have been shown in cultures and in animal models, which have an anti-inflammatory effect and neuroprotection effects, in addition to antibacterial effects. With respect to DR, in some studies it has been shown that low-dose doxycycline inhibits inflammatory changes in microglia, metalloproteinase activity and cell apoptosis (Wang et al., 2005. Neurochem Int. 47 (1 -2), 152-158; Federici, 2011. Pharmacol. Res. 64 (6), 614-623; Baptiste et al., 2005. Neuroscience 134 (2), 575-582; Griffin et al., 2011. Pharmacol Res. 63 (2), 102-107).

En un ensayo clínico que incluyó a 5 pacientes con afectación foveal por edema macular diabético y que fueron tratados con minociclina oral de 100 mg 2 veces al día durante 6 meses, mejoraron su agudeza visual, y el espesor macular se redujo significativamente comparado con controles históricos de estudios previos (Cukras et al., 2012. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 53(7), 3865-3874).In a clinical trial that included 5 patients with foveal involvement due to diabetic macular edema and who were treated with 100 mg oral minocycline twice a day for 6 months, improved their visual acuity, and macular thickness was significantly reduced compared to historical controls from previous studies (Cukras et al., 2012. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 53 (7), 3865-3874).

En resumen, la doxiciclina vía tópica puede ser mínimamente invasiva para el organismo, ausente de efectos secundarios no deseables como lesivas al tubo gastrointestinal y que sus efectos protectores sobre la microvasculatura pueden retrasar la aparición de la RD.In summary, topical doxycycline can be minimally invasive for the organism, absent undesirable side effects such as lesions to the gastrointestinal tract and that its protective effects on the microvasculature can delay the onset of RD.

La doxiciclina es un antibiótico que presenta un problema de estabilidad, al igual que otras tetraciclinas. Al degradarse se pierde la actividad microbiana y pueden llegar a ser tóxicas. Los liposomas podrían ser un medio de integración de la doxiciclina que aumente su estabilidad.Doxycycline is an antibiotic that presents a stability problem, as do other tetracyclines. When degraded, the microbial activity is lost and can become toxic. Liposomes could be a means of integrating doxycycline that increases its stability.

55

1010

15fifteen

20twenty

2525

3030

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓNBRIEF DESCRIPTION OF THE INVENTION

El autor de la presente invención ha desarrollado y comprobado que una composición tópica de doxiciclina podría ser de utilidad para el tratamiento de la blefaritis, trastornos de la superficie anterior del ojo que impliquen infección y/o inflamación. La vía tópica evitaría los efectos secundarios producidos por la administración por vía oral.The author of the present invention has developed and proved that a topical composition of doxycycline could be useful for the treatment of blepharitis, disorders of the anterior surface of the eye that involve infection and / or inflammation. The topical route would avoid the side effects produced by oral administration.

Otras aplicaciones, además de las ya descritas, podrían ser:Other applications, in addition to those already described, could be:

- En pacientes con blefaritis como profilaxis de infecciones intraoperatorias como la endoftalmitis.- In patients with blepharitis as prophylaxis of intraoperative infections such as endophthalmitis.

- Ojo seco, rosácea ocular.- Dry eye, ocular rosacea.

- Uso en urgencias para traumatismos y ulceraciones.- Emergency use for trauma and ulcerations.

- Para el tratamiento, la prevención y para evitar la progresión de la retinopatía diabética.- For treatment, prevention and to prevent the progression of diabetic retinopathy.

Por tanto, un primer aspecto de la invención se refiere al uso de una composición, de ahora en adelante composición de la invención, que comprende doxiciclina o cualquiera de sus sales, ésteres, tautómeros, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, o cualquiera de sus combinaciones, en la elaboración de un medicamento para la prevención, mejora y/o tratamiento de patologías oculares. Alternativamente, se refiere a una composición que comprende doxiciclina o cualquiera de sus sales, ésteres, tautómeros, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, o cualquiera de sus combinaciones, para su uso en la prevención, mejora y/o tratamiento de patologías oculares.Therefore, a first aspect of the invention relates to the use of a composition, hereinafter composition of the invention, comprising doxycycline or any of its pharmaceutically acceptable salts, esters, tautomers, solvates and hydrates, or any combination thereof. , in the elaboration of a medicine for the prevention, improvement and / or treatment of ocular pathologies. Alternatively, it refers to a composition comprising doxycycline or any of its pharmaceutically acceptable salts, esters, tautomers, solvates and hydrates, or any combination thereof, for use in the prevention, improvement and / or treatment of ocular pathologies.

En una realización preferida de este aspecto de la invención, la composición es una composición de administración por vía tópica. En otra realización preferida, la patología ocular se selecciona de entre: blefaritis, microtrombosis en el polo anterior y trastornos vasculares coriorretinales, o cualquiera de sus combinaciones.In a preferred embodiment of this aspect of the invention, the composition is a topical administration composition. In another preferred embodiment, the ocular pathology is selected from: blepharitis, microtrombosis in the anterior pole and chorioretinal vascular disorders, or any combination thereof.

En otra realización preferida de la invención, la patología ocular es la retinopatía diabética.In another preferred embodiment of the invention, the ocular pathology is diabetic retinopathy.

En otra realización preferida, la doxiciclina está incluida en liposomas. Más preferiblemente, los liposomas tienen carácter catiónico, y aún más preferiblemente, tienen carácter neutro.In another preferred embodiment, doxycycline is included in liposomes. More preferably, the liposomes have cationic character, and even more preferably, they have neutral character.

En otra realización preferida, la composición de la invención tiene una concentración de entre un 0,5 y un 50% de liposomas, más preferiblemente entre un 1 y un 25%, más preferiblemente de entre un 2 y un 10%, aún más preferiblemente de entre un 4 y un 6%, y aún mucho más preferiblemente de un 5% de liposomas.In another preferred embodiment, the composition of the invention has a concentration of between 0.5 and 50% liposomes, more preferably between 1 and 25%, more preferably between 2 and 10%, even more preferably between 4 and 6%, and even more preferably 5% of liposomes.

En otra realización preferida, los liposomas están compuestos de lecitina con un 50 al 99% de fosfatidilcolina, más preferiblemente con un 70 al 95% de fosfatidilcolina, y aún más preferiblemente con aproximadamente un 90% de fosfatidilcolina.In another preferred embodiment, the liposomes are composed of lecithin with 50 to 99% phosphatidylcholine, more preferably with 70 to 95% phosphatidylcholine, and even more preferably with approximately 90% phosphatidylcholine.

En otra realización preferida, los liposomas se encuentran estabilizados en una solución 5 iónica, y más preferiblemente en tampón fosfato. En otra realización más preferida de este aspecto de la invención, el pH del tampón fosfato se ajusta a un valor de entre 4 y 10, más preferiblemente entre 5 y 9, y aún más preferiblemente entre 6 y 8.In another preferred embodiment, the liposomes are stabilized in an ionic solution, and more preferably in phosphate buffer. In another more preferred embodiment of this aspect of the invention, the pH of the phosphate buffer is adjusted to a value between 4 and 10, more preferably between 5 and 9, and even more preferably between 6 and 8.

En otra realización preferida, los liposomas se encuentran estabilizados en una solución no iónica. Más preferiblemente, la solución no iónica se selecciona entre una solución de 10 manitol y una solución de glucosa, y más preferiblemente es una solución de manitol. Aún más preferiblemente la solución de manitol tiene una concentración de ente 1 y 20%, preferiblemente de entre 2,5 y 10%, y más preferiblemente de aproximadamente un 5% de manitol. Aún mucho más preferiblemente el pH de la solución se ajusta a un valor de entre 3 y 9, más preferiblemente de entre 4 y 8, y aún más preferiblemente de entre 5 y 7.In another preferred embodiment, the liposomes are stabilized in a non-ionic solution. More preferably, the non-ionic solution is selected from a solution of 10 mannitol and a solution of glucose, and more preferably it is a solution of mannitol. Even more preferably the mannitol solution has a concentration of 1 to 20%, preferably between 2.5 and 10%, and more preferably about 5% mannitol. Even more preferably the pH of the solution is adjusted to a value between 3 and 9, more preferably between 4 and 8, and even more preferably between 5 and 7.

15 En otra realización preferida, los liposomas tienen un tamaño final de entre 20-1000 nm, más preferiblemente de entre 50-500 nm, aún más preferiblemente de entre 100-300 nm, y aún mucho más preferiblemente de aproximadamente 200 nm.In another preferred embodiment, the liposomes have a final size of between 20-1000 nm, more preferably between 50-500 nm, even more preferably between 100-300 nm, and even more preferably about 200 nm.

En otra realización preferida, la composición tiene una concentración de doxiciclina de entre un 0,01 y un 5%, más preferiblemente de entre un 0,025 y un 1%, aún más preferiblemente 20 de entre un 0,04 y un 0,06%, y aún mucho más preferiblemente de aproximadamente un 0,05%.In another preferred embodiment, the composition has a concentration of doxycycline between 0.01 and 5%, more preferably between 0.025 and 1%, even more preferably 20 between 0.04 and 0.06%. , and even more preferably about 0.05%.

En otra realización preferida, la composición es una composición farmacéutica. Más preferiblemente la composición además comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable. Aún más preferiblemente la composición además comprende otro principio 25 activo.In another preferred embodiment, the composition is a pharmaceutical composition. More preferably the composition further comprises a pharmaceutically acceptable carrier. Even more preferably the composition further comprises another active principle.

En otra realización preferida, los liposomas comprenden antioxidantes. Más preferiblemente además comprenden antioxidantes.In another preferred embodiment, the liposomes comprise antioxidants. More preferably they also comprise antioxidants.

En otra realización preferida de este aspecto de la invención la composición está esterilizada.In another preferred embodiment of this aspect of the invention the composition is sterilized.

55

1010

15fifteen

20twenty

2525

3030

Un segundo aspecto de la invención se refiere a una forma farmacéutica, de ahora en adelante forma farmacéutica de la invención, que comprende la composición de la invención.A second aspect of the invention relates to a pharmaceutical form, hereafter referred to as the pharmaceutical form of the invention, which comprises the composition of the invention.

En una realización preferida de este aspecto la forma farmacéutica de la invención se selecciona de la lista que consiste en: emplasto, pomada, pasta, crema, solución, suspensión, emulsión, loción, linimento, jalea, gel, espuma, polvo, o cualquiera de sus combinaciones. Más preferiblemente es una solución, y aún más preferiblemente es una solución oftálmica.In a preferred embodiment of this aspect the pharmaceutical form of the invention is selected from the list consisting of: plaster, ointment, paste, cream, solution, suspension, emulsion, lotion, liniment, jelly, gel, foam, powder, or any of their combinations. More preferably it is a solution, and even more preferably it is an ophthalmic solution.

Un tercer aspecto de la invención se refiere al uso de la forma farmacéutica de la invención en la elaboración de un medicamento para la prevención, mejora y/o tratamiento de patologías oculares. Alternativamente, se refiere a la forma farmacéutica de la invención para su uso en la prevención, mejora y/o tratamiento de patologías oculares.A third aspect of the invention relates to the use of the pharmaceutical form of the invention in the preparation of a medicament for the prevention, improvement and / or treatment of ocular pathologies. Alternatively, it refers to the pharmaceutical form of the invention for use in the prevention, improvement and / or treatment of ocular pathologies.

En una realización preferida de este aspecto de la invención, la composición es una composición de administración tópica. En otra realización preferida, la patología ocular se selecciona de entre: blefaritis, microtrombosis en el polo anterior y trastornos vasculares coriorretinales, o cualquiera de sus combinaciones. En otra realización preferida de la invención, la patología ocular es la retinopatía diabética.In a preferred embodiment of this aspect of the invention, the composition is a topical administration composition. In another preferred embodiment, the ocular pathology is selected from: blepharitis, microtrombosis in the anterior pole and chorioretinal vascular disorders, or any combination thereof. In another preferred embodiment of the invention, the ocular pathology is diabetic retinopathy.

DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURASDESCRIPTION OF THE FIGURES

Figura 1. Registro de la prueba de sequedad ocular mediante test de schirmer en el que se puede apreciar que después del tratamiento, la hidratación del ojo aumentó como consecuencia de este.Figure 1. Registration of the eye dryness test by means of a schirmer test in which it can be seen that after the treatment, the hydration of the eye increased as a consequence of it.

Figura 2. Análisis individual de cada paciente según puntuación del cuestionario dry eye. A todos los pacientes se les realizó un cuestionario para evaluar los síntomas derivados de la blefaritis-ojo seco like disease. En todos los casos existió mejoría de los síntomas tras el tratamiento con doxiciclina con un descenso significativo de dicha puntuación.Figure 2. Individual analysis of each patient according to the dry eye questionnaire score. All patients were asked a questionnaire to evaluate the symptoms of blepharitis-dry eye like disease. In all cases there was an improvement in symptoms after doxycycline treatment with a significant decrease in this score.

Figura 3. Resultados globales con la suma de todas las puntuaciones en todos los pacientes en el cuestionario de ojo seco. Tras el tratamiento con doxiciclina, los síntomas disminuyeron significativamente. Es una figura complementaria a la figura 2.Figure 3. Overall results with the sum of all scores in all patients in the dry eye questionnaire. After treatment with doxycycline, the symptoms decreased significantly. It is a complementary figure to figure 2.

Figura 4. Registro de los grados de hiperemia (ojo rojo, enrojecimiento ocular) que el paciente presentaba previa y posteriormente al tratamiento con doxiciclina tópica según laFigure 4. Record of the degrees of hyperemia (red eye, eye redness) that the patient presented before and after treatment with topical doxycycline according to

escala de Oxford. En todos los casos, esta hiperemia fue considerablemente menor tras este tratamiento.Oxford scale. In all cases, this hyperemia was considerably lower after this treatment.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓNDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

5 Los autores de la presente invención han desarrollado una composición de doxiciclina en liposomas con efectos antiinfecciosos y antiinflamatorios para su uso tópico.The authors of the present invention have developed a doxycycline composition in liposomes with anti-infective and anti-inflammatory effects for topical use.

Por tanto, un primer aspecto de la presente invención se refiere al uso de una composición que comprende doxiciclina o cualquiera de sus sales, ésteres, tautómeros, polimorfos, análogos, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, o cualquiera de sus 10 combinaciones, en la elaboración de un medicamento para la prevención, mejora y/o tratamiento de patologías oculares. Alternativamente, se refiere a una composición que comprende doxiciclina o cualquiera de sus sales, ésteres, tautómeros, polimorfos, análogos, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, o cualquiera de sus combinaciones, para su uso en la prevención, mejora y/o tratamiento de patologías oculares.Therefore, a first aspect of the present invention relates to the use of a composition comprising doxycycline or any of its pharmaceutically acceptable salts, esters, tautomers, polymorphs, analogs, solvates and hydrates, or any of its 10 combinations, in the preparation of a medicine for the prevention, improvement and / or treatment of eye diseases. Alternatively, it refers to a composition comprising doxycycline or any of its pharmaceutically acceptable salts, esters, tautomers, polymorphs, analogs, solvates and hydrates, or any combination thereof, for use in the prevention, improvement and / or treatment of pathologies eyepieces

15 Preferiblemente, la administración de la composición de la invención es por vía tópica.Preferably, administration of the composition of the invention is topically.

En esta memoria se entiende por doxiciclina al antibiótico del grupo de las tetraciclinas, de fórmula química C22H24N2O8. Es un derivado semisintético de la adritetraciclina. Tiene efecto bacteriostático de amplio espectro y actúa inhibiendo la síntesis de proteínas, bloqueando la unión del ARN transferente al complejo ribosómico. Concretamente la unión se produce en 20 la subunidad ribosómica 30S de los organismos sensibles. Además, posee acción antiinflamatoria actuando sobre los neutrófilos polinucleares implicados en fase inflamatoria de determinadas infecciones. Este antibiótico previene del crecimiento y propagación tanto de bacterias Gram positivas como de Gram negativas. Tiene de fórmula (I):Doxycycline refers to the antibiotic of the tetracycline group, chemical formula C22H24N2O8. It is a semi-synthetic derivative of adritetracycline. It has a broad spectrum bacteriostatic effect and acts by inhibiting protein synthesis, blocking the binding of transferring RNA to the ribosomal complex. Specifically, the union occurs in the 30S ribosomal subunit of sensitive organisms. In addition, it has anti-inflammatory action acting on the polynuclear neutrophils involved in the inflammatory phase of certain infections. This antibiotic prevents the growth and spread of both Gram positive and Gram negative bacteria. It has of formula (I):

imagen1image 1

Fórmula (I)Formula (I)

55

1010

15fifteen

20twenty

2525

3030

La nomenclatura IUPAC es (2Z,4S,4aR,5S,5aR,6R,12aS)-2-(amino-hydroxymethylidene)-4- dimethylamino-5,10,11,12a-tetrahydroxy-6-methyl-4a,5,5a,6-tetrahydro-4H-tetracene-1,3,12- trione y de número CAS 564-25-0.The IUPAC nomenclature is (2Z, 4S, 4aR, 5S, 5aR, 6R, 12aS) -2- (amino-hydroxymethylidene) -4- dimethylamino-5,10,11,12a-tetrahydroxy-6-methyl-4a, 5, 5a, 6-tetrahydro-4H-tetracene-1,3,12-trione and CAS number 564-25-0.

Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) pueden incluir isómeros, dependiendo de la presencia de enlaces múltiples, incluyendo isómeros ópticos o enantiómeros, dependiendo de la presencia de centros quirales. Los isómeros, enantiómeros o diastereoisómeros individuales y las mezclas de los mismos caen dentro del alcance de la presente invención, es decir, el término isómero también se refiere a cualquier mezcla de isómeros, como diastereómeros, racémicos, etc., incluso a sus isómeros ópticamente activos o las mezclas en distintas proporciones de los mismos. Los enantiómeros o diastereoisómeros individuales, así como sus mezclas, pueden separarse mediante técnicas convencionales.The compounds of the present invention represented by formula (I) may include isomers, depending on the presence of multiple bonds, including optical isomers or enantiomers, depending on the presence of chiral centers. The individual isomers, enantiomers or diastereoisomers and mixtures thereof fall within the scope of the present invention, that is, the term isomer also refers to any mixture of isomers, such as diastereomers, racemic, etc., even their optically isomers. assets or mixtures in different proportions thereof. The individual enantiomers or diastereoisomers, as well as mixtures thereof, can be separated by conventional techniques.

Asimismo, dentro del alcance de esta invención se encuentran los profármacos de los compuestos de fórmula (I). El término “prodroga” o “profármaco” tal como aquí se utiliza incluye cualquier derivado de un compuesto de fórmula (I) -por ejemplo y no limitativamente: ésteres (incluyendo ésteres de ácidos carboxílicos, ésteres de aminoácidos, ésteres de fosfato, ésteres de sulfonato de sales metálicas, etc.), carbamatos, amidas, etc.- que al ser administrado a un individuo puede ser transformado directa o indirectamente en dicho compuesto de fórmula (I) en el mencionado individuo. Ventajosamente, dicho derivado es un compuesto que aumenta la biodisponibilidad del compuesto de fórmula (I) cuando se administra a un individuo o que potencia la liberación del compuesto de fórmula (I) en un compartimento biológico. La naturaleza de dicho derivado no es crítica siempre y cuando pueda ser administrado a un individuo y proporcione el compuesto de fórmula (I) en un compartimento biológico de un individuo. La preparación de dicho profármaco puede llevarse a cabo mediante métodos convencionales conocidos por los expertos en la materia.Also, within the scope of this invention are the prodrugs of the compounds of formula (I). The term "prodrug" or "prodrug" as used herein includes any derivative of a compound of formula (I) - for example and not limited to: esters (including esters of carboxylic acids, amino acid esters, phosphate esters, esters of sulphonate of metal salts, etc.), carbamates, amides, etc. - which when administered to an individual can be transformed directly or indirectly into said compound of formula (I) in said individual. Advantageously, said derivative is a compound that increases the bioavailability of the compound of formula (I) when administered to an individual or that enhances the release of the compound of formula (I) in a biological compartment. The nature of said derivative is not critical as long as it can be administered to an individual and provides the compound of formula (I) in a biological compartment of an individual. The preparation of said prodrug can be carried out by conventional methods known to those skilled in the art.

Tal como aquí se utiliza, el término "derivado" incluye tanto a compuestos farmacéuticamente aceptables, es decir, derivados del compuesto de fórmula (I) que pueden ser utilizados en la elaboración de un medicamento o composiciones alimentarias, como derivados farmacéuticamente no aceptables, ya que éstos pueden ser útiles en la preparación de derivados farmacéuticamente aceptables.As used herein, the term "derivative" includes both pharmaceutically acceptable compounds, that is, derivatives of the compound of formula (I) that can be used in the manufacture of a medicament or food compositions, as pharmaceutically unacceptable derivatives, and that these may be useful in the preparation of pharmaceutically acceptable derivatives.

Los compuestos de la invención pueden estar en forma cristalina como compuestos libres oThe compounds of the invention may be in crystalline form as free compounds or

como solvatos. En este sentido, el término “solvato”, tal como aquí se utiliza, incluye tantoLike solvates In this sense, the term "solvate", as used herein, includes both

solvatos farmacéuticamente aceptables, es decir, solvatos del compuesto de fórmula (I) quepharmaceutically acceptable solvates, that is, solvates of the compound of formula (I) which

pueden ser utilizados en la elaboración de un medicamento, como solvatosthey can be used in the preparation of a medicine, such as solvates

99

55

1010

15fifteen

20twenty

2525

3030

farmacéuticamente no aceptables, los cuales pueden ser útiles en la preparación de solvatos o sales farmacéuticamente aceptables. La naturaleza del solvato farmacéuticamente aceptable no es crítica siempre y cuando sea farmacéuticamente aceptable. En una realización particular, el solvato es un hidrato. Los solvatos pueden obtenerse por métodos convencionales de solvatación conocidos por los expertos en la materia.Pharmaceutically unacceptable, which may be useful in the preparation of pharmaceutically acceptable solvates or salts. The nature of the pharmaceutically acceptable solvate is not critical as long as it is pharmaceutically acceptable. In a particular embodiment, the solvate is a hydrate. Solvates can be obtained by conventional solvation methods known to those skilled in the art.

Para su aplicación en terapia, los compuestos de fórmula (I), sus sales, profármacos o solvatos, se encontrarán, preferentemente, en una forma farmacéuticamente aceptable o sustancialmente pura, es decir, que tiene un nivel de pureza farmacéuticamente aceptable excluyendo los aditivos farmacéuticos normales tales como diluyentes y portadores, y no incluyendo material considerado tóxico a niveles de dosificación normales. Los niveles de pureza para el principio activo son preferiblemente superiores al 50%, más preferiblemente superiores al 70%, y todavía más preferiblemente superiores al 90%. En una realización preferida, son superiores al 95% de compuesto de fórmula (I), o de sus sales, solvatos o profármacos.For application in therapy, the compounds of formula (I), their salts, prodrugs or solvates, will preferably be found in a pharmaceutically acceptable or substantially pure form, that is, having a pharmaceutically acceptable level of purity excluding pharmaceutical additives. normal such as diluents and carriers, and not including material considered toxic at normal dosage levels. The purity levels for the active ingredient are preferably greater than 50%, more preferably greater than 70%, and still more preferably greater than 90%. In a preferred embodiment, they are greater than 95% of the compound of formula (I), or of its salts, solvates or prodrugs.

En otra realización preferida, la patología ocular se selecciona de entre: blefaritis, microtrombosis en el polo anterior y trastornos vasculares coriorretinales, o cualquiera de sus combinaciones. En otra realización preferida de la invención, la patología ocular es la retinopatía diabética.In another preferred embodiment, the ocular pathology is selected from: blepharitis, microtrombosis in the anterior pole and chorioretinal vascular disorders, or any combination thereof. In another preferred embodiment of the invention, the ocular pathology is diabetic retinopathy.

En esta memoria se entiende por blefaritis a la inflamación del tejido que forma el párpado. Normalmente, su origen se debe a un funcionamiento irregular de las glándulas del margen palpebral, que desemboca en irritación y formación de costra, lo que proporciona condiciones óptimas para el crecimiento de bacterias que irritan aún más el párpado y agravan el proceso. Si no se detiene el proceso, se produce un empeoramiento progresivo con inflamación dolorosa del margen palpebral, fuertes molestias en la superficie ocular e incluso disminución de la visión. La blefaritis puede ser de dos tipos:In this report blepharitis is understood as inflammation of the tissue that forms the eyelid. Normally, its origin is due to irregular functioning of the glands of the eyelid margin, which leads to irritation and crusting, which provides optimal conditions for the growth of bacteria that further irritate the eyelid and aggravate the process. If the process is not stopped, progressive worsening occurs with painful swelling of the eyelid margin, severe discomfort in the ocular surface and even decreased vision. Blepharitis can be of two types:

• Blefaritis escamosa: muestra párpados escamosos debido a su apariencia y se caracteriza por la formación de escamas entre las pestañas, que muchas veces caen dentro de los ojos produciendo la sensación de que hay algo dentro de ellos. Los ojos se muestran rojos. Los bordes de sus párpados están enrojecidos la mayor parte del tiempo, dando la impresión de que ha estado llorando, y puede producir picor local. Es causa de la infección local de bacterias y hongos en una piel seborreica.• Squamous blepharitis: shows flaky eyelids due to their appearance and is characterized by the formation of scales between the eyelashes, which often fall into the eyes producing the sensation that there is something inside them. The eyes appear red. The edges of your eyelids are reddened most of the time, giving the impression that you have been crying, and may produce local itching. It is the cause of local infection of bacteria and fungi in a seborrheic skin.

55

1010

15fifteen

20twenty

2525

3030

• Blefaritis alérgica: Es una forma de expresión de una alergia de contacto a productos de cosmética en su mayor parte, por ejemplo sombreadores, lápices y coloretes, así como los disolventes cosméticos para eliminarlos. Pero en realidad cualquier sustancia que contamine los dedos y que por medio de las manos sea llevada a los ojos puede provocar dermatitis agudas o crónicas de los párpados, como las plantas y sus jugos, vegetales, plásticos acrílicos o incluso medicamentos para las piernas o los pies, por poner algunos ejemplos.• Allergic blepharitis: It is a form of expression of a contact allergy to cosmetic products for the most part, for example shaders, pencils and blushers, as well as cosmetic solvents to eliminate them. But in reality any substance that contaminates the fingers and that by means of the hands is brought to the eyes can cause acute or chronic eyelid dermatitis, such as plants and their juices, vegetables, acrylic plastics or even medicines for the legs or feet, to give some examples.

En esta memoria se entiende por microtrombosis del polo anterior, a la formación de trombos en capilares y vasos de pequeño calibre localizados en la parte anterior del globo ocular: conjuntiva, córnea y cristalino.In this report, microtrombosis of the anterior pole is understood as the formation of thrombi in capillaries and small vessels located in the anterior part of the eyeball: conjunctiva, cornea and lens.

En esta memoria se entiende por trastorno vascular coriorretinal, a aquella situación donde la sangre no circula como debería debido a cualquier eventualidad en la zona coriorretinal.In this report, chorioretinal vascular disorder is understood as the situation where blood does not circulate as it should due to any eventuality in the chorioretinal area.

En esta memoria se entiende por retinopatía diabética una complicación ocular de la diabetes que está causada por el deterioro de los vasos sanguíneos que irrigan la retina. El daño de los vasos sanguíneos de la retina puede tener como resultado que estos sufran una fuga de fluido o sangre. Si la enfermedad avanza se forman nuevos vasos sanguíneos y prolifera el tejido fibroso en la retina, lo que tiene como consecuencia que la visión se deteriore, pues la imagen enviada al cerebro se hace borrosa.In this report, diabetic retinopathy is understood as an ocular complication of diabetes that is caused by the deterioration of blood vessels that supply the retina. Damage to the blood vessels of the retina can result in them leaking fluid or blood. If the disease progresses, new blood vessels form and fibrous tissue proliferates in the retina, which results in vision deterioration, as the image sent to the brain becomes blurred.

En una realización preferida de este aspecto de la invención, la doxiciclina está incluida en liposomas.In a preferred embodiment of this aspect of the invention, doxycycline is included in liposomes.

En esta memoria se entiende por liposomas a las vesículas esféricas con una membrana compuesta de fosfolípidos. La disposición de los fosfolípidos en su formación genera que tanto el interior como el exterior sean hidrosolubles, mientras que el interior es liposoluble. Se ha descrito su uso como transportadores de sustancias entre el exterior y el interior celular, de ahí su interés en biotecnología. Normalmente, los liposomas están elaborados a partir de lecitinas obtenidas de la soja, yema de huevo y tejido cerebral, aunque se añaden otros lípidos para aumentar su estabilidad. El tamaño de los liposomas suele oscilar entre 20nm-500^m y pueden ser clasificados por su tamaño: los que van de 20 a 70 nm se denominan Small Unillamelar Vesicles (SUV), los que van de 70 a 400 nm se denominan Large Unillamelar Vesicles (LUV). También es posible formar un tipo especial de liposomas de tamaño muy por encima de los anteriores, su diámetro varía entre 10 y 100 ^m aproximadamente los cuales se denominan Giant Unillamelar Vesicles (GUV). Por otro lado están los Oligollamelar Vesicles (OLV), los cuales tienen unas pocas capas superpuestas, yIn this report, liposomes are understood as spherical vesicles with a membrane composed of phospholipids. The arrangement of phospholipids in their formation generates that both the interior and the exterior are water soluble, while the interior is liposoluble. Its use has been described as transporters of substances between the exterior and the cellular interior, hence its interest in biotechnology. Normally, liposomes are made from lecithins obtained from soy, egg yolk and brain tissue, although other lipids are added to increase their stability. The size of the liposomes usually ranges between 20nm-500 ^ m and can be classified by their size: those ranging from 20 to 70 nm are called Small Unillamelar Vesicles (SUV), those ranging from 70 to 400 nm are called Large Unillamelar Vesicles (LUV). It is also possible to form a special type of liposomes of size well above the previous ones, their diameter varies between approximately 10 and 100 m which are called Giant Unillamelar Vesicles (GUV). On the other hand are the Oligollamelar Vesicles (OLV), which have a few overlapping layers, and

55

1010

15fifteen

20twenty

2525

3030

los Multillamelar Vesicles (MLV), que tiene muchas capas superpuestas. Estos liposomas tienen distribuciones de tamaño muy variable, y pueden ir desde 500 nm a 2000 nm aproximadamente en la misma muestra.the Multillamelar Vesicles (MLV), which has many overlapping layers. These liposomes have distributions of very variable size, and can range from 500 nm to 2000 nm in approximately the same sample.

En una realización preferida de este aspecto de la invención, los liposomas tienen carácter catiónico. En otra realización preferida de este aspecto de la invención, el carácter catiónico se consigue elaborando los liposomas con suero fisiológico.In a preferred embodiment of this aspect of the invention, the liposomes have cationic character. In another preferred embodiment of this aspect of the invention, the cationic character is achieved by preparing the liposomes with physiological serum.

En la presente memoria se entiende por suero fisiológico o solución fisiológica a una disolución acuosa complatible con los organismos vivos gracias a sus características definidas de osmoticidad, pH y fuerza iónica. Normalmente está compuesto por agua, electrolitos, y de manera adicional por otras sustancias como la glucosa. Su composición bioquímica es NaCl al 0,9%.In the present specification it is understood by physiological serum or physiological solution to an aqueous solution that is compatible with living organisms thanks to its defined characteristics of osmoticity, pH and ionic strength. It is usually composed of water, electrolytes, and additionally other substances such as glucose. Its biochemical composition is 0.9% NaCl.

En otra realización preferida de este aspecto de la invención, los liposomas tienen carácter neutro. En otra realización preferida de este aspecto de la invención, el carácter neutro se consigue elaborando los liposomas con agua purificada.In another preferred embodiment of this aspect of the invention, the liposomes have a neutral character. In another preferred embodiment of this aspect of the invention, the neutral character is achieved by making the liposomes with purified water.

En la presente memoria se entiende por agua purificada, el agua corregida o enriquecida en el laboratorio con algún agente. Son aguas tratadas para uso específico en ciencia o ingeniería. Se pueden distinguir tres tipos: destilada, dobledestilada y desionizada.In the present specification it is understood by purified water, the water corrected or enriched in the laboratory with some agent. They are treated waters for specific use in science or engineering. Three types can be distinguished: distilled, double distilled and deionized.

En una realización preferida de este aspecto de la invención, la composición tiene una concentración entre un 0,5-50% de liposomas, más preferiblemente entre un 1-25%, más preferiblemente entre 2-10%, más preferiblemente entre un 4-6%, y aún más preferiblemente aproximadamente un 5%.In a preferred embodiment of this aspect of the invention, the composition has a concentration between 0.5-50% liposomes, more preferably between 1-25%, more preferably between 2-10%, more preferably between 4- 6%, and even more preferably about 5%.

En una realización preferida de este aspecto de la invención, los liposomas están compuestos de lecitina con un 50-99% de fosfatidilcolina, más preferiblemente con un 70- 95% de fosfatidilcolina, y aún más preferiblemente con aproximadamente un 90% de fosfatidilcolina.In a preferred embodiment of this aspect of the invention, the liposomes are composed of lecithin with 50-99% phosphatidylcholine, more preferably with 70-95% phosphatidylcholine, and even more preferably with approximately 90% phosphatidylcholine.

La fosfatidilcolina es un fosfolípido y, normalmente, el componente mayoritario de las bicapas lipídicas. El fosfolípido se compone de un grupo de cabeza de colina y ácido glicerofosfórico, con una variedad de ácidos grasos, siendo uno de ellos un ácido graso saturado, y uno de ellos un ácido graso insaturado. Fosfolipasa D cataliza la hidrólisis de fosfatidilcolina para formar ácido fosfatídico, liberando el grupo de cabeza de colina soluble en el citosol. La fosfatidilcolina es un lípido neutro, sino que, sin embargo, lleva un momento dipolar eléctrico de ~ 10 D.Phosphatidylcholine is a phospholipid and, normally, the major component of lipid bilayers. The phospholipid is composed of a group of choline-headed and glycerophosphoric acid, with a variety of fatty acids, one of them being a saturated fatty acid, and one of them an unsaturated fatty acid. Phospholipase D catalyzes the hydrolysis of phosphatidylcholine to form phosphatidic acid, releasing the soluble choline head group in the cytosol. Phosphatidylcholine is a neutral lipid, but it does, however, have an electric dipole moment of ~ 10 D.

55

1010

15fifteen

20twenty

2525

3030

En una realización preferida de este aspecto de la invención, los liposomas son estabilizados en una solución iónica, preferiblemente tampón fosfato. En otra realización preferida de este aspecto de la invención, el pH del tampón fosfato se ajusta entre 4-10, más preferiblemente entre 5-9, y aún más preferiblemente entre 6-8.In a preferred embodiment of this aspect of the invention, the liposomes are stabilized in an ionic solution, preferably phosphate buffer. In another preferred embodiment of this aspect of the invention, the pH of the phosphate buffer is adjusted between 4-10, more preferably between 5-9, and even more preferably between 6-8.

En una realización preferida de este aspecto de la invención, los liposomas son estabilizados en una solución no iónica. En una realización preferida de este aspecto de la invención, la solución no iónica se selecciona preferiblemente entre una solución de manitol y una solución de glucosa, preferiblemente una solución de manitol. En una realización preferida de este aspecto de la invención, la solución de manitol es al 1-20%, preferiblemente al 2,5-10%, y más preferiblemente aproximadamente al 5%. En otra realización preferida de este aspecto de la invención, el pH de la solución de manitol se ajusta entre 3-9, más preferiblemente entre 4-8, y aún más preferiblemente entre 5-7.In a preferred embodiment of this aspect of the invention, the liposomes are stabilized in a non-ionic solution. In a preferred embodiment of this aspect of the invention, the non-ionic solution is preferably selected from a mannitol solution and a glucose solution, preferably a mannitol solution. In a preferred embodiment of this aspect of the invention, the mannitol solution is 1-20%, preferably 2.5-10%, and more preferably about 5%. In another preferred embodiment of this aspect of the invention, the pH of the mannitol solution is adjusted between 3-9, more preferably between 4-8, and even more preferably between 5-7.

En una realización preferida de este aspecto de la invención, los liposomas tienen un tamaño final entre 20-1000 nm, más preferiblemente entre 50-500 nm, aún más preferiblemente entre 100-300 nm, y aún más preferiblemente aproximadamente 200 nm.In a preferred embodiment of this aspect of the invention, the liposomes have a final size between 20-1000 nm, more preferably between 50-500 nm, even more preferably between 100-300 nm, and even more preferably about 200 nm.

En una realización preferida de este aspecto de la invención, los liposomas tienen una concentración de doxiciclina entre el 0,01-5%, más preferiblemente entre 0,025-1%, más preferiblemente 0,04-0,06%, y aún más preferiblemente aproximadamente del 0,05%.In a preferred embodiment of this aspect of the invention, the liposomes have a doxycycline concentration between 0.01-5%, more preferably between 0.025-1%, more preferably 0.04-0.06%, and even more preferably approximately 0.05%.

En una realización preferida de este aspecto de la invención, la composición es una composición farmacéutica.In a preferred embodiment of this aspect of the invention, the composition is a pharmaceutical composition.

En una realización preferida de este aspecto de la invención, la composición además comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable.In a preferred embodiment of this aspect of the invention, the composition further comprises a pharmaceutically acceptable carrier.

En una realización preferida de este aspecto de la invención, la composición además comprende otro principio activo.In a preferred embodiment of this aspect of the invention, the composition further comprises another active ingredient.

Como se emplea aquí, el término "principio activo”, "sustancia activa”, "sustancia farmacéuticamente activa”, "ingrediente activo” ó "ingrediente farmacéuticamente activo” significa cualquier componente que potencialmente proporcione una actividad farmacológica u otro efecto diferente en el diagnóstico, cura, mitigación, tratamiento, o prevención de una enfermedad, o que afecta a la estructura o función del cuerpo del hombre u otros animales. El término incluye aquellos componentes que promueven un cambio químico en la elaboración del fármaco y están presentes en el mismo de una forma modificada prevista que proporciona la actividad específica o el efecto.As used herein, the term "active substance", "active substance", "pharmaceutically active substance", "active ingredient" or "pharmaceutically active ingredient" means any component that potentially provides a pharmacological activity or other different effect on the diagnosis, cure, mitigation, treatment, or prevention of a disease, or that affects the structure or function of the body of man or other animals.The term includes those components that promote a chemical change in the preparation of the drug and are present in it a planned modified form that provides the specific activity or effect.

55

1010

15fifteen

20twenty

2525

3030

En una realización preferida de este aspecto de la invención, los liposomas contienen antioxidantes.In a preferred embodiment of this aspect of the invention, the liposomes contain antioxidants.

En una realización preferida de este aspecto de la invención, los liposomas contienen estabilizantes.In a preferred embodiment of this aspect of the invention, the liposomes contain stabilizers.

En una realización preferida de este aspecto de la invención, la composición está esterilizada. El procedimiento de esterilización de la composición puede ser llevado a cabo por cualquier método de esterilización conocido en el estado del arte. En una realización preferida de este aspecto de la invención, la esterilización se consigue por filtración.In a preferred embodiment of this aspect of the invention, the composition is sterilized. The sterilization process of the composition can be carried out by any sterilization method known in the state of the art. In a preferred embodiment of this aspect of the invention, sterilization is achieved by filtration.

Las composiciones de la presente invención pueden formularse para su administración a un animal, y más preferiblemente a un mamífero, incluyendo al hombre, en una variedad de formas conocidas en el estado de la técnica. Así, pueden estar, sin limitarse, en disolución acuosa estéril o en fluidos biológicos, tal como suero. Las disoluciones acuosas pueden estar tamponadas o no tamponadas y tienen componentes activos o inactivos adicionales. Los componentes adicionales incluyen sales para modular la fuerza iónica, conservantes y otras sustancias incluyendo, pero sin limitarse a, agentes antimicrobianos, antioxidantes, quelantes, y similares, y nutrientes incluyendo glucosa, dextrosa, vitaminas y minerales. Alternativamente, las composiciones pueden prepararse para su administración en forma sólida. Las composiciones pueden combinarse con varios vehículos o excipientes inertes, incluyendo pero sin limitarse a; aglutinantes tales como celulosa microcristalina, goma tragacanto, o gelatina; excipientes tales como almidón o lactosa; agentes dispersantes tales como ácido algínico o almidón de maíz; lubricantes tales como estearato de magnesio, deslizantes tales como dióxido de silicio coloidal; agentes edulcorantes tales como sacarosa o sacarina; o agentes aromatizantes tales como menta o salicilato de metilo.The compositions of the present invention can be formulated for administration to an animal, and more preferably to a mammal, including man, in a variety of ways known in the state of the art. Thus, they can be, without limitation, in sterile aqueous solution or in biological fluids, such as serum. Aqueous solutions may be buffered or unbuffered and have additional active or inactive components. Additional components include salts to modulate ionic strength, preservatives and other substances including, but not limited to, antimicrobial agents, antioxidants, chelators, and the like, and nutrients including glucose, dextrose, vitamins and minerals. Alternatively, the compositions can be prepared for administration in solid form. The compositions may be combined with various inert vehicles or excipients, including but not limited to; binders such as microcrystalline cellulose, gum tragacanth, or gelatin; excipients such as starch or lactose; dispersing agents such as alginic acid or corn starch; lubricants such as magnesium stearate, glidants such as colloidal silicon dioxide; sweetening agents such as sucrose or saccharin; or flavoring agents such as peppermint or methyl salicylate.

Un segundo aspecto de la invención se refiere a una forma farmacéutica, de ahora en adelante forma farmacéutica de la invención, que comprende la composición según el primer aspecto de la invención.A second aspect of the invention relates to a pharmaceutical form, hereafter referred to as the pharmaceutical form of the invention, which comprises the composition according to the first aspect of the invention.

En esta memoria se entiende por "forma farmacéutica” la mezcla de uno o más principios activos con o sin aditivos que presentan características físicas para su adecuada dosificación, conservación, administración y biodisponibilidad.In this specification, "pharmaceutical form" means the mixture of one or more active ingredients with or without additives that have physical characteristics for proper dosage, preservation, administration and bioavailability.

En una realización preferida de este aspecto de la invención, la forma farmacéutica se selecciona de la lista que comprende: emplasto, pomada, pasta, crema, solución, suspensión, emulsión, loción, linimento, jalea, gel, espuma, polvo, o cualquiera de sus combinaciones.In a preferred embodiment of this aspect of the invention, the pharmaceutical form is selected from the list comprising: plaster, ointment, paste, cream, solution, suspension, emulsion, lotion, liniment, jelly, gel, foam, powder, or any of their combinations.

55

1010

15fifteen

20twenty

2525

3030

Un "emplasto” o "parche” es una forma farmacéutica que consiste en una forma sólida o semisólida que contiene el o los principios activos y aditivos, extendidos sobre una tela, plástico o cinta adhesiva, que sirve como soporte y protección, además de tener un efecto oclusivo y acción macerante que permite además el contacto directo con la piel y se reblandece con la temperatura corporal.A "plaster" or "patch" is a pharmaceutical form that consists of a solid or semi-solid form that contains the active ingredient or additives, spread on a cloth, plastic or adhesive tape, which serves as a support and protection, in addition to having an occlusive effect and macerating action that also allows direct contact with the skin and softens with body temperature.

Un "ungüento” o "pomada” es una forma farmacéutica que consiste en una preparación de consistencia blanda que contiene el o los principios activos y aditivos incorporados a una base apropiada que le da masa y consistencia. Se adhiere y se aplica en la piel y mucosas. Esta base puede ser liposoluble o hidrosoluble, generalmente es anhidra o con un máximo de 20 por ciento de agua. También se denomina ungüento hidrofílico cuando contiene una base lavable o removible con agua.An "ointment" or "ointment" is a pharmaceutical form consisting of a soft consistency preparation that contains the active ingredient or additives incorporated into an appropriate base that gives it dough and consistency. It adheres and is applied to the skin and mucous membranes. This base can be liposoluble or water soluble, it is generally anhydrous or with a maximum of 20 percent water. It is also called hydrophilic ointment when it contains a washable or removable base with water.

Una "pasta” es una forma farmacéutica que consiste en una forma semisólida que contiene el o los principios activos y aditivos, hecha a base de una alta concentración de polvos insolubles (20 a 50 por ciento), en bases grasas o acuosas, absorbentes o abrasivos débiles combinados con jabones.A "paste" is a pharmaceutical form consisting of a semi-solid form that contains the active ingredient or additives, made from a high concentration of insoluble powders (20 to 50 percent), in fatty or aqueous, absorbent or weak abrasives combined with soaps.

Una "crema” es una forma farmacéutica que consiste en una preparación líquida o semisólida que contiene el o los principios activos y aditivos necesarios para obtener una emulsión, generalmente aceite en agua, con un contenido de agua superior al 20 por ciento.A "cream" is a pharmaceutical form consisting of a liquid or semi-solid preparation containing the active ingredient or additives necessary to obtain an emulsion, generally oil in water, with a water content greater than 20 percent.

Una "solución” es una forma farmacéutica que consiste en un preparado líquido, transparente y homogéneo, obtenido por disolución de él o los principios activos y aditivos en agua, y que se utiliza para el uso externo o interno. En el caso de soluciones inyectables, oftálmicas y óticas deben ser soluciones estériles. El término "solución” incluye las disoluciones.A "solution" is a pharmaceutical form consisting of a liquid, transparent and homogeneous preparation, obtained by dissolving it or the active ingredients and additives in water, and which is used for external or internal use. In the case of injectable solutions , ophthalmic and otic should be sterile solutions. The term "solution" includes solutions.

Una "suspensión” es una forma farmacéutica que consiste en un sistema disperso, compuesto de dos fases, las cuales contienen el o los principios activos y aditivos. Una de las fases, la continua o la externa es generalmente un líquido o un semisólido y la fase dispersa o interna, está constituida de sólidos (principios activos) insolubles, pero dispersables en la fase externa. En el caso de inyectables deben ser estériles.A "suspension" is a pharmaceutical form consisting of a dispersed system, composed of two phases, which contain the active ingredient or additives. One of the phases, the continuous or the external one, is generally a liquid or a semi-solid and the dispersed or internal phase, it consists of insoluble solids (active ingredients), but dispersible in the external phase, in the case of injectables they must be sterile.

Una "emulsión” es una forma farmacéutica que consiste en un sistema heterogéneo,An "emulsion" is a pharmaceutical form that consists of a heterogeneous system,

generalmente constituido por dos líquidos no miscibles entre sí; en el que la fase dispersagenerally consisting of two liquids not miscible with each other; in which the dispersed phase

está compuesta de pequeños glóbulos distribuidos en el vehículo en cual son inmiscibles. LaIt is composed of small globules distributed in the vehicle in which they are immiscible. The

fase dispersa se conoce también como interna y el medio de dispersión se conoce comodispersed phase is also known as internal and the dispersion medium is known as

fase externa o continua. Existen emulsiones de tipo agua / aceite o aceite / agua y puedenexternal or continuous phase. There are emulsions of the water / oil or oil / water type and can

15fifteen

55

1010

15fifteen

20twenty

2525

3030

presentarse como semisólidos o líquidos. El o los principios activos y aditivos pueden estar en la fase externa o interna.present as semi-solids or liquids. The active ingredient or additives may be in the external or internal phase.

Una "loción” es una forma farmacéutica que se puede presentar como solución, suspensión o emulsión, que contiene el o los principios activos y aditivos, y cuyo agente dispersante es predominantemente agua.A "lotion" is a pharmaceutical form that can be presented as a solution, suspension or emulsion, which contains the active ingredient (s) and additives, and whose dispersing agent is predominantly water.

Un "linimento” es una forma farmacéutica que consiste en una presentación líquida, solución o emulsión que contiene el o los principios activos y aditivos cuyo vehículo es acuoso, alcohólico u oleoso.A "liniment" is a pharmaceutical form that consists of a liquid presentation, solution or emulsion that contains the active ingredient or additives whose vehicle is aqueous, alcoholic or oily.

Una "jalea” es una forma farmacéutica que consiste en un coloide semisólido que contiene el o los principios activos y aditivos, cuya base hidrosoluble por lo general está constituida por gomas como la de tragacanto, otras bases usadas son: la glicerina, pectina, alginatos, compuestos boroglicerinados, derivados sintéticos o sustancias naturales como carboximetilcelulosa.A "jelly" is a pharmaceutical form that consists of a semi-solid colloid that contains the active substance or additives, whose water-soluble base is usually made up of gums such as tragacanth, other bases used are: glycerin, pectin, alginates , boroglycerinated compounds, synthetic derivatives or natural substances such as carboxymethyl cellulose.

Un "gel” es una forma farmacéutica que consiste en preparación semisólida, que contiene el o los principios activos y aditivos, sólidos en un liquido que puede ser agua, alcohol o aceite, de tal manera que se forma una red de partículas atrapadas en la fase liquida.A "gel" is a pharmaceutical form consisting of semi-solid preparation, which contains the active ingredient or additives, solid in a liquid that can be water, alcohol or oil, such that a network of particles trapped in the liquid phase.

Una "espuma” es una forma farmacéutica que consiste en una preparación semisólida, constituida por dos fases: una líquida que lleva el o los principios activos y aditivos, y otra gaseosa que lleva gas propulsor para que el producto salga en forma de nube.A "foam" is a pharmaceutical form consisting of a semi-solid preparation, consisting of two phases: a liquid that carries the active ingredient (s) and additives, and another gas that carries propellant gas so that the product comes out in the form of a cloud.

El "polvo” es una forma farmacéutica que consiste en una forma sólida que contiene el o los principios activos y aditivos finamente molidos y mezclados para asegurar su homogeneidad.The "powder" is a pharmaceutical form that consists of a solid form that contains the active ingredient (s) and finely ground and mixed additives to ensure its homogeneity.

En una realización preferida de este aspecto de la invención, la forma farmacéutica es una solución, preferiblemente una solución oftálmica o colirio.In a preferred embodiment of this aspect of the invention, the pharmaceutical form is a solution, preferably an ophthalmic solution or eye drops.

Un tercer aspecto de la invención se refiere al uso de la forma farmacéutica de la invención en la elaboración de un medicamento para la prevención, mejora y/o tratamiento de patologías oculares. Alternativamente, se refiere a la forma farmacéutica de la invención para su uso en la prevención, mejora y/o tratamiento de patologías oculares.A third aspect of the invention relates to the use of the pharmaceutical form of the invention in the preparation of a medicament for the prevention, improvement and / or treatment of ocular pathologies. Alternatively, it refers to the pharmaceutical form of the invention for use in the prevention, improvement and / or treatment of ocular pathologies.

En una realización preferida de este aspecto de la invención, la composición es una composición de administración tópica. En otra realización preferida, la patología ocular seIn a preferred embodiment of this aspect of the invention, the composition is a topical administration composition. In another preferred embodiment, the ocular pathology is

selecciona de entre: blefaritis, microtrombosis en el polo anterior y trastornos vasculares coriorretinales, o cualquiera de sus combinaciones.Select from: blepharitis, microtrombosis in the anterior pole and chorioretinal vascular disorders, or any combination thereof.

El término “medicamento”, tal y como se usa en esta memoria, hace referencia a cualquier sustancia usada para prevención, diagnóstico, alivio, tratamiento o curación deThe term "medication", as used herein, refers to any substance used for prevention, diagnosis, relief, treatment or cure of

5 enfermedades en el hombre y los animales. En el contexto de la presente invención, la5 diseases in man and animals. In the context of the present invention, the

enfermedad es una enfermedad ocular, preferiblemente es una blefaritis, unadisease is an eye disease, preferably it is a blepharitis, a

microtrombosis en el polo anterior y/o trastornos vasculares coriorretinales.microtrombosis in the anterior pole and / or chorioretinal vascular disorders.

A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los 10 expertos en la materia, otros objetos, ventajas y características de la invención seThroughout the description and the claims the word "comprises" and its variants are not intended to exclude other technical characteristics, additives, components or steps. For the 10 experts in the field, other objects, advantages and characteristics of the invention are

desprenderán en parte de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los siguientes ejemplos y dibujos se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la presente invención.they will come partly from the description and partly from the practice of the invention. The following examples and drawings are provided by way of illustration, and are not intended to be limiting of the present invention.

15 EJEMPLOS DE LA INVENCIÓN15 EXAMPLES OF THE INVENTION

Ejemplo 1: Estudio experimental de doxiciclina 0,05% en colirio en blefaritisExample 1: Experimental study of 0.05% doxycycline in eye drops in blepharitis

MATERIAL Y MÉTODOSMATERIAL AND METHODS

Nos propusimos evaluar en un primer momento previo al diseño de un ensayo clínico, la experiencia de uso de la doxiciclina en la blefaritis. Se incluyeron 12 pacientes con esta 20 enfermedad cuya puntuación de hiperemia del Cornea and contact lens research lab fue máximo (4) y los signos de infección estafilocócica estaban presentes (collaretes y telangiectasias) y objetivaban la enfermedad por esta bacteria.We set out to evaluate the experience of the use of doxycycline in blepharitis in the first moment prior to the design of a clinical trial. Twelve patients with this disease were included whose cornea hyperaemia and contact lens research lab score was maximum (4) and the signs of staphylococcal infection were present (collaretes and telangiectasias) and objectified the disease by this bacterium.

RESULTADOSRESULTS

Cultivo conjuntivalConjunctival culture

25 Los doce pacientes presentaron cultivo positivo a estafilococo antes del tratamiento con doxiciclina. Tras tratamiento con este colirio al 0,05% durante tres semanas, se repitió dicho cultivo, en ese momento ninguno de los doce pacientes presentaba cultivo positivo a estafilococo.25 The twelve patients had a staphylococcus positive culture before doxycycline treatment. After treatment with this 0.05% eye drops for three weeks, said culture was repeated, at that time none of the twelve patients had a staphylococcus positive culture.

Test de SchimerSchimer test

55

1010

15fifteen

20twenty

2525

3030

Este test se usa para valorar el estatus de ojo seco en la blefaritis (en milímetros). Como se puede objetivar -aunque aun en ausencia de pruebas estadísticas validadas, todos los pacientes presentaban una secreción basal de lágrima inferior a la presentada tras el tratamiento. Esto nos hace pensar en la posible utilidad de la doxiciclina frente a este síndrome seco (figura 1).This test is used to assess the status of dry eye in blepharitis (in millimeters). As can be seen - although even in the absence of validated statistical tests, all patients had a basal tear secretion lower than that presented after treatment. This makes us think about the possible usefulness of doxycycline against this dry syndrome (figure 1).

Puntuación de síntomas según el cuestionario dry eyeSymptom score according to the dry eye questionnaire

Este test se diseñó (ver bibliografía en diseño de ensayo) para valorar los síntomas que el paciente percibe y poder plasmarlos mediante una puntuación en base a unas preguntas sobre estos. Se puede ver como en todos y cada uno de los pacientes existe una puntuación superior previo al tratamiento, lo que nos dice que todos los pacientes de la muestra tenían síntomas al menos moderados, siendo en la mayoría graves. Posterior a la instilación de doxiciclina en colirio al 0,05%, estos síntomas disminuyen en todos los casos hasta ser leves (figura 2).This test was designed (see bibliography in trial design) to assess the symptoms that the patient perceives and to capture them through a score based on some questions about them. You can see how in each and every patient there is a higher score prior to treatment, which tells us that all the patients in the sample had at least moderate symptoms, being mostly severe. After instillation of doxycycline in eye drops 0.05%, these symptoms decrease in all cases until they are mild (Figure 2).

En la figura 3 se presenta el sumatorio de todas las puntuaciones previas y posteriores al tratamiento. También se puede observar la disminución total de puntos en lo que a síntomas se refiere.The sum of all pre and post treatment scores is presented in Figure 3. You can also see the total decrease in points in terms of symptoms.

Hiperemia según la escala del Cornea y contact lens research labHyperemia according to the Cornea scale and contact lens research lab

Esta escala nos permite incluir al paciente en este estudio por la hiperemia (enrojecimiento ocular) que produce esta infección estafilocócica. Su rango fluctúa en función de la severidad de hiperemia entre el grado I y el IV. Como se puede observar en el siguiente gráfico, casi todos los pacientes tenían grados severos de hiperemia previos al tratamiento. Posteriormente todos regresaron a niveles mínimos de hiperemia (figura 4).This scale allows us to include the patient in this study because of the hyperemia (ocular redness) caused by this staphylococcal infection. Its range fluctuates depending on the severity of hyperemia between grade I and IV. As can be seen in the following graph, almost all patients had severe degrees of hyperemia prior to treatment. Subsequently all returned to minimum levels of hyperemia (Figure 4).

Además de estos parámetros se evaluaron otros como la seguridad del fármaco y sus efectos secundarios. En ningún caso se produjeron abandonos del tratamiento, queratitis o toxicidades epiteliales en polo anterior ocular por este tratamiento ni tampoco se produjeron aumentos significativos de la presión intraocular.In addition to these parameters, others such as the safety of the drug and its side effects were evaluated. In no case there were abandonments of the treatment, keratitis or epithelial toxicities in the anterior ocular pole due to this treatment, nor were there significant increases in intraocular pressure.

La negatividad en la totalidad de los cultivos frente a estafilococo tras el tratamiento, la ausencia de efectos secundarios y la mejora de los síntomas de los pacientes, nos hizo pensar en la efectividad que a largo plazo puede tener este fármaco en la blefaritis, ya que esta enfermedad no tiene tratamiento específico en este momento. Sus resultados son muy prometedores y nos emplazan a la realización de un ensayo clínico prospectivo y con aumento del tamaño de muestra.The negativity in all the cultures against staphylococcus after the treatment, the absence of side effects and the improvement of the symptoms of the patients, made us think about the effectiveness that this drug can have in the long term in blepharitis, since This disease has no specific treatment at this time. Their results are very promising and lead us to the realization of a prospective clinical trial with an increase in sample size.

Ejemplo 2: Paciente con blefaritis y descompensación glucémica.Example 2: Patient with blepharitis and glycemic decompensation.

Paciente varón de 72 años de edad atendido en consulta por enrojecimiento ocular que refiere desde hace años. Ha recibido tratamiento que aporta en consulta, de su médico de cabecera pero no ha notado mejoría por lo que ha solicitado asistencia especializada con 5 oftalmología. Como antecedente de interés, el paciente refiere ser diabético con mal control glucémico. En todas las revisiones se hacía supervisión de fondo de ojo por su diabetes.A 72-year-old male patient attended in consultation for ocular redness referred for years. He has received treatment that he provides in consultation, from his family doctor but has not noticed improvement so he has requested specialized assistance with 5 ophthalmology. As a history of interest, the patient reports being diabetic with poor glycemic control. In all reviews, fundus monitoring was done for his diabetes.

Primera consulta el 5 de marzo de 2008: Se objetiva a la exploración en ambos ojos signos de blefaritis crónica anterior y posterior, enrojecimiento ocular, telangiectasias, collateres, secreciones y queratitis de grado leve-moderado. Se instaura en ese momento tratamiento 10 con tobramicina y dexametasona en colirio y lágrimas artificiales.First consultation on March 5, 2008: Signs of both anterior and posterior chronic blepharitis, ocular redness, telangiectasias, collaterals, secretions and mild-moderate grade keratitis are observed in both eyes. At that time treatment 10 with tobramycin and dexamethasone in eye drops and artificial tears is established.

En este periodo de tiempo y como consecuencia de la blefaritis que padece, han aparecido gránulos palpebrales infecciosos (orzuelos) que han tenido que ser intervenidos en quirófano (chalazión). Se cataloga entonces de blefaritis severa con escasa respuesta al tratamiento habitual.In this period of time and as a result of the blepharitis he suffers, infectious palpebral granules (styes) have appeared that have had to be operated in the operating room (chalazion). It is then cataloged of severe blepharitis with poor response to usual treatment.

15 Como dato de interés, se aportan sus glucemias durante los años 2007 y 2008 a continuación:15 As a point of interest, their blood glucose levels are provided during the years 2007 and 2008 below:

Tabla 1. Glucemia del paciente durante los años 2007-2008Table 1. Patient's blood glucose during the years 2007-2008

Fecha  Date

1 Feb 2007 20 Feb 2008 29 Mar 2008 19 Jul 2008 18 Sep 2008  1 Feb 2007 20 Feb 2008 29 Mar 2008 19 Jul 2008 18 Sep 2008

Glucosa en sangre (mg/dl)  Blood glucose (mg / dl)

172 159 141 150 153  172 159 141 150 153

Recordar que un examen de glucemia en ayunas, un nivel entre 70 y 100 miligramos por 20 decilitro (mg/dl) se considera normal. Si es un examen de glucemia aleatorio, un resultado normal depende de cuándo fue la última vez que comió. La mayoría de las veces, el nivel de glucemia estará por debajo de 125 mg/dl. Este paciente presentaba de manera frecuente cifras de hasta el doble de lo considerado normal en el proceso de la diabetes.Remember that a fasting blood glucose test, a level between 70 and 100 milligrams per 20 deciliter (mg / dl) is considered normal. If it is a random blood glucose test, a normal result depends on when you last ate. Most of the time, the blood glucose level will be below 125 mg / dl. This patient frequently presented figures up to twice what was considered normal in the diabetes process.

No lesiones en retina por diabetes en ese momento.No retinal injuries from diabetes at that time.

55

1010

15fifteen

20twenty

2525

3030

Consulta del 21 noviembre de 2008: El paciente refiere no haber notado excesiva mejoría con el anterior tratamiento, incluso con la retirada del mismo, empeoramiento. Se inicia de nuevo tratamiento con tobramicina y dexametasona en colirio reforzando mejoría de sus síntomas con zaditen colirio (antihistamínico tópico).Consultation of November 21, 2008: The patient reports not having noticed excessive improvement with the previous treatment, even with its withdrawal, worsening. Treatment begins with tobramycin and dexamethasone in eye drops, improving the improvement of its symptoms with zaditen eye drops (topical antihistamine).

No lesiones en retina por diabetes en ese momento.No retinal injuries from diabetes at that time.

Consulta del 11 de febrero de 2009: En esta consulta y por nuevo empeoramiento de los síntomas con blefaritis escamosa, seborreica y nuevos episodios de orzuelos, se decide tratamiento específico con doxiciclina vía oral a altas dosis durante 20 días más tratamiento tópico con colirios de diclofenaco y de tobramicina con dexametasona.Consultation of February 11, 2009: In this consultation and due to new worsening of symptoms with squamous blepharitis, seborrheic and new episodes of styes, specific treatment with oral doxycycline is decided at high doses for 20 days plus topical treatment with diclofenac eye drops and tobramycin with dexamethasone.

No lesiones en retina por diabetes en ese momento.No retinal injuries from diabetes at that time.

Consulta de 12 de mayo de 2009: acude de nuevo a consulta con empeoramiento de síntomas y refiere que no ha tomado el tratamiento completo por intolerancia a la doxiciclina vía oral. Refiere episodio de gastritis como consecuencia de la doxiciclina vía oral y por tanto su abandono del tratamiento. Como la doxiciclina está especialmente indicada para esta patología, se decide entonces recetar fórmula magistral de doxiciclina en colirio al 0,05% con dexametasona y se indica pauta de tratamiento tópico en colirio con solución de doxiciclina al 0,05% y dexametasona.Consultation of May 12, 2009: Go back to consultation with worsening symptoms and report that you have not taken the full treatment for oral doxycycline intolerance. He refers to an episode of gastritis as a consequence of oral doxycycline and therefore its abandonment of treatment. As doxycycline is especially indicated for this pathology, it is then decided to prescribe 0.05% master formula of doxycycline in eye drops with dexamethasone and topical treatment in eye drops with 0.05% doxycycline solution and dexamethasone is indicated.

No lesiones en retina por diabetes en ese momento.No retinal injuries from diabetes at that time.

Consulta de 15 de junio de 2009: El paciente acude a consulta para revisión de este tratamiento, refiriendo literalmente "que está bastante mejor” (figura en historia). En la exploración se objetiva ausencia de telangiectasias, collaretes e inflamación y enrojecimiento menores. En ese momento y visto el buen resultado de la terapia con doxiciclina en colirio al 0,05% con dexametasona, se pauta tratamiento y se dan recetas para 40 días más dada la cronicidad del proceso. En estos futuros preparados, se excluye del producto formulado, la dexametasona ya que aplicada de manera tópica en colirio más de 25 días, puede producir glaucoma, por lo que se excluye y se deja solo con preparado tópico de colirio de doxiciclina al 0,05%.Consultation of June 15, 2009: The patient goes to the consultation for a review of this treatment, literally referring to “that it is much better” (figure in history). The examination shows an objective absence of telangiectasias, collarettes and minor inflammation and redness. that moment and given the good result of the therapy with doxycycline in eye drops 0.05% with dexamethasone, treatment is prescribed and prescriptions are given for 40 more days given the chronicity of the process.In these future preparations, it is excluded from the formulated product, Dexamethasone as applied topically in eye drops more than 25 days, can cause glaucoma, so it is excluded and left alone with topical preparation of 0.05% doxycycline eye drops.

No lesiones en retina por diabetes en ese momento.No retinal injuries from diabetes at that time.

Consulta de 9 de febrero de 2010: El paciente tras el ciclo anterior de tratamiento tópico de doxiciclina, se mantiene asintomático aunque aparece tras su retirada cuando se leConsultation of February 9, 2010: The patient after the previous cycle of topical treatment of doxycycline, remains asymptomatic although it appears after withdrawal when he is

terminaron las recetas, nuevo episodio de blefaritis seborreica. Se pauta nuevo tratamiento con doxicidina tópica hasta la próxima revisión de noviembre y se dan recetas.They finished the recipes, new episode of seborrheic blepharitis. New topical doxicidine treatment is scheduled until the next November review and prescriptions are given.

No lesiones en retina por diabetes en ese momento.No retinal injuries from diabetes at that time.

Consulta de 8 de noviembre de 2010: El paciente comenta que ha mantenido el tratamiento, 5 porque cuando lo abandona durante un periodo de semanas, reaparecen los síntomas de la blefaritis y está muy molesto por lo que sigue con la doxiciclina en colirio de manera indefinida. El mismo solicita a farmacia los colirios de doxiciclina.Consultation of November 8, 2010: The patient comments that he has maintained the treatment, 5 because when he abandons it for a period of weeks, the symptoms of blepharitis reappear and he is very upset about what continues with doxycycline in eye drops indefinitely . He asks the pharmacy for doxycycline eye drops.

No lesiones en retina por diabetes en ese momento.No retinal injuries from diabetes at that time.

Consulta del 1 de agosto de 2011: Acude por revisiones de su diabetes y de la blefaritis. El 10 refiere que se va poniendo el colirio de doxiciclina a demanda según los síntomas, pero administrándoselo de manera prácticamente continua porque si no se lo pone, reaparecen las molestias y el ojo rojo.Consultation of August 1, 2011: Go for reviews of your diabetes and blepharitis. The 10 says that the doxycycline eye drops are put on demand according to the symptoms, but administering it virtually continuously because if it is not put on, the discomfort and the red eye reappear.

No lesiones en retina por diabetes en ese momento.No retinal injuries from diabetes at that time.

Como dato de interés, se aportan sus glucemias durante los años 2010, 2011 y 2012 a 15 continuación:As a point of interest, their blood glucose levels are provided during the years 2010, 2011 and 2012 to 15 below:

Tabla 2. Glucemia del paciente durante los años 2010-2012Table 2. Patient's blood glucose during the years 2010-2012

Fecha  Date

14 May 2010 14 Nov 2010 18 Nov 2010 20 Dic 2010 9 Sep 2011 22 Sep 2011 18 Sep 2012  14 May 2010 14 Nov 2010 18 Nov 2010 20 Dec 2010 9 Sep 2011 22 Sep 2011 18 Sep 2012

Glucosa en sangre (mg/dl)  Blood glucose (mg / dl)

146 232 170 175 201 219 147  146 232 170 175 201 219 147

En todo el tiempo que este paciente estuvo con el tratamiento con doxiciclina tanto vía oral como en colirio, no aparecieron signos de retinopatía diabética, desde el 11 febrero de 2009 20 hasta la actualidad.In all the time this patient was treated with doxycycline both orally and in eye drops, there were no signs of diabetic retinopathy, from February 11, 2009 20 to the present.

En el año 2013 y dada la mejoría de sus síntomas, comenzó el abandono de la doxiciclina en colirio así como el control de sus niveles de glucemia.In 2013 and given the improvement of its symptoms, the abandonment of doxycycline in eye drops as well as the control of its blood glucose levels began.

En la actualidad no presenta alteraciones en la retina por su diabetes y sus niveles de glucemia son normales.He currently has no changes in the retina due to his diabetes and his blood glucose levels are normal.

Con todo esto podemos concluir que el paciente, diabético con glucemias elevadas y con mal control endocrino-metabólico, no evolucionó su enfermedad diabética hacia su forma de retinopatía.With all this we can conclude that the patient, diabetic with high blood sugar levels and with poor endocrine-metabolic control, did not develop his diabetic disease towards his retinopathy form.

Asimismo podemos pensar en base a los resultados obtenidos en la administración de 5 doxiciclina a este paciente, que existe una relación causa y efecto entre la administración de doxiciclina y la no aparición de retinopatía diabética a pesar de tener durante años la glucemia elevada, aparte de la curación de su blefaritis, que en la actualidad se mantiene inactiva.We can also think based on the results obtained in the administration of 5 doxycycline to this patient, that there is a cause and effect relationship between the administration of doxycycline and the non-occurrence of diabetic retinopathy despite having high blood glucose for years, apart from the cure of his blepharitis, which currently remains inactive.

Ejemplo 3: Composición del colirio de doxiciclina en liposomasExample 3: Composition of doxycycline eye drops in liposomes

10 El colirio usado contiene doxicilina en liposomas. Estos liposomas se han elaborado mediante el método de sonicación con una extrusión posterior. Los liposomas tienen un diámetro final de 200nm. Fundamentalmente, la composición de estos liposomas está basada en lecitina de soja con un 90% de fosfatidilcolina y se elaboran con agua purificada o con suero fisiológico, dependiendo de esta elaboración los liposomas tendrán carácter 15 neutro o positivo, respectivamente. Así, la concentración final de fosfolípidos en el coliro es del 5%.10 The eye drops used contain doxycycline in liposomes. These liposomes have been made using the sonication method with a posterior extrusion. Liposomes have a final diameter of 200nm. Fundamentally, the composition of these liposomes is based on soy lecithin with 90% phosphatidylcholine and they are made with purified water or with physiological serum, depending on this preparation the liposomes will be neutral or positive, respectively. Thus, the final concentration of phospholipids in the coliro is 5%.

La doxiciclina se encuentra en una concentración de 0,05% dentro del liposoma.Doxycycline is found in a concentration of 0.05% within the liposome.

Se ha contemplado el uso de antioxidantes y/o estabilizante. Además se ha esterilizado mediante un procedimiento de filtración, usando filtros de 0,22 ^m.The use of antioxidants and / or stabilizer has been contemplated. It has also been sterilized by a filtration procedure, using 0.22 ^ m filters.

20twenty

Claims (38)

REIVINDICACIONES 1. - El uso de una composición que comprende doxiciclina o cualquiera de sus sales, ésteres, tautómeros, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, o cualquiera de sus combinaciones, en la elaboración de un medicamento para su administración por vía tópica1. - The use of a composition comprising doxycycline or any of its pharmaceutically acceptable salts, esters, tautomers, solvates and hydrates, or any combination thereof, in the preparation of a medicament for topical administration. 5 para la prevención, mejora y/o tratamiento de patologías oculares.5 for the prevention, improvement and / or treatment of eye diseases. 2. - El uso de una composición según la reivindicación anterior, donde la patología ocular se selecciona de entre: blefaritis, microtrombosis en el polo anterior y trastornos vasculares coriorretinales, o cualquiera de sus combinaciones.2. - The use of a composition according to the preceding claim, wherein the ocular pathology is selected from: blepharitis, microtrombosis in the anterior pole and chorioretinal vascular disorders, or any combination thereof. 3. - El uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, donde la 10 doxiciclina está incluida en liposomas.3. - The use of a composition according to any of claims 1-2, wherein doxycycline is included in liposomes. 4. - El uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde los liposomas tiene carácter catiónico.4. - The use of a composition according to any of claims 1-3, wherein the liposomes have cationic character. 5. - El uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde los liposomas tiene carácter neutro.5. - The use of a composition according to any of claims 1-4, wherein the liposomes have a neutral character. 15 6.- El uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde laThe use of a composition according to any of claims 1-5, wherein the composición tiene una concentración de entre de entre un 0,5 y un 50% de liposomas.Composition has a concentration of between 0.5 and 50% liposomes. 7. - El uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde la composición tiene una concentración de entre un 1 y un 25% de liposomas.7. - The use of a composition according to any of claims 1-6, wherein the composition has a concentration of between 1 and 25% liposomes. 8. - El uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, donde la 20 composición tiene una concentración de entre un 2 y un 10% de liposomas.8. - The use of a composition according to any of claims 1-7, wherein the composition has a concentration of between 2 and 10% liposomes. 9. - El uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, donde la composición tiene una concentración de entre un 4 y un 6% de liposomas.9. - The use of a composition according to any of claims 1-8, wherein the composition has a concentration of between 4 and 6% liposomes. 10. - El uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, donde la composición tiene una concentración de aproximadamente un 5% de liposomas.10. - The use of a composition according to any of claims 1-9, wherein the composition has a concentration of approximately 5% liposomes. 25 11.- El uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-10, donde losThe use of a composition according to any of claims 1-10, wherein the liposomas están compuestos de lecitina.Liposomes are composed of lecithin. 12.- El uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, donde los liposomas están compuestos de lecitina con un 50 al 99% de fosfatidilcolina.12. The use of a composition according to any of claims 1-11, wherein the liposomes are composed of lecithin with 50 to 99% phosphatidylcholine. 13. - El uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-12, donde los liposomas están compuestos de lecitina con un 70 al 95% de fosfatidilcolina.13. - The use of a composition according to any of claims 1-12, wherein the liposomes are composed of lecithin with 70 to 95% phosphatidylcholine. 14. - El uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-13, donde los liposomas están compuestos de lecitina con aproximadamente un 90% de fosfatidilcolina.14. - The use of a composition according to any of claims 1-13, wherein the liposomes are composed of lecithin with approximately 90% phosphatidylcholine. 5 15.- El uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-14, donde los15. The use of a composition according to any of claims 1-14, wherein liposomas se encuentran estabilizados en una solución iónica.Liposomes are stabilized in an ionic solution. 16. - El uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-15, donde los liposomas se encuentran estabilizados con tampón fosfato.16. - The use of a composition according to any of claims 1-15, wherein the liposomes are stabilized with phosphate buffer. 17. - El uso de una composición según la reivindicación 16, donde el pH del tampón fosfato 10 se ajusta a un valor de entre 4 y 10.17. - The use of a composition according to claim 16, wherein the pH of the phosphate buffer 10 is adjusted to a value between 4 and 10. 18. - El uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 16-17, donde el pH del tampón fosfato se ajusta a un valor de entre 5 y 9.18. - The use of a composition according to any of claims 16-17, wherein the pH of the phosphate buffer is adjusted to a value between 5 and 9. 19. - El uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 16-18, donde el pH del tampón fosfato se ajusta a un valor de entre 6 y 8.19. - The use of a composition according to any of claims 16-18, wherein the pH of the phosphate buffer is adjusted to a value between 6 and 8. 15 20.- El uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-14, donde losThe use of a composition according to any of claims 1-14, wherein the liposomas se encuentran estabilizados en una solución no iónica.Liposomes are stabilized in a non-ionic solution. 21. - El uso de una composición según la reivindicación 20, donde la solución no iónica se selecciona entre una solución de manitol y una solución de glucosa.21. - The use of a composition according to claim 20, wherein the non-ionic solution is selected from a mannitol solution and a glucose solution. 22. - El uso de una composición según la reivindicación 21, donde la solución no iónica es 20 una solución de manitol.22. - The use of a composition according to claim 21, wherein the non-ionic solution is a mannitol solution. 23. - El uso de una composición según la reivindicación 22, donde la solución de manitol tiene una concentración de ente 1 y 20% de manitol.23. - The use of a composition according to claim 22, wherein the mannitol solution has a concentration of 1 and 20% mannitol. 24. - El uso de una composición según la reivindicación 22, donde la solución de24. - The use of a composition according to claim 22, wherein the solution of manitol tiene una concentración de entre 2,5 y 10% de manitol.Mannitol has a concentration of between 2.5 and 10% Mannitol. 25 25.- El uso de una composición según la reivindicación 22, donde la solución de25. The use of a composition according to claim 22, wherein the solution of manitol tiene una concentración de aproximadamente un 5% de manitol.Mannitol has a concentration of approximately 5% Mannitol. 26.- El uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 20-25, donde el pH de la solución se ajusta a un valor de entre 3 y 9.26.- The use of a composition according to any of claims 20-25, wherein the pH of the solution is adjusted to a value between 3 and 9. 27. - El uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 20-26, donde el pH de la solución se ajusta a un valor de entre 4 y 8.27. - The use of a composition according to any of claims 20-26, wherein the pH of the solution is adjusted to a value between 4 and 8. 28. - El uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 20-27, donde el pH de la solución se ajusta a un valor de entre 5 y 7.28. - The use of a composition according to any of claims 20-27, wherein the pH of the solution is adjusted to a value between 5 and 7. 5 29.- El uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-28, donde los5 29.- The use of a composition according to any of claims 1-28, wherein liposomas tienen un tamaño final de entre 20-1000 nm.Liposomes have a final size between 20-1000 nm. 30. - El uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-29, donde los liposomas tienen un tamaño final de entre 50-500 nm.30. - The use of a composition according to any of claims 1-29, wherein the liposomes have a final size of between 50-500 nm. 31. - El uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-30, donde los 10 liposomas tienen un tamaño final de entre 100-300 nm.31. - The use of a composition according to any of claims 1-30, wherein the 10 liposomes have a final size of between 100-300 nm. 32. - El uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-31, donde los liposomas tienen un tamaño final de aproximadamente 200 nm.32. - The use of a composition according to any of claims 1-31, wherein the liposomes have a final size of approximately 200 nm. 33. - El uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-32, donde la composición tiene una concentración de doxiciclina de entre un 0,01 y un 5%.33. - The use of a composition according to any of claims 1-32, wherein the composition has a doxycycline concentration of between 0.01 and 5%. 15 34.- El uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-33, donde laThe use of a composition according to any of claims 1-33, wherein the composición tiene una concentración de doxiciclina de entre un 0,025 y un 1%.The composition has a concentration of doxycycline between 0.025 and 1%. 35. - El uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-34, donde la composición tiene una concentración de doxiciclina de entre un 0,04 y un 0,06%.35. - The use of a composition according to any of claims 1-34, wherein the composition has a doxycycline concentration of between 0.04 and 0.06%. 36. - El uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-35, donde la 20 composición tiene una concentración de doxiciclina de aproximadamente un 0,05%.36. - The use of a composition according to any of claims 1-35, wherein the composition has a doxycycline concentration of about 0.05%. 37. - El uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-36, donde la composición es una composición farmacéutica.37. - The use of a composition according to any of claims 1-36, wherein the composition is a pharmaceutical composition. 38. - El uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-37, donde la composición además comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable.38. - The use of a composition according to any of claims 1-37, wherein the composition further comprises a pharmaceutically acceptable carrier. 25 39.- El uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-38, donde laThe use of a composition according to any of claims 1-38, wherein the composición además comprende otro principio activo.composition also comprises another active ingredient. 40.- El uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-39, donde los liposomas comprenden antioxidantes.40. The use of a composition according to any of claims 1-39, wherein the liposomes comprise antioxidants. 41. - El uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-40, donde los liposomas comprenden estabilizantes.41. - The use of a composition according to any of claims 1-40, wherein the liposomes comprise stabilizers. 42. - El uso de de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-41, donde la composición está esterilizada.42. - The use of a composition according to any of claims 1-41, wherein the composition is sterilized. 5 43.- Una forma farmacéutica que comprende una composición según cualquiera de las5 43.- A pharmaceutical form comprising a composition according to any of the reivindicaciones 1-42.claims 1-42. 44.- La forma farmacéutica según la reivindicación anterior que se selecciona de la lista que consiste en: emplasto, pomada, pasta, crema, solución, suspensión, emulsión, loción, linimento, jalea, gel, espuma, polvo, o cualquiera de sus combinaciones.44.- The pharmaceutical form according to the preceding claim that is selected from the list consisting of: plaster, ointment, paste, cream, solution, suspension, emulsion, lotion, liniment, jelly, gel, foam, powder, or any of its combinations 10 45.- La forma farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 43-44, que es una10. The pharmaceutical form according to any of claims 43-44, which is a solución.solution. 46. - La forma farmacéutica según la reivindicación 45, donde la solución es una solución oftálmica.46. - The pharmaceutical form according to claim 45, wherein the solution is an ophthalmic solution. 47. - El uso de una forma farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 43-46, en la 15 elaboración de un medicamento para su administración por vía tópica para la prevención,47. - The use of a pharmaceutical form according to any of claims 43-46, in the preparation of a medicament for topical administration for prevention, mejora y/o tratamiento de patologías oculares.improvement and / or treatment of eye diseases. 48. - El uso de una composición según la reivindicación anterior, donde la patología ocular se selecciona de entre: blefaritis, microtrombosis en el polo anterior y trastornos vasculares coriorretinales, o cualquiera de sus combinaciones.48. - The use of a composition according to the preceding claim, wherein the ocular pathology is selected from: blepharitis, microtrombosis in the anterior pole and chorioretinal vascular disorders, or any combination thereof. 20twenty