ES2539714T3 - Dispersiones sólidas que comprenden un cuerpo amorfo compuesto por un compuesto antitumoral heterocíclico - Google Patents

Abstract

Dispersión sólida que comprende: un cuerpo amorfo compuesto por un compuesto heterocíclico representado por la fórmula 5 general (I): en la que, X representa un átomo de nitrógeno o CH; R1 y R2, ambos o cualquiera de los dos, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un halógeno, un grupo amino, un grupo alquilamino C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo ciano; R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo difluorometilo, un grupo amino, un grupo alquilamino C1-C6, un metilo o un grupo hidroximetilo; R4 y R5 representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6; y R6 representa un morfolino (opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos alquilo C1-C6), un pirrolidinilo (opcionalmente sustituido con un grupo hidroxialquilo C1-C6), un piperidino (opcionalmente sustituido con 1 a 2 átomos de oxígeno, un grupo hidroxilo, un formilo o un grupo alquilo C1-C6), un piperazinilo (opcionalmente sustituido con 1 a 2 átomos de oxígeno, el nitrógeno de la posición 4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en formilo, hidroxilalquilo C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, oxoalquilo C1-C6, carbonilo aromático, bencilcarbonilo y carbamoílo sustituido) o un 1,4-diazepano (opcionalmente sustituido con 1 a 2 átomos de oxígeno, el nitrógeno de la posición 4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en formilo, hidroxialquilo C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, oxoalquilo C1-C6, carbonilo aromático, bencilcarbonilo y carbamoílo sustituido); o un hidrato del mismo, un solvato del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un polímero sólido seleccionado entre hidroxipropil celulosa e hipromelosa, en donde la proporción en masa entre dicho compuesto heterocíclico, el hidrato del mismo; el solvato del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo y dicho polímero sólido es de 1:1 a 1:5.

Description

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DESCRIPCIÓN

Dispersiones sólidas que comprenden un cuerpo amorfo compuesto por un compuesto antitumoral heterocíclico

5 Campo técnico

La presente invención se refiere a una dispersión sólida que comprende un cuerpo amorfo compuesto por un compuesto heterocíclico, a una formulación que comprende la dispersión sólida, y a un método para producir la dispersión sólida.

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Antecedentes de la invención

Los presentes inventores se han centrado en los efectos de un derivado de s-triazina [1,3,5-triazina] y un derivado del pirimidina sustituidos con un anillo de benzimidazol frente a tumores sólidos, y han llevado a cabo

15 investigaciones sobre la síntesis de numerosos compuestos y la relación entre las actividades antitumorales y las estructuras químicas (Documentos de Patente 1, 2, 3, 4 y 5).

Como resultado de esta investigación, los presentes inventores descubrieron que un derivado de s-triazina y un derivado del pirimidina que tienen un sustituyente específico en la posición 2 del anillo de benzimidazol tal como, por

20 ejemplo, 2-(2-difluorometilbenzimidazol)-4,6-dimorfolino-1,3,5-triazina, tienen un efecto especialmente fuerte frente a tumores sólidos y son eficaces como agentes antitumorales (Documentos de Patente 3, 4 y 5).

Además, los presentes inventores descubrieron que estos derivados de s-triazina y pirimidina tienen un efecto inmunosupresor y son eficaces frente a trastornos que responden a inmunosupresores, tales como enfermedades

25 autoinmunes, trasplantes de órganos, enfermedades alérgicas, tumores hematológicos y sepsis (Documento de Patente 6).

Los presentes inventores han continuado realizando investigaciones sobre mejoras para aumentar más la eficacia de estos compuestos heterocíclicos (derivados de s-triazina y pirimidina) como agentes terapéuticos para diversas

30 enfermedades.

Documento de Patente 1: WO 99/05138 Documento de Patente 2: WO 00/43385 Documento de Patente 3: WO 02/088112

35 Documento de Patente 4: WO 2004/037812 Documento de Patente 5: WO 2005/095389 Documento de Patente 6: WO 2006/095906.

Divulgación de la invención

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Problemas a solucionar por la invención

Como resultado de realizar experimentos para mejorar más la eficacia de los derivados de s-triazina y pirimidina y otros compuestos heterocíclicos, resultó evidente que estos son sustancias poco solubles con baja biodisponibilidad.

45 La presente invención implicó la investigación del problema de proporcionar los compuestos heterocíclicos anteriores con una elevada biodisponibilidad.

Medios para solucionar los problemas

50 La presente invención es como se describe en las reivindicaciones anexas.

Los presentes inventores, como resultado de investigaciones concienzudas en un método para mejorar la biodisponibilidad descubrieron por primera vez una forma amorfa de los derivados de s-triazina y pirimidina y un método para la producción de la misma, y revelaron que los cuerpos amorfos y una dispersión sólida que comprende

55 los cuerpos amorfos exhiben una elevada capacidad de absorción y estabilidad, lo que conduce a la realización de la presente invención.

Es decir, la presente invención proporciona una dispersión sólida que comprende un cuerpo amorfo compuesto por un compuesto heterocíclico representado por la fórmula general (I):

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en la que, X representa un átomo de nitrógeno o CH; R1 y R2, ambos o cualquiera de los dos, representan un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un halógeno, un grupo amino, un grupo alquilamino C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo alquilo C1-C6, o un grupo ciano; R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo difluorometilo, un grupo amino, a grupo alquilamino C1-C6, un metilo, o un grupo hidroximetilo; R4 y R5 representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6; y R6 representa un morfolino (opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos alquilo C1-C6), un pirrolidinilo (opcionalmente sustituido con un grupo hidroxialquilo C1-C6), un piperidino (opcionalmente sustituido con 1 a 2 átomos de oxígeno, un grupo hidroxilo, un formilo, o un grupo alquilo C1-C6), un piperazinilo (opcionalmente sustituido con 1 a 2 átomos de oxígeno, el nitrógeno de la posición 4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en formilo, hidroxilalquilo C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, oxoalquilo C1-C6, carbonilo aromático, bencilcarbonilo y carbamoílo sustituido), o un 1,4-diazepano (opcionalmente sustituido con 1 a 2 átomos de oxígeno, el nitrógeno de la posición 4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en formilo, hidroxialquilo C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, oxoalquilo C1-C6, carbonilo aromático, bencilcarbonilo y carbamoílo sustituido); o un hidrato del mismo, un solvato del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un polímero sólido seleccionado entre hidroxipropil celulosa e hipromelosa, en la que la proporción en masa entre dicho compuesto heterocíclico, el hidrato del mismo, el solvato del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo y dicho polímero sólido es de 1:1 a 1:5. Estos cuerpos amorfos, en comparación con los cristales convencionales, exhiben una elevada biodisponibilidad y son por lo tanto especialmente eficaces como preparaciones farmacéuticas.

Además, la presente invención proporciona la dispersión sólida anterior producida mediante un método de secado por pulverización o un método de molienda. Mediante el uso de estos procesos, se puede obtener con certeza la dispersión sólida anterior que comprende un cuerpo amorfo compuesto por el compuesto heterocíclico.

Dado que en la dispersión sólida el cuerpo amorfo anterior existe en un estado incluso más estabilizado, tiene una excelente vida en anaquel, etc., y es útil en aplicaciones clínicas reales.

Mediante el uso de hidroxipropil celulosa o hipromelosa como polímero sólido, la amorfización y la estabilización pueden transcurrir con mayor certeza.

Además, la presente invención proporciona la dispersión sólida anterior, en la que la proporción en masa entre el compuesto heterocíclico, un hidrato del mismo, un solvato del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el polímero sólido es de 1:1 a 1:5. Al preparar la dispersión sólida con la proporción en masa anterior, la amorfización y la estabilización pueden transcurrir con mayor certeza.

Además, la presente invención proporciona la dispersión sólida anterior, en la que la proporción en masa es de 1:2 a 2,5. Al preparar la dispersión sólida con la proporción en masa anterior, la amorfización y la estabilización pueden transcurrir incluso con mayor certeza.

Además, la presente invención proporciona la dispersión sólida anterior, que comprende además un excipiente. Al incluir un excipiente, la conveniencia de la dispersión sólida como preparación farmacéutica, tal como la estabilidad, mejora adicionalmente.

Además, la presente invención proporciona una formulación, que comprende la dispersión sólida anterior y se proporciona en forma de un polvo, un gránulo fino, un gránulo, un comprimido o una cápsula. Al proporcionar la formulación en forma de un polvo, un gránulo fino, un gránulo, un comprimido o una cápsula, la conveniencia de la dispersión sólida como preparación farmacéutica mejora adicionalmente.

Además, la presente invención proporciona un método para producir la dispersión sólida que comprende las etapas de:

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i) disolver hidroxipropil celulosa o hipromelosa y un compuesto heterocíclico representado por la fórmula general (I):

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en la que, X representa un átomo de nitrógeno o CH; R1 y R2, ambos o cualquiera de los dos, representan un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un halógeno, un grupo amino, a grupo alquilamino C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo alquilo C1-C6, o un grupo ciano; R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo difluorometilo, un grupo amino, a grupo alquilamino C1-C6, un metilo, o un grupo hidroximetilo; R4 y R5 representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6; y R6 representa un morfolino (opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos alquilo C1-C6), un pirrolidinilo (opcionalmente sustituido con un grupo hidroxialquilo C1-C6), un piperidino (opcionalmente sustituido con 1 a 2 átomos de oxígeno, un grupo hidroxilo, un formilo, o un grupo alquilo C1-C6), un piperazinilo (opcionalmente sustituido con 1 a 2 átomos de oxígeno, el nitrógeno de la posición 4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en formilo, hidroxilalquilo C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, oxoalquilo C1-C6, carbonilo aromático, bencilcarbonilo y carbamoílo sustituido), un 1,4-diazepano (opcionalmente sustituido con 1 a 2 átomos de oxígeno, el nitrógeno de la posición 4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en formilo, hidroxialquilo C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, oxoalquilo C1-C6, carbonilo aromático, bencilcarbonilo y carbamoílo sustituido); o un hidrato del mismo, un solvato del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en un disolvente para preparar una solución de alimentación; ii) pulverizar la solución de alimentación; y iii) secar la solución de alimentación pulverizada para obtener dicha dispersión sólida.

De acuerdo con este método de producción, es posible producir el cuerpo amorfo anterior con mayor certeza.

Efectos de la invención

La presente invención puede aumentar la biodisponibilidad del compuesto heterocíclico anterior representado por la fórmula general (I), un hidrato del mismo, un solvato del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Breve descripción de las figuras

[Fig. 1] muestra un patrón de distracción de rayos X (XRD) en polvo del cristal del compuesto de ensayo. [Fig. 2] muestra un patrón de distracción de rayos X (XRD) en polvo del compuesto de ensayo amorfizado. (1 Compuesto de ensayo no amorfizado; 2 Compuesto de ensayo:HPC (SSL) = 1:1, secado por pulverización; 3 Compuesto de ensayo:HPC (SSL) = 1:2,5, secado por pulverización; 4 Compuesto de ensayo:HPC (L) = 1:1, secado por pulverización; 5 Compuesto de ensayo:HPC (L) = 1:2,5, secado por pulverización; 6 Compuesto de ensayo:HPMC = 1:2,5, secado por pulverización; 7 Compuesto de ensayo:PVP = 1:1, secado por pulverización; 8 Compuesto de ensayo:PVP = 1:2,5, secado por pulverización; con respecto a los espectros 2 a 8, sus alturas han sido desplazadas para una visualización más sencilla (no existe ningún significado en los valores absolutos)). [Fig. 3] es un gráfico que muestra la concentración sanguínea del compuesto de ensayo en ratas cuando el compuesto se administra a 100 mg/kg. [Fig. 4] son gráficos que muestran la proporción de composición de HPMC con respecto al compuesto de ensayo y la cinética sanguínea del compuesto de ensayo. [Fig. 5] es un gráfico que muestra la concentración sanguínea del compuesto de ensayo cuando la preparación, que no se había sellado y se había almacenado durante un mes a 40 ºC, 75 % de HR, se administró a ratas. [Fig. 6] muestra un patrón de distracción de rayos X (XRD) en polvo del compuesto de ensayo cuando se produjo el cuerpo amorfo compuesto por el compuesto ensayo. [Fig. 7] muestra un patrón de distracción de rayos X (XRD) en polvo del cuerpo amorfo compuesto por el compuesto de ensayo cuando el cuerpo amorfo se había sellado y almacenado durante un mes a 40 ºC (75 % de HR). [Fig. 8] muestra un patrón de distracción de rayos X (XRD) en polvo del cuerpo amorfo compuesto por el compuesto de ensayo cuando el cuerpo amorfo no se había sellado y se había almacenado durante un mes a 40 ºC (75 %de HR).

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[Fig. 9] muestra un patrón de distracción de rayos X (XRD) en polvo de un comprimido de 500 mg que comprende el cuerpo amorfo compuesto por el compuesto de ensayo cuando se produjo el comprimido. [Fig. 10] muestra un patrón de distracción de rayos X (XRD) en polvo de solo un disgregante, un excipiente, y un lubricante. [Fig. 11] muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo del comprimido de 500 mg que comprende el cuerpo amorfo compuesto por el compuesto de ensayo cuando el comprimido se había sellado y almacenado durante 6 meses a 40 ºC (75 % de HR).

Mejores modos para llevar a cabo la invención

Los presentes inventores investigaron mejoras adicionales de la eficacia de compuestos heterocíclicos, tales como 2-(2-difluorometilbenzimidazol)-4,6-dimorfolino-1,3,5-triazina y otros, y han revelado por primera vez que estos compuestos son sustancias poco solubles con baja biodisponibilidad. A continuación, los inventores investigaron el problema de mejorar la capacidad de absorción de estos compuestos heterocíclicos.

Un ejemplo de los medios generales para mejorar la biodisponibilidad de compuestos poco solubles es convertirlos en un derivado soluble y añadir un agente de solubilización tal como un tensioactivo durante la formulación, etc. Los presentes inventores, como resultado de investigaciones concienzudas, descubrieron una forma amorfa de 2-(2difluorometilbenzimidazol)-4,6-dimorfolino-1,3,5-triazina que no se había producido, aislado o identificado, y revelaron, por primera vez, un método para producir un cuerpo amorfo compuesto por el compuesto. Es más, además del hecho de que el cuerpo amorfo exhibe una elevada capacidad de absorción en animales, el cuerpo amorfo ha demostrado tener una buena estabilidad que conduce a la realización de la presente invención.

[Explicación de la terminología]

Las definiciones, significados y ejemplos de todos los símbolos y términos se explicarán como sigue a continuación:

Con respecto a los símbolos de las fórmulas químicas, se definen como sigue a continuación. "C1-C6", a menos que se restrinja, significa un grupo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. "Alquilo C1-C6" puede incluir, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, terc-butilo, n-pentilo, nhexilo y otros grupos alquilo de cadena lineal o ramificada. "Hidroxialquilo C1-C6" significa un grupo en que un grupo hidroxi está unido a cualquiera de los átomos de carbono del grupo definido anteriormente como "alquilo C1-C6". "Oxoalquilo C1-C6" significa un grupo en el que un grupo oxo está unido a cualquiera de los átomos de carbono del grupo definido anteriormente como "alquilo C1-C6". "Alquilamino C1-C6" significa un grupo en el que cualquier átomo del grupo definido anteriormente como "alquilo C1-C6" está unido a un grupo amino. "Alcoxi C1-C6" puede incluir, por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, terc-butoxi, n-pentiloxi, nhexiloxi y otros grupos alcoxi de cadena lineal o ramificada. "Alcoxicarbonilo C1-C6" significa un grupo en el que cualquier átomo del grupo definido anteriormente como "alcoxi C1-C6" está unido a un grupo carbonilo. "Carbonilo aromático" significa un grupo en el que cualquier grupo aromático (por ejemplo, fenilo, tienilo, furilo o similar) está unido a un grupo carbonilo. "Carbamoílo sustituido" significa un grupo carbamoílo sustituido con un grupo alquilo (por ejemplo, el alquilo C1-C6 anterior, etc.) o el grupo aromático anterior, tal como metilcarbamoílo, fenilcarbamoílo, etc.

El "cuerpo amorfo" de la presente realización se refiere a sustancias que no comprenden una verdadera red cristalina, es técnicamente similar a cuerpos vítreos o líquidos amorfos extremadamente viscosos, e incluye cuerpos vítreos y líquidos amorfos viscosos. Este tipo de cuerpo amorfo, como es evidente partir de su definición, se puede identificar claramente cuando se compara con una sustancia cristalina por el ensanchamiento de los espectros específicos cristalinos tales como RMN en estado sólido y los patrones de difracción obtenidos mediante el método de difracción de rayos X (XRD) (en polvo) y otros métodos de difracción así como análisis térmico (calorimetría diferencial de barrido: DSC), etc.

El "método de secado por pulverización" es un método de preparar una solución, suspensión, emulsión o similar (solución de alimentación) de un compuesto en una niebla fina, que se sopla con un viento caliente o similar para obtener un compuesto seco en polvo. La atomización en una niebla se puede denominar "pulverización", y como métodos para la misma se conocen bien la atomización centrífuga que usa un disco rotatorio y la pulverización por presión que usa una boquilla de presión.

El "método de molienda" es un método de uso de métodos conocidos por los expertos en la materia (R.W. Lee et al., Particle Size Reduction in "Water Insoluble Drug Formulation", Rong Liu, Ed., Interpharm Press Co., Denver, CO:473-392 (2000), etc.) para desmenuzar compuestos en forma sólida. La molienda se puede llevar a cabo usando dispositivos conocidos en el campo tales como recipientes de molienda.

"Farmacéuticamente aceptable" se refiere a la propiedad de no exhibir excesiva toxicidad, estímulos, reacciones

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alérgicas, etc., y ser adecuada para usarse en contacto con tejidos humanos y animales, con un margen apropiado de juicio médico.

"Dispersión sólida" se refiere a una composición sólida en la que una sustancia en estado sólido se mezcla uniformemente con otras sustancias en estado sólido. Aunque en la presente realización se usaba favorablemente una dispersión sólida en la que el compuesto heterocíclico de acuerdo con la presente invención está disperso en el polímero sólido, se pueden incluir múltiples sustancias como sustancia en estado sólido, o se pueden incluir componentes no sólidos. Siempre que la composición que se mezcla uniformemente con el compuesto heterocíclico esté en estado sólido, se puede considerar que es una dispersión sólida.

"Temperatura ambiente" o "temperatura ordinaria" significa la temperatura general del aire externo. Aunque representan respectivamente temperaturas de 1 a 40 ºC para la temperatura ambiente y de 15 a 28 ºC para la temperatura ordinaria, no se limitan necesariamente esas temperaturas, y cuando se usan estos términos, "temperatura ambiente" o "temperatura ordinaria" se pueden usar para indicar temperaturas normales.

[Realización]

A continuación, en el presente documento se explicarán las realizaciones de la presente invención. Una realización de la presente invención es una dispersión sólida que comprende un cuerpo amorfo compuesto por un compuesto heterocíclico representado por la fórmula general (I):

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en la que, X representa un átomo de nitrógeno o CH; R1 y F2, ambos o cualquiera de los dos, representan un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un halógeno, un grupo amino, un grupo alquilamino C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo alquilo C1-C6, o un grupo ciano; R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo difluorometilo, un grupo amino, un grupo alquilamino C1-C6, un metilo, o un grupo hidroximetilo; R4 y R5 representan un átomo de hidrógeno

o un grupo alquilo C1-C6; y R6 representa un morfolino (opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos alquilo C1-C6), un pirrolidinilo (opcionalmente sustituido con un grupo hidroxialquilo C1-C6), un piperidino (opcionalmente sustituido con 1 a 2 átomos de oxígeno, un grupo hidroxilo, un formilo, o un grupo alquilo C1-C6), un piperazinilo (opcionalmente sustituido con 1 a 2 átomos de oxígeno, el nitrógeno de la posición 4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en formilo, hidroxilalquilo C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, oxoalquilo C1-C6, carbonilo aromático, bencilcarbonilo y carbamoílo sustituido), o un 1,4-diazepano (opcionalmente sustituido con 1 a 2 átomos de oxígeno, el nitrógeno de la posición 4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en formilo, hidroxialquilo C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, oxoalquilo C1-C6, carbonilo aromático, bencilcarbonilo y carbamoílo sustituido); o un hidrato del mismo, un solvato del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un polímero sólido seleccionado entre hidroxipropil celulosa e hipromelosa, en la que la proporción en masa entre dicho compuesto heterocíclico, el hidrato del mismo, el solvato del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo y dicho polímero sólido es de 1:1 a 1:5.

Además, una realización adicional de la presente invención es una dispersión sólida que comprende un cuerpo amorfo compuesto por un compuesto heterocíclico representado por la fórmula general (II):

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en la que, X representa un átomo de nitrógeno o CH; R1 representa CHnF3-n (n es 1 o 2), un hidroxialquilo C1-C6, o NHR6 (R6 es un átomo de hidrógeno o COR (R es un átomo de hidrógeno, un alquilo C1-C6, o un alcoxi C1-C6)); R2 representa un morfolino (opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos alquilo C1-C6), un tiomorfolino, un piperidino, un pirrolidinilo (opcionalmente sustituido con un hidroxilalquilo C1-C6), un oxazolidinilo (opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos alquilo C1-C6), o tetrahidro-1,4-tiazina-1-oxo-4-ilo; R3 y R4 representan cada uno un átomo de hidrógeno o un alquilo C1-C6; R5 representa un átomo de hidrógeno, un amino o un grupo hidroxilo; o un hidrato del mismo, un solvato del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un polímero sólido seleccionado entre hidroxipropil celulosa e hipromelosa, en la que la proporción en masa entre dicho compuesto heterocíclico, el hidrato del mismo, el solvato del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo y dicho polímero sólido es de 1:1 a

1:5.

Estos cuerpos amorfos, cuando se comparan con las formas cristalinas convencionales, exhiben una buena biodisponibilidad y particularmente una elevada capacidad de absorción intestinal y por lo tanto la dosificación diaria se puede disminuir y estos cuerpos son eficaces como preparaciones farmacéuticas y medicamentos. Además, son especialmente eficaces como formulaciones para administración oral. Además, al disminuir la variabilidad en la absorción entre pacientes, los cuerpos amorfos también pueden contribuir a reducir la variabilidad en la concentración en plasma entre pacientes, y por lo tanto son beneficiosos para la mejora de la exactitud de predicción de un tratamiento y la homogeneización de un tratamiento.

El compuesto heterocíclico de fórmula (I) anterior incluye, pero no se limita a, por ejemplo, los siguientes compuestos:

•

El compuesto heterocíclico anterior en el que R1 o R2 es un grupo hidroxilo.

•

El compuesto heterocíclico anterior en el que R1 o R2 es un grupo hidroxilo, y R3 es un difluorometilo.

•

El compuesto heterocíclico anterior en el que tanto R1 como R2 son átomos de hidrógeno, y R3 es un difluorometilo.

•

El compuesto heterocíclico anterior en el que R6 es 4-acetilpiperazina.

El compuesto heterocíclico de fórmula (II) anterior incluye, pero no se limita a, por ejemplo, los siguientes compuestos:

•

El compuesto heterocíclico anterior en el que R1 es un difluorometilo.

•

El compuesto heterocíclico anterior en el que R1 es un difluorometilo, R2 es un morfolino que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos metilo, R3 y R4 son cada uno un átomo de hidrógeno o un metilo.

•

El compuesto heterocíclico anterior en el que R1 es un difluorometilo, R2 es un morfolino que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos metilo, R3 y R4 son átomos de hidrógeno, y R5 es un amino o un grupo hidroxilo.

•

El compuesto heterocíclico anterior en el que R1 es un hidroximetilo.

•

El compuesto heterocíclico anterior en el que R1 es un hidroximetilo, R2 es un morfolino que está opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos metilo, R3 y R4 son cada uno un átomo de hidrógeno o un metilo.

•

El compuesto heterocíclico anterior en el que R1 es un amino, un formilamino, o un acetilamino.

•

El compuesto heterocíclico anterior en el que R1 es un amino, un formilamino, o un acetilamino, R2 es un morfolino que está opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos metilo, R3 y R4 son cada uno un átomo de hidrógeno.

Además, el compuesto heterocíclico de fórmula (I) o fórmula (II) anteriores incluye, pero no se limita a, por ejemplo, los siguientes compuestos:

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2-(2-difluorometilbenzimidazol-1-il)-4-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-6-morfolinopirimidina

•

2-(2-difluorometilbenzimidazol-1-il)-4,6-dimorfolinopirimidina

•

2-(2-difluorometilbenzimidazol-1-il)-4-morfolino-6-tiomorfolinopirimidina

•

2-(2-difluorometilbenzimidazol-1-il)-4-(trans-2,3-dimetilmorfolino)-6-morfolinopirimidina

•

2-(2-difluorometilbenzimidazol-1-il)-4-(2,2-dimetilmorfolino)-6-morfolinopirimidina

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2-(2-difluorometilbenzimidazol-1-il)-4-(2-metilmorfolino)-6-morfolinopirimidina

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2-(2-difluorometilbenzimidazol-1-il)-4-morfolino-6-[2,2,5(R)-trimetilmorfolino]pirimidina

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2-(2-difluorometilbenzimidazol-1-il)-4-morfolino-6-[2,2,5(S)-trimetilmorfolino]pirimidina

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4-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-2-(2-fluorometilbenzimidazol-1-il)-6-morfolinopirimidina

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2-(2-aminobenzimidazol-1-il)-4-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-6-morfolinopirimidina

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2-(2-aminobenzimidazol-1-il)-4-(trans-2,3-dimetilmorfolino)-6-morfolinopirimidina

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4-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-2-(2-hidroximetilbenzimidazol-1-il)-6-morfolinopirimidina

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4-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-2-(2-hidroximetilbenzimidazol-1-il)-6-piperidinopirimidina

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4-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-2-(2-hidroximetilbenzimidazol-1-il)-6-(2-hidroximetilpirrolidin-1-il)pirimidina

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2-(6-amino-2-difluorometilbenzimidazol-1-il)-4,6-dimorfolinopirimidina

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2-(6-amino-2-difluorometilbenzimidazol-1-il)-4-(cis-2,3-dimetilmorfolino) -6-morfolinopirimidina

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2-(2-difluorometil-5-hidroxibenzimidazol-1-il)-4,6-dimorfolinopirimidina

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2-(2-difluorometil-4-hidroxibenzimidazol-1-il)-4-(2,2-dimetilmorfolino)-6-morfolinopirimidina

•

2-(2,4-diaminobenzimidazol-1-il)-4-(2,2-dimetilmorfolino)-6-morfolinopirimidina

•

2-(2,4-diaminobenzimidazol-1-il)-4,6-dimorfolinopirimidina

•

2-(2-amino-4-hidroxibenzimidazol-1-il)-4-(2,2-dimetilmorfolino)-6-morfolinopirimidina

•

2-(2-difluorometilbenzimidazol-1-il)-4-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazina

•

2-(2-difluorometilbenzimidazol-1-il)-4-(trans-2,3-dimetilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazina

•

2-(2-difluorometilbenzimidazol-1-il)-4-(2,2-dimetilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazina

•

2-(2-difluorometilbenzimidazol-1-il)-4-morfolino-6-tiomorfolino-1,3,5-triazina

•

2-(2-difluorometilbenzimidazol-1-il)-4-(2-metilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazina

•

2-(2-difluorometilbenzimidazol-1-il)-4-(trans-2,5-dimetilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazina

•

2-(2-difluorometilbenzimidazol-1-il)-4,6-dimorfolino-1,3,5-triazina

•

2-(2-difluorometilbenzimidazol-1-il)-4-morfolino-6-[2,2,5(R)-trimetilmorfolino]-1,3,5-triazina

•

2-(2-difluorometilbenzimidazol-1-il)-4-morfolino-6-(tetrahidro-1,4-tiazin-1-oxo-4-il)-1,3,5-triazina

•

2-(2-acetilaminobenzimidazol-1-il)-4,6-dimorfolino-1,3,5-triazina

•

2-(2-acetilaminobenzimidazol-1-il)-4-(trans-2,3-dimetilmorfolino)-6-morfolinopirimidina

•

2-(2-formilaminobenzimidazol-1-il)-4,6-dimorfolino-1,3,5-triazina

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2-(2-propionilaminobenzimidazol-1-il)-4-(trans-2,3-dimetilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazina

•

2-(trans-2,3-dimetilmorfolino)-4-(2-formilaminobenzimidazol-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazina

•

4-(trans-2,3-dimetilmorfolino)-2-(2-formilaminobenzimidazol-1-il)-6-morfolinopirimidina

•

2-(cis-2,6-dimetilmorfolino)-4-(2-formilaminobenzimidazol-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazina

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2-(2-metoxicarbonilaminobenzimidazol-1-il)-4,6-dimorfolino-1,3,5-triazina

•

2-(2-aminobenzimidazol-1-il)-4,6-dimorfolino-1,3,5-triazina

•

2-(2-aminobenzimidazol-1-il)-4-(trans-2,3-dimetilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazina

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2-(2-aminobenzimidazol-1-il)-4-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-6-piperidino-1,3,5-triazina

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2-(2-difluorometilbenzimidazol-1-il)-4-morfolino-6-piperidino-1,3,5-triazina

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2-(2-difluorometilbenzimidazol-1-il)-4-(trans-2,3-dimetilmorfolino)-6-(2-hidroximetilpirrolidin-1-il)-1,3,5-triazina

•

2-(6-amino-2-difluorometilbenzimidazol-1-il)-4-(2,2-dimetilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazina

•

2-(6-amino-2-difluorometilbenzimidazol-1-il)-4-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazina

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2-(4-amino-2-difluorometilbenzimidazol-1-il)-4,6-dimorfolino-1,3,5-triazina

•

2-(2-difluorometil-5-hidroxibenzimidazol-1-il)-4-(2,3-cis-dimetilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazina

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2-(2-difluorometil-6-hidroxibenzimidazol-1-il)-4-(2,2-dimetilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazina

•

2-(2-difluorometil-5-hidroxibenzimidazol-1-il)-4-(2,2-dimetiloxazolidin-3-il)-6-morfolino-1,3,5-triazina

•

2-(2-difluorometil-4-hidroxibenzimidazol-1-il)-4,6-dimorfolino-1,3,5-triazina

•

2-(2-difluorometil-4-hidroxibenzimidazol-1-il)-4-(2,2-dimetilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazina

•

2-(2,4-diaminobenzimidazol-1-il)-4-(2,2-dimetilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazina

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2-(2,4-diaminobenzimidazol-1-il)-4,6-dimorfolino-1,3,5-triazina

•

2-(2-amino-4-hidroxibenzimidazol-1-il)-4-(2,2-dimetilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazina

Además, entre los compuestos anteriores, 2-(2-difluorometilbenzimidazol-1-il)-4,6-dimorfolino-1,3,5-triazina se denominará el compuesto de ensayo en la presente memoria descriptiva.

Los expertos en la materia deberían poder sintetizar los compuestos heterocíclicos anteriores por combinación de diversas reacciones conocidas (véanse, por ejemplo, los Documentos de Patente 1-6). Por ejemplo, se puede sintetizar 2-(2-difluorometilbenzimidazol-1-il)-4,6-dimorfolino-1,3,5-triazina siguiendo los métodos descritos en los ejemplos del Documento de Patente 3.

Cuando los compuestos heterocíclicos anteriores tienen un átomo de carbono asimétrico en su estructura, también se incluyen los isómeros derivados de los átomos de carbono asimétricos y las mezclas de los mismos (forma racémica).

Además, los compuestos heterocíclicos anteriores pueden tomar la forma de un hidrato, un solvato o una sal de adición de ácido como sal farmacéuticamente aceptable, etc.

Un solvato apropiado puede incluir, por ejemplo, un solvato orgánico tal como un solvato de dimetilsulfóxido, un solvato de dimetilamida, y un solvato de alcohol tal como un solvato de etanol, un solvato de metanol, y un solvato

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de alcohol n-propílico. Una sal de adición de ácido apropiada puede incluir una sal de ácido inorgánico, por ejemplo, un clorhidrato, un sulfato, un bromhidrato, un nitrato, y un fosfato etc.; y una sal orgánica, por ejemplo, un acetato, un oxalato, un propionato, un glicolato, un lactato, un piruvato, un malonato, un succinato, un maleato, un fumarato, un malato, un tartrato, un citrato, un benzoato, un cinamato, un metanosulfonato, un bencenosulfonato, un ptoluenosulfonato y un salicilato etc.

Aunque se conoce que numerosos cuerpos amorfos cristalizan rápidamente y tienen una mala estabilidad se hace evidente que el cuerpo amorfo usado en la presente invención no cristaliza o se descompone fácilmente y es un cuerpo amorfo estable. Dado que el cuerpo amorfo es superior en su estabilidad y tiene una mayor biodisponibilidad que una preparación farmacéutica cristalina, también es útil en la fabricación y suministro de sustancias mantenidas con una cierta calidad como medicamentos, así como los usos de las mismas.

Aunque los cuerpos amorfos anteriores se pueden identificar usando técnicas conocidas tales como calorimetría diferencial de barrido (DSC), RMN en estado sólido y difracción de rayos X (XRD), las técnicas no se restringen, y se puede usar cualquier técnica capaz de verificar las formas amorfas para identificar los cuerpos amorfos.

Cuando se usa XRD, a diferencia de una forma cristalina que muestra un espectro que contiene picos agudos, un cuerpo amorfo muestra un espectro que contiene picos relativamente anchos y débiles (picos anchos) con respecto a la anchura del espectro de línea base, y por lo tanto es posible distinguir las formas fácilmente. A modo de ejemplo, es posible distinguir la forma cristalina y la forma amorfa de 2-(2-difluorometilbenzimidazol)-4,6-dimorfolino1,3,5-triazina mediante la presencia de picos característicos de distinción con ángulos de difracción 2θ = 5 a 14, y particularmente 2θ =7 a 10.

Cuando se lleva a cabo calorimetría diferencial de barrido, se pueden usar diversos gráficos de registro de la temperatura por DSC incluyendo Calorimetría Diferencial de Barrido a TA, nitrógeno gaseoso como gas de purga, una velocidad de aumento de temperatura de 5 ºC/min, otros dispositivos y condiciones, etc. En general, un cuerpo cristalino se caracteriza por un pico de fusión endotérmico/endotérmico agudo, y aunque un cuerpo amorfo se puede distinguir por la falta del pico endotérmico específico observado en un cuerpo cristalino, los expertos en la materia podrían identificar la presencia de un cuerpo amorfo a partir de la comparación de los gráficos de registro de temperatura por DSC de un cuerpo cristalino y un cuerpo amorfo.

Aunque el método de producción del cuerpo amorfo anterior no se restringe, se puede producir usando métodos empleados habitualmente para producir cuerpos amorfos tales como el método de liofilización, método de secado por pulverización, método de molienda (molienda con mezcla), método de fluido supercrítico, método de disolvente y método de fusión, etc., y se produce más preferentemente usando el método de secado por pulverización o el método de molienda.

El método de secado por pulverización y el método de molienda se pueden llevar a cabo ambos siguiendo procedimientos habituales. Cuando se usa el método de secado por pulverización, se puede obtener un cuerpo amorfo estabilizado y homogéneo con una buena reproducibilidad y es ventajoso para la producción y el suministro de sustancias mantenidas con una cierta calidad como medicamentos. Además, cuando se usa el método de molienda, se puede llevar a cabo activamente el refinado del grano junto con la amorfización, y es ventajoso para la biodisponibilidad. Para el método de molienda, se puede usar un método de molienda mixto en el que el compuesto se muele con un polímero sólido (fase sólida) o similar. Además, también se pueden incluir métodos para producir una dispersión sólida en los que se procesan un fármaco poco soluble y una base de polímero soluble en agua sin calentamiento mediante un método de molienda mixto (método mecanoquímico) tal como molienda con mezcla mediante una mezcla en un molino de bolas o con rodillos para amorfizar el fármaco poco soluble. Mecanoquímico se refiere a un fenómeno en el que la energía mecánica (comprensión, cizalladura y fricción) produce cambios en las propiedades fisicoquímicas de una sustancia, y se piensa que con este método, varios factores tales como los defectos de red cristalina inducidos por la operación mecánica, los desajustes de red cristalina y el aumento del área superficial específica y la energía superficial podrían mejorar la actividad de una sustancia sólida para estimular la amorfización de un fármaco así como la dispersión del fármaco amorfizado en un vehículo.

El método del disolvente es un método para producir una dispersión sólida disolviendo un fármaco y una base de polímero soluble en agua, que es el vehículo, en un disolvente orgánico que disuelve a ambos y a continuación retirando el disolvente, o disolviendo el fármaco en un disolvente orgánico, dispersándolo en el vehículo, y a continuación retirando el disolvente.

Para el método de fusión, existe un método de obtención de una dispersión sólida usando la depresión del punto de fusión de un fármaco y un vehículo de polímero soluble en agua para calentar y fundir ambas sustancias, y a continuación enfriando, solidificando y moliendo las sustancias fundidas [Chem. Pharm. Bull, 9, 866(1961)], y existe un método de obtención de una dispersión sólida disolviendo con calentamiento un fármaco en un polímero soluble en agua con un punto de fusión relativamente bajo, y a continuación enfriando, solidificando y moliendo la mezcla [Int. J. Pharm, 47, 51(1988)].

Un ejemplo del método de secado por pulverización anterior es, por ejemplo, un método para producir una

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dispersión sólida que comprende las etapas de:

i) disolver hidroxipropil celulosa o hipromelosa y un compuesto heterocíclico representado por la fórmula general (I):

imagen5

en la que, X representa un átomo de nitrógeno o CH; R1 y R2, ambos o cualquiera de los dos, representan un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un halógeno, un grupo amino, un grupo alquilamino C1-C6, un grupo 10 alcoxi C1-C6, un grupo alquilo C1-C6, o un grupo ciano; R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo difluorometilo, un grupo amino, un grupo alquilamino C1-C6, un metilo, o un grupo hidroximetilo; R4 y R5 representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6; y R6 representa un morfolino (opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos alquilo C1-C6), un pirrolidinilo (opcionalmente sustituido con un grupo hidroxialquilo C1-C6), un piperidino (opcionalmente sustituido con 1 a 2 átomos de oxígeno, un grupo hidroxilo, un formilo, o un 15 grupo alquilo C1-C6), un piperazinilo (opcionalmente sustituido con 1 a 2 átomos de oxígeno, el nitrógeno de la posición 4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en formilo, hidroxilalquilo C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, oxoalquilo C1-C6, carbonilo aromático, bencilcarbonilo y carbamoílo sustituido), o un 1,4-diazepano (opcionalmente sustituido con 1 a 2 átomos de oxígeno, el nitrógeno de la posición 4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en formilo,

20 hidroxialquilo C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, oxoalquilo C1-C6, carbonilo aromático, bencilcarbonilo y carbamoílo sustituido); o un hidrato del mismo, un solvato del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en un disolvente para preparar una solución de alimentación; ii) pulverizar la solución de alimentación; y iii) secar la solución de alimentación pulverizada para obtener dicha dispersión sólida.

25 Naturalmente, el compuesto heterocíclico de fórmula (II) también se puede producir mediante el mismo método.

Como disolvente usado en el método de secado por pulverización, aunque se puede usar cualquier disolvente capaz de disolver el compuesto heterocíclico anterior, el hidrato del mismo, el solvato del mismo o la sal farmacéuticamente 30 aceptable del mismo, es preferente un disolvente orgánico. Específicamente, el disolvente puede incluir un alcohol inferior tal como metanol, etanol e isopropanol; una cetona tal como acetona y metil etil cetona; un hidrocarburo halogenado tal como cloruro de metileno, dicloroetano, cloroformo y tetracloruro de carbono; un éter tal como éter dietílico; un disolvente mixto de estos disolventes o similar; sin embargo, el disolvente no se limita a estos. Se puede añadir además a estos disolventes agua purificada o un tampón acuoso. Incluso entre estos disolventes orgánicos, 35 es preferente un disolvente mixto de un alcohol inferior y un hidrocarburo halogenado para los aspectos de la solubilidad y la retirada posterior, y es más preferente un disolvente mixto de metanol o etanol y cloruro de metileno. En cuanto al tampón acuoso, se puede usar un tampón ajustado a un pH deseado que contiene, por ejemplo, ácido cítrico, etilendiamintetraacetato (EDTA) o lauril sulfato sódico (SLS), etc. Además, la solución de alimentación puede contener adicionalmente una base sólida tal como un polímero sólido u otros componentes farmacéuticamente

40 aceptables.

Además, el método de secado por pulverización anterior puede incluir además una etapa de calentamiento de la solución de alimentación, y el calentamiento se puede llevar a cabo cuando se pulveriza la solución de alimentación

o cuando se seca la solución de alimentación pulverizada. La temperatura usada para el calentamiento depende del

45 disolvente de disolución usado o del compuesto contenido en el mismo, y se determina entre las temperaturas que no estimulan la descomposición del compuesto contenido (cuerpo amorfo), o temperaturas inferiores. Por ejemplo, se puede usar una temperatura de al menos 20 ºC o superior, de 30 a 100 ºC, o de 40 a 80 ºC; sin embargo, la temperatura no se limita a estas.

50 Además, cuando se produce el secado, se puede llevar a cabo adicionalmente una reducción de presión. La presión en esta etapa es preferentemente una presión reducida que tiene una presión menor de 1 presión atmosférica

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(1013,25 hPa); sin embargo, la presión no se limita a esta.

El dispositivo para llevar a cabo el método de molienda anterior puede incluir, por ejemplo, un recipiente de molienda, un molino de bolas, y un molino de energía fluida, etc., y los expertos en la materia podrían determinar el dispositivo y las condiciones de molienda (tiempo y temperatura de molienda, etc.) siguiendo procedimientos habituales.

Además, otra realización de la presente invención es una dispersión sólida que comprende el cuerpo amorfo anterior y un polímero sólido farmacéuticamente aceptable. Dado que se encuentra en la dispersión sólida, el cuerpo amorfo compuesto por el compuesto heterocíclico anterior, el hidrato del mismo, el solvato del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo presenta una utilidad estable en almacenamiento y su aplicación clínica real es mejor.

Este tipo de dispersión sólida se puede preparar siguiendo procedimientos habituales y, aunque no se restringe el método para producir la dispersión sólida, la dispersión sólida se puede obtener preferentemente mediante un método de secado por pulverización en el que un polímero sólido, que es la base sólida, está contenido en la solución de alimentación, o mediante un método de molienda con mezcla.

El polímero sólido usado en la dispersión sólida anterior es una sustancia farmacéuticamente aceptable que no se restringe particularmente siempre que pueda mantener el estado amorfo del compuesto heterocíclico contenido, y se puede usar solo o en forma de una mezcla de dos o más polímeros sólidos. Preferentemente, se usa un polímero sólido soluble en agua o insoluble en agua que es sólido a temperatura ambiente.

El polímero sólido anterior es hipromelosa (HPMC), o hidroxipropil celulosa (HPC).

Aquí, cuando la proporción del polímero sólido es demasiado baja con respecto al compuesto heterocíclico anterior, el hidrato del mismo, el solvato del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, la amorfización se vuelve difícil, y cuando la proporción es elevada, la estabilidad del cuerpo amorfo es mejor, aunque existen casos en que se ve afectada la biodisponibilidad. La proporción en masa del compuesto heterocíclico, el hidrato del mismo, el solvato del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo con respecto al polímero sólido es de 1:1 a 5, y preferentemente de 1:2 a 2,5.

Además, otra realización de la presente invención es una formulación que comprende la dispersión sólida anterior y se proporciona en forma de un polvo, un gránulo fino, un gránulo, un comprimido o una cápsula. Al proporcionar la formulación en forma de un polvo, un gránulo fino, un gránulo, un comprimido o una cápsula, mejora más la idoneidad de la dispersión como formulación para administración oral. Una de las realizaciones preferentes es una dispersión sólida o una formulación, particularmente una formulación para administración oral, que comprende un excipiente.

La dispersión sólida y la formulación de la presente invención se pueden administrar por vía oral o parenteral y se pueden usar adecuadamente un polvo, un gránulo fino, un gránulo, un comprimido o una cápsula como formas de dosificación para la administración oral. Además, se puede usar adecuadamente un supositorio como forma de dosificación para la administración parenteral. Además, la dispersión sólida y la formulación de la presente invención también pueden estar dispersas con antelación en una solución farmacéuticamente aceptable y se usan como formulación líquida y, en este caso, se pueden usar en forma de un jarabe o una formulación inyectable para la administración parenteral (incluyendo formas liofilizadas para inyección que se disuelven cuando se usan). Además, es posible prepararlas como una formulación de liposomas. En la preparación de estas formas de dosificación, se pueden usar un colorante, edulcorante, agente aromatizante, diluyente, excipiente, agente de unión, lubricante, disgregante, agente de ablandamiento, agente de suspensión, agente de emulsión, conservante, antioxidante, tensioactivo, agente estabilizante, agente de ajuste del pH, y agente de dispersión usados habitualmente. Además, dependiendo de las condiciones de uso, se puede aplicar además a estas formas de dosificación un revestimiento funcional tal como un revestimiento entérico. Cada una de estas formas de dosificación se puede preparar siguiendo procedimientos habituales y se pueden preparar de forma aséptica.

Por ejemplo, el disgregante puede ser goma arábiga, un almidón (almidón de maíz, almidón de patata, almirante trigo, almidón de arroz, etc.), goma de agar, tragacanto, celulosa cristalina, hidroxipropil celulosa de baja sustitución, croscarmelosa sódica, carmelosa de calcio, carmelosa sódica, y carboximetil almidón sódico, etc.

Además, el excipiente puede ser una celulosa cristalina, un azúcar (glucosa, sacarosa, lactosa, D-manitol, y Dsorbitol, etc.), un almidón (almidón de maíz, almidón de patata, almidón de trigo y almidón de arroz), silicato de magnesio, hidrogenofosfato sódico, hidrogenofosfato de calcio y talco, etc.

El lubricante puede ser cera de carnauba, un aceite hidrogenado, estearato de magnesio, estearato de calcio, hidrogenofosfato sódico, hidrogenofosfato de calcio y cera de abeja blanqueada, etc.

Además, la dispersión sólida o la formulación de la presente invención puede comprender parcialmente la forma

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cristalina del compuesto heterocíclico anterior, el hidrato del mismo, el solvato del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Es preferente, aunque no limitante, que el compuesto heterocíclico anterior, el hidrato del mismo, el solvato del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo exista al menos en un 75 % en la forma amorfa en la dispersión sólida o la formulación. Es más preferente que esta cantidad sea al menos un 90 %, 95 % o 99 %. Lo más preferente es que el compuesto heterocíclico anterior, el hidrato del mismo, el solvato del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo esté en un 100 % en la forma amorfa en la dispersión sólida

o la formulación. La proporción del cuerpo amorfo presente se puede determinar, por ejemplo, por comparación de los espectros de RMN en estado sólido, etc., de un cuerpo cristalino y un cuerpo amorfo, etc.

Cuando la dispersión sólida y la formulación de la presente invención se aplican a un mamífero, especialmente a un ser humano, se puede usar cualquier forma de dosificación adecuada para la vía deseada de suministro y, aunque es posible suministrarlas por otra vía, por ejemplo, vías tales como oral, cutánea, intracutánea, intrabronquial, intranasal, intravenosa, intramuscular, subcutánea, parenteral, intraperitoneal, intranasal, vaginal, rectal, sublingual, intracraneal, intradural e intratraqueal, es preferente la administración oral.

La dosificación farmacéuticamente eficaz de la dispersión sólida y la formulación de la presente invención puede variar dependiendo del compuesto, el formato de suministro, la gravedad de la enfermedad tratar y otros componentes. Se puede suministrar diariamente en dosis divididas (por ejemplo, una dosis de un día dividida en el 2 a 4 dosis), o se puede suministrar en una dosis única. Además, el suministro puede ser diario, semanal, o mensual.

Los trastornos diana de la dispersión sólida y la formulación de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, tumores sólidos que incluyen sarcomas y carcinomas tales como cáncer de pulmón microcítico, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de colon, cáncer de próstata, cáncer de piel, melanoma, osteosarcoma, cáncer de hígado, carcinoma hepatocelular, cáncer de riñón, tumor de nervios, osteosarcoma, cáncer de cuello uterino, cáncer de endometrio, cáncer de mama y cáncer de ovario, etc.; y neoplasias hematológicas tales como fibrosis, linfoma maligno, mieloma múltiple, leucemia crónica, leucemia aguda, leucemia mieloide, etc.

Además, la dispersión sólida y la formulación de la presente invención se pueden usar para enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, y síndrome de Sjögren, etc.; disfunciones de órganos que acompañan a enfermedades autoinmunes tales como uveítis, glomerulonefritis, tiroiditis, pancreatitis y destrucción ósea, etc.; respuesta de rechazo durante trasplante de tejido y enfermedad de injerto contra huésped durante trasplante de médula ósea; enfermedades inflamatorias del intestino tales como colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn; enfermedades de la piel inflamatorias o alérgicas tales como psoriasis y dermatitis atópica; enfermedades respiratorias inflamatorias o alérgicas tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica y asma; conjuntivitis y rinitis alérgica; neoplasias hematológicas que se originan en células del sistema inmune tales como linfoma B, linfoma T y leucemia mieloide; enfermedades inducidas por infección de bacterias gram negativas o coronavirus tales como sepsis, síndrome respiratorio agudo grave y hepatitis fulminante.

Se puede determinar un régimen de dosificación apropiado basándose en el conocimiento habitual en la técnica, la información proporcionada por la presente memoria descriptiva y la experiencia con respecto a cada sujeto a tratar. Habitualmente, es preferente que la dispersión sólida y la formulación del cuerpo amorfo de la presente invención se administren con una concentración que produzca resultados eficaces sin inducir efectos secundarios peligrosos o adversos.

A modo de ejemplo, cuando se usa en forma de una formulación oral, la dosis del ingrediente eficaz difiere dependiendo de los síntomas, edad y peso corporal, etc., del paciente; sin embargo, para un adulto con un peso corporal de 60 kg, la dosis diaria de 10 a 500 mg se puede separar y administrar en 2 a 3 administraciones. Además, cuando el objetivo son gotas oculares, inhalación en el pulmón o la cavidad nasal o inyección en el espacio articular inflamado, la dosificación también diferirá dependiendo de los síntomas del paciente; sin embargo, para un adulto, una dosis de 1 a 100 mg se puede separar y administrar en 2 a 3 administraciones.

Ejemplos

A continuación, en el presente documento se explica de forma específica la presente invención usando ejemplos; sin embargo, cada uno de estos es únicamente un ejemplo y la presente invención no queda limitada a los mismos. Además, a menos que se indique de forma específica, los reactivos, máquinas y dispositivos disponibles en el mercado mencionados en los ejemplos se usaron de acuerdo con las instrucciones del fabricante o procedimientos habituales.

Además, el compuesto de ensayo (2-(2-difluorometilbenzimidazol)-4,6-dimorfolino-1,3,5-triazina) se sintetizó de acuerdo con el método que se describe en los ejemplos del Documento de Patente 3.

Los presentes inventores llevaron a cabo el análisis sistemático del compuesto de ensayo (2-(2difluorometilbenzimidazol)-4,6-dimorfolino-1,3,5-triazina), que es uno de los compuestos heterocíclicos de acuerdo con la presente invención preparándolo mediante el uso de un mortero de ágata y suspendiéndolo en una solución acuosa de hidroxipropil celulosa (HPC); sin embargo, fue evidente en el momento que la cinética sanguínea difería

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considerablemente con cada lote de producción. Usando parámetros de cinética sanguínea de fármacos en ratas como indicadores, se llevaron a cabo diversos exámenes con el fin de obtener una fórmula mediante la que se pudiera producir una formulación homogénea con una cinética sanguínea superior.

En general, dado que se conoce que el refinado de grano de un fármaco mejora su biodisponibilidad, se intentó el refinado de grano usando un molino de inyección, un microfluidizador o un molino de agitación. Como resultado, aunque se consiguió el refinado de grano, no se observó ninguna mejora de la biodisponibilidad en los experimentos que usaron ratas.

A continuación, para las mezclas del compuesto de ensayo con HPC o con hipromelosa (HPMC), se intentó la molienda con mezcla mediante mezcla de flujo de aire. Con esta molienda con mezcla, se observó la amorfización parcial del compuesto de ensayo y se observó una mejora en la biodisponibilidad. Además, cuando se investigó el método de secado por pulverización, se observó una amorfización casi completa del compuesto de ensayo, y se observó una mejora drástica en la biodisponibilidad. El contenido de la forma amorfa del compuesto de ensayo correlacionó con la mejora en la capacidad de absorción y se confirmó que la forma amorfa del compuesto ensayo, cuando se comparó con la forma cristalizada, tenía una capacidad de absorción extremadamente elevada.

A continuación, se llevaron a cabo investigaciones adicionales en la forma amorfa del compuesto de ensayo. En general, es difícil que la forma amorfa de ciertos compuestos mantenga el estado amorfizado, y se conoce que la forma amorfa cristaliza gradualmente con el paso del tiempo. Cuando se investigó el cuerpo amorfo compuesto por el compuesto de ensayo preparado mediante el método de secado por pulverización, se hizo evidente que este cuerpo amorfo es estable durante un período de tiempo prolongado a temperatura ordinaria.

Como se ha descrito anteriormente, los presentes inventores descubrieron la forma amorfa del compuesto de ensayo por primera vez y elucidaron el método para producir el cuerpo amorfo. Además, el cuerpo amorfo mejoró el problema de la mala tasa de absorción del compuesto ensayo. Además, el cuerpo amorfo fue estable durante un período de tiempo prolongado a temperatura ordinaria. Basándose en estos descubrimientos, se hizo evidente que la forma amorfa del compuesto de ensayo es extremadamente eficaz como preparación farmacéutica, especialmente como formulación en una forma de dosificación que es propensa a tener problemas de biodisponibilidad tal como una formulación para administración oral.

Los detalles de cada experimento se muestran a continuación.

<Ejemplo 1>

(Preparación de un cuerpo amorfo del compuesto de ensayo mediante un método de secado por pulverización)

Se pusieron 121,6 g de cloruro de metileno y 30,4 g de metanol en un matraz Erlenmeyer de 300 ml de volumen. Se disolvieron el compuesto de ensayo y la HPC en el matraz para preparar una solución del compuesto de ensayo al 5 %. La temperatura de entrada de calor se controló de modo que se mantuviera la temperatura de calor de salida aproximadamente a 60 ºC, y se pulverizó la solución de alimentación mientras se mantenía una presión de pulverización constante. La preparación obtenida se secó a presión reducida durante una noche a temperatura ambiente usando una secadora de vacío de laboratorio.

<Ejemplo 2>

(Preparación de un cuerpo amorfo del compuesto de ensayo mediante un método de secado por pulverización)

Usando el mismo método que en el Ejemplo 1, el proceso se llevó a cabo cambiando HPC por PVP o HPMC. El proceso se llevó a cabo con proporciones de 1:1,5, 1:2,0, 1:2,5 y 1:5 del compuesto de ensayo con respecto a estos polímeros sólidos.

<Ejemplo 3>

(Análisis de un cuerpo amorfo del compuesto de ensayo mediante un método de difracción de rayos X (XRD))

Cuando se analizó un cristal del compuesto de ensayo obtenido mediante procedimientos habituales usando el método de difracción de rayos X en polvo, se observaron varios picos característicos con ángulos de difracción 2θ = 5 a 14, y especialmente con 2θ = 7 a 10, (Fig. 1). Por el contrario, cuando se analizaron las preparaciones obtenidas en los Ejemplos 1 y 2 usando el método de difracción de rayos X (XRD) en polvo, no se observaron los picos con ángulos de difracción característicos para una forma cristalina, y se hizo evidente que el compuesto de ensayo estaba en un estado amorfizado en estas preparaciones (Fig. 2).

<Ejemplo 4>

(Preparación de un cuerpo amorfo del compuesto de ensayo mediante un método de molienda con mezcla)

E11168461

16-06-2015

Se pesaron 0,75 g del compuesto de ensayo y de HPMC y se molieron con mezcla durante 2 horas en una trituradora con agitación de tipo Ishikawa (tipo AGA, Ishikawa Kojo).

<Ejemplo 5> 5 (Preparación de un cuerpo amorfo del compuesto de ensayo mediante un método de molienda con mezcla)

Usando el mismo método que en el Ejemplo 3, la molienda con mezcla se llevó a cabo cambiando HPMC por HPC, PVP o D-manitol. 10 <Ejemplo 6>

(Preparación de un cuerpo amorfo del compuesto de ensayo mediante un método de retirada disolvente)

15 Se pesaron 2,4 g del compuesto de ensayo y 6,0 g de HPC (L) y se disolvieron en 300 ml de cloruro de metileno. El disolvente orgánico se retiró a presión reducida usando un evaporador y se obtuvo una dispersión sólida del compuesto de ensayo.

<Ejemplo 7> 20 (Medida de la concentración sanguínea para cada administración de las muestras de compuesto de ensayo)

Se adquirieron ratas macho SD de 7 semanas de edad en Charles River Laboratories Japan (Inc.), se mantuvieron previamente durante una semana y a continuación se usaron para los experimentos. El ayuno comenzó 16 horas 25 antes de la administración del fármaco, y cada una de las preparaciones obtenidas en los Ejemplos 1, 4 y 5, cuando se usó, se mezcló con agua destilada para preparar una suspensión de 100 mg/5 ml/kg de compuesto de ensayo, que se administró por vía oral. Se extrajo sangre secuencialmente de la vena de la cola usando tubos de extracción de vidrio tratados con heparina de 15 min a 24 o 30 horas después de la administración de estas preparaciones, se centrifugó (3000 rpm, 10 min, 4 ºC) para obtener plasma, y se evaluó la concentración sanguínea del compuesto de

30 ensayo (Fig. 3).

Como resultado, en comparación con la sustancia farmacológica a granel de control en forma cristalina, se observó una alta concentración sanguínea del compuesto de ensayo para todas las preparaciones que contenían el compuesto de ensayo en forma amorfa, y se hizo evidente que estos cuerpos amorfos mejoraron la capacidad de 35 absorción desde el tracto intestinal. En particular, la dispersión sólida obtenida mediante el método de secado por pulverización o el método de molienda con mezcla tiene efectos excelentes, y las dispersiones sólidas producidas mediante el método de secado por pulverización con HPMC demostraron la más alta capacidad de absorción. Además, cuando se evaluaron el área bajo la curva (AUC24) de la concentración sanguínea y la concentración sanguínea máxima (Cmax) hasta 24 horas después de la administración con la proporción de composición entre el

40 compuesto de ensayo y HPMC, los resultados demostraron que fue deseable de 1 a 5 de HPMC frente a 1 del compuesto de ensayo, y de 2 a 2,5 fue la proporción de composición óptima (Fig. 4).

<Ejemplo 8>

45 (Cambios en el estado del cuerpo amorfo del compuesto de ensayo después de un periodo de tiempo prolongado)

Con el fin de investigar los cambios en el estado de un cuerpo amorfo del compuesto de ensayo, se almacenó en ciertas condiciones una dispersión sólida producida mediante el método de secado por pulverización con una proporción de composición de 1:2,5 del compuesto de ensayo con respecto al HPMC, y se analizaron los cambios 50 en el estado del cuerpo amorfo del compuesto de ensayo mediante difracción de rayos X en polvo de forma similar al Ejemplo 3. Los resultados se muestran en la Tabla 1. Como resultado, cuando se almacenó la dispersión sólida en un estado sellado herméticamente en un contenedor de vidrio sellado, no se pudieron identificar los picos en los ángulos de difracción que demuestran la cristalización incluso después de 6 meses de almacenamiento a 25 ºC o 40 ºC, y se hizo evidente que el cuerpo amorfo del compuesto de ensayo es suficientemente estable cuando se usa

55 como preparación farmacéutica.

<Tabla 1>

Temperatura de almacenamiento (ºC)

Condiciones de almacenamiento Periodo de almacenamiento (meses)

0,5

1 3 6

25

Sellado - O O O

40

No sellado (75 % de HR) X X - -

Sellado

O O O O

E11168461

16-06-2015

Temperatura de almacenamiento (ºC)

Condiciones de almacenamiento Periodo de almacenamiento (meses)

0,5

1 3 6

60

Sellado � � - -

O: ningún pico en los ángulos de acción; �: pequeños picos en los ángulos de difracción. X: picos claros en los ángulos de difracción; -: no se pudo medir.

Además, una preparación que se almacenó en un estado no sellado durante un mes a 40 ºC (75 % de HR) con cristalización avanzada del compuesto de ensayo se examinó para determinar su capacidad de absorción usando el mismo experimento que en el Ejemplo 7. Como resultado, la concentración sanguínea en ratas disminuyó al mismo 5 nivel que la administración de la sustancia farmacológica a granel sola antes de la amorfización, y se observó una reducción en la capacidad de absorción (Fig. 5). Basándose en este resultado, se confirmó una vez más que la amorfización mejora la capacidad de absorción. Por otra parte, el XRD del compuesto de ensayo al comienzo del experimento demostró, como en la Fig. 6, que compuesto estaba completamente en la forma amorfa, y el estado amorfo se mantuvo estable incluso después de 1 mes de almacenamiento a 40 ºC (75 % de HR) (Fig. 7). Por el

10 contrario, el presente compuesto de ensayo, que se almacenó en un estado no sellado durante 1 mes a 40 ºC (75 % de HR), se confirmó que tenía picos en 2θ = 7 a 10,0 que son característicos de las formas cristalinas (Fig. 8).

<Ejemplo 9>

15 (Fabricación de un comprimido de 500 mg que comprende un cuerpo amorfo del compuesto de ensayo)

Se mezclaron 175 mg del cuerpo amorfo del compuesto de ensayo, 150 mg de un disgregante (hidroxipropil celulosa de baja sustitución, croscarmelosa sódica y carmelosa de calcio, etc.), 2,5 mg de un lubricante (estearato de calcio y estearato de magnesio, etc.) en una mezcladora de tipo V durante 15 min a temperatura ambiente, y se usó una

20 compactadora de rodillos para llevar a cabo la granulación en seco y obtener gránulos.

Los gránulos obtenidos se seleccionaron para un tamaño de partícula apropiado usando un tamiz, y a estos se añadieron 170 mg de un excipiente (celulosa cristalina, glucosa, sacarosa, D-manitol y D-sorbitol, etc.) y 2,5 mg de un lubricante (estearato de calcio y estearato de magnesio, etc.) y se mezclaron con una mezcladora de tipo V

25 durante 15 min para obtener gránulos para compresión de comprimidos.

Los gránulos para la comprensión de comprimidos se conformaron en comprimidos de 500 mg cada uno usando una prensa de comprimidos rotatoria.

30 Fórmula para la preparación:

Cuerpo amorfo del compuesto de ensayo 175 mg Disgregante 150 mg Excipiente 170 mg Lubricante 5 mg

Se llenó un recipiente de vidrio con los presentes comprimidos, se selló y se evaluó la estabilidad del cuerpo amorfo

35 después de 6 meses de almacenamiento a 40 ºC (75 % de HR). El análisis por XRD cuando se produjeron los comprimidos de 500 mg del cuerpo amorfo del compuesto de ensayo mostró, como en la Fig. 9, que no había ningún pico identificable causado por la cristalización en 2θ = 7 a 10,0 en absoluto, y solo se observaron los picos causados por el disgregante, excipiente y lubricante, como se muestra en la Fig. 10. Dado que los picos en 2θ = 7 a 10,0 no se pudieron identificar en absoluto en XRD después del almacenamiento de 6 meses, se hizo evidente que el

40 compuesto de ensayo en el presente comprimidos se mantuvo estable en la forma amorfa (Fig.11).

Además, la presente invención no está limitada por la dispersión sólida, la formulación y el método de producción de las mismas explicado usando las realizaciones anteriores, que se pretenden desvelar en forma de ejemplos. El alcance técnico de la presente invención está determinado por la enumeración de las reivindicaciones, y es posible

45 que los expertos en la materia realicen diversos cambios de diseño dentro del alcance técnico de la invención que se enumera en las reivindicaciones.

Claims (7)

1. REIVINDICACIONES

   1. Dispersión sólida que comprende: un cuerpo amorfo compuesto por un compuesto heterocíclico representado por la fórmula general (I):

   imagen1

   en la que, X representa un átomo de nitrógeno o CH;

   10 R1 y R2, ambos o cualquiera de los dos, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un halógeno, un grupo amino, un grupo alquilamino C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo ciano; R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo difluorometilo, un grupo amino, un grupo alquilamino C1-C6, un metilo o un grupo hidroximetilo; R4 y R5 representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6; y

   15 R6 representa un morfolino (opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos alquilo C1-C6), un pirrolidinilo (opcionalmente sustituido con un grupo hidroxialquilo C1-C6), un piperidino (opcionalmente sustituido con 1 a 2 átomos de oxígeno, un grupo hidroxilo, un formilo o un grupo alquilo C1-C6), un piperazinilo (opcionalmente sustituido con 1 a 2 átomos de oxígeno, el nitrógeno de la posición 4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en formilo, hidroxilalquilo C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6,

   20 oxoalquilo C1-C6, carbonilo aromático, bencilcarbonilo y carbamoílo sustituido) o un 1,4-diazepano (opcionalmente sustituido con 1 a 2 átomos de oxígeno, el nitrógeno de la posición 4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en formilo, hidroxialquilo C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, oxoalquilo C1-C6, carbonilo aromático, bencilcarbonilo y carbamoílo sustituido); o un hidrato del mismo, un solvato del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y

   25 un polímero sólido seleccionado entre hidroxipropil celulosa e hipromelosa, en donde la proporción en masa entre dicho compuesto heterocíclico, el hidrato del mismo; el solvato del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo y dicho polímero sólido es de 1:1 a 1:5.

   30 2. La dispersión sólida de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el cuerpo amorfo se produce mediante un método de secado por pulverización, un método de molienda con mezcla, un método de fusión o un método de disolvente.

2. 3.

   La dispersión sólida de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicha proporción en masa es de 1:2 a 2,5. 35

3. 4. La dispersión sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende además un excipiente, un disgregante y un lubricante.

4. 5.

   Formulación que comprende la dispersión sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, 40 proporcionada en forma de un polvo, un gránulo fino, un gránulo, un comprimido o una cápsula.

5. 6. Método para producir una dispersión sólida de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende las etapas de:

   i) disolver hidroxipropil celulosa o hipromelosa y un compuesto heterocíclico representado por la fórmula general 45 (I):

   16 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   imagen2

   en la que, X representa un átomo de nitrógeno o CH; R1 y R2, ambos o cualquiera de los dos, representan un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un halógeno, un grupo amino, un grupo alquilamino C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo alquilo C1-C6, o un grupo ciano; R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo difluorometilo, un grupo amino, un grupo alquilamino C1-C6, un metilo o un grupo hidroximetilo; R4 y R5 representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6; y R6 representa un morfolino (opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos alquilo C1-C6), un pirrolidinilo (opcionalmente sustituido con un grupo hidroxialquilo C1-C6), un piperidino (opcionalmente sustituido con 1 a 2 átomos de oxígeno, un grupo hidroxilo, un formilo o un grupo alquilo C1-C6), un piperazinilo (opcionalmente sustituido con 1 a 2 átomos de oxígeno, el nitrógeno de la posición 4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en formilo, hidroxilalquilo C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, oxoalquilo C1-C6, carbonilo aromático, bencilcarbonilo y carbamoílo sustituido) o un 1,4-diazepano (opcionalmente sustituido con 1 a 2 átomos de oxígeno, el nitrógeno de la posición 4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en formilo, hidroxialquilo C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, oxoalquilo C1-C6, carbonilo aromático, bencilcarbonilo y carbamoílo sustituido); o un hidrato del mismo, un solvato del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en un disolvente para preparar una solución de alimentación;

   ii) pulverizar dicha solución de alimentación; y iii) secar la solución de alimentación pulverizada para obtener dicha dispersión sólida.

6. 7.

   La dispersión sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso en el tratamiento de tumores sólidos, sarcomas, carcinomas, neoplasias hematológicas, enfermedades autoinmunes, disfunciones de órganos que acompañan a las enfermedades autoinmunes, respuesta a rechazo, enfermedad de injerto contra huésped, enfermedades inflamatorias del intestino, enfermedades de la piel inflamatorias o alérgicas, enfermedades respiratorias inflamatorias o alérgicas, conjuntivitis y rinitis alérgicas, y enfermedades inducidas por infección de bacterias gram negativas o coronavirus.

7. 8.

   La formulación de acuerdo con la reivindicación 5 para uso en el tratamiento de tumores sólidos, sarcomas, carcinomas, neoplasias hematológicas, enfermedades autoinmunes, disfunciones de órganos que acompañan a las enfermedades autoinmunes, respuesta a rechazo, enfermedad de injerto contra huésped, enfermedades inflamatorias del intestino, enfermedades de la piel inflamatorias o alérgicas, enfermedades respiratorias inflamatorias o alérgicas, conjuntivitis y rinitis alérgicas, y enfermedades inducidas por infección de bacterias gram negativas o coronavirus.

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