ES2557314T3 - Dodeca-2E,4E-dieno amidas y sus usos como medicamentos y cosméticos - Google Patents

Dodeca-2E,4E-dieno amidas y sus usos como medicamentos y cosméticos Download PDF

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Abstract

Compuesto de la siguiente fórmula (1)**Fórmula** en el que R es un residuo -NR1R2 en el que R1 es hidrógeno y R2 se selecciona del grupo de hidroxialquilo, arilalquilo, arilo, heteroarilalquilo, y heteroarilo, con la condición de que R2 no comprenda un grupo -CH-C(>=O)- unido directamente a través del grupo - CH al átomo de N de -NR1R2 ni un anillo heterocíclico insaturado de 12 miembros, para utilizar como medicamento, preferiblemente como agente dermatológico.

Description

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[0034] En particular, según la presente invención, los términos empleados para la definición de los grupos R, R1 y R2, así como los respectivos sustituyentes de las cadenas de carbono y los anillos tienen el significado como se describe a continuación: Alquilo es un alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, o hexilo. Alquenilo es un alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono y de uno a tres dobles enlaces, preferiblemente uno o dos dobles enlaces, lo más preferiblemente un doble enlace. Los ejemplos preferidos de un grupo alquenilo C2-C6 son etenilo, prop-1-enilo, prop-2-enilo, isoprop-1-enilo, n-but-1-enilo, n-but-2enilo, n-but-3-enilo, isobut-1-enil, isobut-2-enilo, n-pent-1-enilo, n-pent-2-enilo, n-pent-3-enilo, n-pent-4-enilo, n-pent1,3-enilo, isopent-1-enilo, isopent-2-enilo, neopent-1-enilo, n-hex-1-enilo, n-hex-2-enilo, n-hex-3-enilo, n-hex-4-enilo, n-hex-5-enilo, n-hex-1,3-enilo, n-hex-2,4-enilo, n-hex-3,5-enilo, y n-hex-1,3,5-enilo. Los ejemplos más preferidos de un grupo alquenilo C2-6 son etenilo y prop-1-enilo. Alquinilo es un alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono y de uno a tres triples enlaces, preferiblemente uno o dos triples enlaces, lo más preferiblemente un triple enlace. Los ejemplos preferidos de un grupo alquinilo C2-C6 son etinilo, prop-1-inil, prop-2-inilo, n-but-1-inilo, n-but-2-inilo, n-but-3-inilo, n-pent-1-inilo, n-pent-2-inilo, n-pent-3-inilo, n-pent-4-inilo, n-pent-1,3-inilo, isopent-1-inilo, neopent-1-inilo, n-hex-1-inilo, n-hex-2inilo, n-hex-3-inilo, n-hex-4-inilo, n-hex-5-inilo, n-hex-1,3-inilo, n-hex-2,4-inilo, n-hex-3,5-inilo, y n-hex-1,3,5-inilo. Los ejemplos más preferidos de un grupo alquinilo C2-C6 son etinilo y prop-1-inilo. Cicloalquilo es un anillo alquilo que tiene 3, 4, 5, 6 ó 7 de átomos de carbono como máximo, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, más preferiblemente 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. Heteroarilo es un grupo aromático que tiene 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado entre O, N y/o S y se selecciona preferiblemente entre tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, isotiazolilo, isoxazilo, furanilo, e indazolilo, más preferiblemente entre tienilo, furanilo, imidazolilo, piridilo, y pirimidinilo. Heterociclilo es un anillo saturado o insaturado que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre O, N y/o S y 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de carbono. Preferiblemente, heterociclilo comprende como máximo 11 átomos en el anillo (incluyendo carbono y heteroátomos) y más preferiblemente es un anillo de 4 a 8 miembros, e incluso se selecciona más preferiblemente entre tetrahidrofuranilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y, más preferiblemente entre piperidinilo y pirrolidinilo. Halógeno es un átomo de halógeno seleccionado entre F, Cl, Br y I, preferiblemente F, Cl y Br.
[0035] Los compuestos preferidos según la invención son también aquellos en los que R1 es hidrógeno y R2 se selecciona entre el grupo de hidroxialquilo (por ejemplo, hidroxietilo e hidroxipropilo), arilalquilo (por ejemplo, bencilo, metoxifenetilo, metoxifenilmetilo), arilo (por ejemplo, fenilo), heteroarilalquilo (por ejemplo, furaniletilo, tiofeniletilo, tiofenilmetilo, tetrazolilmetilo y piridiletilo) y heteroarilo (por ejemplo, tiazolilo, benzotiazolilo, piridazinilo, y pirimidinilo). Estos grupos pueden estar sustituidos adicionalmente con sustituyentes tal como se describe en el presente documento.
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se puede reducir usando un reactivo, tal como borohidruro de sodio, en un disolvente como una mezcla de etanol y agua a temperatura elevada. La función éster también se puede realizar utilizando un reactivo, tal como borano o hidruro de litio y aluminio, en un disolvente inerte, tal como tetrahidrofurano o dietil éter.
Esquema de Reacción 7: Síntesis de 2-heteroariletilaminas utilizando una transposición de Curtius [0068]
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[0069] Tal como se muestra en el Esquema de Reacción 7, pueden hacerse reaccionar compuestos heteroaromáticos sustituidos con metilo opcionalmente sustituidos con un reactivo, tal como cloroacetato de sodio,
en presencia de amida de sodio en amoníaco líquido heteroarilpropiónico. La reacción posterior con azida de sodio en aminas objetivo.
Esquema de Reacción 8: Acoplamiento de ácido (2E,4E)-dodeca-2,4-dienoico con aminas [0070]
para obtener los correspondientes ácidos presencia de ácido sulfúrico proporciona las
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[0071] El ácido (2E,4E)-dodeca-2,4-dienoico, obtenido tal como se describe en los Esquemas de Reacción 1 y 2, respectivamente, se puede acoplar con aminas HNR1R2 utilizando un reactivo de acoplamiento apropiado, tal como HATU, en un disolvente adecuado como DMF en presencia o sin una base como DIEA. Alternativamente, el ácido también puede activarse con otros reactivos adecuados, por ejemplo mediante la formación de un anhídrido mixto
45 usando un reactivo, tal como cloroformiato de etilo.
Esquema de Reacción 9:
Reacción de cloruro de (2E,4E)-2,4-dodeca-dienoiIo con aminas
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[0073] Una vía alternativa que conduce a las moléculas objetivo comienza con cloruro de (2E,4E)-dodeca-2,4dienoilo. La reacción con una amina HNR1R2 en un disolvente inerte como DCM produce los productos deseados. La reacción puede llevarse a cabo en presencia o sin una base, tal como DMAP.
65 Análisis
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[0111] Se disolvió cloruro de (2E,4E)-dodeca-2,4-dienoilo (100 mg) en DCM (2 ml). Se añadió el intermedio 48b) (106 mg) seguido de DMAP (56,9 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se diluyó con agua. La separación de fases se logró utilizando un separador de fases. La capa orgánica se evaporó, y el producto impuro se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (“flash”).
ENSAYOS BIOLÓGICOS
A. Ensayos de desplazamiento de radioligando en los receptores CB1 y CB2
[0112] Para el receptor CB1, se realizaron experimentos de unión en presencia de 0,39 nM de radioligando [3H]CP55.940 (168 Ci/mmol) (Perkin Elmer, Waltham, MA, EE.UU.) a 30ºC en viales de vidrio siliconados junto con 7,16 g de la membrana que sobreexpresa de forma recombinante CB1 (No. RBHCBl1M, Perkin Elmer, Waltham, MA, EE.UU.), que se resuspendió en 0,2 ml (volumen final) de tampón de unión (TRIS-HCl 50 mM, EGTA 2,5 mM, MgCl2 5 mM, BSA libre de ácido graso 0,5 mg/ml, pH 7,4). Los compuestos de ensayo estaban presentes en concentraciones variables y la unión no específica del radioligando se determinó en presencia de CP55.940 10 M (Tocris Cookson Ltd., Bristol, Reino Unido). Después de 1,5 h de incubación, la suspensión se filtró rápidamente a través de filtros de fibra de vidrio GF/C prehumedecidas en polietilenimina al 0,05% en un recolector de células de 96 pocillos y se lavó nueve veces con 0,5 ml de tampón de lavado enfriado con hielo (TRIS-HCl 50 mM, EGTA 2,5 mM, MgCl2 5 mM, BSA al 2%, pH 7,4). Se midió la radiactividad en los filtros se midió con un contador de centelleo Beckman LS 6500 en 3 ml de líquido de centelleo Ultima Gold (Perkin Elmer, Waltham, MA, EE.UU.). Los datos recogidos de tres experimentos independientes realizados por triplicado se normalizaron entre 100% y 0% de unión específica para [3H]CP55.940. Estos datos fueron gráficamente linealizados proyectando representaciones de Hill, lo que permitió el cálculo de los valos IC50. Derivado de la constante de disociación (KD) de [3H]CP55.940 y el desplazamiento dependiente de la concentración (valor de IC50), se calcularon las constantes de inhibición (Ki) de los compuestos competidores utilizando la ecuación de Cheng-Prusoff [Ki= IC50/(1 + L/KD)].
[0113] Para los estudios de unión a receptores CB2, se resuspendieron 3,8 g de membrana que sobreexpresa de forma recombinante CB2 (No. RBXCB2M, Perkin Elmer, Waltham, MA, EE.UU.) en 0,6 ml de tampón de unión (véase más arriba) junto con 0,11 nM del radioligando [3H]CP55.940. El ensayo de unión a CB2 se llevó a cabo de la misma manera que para CB1.
B. Mediciones de la concentración micelar crítica (CMC)
[0114] Se llevó a cabo micelización con una versión modificada del método descrito por Eliyahu et al., Novel dextranspermine conjugates as transfecting agents: comparing water-soluble and micellar polymers. Gene Ther. 2005 Mar; 12 (6): 494 a 503. Los compuestos (a partir de soluciones madre 2 mM) se mezclaron a concentraciones crecientes con fluoresceína 0,1 nM (ácido libre, 99%, Fluka, Suiza) a temperatura ambiente en agua destilada Nanopure. Los experimentos se llevaron a cabo en placas de microtitulación de 96 pocillos (excitación a 485 nm, emisión a 535 nm). Dado que la emisión de la fluoresceína es dependiente del pH, el pH de la mezcla se mantuvo constante a 6,9. El intervalo de CMC se determinó como el intervalo de concentraciones donde se detectó el primer aumento estadísticamente significativo en la fluorescencia. A una resolución adecuada del intervalo de concentraciones este aumento no fue gradual sino repentino.
C. Captación celular de [3H]-AEA
[0115] Se desarrollaron células U937 de linfoma humano en medio RPMI 1640 (Invitrogen, Basilea, Suiza) suplementado con suero bovino fetal al 10%, fungizone 1 g/ml (anfotericina B), penicilina 100 unidades/ml, estreptomicina 100 g/ml, y L-glutamina 2 mM (todos de Invitrogen) y seleccionaron para el ensayo de captación celular de AEA. Se aislaron monocitos primarios humanos y se cultivaron como se ha descrito anteriormente (Raduner S, Majewska A, Chen JZ, Xie XQ, Hamon J, Faller B, Altmann KH, Gertsch J. Alkylamides from Echinacea are a new class of cannabinomimetics. Cannabinoid type 2 receptor-dependent and –independent immunomodulatory effects. J Biol Chem. Mayo 2006 19; 281(20): 14192-206). Se recogieron 5 x 105 células y se suspendieron en 500 l de PBS estéril (Sigma, San Louis, MO, EE.UU.), utilizando tubos de vidrio silanizado. Las
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células se preincubaron 10 min a 37ºC en presencia de compuestos de prueba en un intervalo de concentraciones de 10-8 – 10-4 M o en presencia de la misma cantidad de disolvente (control). A continuación, se añadió una mezcla de [3H]-AEA 50 nM (60 Ci/mmol) (American Radiolabeled Chemicals, Inc., San Louis, MO, EE.UU.) y 50 nM de AEA no radiactivo (Tocris Cookson Ltd., Bristol, Reino Unido) y las muestras se incubaron a 37ºC durante diferentes momentos en el intervalo de 1-60 min. La reacción se detuvo por filtración rápida sobre filtros GF/C Whatman previamente humedecidos en BSA al 0,25%. Los filtros se lavaron tres veces con 1 ml de tampón de Krebs-HEPES enfriado con hielo (NaCl 118 mM, KCl 4,7 mM, CaCl2 1,3 mM, MgSO4 2,4 mM, NaH2PO4 1 mM, NaHCO3 20 mM, glucosa 11,1 mM, Na2EDTA 3,98 M, ácido ascórbico 110 mM, HepesNa 10 mM y BSA libre de ácido graso al 1%, pH 7,4) y se añadieron 3 ml de líquido de centelleo Ultima Gold (Perkin Elmer, Waltham, MA, EE.UU.). La radiactividad unida a los filtros se midió usando un contador de centelleo Beckman LS6500. Los resultados se expresaron como % de captació de AEA en comparación con las células tratadas con disolvente y los valores EC50 e IC50 se calcularon a partir de las curvas sigmoideas, que se generaron usando GraphPad Prism (GraphPad Software, San Diego, CA, Estados Unidos).
D. Inhibición por la amida de ácido graso hidrolasa (FAAH)
[0116] La actividad FAAH se evaluó utilizando un homogeneizado de cerebro de cerdo según el método descrito por Omeir et al., Araquidonoil ethanolamide-[1.2-14C] as a substrate for anandamide amidase. Life Sci. 1995; 56 (23-24): 1999-2005 y adaptado por Fowler et al, Ibuprofen inhibits rat brain deamidation of anandamide at pharmacologically relevant concentrations. Mode of inhibition and structure-activity relationship. J Pharmacol Exp Ther. 1997 Nov; 283 (2): 729-34. Brevemente, se incubaron 10 l de compuestos de prueba a la concentración adecuada o disolvente a 37ºC durante 20 min con 165 l de homogeneizado de cerebro de cerdo diluido en Tris-HCl 10 mM y EDTA 1 mM, pH 7,6 (que corresponde 100 g/ml de proteína total), BSA libre de ácido graso al 1% p/v (Sigma, San Louis, MO, EE.UU.) y 25 l de una mezcla 1:1 de AEA no radioactivo [3H]-AEA (60 Ci mmol-1) (concentración en el ensayo fue 2 M). Sucesivamente, se añadieron 400 l de una mezcla 1:1 (v/v) de metanol:cloroformo a cada muestra y, después de agitación vigorosa, se separaron las fases acuosa y orgánica por centrifugación a 10.000 rpm durante 10 min. Se midió la radiactividad asociada a [3H]-etanolamina (producida por la descomposición catalizada por FAAH de [3H]-AEA) tras la adición de 3 ml de líquido de centelleo Ultima Gold (Perkin Elmer, Waltham, MA, EE.UU.) a 200 l de la fase acuosa (fase superior), usando un contador de centelleo Beckman LS6500. Los resultados se expresaron como % de la actividad de FAAH vs. homogeneizado de cerebro de cerdo tratado sólo con disolvente.
E. Inhibición por monoacilglicerol lipasa (MAGL)
[0117] La actividad de MAGL se evaluó usando el Kit de ensayo de cribado de inhibidores de monoacilglicerol lipasa (Cayman Chemicals, MI, US) y el procedimiento experimental se llevó a cabo según el protocolo del kit. Brevemente, se añadieron 10 l de compuestos de prueba a diferentes concentraciones (intervalo 0,1-20 M) a 150 l de tampón de ensayo, 10 l de MAGL recombinante humana y 10 l de araquidonoil-1-tio-glicerol (150 M en el ensayo). La placa se incubó a temperatura ambiente durante 5 min, después se añadieron 10 l de DTNB (ácido 5,5'-ditiobis-(2nitrobenzoico), reactivo de Ellman) a cada pocillo. La placa se agitó durante 10 segundos y la absorbancia se midió a 415 nm utilizando un espectrofluorímetro Genius Pro (Tecan, Grödig, Austria). La actividad enzimática inicial del 100% se calculó usando disolvente en lugar de compuestos de prueba, mientras que el nivel base se midió sin la enzima recombinante humana. El blanco se sustrajo de cada valor y los resultados se expresaron como % de la actividad enzimática inicial.
Análisis estadístico
[0118] Cada experimento se llevó a cabo por triplicado y los resultados se expresan como valores promedio de al menos tres experimentos independientes ± error estándar de la media (SEM). La significación estadística de los datos se evaluó mediante la prueba t de Student para datos no apareados. P <0,05 se tomó como resultados significativos.
[0119] Los resultados obtenidos aplicando ensayos biológicos A a D se muestran en la Tabla 2 a continuación.
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[0126]
Crema
Compuesto 1
1,00
Alcohol cetoestearílico
7,00
Macrogol-6-cetoestearil éter
1,50
Macrogol-25-cetoestearil éter
1,50
Parafina líquida
12,00
Propilenglicol
8,00
Metilparabeno
0,15
Etilparabeno
0,08
Butilhidroxitolueno
0,04
Edetato disódico
0,05
Agua
68,68
Ejemplo de composición 2 [0127]
Gel
Compuesto 9
0,50
Etanol
15,00
Aceite de ricino hidrogenado polioxil 40
1,00
Butilhidroxitolueno
0,04
Edetato disódico
0,05
Carbómero
0,50
Trietanolamina
0,70
Agua
82,21
Aplicación industrial – Utilidad
10 [0128] Los resultados anteriores muestran claramente los efectos técnicos mejorados proporcionados por los compuestos de dodeca-2E,4E-dieno amida de la presente invención. Sorprendentemente, se ha descubierto por los presentes inventores que estos compuestos son adecuados como principios activos en composiciones farmacéuticas y cosméticas, preferiblemente agentes dermatológicos. Además, los compuestos han demostrado ser
15 eficaces en el tratamiento y/o prevención de varias enfermedades y afecciones incluyendo, pero sin limitación, inflamación, irritación, picor, prurito, dolor, edema, y/o afecciones proalérgicas o alérgicas, en particular cuando se aplican tópicamente a la piel o mucosa en forma de composiciones farmacéuticas o cosméticas que contienen un portador adecuado, preferiblemente un portador apolar. En particular, la inflamación inducida por señales de estrés celular puede atenuarse de manera efectiva por estos compuestos. Además, los compuestos de la invención son
20 eficaces en el tratamiento/prevención de afecciones del crecimiento del pelo (por ejemplo, alopecia, efluvio), trastornos de las glándulas sebáceas (por ejemplo, acné, seborrea), tumores benignos y malignos de la piel, enfermedades hiperproliferativas de la piel (por ejemplo, psoriasis), crecimiento excesivo del cabello (por ejemplo hirsutismo), diferentes formas de dermatitis, afecciones de la piel seca y/o esclerosis sistémica (por ejemplo, esclerodermia). Los compuestos de fórmula (1) son moduladores del sistema endocannabinoide y como tales son
25 útiles en el tratamiento, control o prevención de las enfermedades, trastornos o afecciones antes mencionados que son sensibles a uno o más constituyentes del sistema endocannabinoide incluyendo, pero sin limitación, CB1 y CB2, TRPV1, GPR55, FAAH, monoacilglicerol lipasa (MAGL) o AEAT. Las composiciones y preparaciones farmacéuticas (dermatológicas) que contienen los compuestos de la presente invención son altamente activos, incluso si la cantidad de compuesto activo se reduce en comparación con los compuestos de la técnica anterior, y muestran
30 menos efectos secundarios indeseables.
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