ES2541301T3 - Modulación de acuaporinas con relaxina - Google Patents

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Abstract

Una relaxina farmacéuticamente activa para su uso como un medicamento para el tratamiento de diabetes nefrogénica insípida en un sujeto que lo necesite.

Description

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Además, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de la diabetes insípida nefrogénica (DIN), incluyendo la administración a un sujeto humano de una relaxina farmacéuticamente activa, en una cantidad efectiva para reducir la excreción crónica de orina diluida en el sujeto humano. Como los pacientes con DIN sufren de micción frecuente y abundante, sed excesiva y un sentimiento general de debilidad, la reducción de uno o más de estos síntomas como resultado del tratamiento con relaxina, indicaría una mejoría en este trastorno. Por ejemplo, una reducción en la frecuencia de la micción, una disminución en el volumen de orina de 24 horas, una medición de seguimiento de la osmolaridad de la orina y/o el alivio del paciente de la sed intensa, podrían estar directamente relacionados con una mejoría de la DIN causada por la relaxina. Como tal, la relaxina se administra para mantener una concentración sérica de aproximadamente 1 ng/mL a aproximadamente 1 ng/mL a aproximadamente 100 ng/mL en el sujeto humano. En otra opción, la relaxina se administra con el fin de mantener una concentración sérica de aproximadamente 10 ng/mL en el sujeto humano. En otra opción, la relaxina se administra a una tasa de infusión subcutánea en el rango de aproximadamente 3 µg/kg/día a aproximadamente 150 µg/kg/día. En otra opción más, la relaxina se administra a una tasa de infusión subcutánea en el rango de aproximadamente 30 µg/kg/día. Además, la relaxina se puede administrar crónicamente por varias vías de administración diferentes, incluyendo la inyección subcutánea intermitente o una bomba subcutánea. Particularmente, la relaxina se puede administrar de manera continua durante al menos 24 horas. En un paciente con DIN, una reducción en la excreción de orina asociada con la DIN, se puede medir dentro de un periodo de aproximadamente 24 horas después de establecido el tratamiento con relaxina, en comparación con un tratamiento con un placebo. Alternativamente, una reducción en la excreción de orina diluida asociada con la DIN en el sujeto humano, se puede medir de manera tan temprana como dentro de un periodo de 4 a 6 horas después de establecido el tratamiento con relaxina, en comparación con un tratamiento con un placebo.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para el tratamiento de la diabetes insípida nefrogénica (DIN), que incluye administrarle a un sujeto humano una relaxina farmacéuticamente activa, en una cantidad efectiva para modificar la expresión de acuaporina y la localización celular en tejido renal, en el sujeto humano. En una opción, la acuaporina es la acuaporina-2 (AQP2), acuaporina-3 (AQP3), y/o acuaporina-4 (AQP4).
Breve descripción de las figuras
La presente invención se entiende mejor cuando se lee en conjunto con las figuras que la acompañan, las cuales sirven para ilustrar las modalidades preferidas. Debe entenderse, sin embargo, que la descripción no se limita a las modalidades específicas descritas en las figuras.
La Figura 1 muestra la reducción en la expresión del gen aqp3 en el cuello uterino de ratonas preñadas en la última fase de la gestación, deficientes de relaxina (Rln-/-).
La Figura 2 muestra que la proteína AQP3 está localizada predominantemente en la capa basal de las células epiteliales (véanse las flechas) del cuello uterino murino. Hay un nivel inferior de expresión de proteína AQP3 en ratones Rln-/-, en comparación con ratones de tipo silvestre (Rln+/+).
La Figura 3 muestra que el tratamiento con relaxina incrementa la expresión del gen aqp3 (Figura 3A) y disminuye la expresión del gen aqp5 (Figura 3B) en el cuello uterino de ratones preñadas Rln-/-.
La Figura 4 muestra que el tratamiento con relaxina incrementa la expresión de la proteína AQP3 (véanse las flechas) y disminuye la expresión de la proteína AQP5 (asteriscos) en células epiteliales basales del cuello uterino de ratonas preñadas Rln-/-.
La Figura 5 muestra los efectos del tratamiento con relaxina, sobre la osmolaridad plasmática en ratones macho Rln/-.
La Figura 6 muestra la expresión del receptor de relaxina Rxfp1, por una Reacción en Cadena catalizada por Polimerasa (RCP) cuantitativa, en el riñón de ratones macho (Figura 6A) y ratones hembra (Figura 6B).
La Figura 7 muestra la expresión del receptor de relaxina Rfxp1 en el riñón de ratas macho y hembra. La Figura 7A muestra la proteína RXFP1 en secciones transversales de los túbulos renales en la corteza, de la médula exterior y de la médula interior, por inmunohistoquímica. Las Figuras 7B y 7C muestran la expresión del gen Rxfp1 en las regiones de la corteza y la médula de ratas hembra y macho, por RCP cuantitativa. La Figura 7D muestra la expresión cuantitativa de la proteína en las regiones de corteza y médula, por análisis de inmunoelectrotransferencia tipo Western (Western blot).
La Figura 8A muestra un incremento en la expresión del gen aqp2 en el riñón de ratones macho Rln+/+ tratados con relaxina, en comparación con controles tratados con solución salina (VEH). La β-actina es el control de normalización.
La Figura 8B muestra un incremento moderado en la expresión del gen aqp2 en las papilas de ratones macho Rln-/
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maduración cervical, para permitirle al feto pasar a través del canal durante el parto. La maduración cervical se lleva a cabo mediante una compleja serie de eventos que conducen a la degradación y dispersión de colágeno. La relaxina peptídica ovárica es un factor involucrado en estos procesos, pero las teorías actuales sobre los mecanismos de acción de la relaxina tienen todavía muchas preguntas qué responder. Los solicitantes probaron la nueva hipótesis de que la relaxina incrementa el contenido de agua cervical y la dispersión de fibra colágena, al regular las acuaporinas (AQPs) (véase el Ejemplo 1). Demostraron que la expresión del gen aqp3 se encontró significativamente reducida en el cuello uterino de ratones carentes de relaxina (Rln-/-) al final de la gestación (Figura 1). La proteína AQP3 se localizó predominantemente en células epiteliales basales en el cuello uterino murino y hubo una reducción de AQP3 inmunorreactiva en esta región, en ratones Rln-/-(Figura 1). En un estudio secundario, los ratones Rln-/-en gestación fueron tratadas con relaxina, lo cual dio como resultado un significativo incremento en la expresión del gen aqp3 y una disminución en la expresión del gen aqp5, en comparación con controles tratados con placebo (Figura 3). Los ratones Rln-/-preñadas tratadas con relaxina, presentaron más AQP3 inmunorreactiva en el epitelio basolateral y menos AQP5 inmunorreactiva en las células basales del epitelio, en comparación con controles tratados con placebo (Figura 4). Además, el tratamiento con relaxina incrementó significativamente el peso húmedo cervical y la dispersión de colágena en la MEC estromal. Estos hallazgos demostraron que la relaxina modula la expresión de genes y proteínas acuaporina y podría modular el balance de agua en tejidos reproductivos.
Es probable que la AQP5 sea regulada por cAMP. Se piensa que esto ocurre a través de la activación de la proteína cinasa A (PKA), ya que la inhibición de la PKA bloquea la translocación de AQP5 mediada por cAMP en MLE-12 epitelial pulmonar (Sidhaye et al. (2005) The Journal of Biological Chemistry 280:3590-3596). Como se anotó anteriormente, el tratamiento con relaxina de ratones preñadas Rln-/-disminuyó la expresión de AQP5, en comparación con controles tratados con solución salina. Aquí, los datos recabados por ELISA demostraron que las concentraciones de relaxina fueron más bajas en el sexto día de infusión, pero la menor concentración de relaxina no reduce los efectos inhibitorios de la relaxina sobre la expresión de AQP5. Los solicitantes postulan que la relaxina podría regular la expresión de AQP5 o la translocación, a través de la ruta del cAMP, lo cual involucra la activación de PKA. La relaxina también activa el cAMP de una manera bifásica, mediante la activación de la fosfoinositida-3cinasa (PI3K), la cual es requerida para la segunda oleada (Dessauer & Nguyuen (2005) Annals of the New York Academy of Sciences 1041:272-279). En el cuello uterino, la importancia funcional de la AQP5 en las primeras fases de la gestación, es que permite el flujo de entrada de agua al estroma, y también incrementa la secreción mucosal en las células epiteliales (Anderson et al. (2006) Endocrinology 147:130-140). Los inventores contemplan que la disminución en la expresión de AQP5 en ratones Rln+/+ en la fase final de la gestación, sugiere un efecto inhibitorio causado por la relaxina presente de manera natural.
Otro posible mecanismo para la AQP5 involucra un agente inflamatorio. Se ha sugerido que la maduración cervical es una respuesta inflamatoria causada por los altos niveles de agentes inflamatorios encontrados en el cuello uterino en gestación. La regulación precisa y las interrelaciones de los agentes inflamatorios tales como las citocinas, notablemente la IL-8, o el factor activador plaquetario (PAF), la proteína quimiotáctica de monocitos-1 (MCP-1) y los macrófagos en el cuello uterino, todavía está por determinarse, pero el nivel más alto de factores inflamatorios coincide con la fase activa de la maduración cervical. En términos de la regulación de la AQP5, una posible ruta es la activación de la ruta NF-kB canónica a través del TNF-alfa, que es un factor inflamatorio que se une al TNFR1 para inhibir y/o regular por disminución el ARNm de la AQP5 (en un factor de 2) y la proteína (en un factor de 10) (Towne et al. (2001) The Journal of Biological Chemistry 276:18657-18664). La AQP5 también es regulada por incremento a través de una ruta independiente de ERK, pero sólo durante condiciones hiperosmóticas en células MLE-15 (Hoffert et al. (2000) The Journal of Biological Chemistry 275:9070-9077). Aunque la NF-kB activa múltiples rutas de señalización, tales como la ERK y MEK, el efecto primario sobre la regulación de la AQP5 proviene directamente de las transcripciones de NF-kB. El vínculo aquí es que investigaciones recientes reportaron que en células THP-1 humanas, la relaxina incrementa dos subunidades NF-kB, p50 y p65 (activadores de transcripción) y disminuye la IkB-alfa, que inhibe la translocación de NF-kB en el núcleo (HO et al. (2007) Journal of Leukocyte Biology 81:1303-1310). Sin embargo, este estudio se llevó a cabo para demostrar la inducción de MMP-9 por la relaxina, a través de la ruta NF-kB y, por lo tanto, no es más que un posible mecanismo.
La Relaxina Modula las Acuaporinas para Afectar la Homeostasis de Fluidos
La mayoría de las investigaciones sobre la hormona peptídica relaxina se enfocan en la reproducción en mamíferos, debido a que la hormona es secretada en el ovario en altas concentraciones durante la gestación. Sus funciones clásicas están asociadas con procesos de remodelación tisular que ocurren en la matriz extracelular del cuello uterino y la vagina antes del inicio de la labor en animales. Sin embargo, en la actualidad se ha vuelto evidente que la relaxina desempeña una función importante en el riñón.
Se sabe que ciertos animales desérticos lidian con el problema de la limitada disponibilidad de agua, mediante una variedad de adaptaciones morfológicas, conductuales y fisiológicas. En particular, son capaces de concentrar su orina para prevenir que se pierdan grandes cantidades de agua, cuando se excretan los desechos metabólicos. Se piensa que éste es el mecanismo de conservación de agua más importante del que disponen los vertebrados terrestres, especialmente en ambientes áridos. La conservación del agua ocurre en el conducto colector de la nefrona del riñón. Si la osmolaridad del plasma (es decir, una medición de la concentración de solutos definida como el número de osmoles (Osm) de soluto por litro (L) de solución) se incrementa, estos conductos se vuelven
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Los métodos de la presente invención reducen la acumulación de fluido asociada con el edema. Además, los métodos de la invención reducen la excreción crónica de orina diluida, en pacientes con diabetes insípida nefrogénica (DIN). La cantidad de relaxina, sola o en combinación con otro agente o fármaco, que es adecuada para lograr esto, se considera la dosis terapéuticamente efectiva. El programa de dosificación y las cantidades efectivas para su uso; es decir, el "régimen de dosificación", dependerá de una variedad de factores, incluyendo la etapa de la enfermedad o trastorno, la gravedad de la enfermedad, la gravedad de los efectos secundarios, el estado general de salud del paciente, el estado físico del paciente, la edad y similares. Al calcular el régimen de dosificación para un paciente, también se debe tomar en cuenta la vía de administración. El régimen de dosificación también deberá tomar en cuenta la farmacocinética; es decir, la velocidad de absorción, la biodisponibilidad, el metabolismo, depuración y similares. Con base en estos principios, la relaxina puede utilizarse para el tratamiento del edema y/o la DIN, en individuos afectados por estos trastornos.
La presente invención también proporciona el uso de relaxina en la manufactura de un medicamento para el tratamiento del edema y/o la DIN, en donde el medicamento se prepara específicamente para tratar a los individuos afectados. Además se contempla el uso de la relaxina en la manufactura de un medicamento para el tratamiento del edema y/o la DIN, en donde el paciente previamente ha sido tratado (por ejemplo, unas cuantas horas antes, uno o más días antes, etc.) con un fármaco diferente. En una modalidad, el otro fármaco todavía está activo in vivo en el paciente. En otra modalidad, el otro fármaco ya no es activo in vivo en el paciente.
El estado actual de la técnica le permite al clínico determinar el régimen de dosificación de relaxina para cada paciente individual. Como ejemplo ilustrativo, los lineamientos que se proporcionan a continuación para la relaxina, se pueden utilizar como guía para determinar el régimen de dosificación; es decir, el programa de dosis y los niveles de dosis de formulaciones que contienen relaxina farmacéuticamente activa, administradas cuando se practican los métodos de la presente invención. Como guía general, se espera que la dosis diaria de relaxina humana H1, H2 y/l H3 farmacéuticamente activa (por ejemplo, sintética, recombinante, análoga, agonista, etc.), típicamente sea una cantidad en el rango de aproximadamente 1 a 1000 µg/kg de peso corporal del sujeto, por día. En una modalidad, las dosis de relaxina son de 10, 30, 100 y 250 µg/kg/día. En otra modalidad, estas dosis dan como resultado concentraciones séricas de relaxina de aproximadamente 1, 3, 10, 30, 75 ó 100 ng/mililitro. En una modalidad preferida, la relaxina farmacéuticamente activa o un agonista de la misma se administra a razón de 30 µg/kg/día. En otra modalidad preferida, la relaxina farmacéuticamente efectiva o un agonista de la misma, se administra a razón de aproximadamente 10 a aproximadamente 250 µg/kg/día. En otra modalidad, la administración de relaxina se continúa de tal manera que se mantenga una concentración sérica de relaxina de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 500 ng/mL, más preferiblemente de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 30 ng/mL y más preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 ng/mililitro. Más preferiblemente, la administración de relaxina se continúa para mantener una concentración sérica de relaxina de 10 ng/mL o mayor. Así pues, los métodos de la presente invención incluyen administraciones que dan como resultado estas concentraciones séricas de relaxina. Estas concentraciones de relaxina pueden mejorar o reducir la acumulación de fluido asociada con el edema, incluyendo, pero no limitándose al edema cerebral, edema ocular, edema pulmonar, ascitis, angioedema hereditario, edema periférico y edema sistémico. Además, estas concentraciones de relaxina pueden mejorar o reducir la excreción crónica de orina diluida en la DIN. Dependiendo del sujeto, la administración de relaxina se mantiene por un periodo de tiempo específico o por cuando tiempo sea necesario para alcanzar la estabilidad en el sujeto. Por ejemplo, la duración del tratamiento con relaxina de preferencia se mantiene en un rango de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 96 horas, de preferencia de 8 horas a aproximadamente 72 horas, dependiendo del paciente, y una o más repeticiones opcionales del tratamiento, según sea necesario.
Se pueden administrar dosis únicas o múltiples de formulaciones de relaxina, dependiendo de la dosis y la frecuencia, según sea requerido y tolerado por el paciente que sufre de edema y/o DIN. Las formulaciones deben proporcionar una cantidad suficiente de relaxina para mejorar de manera efectiva la condición. Una formulación farmacéutica típica para administración intravenosa o subcutánea de relaxina, dependerá de la terapia específica. Por ejemplo, la relaxina se puede administrar a un paciente mediante una monoterapia (es decir, sin ningún otro medicamento concomitante) o en una terapia de combinación con otro medicamento. En una modalidad, la relaxina se administra a un paciente diariamente como monoterapia. En otra modalidad, la relaxina se administra a un paciente diariamente como terapia de combinación con otro fármaco. De manera notable, las dosificaciones y frecuencias de relaxina administradas a un paciente, pueden variar dependiendo de la edad, grado de enfermedad, tolerancia al fármaco y medicamentos y trastornos concomitantes.
En algunas modalidades, la relaxina se proporciona en forma de una solución de 1 mg/mL (3.5 mL en frascos de vidrio de 5 mL). El placebo, que es idéntico al diluyente para la relaxina, se proporciona en frascos idénticos. La relaxina o el placebo se pueden administrar por vía intravenosa o subcutánea al paciente, en volúmenes pequeños, utilizando una bomba de jeringa en combinación con solución salina normal, en una configuración en sucesión. Se utilizan tubos y una llave de paso de 3 vías, compatibles y que han sido probados y calificados para su uso con relaxina, para administrar la formulación de relaxina. Las dosis se administran con base en el peso y se ajustan para cada paciente, ajustando la tasa de relaxina administrada, por ejemplo, por la bomba de infusión.
EJEMPLOS
Los siguientes ejemplos específicos pretenden ilustrar la invención y no se deben considerar como limitantes de los
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