ES2555524T3 - Coadministración de un agente unido a un péptido de interiorización tat con un agente antiinflamatorio - Google Patents

Coadministración de un agente unido a un péptido de interiorización tat con un agente antiinflamatorio Download PDF

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Abstract

Un agente farmacológico unido a un péptido tat para el uso en el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad, en el que se administra un inhibidor de la desgranulación de mastocitos o un agente antihistamínico que inhibe una respuesta inflamatoria debida a la desgranulación de mastocitos inducible por el péptido tat con el agente farmacológico.

Description

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de interiorización se une a biotina o una molécula similar, por las razones discutidas anteriormente. Independientemente de si se usa un agente antiinflamatorio o péptido de interiorización biotinilado en tales métodos, el tratamiento o la profilaxis se puede administrar a sujetos de sexo masculino y femenino. La administración a sujetos de sexo femenino se basa en parte en los resultados descritos en el ejemplo, en el que se descubrió que el tratamiento en un modelo de ictus en ratas fue al menos tan eficaz en los sujetos de sexo femenino como en los de sexo masculino. La viabilidad de administrar un agente farmacológico que inhibe las interacciones entre PSD95 y NMDAR a un sujeto de sexo femenino contrasta con los resultados previos, en los que se descubrió que los inhibidores de nNOS son ineficaces para tratar la enfermedad excitotóxica en sujetos de sexo femenino. Se informó que la administración de los inhibidores de nNOS protege contra los efectos dañinos del ictus en ratas macho, pero incrementó la lesión celular en las ratas hembra en un modelo de MCAO. McCullough et al., Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism, 25: 502-512 (2005).
II. AGENTES FARMACOLÓGICOS
Los péptidos de interiorización se pueden unir a cualquier agente farmacológico para estimular la absorción del agente a través de las membranas celulares, las membranas intracelulares tales como la membrana nuclear, y/o la barrera hematoencefálica. La unión de un péptido de interiorización a un agente farmacológico mejora la biodisponibilidad en el sitio deseado respecto del uso del agente farmacológico solo. El transporte incrementado debido a los péptidos de interiorización unidos puede permitir dosis disminuidas de los agentes farmacológicos, un transporte selectivo eficaz de los agentes farmacológicos hacia un compartimento celular específico, tal como el núcleo, y/o una toxicidad reducida debido al uso de dosis inferiores.
Los péptidos de interiorización son especialmente útiles para los agentes farmacológicos que requieren entrar en las células y/o el núcleo. Los agentes farmacológicos que tienen una biodisponibilidad escasa, dosis elevadas o semividas cortas, o los fármacos neuroactivos que necesitan atravesar la barrera hematoencefálica para ejercer su actividad, son especialmente adecuados para la unión a péptidos de interiorización. Los péptidos son un tipo de agente farmacológico que son susceptibles para la unión de interiorización, por ejemplo por medio del uso de un enlace peptídico que da como resultado un péptido quimérico que comprende una secuencia de aminoácidos derivada del agente farmacológico, y una secuencia de aminoácidos del péptido de interiorización. Los ácidos nucleicos, y las moléculas orgánicas pequeñas (menores de 500 Da) son otros ejemplos de compuestos que se pueden unir a los péptidos de interiorización.
Se proporciona ciertos consejos para la selección de agentes farmacológicos, métodos para las uniones y el uso de los mismos en la bibliografía científica y de patentes relacionada con los péptidos de interiorización, tales como tat (véanse, p.ej., los documentos US 6.316.003 y US 5.804.604). La tabla siguiente enumera los nombres de los agentes farmacológicos (algunos de los cuales son fármacos aprobados), los trastornos en los que son útiles para el tratamiento, si la enfermedad es aguda o crónica, las vías de administración de los fármacos (hasta el grado establecido) y los comentarios sobre los problemas con los fármacos existentes que se pueden superar en parte mediante el transporte mejorado a través de las membranas conferido mediante un péptido de interiorización.
Tabla 1
Agente farmacológico
Enfermedad Aguda/crónica Vía de admin. Comentario Referencia
Fenobarbitol (luminal sódico)
Epilepsia IV / oral Dependencia, problemas de tolerancia, interacciones, efectos secundarios, defectos congénitos Motamedi y Meador (2006) Curr Neurol Neurosci Rep, 6(4): 341-6. Drugs.com
Primidona (miidona, misolina)
Epilepsia Oral Efectos secundarios, interacciones Koristkova, et al (2006) Int J Clin Pharmacol Ther, 44(9): 438-42. Drugs.com
Diazepam (valium)
Ansiedad IP / oral Dependencia, efectos secundarios, interacciones Beard, et al (2003) Health Technol Assess, 7(40): iii, ix-x, 1-111. Drugs.com
Dopamina
Parkinson No puede atravesar la BHE, efectos secundarios Ahlskog (2001) Neurol Clin, 19(3): 579-605. Drugs.com
Levodopa
Parkinson Degradado antes de la BHE, efectos secundarios, semivida = 1,5 hrs Nyholm (2006) Clin Pharmacokinet, 45(2): 109-36. USPTO.gov (patente nº 7160913)
Apomorfina
IP Semivida corta Nyholm (2006) Clin Pharmacokinet, 45(2): 109-36. Drugs.com
Mesilato de tirilazad (Freedox)
Ictus IP Eficacia baja, fase III detenida Hickenbottom y Grotta (1998) Semin Neurol 18(4): 485-92. Strokecenter.org
Ciclosporina (Gengraf)
Inmunosupresión IP Péptido, semivida de 5-18 hr Kees, et al (2006) Ther Drug Monit, 28(3): 312-20. Drugs.com
Vancomicina
Antibiótico IP Péptido, absorción baja, semivida de 4-6 hr de Hoog, et al (2004) Clin Pharmacokinet, 43(7): 417-40. Drugs.com
Lisinopril (Prinivil)
Hipertensión IP / oral Péptido, paso escaso a través de la BHE, semivida de 12 hr Tan, et al (2005) Am J Hypertens, 18(2): 15864. Drugs.com
Azidotimidina (AZT, zidoridina, combivir)
Antiviral Oral Paso escaso a través de la BHE, semivida de 05-3 hr, toxicología hematológica Spitzenberger, et al (2006) J Cereb Blood Flow Metab, 25 de oct., publicación electrónica antes de impresión. Drugs.com
Piracetam
Dolor/ epilepsia No puede atravesar la BHE Loscher y Potschka (2002) J Pharmacol Exp Ther, 301(1): 714. USPTO.gov (patente nº 7157421)
Natrecor (péptido BNP)
Síndrome de descompensación cardio-renal IV Eficacia desconocida Feldman y Sun (2004) Heart Fail Rev, 9(3): 203-8. Clinicaltrials.gov
AVR-118 (péptido)
Tratamiento paliativo del cáncer Subcutáneo Eficacia desconocida, dosis desconocida Clinicaltrials.gov
Oxitocina (péptido)
Trastornos del estado de ánimo IV/IM Interacciones, dosis desconocida Swaab, et al (2005) Ageing Res Rev, 4(2): 141-94. Drugs.com
Pravastatina
MS Oral Eficacia desconocida, Hatanaka (2000) Clin
(Pravachol)
biodisponibilidad baja Pharmacokinet, 39(6): 397-412. Clinicaltrials.gov
Remifentanilo
Dolor, quemazón IV Semivida de 3,5 min, metabolizado por esterasa desconocida Scott y Perry (2005) Drugs, 65(13): 17931823. Clinicaltrials.gov
Neurotensina
Esquizofre- Péptido 13AA, Boules, et al, (2006)
nia,
fácilmente degradado, Peptides, 27(10):
Parkinson, adicción
no puede atravesar la BHE 2523-33.
GDNF (factor neurotrófico derivado de glía)
Parkinson Crónico Intraparenquimal Péptido, no puede atravesar la BHE Grondin, et al (2003) Prog Drug Res, 61: 101-23.
Inhibidores de
VIH 2 Oral Todos los inhibidores -Oldfield y Plosker
proteasas
de proteasas de VIH (2006) Drugs 66(9):
lopinavir -ritonavir
sufren la capacidad 1275-99. -Porter y
-saquinavir
intensa del VIH de Charman (2001) Adv
darunavir
mutar, lo que genera Drug Deliv Rev, 1 de
atazanavir
cepas de VIH oct.; 50 Supl. 1: S127
amprenavir
resistentes a fármacos 47. -Piacenti (2006) Pharmacotherapy 26(8): 1111-33.
Dihidroergotamina
Migraña IV, IM, subc. Las interacciones provocan isquemia periférica, semivida de 9 hr Modi y Lowder (2006) Am Fam Physician 73(1): 72-8.
Sporamax
Antifúngico Oral Finalmente se Wang y Remold
(itaconazol)
desarrolla resistencia al fármaco, insuficiencia cardiaca congestiva en ciertas poblaciones (2006) Cardiol Rev 14(5): 223-6.
Inhibidores de la Proteína Quinasa C
Infarto agudo de miocardio, ictus, isquemia, lesión por reperfusión Publicaciones de pat. de EE.UU. 20050267030, 20060148702, 20060293237, 20050215483, 20040204364, 20040009922
AII-7
Cáncer, cáncer de mama Crónico Molécula peptidomimética que bloquea el dominio intracelular de Erbb2 e incrementa la sensibilidad a taxol Kunz et al, Mol Cancer Res 2006;4(12):983-98
Péptido CRAMP
infección por Salmonella Péptido antimicrobiano intracelular que reduce la replicación de Salmonella Rosenberger, CM. PEAS | 24 de febrero, 2004 | vol. 101 | nº 8 | 2422-2427
Péptido de
Puede El péptido que Vassilev, Science
canales de sodio
reducir los espasmos musculares (epilepsia, piernas inquietas, Parkinson, etc.) corresponde al segmento intracelular corto entre los dominios transmembrana homólogos III y IV de la subunidad alfa del canal de sodio retrasó la inactivación (1988) 241: 1658-6
Aptámero KDI1
Bloquea la señalización de EGFposible antineoplásico Buerger. J. Biol. Chem., Vol. 278, Ejemplar 39, 3761037621, 26 de septiembre, 2003
ARN/terapia
Se pueden usar Turner et al (2007)
génica
péptidos transportadores para introducir ARNs o siARN/ARNi para el tratamiento Blood Cells Mol Dis, 38(1): 1-7.
Una clase de agentes de interés particular inhibe las interacciones entre PSD-95 y uno o más NMDARs. Tales agentes son útiles para reducir los efectos dañinos del ictus y otras afecciones neurológicas mediadas al menos en parte por la excitotoxicidad de NMDAR. Tales agentes incluyen péptidos que tienen una secuencia de aminoácidos 5 que incluye o basada en el motivo PL de un Receptor de NMDA o dominio PDZ de PSD95. Tales péptidos pueden inhibir también las interacciones entre PSD-95 y nNOS y otros receptores de glutamato (p.ej., receptores de kainato
o receptores de AMPA). Los péptidos preferidos inhiben la interacción entre los dominios PDZ 1 y 2 de la proteína de densidad postsináptica-95 (PSD-95) (secuencia de aminoácidos humana proporcionada por Stathakism, Genomics 44(1):71-82 (1997)) y la secuencia PL C-terminal de una o más subunidades del Receptor de NMDA 2 que incluyen 10 la subunidad NR2B del receptor de N-metil-D-aspartato neuronal (Mandich et al., Genomics 22, 216-8 (1994)). NMDAR2B tiene la identificación de GenBank 4099612, 20 aminoácidos C-terminales FNGSSNGHVYEKLSSIESDV (SEQ ID Nº:11) y un motivo PL ESDV (SEQ ID Nº:12). Los péptidos preferidos inhiben las formas humanas de PSD95 y los receptores NMDAR humanos. Sin embargo, la inhibición se puede demostrar también a partir de variantes de especie de las proteínas. A continuación se muestra una lista de receptores de NMDA y de glutamato que se
15 pueden usar:
Tabla 2: Receptores de NMDA Con Secuencias PL
Nombre
I.G. o nº de acc. Secuencia 20mérica C-terminal Secuencia 4mérica C-terminal ¿PL? ID de PL interna
NMDAR1
307302 HPTDITGPLNLSDPSVST VV (SEQ ID Nº:13) STVV (SEQ ID Nº:27) X AA216
NMDAR1-1
292282 HPTDITGPLNLSDPSVST VV (SEQ ID Nº:13) STW (SEQ ID Nº:27) X AA216
NMDAR-4
472845 HPTDITGPLNLSDPSVST VV (SEQ ID Nº:13) STW (SEQ ID Nº:27) X AA216
NMDAR1-3b
2343286 HPTDITGPLNLSDPSVST VV (SEQ ID Nº:13) STVV (SEQ ID Nº:27) X AA216
NMDAR1-4b
2343288 HPTDITGPLNLSDPSVST VV (SEQ ID Nº:13) STVV (SEQ ID Nº:27) X AA216
NMDAR1-2
11038634 RRAIEREEGQLQLCSRH RES (SEQ ID Nº:14) HRES (SEQ ID Nº:28)
NMDAR1-3
11038636 RRAIEREEGQLQLCSRH RES (SEQ ID Nº:14) HRES (SEQ ID Nº:28)
NMDAR2C
6006004 TQGFPGPCTWRRISSLES EV (SEQ ID Nº:15) ESEV (SEQ ID Nº:29) X AA180
NMDAR3
560546 FNGSSNGHVYEKLSSIES DV (SEQ ID Nº:11) ESDV (SEQ ID Nº:12) X AA34.1
NMDAR3A
17530176 AVSRKTELEEYQRTSRT CES (SEQ ID Nº:16) TCES (SEQ ID Nº:30)
NMDAR2B
4099612 FNGSSNGHVYEKLSSIES DV (SEQ ID Nº:11) ESDV (SEQ ID Nº:12) X
NMDAR2A
558748 LNSCSNRRVYKKMPSIE SDV (SEQ ID Nº:17) ESDV (SEQ ID Nº:12) X AA34.2
NMDAR2D
4504130 GGDLGTRRGSAHFSSLE SEV (SEQ ID Nº:18) ESEV (SEQ ID Nº:29) X
Receptor de glutamato delta 2
AF009014 QPTPTLGLNLGNDPDRGTSI (SEQ ID Nº:19) GTSI (SEQ ID Nº:31) X
Receptor de glutamato 1
I28953 MQSIPCMSHSSGMPLGATGL (SEQ ID Nº:20) ATGL (SEQ ID Nº:32) X
Receptor de glutamato 2
L20814 QNFATYKEGYNVYGIESVKI (SEQ ID Nº:21) SVKI (SEQ ID Nº:33) X
Receptor de glutamato 3
AF167332 QNYATYREGYNVYGTESVKI (SEQ ID Nº:22) SVKI (SEQ ID Nº:33) X
Receptor de glutamato 4
U16129 HTGTAIRQSSGLAVIASDLP (SEQ ID Nº:23) SDLP (SEQ ID Nº:34)
Receptor de glutamato 5
U16125 SFTSILTCHQRRTQRKETVA (SEQ ID Nº:24) ETVA (SEQ ID Nº:35) X
Receptor de glutamato 6
U16126 EVINMHTFNDRRLPGKETMA (SEQ ID Nº:25) ETMA (SEQ ID Nº:36) X
Receptor de glutamato 7
U16127 RRLPGKDSMACSTSLAPVFP (SEQ ID Nº:26) PVFP (SEQ ID Nº:37)
Algunos péptidos inhiben las interacciones entre PSD-95 y múltiples subunidades de NMDAR. En tales casos, el uso del péptido no requiere necesariamente la comprensión de las contribuciones respectivas de los diferentes NMDARs a la neurotransmisión excitatoria. Otros péptidos son específicos para un único NMDAR.
5 Los péptidos pueden incluir o basarse en un motivo PL del extremo C-terminal de cualquiera de las subunidades anteriores, y tener una secuencia de aminoácidos que comprende [S/T]-X-[V/L]. Esta secuencia se da preferiblemente en el extremo C-terminal de los péptidos de la invención. Los péptidos preferidos tienen una secuencia de aminoácidos que comprende [E/D/N/Q]-[S/T]-[D/E/Q/N]-[V/L] (SEQ ID Nº:38) en su extremo C-terminal. Los péptidos ejemplares comprenden: ESDV (SEQ ID Nº:12), ESEV (SEQ ID Nº:29), ETDV (SEQ ID Nº:39), ETEV
10 (SEQ ID Nº:40), DTDV (SEQ ID Nº:41), y DTEV (SEQ ID Nº:42) como aminoácidos C-terminales. Dos péptidos especialmente preferidos son KLSSIESDV (SEQ ID Nº:5), y KLSSIETDV (SEQ ID Nº:43). Tales péptidos tienen normalmente 3-25 aminoácidos (sin un péptido de interiorización), longitudes peptídicas de 5-10 aminoácidos, y se prefieren especialmente 9 aminoácidos (también sin un péptido de interiorización). En algunos de tales péptidos, todos los aminoácidos son del extremo C-terminal de un receptor de NMDA (y no incluyen los aminoácidos de un
15 péptido de interiorización).
Otros péptidos que inhiben las interacciones entre PDS95 y NDMARs incluyen los péptidos del dominio PDZ 1 y/o 2 de PSD-95 o un subfragmento de cualquiera de estos que inhibe las interacciones entre PSD-95 y un receptor de NMDA, tal como NMDA 2B. Tales péptidos activos comprenden al menos 50, 60, 70, 80 ó 90 aminoácidos del dominio PDZ 1 y/o dominio PDZ 2 de PSD-95, que se dan dentro de aproximadamente los aminoácidos 65-248 de
20 PSD-95 proporcionados por Stathakism, Genomics 44(1):71-82 (1997) (secuencia humana) o NP_031890.1, GI:6681195 (secuencia de ratón) o las regiones correspondientes de otras variantes de especie.
5
10
15
20
25
30
35
40
La actividad farmacológica adecuada de los péptidos, moléculas peptidomiméticas u otros agentes se puede confirmar, si se desea, mediante el uso del modelo animal descrito en los Ejemplos. Opcionalmente, los péptidos o las moléculas peptidomiméticas se pueden cribar también en función de la capacidad de inhibir las interacciones entre PSD-95 y NMDAR 2B mediante el uso de los ensayos descritos, p.ej., en el documento US 20050059597. Los péptidos útiles tienen en general valores de IC50 de menos de 50 µM, 25 µM, 10 µM, 0,1 µM o 0,01 µM en tal ensayo. Los péptidos preferidos tienen en general un valor de IC50 de entre 0,001-1 µM, y más preferiblemente 0,05-0,5 ó 0,05 a 0,1 µM
Los péptidos tales como los recién descritos se pueden derivatizar opcionalmente (p.ej., acetilar, fosforilar y/o glicosilar) para mejorar la afinidad de unión del inhibidor, para mejorar la capacidad del inhibidor de ser transportado a través de una membrana celular o para mejorar la estabilidad. Como ejemplo específico, para los inhibidores en los que el tercer residuo del extremo C-terminal es S o T, este residuo se puede fosforilar antes de usar el péptido.
Los agentes farmacológicos también incluyen moléculas pequeñas que inhiben las interacciones entre PSD95 y NMDAR 2B, y/u otras interacciones descritas anteriormente. Los inhibidores de moléculas pequeñas adecuados se describen en la Solicitud Internacional pendiente junto con la presente Nº PCT/US2006/062715 y 60/947.892 presentada el 3 de julio de 2007. Estas moléculas se identificaron mediante un cribado in silico de una biblioteca de compuestos en función de la unión a PSD95, y se verificó experimentalmente la unión de los compuestos ejemplares.
Se describen muchos compuestos adecuados en la Sol. Provisional de EE.UU. Nº 60/947.883. Una clase ejemplar de compuestos adecuados son de fórmula:
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en la que R1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en ciclohexilo sustituido con 0-4 R7, fenilo sustituido con 0-4 R7, -(CH2)u-(CHR8R9), un alquilo C1-6 ramificado (isopropilo, isobutilo, 1-isopropil-2-metil-butilo, 1etil-propilo), y -NH-C(O)-(CR10R11)vH;
cada R7 es independientemente un miembro seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6, alcoxi C1-6, C(O)R12, OH, COOH, -NO, indolina N-sustituida y un péptido de translocación de la membrana celular;
cada R8 y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, OH, ciclohexano, ciclopentano, fenilo, fenilo sustituido y ciclopentadieno;
cada R10 y R11 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, ciclohexano, fenilo y un péptido de translocación de la membrana celular;
R12 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6 y arilo; y cada u y v son independientemente de 0 a 20;
en la que uno de R2, R3, R4, R5 y R6 es -COOH, y en la que el resto de R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en F, H, OCH3 y CH3.
Un compuesto es 0620-0057, cuya estructura es:
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III. PÉPTIDOS DE INTERIORIZACIÓN
Los péptidos de interiorización son una clase bien conocida de péptidos relativamente cortos que permiten que muchas proteínas celulares o virales atraviesen las membranas. Los ejemplos incluyen la proteína antennapedia (Bonfanti, Cancer Res. 57, 1442-6 (1997) (y las variantes de la misma), la proteína tat del virus de la inmunodeficiencia humana, la proteína VP22, el producto del gen UL49 del virus herpes simplex de tipo 1, Penetratina, SynB1 y 3, Transportan, Anfipático, gp41NLS, poliArg, y varias toxinas proteicas vegetales y bacterianas, tales como ricina, abrina, modeccina, toxina de la difteria, toxina del cólera, toxina del carbunco, toxinas
termolábiles, y exotoxina A de Pseudomonas aeruginosa (ETA). Se describen otros ejemplos en las siguientes referencias (Temsamani, Drug Discovery Today, 9(23):1012-1019, 2004; De Coupade, Biochem J., 390:407-418, 2005; Saalik Bioconjugate Chem. 15: 1246-1253, 2004; Zhao, Medicinal Research Reviews 24(1):1-12, 2004; Deshayes, Cellular and Molecular Life Sciences 62:1839-49, 2005).
5 Un péptido de interiorización preferido es tat del virus VIH. Un péptido tat informado en trabajos previos comprende o consiste en la secuencia de aminoácidos estándar YGRKKRRQRRR (SEQ ID Nº:2) hallada en la proteína Tat del VIH. Si hay presentes residuos adicionales que flanquean tal motivo tat (además del agente farmacológico), los residuos pueden ser, por ejemplo, aminoácidos naturales que flanquean este segmento de una proteína tat, aminoácidos espaciadores o ligadores de un tipo usado en general para unir dos dominios peptídicos, p.ej., gly (ser)4
10 (SEQ ID Nº:44), TGEKP (SEQ ID Nº:45), GGRRGGGS (SEQ ID Nº:46), o LRQRDGERP (SEQ ID Nº:47) (véase, p.ej., Tang et al. (1996), J. Biol. Chem. 271, 15682-15686; Hennecke et al. (1998), Protein Eng. 11, 405-410)), o pueden ser otros aminoácidos que no reduzcan significativamente la capacidad de conferir la absorción de la variante sin los residuos flanqueantes. Preferiblemente, el número de aminoácidos flanqueantes distintos de un péptido activo no supera diez a cada lado de YGRKKRRQRRR (SEQ ID Nº:2). Un péptido tat adecuado que
15 comprende residuos de aminoácidos adicionales que flanquean el extremo C-terminal de YGRKKRRQRRR (SEQ ID Nº:2) es YGRKKRRQRRRPQ (SEQ ID Nº:48). Sin embargo, preferiblemente, no hay presentes aminoácidos flanqueantes.
Las variantes del péptido tat anterior que tienen una capacidad reducida de unirse a los canales de calcio de tipo N se describen en el documento 60/904507, presentado el 02/03/2007. Tales variantes pueden comprender o consistir 20 en una secuencia de aminoácidos XGRKKRRQRRR (SEQ ID Nº:49), en la que X es un aminoácido distinto de Y o nada (en cuyo caso G es un residuo N-terminal libre). Un péptido tat preferido tiene el residuo Y N-terminal sustituido con F. Así, se prefiere un péptido tat que comprende o que consiste en FGRKKRRQRRR (SEQ ID Nº:3). Otra variante preferida del péptido tat consiste en GRKKRRQRRR (SEQ ID Nº:1). Otros péptidos tat que facilitan la absorción de un agente farmacológico sin inhibir los canales de calcio de tipo N incluyen los presentados en la Tabla
25 3.
Tabla 3
X-FGRKKRRQRRR (F-Tat3) (SEQ ID Nº:3)
X-GKKKKKQKKK (SEQ ID Nº:50)
X-RKKRRQRRR (SEQ ID Nº:51)
X-GAKKRRQRRR (SEQ ID Nº:52)
X-AKKRRQRRR (SEQ ID Nº:53)
X-GRKARRQRRR (SEQ ID Nº:54)
X-RKARRQRRR (SEQ ID Nº:55)
X-GRKKARQRRR (SEQ ID Nº:56)
X-RKKARQRRR (SEQ ID Nº:57)
X-GRKKRRQARR (SEQ ID Nº:58)
X-RKKRRQARR (SEQ ID Nº:59)
X-GRKKRRQRAR (SEQ ID Nº:60)
X-RKKRRQRAR (SEQ ID Nº:61)
X-RRPRRPRRPRR (SEQ ID Nº:62)
X-RRARRARRARR (SEQ ID Nº:63)
X-RRRARRRARR (SEQ ID Nº:64)
X-RRRPRRRPRR (SEQ ID Nº:65)
X-RRPRRPRR (SEQ ID Nº:66)
X-RRARRARR (SEQ ID Nº:67)
X puede representar un extremo aminoterminal libre, uno o más aminoácidos, o un resto conjugado.
Los péptidos de interiorización se pueden unir a agentes farmacológicos mediante métodos convencionales. Por 30 ejemplo, los agentes se pueden unir a los péptidos de interiorización mediante unión química, por ejemplo por medio
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puede incluir cualquier actividad, rasgo, suceso o propiedad asociada a un trastorno determinado, por ejemplo, por medio de estudios estadísticos o epidemiológicos en una población de sujetos. Un sujeto se puede clasificar así como en riesgo de un trastorno incluso si los estudios que identifican los factores de riesgo subyacentes no incluyeron de manera específica al sujeto. Por ejemplo, un sujeto que se somete a cirugía cardiaca tiene riesgo de ataque isquémico cerebral transitorio porque la frecuencia del ataque isquémico cerebral transitorio se incrementa en una población de sujetos que se han sometido a cirugía cardiaca en comparación con una población de sujetos que no se han sometido a ella.
Otros factores de riesgo habituales para el ictus incluyen la edad, antecedentes familiares, sexo, incidencia anterior de ictus, ataque isquémico transitorio o infarto de miocardio, tensión arterial elevada, tabaco, diabetes, arteriopatía de la carótida u otra arteriopatía, fibrilación auricular, otras cardiopatías tales como cardiopatía, insuficiencia cardiaca, cardiomiopatía dilatada, valvulopatía cardiaca y/o defectos cardiacos congénitos; colesterol sanguíneo elevado, y dietas elevadas en grasas saturadas, grasas trans o colesterol.
Los agentes farmacológicos unidos a un péptido de interiorización se administran a pacientes que corren el riesgo de tener una enfermedad, pero que todavía no tienen la enfermedad, en una cantidad, frecuencia y vía suficiente para prevenir, retrasar o inhibir el desarrollo de al menos un signo o síntoma de la enfermedad. Una cantidad profilácticamente eficaz significa una cantidad de agente quimérico suficiente para prevenir, inhibir o retrasar significativamente al menos un signo o síntoma de la enfermedad en una población de pacientes (o modelos animales) que corren el riesgo de tener la enfermedad respecto de los tratados con el agente en comparación con una población de control de pacientes (o modelos animales) que corren el riesgo de tener la enfermedad que no se han tratado con un agente quimérico de la invención. La cantidad también se considera profilácticamente eficaz si un paciente individual tratado consigue un resultado más favorable que el resultado medio en una población de control de pacientes comparables no tratados mediante los métodos de la invención. Un régimen profilácticamente eficaz implica la administración de una dosis profilácticamente eficaz a una frecuencia y por una vía de administración necesaria para llevar a cabo el propósito deseado. Para la profilaxis del ictus en un paciente que corre un riesgo inminente de tener ictus (p.ej., un paciente que se somete a cirugía cardiaca), normalmente es suficiente una única dosis de agente quimérico.
X. COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS, DOSIS, Y VÍAS DE ADMINISTRACIÓN
Los agentes quiméricos de la invención se pueden administrar en forma de una composición farmacéutica. Las composiciones farmacéuticas se fabrican en general en condiciones de GMP. Las composiciones farmacéuticas se pueden proporcionar en una forma farmacéutica unitaria (es decir, la dosis para una única administración). Las composiciones farmacéuticas se pueden fabricar por medio de procesos de mezcla, disolución, granulación, fabricación de grageas, levigación, emulsión, encapsulación, atrapamiento o liofilización convencionales. Por ejemplo, se pueden usar los agentes quiméricos liofilizados de la invención en las formulaciones y composiciones descritas más adelante.
Las composiciones farmacéuticas se pueden formular de manera convencional mediante el uso de uno o más vehículos, diluyentes, excipientes o agentes auxiliares fisiológicamente aceptables que facilitan el procesamiento de los agentes quiméricos hasta preparaciones que se pueden usar farmacéuticamente. La formulación adecuada depende de la vía de administración elegida.
La administración puede ser parenteral, intravenosa, oral, subcutánea, intraarterial, intracraneal, intratecal, intraperitoneal, tópica, intranasal o intramuscular. Se prefiere la administración intravenosa.
Las composiciones farmacéuticas para administración parenteral son preferiblemente estériles y sustancialmente isotónicas. Para inyección, los agentes quiméricos se pueden formular en disoluciones acuosas, preferiblemente en tampones fisiológicamente compatibles tales como disolución de Hank, disolución de Ringer, o solución salina fisiológica o tampón acetato (para reducir las molestias en el sitio de inyección). La disolución puede contener agentes de formulación, tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes.
De manera alternativa, los agentes quiméricos pueden estar en forma de polvo para reconstitución con un vehículo adecuado, p.ej., agua estéril apirógena, antes del uso.
Para la administración transmucosa, se usan agentes penetrantes adecuados para la barrera a penetrar en la formulación. Esta vía de administración se puede usar para administrar los compuestos en la cavidad nasal o para la administración sublingual.
Para la administración oral, los agentes quiméricos se pueden formular con vehículos farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, píldoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, suspensiones espesas, suspensiones y similares, para la ingestión oral por un paciente a tratar. Para las formulaciones sólidas orales tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas y comprimidos, los excipientes adecuados incluyen rellenos tales como carbohidratos, tales como lactosa, sacarosa, manitol y sorbitol; preparaciones de celulosa tales como almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, goma de tragacanto, metil celulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, carboximetilcellulosa sódica, y/o polivinilpirrolidona (PVP); agentes de granulación; y agentes aglutinantes. Si se desea, se pueden añadir agentes disgregantes, tales como polivinilpirrolidona reticulada,
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XII.
MÉTODOS DE CRIBADO
A.
Medida de la Actividad de Interiorización
Las variantes del péptido tat o de otro péptido de interiorización se pueden ensayar por la actividad de transporte en un animal. Los péptidos de interiorización se pueden ensayar solos o cuando están unidos a un agente activo, tal como un péptido activo, p.ej., KLSSIESDV (SEQ ID Nº:5). El péptido de interiorización, opcionalmente unido a un agente activo, tal como un péptido, se marca, preferiblemente con un marcador fluorescente, tal como cloruro de dansilo. El péptido de interiorización se inyecta después de manera periférica en un animal, tal como un ratón. Es adecuada la inyección intraperitoneal o intravenosa, por ejemplo. Alrededor de una hora después de la inyección, los ratones se sacrifican, se perfunden con disolución fijadora (3% de paraformaldehído, 0,25% de glutaraldehído, 10% de sacarosa, 10 U/mL de heparina en solución salina). Después se extraen los cerebros, se congelan y se cortan. Se analiza la fluorescencia en los cortes mediante el uso de un microscopio confocal. La actividad de interiorización se determina a partir de la fluorescencia, opcionalmente respecto de controles positivos y negativos. Un control positivo adecuado es el péptido tat estándar unido al mismo péptido activo (si está presente) como péptido de interiorización a ensayar. Un control negativo adecuado es el péptido activo marcado de manera fluorescente sin unir a un péptido de interiorización. También se puede usar el vehículo sin marcar como control negativo.
Se pueden llevar a cabo experimentos similares en cultivo celular para ensayar variantes de tat o de otro péptido de interiorización (véase el documento US20030050243). Se aplica una variante del péptido tat marcada de manera fluorescente, opcionalmente unida a un péptido activo, a un cultivo neuronal cortical. La absorción se determina mediante el uso de microscopía de fluorescencia a lo largo de varios minutos después de la aplicación. Se puede determinar la absorción incrementada respecto de controles positivos y negativos como se describe para los experimentos de absorción en un animal.
2. Medida de la Actividad en el Tratamiento del Ictus
La actividad de los agentes quiméricos que comprenden un péptido de interiorización unido a un agente se puede ensayar en diversos modelos animales de ictus. En tal modelo, se somete a ratas macho Sprague-Dawley adultas a oclusión de la arteria cerebral media (MCAO) transitoria durante 90 minutos mediante el método de sutura intraluminal (36,37). Se hace ayunar a los animales durante la noche y se les inyecta sulfato de atropina (0,5 mg/kg IP). Después de 10 minutos, se induce la anestesia. Se intuba a las ratas de manera oral, se ventilan mecánicamente, y se paralizan con bromuro de pancuronio (0,6 mg/kg IV). La temperatura corporal se mantiene a 36,5-37,5 °C con una lámpara de calentamiento. Se usan catéteres de polietileno en la arteria y vena femoral para registrar continuamente la tensión arterial y para tomar muestras de sangre para las medidas de gases y de pH. La MCAO transitoria se lleva a cabo durante 90 min introduciendo una sutura de nailon de monofilamento 3-0 revestido de poli-L-lisina (Harvard Apparatus) en el círculo de Willis por medio de la arteria carótida interna, lo que ocluye de manera eficaz la arteria cerebral media. Esto produce un infarto considerable que abarca la corteza cerebral y los ganglios basales. Los animales se tratan con un agente quimérico de ensayo o un control negativo o positivo. El tratamiento puede ser antes o hasta una hora después de inducir la isquemia. Un control negativo puede ser el vehículo. Un control positivo puede ser el péptido Tat-NR2B9c, YGRKKRRQRRRKLSSIESDV (SEQ ID Nº:6), que se ha demostrado previamente que es eficaz. El agente quimérico se administra mediante una única inyección rápida intravenosa 45 min antes de la MCAO (3 nmoles/g). Después de administrar los compuestos a los animales, se determina el volumen de infarto y/o el índice de discapacidad. Los volúmenes de infarto se determinan normalmente 24 hr tras el tratamiento, pero se pueden determinar en un momento posterior tal como 3, 7, 14 ó 60 días. El índice de discapacidad se puede monitorizar a lo largo del tiempo, p.ej., 2 hr tras el tratamiento, 24 hr tras el tratamiento, una semana y un mes tras el tratamiento. Los agentes quiméricos que muestran una reducción estadísticamente significativa del volumen de infarto y/o del índice de discapacidad respecto de los animales de control sin tratar con los compuestos se identifican por tener una actividad útil para poner en práctica los métodos de la invención.
Se pueden llevar a cabo experimentos similares en animales sometidos a isquemia permanente. La isquemia permanente del vaso de la piamadre de la arteria cerebral media se puede llevar a cabo como se describió en Forder et al., Am J Physiol Heart Circ Physiol 288:H1989-H1996 (2005). Brevemente, se introduce una cánula en la ACE derecha con un tubo de polietileno PE 10. El cráneo se expone por medio de una incisión en la línea media, y se hace una ventana craneal de 6 a 8 mm a lo largo de la corteza somatosensorial derecha (2 mm caudal y 5 mm lateral respecto a bregma). Las arterias de la piamadre se visualizan realizando inyecciones rápidas pequeñas (1020 µL) del colorante vital azul violeta patente (10 mMol/L; Sigma) en solución salina normal, en la ACE. Las mismas tres ramas arteriolares de la ACM de la piamadre se cauterizan eléctricamente, y se repiten las inyecciones de colorante para asegurar la interrupción del flujo a través de las arteriolas cauterizadas. La incisión se cierra después y el animal se devuelve a su jaula y se le da acceso libre a alimento y agua. Este modelo de isquemia permanente produce un pequeño infarto muy reproducible limitado a la corteza por debajo de las arterias de la piamadre terminales coaguladas.
La arteria cerebral media izquierda se puede ocluir mediante el método de sutura intraluminal descrito por Longa, Stroke 20, 84-91 (1989). Brevemente, la arteria carótida común izquierda (ACC) se expone por medio de una incisión en el cuello en la línea media y se diseca sin nervios ni fascia circundantes, desde su bifurcación hasta la base del cráneo. Después se aíslan las ramas arteriales occipitales de la arteria carótida externa (ACE), y estas
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