ES2566787T3 - Composición farmacéutica líquida que comprende nitisinona - Google Patents

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Abstract

Una formulación farmacéutica líquida adecuada para la administración oral, que comprende (a) una suspensión de una cantidad eficaz de 2-(2-nitro-4-trifluorometilbenzoil)-1,3-ciclohexanodiona (nitisinona) micronizada; y (b) tampón de ácido cítrico que tiene un pH en el intervalo de 2,5 a 3,5, preferentemente pH 3,0.

Description

5
10
15
20
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35
40
45
50
DESCRIPCION
Composicion farmaceutica Ifquida que comprende nitisinona CAMPO TECNICO
Esta invencion se refiere a formulaciones farmaceuticas que comprenden 2-(2-nitro-4-trifluorometilbenzoil)-1,3- ciclohexanodiona (nitisinona) como agente activo. Las formulaciones son utiles en el tratamiento de trastornos y enfermedades en donde es deseable la inhibicion de la dioxigenasa de 4-hidroxifenilpiruvato (HPPD), por ejemplo, en la tirosinemia hereditaria de tipo I.
TECNICA ANTERIOR
El compuesto 2-(2-nitro-4-trifluorometilbenzoil)-1,3-ciclohexanodiona, tambien conocido como nitisinona o NTBC, se describio primero como un herbicida (documentos de EE.UU. 5.006.158; 4.695.673; 5.668.089).
La nitisinona se utiliza bajo el nombre comercial Orfadin® para el tratamiento de la tirosinemia hereditaria de tipo I (HT-1), una enfermedad pediatrica rara. HT-1 es un trastorno metabolico genetico que es el resultado de una inca- pacidad para descomponer el aminoacido tirosina. Debido a que produce insuficiencia hepatica y cancer de hngado, los ninos con HT-1 rara vez viven mas de veinte anos sin un trasplante de hngado.
Tal y como se describe, por ejemplo, en el documento de EE.UU.5.550.165, la nitisinona es un inhibidor competitivo de la dioxigenasa de 4-hidroxifenil-piruvato (HPPD), una enzima anterior a la hidrolasa de fumarilacetoacetato (FAH) en la ruta catabolica de la tirosina. Mediante la inhibicion del catabolismo normal de la tirosina en pacientes con HT- 1, la nitisinona impide la acumulacion de los productos intermedios catabolicos maleilacetoacetato y fumarilacetoacetato. En los pacientes con HT-1, estos productos intermedios catabolicos se convierten en los metabolitos toxicos succinilacetona y succinilacetoacetato, que son responsables de la toxicidad observada en el hngado y el rinon.
Ademas, se ha descrito que la nitisinona es util en el tratamiento de otros trastornos, tales como la enfermedad de Parkinson (documento WO 2006/090117); la depresion (documento WO 2008/020150); el smdrome de la pierna inquieta (documento WO 2010/054273); y la alcaptonuria (Sunwanarat, P. et al., Metabolism 54: 719-728, 2005). El uso de nitisinona tambien se ha descrito en un metodo para mejorar la fusion fagolisosomica despues de la infeccion de un paciente con un microorganismo (documento de solicitud de patente de EE.UU., publicacion n° 20100227936).
La administracion oral de farmacos es una de las rutas preferidas para el tratamiento, debido a su simplicidad. Aun- que los farmacos se administran generalmente en forma de comprimidos o capsulas, tal administracion puede ser menos preferida, por ejemplo, cuando la dosificacion se tiene adaptar con precision al sujeto tratado, o puede ser menos conveniente, por ejemplo, en el caso de farmacos pediatricos o veterinarios. La forma de dosificacion lfquida puede ser entonces una alternativa ventajosa.
Por consiguiente, existe una necesidad de composiciones de nitisinona lfquidas estables que esten adaptadas a una administracion a pacientes pediatricos y de superar los inconvenientes con composiciones farmaceuticas solidas.
DESCRIPCION DE LA INVENCION
De acuerdo con la invencion, se ha mostrado que una formulacion farmaceutica lfquida, que comprende una suspension de nitisinona micronizada y que tiene un pH de aproximadamente 3, tiene propiedades sorprendentemente ventajosas, tales como una mayor estabilidad. Por consiguiente, la presente invencion se refiere a una formulacion farmaceutica lfquida adecuada para la administracion oral, que comprende (a) una suspension de una cantidad efi- caz de 2-(2-nitro-4-trifluorometilbenzoil)-1,3-ciclohexanodiona (nitisinona) micronizada; y (b) un tampon de acido cftrico que tiene un pH en el intervalo de 2,5 a 3,5, preferentemente pH 3,0.
La expresion "cantidad eficaz" de nitisinona debe entenderse como una cantidad eficaz para inhibir la dioxigenasa de 4-hidroxifenilpiruvato. Preferentemente, la cantidad de nitisinona es de 1 a 10 mg/ml, mas preferentemente 4 mg/ml.
La nitisinona se puede obtener por procedimientos convencionales de qrnmica organica que ya se conocen para la produccion de materiales de estructura analoga. Por tanto, por ejemplo, la nitisinona se puede obtener conveniente- mente mediante la reaccion de cloruro de 2-nitro-4-trifluorometilbenzoilo con ciclohexano-1,3-diona en presencia de cianhidrina de acetona y una base adecuada, tal como trietilamina, como se describe en el documento de EE.UU. 5.550.165. El cloruro de 2-nitro-4-trifluorometilbenzoilo de partida se puede obtener a partir del acido benzoico co- rrespondiente, por ejemplo, mediante una reaccion con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, tal y como se describe en Reagents for Organic Synthesis, (J Wiley and Sons, 1967; vol. 1, pags. 767-769) y se utiliza generalmente sin una purificacion especial. De manera similar, el acido 2-nitro-4-triflurorometilbenzoico se puede obtener, por ejemplo, tal y como se describe en Haupstein et al. en J. Amer. Chem. Soc., 1954, 76, 1051, o por uno de los metodos generales descritos en The Chemistry of Carboxylic Acids and Esters (J Wiley and Sons, 1969; compilador: S. Patai) y Survey of Organic Synthesis (J Wiley and Sons, 1970; C. A. Buehler y D. F. Pearson).
Preferentemente, la formulacion de acuerdo con la invencion comprende ademas uno o varios componentes far- maceuticamente aceptables, seleccionados a partir del grupo que consiste en agentes de suspension, edulcorantes, conservantes, tensioactivos y agentes saborizantes.
Un agente de suspension adecuado es, por ejemplo, hidroxipropil metilcelulosa (HPMC) en una cantidad de 1 a 20 5 mg/ml, preferentemente 5 mg/ml.
Un edulcorante adecuado es glicerol, en una cantidad que da lugar a un sabor aceptable. La cantidad de glicerol es preferentemente de 100 a 500 mg/ml, mas preferentemente 500 mg/ml.
La formulacion de acuerdo con la invencion comprende preferentemente al menos un conservante seleccionado entre metil parabeno, propil parabeno y benzoato de sodio. Preferentemente, los conservantes son metil parabeno 10 en una cantidad de 1 a 2 mg/ml, mas preferentemente 1,4 mg/ml; propil parabeno en una cantidad de 0,1 a 0,2 mg/ml, mas preferentemente 0,14 mg/ml; y benzoato de sodio en una cantidad de 0,2 a 5 mg/ml, mas preferentemente 1,0 mg/ml.
La formulacion de acuerdo con la invencion comprende preferentemente un agente tensioactivo, tal como polisorba- to 80 (monooleato de sorbitan polioxietilenado (80); las marcas comerciales comunes incluyen Alkest TW 80® y 15 Tween 80®). La cantidad de polisorbato 80 debe ser suficiente para humedecer las partfculas de nitisinona para facilitar la dispersion de la nitisinona durante la fabricacion, asf como para evitar cualquier aglomeracion de las partf- culas de nitisinona durante el almacenamiento del producto final. Preferentemente, la formulacion de acuerdo con la invencion comprende polisorbato 80 en una cantidad de 0,1 a 20 mg/ml, mas preferentemente de 0,10 a 0,15 mg/ml, tal como aproximadamente 0,135 mg/ml.
20 La formulacion de acuerdo con la invencion comprende preferentemente un agente aromatico, tal como sabor a fresa. La cantidad de agente saboreante debe ser suficiente para lograr un gusto aceptable de la formulacion y preferentemente en una cantidad de 0,2 a 1,1 mg/ml, mas preferentemente 0,7 mg/ml.
En una forma especialmente preferida, la formulacion de acuerdo con la invencion comprende
(a) nitisinona (4 mg/ml);
25 (b) acido cftrico monohidratado (9 mg/ml);
(c) citrato trisodico dihidratado (2,1 mg/ml)
(d) hidroxipropil metilcelulosa (5 mg/ml);
(e) glicerol (500 mg/ml);
(f) metil parabeno (1,4 mg/ml);
30 (g) propil parabeno (0,14 mg/ml); y
(h) polisorbato 80 (0,14 mg/ml).
En otra forma especialmente preferida, la formulacion de acuerdo con la invencion comprende
(a) nitisinona (4 mg/ml);
(b) acido cftrico monohidratado (9 mg/ml);
35 (c) citrato trisodico dihidratado (2,1 mg/ml)
(d) hidroxipropil metilcelulosa (5 mg/ml);
(e) glicerol (500 mg/ml);
(f) benzoato de sodio (1,0 mg/ml); y
(g) polisorbato 80 (0,14 mg/ml).
40 Una forma preferida adicional de la formulacion comprende un agente saboreante tal como:
(h) sabor a fresa (0,7 mg/ml).
La formulacion de acuerdo con la invencion es util para el tratamiento de trastornos medicos y enfermedades en las que es deseable la inhibicion de la dioxigenasa de 4-hidroxifenil-piruvato (HPPD). Ejemplos de tales afecciones incluyen la tirosinemia hereditaria de tipo 1 (HT-1), la enfermedad de Parkinson, la depresion, el smdrome de la 45 pierna inquieta y la alcaptonuria.
La formulacion de acuerdo con la invencion es particularmente util para uso pediatrico. Espedficamente, es adecua- da para recien nacidos y hasta ninos de 8-10 anos de edad, que representan un intervalo de peso corporal de aproximadamente 3,5 a 40 kg. Una dosis diaria de 1 mg/kg corresponde por tanto a un intervalo de dosis de 2 x 1,75 mg a 2 x 20 mg. Una presentacion de 4 mg/ml lograra volumenes de dosificacion aceptables, correspondiendo 0,44 5 a 5 ml administrados dos veces al dfa. Una jeringa oral es adecuada como dispensador de la administracion para una dosificacion precisa en este intervalo.
EJEMPLOS
EJEMPLO 1: Micronizacion de nitisinona
Se utilizo un molino de chorro de aire a escala de laboratorio, modelo evaluacion de 2 pulgadas de Sturtevant Inc., 10 para micronizar la nitisinona, obtenido de la comparua Bachem, Suiza. El molino se hizo funcionar con flujo tangen- cial (es decir, el aire y el farmaco se alimentan en la misma direccion en la camara de molienda). El farmaco sin moler se introdujo en el molino utilizando un sistema de alimentacion de Venturi, Syncron®, modelo de iman alimen- tador F-TO-C, en el que se utiliza aire para atraer el material de alimentacion a la camara de molienda. Una bolsa de filtro de producto se fijo a la salida del molino, a traves de la cual se recogieron los gases de escape y el farmaco 15 molido. Las condiciones de la molienda se establecieron del modo siguiente:
• Aire de la molienda: gas nitrogeno seco
• Presion de la molienda: 6,20 bar (90 psi)
• Presion de la alimentacion: 5,86 bar (85 psi)
• Condiciones de trabajo: Ambientales
20 Se pasaron 5 g del API a traves del micronizador a escala de laboratorio y se recogio el material resultante (3,7 g). El material se analizo para/mediante el ensayo de diametro del tamano de partfcula (PSD), y la pureza por cromato- graffa Kquida de alto rendimiento (HPLC), difraccion de rayos X de polvos (XRPD), calorimetna diferencial de barrido (DSC) y microscopfa de luz polarizada (PLM). Los resultados del pSd de la micronizacion se muestran en la Tabla I.
Tabla I
Diametro del tamano de particula (micras)
d-ici d20 d50 d80 d90
Material de partida
20,50 33,10 60,01 94,42 115,11
Material micronizado
0,30 0,47 1,29 2,59 3,59
25
EJEMPLO 2: Preparacion de una suspension oral de nitisinona micronizada que contiene metil parabeno y propil parabeno como conservantes
Una formulacion de acuerdo con la invencion, tal y como se muestra en la Tabla II, se preparo de acuerdo con pro- cedimientos convencionales.
30 Tabla II
Ingrediente
Cantidad (mg) Funcion
Nitisinona (micronizada)
4,0 Sustancia activa
Hidroxipropil metilcelulosa (HPMC)
5,0 Agente de suspension
Glicerol
500 Edulcorante
Polisorbato 80
0,135 Tensioactivo
Metil parabeno
1,4 Conservantes
Propil parabeno
0,14
Acido dtrico monohidratado
8,98 Tampon (pH 3,0)
Citrato trisodico dihidratado
2,13
Agua purificada
c.s.p. hasta 1,00 ml Disolvente
10
15
EJEMPLO 3: Preparacion de una suspension oral de nitisinona micronizada que contiene benzoato de sodio como conservante y aroma de fresa como agente saboreante
Una formulacion de acuerdo con la invencion, tal y como se muestra en la Tabla III, se preparo de acuerdo con pro- cedimientos convencionales.
Tabla III
Ingrediente
Cantidad (mg) Funcion
Nitisinona (micronizada)
4,0 Sustancia activa
Hidroxipropil metilcelulosa (HPMC)
5,0 Agente de suspension
Glicerol
500 Edulcorante
Polisorbato 80
0,135 Tensioactivo
Benzoato de sodio
1,0 Conservante
Aroma de fresa
0,7 Agente saboreante
Acido cftrico monohidratado
8,98 Tampon (pH 3,0)
Citrato trisodico dihidratado
2,13
Agua purificada
c.s.p. hasta 1,00 ml Disolvente
EJEMPLO 4: Preparacion de una solucion de nitisinona para comparacion
Una solucion de nitisinona tal y como se muestra en la Tabla IV, se preparo de acuerdo con procedimientos conven- cionales.
Tabla IV
Ingrediente
Cantidad (mg) Funcion
Nitisinona
2,0 Sustancia activa
Metil parabeno
1,8 Conservantes
Propil parabeno
0,2
KH2PO4
1,4 Tampon (pH 6,8)
Na2HPO42H2O
2,9
NaOH (0,5 M acuosa)
Ajustar a pH 6,8
Agua purificada
c.s.p. hasta 1,00 ml Disolvente
EJEMPLO 5: Optimizacion de las cantidades de conservante mediante estudios de exposicion a microbios de acuerdo con la Farmacopea Europea (Ph Eur 5.1.3) y la Farmacopea de Estados Unidos (uSp <51>)
Los resultados de diferentes cantidades de conservante se muestran en las Tablas V y VI, a continuacion.
Tabla V
Suspension oral de nitisinona micronizada preparada segun el Ejemplo 2 que contiene diferentes cantidades de metil parabeno y propil parabeno como conservantes.
Metil parabeno/Propil parabeno (mg/mL) Lfmites
Microbio
Dfas 0 1,0/0,1 1,4/0,14 1,7/0,17 2,0/0,2 Ph Eur 5.1.3 USP <51> Unidades
S. aureus
Inicial 5,3-5,5 5,3-5,5 5,3-5,5 5,3-5,5 5,3-5,5 - - log
14
>3,5 >3,5 >3,5 >3,3 >3,5 >3 >1,0 log red
28
SI SI SI SI SI SI SI log red
P. aeruginosa
Inicial 5,3-5,5 5,3-5,5 5,3-5,5 5,3-5,5 5,3-5,5 - - log
Suspension oral de nitisinona micronizada preparada segun el Ejemplo 2 que contiene diferentes cantidades de metil parabeno y propil parabeno como conservantes.
Metil parabeno/Propil parabeno (mg/mL) Lfmites
Microbio
Dfas 0 1,0/0,1 1,4/0,14 1,7/0,17 2,0/0,2 Ph Eur 5.1.3 USP <51> Unidades
14
>3,3 >3,5 >3,5 >3,4 >3,5 >3 >1,0 log red
28
SI SI SI SI SI SI SI log red
E. coli
Inicial 5,2-5,6 5,2-5,6 5,2-5,6 5,2-5,6 5,2-5,6 - - log
14
>3,7 >3,6 >3,6 >3,2 >3,6 >3 >1,0 log red
28
SI SI SI SI SI SI SI log red
C. albicans
Inicial 5,3-5,6 5,3-5,6 5,3-5,6 5,3-5,6 5,3-5,6 - - log
14
1,4 >3,7 >3,7 >3,3 >3,7 >1 SI log red
28
2,2 SI SI SI SI SI SI log red
A. brasiliensis
Inicial 5,5-5,6 5,5-5,6 5,5-5,6 5,5-5,6 5,5-5,6 - - log
14
1,0 2,2 2,1 3,2 >3,6 >1 SI log red
28
1,0 SI 3,3 3,3 SI SI SI log red
SI = Sin incremento
Tabla VI
Suspension oral de nitisinona micronizada preparada segun el Ejemplo 3 que contiene diferentes cantidades de benzoato de sodio como conservante.
Benzoato de sodio (mg/mL) Lfmites
Microbio
Dfas 0,2 1,0 3,0 5,0 Ph Eur 5.1.3 USP <51> Unidades
S.aureus
Inicial 5,3 5,3 5,3 5,3 - - log
14
5 5 5 5 >3 >1 log red
28
SI SI SI SI SI SI log red
P. aeruginosa
Inicial 5,2 5,2 5,2 5,2 - - log
14
5 5 5 5 >3 >1 log red
28
SI SI SI SI SI SI log red
E. coli
Inicial 5,4 5,4 5,4 5,4 - - log
14
5 5 5 5 >3 >1 log red
28
SI SI SI SI SI SI log red
C. albicans
Inicial 5,8 5,8 5,8 5,8 - - log
14
1,4 4,5 5 5 >1 SI log red
28
4,1 5 SI SI SI SI log red
A. brasiliensis
Inicial 5,6 5,6 5,6 5,6 - - log
14
1 3,3 5 5 >1 SI log red
28
1,3 5 SI SI SI SI log red
SI = Sin incremento
Los resultados muestran que todas las formulaciones anteriores de acuerdo con la invencion cumplen con los requi- 5 sitos previstos para una eficacia del conservante, de acuerdo con la Farmacopea Europea (Ph Eur) y la Farmacopea de los Estados Unidos (USP), incluyendo la formulacion sin conservantes, lo que indica una naturaleza autoconser-
vadora de la formulacion basica.
EJEMPLO 6: Ensayo de la estabilidad
Las muestras procedentes de la suspension oral de nitisinona micronizada preparada segun el Ejemplo 2, as^ como la solucion de nitisinona preparada segun el Ejemplo 4, fueron puestas en estabilidad a +5°C, +25°C y +40°C, res- 5 pectivamente, durante l2 meses. A las concentraciones de nitisinona y el producto de degradacion del producto 6- (trifluorometil)-3,4-dihidro-1H-xantenen-1,9(2H)-diona (oxotetrahidroxantenona) siguieron HPLC con deteccion por UV. Los resultados, mostrados en las Tablas VII a X, a continuacion, se expresan como porcentaje de la concentra- cion nominal de nitisinona (% de la indicacion de la etiqueta).
Tabla VII
Suspension oral de nitisinona micronizada preparada segun el Ejemplo 2.
Nitisinona (% de la indicacion de la etiqueta)
Temperatura
Meses
0
1 2 3 6 12
5°C
99,9 104,2 101,7 105,0 102,9 104,8
25°C
99,9 105,6 98,6 104,0 101,8 103,7
40°C
99,9 105,6 102,0 102,7 101,0 100,1
10
Tabla VIII
Suspension oral de nitisinona micronizada preparada segun el Ejemplo 2 (nd = no detectada). Oxotetrahidroxantenona (% de la indicacion de la etiqueta)
Meses
Temperatura
0 1 2 3 6 12
5°C
nd nd nd nd nd nd
25°C
nd nd nd nd 0,02 0,02
40°C
nd nd 0,07 0,15 0,28 0,54
Tabla IX
Solucion de nitisinona preparada segun el Ejemplo 4. Nitisinona (% de la indicacion de la etiqueta)
Meses
Temperatura
0 1 2 3 6 12
5°C
96,6 99,8 95,3 100,4 99,7 99,3
25°C
96,6 100,9 96,0 100,2 98,0 95,9
40°C
96,6 98,3 96,3 93,6 86,5 74,4
15 Tabla X
Solucion de nitisinona preparada segun el Ejemplo 4 (nd = no detectada).
Oxotetrahidroxantenona (% de la indicacion de la etiqueta)
Meses
Temperatura
0 1 2 3 6 12
5°C
nd nd nd nd 0,03 0,05
Solucion de nitisinona preparada segun el Ejemplo 4 (nd = no detectada). Oxotetrahidroxantenona (% de la indicacion de la etiqueta)
Meses
Temperatura
0 1 2 3 6 12
25°C
nd 0,01 nd 0,39 0,58 0,78
40°C
nd 0,07 1,86 2,05 1,63 1,38
Los resultados muestran que la formulacion de acuerdo con la invencion (Tablas VII y VIII) es mas estable que la solucion de comparacion (Tablas IX y X) en todas las condiciones de almacenamiento. En la solucion de comparacion, el principal producto de degradacion, oxotetrahidroxantenona, se degrada adicionalmente a productos de de- 5 gradacion secundarios. Como consecuencia, no es posible lograr un equilibrio de masa entre la nitisinona y los productos de degradacion para la solucion de referencia.
EJEMPLO 7: Estabilidad de la oxotetrahidroxantenona
El estudio de la estabilidad del producto principal de degradacion en el Ejemplo 6, oxotetrahidroxantenona, se lleva a cabo en condiciones similares a las descritas en el Ejemplo 6. Las muestras de oxotetrahidroxantenona (OTHX), 81 10 pg/ml, ya sea en tampon citrato pH 3,0 o tampon fosfato pH 6,8, se pusieron en estabilidad a +5°C, +25°C y +37°C, respectivamente, durante 6 meses. Las concentraciones de OTHX y los productos de degradacion secundarios 1,3- ciclohexanodiona (CHD) y acido 4-(trifluorometil)salidlico (TSA) se analizaron por LC-MS. Los resultados, mostrados en la Tabla XI, a continuacion, se expresan como el porcentaje de la concentracion inicial de OTHX. El equilibrio de masa expresado como la recuperacion total de CHD+OTHX+TSA en comparacion con la concentracion inicial de 15 OTHX, se calculo a partir de MmOTHX/(MmCHD + MmTSA) x (CHDconc + TSAconc) + OTHXconc expresado en pg/ml, en donde MmOTHX, MmCHD y MmTSA son las masas moleculares correspondientes a 282, 202 y 206 g/mol, respectivamente. Los resultados para el equilibrio de masa, expresados como porcentaje de la concentracion inicial de OTHX, se muestran en la Tabla XII.
Tabla XI
Estabilidad de soluciones de oxotetrahidroxantenona preparadas segun el Ejemplo 7.
Tampon citrato pH 3,0 Tampon fosfato pH 6,8
Meses
Meses
Componente
Temperatura (°C) 1,8 3 6 1,8 3 6
OTHX
5 96,7 96,9 91,6 96,7 91,0 83,1
25
96,7 102,7 92,3 74,8 63,2 44,8
37
97,9 97,7 95,3 33,5 13,7 0,4
CHD
5 0,0 0,0 0,0 0,0 0,7 0,0
25
0,0 0,0 0,0 7,7 9,7 25,2
37
0,0 0,0 0,0 22,2 21,5 32,8
TSA
5 0,0 0,0 0,0 1,4 1,9 0,0
25
0,0 0,0 0,0 13,0 20,2 36,4
37
0,2 0,0 0,0 38,6 49,1 66,4
Tabla XII
Equilibrio de masa.
Tampon citrato pH 3,0 Tampon fosfato pH 6,8
Meses
Meses
Temperatura (°C)
1,8 3 6 1,8 3 6
5
96,7 96,9 91,6 97,9 93,3 83,1
Equilibrio de masa.
Tampon citrato pH 3,0 Tampon fosfato pH 6,8
Meses
Meses
25
96,7 102,7 92,3 93,2 89,8 99,4
37
98,1 97,7 95,3 87,4 76,3 88,5
Los resultados muestran que la formulacion de acuerdo con la invencion es sorprendentemente estable tambien con respecto a la formacion de productos de degradacion secundarios. Los resultados, proximos al 100% para el equili- brio de masa, confirman que el metodo LC-MS es capaz de detectar y determinar la mayona de los productos de 5 degradacion secundarios.

Claims (18)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    REIVINDICACIONES
    1. Una formulacion farmaceutica Kquida adecuada para la administracion oral, que comprende
    (a) una suspension de una cantidad eficaz de 2-(2-nitro-4-trifluorometilbenzoil)-1,3-ciclohexanodiona (nitisino- na) micronizada; y
    (b) tampon de acido cftrico que tiene un pH en el intervalo de 2,5 a 3,5, preferentemente pH 3,0.
  2. 2. La formulacion segun la reivindicacion 1, en la que la cantidad de nitisinona es de 1 a 10 mg/ml, preferentemente 4 mg/ml.
  3. 3. La formulacion segun la reivindicacion 1, que comprende adicionalmente uno o varios constituyentes far- maceuticamente aceptables seleccionados a partir del grupo que consiste en agentes de suspension, edulcorantes, conservantes, tensioactivos y agentes saboreantes.
  4. 4. La formulacion segun la reivindicacion 3, en la que el agente de suspension es hidroxipropil metilcelulosa.
  5. 5. La formulacion segun la reivindicacion 4, en la que el agente de suspension es hidroxipropil metilcelulosa en
    una cantidad de 1 a 20 mg/ml, preferentemente 5 mg/ml.
  6. 6. La formulacion segun la reivindicacion 3, en la que el edulcorante es glicerol.
  7. 7. La formulacion segun la reivindicacion 6, en la que el edulcorante es glicerol en una cantidad de 100 a 500
    mg/ml, preferentemente 500 mg/ml.
  8. 8. La formulacion segun la reivindicacion 3, en la que el conservante es metil parabeno y/o propil parabeno.
  9. 9. La formulacion segun la reivindicacion 8, en la que los conservantes son metil parabeno en una cantidad de
    1 a 2 mg/ml, preferentemente 1,4 mg/ml, y propil parabeno en una cantidad de 0,1 a 0,2 mg/ml, preferentemente 0,14 mg/ml.
  10. 10. La formulacion segun la reivindicacion 3, en la que el conservante es benzoato de sodio en una cantidad de 0,2 a 5 mg/ml, preferentemente 1 mg/ml.
  11. 11. La formulacion segun la reivindicacion 3, en la que el tensioactivo es polisorbato 80.
  12. 12. La formulacion segun la reivindicacion 11, en la que el tensioactivo es polisorbato 80 en una cantidad de 0,1
    a 20 mg/ml, preferentemente de 0,10 a 0,15 mg/ml.
  13. 13. La formulacion segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, 11 o 12, que comprende:
    (a) nitisinona (4 mg/ml);
    (b) acido dtrico monohidratado (9 mg/ml);
    (c) citrato trisodico dihidratado (2,1 mg/ml)
    (d) hidroxipropil metilcelulosa (5 mg/ml);
    (e) glicerol (500 mg/ml);
    (f) metil parabeno (1,4 mg/ml);
    (g) propil parabeno (0,14 mg/ml); y
    (h) polisorbato 80 (0,14 mg/ml).
  14. 14. La formulacion segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 o 10-12, que comprende:
    (a) nitisinona (4 mg/ml);
    (b) acido cftrico monohidratado (9 mg/ml);
    (c) citrato trisodico dihidratado (2,1 mg/ml)
    (d) hidroxipropil metilcelulosa (5 mg/ml);
    (e) glicerol (500 mg/ml);
    (f) benzoato de sodio (1,0 mg/ml); y
    (g) polisorbato 80 (0,14 mg/ml).
  15. 15. La formulacion segun la reivindicacion 13 o 14, que comprende adicionalmente un agente saboreante.
  16. 16. La formulacion segun una cualquiera de las reivindicaciones 1a 15, para uso en el tratamiento de una afec- cion medica seleccionada a partir de tirosinemia, enfermedad de Parkinson, depresion, smdrome de la pierna inquie-
    5 ta y alcaptonuria.
  17. 17. La formulacion segun la reivindicacion 16, para uso en el tratamiento de la tirosinemia hereditaria de tipo 1 (HT-1).
  18. 18. La formulacion segun la reivindicacion 17, para uso en el tratamiento de la tirosinemia hereditaria de tipo 1 (HT-1) en un paciente pediatrico.
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