ES2573708T3 - Comprimido dispersable por vía oral que contiene base de sildenafilo compactada - Google Patents

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Abstract

Procedimiento para la preparación de un comprimido bucodispersable que contiene base de sildenafilo, que comprende las etapas (I) preparación de un producto intermedio que comprende las etapas (i) mezclar (a-i) base de sildenafilo, (b-i) agente de mecha, (c-i) agente disgregante, (d-i) opcionalmente agente de flujo, (ii) compactar la mezcla en polvo aplicando presión mecánica, y (iii) triturar el material compactado, (II) mezclar el producto intermedio con otros coadyuvantes farmacéuticos, y (III) comprimir la mezcla de la etapa (II) para obtener un comprimido bucodispersable, no conteniendo el comprimido bucodispersable polacrilina potásica.

Description

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DESCRIPCION
Comprimido dispersable por via oral que contiene base de sildenafilo compactada
La invencion se refiere a un procedimiento, tal como se define mediante las reivindicaciones, para la preparacion de un producto intermedio farmaceutico, que comprende las etapas (i) mezclar (a-i) base de sildenafilo, (b-i) agente de mecha, (c-i) agente disgregante, (d-i) opcionalmente agente de flujo; (ii) compactar la mezcla; y (iii) triturar el material compactado, y a un producto intermedio que puede obtenerse mediante este procedimiento. Ademas, la invencion se refiere a un procedimiento para la preparacion de un comprimido dispersable por via oral (a continuation designado tambien como “comprimido bucodispersable”), que comprende el producto intermedio de acuerdo con la invencion asi como a comprimidos bucodispersables que pueden obtenerse mediante este procedimiento.
El nombre de la IUPAC de sildenafilo [INN] es 1-{[3-(1-metil-7-oxo-3-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo-[4,3-d]pirimidin-5- il)-4-etoxifenil]-sulfonil}-4-metilpiperazina. La estructura quimica de sildenafilo se representa en la siguiente formula
(1):
(1) Sildenafilo
El sildenafilo es un inhibidor selectivo potente de la fosfodiesterasa espedfica de GMPc del tipo 5 (PDE-5), que es responsable de la disminucion de GMPc en el cuerpo cavernoso. El sildenafilo en la forma de su sal citrato se comercializa con el nombre comercial Viagra® para el tratamiento de la disfuncion erectil.
En el estado de la tecnica se proponen distintos procedimientos para la preparacion de un comprimido bucodispersable que contiene sildenafilo. El documento EP 0 960 621 A2 describe la preparacion de comprimidos bucodispersables porosos que contienen sildenafilo, conformandose un aglutinante que puede fundirse, soluble en agua, al menos un coadyuvante y sildenafilo en primer lugar para dar un comprimido y a continuacion fundiendose el aglutinante y solidificandose.
El documento EP 1 120 120 A1 describe un procedimiento para la preparacion de un comprimido bucodispersable, que comprende el mezclado de un inhibidor de la GMP dclico fosfodiesterasa con un sacarido, el amasado de esta mezcla con un disolvente organico, agua o un disolvente organico acuoso y el moldeo por compresion posterior en un comprimido bucodispersable.
El documento WO 2009/123626 describe comprimidos dispersables por via oral con inhibidores de PDE-5, siendo necesario para la formulation hasta un 50 % en peso de resina intercambiadora de cationes, lo que puede repercutir negativamente en la sensation en la boca. Ademas, las formulaciones de sildenafilo descritas son costosas en la preparacion, dado que es necesaria una granulation en humedo doble (1a granulation en humedo: sildenafilo + resina intercambiadora de cationes, 2a granulacion en humedo: coadyuvantes).
Los procedimientos descritos en el estado de la tecnica para la preparacion de comprimidos bucodispersables son costosos y posibilitan unicamente comprimidos bucodispersables que presentan un contenido en principio activo claramente inferior al 50 % en peso. Un bajo contenido en principio activo de este tipo conduce, sin embargo, con igual dosificacion a un peso de comprimido mas alto, lo que puede repercutir con frecuencia de manera problematica en las propiedades del comprimido. Los comprimidos bucodispersables con un peso de comprimido demasiado alto (por ejemplo, mayor de 300 mg) se rechazan con frecuencia por los pacientes, dado que tras la disgregacion del comprimido bucodispersable se encuentra una gran cantidad de masa de comprimido en la cavidad bucal, que se considera molesta y desagradable. El tiempo de disgregacion y la sensacion en la boca de los comprimidos que pueden obtenerse de acuerdo con el estado de la tecnica requieren mejoras. Un contenido en principio activo superior al 45 % o incluso superior al 50 % no puede realizarse ventajosamente con el procedimiento descrito, en particular no con tiempo de disgregacion ventajoso y sensacion en la boca ventajosa. Ademas ha resultado que en los procedimientos conocidos en el estado de la tecnica no puede realizarse un simple aumento del contenido en principio activo tampoco en cuanto a los parametros fisicos, dado que la reduction de la proportion de coadyuvantes conduda a propiedades del comprimido no ventajosas (por ejemplo, en cuanto a la dureza y la friabilidad).
Ademas se determino que el tiempo de disgregacion de los comprimidos bucodispersables descritos en el estado de
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la tecnica aumenta de manera indeseada tras almacenamiento mas largo.
En resumen, puede determinate que las formulaciones propuestas en el estado de la tecnica presentan inconvenientes. Por tanto, el objetivo de la invencion era superar estos inconvenientes.
En especial, un objetivo de la presente invencion era proporcionar un comprimido bucodispersable que contuviese sildenafilo, que pudiera presentar un contenido en principio activo superior al 50 % en peso, tal como se define en las reivindicaciones.
Ademas, un objetivo de la invencion era proporcionar un comprimido bucodispersable, que tras la ingesta por el paciente no se considerara en cuanto al sabor y por parte de la sensacion en la boca ni molesto ni desagradable.
Ademas, un objetivo de la invencion era proporcionar una forma farmaceutica oral que consiguiera una buena sensacion en la boca y un buen sabor en el paciente (es decir, el paciente no debfa percibir ningun sabor desagradable, como por ejemplo un sabor amargo, y por ejemplo la masa del material de comprimido no debe ser como tal tan grande que se considere desagradable).
La expresion “sensacion en la boca” describe a este respecto las interacciones ffsicas y qmmicas de una sustancia o de una mezcla de sustancias (en el presente caso en particular del comprimido bucodispersable de acuerdo con la invencion) en la boca. Segun esto se comprenden las impresiones desde el primer contacto con el paladar a traves de la masticacion hasta la ingestion y el sabor posterior.
La sensacion en la boca puede describirse por ejemplo por medio de los siguientes criterios (con “muestra” se quiere decir una composicion, formulacion o forma de dosificacion final farmaceutica caractenstica, que contiene principio activo y coadyuvante o principios activos y coadyuvantes):
o revestimiento de la boca: tipo y extension del revestimiento de dientes y mucosa de la cavidad bucal. Es interesante en la mayona de los casos el revestimiento tras la masticacion o disgregacion de la muestra, o sea directamente antes de tragar;
o densidad: densidad de la superficie de corte en el sentido de una densidad del empaquetamiento, es decir estratificacion o material comprimido o granulado coherente o similar compuesto de o constituido por, por ejemplo, la mezcla de acuerdo con una formulacion, despues de que se haya separado completamente una muestra o, tal como se describe, un producto o una forma de dosificacion final, con las muelas; o elasticidad: capacidad de la muestra (o del producto o de la forma de dosificacion final) tras la accion de fuerzas de volver de nuevo a la forma original;
o dureza: medida de la fuerza experimentada de manera subjetiva para deformar la muestra en una extension definida o llevarla a la rotura;
o humedad: cantidad o repercusion de una determinada cantidad de lfquido que se percibe como tal en la superficie de la muestra;
o absorcion de humedad: cantidad de saliva absorbida por la muestra; o regularidad: describe la uniformidad de una muestra (sabor, textura, color etc.); o granularidad: grado de granulacion percibido durante el proceso de masticacion;
o adherencia: la fuerza que se requiere para separar el material que va a someterse a prueba de una determinada superficie (labios, dientes, paladar, etc.); o rugosidad: grado del desgaste percibido que deja la muestra en la lengua; o capacidad de deslizamiento: extension en la que se desliza la muestra por la lengua; o peso: peso de la muestra percibido en el primer contacto en la lengua;
o capacidad de trituracion: la fuerza que se requiere para que se disgregue la muestra.
Ademas, un objetivo de la invencion era proporcionar un comprimido bucodispersable que presentara una rapida disgregacion en la boca y correspondiera tambien tras almacenamiento mas largo a los requerimientos de una rapida disgregacion y que ademas de los requerimientos generales de productos farmaceuticos tal como estabilidad del principio activo, no presentara decoloraciones o descomposiciones u otras modificaciones indeseadas de naturaleza ffsica, qrnmica o ffsico-qmmica.
Por “rapida disgregacion” ha de entenderse a este respecto en el contexto de esta invencion un tiempo de disgregacion, determinado de acuerdo con la Farmacopea Europea 6.0, seccion 2.9.1 prueba A, inferior a 100 segundos, preferentemente inferior a 50 segundos, aun mas preferentemente inferior a 30 segundos, en particular inferior a 25 segundos.
Ademas deben proporcionarse comprimidos bucodispersables que presenten tanto una friabilidad ventajosa como una dureza ventajosa.
Los objetivos pudieron solucionarse mediante un procedimiento para la preparacion de un comprimido bucodispersable que contiene base de sildenafilo, agente de mecha, agente disgregante, en particular aplicando una etapa de compactacion.
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Por tanto es objeto de la invencion un procedimiento para la preparacion de un producto intermedio farmaceutico, que comprende las etapas
(i) mezclar
(a-i) base de sildenafilo,
(b-i) agente de mecha,
(c-i) agente disgregante,
(d-i) opcionalmente agente de flujo;
(ii) compactar la mezcla; y
(iii) triturar el material compactado, tal como se define en las reivindicaciones.
Ademas es objeto de la invencion un procedimiento para la preparacion de un comprimido bucodispersable que contiene base de sildenafilo, que comprende las etapas
(I) preparar el producto intermedio de acuerdo con la invencion,
(II) mezclar el producto intermedio con otros coadyuvantes farmaceuticos y
(III) comprimir la mezcla de la etapa (II) para obtener un comprimido bucodispersable.
Por consiguiente, los procedimientos para la preparacion del producto intermedio de acuerdo con la invencion y del comprimido bucodispersable de acuerdo con la invencion pueden combinarse. Como consecuencia se refiere la invencion tambien a un procedimiento para la preparacion de un comprimido bucodispersable que contiene base de sildenafilo, que comprende las etapas
(I) preparar un producto intermedio que comprende las etapas
(i) mezclar
(a-i) base de sildenafilo,
(b-i) agente de mecha,
(c-i) agente disgregante,
(d-i) opcionalmente agente de flujo,
(ii) compactar la mezcla y
(iii) triturar el material compactado,
(II) mezclar el producto intermedio con otros coadyuvantes farmaceuticos y
(III) comprimir la mezcla de la etapa (II) para obtener un comprimido bucodispersable.
Ademas es objeto de la invencion, tal como se define en las reivindicaciones, un producto intermedio que puede obtenerse mediante el procedimiento de acuerdo con la invencion y un comprimido bucodispersable que puede obtenerse mediante el procedimiento de acuerdo con la invencion.
Ademas es objeto de la invencion un comprimido bucodispersable que contiene del 45 % al 70 % en peso de base de sildenafilo,
del 10 % al 35 % en peso de agente de mecha, en particular celulosa microcristalina, del 5 % al 20 % en peso de agente disgregante, en particular crospovidona, de 0 % al 5 % en peso de agente de flujo, en particular dioxido de silicio,
de 0 % al 10 % en peso de lubricante, en particular estearilfumarato de sodio o estearato de magnesio.
Finalmente es objeto de la, tal como se define en las reivindicaciones, el uso de base de sildenafilo en forma particulada, ascendiendo el valor D50 de la distribucion de tamano de partfcula a de 10 a 55 |im, preferentemente a de 20 a 45 |im, y el valor D90 de la distribucion de tamano de partfcula a de 60 a 250 |im, preferentemente a de 100 a 200 |im, para la preparacion de un comprimido bucodispersable, preferentemente para la preparacion de un comprimido bucodispersable con una dureza de 30 a 90 N y con una friabilidad inferior al 1 %, preferentemente del 0,01 % al 0,5 %. En una forma de realizacion preferente alternativa es objeto de la invencion el uso de base de sildenafilo en forma particulada, ascendiendo el valor D50 de la distribucion de tamano de partfcula a de 1 a 25 |im, preferentemente a de 2 a 15 |im, y el valor D90 de la distribucion de tamano de partfcula a de 5 a 80 |im, preferentemente a de 10 a 55 |im, para la preparacion de un comprimido bucodispersable, preferentemente para la preparacion de un comprimido bucodispersable con una dureza de 30 a 90 N y con una friabilidad inferior al 1 %, preferentemente del 0,01 % al 0,5 %.
La determinacion de la distribucion de tamano de partfcula se realiza, tal como se explica en mas detalle a continuacion, preferentemente con un aparato de medicion de difraccion de laser en sf conocido, aplicado en modo de medicion seco. Las indicaciones D10, D50 y D90 etc., se refieren a este respecto a la curva de acumulacion de paso, promediadas con un diametro o volumen de partfculas representativo calculado; asf es D10 el tamano de grano, en el que el 10 % es menos que el valor D indicado, D50 significa que el 50 % es menor, y D90 que justo el 90 % es menor que el valor D indicado.
Tal como se ha explicado anteriormente, la presente invencion se refiere a un procedimiento para la preparacion de un producto intermedio farmaceutico.
De acuerdo con la presente invencion se entiende habitualmente por un producto intermedio una composicion
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farmaceutica que no se administra directamente, sino que se transforma mediante procedimientos adecuados tales como por ejemplo granulacion y/o compactacion en una forma farmaceutica oral administrate.
El procedimiento de acuerdo con la invencion para la preparacion del producto intermedio farmaceutico comprende las etapas (i) mezclar, (ii) compactar la mezcla y (iii) triturar el material compactado.
Por el termino “mezclar” se entiende en el contexto de la invencion un procedimiento de agrupacion de sustancias con el objetivo de la distribucion esencialmente homogenea de distintas sustancias mediante accion de fuerzas mecanicas. El mezclado en el sentido de la invencion se realiza en aparatos de mezclado habituales tales como por ejemplo mezcladora de movimiento asimetrico, mezcladora de rodillos, mezcladora vibratoria, mezcladora de cafda libre, mezcladora de cizallamiento, mezcladora de reja, amasadora planetaria, amasadora Z o Sigma o mezcladora de fluido o intensiva. Preferentemente se usa una mezcladora de movimiento asimetrico.
El tiempo de mezclado asciende en la etapa (i) habitualmente a de 1 a 30 minutos, preferentemente de 2 minutos a 20 minutos, mas preferentemente de 5 minutos a 17 minutos.
Tal como se ha mencionado ya, comprende la etapa (i) del procedimiento de acuerdo con la invencion el mezclado de los componentes (a-i) base de sildenafilo, (b-i) agente de mecha, (c-i) agente disgregante, (d-i) opcionalmente agente de flujo y opcionalmente otros coadyuvantes farmaceuticos.
En particular en caso de la preparacion de cargas mas grandes ha resultado ventajoso cuando en la preparacion del producto intermedio de acuerdo con la invencion se mezclan previamente el agente de mecha (b-i) y el agente de flujo (d-i). Por consiguiente se prefiere que en la etapa (i) se use una mezcla de agente de mecha y agente de flujo previamente mezclada. Igualmente pueden mezclarse previamente de manera conjunta en la etapa de mezclado previo descrita edulcorantes y/o aromas. De manera especialmente preferente se realiza el mezclado previo mediante un mezclado previo de 5 a 30 minutos. Mediante el mezclado previo de agentes de mecha y agentes de flujo pudo influirse positivamente en particular en la uniformidad del contenido.
En el contexto de esta invencion se entiende por el componente (a-i) base de sildenafilo 1-{[3-(1-metil-7-oxo-3-propil- 6,7-dihidro-1H-pirazolo-[4,3-d]pirimidin-5-il)-4-etoxifenil]-sulfonil}-4-metilpiperazina de acuerdo con la formula (1) citada anteriormente. El compuesto de acuerdo con la formula (1) se encuentra segun esto en forma de la base libre y no en forma de sal.
El componente (a-i) base de sildenafilo se usa en la etapa (i) habitualmente en una proporcion del 40 % al 98 % en peso, preferentemente del 55 % al 95 % en peso, en particular del 60 % al 90 % en peso, con respecto al peso total del producto intermedio.
Por el componente (b-i) agente de mecha ha de tenderse en general un agente con la capacidad de arrastrar un ffquido biologico (preferentemente agua) en un solido (preferentemente en el comprimido bucodispersable de acuerdo con la invencion o en el producto intermedio de acuerdo con la invencion, preferentemente por medio de adsorcion ffsica). La adsorcion ffsica se define como forma de adsorcion en la que las moleculas de ffquido pueden adherirse en la superficie del agente de mecha, preferentemente por medio de enlace de van-der-Waals entre la superficie del agente de mecha y la molecula ffquida adsorbida (preferentemente agua). Normalmente un agente de mecha provoca esto con o sin hinchamiento. Normalmente, un agente de mecha que no se hincha, que atrae agua, tendra finalmente un volumen que esta constituido esencialmente por el volumen del agente de mecha y el volumen de agua, que atrae este. En general, un agente de mecha que se hincha presentara un volumen que esta constituido esencialmente por el volumen del agente de mecha, el volumen del agua, que atrae este y un volumen adicional que se origina mediante fuerzas estericas y moleculares entre las cadenas de celulosa y las moleculas de agua que se adicionan a esto. Preferentemente se usan agentes de mecha que no se hinchan o agentes de mecha cuyo comportamiento de hinchamiento en relacion al comportamiento de transporte de agua presenta un significado subordinado con respecto a la accion de acuerdo con la invencion descrita a continuacion.
Preferentemente, el agente de mecha (b-i) en el producto intermedio de acuerdo con la invencion o en el comprimido de acuerdo con la invencion origina la formacion de canales o poros. Esto facilita la introduccion de las moleculas de agua en el comprimido bucodispersable, en particular mediante adsorcion ffsica. Por tanto, la funcion del agente de mecha consiste en transportar agua en las superficies dentro de los productos intermedios para crear debido a ello canales en o una red sobre una superficie ampliada.
Ejemplos de agentes de mecha usados son: celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada, caoffn, dioxido de titanio, acido siffcico pirogenico, aluminio, niacinamida, m-Pyrol, bentonita, silicato de magnesio-aluminio, poliester, polietileno, o mezclas de los mismos. Preferentemente, los agentes de mecha de la composicion farmaceutica de la presente invencion contienen celulosa y derivados de celulosa, tales como por ejemplo celulosa microcristalina silicificada, y mezclas de los mismos. De manera especialmente preferente se usa como agente de mecha celulosa microcristalina. Esta puede obtenerse comercialmente por ejemplo con el nombre comercial Avicel®. En el contexto de esta invencion se usa habitualmente celulosa microcristalina con un peso molecular promediado en peso de 10.000 a 70.000 g/mol, preferentemente de 25.000 a 45.000 g/mol, mas preferentemente de 30.000 a
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40.000 g/mol. A este respecto se determina el peso molecular promediado en peso habitualmente por medio de cromatografia de permeation en gel.
Preferentemente se usa a este respecto habitualmente una celulosa microcristalina que se prepara a partir de alfa- celulosa nativa mediante hidrolisis acida completa o preferentemente parcial. En el contexto de esta invention se usa habitualmente celulosa microcristalina con un contenido en agua de < 1,5 % en peso, preferentemente del 0,01 % al 1,2 % en peso. El contenido en agua se determina en el contexto de esta solicitud preferentemente con un aparato de humedad halogeno HR83 de la empresa Mettler Toledo a 80 °C y duration de la medicion de 6 min. Habitualmente se analiza una muestra de 3,0 g de peso.
El componente (b-i) agente de mecha se usa en la etapa (i) habitualmente en una proportion del 1 % al 40 % en peso, mas preferentemente del 5 % al 35 % en peso, en particular del 10 % al 30 % en peso, con respecto al peso total del comprimido bucodispersable.
Por el componente (c-i) agente disgregante se entiende en general una o varias sustancias que aceleran la disgregacion de una forma farmaceutica, en particular un comprimido, tras la introduction en agua. Los agentes disgregantes adecuados son por ejemplo agentes disgregantes organicos tales como carragenanos, celulosas y derivados de celulosa, croscarmelosa, almidones y derivados de almidon, carboximetilalmidon de sodio, polisacaridos, polisacaridos de soja, alginatos y crospovidona. Tambien pueden usarse agentes disgregantes alcalinos. Por agentes disgregantes alcalinos se entiende agentes disgregantes que generan durante la disolucion en agua un valor de pH superior a 7,0. Pueden usarse tambien mezclas de los agentes disgregantes usados anteriormente.
Preferentemente se usa como agente disgregante crospovidona. En el contexto de esta invencion se entiende por crospovidona habitualmente un homopolimero reticulado de manera transversal de la N-vinil-2-pirrolidona, que se designa tambien como polivinil-polipirrolidona (PVPP) reticulada de manera transversal. La crospovidona puede prepararse en general de acuerdo con el documento US 2.938.017 y presenta habitualmente un peso molecular promediado en peso superior a 1.000.000 g/mol.
El componente (c-i) agente disgregante se usa en la etapa (i) habitualmente en una proporcion del 1 % al 30 % en peso, mas preferentemente del 2 % al 15 % en peso, en particular del 5 % al 12 % en peso, con respecto al peso total del comprimido bucodispersable.
Basicamente podria usarse como agente disgregante (c-i) tambien un copolimero que puede obtenerse mediante copolimerizacion de acido metacrilico y divinilbenceno. Un copolimero de este tipo se conoce con la denomination polacrilina en particular en forma de la sal de potasio (polacrilina potasica, en particular de acuerdo con la monografia de Farmacopea Estadounidense).
La polacrilina potasica puede ilustrarse mediante la siguiente formula estructural.
imagen2
1 on r 1 r
siendo x e y numeros naturales, por ejemplo de 10' a 10 , preferentemente de 106 a 10 La proporcion de x con respecto a y asciende habitualmente a de 50 : 1 a 1 : 1, preferentemente de 20 : 1 a 2 : 1, de manera especialmente preferente de 10 : 1 a 3 : 1.
El uso de polacrilina potasica (por ejemplo en cantidades del 50 % en peso) puede influir negativamente sin embargo en la sensation en la boca. Por tanto, el comprimido bucodispersable de acuerdo con la invencion no contiene polacrilina potasica (es decir el 0 % en peso).
Por el componente (d-i) agente de flujo ha de entenderse habitualmente agentes que sirven como agente para la mejora de la capacidad de flujo de polvo. Los agentes de flujo tienen el objetivo de reducir en una mezcla de preparation de comprimidos tanto el rozamiento entre particulas (cohesion) entre las particulas individuales como
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tambien la adhesion de estas en las superficies de pared del molde para prensado (adhesion). Un ejemplo de un aditivo para la mejora de la capacidad de flujo de polvo es dioxido de silicio disperso (por ejemplo que puede obtenerse como Aerosil®). Preferentemente se usa dioxido de silicio con una superficie espedfica de 50 a 400 m2/g, determinada tras la adsorcion de gas de acuerdo con la Farmacopea Europea, 6a edicion 2.9.26.
El componente (d-i) agente de flujo se usa en la etapa (i) habitualmente en una proporcion de 0 % al 10 % en peso, mas preferentemente del 0,1 % al 5 % en peso, en particular del 0,5 % al 3 % en peso, con respecto al peso total del producto intermedio.
Adicionalmente pueden anadirse en una forma de realizacion preferente en la etapa (i) los edulcorantes y/o aromas explicados de manera mas exacta a continuacion.
Ha resultado inesperado que para resolver los objetivos descritos anteriormente es especialmente ventajoso cuando en la etapa (i) del procedimiento de acuerdo con la invencion se encuentran las materias primas en una determinada distribucion de tamano de partfcula. En particular en cuanto a la sensacion en la boca y las propiedades ffsicas de un comprimido bucodispersable resultante puede ser importante la distribucion de tamano de partfcula, teniendose en cuenta tanto el valor D50 (en particular para la sensacion en la boca) como tambien el valor D90 (en particular para las propiedades ffsicas tales como la dureza y la friabilidad).
En una forma de realizacion preferente se usa como componente (a-i) por tanto base de sildenafilo particulada, ascendiendo el valor D50 de la distribucion de tamano de partfcula de la base de sildenafilo particulada a de 1 a 25 |im, mas preferentemente de 2 a 15 |im. El valor D90 de la distribucion de tamano de partfcula de la base de sildenafilo particulada asciende preferentemente a de 5 a 80 |im, mas preferentemente de 10 a 55 |im. El valor D10 de la distribucion de tamano de partfcula de la base de sildenafilo particulada asciende preferentemente a de 0,1 a 5 |im, mas preferentemente de 1,0 a 4,0 |im.
En otra forma de realizacion preferente se usa (tanto en la preparacion del producto intermedio de acuerdo con la invencion como en la preparacion del comprimido bucodispersable de acuerdo con la invencion) agente de mecha (b) y/o agente disgregante(c) en forma particulada, ascendiendo el valor D50 de la distribucion de tamano de partfcula a de 20 a 120 |im, mas preferentemente de 50 a 110 |im. El valor D90 de la distribucion de tamano de partfcula de agente de mecha y/o agente disgregante asciende preferentemente a de 100 a 300 |im, mas preferentemente de 125 a 250 |im.
En otra forma de realizacion preferente, en la distribucion de tamano de partfcula de base de sildenafilo, agente de mecha y/o agente disgregante presenta la proporcion entre el valor D90 y el valor D50 (= D90/D50) un valor entre 1,1 y 25, preferentemente entre 2,0 y 8,0, de manera especialmente preferente entre 2,5 y 6,0.
En otra forma de realizacion preferente, en la distribucion de tamano de partfcula de base de sildenafilo, agente de mecha y/o agente disgregante presenta la proporcion entre el valor D50 y el valor D10 (= D50/D10) un valor entre 2 y 550, preferentemente entre 5 y 45, de manera especialmente preferente entre 8 y 12.
En otra forma de realizacion preferente, en la distribucion de tamano de partfcula de base de sildenafilo, agente de mecha y/o agente disgregante presenta la proporcion entre el valor D90 y el valor D10 (= D90/D10) un valor entre 12 y 2500, preferentemente entre 25 y 200, de manera especialmente preferente entre 40 y 60.
El “tamano de partfcula” se determina en el contexto de esta invencion por medio de difractometna de laser. En particular se usa para la determinacion un Mastersizer 2000 de Malvern Instruments (medicion en seco a 20 °C, dispersado en aire, realizandose la evaluacion segun el modelo de Fraunhofer). El diametro de partfcula promedio (= el tamano de partfcula promedio), que se designa tambien como valor D50 de la distribucion de volumen integral, se define en el contexto de esta invencion como el diametro de partfcula en el que el 50 % en volumen de las partfculas tiene un diametro mas pequeno que el diametro que corresponde al valor D50. Tambien entonces el 50 % en volumen de las partfculas tiene un diametro mas grande que el valor D50. De manera correspondiente a esto se define el valor D90 de la distribucion de tamano de partfcula como el tamano de partfcula, en el que el 90 % en volumen de las partfculas presenta un tamano de partfcula mas pequeno que el tamano de partfcula que corresponde al valor D90. De manera analoga a esto esta definido el valor D10 de la distribucion de tamano de partfcula del producto intermedio como el tamano de partfcula, en el que el 10 % en volumen de las partfculas presenta un tamano de partfcula mas pequeno que el tamano de partfcula que corresponde al valor D10.
En otra forma de realizacion preferente del procedimiento de acuerdo con la invencion asciende la proporcion del peso del componente (a-i) con respecto al peso conjunto de los componentes (b-i) y (c-i) a de 7 : 1 a 1 : 3, preferentemente a de 4 : 1 a 1 : 2, de manera especialmente preferente a de 3 : 1 a 1 : 1.
Ademas, en otra forma de realizacion preferente del procedimiento de acuerdo con la invencion asciende la proporcion en peso de los componentes (b-i) a (c-i) a de 15 : 1 a 1 : 2, preferentemente a de 10 : 1 a 1 : 1, de manera especialmente preferente a de 7 : 1 a 3 : 1.
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Preferentemente, la mezcla obtenida de la etapa (i) presenta un contenido en agua del 0,01 % al 4 % en peso, preferentemente del 0,1 % al 2 % en peso, en particular del 0,2 % al 1,5 % en peso. El contenido en agua se determina a este respecto por medio del metodo de humedad halogeno mencionado anteriormente.
En la etapa (ii) se compacta la mezcla obtenida de la etapa (i). En el contexto de esta invencion se entiende por compactar habitualmente la transformacion de una mezcla de polvo aplicando presion, preferentemente presion mecanica, en materiales compactados, tales como por ejemplo dartas o briquetas.
La compactacion puede realizarse en dispositivos de compactacion habituales. Preferentemente se realiza la compactacion en una compactadora de rodillos, por ejemplo Polygran® (Gerteis). La fuerza del rodillo asciende habitualmente a de 1 a 50 kN/cm, preferentemente a de 2 a 30 kN/cm, mas preferentemente a de 3 a 15 kN/cm. La anchura de ranura de la granuladora de rodillos asciende por ejemplo a de 0,8 a 6 mm, preferentemente a de 1,5 a 5,0 mm, mas preferentemente a de 2,5 a 4,0 mm, en particular a de 2,8 a 3,8 mm.
Las condiciones de compactacion se seleccionan habitualmente de modo que el producto intermedio de acuerdo con la invencion se encuentre en forma de un material compactado (darta), ascendiendo la densidad del producto intermedio a de 0,8 a 1,3 g/cm3, preferentemente a de 0,85 a 1,20 g/cm3, en particular a de 0,90 a 1,15 g/cm3. Los valores se refieren a la densidad aparente.
En la etapa (iii) se tritura el material compactado obtenido en la etapa (ii) para obtener un material granulado. La trituracion puede realizarse a este respecto habitualmente con ayuda de herramientas de trituracion tales como por ejemplo cilindros dentados de marcha opuesta, tamices o mediante mezcladoras como las descritas anteriormente. preferentemente se usan para esto tamices, en particular tamices con el ancho de malla de 0,1 a 5 mm, preferentemente de 0,5 a 3 mm, mas preferentemente de 0,75 a 2 mm, en particular de 0,8 a 1,8 mm. Como alternativa pueden usarse tambien mezcladoras, tal como por ejemplo mezcladora de movimiento asimetrico.
En una forma de realizacion preferente se seleccionan las condiciones de trituracion de modo que las partfculas resultantes (granulados) presentan un tamano de partfcula (D50) de 50 a 400 |im, mas preferentemente de 60 a 250 |im, aun mas preferentemente de 90 a 200 |im, en particular de 110 a 180 |im.
Los productos intermedios resultantes pueden usarse entonces para la preparacion de un comprimido bucodispersable de acuerdo con la invencion. Tal como se ha explicado anteriormente, la presente invencion se refiere por tanto ademas a un procedimiento para la preparacion de un comprimido bucodispersable que contiene base de sildenafilo, que comprende las etapas
(I) preparar un producto intermedio de acuerdo con la invencion,
(II) mezclar el producto intermedio con otros coadyuvantes farmaceuticos y
(III) comprimir la mezcla de la etapa (II) para obtener un comprimido bucodispersable.
Por el termino “comprimido bucodispersable” se entiende en el contexto de esta invencion un comprimido dispersable por via oral. Por consiguiente, en el caso de un comprimido bucodispersable se trata de un comprimido oral, que se disgrega en la cavidad bucal. Durante o tras la disgregacion, las partes constituyentes del comprimido de acuerdo con la invencion pueden no disolverse, disolverse parcialmente o completamente por la saliva. En el caso del comprimido bucodispersable se trata habitualmente de un comprimido no recubierto, es decir no revestido o no cubiertos con pelfcula. En particular, en el caso del comprimido bucodispersable no se trata de un comprimido que esta revestido con un polfmero insoluble en saliva, tal como se ha descrito este en el documento US 6.221.402 B1.
De acuerdo con la Farmacopea Europea 6.0 deben disgregarse los comprimidos bucodispersables en el intervalo de 3 minutos. En el contexto de esta invencion se prefiere que los comprimidos bucodispersables de acuerdo con la invencion presenten un tiempo de disgregacion inferior a 100 segundos, mas preferentemente inferior a 50 segundos, de manera especialmente preferente inferior a 30 segundos, en particular inferior a 25 segundos, en la boca.
El tiempo de disgregacion se determina de acuerdo con la Farmacopea Europea 6.0, seccion 2.9.1 prueba A. Como lfquido de prueba se usa preferentemente agua. Siempre que en el contexto de esta solicitud se haga referencia al tiempo de disgregacion promedio, ha de entenderse por esto el valor medio de la determinacion del tiempo de disgregacion de 6 comprimidos.
Los comprimidos bucodispersables de acuerdo con la invencion contienen base de sildenafilo habitualmente en una masa de 15 a 250 mg, mas preferentemente de 20 a 150 mg. En particular contienen estos de 25 mg, 50 mg o 100 mg de base de sildenafilo.
Los comprimidos bucodispersables de acuerdo con la invencion presentan habitualmente un peso total inferior a 500 mg, mas preferentemente inferior a 350 mg, en particular inferior a 250 mg. Habitualmente presentan los comprimidos bucodispersables de acuerdo con la invencion un peso de 35 mg, preferentemente de 50 mg o mas, en particular mas de 60 mg.
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En una forma de realizacion preferente, los comprimidos bucodispersables de acuerdo con la invencion presentan una proporcion de base de sildenafilo del 45 % al 70 % en peso, preferentemente del 50 % al 65 % en peso, mas preferentemente del 51 % al 60 % en peso, con respecto al peso total del comprimido bucodispersable.
Con un contenido en principio activo de 20 a 30 mg presentan los comprimidos bucodispersables de acuerdo con la invencion habitualmente un peso total inferior a 200 mg, mas preferentemente inferior a 150 mg, en particular inferior a 100 mg. Habitualmente presentan los comprimidos bucodispersables de acuerdo con la invencion, con un contenido en principio activo de 20 a 30 mg, un peso superior a 35 mg, preferentemente de 50 mg o mas, en particular mas de 60 mg.
Con un contenido en principio activo superior a 30 mg e inferior a 70 mg presentan los comprimidos bucodispersables de acuerdo con la invencion habitualmente un peso total inferior a 300 mg, mas preferentemente inferior a 150 mg, en particular inferior a 120 mg. Habitualmente presentan los comprimidos bucodispersables de acuerdo con la invencion un peso superior a 60 mg, preferentemente de 80 mg o mas, en particular mas de 85 mg.
Los comprimidos bucodispersables de acuerdo con la invencion presentan, con un contenido en principio activo de 70 mg a 150 mg, habitualmente un peso total inferior a 500 mg, mas preferentemente inferior a 350 mg, en particular inferior a 300 mg.
La proporcion en peso de principio activo con respecto a coadyuvantes asciende en los comprimidos bucodispersables de acuerdo con la invencion habitualmente a de 5 : 1 a 1 : 3, preferentemente a de 3 : 1 a 1 : 2, en particular a de 2,0 : 1 a 1 : 1,5.
Los comprimidos bucodispersables de acuerdo con la invencion han de diferenciarse por tanto de manera umvoca de los denominados “comprimidos masticables”, dado que estos presentan habitualmente un peso superior (aproximadamente de 1,5 a 3 g) y un tiempo de disgregacion mas largo.
Los comprimidos bucodispersables de acuerdo con la invencion presentan habitualmente una dureza de 25 a 120 N, preferentemente de 30 a 90 N, mas preferentemente de 35 a 60 N. La dureza se determina habitualmente de acuerdo con la Farmacopea Europea 6.0, seccion 2.9.8. Siempre que en el contexto de esta solicitud se haga referencia a la dureza promedio, ha de entenderse por esto el valor medio de la determinacion de la dureza de 10 comprimidos.
Ademas, los comprimidos resultantes muestran preferentemente una friabilidad inferior al 3 %, de manera especialmente preferente inferior al 1 %, en particular inferior al 0,5 %. La friabilidad se determina en un aparato de acuerdo con la Farmacopea Europea 6.0, seccion 2.9.7, sometiendose a prueba 20 comprimidos durante 10 minutos a 25 r/min y 25 °C.
Los comprimidos bucodispersables de acuerdo con la invencion presentan en una forma de realizacion preferente un contenido en agua de < 4,5 % en peso, preferentemente del 0,01 % al 3,0 % en peso, en particular del 0,1 % al 1,5 % en peso, determinado de acuerdo con el aparato de humedad halogeno HR83 explicado anteriormente.
En la etapa (I) del procedimiento de acuerdo con la invencion para la preparacion de un comprimido bucodispersable se prepara, tal como se ha descrito anteriormente, el producto intermedio de acuerdo con la invencion. El producto intermedio de acuerdo con la invencion forma entonces en el procedimiento de acuerdo con la invencion para la preparacion del comprimido bucodispersable la denominada “fase interna”. Las partes constituyentes de la fase interna se designan tambien como “partes constituyentes intragranulares”.
En la etapa (II) del procedimiento de acuerdo con la invencion para la preparacion de un comprimido bucodispersable se mezcla el producto intermedio de acuerdo con la invencion con otros coadyuvantes farmaceuticos. Los coadyuvantes anadidos en la etapa (II) forman entonces en el procedimiento de acuerdo con la invencion para la preparacion del comprimido bucodispersable la denominada “fase externa”. Las partes constituyentes de la fase externa se designan tambien como “partes constituyentes extragranulares”.
Otros coadyuvantes farmaceuticos pueden ser a este respecto habitualmente todos los coadyuvantes farmaceuticamente habituales para la preparacion de un comprimido, en particular comprimido bucodispersable.
El termino “mezclar” se entiende a este respecto en el contexto de la invencion tal como se ha definido anteriormente.
En una forma de realizacion preferente, en el caso de los coadyuvantes farmaceuticos usados en la etapa (II) se trata de los componentes (b-ii) agente de mecha, (c-ii) agente disgregante, opcionalmente (d-ii) agente de flujo y opcionalmente (e-ii) lubricante. Las designaciones (b-ii), (c-ii), (d-ii) y (e-ii) indican que estos coadyuvantes se anaden para la formacion de la fase externa.
A este respecto se entienden los componentes agente de mecha (b-ii), agente disgregante (c-ii) y agente de flujo (d
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ii) tal como se ha definido anteriormente para la preparacion del producto intermedio de acuerdo con la invencion.
En general son los lubricantes (e-ii) sustancias que sirven para la reduccion del rozamiento de deslizamiento. En particular debe reducirse el rozamiento de deslizamiento que existe en la preparacion de comprimidos por un lado entre los punzones que se mueven arriba y abajo en la perforacion de matriz y la pared de matriz asf como por otro lado entre el borde del comprimido y la pared de matriz. Por ejemplo acido estearico, acido adfpico, estearilfumarato de sodio (por ejemplo PRUV®), estearato de magnesio y/o estearato de calcio representan lubricantes adecuados. Preferentemente se usa en el contexto de la invencion estearilfumarato de sodio (por ejemplo PRUV®) como lubricante. De manera especialmente preferente se usa estearato de magnesio como lubricante, en particular con cantidades preparadas superiores a 5 kg.
El componente (b-ii) agente de mecha se usa en la etapa (II) habitualmente en una proporcion del 1 % al 10 % en peso, mas preferentemente del 2 % al 8 % en peso, en particular del 3 % al 7 % en peso, con respecto al peso total del comprimido bucodispersable.
El componente (c-ii) agente disgregante se usa en la etapa (II) habitualmente en una proporcion del 1 % al 10 % en peso, mas preferentemente del 2 % al 8 % en peso, en particular del 3 % al 6 % en peso, con respecto al peso total del comprimido bucodispersable.
El componente (d-ii) agente de flujo se usa en la etapa (II) habitualmente en una proporcion de 0 % al 10 % en peso, mas preferentemente del 0,1 % al 5 % en peso, en particular del 0,5 % al 3 % en peso, con respecto al peso total del comprimido bucodispersable.
El componente (e-ii) lubricante se usa en la etapa (II) habitualmente en una proporcion de 0 % al 10 % en peso, mas preferentemente del 0,1 % al 7 % en peso, en particular del 0,5 % al 5 % en peso, con respecto al peso total del comprimido bucodispersable.
En el procedimiento de acuerdo con la invencion asciende habitualmente la proporcion en peso de agente de mecha intragranular (b-i) con respecto a agente de mecha extragranular (b-ii) a de 10 : 1 a 1 : 1, preferentemente a de 5 : 1 a 2 : 1. Ademas asciende habitualmente la proporcion de agente disgregante intragranular (c-i) con respecto a agente disgregante extragranular (c-ii) a de 5 : 1 a 1 : 5, preferentemente a de 2 : 1 a 1 : 2. Ademas asciende habitualmente la proporcion de agente de flujo von intragranular (d-i) con respecto a agente de flujo extragranular (dii) de 5 : 1 a 1 : 5, preferentemente de 2 : 1 a 1 : 2.
En una forma de realizacion preferente, en el procedimiento de acuerdo con la invencion para la preparacion del producto intermedio o en el procedimiento de acuerdo con la invencion para la preparacion del comprimido bucodispersable se usa como agente de mecha (b-i) y/o (b-ii) celulosa microcristalina y/o como agente disgregante (c-i) y/o (c-ii) crospovidona.
Como otros coadyuvantes farmaceuticos pueden usarse opcionalmente agentes separadores. Por agente separador se entiende habitualmente sustancias que reducen la aglomeracion en el lecho de nucleo. Son ejemplos talco, gel de sflice, polietilenglicol (preferentemente con peso molecular promediado en peso de 2000 a 10.000 g/mol) y/o monoestearato de glicerol. Preferentemente se usa talco. Los agentes separadores se usan habitualmente en una cantidad de 0 % al 5 % en peso, preferentemente del 0,1 % al 2 % en peso, con respecto al peso total del comprimido bucodispersable.
Igualmente pueden usarse tambien cargas como otros coadyuvantes farmaceuticos. Las cargas son por ejemplo fosfatos de calcio tales como hidrogenoortofosfato de calcio, en particular en forma del dihidrato, carbonato de calcio, carbonato magnesio, oxido de magnesio y/o sulfato de calcio. El comprimido bucodispersable de acuerdo con la invencion puede contener cargas en la fase interna y/o en la fase externa.
Ademas pueden usarse tambien edulcorantes y/o aromas como otros coadyuvantes. Los edulcorantes y/o aromas pueden estar contenidos tanto en la fase interna como en la fase externa.
Preferentemente se usan edulcorantes que tienen un poder dulcificante de 0,2 a 13.000, preferentemente de >1 a 4.000, en particular de 10 a 1.000, con respecto al poder dulcificante del azucar de cana (= 1,0).
Son ejemplos lactosa (0,27-0,3), glicerol (0,5-0,8), D-glucosa (0,5-0,6), maltosa (0,6), galactosa (0,6), azucar invertida (0,8-0,9), azucar de cana (1,0), xilitol (1,0), D-fructosa (1,0-1,5), ciclamato de sodio (30), D-triptofano (35), cloroformo (40), glicirricina (50), acesulfamo (130), aspartamo (180-200), dulcina (200), Suosan® (350), sacarina (sal de sodio) (400-500), sacarina (sal de amonio) (600), 1-bromo-5-nitroanilina (700), dihidrocalcona de la naringina (1000-1500), taumatina, monelina (peptidos) (3000), P-4000, n-propoxi-2-amino-4-nitrobenceno (4.000), alitamo (3.000) y/o neotamo (13.000). El valor numerico entre parentesis indica el poder dulcificante con respecto al azucar de cana. Igualmente pueden usarse taumatina y/o neohesperidina DC.
En el comprimido bucodispersable de acuerdo con la invencion se usan edulcorantes habitualmente en una cantidad
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Los comprimidos bucodispersables de acuerdo con la invencion pueden contener ademas uno o varios aromas. En el contexto de esta solicitud ha de entenderse el termino “aroma” tal como se define en la directriz de la consejena 88/388/EWG “Aromastoffe” del 22 de junio de 1988.
En la etapa (III) del procedimiento de acuerdo con la invencion se comprime la mezcla obtenida de la etapa (II) para obtener un comprimido bucodispersable. Por “compresion” se entiende a este respecto habitualmente la transformacion de una mezcla de sustancias en una forma farmaceutica, preferentemente comprimido bucodispersable, con ayuda de una maquina de preparacion de comprimidos aplicando presion.
Para la etapa de compresion (III) se usan esencialmente el producto intermedio de acuerdo con la invencion en forma granulada con otros coadyuvantes farmaceuticos tal como los descritos anteriormente.
Las condiciones de preparacion de comprimidos se seleccionan a este respecto preferentemente de modo que los comprimidos resultantes presenten una proporcion de altura de comprimido con respecto al peso de 0,01 a 0,1 mm/mg, de manera especialmente preferente de 0,03 a 0,06 mm/mg.
Como maquinas de preparacion de comprimidos pueden usarse las maquinas de preparacion de comprimidos habituales para la preparacion de comprimidos. Preferentemente se usan prensas rotativas o prensas excentricas. Mediante el uso de una fuerza de compresion adecuada pueden resolverse de manera especialmente ventajosa los objetivos explicados anteriormente, en particular en cuanto a las propiedades ffsicas (por ejemplo la dureza y la friabilidad) de los comprimidos que van a prepararse. En el caso de prensas rotativas se usa habitualmente una fuerza de compresion de 0,003 a 0,40 kN/mm2, preferentemente de 0,006 a 0,1 kN/mm2 La fuerza de compresion se usa segun esto como fuerza en kilonewton por mm2 de superficie de comprimido, preferentemente superficie de comprimido proyectada perpendicularmente.
En el caso de las prensas excentricas se usa habitualmente una fuerza de compresion de 0,01 a 0,07 kN/mm2 de una Korsch®EKO o Korsch®XP1.
En una forma de realizacion preferente se realiza el procedimiento de acuerdo con la invencion para la preparacion del producto intermedio y el procedimiento de acuerdo con la invencion para la preparacion del comprimido bucodispersable en ausencia de disolventes. Por disolvente se entiende a este respecto habitualmente agua y/o disolventes organicos, tales como por ejemplo metanol, etanol, isopropanol.
Tal como se ha explicado ya, la presente invencion se refiere a un producto intermedio, que puede obtenerse segun el procedimiento de acuerdo con la invencion descrito anteriormente. Ademas, la presente invencion se refiere a un comprimido bucodispersable, que puede obtenerse segun el procedimiento de acuerdo con la invencion descrito anteriormente.
Por consiguiente, la presente invencion se refiere a un comprimido bucodispersable, preferentemente que puede
obtenerse mediante el procedimiento de acuerdo con la invencion, que contiene
del 45 % al 70 % en peso, preferentemente del 50 % al 60 % en peso, de base de sildenafilo,
del 10 % al 35 % en peso, preferentemente del 20 % al 30 % en peso, de agente de mecha, en particular celulosa microcristalina,
del 5 % al 20 % en peso, preferentemente del 7 % al 15 % en peso de agente disgregante, en particular crospovidona y/o almidones o derivados de almidon, en particular carboximetilalmidon de sodio, de 0 % al 5 % en peso, preferentemente del 1 % al 3 % en peso, de agente de flujo, en particular dioxido de silicio, de 0 % al 10 % en peso, preferentemente del 1 % al 5 % en peso, de lubricante, en particular estearilfumarato de sodio.
En una forma de realizacion preferente del comprimido bucodispersable de acuerdo con la invencion asciende la proporcion de volumen en cm3 con respecto a la masa de base de sildenafilo en mg de 1 a 5 cm3/mg, preferentemente de 2 a 4 cm3/mg.
Finalmente es otro objeto de la presente invencion el uso de sildenafilo, en particular base de sildenafilo, en forma particulada, ascendiendo el valor D50 de la distribucion de tamano de partfcula a de 10 a 55 |im y el valor D90 de la distribucion de tamano de partfcula de 60 a 250 |im, para la preparacion de un comprimido bucodispersable, preferentemente para la preparacion de un comprimido bucodispersable con una dureza de 30 a 90 N, preferentemente de 40 a 80 N y una friabilidad inferior al 1 %, preferentemente del 0,01 % al 0,5 %, de manera especialmente preferente del 0,05 % al 0,3 %.
La presente invencion permite por consiguiente la facilitacion de un comprimido bucodispersable con contenido en sildenafilo ventajosamente alto, pudiendo estar el comprimido bucodispersable libre de sacaridos. A pesar del alto contenido en sildenafilo, el comprimido de acuerdo con la invencion muestra una sensacion en la boca ventajosa por
5
10
15
20
25
30
35
parte del paciente. La invencion facilita ademas un procedimiento de preparacion tecnicamente ventajoso (por ejemplo economico), que en particular tambien con cantidades de carga superiores conduce a una uniformidad ventajosa del contenido en los comprimidos resultantes.
La invencion se ilustrara por medio de los siguientes ejemplos.
Ejemplos
Preparacion
Para la preparacion de comprimidos bucodispersables de acuerdo con los ejemplos 1 a 3 se uso el siguiente procedimiento de preparacion.
Las sustancias 1 a 4 se tamizaron con ayuda de un tamiz de 1 mm y se introdujeron en un tambor de acero. Con ayuda de una mezcladora de movimiento asimetrico del tipo Rhoenrad se mezclaron las sustancias durante 10 minutos. Despues se granulo la mezcla usando un compactador seco (tipo Gerteis Polygran®). Las sustancias 5 a 10 se tamizaron con ayuda de un tamiz de 1 mm. Las sustancias 5 a 8 se anadieron mediante mezclado al material granulado.
La mezcla asf obtenida se mezclo entonces durante 10 minutos con ayuda de una mezcladora de movimiento asimetrico. Se anadieron talco y dioxido de silicio coloidal y se mezclaron durante 5 minutos. El agente de deslizamiento estearilfumarato de sodio se tamizo a continuacion usando un tamiz de 0,8 mm. Despues de que se anadiera el agente de deslizamiento a la mezcla, se mezclo la mezcla asf obtenida durante 2 minutos. La mezcla acabada para la preparacion de comprimidos se comprimio usando distintas presiones de compresion (ejemplo 1: 0,025 kN/mm2, ejemplo 2a: 0,045 kN/mm2, ejemplo 2b: 0,02 kN/mm2, ejemplo 3: 0,02 kN/mm2) con una prensa rotativa para dar comprimidos.
Ejemplo 1
Tabla 1: Composicion para la preparacion de un comprimido bucodispersable que contiene 100 mg de base de sildenafilo
Concentracion 100 mg (mg/dosis) %
Nombre
Fase interna:
1
base de sildenafilo 100,00 55,87
2
celulosa, microcristalina PH 112 40,00 22,35
3
crospovidona 6,00 3,35
4
dioxido de silicio coloidal 2,00 1,12
Fase externa:
5
celulosa, microcristalina PH 112 9,60 5,36
6
crospovidona 9,00 5,03
7
aroma de menta natural 2,40 1,34
8
Aspartam® 1,00 0,56
9
talco 2,00 1,12
10
dioxido de silicio coloidal 2,00 1,12
11
estearilfumarato de sodio 5,00 2,79
Total: 179,0 100,0
Ejemplos 2a y 2b:
Tabla 2: Composicion para la preparacion de un comprimido bucodispersable que contiene 50/100 mg de base de sildenafilo
Concentracion 50 mg (mg/dosis) 100 mg (mg/dosis) %
Nombre
Fase interna:
1
base de sildenafilo 50,00 100,00 54,95
2
celulosa, microcristalina PH 112 19,00 38,00 20,88
3
crospovidona 4,00 8,00 4,40
Concentracion 50 mg (mg/dosis) 100 mg (mg/dosis) %
Nombre
4
dioxido de silicio coloidal 1,00 2,00 1,10
Fase externa:
5
celulosa, microcristalina PH 112 5,40 10,80 5,93
6
crospovidona 4,50 9,00 4,95
7
aroma de menta natural 1,50 3,00 1,65
8
Aspartam® 0,60 1,20 0,66
9
talco 1,00 2,00 1,10
10
dioxido de silicio coloidal 1,00 2,00 1,10
11
estearilfumarato de sodio 3,00 6,00 3,30
Total: 91,0 182,0 100,0
Ejemplo 3
Tabla 3: Composicion para la preparacion de un comprimido bucodispersable que contiene 100 mg de base 5 de sildenafilo
Concentracion 100 mg (mg/dosis)
Nombre
Fase interna:
1
base de sildenafilo 100,00
2
celulosa, microcristalina PH 112 40,00
3
crospovidona 6,00
4
dioxido de silicio coloidal 2,00
Fase externa:
5
celulosa, microcristalina PH 112 10,80
6
crospovidona 9,00
7
aroma de menta natural 3,00
8
Aspartam® 1,20
9
talco 2,00
10
dioxido de silicio coloidal 2,00
11
estearilfumarato de sodio 8,00
Total 184,0
Ejemplos 4a y 4b:
10 Para la preparacion de comprimidos bucodispersables de acuerdo con el ejemplo 4 se tamizaron las sustancias 1 a
5 con ayuda de un tamiz de 1 mm y se introdujeron en un tambor de acero. Con ayuda de una mezcladora de
movimiento asimetrico del tipo Rhoenrad se mezclaron las sustancias durante 10 minutos. Despues se granulo la mezcla usando un compactador seco (tipo Gerteis Polygran®). Las sustancias 6 a 11 se tamizaron con ayuda de un tamiz de 1 mm y se anadieron mediante mezclado al material granulado. La mezcla asf obtenida se mezclo entonces 15 durante 10 minutos con ayuda de una mezcladora de movimiento asimetrico. Se anadieron talco (12) y dioxido de
silicio coloidal (13) y se mezclaron durante 5 minutos. El agente de deslizamiento estearilfumarato de sodio (14) se
tamizo a continuacion usando un tamiz de 0,8 mm. Despues de que se anadiera el agente de deslizamiento a la
mezcla, se mezcl° la mezcla as obtenida durante 2 minutos. La mezcla acabada para 2la preparacion de
comprimidos se comprimio usando distintas presiones de compresion (ejemplo 4a: 0,06 kN/mm , ejemplos 4b: 0,03 20 kN/mm2) con una prensa rotativa para dar comprimidos.
Tabla 4: Composicion para la preparacion de un comprimido bucodispersable que contiene 50/100 mg de base de sildenafilo
Concentracion 50 mg (mg/dosis) 100 mg (mg/dosis)
Nombre
Granulado seco:
1
base de sildenafilo 50,00 100,00
2
celulosa microcristalina 30,00 60,00
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Concentracion 50 mg (mg/dosis) 100 mg (mg/dosis)
Nombre
3
fosfato de calcio dibasico 16,00 32,00
4
almidon glicolato de sodio 2,00 4,00
5
dioxido de silicio coloidal 1,00 2,00
Fase externa:
6
almidon glicolato de sodio 3,00 6,00
7
almidon 15,65 31,30
8
aroma de menta natural 0,30 0,60
9
aroma de mentol 0,45 0,90
10
aroma de limon 1,20 2,40
11
sacarina 0,10 0,20
12
talco 1,00 2,00
13
oxido de silicio coloidal 2,00 4,00
14
estearilfumarato de sodio 3,75 7,50
Evaluacion
En los ejemplos 1 a 3 pudieron conseguirse concentraciones de principio activo superiores al 50 % en peso, con respecto al peso total del comprimido bucodispersable. Incluso con una cantidad de principio activo de 100 mg ascendfa el peso total del comprimido bucodispersable claramente a menos de 200 mg.
Friabilidad
La friabilidad para comprimidos bucodispersables de acuerdo con el ejemplo 1 ascendfa al 0,25 %. La friabilidad para comprimidos bucodispersables de acuerdo con el ejemplo 2 de concentracion de principio activo de 50 mg (ejemplo 2a) se encontraba en un 0,05 % y para comprimidos bucodispersables de concentracion de principio activo de 100 mg (ejemplo 2b) en un 0,15 %. Los comprimidos bucodispersables de acuerdo con el ejemplo 3 presentaban una friabilidad de un 0,25 %.
Dureza
La dureza promedio para comprimidos bucodispersables de acuerdo con el ejemplo 1 ascendfa a 70 N. La dureza promedio ascendfa para comprimidos bucodispersables de acuerdo con el ejemplo 2 de concentracion de principio activo de 50 mg (ejemplo 2a) a 50 N y para comprimidos bucodispersables de concentracion de principio activo de 100 mg (ejemplo 2b) a 80 N. Ademas, la dureza promedio para comprimidos bucodispersables de acuerdo con el ejemplo 3 se encontraba en 70 N.
Tiempo de disgregacion
Los tiempos de disgregacion promedio se determinaron a este respecto directamente tras el acabado de los comprimidos bucodispersables (momento T0), tras almacenamiento de 7 dfas de los comprimidos bucodispersables (momento T7) y tras almacenamiento de 25 dfas (momento T25) a 25 °C y un 55 % de humedad relativa.
Momento Tn
El tiempo de disgregacion promedio de los comprimidos bucodispersables preparados de acuerdo con el ejemplo 1 en el momento T0 ascendfa a 20 s. Ademas, el tiempo de disgregacion promedio de los comprimidos bucodispersables preparados de acuerdo con el ejemplo 2 con una concentracion de principio activo de 50 mg en el momento T0 ascendfa a 10 s y de los comprimidos bucodispersables preparados de acuerdo con el ejemplo 2 con una concentracion de principio activo de 100 mg en el momento T0 ascendfa a 35 s. Ademas, el tiempo de disgregacion promedio de los comprimidos bucodispersables preparados de acuerdo con el ejemplo 3 en el momento T0 ascendfa a 25 s.
Momento T7 y T25
Se determino que el tiempo de disgregacion promedio de los comprimidos bucodispersables de acuerdo con la invencion no era significativamente elevado tampoco tras el almacenamiento correspondiente.
Sabor/sensacion en la boca
Dado que las percepciones de sabor y las percepciones con respecto a la sensacion en la boca pueden ser
individualmente distintas, se consultaron a 5 personas de experimentacion para la prueba del sabor y la prueba para determinar la sensacion en la boca y se determino la percepcion del sabor y de la sensacion en la boca promedio directamente tras la toma de los comprimidos bucodispersables preparados de acuerdo con los ejemplos 1 a 3. La prueba del sabor y la prueba para determinar la sensacion en la boca se realizaron 1 hora despues de la ultima 5 comida. Las personas de experimentacion eran todas masculinas y no fumadoras. El espacio de prueba era de olor neutro, la temperatura ascendfa a 20 °C. La evaluacion de las sensaciones de irritacion y la formacion de los evaluadores se realizo de acuerdo con la norma DIN 10950. Las personas de experimentacion pudieron evaluar a este respecto en una escala de 1 a 3 su percepcion con respecto a la sensacion en la boca. Los niveles individuales 1 a 3 se definieron tal como sigue: (1) “buena sensacion en la boca”, (2) “sensacion en la boca media”, (3) “mala 10 sensacion en la boca”. Con respecto a la sensacion en la boca se determino para los comprimidos bucodispersables de acuerdo con los ejemplos 1 a 3 por el numero predominante de las personas de experimentacion una “buena sensacion en la boca”.

Claims (13)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    REIVINDICACIONES
    1. Procedimiento para la preparacion de un comprimido bucodispersable que contiene base de sildenafilo, que comprende las etapas
    (I) preparacion de un producto intermedio que comprende las etapas
    (i) mezclar
    (a-i) base de sildenafilo,
    (b-i) agente de mecha,
    (c-i) agente disgregante,
    (d-i) opcionalmente agente de flujo,
    (ii) compactar la mezcla en polvo aplicando presion mecanica, y
    (iii) triturar el material compactado,
    (II) mezclar el producto intermedio con otros coadyuvantes farmaceuticos, y
    (III) comprimir la mezcla de la etapa (II) para obtener un comprimido bucodispersable, no conteniendo el comprimido bucodispersable polacrilina potasica.
  2. 2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que como componente (a-i) se usa base de sildenafilo particulada, ascendiendo el valor D50 de la distribucion de tamano de partfcula de la base de sildenafilo particulada a de 3 a 30 |im y ascendiendo el valor D90 de la distribucion de tamano de partfcula de la base de sildenafilo particulada a de 5 a 50 |im.
  3. 3. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en el que la proporcion del peso del componente (a-i) con respecto al peso conjunto de los componentes (b-i) y (c-i) asciende a de 5 : 1 a 1 : 2.
  4. 4. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la proporcion en peso de los componentes (b-i) a (c-i) asciende a de 10 : 1 a 1 : 1.
  5. 5. Procedimiento para la preparacion de un comprimido bucodispersable que contiene base de sildenafilo, en el que la base de sildenafilo se usa en una cantidad del 45 al 70 % en peso con respecto al peso total del comprimido bucodispersable.
  6. 6. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que en la etapa (II) se usan como coadyuvantes farmaceuticos
    (b-ii) agente de mecha,
    (c-ii) agente disgregante,
    (d-ii) opcionalmente agente de flujo y (e-ii) opcionalmente lubricante.
  7. 7. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el procedimiento se realiza en ausencia de disolventes.
  8. 8. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7, en el que como agente de mecha (b-i) y/o (b-ii) se usa celulosa microcristalina y/o como agente disgregante (c-i) y/o (c-ii) crospovidona y/o carboximetilalmidon de sodio.
  9. 9. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 8, en el que en la etapa (III) la fuerza de compresion asciende a de 0,01 a 0,2 kN/mm2.
  10. 10. Comprimido bucodispersable que puede obtenerse segun un procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 9, que contiene
    del 45 al 70 % en peso de base de sildenafilo,
    del 10 al 35 % en peso de agente de mecha, en particular celulosa microcristalina,
    del 5 al 20 % en peso de agente disgregante, en particular crospovidona y/o carboximetilalmidon de sodio, de 0 al 5 % en peso de agente de flujo, en particular dioxido de silicio,
    de 0 al 10 % en peso de lubricante, en particular estearilfumarato de sodio o estearato de magnesio.
  11. 11. Comprimido bucodispersable de acuerdo con la reivindicacion 10, en el que la proporcion de volumen del comprimido bucodispersable en cm3 con respecto a la masa de base de sildenafilo en mg asciende a de 1 a 5 cm3/mg.
  12. 12. Comprimido bucodispersable de acuerdo con una de las reivindicaciones 10 u 11 con una dureza de 30 a 90 N, con una friabilidad del 0,01 al 0,5 %.
  13. 13. Uso de sildenafilo en forma particulada, en el que el valor D50 de la distribucion de tamano de partfcula asciende a de 1 a 30 |im y el valor D90 de la distribucion de tamano de partfcula asciende a de 5 a 80 |im, para la preparacion de un comprimido bucodispersable que puede obtenerse segun un procedimiento de acuerdo con una de las
    reivindicaciones 1 a 9, preferentemente para la preparacion de un comprimido bucodispersable con una dureza de 30 a 90 N y con una friabilidad del 0,01 al 0,5 %.
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