ES2525807T3 - Preparation procedure of substituted pyrazole compounds in positions 1, 3, 4 - Google Patents

Abstract

Procedimiento de preparación de compuestos de pirazol sustituidos en las posiciones 1, 3, 4 de la fórmula I, en la que X representa un grupo CX1X2X3, en el que X1, X2 y X3 , independientemente unos de otros, representan hidrógeno, flúor o cloro, pudiendo representar X1 también alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C4 y siendo al menos uno de los restos X1, X2 distinto de hidrógeno, R1 representa metilo y R2 representa un grupo CO2R2a, en el que R2a representa cicloalquilo C5-C6, fenilo dado el caso sustituido o alquilo C1-C6, que dado el caso puede estar sustituido con alcoxi C1-C4, fenilo o cicloalquilo C3-C6, que comprende las etapas siguientes: i) Reacción de un compuesto de la fórmula II con una hidrazona de la fórmula III, presentando en la fórmula II las variables X y R2 los significados indicados para la fórmula I, Y representa oxígeno, un grupo NRy1 o un grupo [NRy2Ry3]+Z-, en el que Ry1, Ry2 y Ry3, independientemente unos de otros, representan alquilo C1-C6, cicloalquilo C5-C6, fenilo dado el caso sustituido o fenil-alquilo C1-C4 dado el caso sustituido, o Ry2 y Ry3, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan un heterociclo de 5 a 8 miembros unido a N, saturado, dado el caso sustituido, que además del átomo de nitrógeno puede presentar también 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S como átomos de anillo, y Z- representa un anión; R3 representa OR3a o un grupo NR3bR3c, en el que R3a, R3b y R3c, independientemente unos de otros, representan alquilo C1-C6, cicloalquilo C5-C6, fenilo dado el caso sustituido o fenil-alquilo C1-C4 dado el caso sustituido, o R3b y R3c, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan un heterociclo de 5 a 8 miembros unido a N, saturado, dado el caso sustituido, que además del átomo de nitrógeno puede presentar también 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S como átomos de anillo, presentando en la fórmula II la variable R1 los significados indicados para la fórmula I.Process for the preparation of pyrazole compounds substituted in positions 1, 3, 4 of the formula I, in which X represents a group CX1X2X3, in which X1, X2 and X3, independently of each other, represent hydrogen, fluorine or chlorine , X1 being able to represent also C1-C6 alkyl or C1-C4 haloalkyl and being at least one of the residues X1, X2 different from hydrogen, R1 represents methyl and R2 represents a group CO2R2a, in which R2a represents C5-C6 cycloalkyl, phenyl optionally substituted or C1-C6 alkyl, which optionally can be substituted with C1-C4 alkoxy, phenyl or C3-C6 cycloalkyl, comprising the following steps: i) Reaction of a compound of formula II with a hydrazone of formula III, with the variables X and R2 presenting in formula II the meanings indicated for formula I, Y represents oxygen, a group NRy1 or a group [NRy2Ry3] + Z-, in which Ry1, Ry2 and Ry3, independently some Others represent C1-C6 alkyl, C5-C6 cycloalkyl, phenyl or optionally substituted or optionally substituted phenyl-C1-C4 alkyl, or Ry2 and Ry3, together with the nitrogen atom to which they are attached, represent a saturated N-linked 5- to 8-membered heterocycle, optionally substituted, which in addition to the nitrogen atom may also have 1 or 2 additional heteroatoms selected from N, O and S as ring atoms, and Z- represents an anion; R3 represents OR3a or a group NR3bR3c, in which R3a, R3b and R3c, independently of each other, represent C1-C6 alkyl, C5-C6 cycloalkyl, optionally substituted phenyl or optionally substituted phenyl-C1-C4 alkyl, or R3b and R3c, together with the nitrogen atom to which they are attached, represent a saturated, optionally substituted, 5 to 8-membered N-linked heterocycle which, in addition to the nitrogen atom, may also have 1 or 2 additional selected heteroatoms. between N, O and S as ring atoms, in formula II the variable R1 having the meanings indicated for formula I.

Description

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DESCRIPCIÓN DESCRIPTION

Procedimiento de preparación de compuestos de pirazol sustituidos en las posiciones 1, 3, 4 Preparation procedure of substituted pyrazole compounds in positions 1, 3, 4

La presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de compuestos de pirazol sustituidos en las posiciones 1, 3, 4 de la fórmula I, The present invention relates to a process for preparing substituted pyrazole compounds in positions 1, 3, 4 of formula I,

imagen1image 1

en la que in which

X representa un grupo CX1X2X3, en el que X represents a CX1X2X3 group, in which

X1, X2 y X3 independientemente unos de otros, representan hidrógeno, flúor o cloro, pudiendo representar X1 X1, X2 and X3 independently of each other, represent hydrogen, fluorine or chlorine, being able to represent X1

también alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C4 y siendo al menos de los restos X1, X2 distinto de also C1-C6 alkyl or C1-C4 haloalkyl and at least of residues X1, X2 being different from

hidrógeno, hydrogen,

R1 representa metilo, y R1 represents methyl, and

R2 representa un grupo CO2R2a, en el que R2 represents a CO2R2a group, in which

R2a R2a

representa cicloalquilo C5-C6, fenilo dado el caso sustituido o alquilo C1-C6, que dado el caso puede estar sustituido con alcoxi C1-C4, fenilo o cicloalquilo C3-C6. represents C5-C6 cycloalkyl, substituted phenyl or C1-C6 alkyl, which may be substituted with C1-C4 alkoxy, phenyl or C3-C6 cycloalkyl.

Los pirazoles de la fórmula general I son productos de partida importantes para una serie de principios activos farmacéuticos y principios activos fitoprotectores, en particular de anilidas de ácido pirazol-4-ilcarboxílico sustituidas en las posiciones 1, 3, tal como se describen, por ejemplo, en los documentos US 5,498,624, EP 545099 A1, EP 589301 A1, WO 92/12970, WO 03/066610, WO 2006/024389, WO 2007/003603, WO 2007/006806. The pyrazoles of the general formula I are important starting products for a series of pharmaceutical active principles and phytoprotective active principles, in particular of pyrazol-4-ylcarboxylic acid anilides substituted at positions 1, 3, as described, for example. , in US 5,498,624, EP 545099 A1, EP 589301 A1, WO 92/12970, WO 03/066610, WO 2006/024389, WO 2007/003603, WO 2007/006806.

La preparación de compuestos de pirazol de la fórmula I sustituidos en las posiciones 1, 3, 4 se realiza normalmente mediante ciclación de compuestos 1,3-difuncionales adecuados con compuestos de hidracina sustituidos o mediante reacción de compuestos 1,3-difuncionales con hidrazina, seguida de una alquilación para introducir el sustituyente en el nitrógeno (posición 1). Una de las desventajas principales en este modo de procedimiento es la deficiencia en la regioselectividad de la ciclación de compuestos 1,3-difuncionales con compuestos de hidracina sustituidos como también la deficiencia en la regioselectividad de la N-alquilación de pirazoles, de modo que en ambos casos, además del compuesto de pirazol sustituido en las posiciones 1, 3, 4 de la fórmula I deseado (isómero 1,3) también se forma el isómero sustitido en las posiciones 1, 4, 5 de la fórmula I' (isómero 1,5). The preparation of pyrazole compounds of the formula I substituted at positions 1, 3, 4 is usually carried out by cyclization of suitable 1,3-difunctional compounds with substituted hydrazine compounds or by reaction of 1,3-difunctional compounds with hydrazine, followed by an alkylation to introduce the substituent into the nitrogen (position 1). One of the main disadvantages in this method of procedure is the deficiency in the regioselectivity of the cyclization of 1,3-difunctional compounds with substituted hydrazine compounds as well as the deficiency in the regioselectivity of the N-alkylation of pyrazoles, so that in both cases, in addition to the substituted pyrazole compound at positions 1, 3, 4 of the desired formula I (isomer 1,3) the substituted isomer is also formed at positions 1, 4, 5 of the formula I '(isomer 1 ,5).

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Isómero 1,3 (I) Isómero 1,5 (I’) Isomer 1.3 (I) Isomer 1.5 (I ’)

Partiendo de que la deficiencia de selectividad tiene como consecuencia pérdidas de rendimiento, a menudo el isómero 1,3 de la fórmula I y el isómero 1,5 de la fórmula I' solo pueden separarse de forma deficiente. Para lograr unas selectividades aceptables, deben llevarse a cabo las reacciones, por lo tanto, a temperaturas bajas, con lo que se aumenta significativamente el gasto en aparatos. Además, tampocoo es la regioselectividad en frío totalmente satisfactoria. On the basis that the selectivity deficiency results in yield losses, often the 1,3 isomer of the formula I and the 1,5 isomer of the formula I 'can only be poorly separated. In order to achieve acceptable selectivities, the reactions must therefore be carried out at low temperatures, thereby significantly increasing the expenditure on apparatus. In addition, neither is cold regioselectivity totally satisfactory.

El documento US 5.498.624, entre otros, describe un procedimiento de preparación de ésteres de ácido (3difluorometil-1-metilpirazol-4-il)carboxílico, en el que se cicla éster de ácido -etoximetilen-4,4-difluoro-3-oxobutírico US 5,498,624, among others, describes a process for preparing esters of (3difluoromethyl-1-methylpyrazol-4-yl) carboxylic acid, in which -ethoxymethylene-4,4-difluoro- acid ester is cycled 3-oxobutyric

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con metilhidrazina para dar el compuesto de pirazol. Por el documento WO 92/12970 se conoce un procedimiento comparativo, en el que se hace reaccionar éster de ácido 4,4-difluoro-3-oxo-butírico sucesivamente con ortoformiato de trietilo y con metilhidrazina, generándose el intermedio éster de ácido etoximetilen-4,4-difluoro-3-oxobutírico. La selectividad con respecto al isómero deseado no es satisfactoria. with methylhydrazine to give the pyrazole compound. From WO 92/12970 a comparative process is known, in which 4,4-difluoro-3-oxo-butyric acid ester is reacted successively with triethyl orthoformate and with methylhydrazine, generating the intermediate ethoxymethylene acid ester 4,4-difluoro-3-oxobutyric. The selectivity with respect to the desired isomer is not satisfactory.

5 Los documentos WO 2003/051820 y WO 2005/042468 describen la ciclación de ésteres de ácido 2-haloacil-3aminoacrílico con alquilhidrazinas para dar ésteres de ácido 1-alquil-3-haloalquilpirazol-4-carboxílico. La selectividad con respecto al isómero deseado no es satisfactoria. 5 WO 2003/051820 and WO 2005/042468 describe the cyclization of esters of 2-haloacyl-3-amino-acrylic acid with alkylhydrazines to give esters of 1-alkyl-3-haloalkylpyrazol-4-carboxylic acid. The selectivity with respect to the desired isomer is not satisfactory.

El documento WO 2008/022777 describe un procedimiento de preparación de ésteres de ácido 3(dihalometil)pirazol-4-carboxílico, en el que sales de amidinio vinílogas, que se pueden obtener mediante reacción WO 2008/022777 describes a process for the preparation of esters of 3 (dihalomethyl) pyrazol-4-carboxylic acid, in which vinidic amidinium salts, which can be obtained by reaction

10 de -(halometil)-difluorometilaminas con acrilatos en presencia de una sal de Lewis, se hacen reaccionar con hidracinas sustituidas. La selectividad con respecto al isómero deseado no es satisfactoria. 10 of - (halomethyl) -difluoromethylamines with acrylates in the presence of a Lewis salt, are reacted with substituted hydrazines. The selectivity with respect to the desired isomer is not satisfactory.

La invención se basa, por lo tanto, en el objetivo de proporcionar un procedimiento de preparación de compuestos de pirazol sustituidos en las posiciones 1, 3, 4 de la fórmula I citada al principio que proporcione el isómero 1,3 de la fórmula I deseado con un rendimiento alto y una buena selectividad. The invention is therefore based on the objective of providing a process for preparing substituted pyrazole compounds at positions 1, 3, 4 of the formula I cited above that provides the 1,3 isomer of the desired formula I With high performance and good selectivity.

15 Se ha hallado, sorprendentemente, que se pueden preparar compuestos de pirazol sustituidos en las posiciones 1, 3, 4 de la fórmula definida al principio de un modo sencillo con un rendimiento alto y una regioselectividad elevada con respecto al isómero 1,3 deseado si se hacen reaccionar compuestos 1,3-difuncionales de la fórmula II descrita en primer lugar con una hidrazona de la fórmula III que se describe más adelante y se trata el producto intermedio formado a este respecto con un ácido en presencia de agua. It has been found, surprisingly, that substituted pyrazole compounds can be prepared at positions 1, 3, 4 of the formula defined at the beginning in a simple manner with high yield and high regioselectivity with respect to the desired 1,3 isomer if 1,3-difunctional compounds of the formula II described first are reacted with a hydrazone of the formula III described below and the intermediate product formed in this respect is treated with an acid in the presence of water.

20 Correspondientemente, la presente invención se refire a un procedimiento de preparación de compuestos de pirazol sustituidos en las posiciones 1, 3 de la fórmula definida al principio, que comprende las etapas siguientes: Correspondingly, the present invention relates to a process for preparing substituted pyrazole compounds in positions 1, 3 of the formula defined at the beginning, which comprises the following steps:

i) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula III con una hidrazona de la fórmula III, i) reacting the compound of the formula III with a hydrazone of the formula III,

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presentando en la fórmula II las variables X y R2 los significados indicados para la fórmula I, presenting in variables II the variables X and R2 the meanings indicated for the formula I,

NRy1 Ry1Ry2 Ry3NRy1 Ry1Ry2 Ry3

25 Y representa oxígeno, un grupo o un grupo [NRy2Ry3]+Z-, en el que , y , independientemente unos de otros, representan alquilo C1-C6, cicloalquilo C5-C6, fenilo dado el caso sustituido o fenil-alquilo C1-C4 dado el caso sustituido, o Ry2 y Ry3, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan un heterociclo de 5 a 8 miembros unido a N, saturado, dado el caso sustituido, que además del átomo de nitrógeno puede presentar también 1 Y represents oxygen, a group or a group [NRy2Ry3] + Z-, in which, and, independently of each other, they represent C1-C6 alkyl, C5-C6 cycloalkyl, substituted phenyl or substituted phenyl-C1- alkyl C4 given the substituted case, or Ry2 and Ry3, together with the nitrogen atom to which they are attached, represent a 5- to 8-membered heterocycle attached to N, saturated, given the substituted case, which in addition to the nitrogen atom can also present one

30 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S como átomos de anillo, y Z-representa un anión; 30 or 2 additional heteroatoms selected from N, O and S as ring atoms, and Z- represents an anion;

R3 representa OR3a o un grupo NR3bR3c, en el que R3a, R3b y R3c, independientemente unos de otros, representan alquilo C1-C6, cicloalquilo C5-C6, fenilo dado el caso sustituido o fenil-alquilo C1-C4 dado el caso sustituido, o R3b y R3c, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, R3 represents OR3a or an NR3bR3c group, in which R3a, R3b and R3c, independently of each other, represent C1-C6 alkyl, C5-C6 cycloalkyl, phenyl if substituted or phenyl-C1-C4 alkyl if substituted, or R3b and R3c, together with the nitrogen atom to which they are attached,

35 representan un heterociclo de 5 a 8 miembros unido a N, saturado, dado el caso sustituido, que además del átomo de nitrógeno puede presentar también 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S como átomos de anillo, 35 represent a 5 to 8-membered heterocycle attached to N, saturated, where appropriate substituted, which in addition to the nitrogen atom may also have 1 or 2 additional heteroatoms selected from N, O and S as ring atoms,

presentando en la fórmula II la variable R1 los significados indicados para la fórmula I, presenting in variable II the variable R1 the meanings indicated for the formula I,

R4 y R5 independientemente uno de otro, representa hidrógeno, alquilo C1-C6, que dado el caso puede R4 and R5 independently of each other, represents hydrogen, C1-C6 alkyl, which if necessary may

40 estar sustituido con alcoxi C1-C4, fenilo o cicloalquilo C3-C6, cicloalquilo C3-C6 o fenilo dado el caso sustituido, siendo diferente al menos uno de los restos R4 o R5 de hidrógeno y pudiendo representar 40 be substituted with C1-C4 alkoxy, phenyl or C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 cycloalkyl or phenyl if the case is substituted, at least one of the R4 or R5 hydrogen moieties being different and may represent

R4 y R5 conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos, también un carbociclo saturado de 5 a 10 miembros, que dado el caso está sustituido una o más veces con grupos alquilo C1-C4 y/o 45 fenilo dado el caso sustituido y/o presenta uno o 2 anillos de fenilo condensados; R4 and R5 together with the carbon atom to which they are attached, also a saturated carbocycle of 5 to 10 members, which if necessary is substituted one or more times with C1-C4 alkyl and / or phenyl groups, if necessary substituted and / o has one or 2 condensed phenyl rings;

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ii) tratamiento del producto de reacción obtenido a este respecto con un ácido en presencia de agua. ii) treatment of the reaction product obtained in this regard with an acid in the presence of water.

El procedimiento según la invención está asociado a una serie de ventajas. Por una parte proporciona los pirazoles sustituidos en las posiciones 1, 3, 4 deseados con un rendimiento alto y una regioselectividad elevada con respecto al isómero 1,3 deseado de la fórmula I. Además, para lograr la selectividad deseada no son necesarias temperaturas bajas y la etapa i) así como la etapa ii) pueden llevarse a cabo a temperaturas moderadas, por ejemplo en el intervalo de 10 a 180 °C, particularmente en el intervalo de 20 a 150 °C. Naturalmente, la reacción puede llevarse a cabo, en las etapas i) y ii) también a temperaturas reducidas, por ejemplo a temperaturas de hasta -20 ºC, lo que no es necesario, sin embargo, para lograr la regioselectividad deseada. The process according to the invention is associated with a number of advantages. On the one hand it provides the substituted pyrazoles in the desired positions 1, 3, 4 with high yield and high regioselectivity with respect to the desired isomer 1,3 of the formula I. In addition, low temperatures are not necessary to achieve the desired selectivity. step i) as well as step ii) can be carried out at moderate temperatures, for example in the range of 10 to 180 ° C, particularly in the range of 20 to 150 ° C. Naturally, the reaction can be carried out, in stages i) and ii) also at reduced temperatures, for example at temperatures up to -20 ° C, which is not necessary, however, to achieve the desired regioselectivity.

En la etapa i) del procedimiento según la invención se forma el compuesto que se muestra a continuación en la fórmula VI, que puede aislarse de un modo habitual: In step i) of the process according to the invention, the compound shown below in formula VI is formed, which can be isolated in the usual way:

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En la fórmula VI, X, Y, R1, R2, R4 y R5 tienen los significadosque se indican en este caso y más adelante. Los compuestos de la fórmula VI son nuevos, excepto los compuestos de la fórmula VI en la que R4 y R5 representan en cada caso fenilo dado el caso sustituido e Y significa oxígeno. Estos últimos son conocidos por el documento EP 581725. Los nuevos compuestos de la fórmula VI son también objeto de la presente invención. In the formula VI, X, Y, R1, R2, R4 and R5 have the meanings indicated in this case and below. The compounds of the formula VI are new, except the compounds of the formula VI in which R4 and R5 in each case represent phenyl, where appropriate substituted and Y means oxygen. The latter are known from EP 581725. The new compounds of the formula VI are also the subject of the present invention.

Los términos usados en la definición de las variables para grupos orgánicos son, tal como, por ejemplo, la expresión "halógeno", conceptos generales, que son representativos de miembros individuales de estos grupos de unidades orgánicas. El sufijo Cx-Cy representa en cada caso el número de átomos de carbono posibles. The terms used in the definition of the variables for organic groups are, such as, for example, the term "halogen", general concepts, which are representative of individual members of these groups of organic units. The suffix Cx-Cy represents in each case the number of possible carbon atoms.

La expresión "halógeno" designa en cada caso flúor, bromo, cloro o yodo, especialmente flúor, cloro o bromo. The term "halogen" designates in each case fluorine, bromine, chlorine or iodine, especially fluorine, chlorine or bromine.

Ejemplos de otros significados son: Examples of other meanings are:

La expresión “alquilo C1-C6”, tal como se usa en el presente documento, designa un grupo hidrocarburo saturado, de cadena lineal o ramificado, que comprende de 1 a 6 átomos de carbono, especialmente de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 1-metil-propilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, 1metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 1-etil1-metilpropilo y 1-etil-2-metilpropilo y sus isómeros. Alquilo C1-C4 comprende, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, 1metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo o 1,1-dimetiletilo. The term "C1-C6 alkyl", as used herein, designates a saturated, straight or branched chain hydrocarbon group, comprising 1 to 6 carbon atoms, especially 1 to 4 carbon atoms, by example methyl, ethyl, propyl, 1-methyl ethyl, butyl, 1-methyl-propyl, 2-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl , hexyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl , 2,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,2,2-trimethylpropyl, 1-ethyl1-methylpropyl and 1-ethyl-2-methylpropyl and its isomers. C1-C4 alkyl comprises, for example, methyl, ethyl, propyl, 1-methyl ethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl or 1,1-dimethylethyl.

La expresión "alquilo C1-C6", que dado el caso puede estar sustituido con alcoxi C1-C4, fenilo o cicloalquilo C3-C6, representa alquilo C1-C6 no sustituido, tal como se ha definido anteriormente, o representa alquilo C1-C6, en el que uno de los átomos de hidrógeno está reemplazado por un grupo alcoxi C1-C4, fenilo o cicloalquilo C3-C6. The term "C1-C6 alkyl", which may be substituted with C1-C4 alkoxy, phenyl or C3-C6 cycloalkyl, represents unsubstituted C1-C6 alkyl, as defined above, or represents C1-C6 alkyl , in which one of the hydrogen atoms is replaced by a C1-C4 alkoxy, phenyl or C3-C6 cycloalkyl group.

La expresión "haloalquilo C1-C4", tal como se usa en el presente documento, describe un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado con 1 a 4 átomos de carbono, en el que los átomos de hidrógeno de estos grupos están reemplazados parcial o totalmente por átomos de halógeno, en particular por flúor y/o cloro, por ejemplo clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorofluorometilo, diclorofluorometilo, clorodifluorometilo, 1-cloroetilo, 1-fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-cloro-2-fluoroetilo, 2cloro-2,2-difluoroetilo, 2,2-dicloro-2-fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, pentafluoroetilo, etc. The term "C1-C4 haloalkyl," as used herein, describes a straight or branched chain alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, in which the hydrogen atoms of these groups are partially or totally replaced. by halogen atoms, in particular by fluorine and / or chlorine, for example chloromethyl, dichloromethyl, trichloromethyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, chlorofluoromethyl, dichlorofluoromethyl, chlorodifluoromethyl, 1-chloroethyl, 1-fluoroethyl, 2-fluoroethyl, 2,2-fluoroethyl, 2,2-fluoroethyl difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2-chloro-2-fluoroethyl, 2-chloro-2,2-difluoroethyl, 2,2-dichloro-2-fluoroethyl, 2,2,2-trichloroethyl, pentafluoroethyl, etc.

La expresión "alcoxi C1-C6", tal como se usa en el presente documento, describe grupos alquilo de cadena lineal o ramificados saturados, que comprenden de 1 a 6 átomos de carbono, que están unidos a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos de alcoxi C1-C6 comprenden, por ejemplo, metoxi, etoxi, OCH2-C2H5, OCH(CH3)2, n-butoxi, OCH(CH3)-C2H5, OCH2-CH(CH3)2, OC(CH3)3, n-pentoxi, 1-metilbutoxi, 2-metilbutoxi, 3-metilbutoxi, 1,1dimetilpropoxi, 1,2-dimetilpropoxi, 2,2-dimetilpropoxi, 1-etilpropoxi, n-hexoxi, 1-metilpentoxi, 2-metilpentoxi, 3metilpentoxi, 4-metilpentoxi, 1,1-dimetilbutoxi, 1,2-dimetilbutoxi, 1,3-dimetilbutoxi, 2,2-dimetilbutoxi, 2,3-dimetilbutoxi, 3,3-dimetilbutoxi, 1-etilbutoxi, 2-etilbutoxi, 1,1,2-trimetilpropoxi, 1,2,2-trimetilpropoxi, 1-etil-1-metilpropoxi, 1-etil-2metilpropoxi, etc. The term "C1-C6 alkoxy", as used herein, describes saturated straight or branched chain alkyl groups, comprising 1 to 6 carbon atoms, which are linked through an oxygen atom. Examples of C1-C6 alkoxy comprise, for example, methoxy, ethoxy, OCH2-C2H5, OCH (CH3) 2, n-butoxy, OCH (CH3) -C2H5, OCH2-CH (CH3) 2, OC (CH3) 3 , n-pentoxy, 1-methylbutoxy, 2-methylbutoxy, 3-methylbutoxy, 1,1-dimethylpropoxy, 1,2-dimethylpropoxy, 2,2-dimethylpropoxy, 1-ethylpropoxy, n-hexoxy, 1-methylpentoxy, 2-methylpentoxy, 3-methylpentoxy , 4-methylpentoxy, 1,1-dimethylbutoxy, 1,2-dimethylbutoxy, 1,3-dimethylbutoxy, 2,2-dimethylbutoxy, 2,3-dimethylbutoxy, 3,3-dimethylbutoxy, 1-ethylbutoxy, 2-ethylbutoxy, 1 , 1,2-trimethylpropoxy, 1,2,2-trimethylpropoxy, 1-ethyl-1-methylpropoxy, 1-ethyl-2-methylpropoxy, etc.

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La expresión "alcoxi C1-C4-alquilo C1-C6", tal como se usa en el presente documento, describe alquilo C1-C6, en el que uno de los átomos de hidrógeno está reemplazado por un grupo alcoxi C1-C4. Ejemplos de ello son CH2-OCH3, CH2-OC2H5, n-propoximetilo, CH2-OCH(CH3)2, n-butoximetilo, (1-metilpropoxi)metilo, (2-metilpropoxi)metilo, CH2OC(CH3)3, 2-(metoxi) etilo, 2-(etoxi)etilo, 2-(n-propoxi)etilo, 2-(1-metiletoxi)etilo, 2-(n-butoxi)etilo, 2-(1metilpropoxi)etilo, 2-(2-metilpropoxi)etilo, 2-(1,1-dimetil-etoxi)etilo, 2-(metoxi)propilo, 2-(etoxi)propilo, 2-(npropoxi)propilo, 2-(1-metil-etoxi)propilo, 2-(n-butoxi)propilo, 2-(1-metilpropoxi)propilo, 2-(2-metilpropoxi)-propilo, 2(1,1-dimetiletoxi) propilo, 3-(metoxi)propilo, 3-(etoxi)propilo, 3-(n-prop-oxi)propilo, 3-(1-metiletoxi)propilo, 3-(nbutoxi)propilo, 3-(1-metilpropoxi)propilo, 3-(2-metilpropoxi)propilo, 3-(1,1-dimetiletoxi)propilo, 2-(metoxi)butilo, 2(etoxi)-butilo, 2-(n-propoxi)butilo, 2-(1-metiletoxi)butilo, 2-(n-butoxi)butilo, 2-(1-metilprop-oxi)butilo, 2-(2metilpropoxi)butilo, 2-(1,1-dimetiletoxi)butilo, 3-(metoxi)butilo, 3-(etoxi)butilo, 3-(n-propoxi)butilo, 3-(1-metiletoxi)butilo, 3-(n-butoxi)butilo, 3-(1-metilpropoxi)butilo, 3-(2-metilpropoxi)butilo, 3-(1,1-dimetiletoxi)butilo, 4-(metoxi)butilo, 4(etoxi)butilo, 4-(n-propoxi)butilo, 4-(1-metiletoxi)butilo, 4-(n-butoxi)butilo, 4-(1-metilpropoxi)butilo, 4-(2-metilpropoxi) butilo, 4-(1,1-dimetil-etoxi)butilo, etc. The term "C1-C4 alkoxy-C1-C6 alkyl", as used herein, describes C1-C6 alkyl, in which one of the hydrogen atoms is replaced by a C1-C4 alkoxy group. Examples are CH2-OCH3, CH2-OC2H5, n-propoxymethyl, CH2-OCH (CH3) 2, n-butoxymethyl, (1-methylpropoxy) methyl, (2-methylpropoxy) methyl, CH2OC (CH3) 3, 2- (methoxy) ethyl, 2- (ethoxy) ethyl, 2- (n-propoxy) ethyl, 2- (1-methylethoxy) ethyl, 2- (n-butoxy) ethyl, 2- (1-methylpropoxy) ethyl, 2- (2 -methylpropoxy) ethyl, 2- (1,1-dimethyl-ethoxy) ethyl, 2- (methoxy) propyl, 2- (ethoxy) propyl, 2- (npropoxy) propyl, 2- (1-methyl-ethoxy) propyl, 2- (n-butoxy) propyl, 2- (1-methylpropoxy) propyl, 2- (2-methylpropoxy) -propyl, 2 (1,1-dimethylethoxy) propyl, 3- (methoxy) propyl, 3- (ethoxy) propyl, 3- (n-prop-oxy) propyl, 3- (1-methylethoxy) propyl, 3- (nbutoxy) propyl, 3- (1-methylpropoxy) propyl, 3- (2-methylpropoxy) propyl, 3- ( 1,1-dimethylethoxy) propyl, 2- (methoxy) butyl, 2 (ethoxy) -butyl, 2- (n-propoxy) butyl, 2- (1-methylethoxy) butyl, 2- (n-butoxy) butyl, 2 - (1-methylprop-oxy) butyl, 2- (2-methylpropoxy) butyl, 2- (1,1-dimethylethoxy) butyl, 3- (methoxy) butyl, 3- (ethoxy) butyl, 3- (n-propoxy) butyl , 3- (1-Methylethoxy) butyl, 3- (n-butoxy) butyl, 3- (1-methylpropoxy) b I use, 3- (2-methylpropoxy) butyl, 3- (1,1-dimethylethoxy) butyl, 4- (methoxy) butyl, 4 (ethoxy) butyl, 4- (n-propoxy) butyl, 4- (1-methylethoxy ) butyl, 4- (n-butoxy) butyl, 4- (1-methylpropoxy) butyl, 4- (2-methylpropoxy) butyl, 4- (1,1-dimethyl-ethoxy) butyl, etc.

La expresión "cicloalquilo C3-C6", tal como se usa en el presente documento, describe radicales de hidrocarburo saturados monocíclicos que comprenden de 3 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de radicales monocíclicos comprenden ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. The term "C3-C6 cycloalkyl", as used herein, describes monocyclic saturated hydrocarbon radicals comprising from 3 to 6 carbon atoms. Examples of monocyclic radicals include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.

La expresión "fenilo dado el caso sustituido", tal como se usa en el presente documento, representa un fenilo no sustituido o describe fenilo que porta 1, 2, 3, 4 o 5, en particular 1, 2 o 3 sustituyentes, que son inertes en las condicioens de reacción. Ejemplos de sustituyentes inertes son halógeno, en particular flúor, cloro o bromo, CN, NO2, alquilo C1-C6, alquil C1-C6-tio, alquil C1-C6-sulfonilo, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C6 y alcoxi C1-C4-alquilo C1-C6. The term "substituted phenyl," as used herein, represents an unsubstituted phenyl or describes phenyl bearing 1, 2, 3, 4 or 5, in particular 1, 2 or 3 substituents, which are inert in the reaction conditions. Examples of inert substituents are halogen, in particular fluorine, chlorine or bromine, CN, NO2, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkylthio, C1-C6 alkyl sulfonyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C6 alkoxy, C3 cycloalkyl -C6 and C1-C4 alkoxy-C1-C6 alkyl.

La expresión "fenil-alquilo C1-C6 dado el caso sustituido”, tal como se usa en el presente documento, describe alquilo C1-C6, en el que uno de los átomos de hidrógeno está reemplazado por un grupo fenilo. Son ejemplos bencilo, 4metilbencilo, feniletilo, etc. The term "phenyl-C1-C6 alkyl if substituted", as used herein, describes C1-C6 alkyl, in which one of the hydrogen atoms is replaced by a phenyl group. Examples are benzyl, 4 methylbenzyl, phenylethyl, etc.

La expresión "heterociclo de 5 a 8 miembros, saturado, dado el caso sustituido unido a N" representa un heterociclo saturado unido a través de un átomo de nitrógeno, que presenta 5, 6, 7 u 8 átomos de anillo, pudiendo comprender los átomos de anillo, además del átomo de nitrógeno, también otros heteroátomos, y que no está sustituido o porta 1, 2, 3, 4 o 5, particularmente 1, 2 o 3 sustituyentes, que son inertes en las condiciones de reacción. Ejemplos de sustituyentes inertes son CN, alquilo C1-C6, alquil C1-C6-tio, alquil C1-C6-sulfonilo, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C6 y alcoxi C1-C4-alquilo C1-C6. El heterociclo puede presenter además del átomo de nitrógeno en la posición 1 y de los átomos de carbono de anillo también 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionado entre N, O y S como átomos de anillo. Ejemplos de heterociclos de 5 a 8 miembros unidos a N, saturados, dado el caso sustituidos son, pirrolidin-1-ilo, piperdin-1-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo y N-metilpiperazin-1-ilo. The expression "5 to 8-membered heterocycle, saturated, where appropriate substituted N-linked" represents a saturated heterocycle attached through a nitrogen atom, which has 5, 6, 7 or 8 ring atoms, the atoms being able to comprise ring, in addition to the nitrogen atom, also other heteroatoms, and which is not substituted or carries 1, 2, 3, 4 or 5, particularly 1, 2 or 3 substituents, which are inert under the reaction conditions. Examples of inert substituents are CN, C1-C6 alkyl, C1-C6-thio alkyl, C1-C6 alkyl sulfonyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C6 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl and C1-C4 alkoxy-C1-C6 alkyl . In addition to the nitrogen atom in position 1 and the ring carbon atoms, the heterocycle may also have 1 or 2 additional heteroatoms selected from N, O and S as ring atoms. Examples of 5 to 8 membered N-linked heterocycles, saturated, if any substituted are, pyrrolidin-1-yl, piperdin-1-yl, morpholin-4-yl, piperazin-1-yl and N-methylpiperazin-1- ilo.

La invención se refiere a la preparación de compuestos de pirazol de la fórmula I, en la que R2 repesenta un grupo COOR2a, en el que R2a presenta los significados mencionados anteriormente y particularmente alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C4-alquilo C1-C6 y especialmente alquilo C1-C4. De forma correspondiente también en las fórmulas II y VI el grupo The invention relates to the preparation of pyrazole compounds of the formula I, wherein R2 represents a COOR2a group, in which R2a has the meanings mentioned above and particularly C1-C6 alkyl or C1-C4 alkoxy-C1-C6 alkyl and especially C1-C4 alkyl. Correspondingly also in formulas II and VI the group

R2aR2a

R2 representa un grupo COOR2a, en el que presenta los significados mencionados anteriormente y particularmente representa alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C4-alquilo C1-C6 y especialmente alquilo C1-C4. R2 represents a COOR2a group, in which it presents the aforementioned meanings and particularly represents C1-C6 alkyl or C1-C4 alkoxy-C1-C6 alkyl and especially C1-C4 alkyl.

El procedimiento según la invención es adecuado, en particular, para la preparación de compuestos de la fórmula general I, en la que X representa un grupo CX1X2X3, en el que X1, X2 y X3 tienen los significados mencionados anteriormente, siendo al menos uno de los restos X1 y X2 distinto de hidrógeno. En particular X1 y X2 representan flúor. X3 representa preferentemente hidrógeno, flúor o cloro. Ejemplos de restos CX1X2X3 preferentes son diclorometilo, clorofluorometilo, difluorometilo, clorodifluorometilo y trifluorometilo. Según una forma de realización especial, X representa un grupo CHF2. The process according to the invention is suitable, in particular, for the preparation of compounds of the general formula I, in which X represents a CX1X2X3 group, in which X1, X2 and X3 have the meanings mentioned above, being at least one of residues X1 and X2 other than hydrogen. In particular X1 and X2 represent fluorine. X3 preferably represents hydrogen, fluorine or chlorine. Examples of preferred CX1X2X3 moieties are dichloromethyl, chlorofluoromethyl, difluoromethyl, chlorodifluoromethyl and trifluoromethyl. According to a special embodiment, X represents a CHF2 group.

Además, se ha demostrado que es ventajoso que R1 en la fórmula I y, correspondientemente, en la fórmula III represente metilo. Furthermore, it has been shown that it is advantageous that R1 in formula I and, correspondingly, in formula III represents methyl.

Según una primera forma de realización de la invención, para la preparación de los compuestos de pirazol de la fórmula I se usa un compuesto de la fórmula II en la que Y representa oxígeno. Los compuestos de este tipo se denominan en adelante también compuestos IIa. Los compuestos de la fórmula IIa en la que R2 representa un grupo COOR2a, en el que R2a presenta los significados mencionados anteriormente y particularmente alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C4-alquilo C1-C6 y especialmente alquilo C1-C4, se denominan en adelante compuestos IIa.1. According to a first embodiment of the invention, a compound of the formula II in which Y represents oxygen is used for the preparation of the pyrazole compounds of the formula I. Compounds of this type are hereinafter also referred to as compounds IIa. The compounds of the formula IIa in which R2 represents a COOR2a group, in which R2a has the meanings mentioned above and particularly C1-C6 alkyl or C1-C4 alkoxy-C1-C6 alkyl and especially C1-C4 alkyl, are referred to as hereinafter compounds IIa.1.

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En las fórmulas IIa y IIa.1, R2, R2a, R3 y X tienen los significados mencionados anteriormente. In formulas IIa and IIa.1, R2, R2a, R3 and X have the meanings mentioned above.

En particular, X en las fórmulas IIa y IIa.1 representa un grupo CX1X2X3, en el que X1, X2 y X3 tienen los significados mencionados anteriormente. Particularmente, al menos uno de los restos X1 y X2 es distinto de hidrógeno. Particularmente, X1 y X2 representan flúor. X3 representa preferentemente hidrógeno, flúor o cloro. Ejemplos de grupos CX1X2X3 particularmente preferentes son diclorometilo, trifluorometilo, clorodifluorometilo, fluoroclorometilo y difluorometilo. Según una forma de realización especial, X representa un grupo CHF2. In particular, X in formulas IIa and IIa.1 represents a CX1X2X3 group, in which X1, X2 and X3 have the meanings mentioned above. Particularly, at least one of the residues X1 and X2 is different from hydrogen. Particularly, X1 and X2 represent fluorine. X3 preferably represents hydrogen, fluorine or chlorine. Examples of particularly preferred CX1X2X3 groups are dichloromethyl, trifluoromethyl, chlorodifluoromethyl, fluorochloromethyl and difluoromethyl. According to a special embodiment, X represents a CHF2 group.

Según una segunda forma de realización de la invención, para la preparación de los compuestos de pirazol de la fórmula I se usa un compuesto de la fórmula II en la que Y representa un grupo [NRy2Ry3]+Z. Los compuestos de este tipo se denominan en adelante también compuestos IIb. Los compuestos de la fórmula IIb en la que R2 representa un grupo COOR2a, en el que R2a presenta los significados mencionados anteriormente y particularmente alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C4-alquilo C1-C6 y especialmente alquilo C1-C4, se denominan en adelante compuestos IIb.1. According to a second embodiment of the invention, for the preparation of the pyrazole compounds of the formula I a compound of the formula II is used in which Y represents a group [NRy2Ry3] + Z. Compounds of this type are also referred to herein as compounds IIb. The compounds of the formula IIb in which R2 represents a COOR2a group, in which R2a has the meanings mentioned above and particularly C1-C6 alkyl or C1-C4 alkoxy-C1-C6 alkyl and especially C1-C4 alkyl, are referred to as hereinafter compounds IIb.1.

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En las fórmulas IIb y IIb.1, R2, R2a, Ry2, Ry3, Z, R3 y X tienen los significados mencionados anteriormente. In formulas IIb and IIb.1, R2, R2a, Ry2, Ry3, Z, R3 and X have the meanings mentioned above.

En particular, X en las fórmulas IIb y IIb.1 representa un grupo CX1X2X3, en el que X1, X2 y X3 tienen los significados mencionados anteriormente. Particularmente, al menos uno de los restos X1 y X2 es distinto de hidrógeno. Particularmente, X1 y X2 representan flúor. X3 representa preferentemente hidrógeno, flúor o cloro. Ejemplos de grupos CX1X2X3 particularmente preferentes son trifluorometilo, clorodifluorometilo, fluoroclorometilo y difluorometilo. En particular, el grupo CX1X2X3 en las fórmulas IIb, IIb.1 y IIb.2 representa CHCIF o CHF2. In particular, X in formulas IIb and IIb.1 represents a CX1X2X3 group, in which X1, X2 and X3 have the meanings mentioned above. Particularly, at least one of the residues X1 and X2 is different from hydrogen. Particularly, X1 and X2 represent fluorine. X3 preferably represents hydrogen, fluorine or chlorine. Examples of particularly preferred CX1X2X3 groups are trifluoromethyl, chlorodifluoromethyl, fluorochloromethyl and difluoromethyl. In particular, the group CX1X2X3 in formulas IIb, IIb.1 and IIb.2 represents CHCIF or CHF2.

Ry2 y Ry3 representan particularmente alquilo C1-C4 y especialmente representan metilo. Ry2 and Ry3 particularly represent C1-C4 alkyl and especially represent methyl.

Z-representa un anión o un equivalente de aniones que está derivado preferentemente de un ácido de Lewis tal como MgF2, BF3, BCls, AICl3, AlF3, ZnCl2, PF5, SbF5, BiCl3, GaCl3 SnCl4, o SiCl4, por ejemplo, representa fluoruro,, [MgF3]-, [BF4]-, [BCl3F]-, [AlF4]-, [AlCl3F]-, [ZnCl2F]-, [PF6]-, [SbF6]-, [BiCl3F]-, [GaCl3F]-, [SnCl4F]-o [SiCl4F]-. Z-represents an anion or an anion equivalent that is preferably derived from a Lewis acid such as MgF2, BF3, BCls, AICl3, AlF3, ZnCl2, PF5, SbF5, BiCl3, GaCl3 SnCl4, or SiCl4, for example, represents fluoride ,, [MgF3] -, [BF4] -, [BCl3F] -, [AlF4] -, [AlCl3F] -, [ZnCl2F] -, [PF6] -, [SbF6] -, [BiCl3F] -, [GaCl3F] -, [SnCl4F] -o [SiCl4F] -.

Según una primera variante del procedimiento según la invención, R3 en las fórmulas II, IIa y IIa.1, IIb y IIb.1 representa un grupo OR3a. A este respecto, R3a tiene los significados indicados anteriormente y representa particularmente alquilo C1-C4 y especialmente metilo o etilo. According to a first variant of the process according to the invention, R3 in formulas II, IIa and IIa.1, IIb and IIb.1 represents an OR3a group. In this regard, R3a has the meanings indicated above and particularly represents C1-C4 alkyl and especially methyl or ethyl.

Según una segunda variante del procedimiento según la invención, R3 en las fórmulas II, IIa y IIa.1, IIb y IIb.1 representa un grupo NR3bR3c. A este respecto, R3b y R3c tienen los significados indicados anteriormente y According to a second variant of the process according to the invention, R3 in formulas II, IIa and IIa.1, IIb and IIb.1 represents a group NR3bR3c. In this regard, R3b and R3c have the meanings indicated above and

R3bR3b

representan preferentemente alquilo C1-C4 y especialmente representan metilo o etilo, o y R3c forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo de 5 a 8 miembros unido a N, saturado, que además del átomo de nitrógeno puede presentar también 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S como átomos de anillo y pueden portar dado el caso 1 o 2 grupos alquilo C1-C4. Ejemplos de los grupos cíclicos NR3bR3c mencionados en último lugar son pirrolidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, piperidin-1-ilo y 4-metilpiperazin-1ilo. preferably they represent C1-C4 alkyl and especially represent methyl or ethyl, and and R3c together with the nitrogen atom to which they are attached a saturated 5- to 8-membered heterocycle, which in addition to the nitrogen atom can also have 1 or 2 additional heteroatoms selected from N, O and S as ring atoms and may carry 1 or 2 C1-C4 alkyl groups. Examples of the last mentioned NR3bR3c cyclic groups are pyrrolidin-1-yl, morpholin-4-yl, piperidin-1-yl and 4-methylpiperazin-1-yl.

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El tipo de la hidrazona de la fórmula I usada en la reacción tiene básicamente una importancia secundaria. Básicamente son preferentes las hidrazonas de la formula III (y correspondiente también compuestos de la fórmula VI), en la que The type of hydrazone of formula I used in the reaction is basically of secondary importance. Basically, hydrazones of formula III (and corresponding compounds of formula VI) are also preferred, in which

R4 representa hidrógeno o alquilo (C1-C6) y R4 represents hydrogen or (C1-C6) alkyl and

R5 representa alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6 o fenilo dado el caso sustituido, o R5 represents C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl or phenyl if substituted, or

R4 y R5 conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos, pueden representar un carbociclo saturado de R4 and R5 together with the carbon atom to which they are attached, can represent a saturated carbocycle of

5 a 10 miembros, que dado el caso está sustituido una o más veces, por ejemplo 1, 2, 3 o 4 veces, con 5 to 10 members, which if necessary is substituted one or more times, for example 1, 2, 3 or 4 times, with

grupos alquilo C1-C4 y/o fenilo dado el caso sustituido y/o presenta un anillo de fenilo condensado; C1-C4 alkyl and / or phenyl groups where appropriate substituted and / or has a condensed phenyl ring;

Según una realización particularmente preferente del procedimiento según la invención, se usa una hidrazona de la fórmula III, en la que According to a particularly preferred embodiment of the process according to the invention, a hydrazone of the formula III is used, in which

R4 representa hidrógeno o alquilo C1-C4¸ particularmente hidrógeno, y R4 represents hydrogen or C1-C4¸ alkyl, particularly hydrogen, and

R5 representa fenilo dado el caso sustituido. R5 represents phenyl if substituted.

Según otra realización particularmente preferente del procedimiento según la invención, se usa una hidrazona de la fórmula III, en la que R4 y R5 representan alquilo C1-C4 o conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos forman un carbociclo de 5 a 8 miembros saturado que, dado el caso, está sustituido del modo descrito anteriormente. According to another particularly preferred embodiment of the process according to the invention, a hydrazone of the formula III is used, in which R4 and R5 represent C1-C4 alkyl or together with the carbon atom to which they are attached form a 5- to 8-membered carbocycle saturated which, if necessary, is substituted as described above.

La expresión "fenilo dado el caso sustituido" tiene, a este respecto, los significados mencionados anteriormente y representa particularmente fenilo no sustituido o fenilo que presenta 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, en particular flúor, cloro o bromo, nitro, ciano, alquilo C1-C4, en particular metilo o etilo, y alcoxi C1-C4, en particular metoxi o etoxi, por ejemplo tal como en 2-, 3-o 4-fluorofenilo, 2-, 3-o 4-clorofenilo, 4-bromofenilo, 2-, 3-o 4-metilfenilo, 2-, 3-o 4-metoxifenilo, 4-cianofenilo, 4-nitrofenilo. The term "phenyl, where appropriate, substituted" has, in this regard, the meanings mentioned above and particularly represents unsubstituted phenyl or phenyl having 1, 2 or 3 substituents selected from halogen, in particular fluorine, chlorine or bromine, nitro, cyano , C1-C4 alkyl, in particular methyl or ethyl, and C1-C4 alkoxy, in particular methoxy or ethoxy, for example such as in 2-, 3-or 4-fluorophenyl, 2-, 3-or 4-chlorophenyl, 4 -bromophenyl, 2-, 3-or 4-methylphenyl, 2-, 3-or 4-methoxyphenyl, 4-cyanophenyl, 4-nitrophenyl.

Con respecto a R5, la expresión "fenilo dado el caso sustituido" tiene los significados indicados anteriormente y representa de modo particularmente preferente fenilo no sustituido o presenta 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre halógeno, en particular cloro, alquilo C1-C4, en particular metilo o etilo, y alcoxi C1-C4, en particular metoxi o etoxi, por ejemplo tal como en 2-, 3-o 4-clorofenilo, 2-, 3-o 4-metilfenilo, 2-, 3-o 4-metoxifenilo. With respect to R5, the term "phenyl if substituted" has the meanings indicated above and particularly preferably represents unsubstituted phenyl or has 1 or 2 substituents selected from halogen, in particular chlorine, C1-C4 alkyl, in particular methyl or ethyl, and C1-C4 alkoxy, in particular methoxy or ethoxy, for example, such as 2-, 3-or 4-chlorophenyl, 2-, 3-or 4-methylphenyl, 2-, 3-or 4-methoxyphenyl.

Según una realización muy particularmente preferente del procedimiento según la invención, se usa una hidrazona de la fórmula III, en la que According to a very particularly preferred embodiment of the process according to the invention, a hydrazone of the formula III is used, in which

R4 representa hidrógeno y R4 represents hydrogen and

R5 representa fenilo dado el caso sustituido, particularmente representa fenilo no sustituido o fenilo que presenta 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre halógeno, siendo los sustituyentes tal como se han indicado anteriormente y se selecciona preferentemente entre halógeno, particularmente cloro, alquilo C1-C4, en particular metilo o etilo, y alcoxi C1-C4, en particular metoxi o etoxi. R5 represents phenyl if substituted, particularly it represents unsubstituted phenyl or phenyl having 1 or 2 substituents selected from halogen, the substituents being as indicated above and preferably selected from halogen, particularly chlorine, C1-C4 alkyl, in particularly methyl or ethyl, and C1-C4 alkoxy, in particular methoxy or ethoxy.

Según una realización muy particularmente preferente del procedimiento según la invención, se usa una hidrazona de la fórmula III, en la que According to a very particularly preferred embodiment of the process according to the invention, a hydrazone of the formula III is used, in which

R4 y R5 conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos, representan un carbociclo saturado de 5 a 10 R4 and R5 together with the carbon atom to which they are attached, represent a saturated carbocycle of 5 to 10

miembros, particularmente de 5 a 8 miembros, que dado el caso está sustituido una o más veces, por members, particularly 5 to 8 members, which if necessary is substituted one or more times, by

ejemplo 1, 2, 3 o 4 veces, con grupos alquilo C1-C4. Example 1, 2, 3 or 4 times, with C1-C4 alkyl groups.

La reacción de los compuestos de la fórmula II con la hidrazona de la fórmula III en la etapa i) del procedimiento según la invención se realiza habitualmente a temperaturas en el intervalo de 0 a 180 °C, particularmente en el intervalo de 10 a 150 °C. The reaction of the compounds of the formula II with the hydrazone of the formula III in step i) of the process according to the invention is usually carried out at temperatures in the range of 0 to 180 ° C, particularly in the range of 10 to 150 ° C.

Para la reacción se usan los compuestos II y III preferentemente en una relación correspondiente a la estequiometría de reacción, pudiendo también desviarse de la estequiometría. Normalmente, la relación molar del compuesto II con respecto al compuesto III se encuentra en el intervalo de 1,5:1 a 1:1,5, a menudo en el intervalo de 1,2:1 a 1:1,2 y particularmente en el intervalo de 1,1:1 a 1:1,1. Compounds II and III are preferably used for the reaction in a ratio corresponding to the stoichiometry of the reaction, and may also deviate from the stoichiometry. Normally, the molar ratio of compound II to compound III is in the range of 1.5: 1 to 1: 1.5, often in the range of 1.2: 1 to 1: 1.2 and particularly in the range of 1.1: 1 to 1: 1.1.

Normalmente, la reacción se realiza en la etapa i) en un disolvente orgánico inerte. Ejemplos de disolventes orgánicos inertes son, particularmente, disolventes orgánicos apróticos tales como hidrocarburos y halohidrocarburos aromáticos, por ejemplo benceno, tolueno, xileno, cumeno, clorobenceno y terc-butil-benceno, éteres cíclicos y acíclicos tales como dietiléter, diisopropiléter, terc-butilmetiléter (MTBE), terc-butiletiléter, tetrahidrofurano (THF) o dioxano, nitrilos tales como acetonitrilo y propionitrilo, halohidrocarburos alifáticos tales como diclorometano, dicloroetano, triclorometano y sus mezclas. Preferentemente se opera en la etapa i) de forma esencialmente exenta de agua, es decir, el contennido de agua del disolvente es inferior al 1 %, particularmente inferior al 0,1 %, con respecto al peso total del disolvente. Normally, the reaction is carried out in step i) in an inert organic solvent. Examples of inert organic solvents are, in particular, aprotic organic solvents such as aromatic hydrocarbons and halohydrocarbons, for example benzene, toluene, xylene, cumene, chlorobenzene and tert-butyl benzene, cyclic and acyclic ethers such as diethyl ether, diisopropylether, tert-butyl ether (MTBE), tert-butylethyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, aliphatic halohydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, trichloromethane and mixtures thereof. Preferably, step I) is operated essentially free of water, that is, the water content of the solvent is less than 1%, particularly less than 0.1%, with respect to the total weight of the solvent.

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Para la reacción de los compuestos de la fórmula II con hidrazonas de la fórmula III se procede generalmente de modo que se añada el compuesto de la fórmula II, preferentemente en forma de una solución en uno de los disolventes orgánicos inertes mencionados anteriormente, conjuntamente con la hidrazona III, que también se usa preferentemente como solución en uno de los disolventes orgánicos inertes mencionados anteriormente. A este respecto, la hidrazona III está presente como solución en un disolvente orgánico y el compuesto II se añade preferentemente como solución. De forma alternativa, el compuesto III está presente como solución en un disolvente orgánico y la hidrazona se añade preferentemente como solución. La adición conjunta de la hidrazona III y el compuesto II puede realizarse en los intervalos de temperatura mencionados anteriormente. A menudo, se procede de modo que la adición de los compuestos II y III se realice a temperaturas en el intervalo de 0 a 50 ºC, particularmente de 10 a 50 ºC, y a continuación la mezcla de reacción se calienta a la temperatura deseada. La duración de la reacción se encuentra normalmente en el intervalo de 1 h a 15 h. The reaction of the compounds of the formula II with hydrazones of the formula III is generally carried out so that the compound of the formula II is added, preferably in the form of a solution in one of the inert organic solvents mentioned above, together with the Hydrazone III, which is also preferably used as a solution in one of the inert organic solvents mentioned above. In this regard, hydrazone III is present as a solution in an organic solvent and compound II is preferably added as a solution. Alternatively, compound III is present as a solution in an organic solvent and hydrazone is preferably added as a solution. The joint addition of hydrazone III and compound II can be performed at the temperature ranges mentioned above. Often, one proceeds so that the addition of compounds II and III is carried out at temperatures in the range of 0 to 50 ° C, particularly 10 to 50 ° C, and then the reaction mixture is heated to the desired temperature. The duration of the reaction is usually in the range of 1 h to 15 h.

De este modo se obtiene el compuesto de la fórmula VI, que puede aislarse a partir de la mezcla de reacción. De forma alternativa, la mezcla de reacción también puede alimentarse sin aislamiento del compuesto VI de la reacción de la etapa ii) del procedimiento según la invención. Un modo de proceder sin aislamiento del compuesto intermedio VI es ventajoso, debido a que de este modo se reducen o se impiden pérdidas de rendimiento como las que se producen, por ejemplo, en la separación de sólidos del compuesto intermedio mediante filtración (por ejemplo, pérdidas en la lejía madre). En estos casos puede eliminarse dado el caso una cantidad parcial del disolvente orgánico usado en la etapa i) y dado el caso reemplazarlo por otro disolvente. Un modo de proceder sin aislamiento del compuesto intermedio VI es también particularmente ventajoso cuando en el compuesto II usado el grupo Y representa [NRy2Ry3]+Z-. In this way the compound of the formula VI is obtained, which can be isolated from the reaction mixture. Alternatively, the reaction mixture can also be fed without isolation of compound VI from the reaction of step ii) of the process according to the invention. One way of proceeding without isolation of intermediate compound VI is advantageous, because in this way yield losses are reduced or prevented, such as those that occur, for example, in the separation of solids from the intermediate compound by filtration (for example, losses in the mother liquor). In these cases, a partial amount of the organic solvent used in step i) can be removed, and if necessary replace it with another solvent. One way of proceeding without isolation of intermediate compound VI is also particularly advantageous when in group II used the group Y represents [NRy2Ry3] + Z-.

Según la invención, la reacción se realiza en presencia de un ácido, particularmente de un ácido de Brönstedt. Los ácidos preferentes presentan un valor de pKs no superior a 4, particularmente no superior a 3 o no superior a 2 (en solución acuosa diluida (por ejemplo 0,01 M a 25 °C). Los ácidos preferentes son ácidos halohídricos tales como HF, HCl y HBr, particularmente en forma de sus soluciones acuosas, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, HBF4 y ácidos sulfónicos aromáticos, por ejemplo ácidos sulfónicos de la fórmula Ar-SO3H, en la que Ar representa fenilo dado el caso sustituido, tal como ácido benzosulfónico y ácido p-toluenosulfónico, así como ácidos sulfónicos alifáticos tales como ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico y ácido trifluoroetanosulfónico. También son adecuados ácidos carboxílicos alifáticos y aromáticos tales como ácido fórmico, ácido cloroacético, ácido dicloroacético, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, ácido salicílico y ácido 2-clorobenzoico. Naturalmente, también son adecuadas mezclas de los ácidos mencionados. According to the invention, the reaction is carried out in the presence of an acid, particularly a Brönstedt acid. Preferred acids have a pK value of not more than 4, particularly not more than 3 or not more than 2 (in dilute aqueous solution (for example 0.01 M at 25 ° C). Preferred acids are halohydric acids such as HF , HCl and HBr, particularly in the form of their aqueous solutions, sulfuric acid, phosphoric acid, HBF4 and aromatic sulfonic acids, for example sulfonic acids of the formula Ar-SO3H, in which Ar represents phenyl, where appropriate substituted, such as acid benzosulfonic and p-toluenesulfonic acid, as well as aliphatic sulfonic acids such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid and trifluoroethanesulfonic acid, aliphatic and aromatic carboxylic acids such as formic acid, chloroacetic acid, dichloroacetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, salicylic acid are also suitable. and 2-chlorobenzoic acid Naturally, mixtures of the acids mentioned are also suitable swims

Para la reacción de la etapa ii) son suficientes generalmente cantidades catalíticas de ácido. El ácido puede usarse también en cantidades estequiométricas o sobreestequiométricas. Generalmente, se usa el ácido en una cantidad de 0,01 a 10 mol y particularmente en una cantidad de 0,02 a 5 mol por mol de compuesto VI, o en caso de una producción in situ del compuesto VI, en una cantidad de 0,01 a 10 mol y particularmente en una cantidad de 0,02 a 2 mol por mol de compuesto II. For the reaction of step ii) catalytic amounts of acid are generally sufficient. The acid can also be used in stoichiometric or over stoichiometric amounts. Generally, the acid is used in an amount of 0.01 to 10 mol and particularly in an amount of 0.02 to 5 mol per mol of compound VI, or in case of an in situ production of compound VI, in an amount of 0.01 to 10 mol and particularly in an amount of 0.02 to 2 mol per mol of compound II.

La reacción de la etapa ii) del procedimiento según la invención se realiza según la invención en presencia de agua. Se acepta que el agua provoca la disociación del grupo hidrazona del compuesto de la fórmula VI formado en la etapa I con formación del compuesto VIa (en el que se representa para Y = O) que después se cicla para dar pirazol. El procedimiento según la invención se puede representar para Y = O por medio del esquema 1 siguiente: The reaction of step ii) of the process according to the invention is carried out according to the invention in the presence of water. It is accepted that water causes the hydrazone group to dissociate from the compound of formula VI formed in step I with formation of compound VIa (in which it is represented for Y = O) which is then cycled to give pyrazole. The process according to the invention can be represented for Y = O by the following scheme 1:

Esquema 1: Scheme 1:

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Como se observa en el esquema, en el caso de Y = O es suficiente solo la presencia de cantidades catalíticas de agua para la reacción, debido a que en la reacción se forma agua. El agua puede usarse también en cantidades estequiométricas o sobreestequiométricas. Generalmente, se usa el agua en una cantidad de 0,01 a 50 mol y particularmente en una cantidad de 0,01 a 20 mol por mol de compuesto VI, o en caso de una producción in situ del compuesto VI, en una cantidad de 0,001 a 50 mol y particularmente en una cantidad de 0,01 a 20 mol por mol de compuesto II. Se acepta que la reacción de compuesto II, en el que Y representa NRy1 o [NRy2Ry3]+Z-, con la hidrazona III, y la posterior ciclación para dar el compuesto de pirazol I discurre de un modo análogo, necesitándose, no obstante, a diferencia de la variante con Y = O, al menos cantidades estequiométricas de agua para una reacción completa en la ciclación. En consecuencia, se usa en este caso el agua normalmente en una cantidad de 1 a 50 mol As observed in the scheme, in the case of Y = O, only the presence of catalytic amounts of water is sufficient for the reaction, because water is formed in the reaction. Water can also be used in stoichiometric or over stoichiometric amounts. Generally, water is used in an amount of 0.01 to 50 mol and particularly in an amount of 0.01 to 20 mol per mol of compound VI, or in case of an in situ production of compound VI, in an amount of 0.001 to 50 mol and particularly in an amount of 0.01 to 20 mol per mol of compound II. It is accepted that the reaction of compound II, in which Y represents NRy1 or [NRy2Ry3] + Z-, with hydrazone III, and subsequent cyclization to give the pyrazole compound I runs in an analogous manner, however, requiring unlike the variant with Y = O, at least stoichiometric amounts of water for a complete reaction in the cyclization. Consequently, water is used in this case normally in an amount of 1 to 50 mol

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y particularmente en una cantidad de 1,1 a 20 mol por mol de compuesto VI, o en caso de una producción in situ del compuesto VI, en una cantidad de 1 a 50 mol y particularmente en una cantidad de 1,1 a 20 mol por mol de compuesto II. and particularly in an amount of 1.1 to 20 mol per mol of compound VI, or in the case of an in situ production of compound VI, in an amount of 1 to 50 mol and particularly in an amount of 1.1 to 20 mol per mole of compound II.

Normalmente, la reacción se realiza en la etapa ii) en presencia de un disolvente orgánico o una mezcla de disolventes orgánicos. Los disolventes orgánicos adecuados para la reacción de la etapa II) son disolventes polares próticos, por ejemplo alcoholes alifáticos con preferentemente 1 a 4 átomos de carbono, tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol o terc-butanol, o ácidos carboxílicos, tales como ácido acético, hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno, xileno, cumeno, clorobenceno, nitrobenceno o tercbutilbenceno, disolventes apróticos polares, por ejemplo éteres cíclicos o acíclicos tales como dietiléter, diisopropiléter, terc-butilmetiléter (MTBE), terc-butiletiléter, tetrahidrofurano (THF) o dioxano, amidas cíclicas o acíclicas, tales como dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona o tetrametilurea, o nitrilos alifáticos tales como acetonitrilo o propionitrilo, así como mezclas de los disolventes mencionados anteriormente. Normally, the reaction is carried out in step ii) in the presence of an organic solvent or a mixture of organic solvents. The organic solvents suitable for the reaction of step II) are protic polar solvents, for example aliphatic alcohols with preferably 1 to 4 carbon atoms, such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol or tert. butanol, or carboxylic acids, such as acetic acid, aromatic hydrocarbons, such as benzene, toluene, xylene, cumene, chlorobenzene, nitrobenzene or tert-butylbenzene, polar aprotic solvents, for example cyclic or acyclic ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl (tert-butyl) MTBE), tert-butylethyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane, cyclic or acyclic amides, such as dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone or tetramethylurea, or aliphatic nitriles such as acetonitrile or propionitrile, as well as mixtures of the solvents mentioned above.

Para la reacción de la etapa ii) se procede generalmente de modo que el compuesto de la fórmula VI producido en la etapa i) del procedimiento según la invención o la mezcla de reacción obtenida en la etapa i), dado el caso después de un reemplazo parcial o total del disolvente usado en la etapa i), esté presente en un disolvente orgánico adecuado y se añade al mismo ácido y agua. Es posible que el agua necesaria para la reacción se introduzca mediante el disolvente orgánico. También es posible que el agua necesaria para la reacción se introduzca mediante el ácido, por ejemplo en forma de un solución acuosa del ácido o en forma de un hidrato del ácido. The reaction of step ii) is generally carried out in such a way that the compound of formula VI produced in step i) of the process according to the invention or the reaction mixture obtained in step i), if necessary after a replacement partial or total of the solvent used in step i), is present in a suitable organic solvent and is added to the same acid and water. It is possible that the water necessary for the reaction is introduced by the organic solvent. It is also possible that the water necessary for the reaction is introduced by the acid, for example in the form of an aqueous solution of the acid or in the form of an acid hydrate.

La reacción de la etapa ii) del procedimiento según la invención se realiza habitualmente a temperaturas en el intervalo de 0 a 150 °C, particularmente en el intervalo de 20 a 110 °C. La duración de la reacción se encuentra normalmente en el intervalo de 0,1 h a 15 h. The reaction of step ii) of the process according to the invention is usually carried out at temperatures in the range of 0 to 150 ° C, particularly in the range of 20 to 110 ° C. The reaction duration is usually in the range of 0.1 h to 15 h.

En la etapa ii) se obtiene el compuesto de 1,3-pirazol I deseado con un rendimiento alto y una alta selectividad, es decir, con una proporción reducida o no detectable del isómero 1,5 I’ no deseado. De este modo, la relación molar del isómero 1,3 de la fórmula I con respecto al isómero 1,5 de la fórmula I’ es generalmente de al menos 20:1, a menudo de al menos 50:1, particularmente de al menos 80: 1 y especialmente de al menos 100 : 1. In step ii) the desired 1,3-pyrazole I compound is obtained with high yield and high selectivity, that is, with a reduced or undetectable proportion of the unwanted 1.5 I ′ isomer. Thus, the molar ratio of the 1,3 isomer of the formula I to the 1.5 isomer of the formula I 'is generally at least 20: 1, often at least 50: 1, particularly at least 80: 1 and especially at least 100: 1.

El compuesto de 1,3-pirazol I puede aislarse de la mezcla de reacción según procedimientos habituales mediante precipitación, cristalización o destilación o procesarse posteriormente en forma de una mezcla de reacción para dar productos secuenciales. The 1,3-pyrazole I compound can be isolated from the reaction mixture according to usual procedures by precipitation, crystallization or distillation or subsequently processed in the form of a reaction mixture to give sequential products.

Los compuestos de la fórmula usados en el procedimiento según la invención son conocidos, por ejemplo por el estado de la técnica citado al comienzo del presente documento o pueden producirse de modo análogo a los procedimientos descritos en el mismo. The compounds of the formula used in the process according to the invention are known, for example, from the state of the art mentioned at the beginning of the present document or can be produced analogously to the procedures described therein.

Los compuestos de la fórmula II, en la que Y representa oxígeno y R3 representa un grupo OR3a, son conocidos por los documentos US 5.498.624, JACS, 73, 3684, WO 92/12970, Chem. Ber. 1982, 115, 2766, Journal of Medicinal Chemistry, 2000, Vol. 43, Nº. 21 y las solicitudes más antiguas PCT/EP2007/061833 y EP 07109463.5 o pueden producirse de modo análogo a los procedimientos descritos en los mismos, por ejemplo mediante reacción de compuestos de acrilo de la fórmula IX (R2 = CO2R2a) con haluros de acilo (Q = halógeno) o anhídridos de acilo (Q = OC(O)X) de la fórmula X según el esquema 2a siguiente o mediante reacción de ß-cetoésteres de la fórmula XI (R2 = CO2R2a) con ésteres del ácido orto-fórmico de la fórmula XII según el esquema de reacción 2b siguiente. The compounds of formula II, in which Y represents oxygen and R3 represents an OR3a group, are known from US 5,498,624, JACS, 73, 3684, WO 92/12970, Chem. Ber. 1982, 115, 2766, Journal of Medicinal Chemistry, 2000, Vol. 43, No. 21 and the older applications PCT / EP2007 / 061833 and EP 07109463.5 or can be produced analogously to the procedures described therein, for example by reaction of acryl compounds of the formula IX (R2 = CO2R2a) with acyl halides ( Q = halogen) or acyl anhydrides (Q = OC (O) X) of the formula X according to scheme 2a below or by reaction of β-ketoesters of the formula XI (R2 = CO2R2a) with ortho-formic acid esters of Formula XII according to reaction scheme 2b below.

Esquema 2a Scheme 2a

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Esquema 2b Scheme 2b

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En los esquemas 2a y 2b las variables R2, R3a y X tienen los significados mencionados anteriormente. Q representa particularmente flúor, cloro o un resto OC(O)X, en el que X presenta uno de los significados mencionados anteriormente. In schemes 2a and 2b the variables R2, R3a and X have the meanings mentioned above. Q particularly represents fluorine, chlorine or an OC (O) X moiety, in which X has one of the meanings mentioned above.

Los compuestos de la formula II, en la que Y representa oxígeno y R3 representa un grupo NR3bR3c, son conocidos, The compounds of formula II, in which Y represents oxygen and R3 represents an NR3bR3c group, are known,

5 por ejemplo, por los documentos WO 03/051820, WO 2005/042468 y las solicitudes más antiguas PCT/EP2007/064390, EP 08155612.8 y EP 08155611.0 o pueden producirse de modo análogo a los procedimientos descritos en los mismos. Los compuestos de la fórmula II con R2 = CO2R2a pueden producirse, por ejemplo, mediante reacción de compuestos de 3-aminoacrilo XIII correspondientes con los compuestos de acilo de la fórmula X descritos en el esquema 2 según la reacción mostrada en el esquema 3. 5 for example, by WO 03/051820, WO 2005/042468 and the oldest applications PCT / EP2007 / 064390, EP 08155612.8 and EP 08155611.0 or they can be produced analogously to the procedures described therein. Compounds of formula II with R2 = CO2R2a can be produced, for example, by reaction of corresponding 3-aminoacryl compounds XIII with the acyl compounds of formula X described in scheme 2 according to the reaction shown in scheme 3.

10 Esquema 3 10 Scheme 3

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Los compuestos de la fórmuila II, en la que Y representa un grupo [NRy1Ry2]Z-(compuestos IIb), pueden producirse, por ejemplo, según los procedimientos descritos en el documento WO 2008/022777 y en la solicitud más antigua EP 07110397.2. Después se realiza la producción de II, en el que Y representa el grupo [NRy1Ry2]Z-, normalmente The compounds of the formula II, in which Y represents a group [NRy1Ry2] Z- (compounds IIb), can be produced, for example, according to the procedures described in WO 2008/022777 and in the oldest application EP 07110397.2. Then the production of II is carried out, in which Y represents the group [NRy1Ry2] Z-, normally

15 mediante reacción de ,-difluoroaminas de la fórmula XIV con un compuesto olefínico de la fórmula XV en presencia de un ácido de Lewis tal como MgF2, BF3, BCl3, AlCl3, AlF3, ZnCl2, PF5, SbF5, BiCl3, GaCl3, SnCl4 o SiCl4 según el procedimiento representado en el esquema 4. 15 by reaction of , -difluoroamines of the formula XIV with an olefinic compound of the formula XV in the presence of a Lewis acid such as MgF2, BF3, BCl3, AlCl3, AlF3, ZnCl2, PF5, SbF5, BiCl3, GaCl3, SnCl4 or SiCl4 according to the procedure represented in scheme 4.

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A este respecto se ha demostrado que es aconsejable no aislar el compuesto de imino IIb obtenido mediante la In this regard it has been shown that it is advisable not to isolate the imino compound IIb obtained by

20 reacción de XIV con XV, sino usar la mezcla de reacción obtenida, dado el caso después de eliminar una cantidad parcial del disolvente, en la reacción con la hidrazona de la fórmula III. Para obtener detalles de la producción de los compuestos IIb remítase particularmente a la divulgación del documento WO 2008/022777 y de la solicitud más antigua WO 2008/152138 (antiguamente EP 07110397.2) a la que se hace referencia en el presente documento. 20 reaction of XIV with XV, but use the reaction mixture obtained, if necessary after removing a partial amount of the solvent, in the reaction with the hydrazone of the formula III. For details of the production of compounds IIb, refer particularly to the disclosure of WO 2008/022777 and the oldest application WO 2008/152138 (formerly EP 07110397.2) referred to herein.

Los compuestos de hidrazona de la fórmula III usados en el procedimiento según la invención son conocidos o The hydrazone compounds of the formula III used in the process according to the invention are known or

25 pueden producirse de un modo conocido de por sí mediante reacción de un compuesto de carbonilo de la fórmula IV con un compuesto de hidracina sustituido de la fórmula V. 25 can be produced in a manner known per se by reacting a carbonyl compound of formula IV with a substituted hydrazine compound of formula V.

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En las fórmulas IV y V, R1, R4 y R5 tienen los significados indicados para la fórmula III o VI. La reacción de los compuestos IV y V para dar la hidrazona III puede realizarse de un modo conocido. In formulas IV and V, R1, R4 and R5 have the meanings indicated for formula III or VI. The reaction of compounds IV and V to give hydrazone III can be carried out in a known manner.

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La reacción del compuesto de carbonilo IV con el compuesto de hidrazina V se realiza habitualmente a temperaturas en el intervalo de 10 a 180 °C, particularmente en el intervalo de 20 a 150 °C. The reaction of the carbonyl compound IV with the hydrazine compound V is usually carried out at temperatures in the range of 10 to 180 ° C, particularly in the range of 20 to 150 ° C.

Para la reacción se usan los compuestos IV y V preferentemente en una relación correspondiente a la estequiometría de reacción, pudiendo también desviarse de la estequiometría. Normalmente, la relación molar del compuesto IV con respecto al compuesto V se encuentra en el intervalo de 1,5:1 a 1:1,5, a menudo en el intervalo de 1,2:1 a 1:1,2 y particularmente en el intervalo de 1,1:1 a 1:1,1. Compounds IV and V are preferably used for the reaction in a ratio corresponding to the stoichiometry of the reaction, and may also deviate from the stoichiometry. Normally, the molar ratio of compound IV to compound V is in the range of 1.5: 1 to 1: 1.5, often in the range of 1.2: 1 to 1: 1.2 and particularly in the range of 1.1: 1 to 1: 1.1.

Normalmente, la reacción de IV con V se realiza en un disolvente orgánico inerte. Ejemplos de disolventes orgánicos inertes son, particularmente, disolventes orgánicos apróticos tales como hidrocarburos y halohidrocarburos aromáticos, por ejemplo benceno, tolueno, xileno, cumeno, clorobenceno y terc-butil-benceno, éteres cíclicos y acíclicos tales como dietiléter, diisopropiléter, terc-butilmetiléter (MTBE), terc-butiletiléter, tetrahidrofurano (THF) o dioxano, nitrilos tales como acetonitrilo y propionitrilo, halohidrocarburos alifáticos tales como diclorometano, dicloroetano, triclorometano y sus mezclas. Normally, the reaction of IV with V is carried out in an inert organic solvent. Examples of inert organic solvents are, in particular, aprotic organic solvents such as aromatic hydrocarbons and halohydrocarbons, for example benzene, toluene, xylene, cumene, chlorobenzene and tert-butyl benzene, cyclic and acyclic ethers such as diethyl ether, diisopropylether, tert-butyl ether (MTBE), tert-butylethyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, aliphatic halohydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, trichloromethane and mixtures thereof.

Para la reacción de los compuestos de la fórmula IV con el compuesto de hidrazina de la fórmula V se procede generalmente añadiendo conjuntamente el compuesto de la fórmula IV, preferentemente en forma de una solución en uno de los disolventes orgánicos inertes mencionados anteriormente, con el compuesto de hidrazina V, preferentemente como solución en agua. La adición conjunta de los compuestos IV y V puede realizarse en los intervalos de temperatura mencionados anteriormente. A menudo, se procede realizando la adición de los compuestos IV y V a temperaturas en el intervalo de 0 a 50 ºC, particularmente de 10 a 50 ºC, y a continuación la mezcla de reacción se calienta a la temperatura deseada. La duración de la reacción se encuentra normalmente en el intervalo de 0,5 h a 8 h. The reaction of the compounds of the formula IV with the hydrazine compound of the formula V generally proceeds by adding together the compound of the formula IV, preferably in the form of a solution in one of the inert organic solvents mentioned above, with the compound of hydrazine V, preferably as a solution in water. The joint addition of compounds IV and V can be performed at the temperature ranges mentioned above. Often, the addition of compounds IV and V is carried out at temperatures in the range of 0 to 50 ° C, particularly 10 to 50 ° C, and then the reaction mixture is heated to the desired temperature. The reaction duration is usually in the range of 0.5 h to 8 h.

Generalmente se ha demostrado que es ventajoso eliminar el agua formada en la reacción o el agua introducida mediante el uso de una solución acuosa de la hidrazina V, por ejemplo mediante destilación, descarga de agua, mediante un agente de arrastre, mediante separación de fases, otro tipo de secado o una combinación de estas medidas. It has generally been shown that it is advantageous to remove the water formed in the reaction or the water introduced by the use of an aqueous solution of the hydrazine V, for example by distillation, discharge of water, by a dragging agent, by phase separation, other type of drying or a combination of these measures.

La hidrazona puede aislarse a partir de la mezcla de reacción obtenida mediante la reacción de IV con V o usarse como mezcla de reacción en la etapa siguiente, es decir, en la etapa I del procedimiento según la invención. The hydrazone can be isolated from the reaction mixture obtained by the reaction of IV with V or used as a reaction mixture in the next step, that is, in step I of the process according to the invention.

Otro objetivo de la presente invención se refiere a un procedimiento de producción de un compuesto de la fórmula general la Another object of the present invention relates to a method of producing a compound of the general formula the

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en la que X y R1 presentan los significados indicados anteriormente, que comprende las etapas siguientes, in which X and R1 present the meanings indicated above, comprising the following steps,

a) proporcionar un compuesto de pirazol de la fórmula I según un procedimiento según el procedimiento descrito en el presente documento, a) providing a pyrazole compound of the formula I according to a procedure according to the procedure described herein,

b) transformar el compuesto I en un ácido pirazolcarboxílico sustituido en las posiciones 1, 3 de la fórmula la. b) transforming compound I into a substituted pyrazolcarboxylic acid at positions 1, 3 of formula la.

La transformación se realiza normalmente mediante hidrólisis. En consecuencia, una forma de realización preferente de la invención se refiere a un procedimiento con las etapas siguientes: The transformation is normally carried out by hydrolysis. Accordingly, a preferred embodiment of the invention relates to a process with the following steps:

a) proporcionar un compuesto de la fórmula I según el procedimiento según la invención tal como se ha descrito y a) providing a compound of the formula I according to the process according to the invention as described and

b) efectuar la hidrólisis del compuesto I con formación de un ácido pirazol-4-ilcarboxílico sustituido en las posiciones 1, 3 de la fórmula la. b) effecting the hydrolysis of compound I with formation of a substituted pyrazol-4-ylcarboxylic acid at positions 1, 3 of formula la.

La hidrólisis puede llevarse a cabo con catálisis ácido o de forma básica o de otro modo. El compuesto I puede usarse como tal, es decir, después de aislarlo. No obstante, también es posible usar para la hidrólisis la mezcla de reacción obtenida en la etapa a), dado el caso después de la separación de componentes volátiles tales como disolventes, sin purificación adicional. Hydrolysis can be carried out with acid catalysis or in a basic or other way. Compound I can be used as such, that is, after isolating it. However, it is also possible to use the reaction mixture obtained in step a) for hydrolysis, if necessary after separation of volatile components such as solvents, without further purification.

Para la hidrólisis básica del compuesto I se trata normalmente el compuesto de la fórmula I con un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de litio, preferentemente con una solución acuosa de hidróxido de metal alcalino, especialmente una solución acuosa de NaOH o una solución acuosa de KOH, hasta la hidrólisis total del éster, preferentemente con calentamiento. For the basic hydrolysis of compound I, the compound of formula I is usually treated with an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or lithium hydroxide, preferably with an aqueous solution of alkali metal hydroxide, especially a solution. aqueous NaOH or an aqueous solution of KOH, until total ester hydrolysis, preferably with heating.

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En la hidrólisis básica la relación molar del compuesto de la fórmula I con respecto a la base se encuentra normalmente en el intervalo de 1,2 : 1 a 1 : 10 y es particularmente aproximadamente equimolar (es decir, se encuentra en el intervalo de 1,1 : 1 a 1 : 1,5), pero también puede ser ventajoso un exceso de base superior, por ejemplo de 5 moles por mol de compuesto I. In basic hydrolysis the molar ratio of the compound of the formula I with respect to the base is usually in the range of 1.2: 1 to 1: 10 and is particularly approximately equimolar (i.e., it is in the range of 1 , 1: 1 to 1: 1.5), but an excess of upper base may also be advantageous, for example 5 moles per mole of compound I.

Habitualmente, la hidrólisis básica ses realiza en un diluyente o disolvente. Los diluyentes o disolventes adecuados son, además de agua, también disolventes orgánicos que sean estables frente a álcalis, así como sus mezclas con agua. Ejemplos de disolventes orgánicos estables frente a álcalis son particularmente los alcanoles C1-C4 mencionados anterioriormente, así como los éteres acílicos y cíclicos mencionados anteriormente. Preferentemente, se lleva a cabo la hidrólisis en fase acuosa, es decir en agua o en una mezcla de agua con uno de los disolventes orgánicos mencionados anteriormente, no superando normalmente el contenido en disolvente orgánico en la fase acuosa generalmente del 30 % en volumen, con respecto a la cantidad total en agua y disolvente orgánico. Usually, basic hydrolysis is carried out in a diluent or solvent. Suitable diluents or solvents are, in addition to water, also organic solvents that are stable against alkalis, as well as mixtures thereof with water. Examples of organic solvents stable against alkalis are particularly the C1-C4 alkanols mentioned above, as well as the acyclic and cyclic ethers mentioned above. Preferably, the hydrolysis in the aqueous phase is carried out, that is to say in water or in a mixture of water with one of the organic solvents mentioned above, not normally exceeding the organic solvent content in the aqueous phase generally of 30% by volume, with respect to the total amount in water and organic solvent.

Preferentemente, la hidrólisis básica se lleva a cabo a temperaturas de 20 a 100 °C. Generalmente, es el límite de temperatura superior del punto de ebullición del disolvente usado en una realización de la reacción sin presión. Preferentemente no se supera una temperatura de reacción de 100 °C y particularmente de 90 °C. En una forma de realización preferente, se lleva a cabo la hidrólisis básica, no obstante, a una temperatura inferior al punto de ebullición del componente de alcohol, por ejemplo a temperaturas en el intervalo de 40 a < 80 °C, en particular en el intervalo de 50 a 75 °C, particularmente cuando se parte de un compuesto de la fórmula general I, en la que R1 representa metilo o etilo. Sin embargo, también son posibles temperaturas superiores. De este modo se opera en otra forma de realización de la hidrólisis básica a una temperatura superior al punto de ebullición del componente alcohol del éster. Por ejemplo, si se lleva a cabo la hidrólisis preferentemente a una temperatura de al menos 80 °C, por ejemplo en el intervalo de 80 a 100 °C, por ejemplo cuando se parte de un compuesto de la fórmula general I en la que R1 representa etilo. La duración de la reacción, a este respecto, depende de la temperatura de reacción, la concentración y la estabilidad del enlace éster correspondiente. En general, las condiciones de reacción se eligen de modo que el tiempo de reacción se encuentre en el intervalo de 1 a 12 h, particularmente en el intervalo de 2 a 8 h. Preferably, the basic hydrolysis is carried out at temperatures of 20 to 100 ° C. Generally, it is the upper temperature limit of the boiling point of the solvent used in an embodiment of the reaction without pressure. Preferably, a reaction temperature of 100 ° C and particularly 90 ° C is not exceeded. In a preferred embodiment, basic hydrolysis is carried out, however, at a temperature below the boiling point of the alcohol component, for example at temperatures in the range of 40 to <80 ° C, in particular at range from 50 to 75 ° C, particularly when starting from a compound of the general formula I, in which R 1 represents methyl or ethyl. However, higher temperatures are also possible. In this way, another basic hydrolysis is carried out at a temperature higher than the boiling point of the alcohol component of the ester. For example, if hydrolysis is preferably carried out at a temperature of at least 80 ° C, for example in the range of 80 to 100 ° C, for example when starting from a compound of the general formula I in which R1 It represents ethyl. The duration of the reaction, in this respect, depends on the reaction temperature, the concentration and the stability of the corresponding ester bond. In general, the reaction conditions are chosen so that the reaction time is in the range of 1 to 12 h, particularly in the range of 2 to 8 h.

En una forma de realización particularmente preferente de la invención para la producción de un compuesto de la fórmula general Ia se hace reaccionar el compuesto de pirazol obtenido en la etapa parcial a) en el caso en el que R2 representa CO2R2a sin aislamiento intermedio, de forma ventajosa junto con el disolvente orgánico, con la solución acuosa de hidróxido de metal alcalino. La sal de metal alcalino del ácido pirazolcarboxílico Ia formada a este respecto se obtiene a este respecto como fase acuosa junto con la fase orgánica, que puede separarse mediante separación de fases. De este modo el compuesto de carbonilo IV (R4R5C=O), particularmente cuando R4 representa fenilo dado el caso sustituido, liberado de nuevo en la reacción de los compuestos II y III en la etapa parcial ii), se separa con la fase orgánica. Por lo tanto, es posible una recirculación del compuesto de carbonilo IV al proceso de reacción para la formación de hidrazona (dado el caso después de un procesamiento adicional previo, por ejemplo por destilación). También puede efectuarse, a este respecto, un reciclado del disolvente orgánico usado. La fase acuosa obtenida en la separación de fases contiene la sal de metal alcalino del ácido Ia sustituido en las posiciones 1, 3 generalmente forma disuelta. La sal puede transformarse después tal como se ha descrito anteriormente mediante acidificación de la solución en el ácido libre Ia. Generalmente, el ácido Ia precipita, a este respecto, como sólido y puede aislarse mediante filtración y dado el caso secarse. En este modo de procedimiento se obtiene el ácido pirazolcarboxílico sustituido en las posiciones 1, 3 con una pureza alta y con un rendimiento muy bueno. El rendimiento, con respecto al compuesto II usado es generalmente al menos el 80 % y particularmente al menos el 85 %. In a particularly preferred embodiment of the invention for the production of a compound of the general formula Ia, the pyrazole compound obtained in partial step a) is reacted in the case where R2 represents CO2R2a without intermediate isolation, in a manner advantageous together with the organic solvent, with the aqueous solution of alkali metal hydroxide. The alkali metal salt of pyrazolecarboxylic acid Ia formed in this respect is obtained in this respect as an aqueous phase together with the organic phase, which can be separated by phase separation. In this way the carbonyl compound IV (R4R5C = O), particularly when R4 represents phenyl, if necessary, re-released in the reaction of compounds II and III in partial stage ii), separates with the organic phase. Therefore, a recirculation of the carbonyl compound IV to the reaction process for the formation of hydrazone is possible (if necessary after further prior processing, for example by distillation). In this regard, recycling of the organic solvent used can also be carried out. The aqueous phase obtained in the phase separation contains the alkali metal salt of the acid Ia substituted in positions 1, 3 generally dissolved form. The salt can then be transformed as described above by acidification of the solution in the free acid Ia. Generally, the acid Ia precipitates, in this respect, as a solid and can be isolated by filtration and, if necessary, dried. In this process mode, substituted pyrazolecarboxylic acid is obtained in positions 1, 3 with a high purity and with a very good yield. The yield, with respect to the compound II used is generally at least 80% and particularly at least 85%.

La hidrólisis ácido del compuesto I puede llevarse a cabo de forma análoga a hidrólisis de ésteres ácidas conocidas, es decir, en presencia de cantidades catalíticas o estequiométricas de un ácido y agua (véase, por ejemplo, J. March, Advanced Organic Chemistry, 2ª Ed., 334-338, McGraw-HiII, 1977 y la literatura citada en dicha publicación). A menudo, la reacción se lleva a cabo en una mezcla de agua y un disolvente orgánico aprótico, por ejemplo un éter tal como se ha mencionado anteriormente. Ejemplos de ácidos son ácidos halohídricos, ácido sulfúrico, ácidos sulfónicos orgánicos tales como ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido fosfórico y resinas de intercambio iónico ácidas y similares. The acid hydrolysis of compound I can be carried out analogously to hydrolysis of known acid esters, that is, in the presence of catalytic or stoichiometric amounts of an acid and water (see, for example, J. March, Advanced Organic Chemistry, 2nd Ed., 334-338, McGraw-HiII, 1977 and the literature cited in said publication). Often, the reaction is carried out in a mixture of water and an aprotic organic solvent, for example an ether as mentioned above. Examples of acids are halohydric acids, sulfuric acid, organic sulfonic acids such as p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, phosphoric acid and acidic ion exchange resins and the like.

Catalizadores de hidrólisis adecuados son además yoduros de metal alcalino tales como yoduro de litio, trimetilyodosilano o mezclas de trimetilclorosilano con yoduros de metales alcalinos tales como yoduro de litio, sodio Suitable hydrolysis catalysts are also alkali metal iodides such as lithium iodide, trimethyl iodosilane or mixtures of trimethylchlorosilane with alkali metal iodides such as lithium iodide, sodium

o potasio. or potassium

El aislamiento del ácido Ia se realiza después mediante procedimientos de separación habituales, tales como, por ejemplo, precipitación mediante ajuste del valor del pH o extracción. The isolation of the acid Ia is then carried out by usual separation procedures, such as, for example, precipitation by adjusting the pH value or extraction.

Los compuestos de pirazol de la fórmula I, en particular los ácidos pirazolcarboxílico de la fórmula Ia, son productos intermedios valiosos en la producción de principios activos que presentan un resto pirazol sustituidos en 1,3, particularmente en la producción de los principios activos fungicidas de la fórmula VII descrita a continuación: The pyrazole compounds of the formula I, in particular the pyrazole carboxylic acids of the formula Ia, are valuable intermediates in the production of active ingredients having a 1,3-substituted pyrazole moiety, particularly in the production of the fungicidal active ingredients of Formula VII described below:

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en la que R1 y X presentan uno de los significados indicados en la reivindicación 1; M representa tienilo o fenilo, que puede portar un sustituyente halógeno; Q representa un enlace directo, ciclopropileno, un anillo de biciclo[2.2.1]heptano o biciclo[2.2.1]hepteno wherein R1 and X have one of the meanings indicated in claim 1; M represents thienyl or phenyl, which can carry a halogen substituent; Q represents a direct bond, cyclopropylene, a bicyclo [2.2.1] heptane or bicyclo [2.2.1] heptene ring

5 condensado; R6 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, fenilo sustituido de una a tres veces, seleccionándose los sustituyentes independientemente uno de otro entre halógeno y trifluorometiltio, o ciclopropilo. De forma correspondiente, la presente invención se refiere también a un procedimiento de producción de un 5 condensate; R 6 represents hydrogen, halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkoxy, substituted phenyl one to three times, the substituents independently selected from each other from halogen and trifluoromethylthio, or cyclopropyl. Correspondingly, the present invention also relates to a method of producing a

10 compuesto de la fórmula VII, que comprende las etapas siguientes: a) proporcionar un compuesto de pirazol de la formula I según el procedimiento según la invención; b) transformar el compuesto I en un ácido pirazolcarboxílico sustituido en 1,3 de la fórmula la, 10 a compound of the formula VII, which comprises the following steps: a) providing a pyrazole compound of the formula I according to the process according to the invention; b) transforming compound I into a substituted pyrazolecarboxylic acid into 1.3 of the formula la,

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en la que X y R1 presentan los significados indicados anteriormente, c) dado el caso transformar el compuesto Ia en su haluro de ácido; y d) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula Ia o su haluro de ácido con un compuesto de amina de la fórmula wherein X and R1 have the meanings indicated above, c) if necessary, transform compound Ia into its acid halide; and d) reacting the compound of the formula Ia or its acid halide with an amine compound of the formula

VIII, VIII,

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en la que M, Q y R6 presentan los significados indicados para la fórmula VII. in which M, Q and R6 have the meanings indicated for formula VII.

20 Procedimientos adecuados para la producción de ácidos carboxílicos y la reacción de ácidos carboxílicos o haluros de ácidos carboxílicos con aminas aromáticas son conocidos por el experto, por ejemplo a partir del estado de la técnica citado al comienzo del presente documento (véanse los documentos US 5,498,624, EP 545099 A1, DE 19531813 A1, EP 589301 A1, DE 19840322 A1, WO 92/12970, WO 03/066610, WO 2006/024389, WO 2007/003603, WO 2007/006806), así como a partir de J. March, Advanced Organic Chemistry, 3ª ed. J. Wiley and 20 Suitable procedures for the production of carboxylic acids and the reaction of carboxylic acids or halides of carboxylic acids with aromatic amines are known by the expert, for example from the state of the art cited at the beginning of this document (see US 5,498,624 , EP 545099 A1, DE 19531813 A1, EP 589301 A1, DE 19840322 A1, WO 92/12970, WO 03/066610, WO 2006/024389, WO 2007/003603, WO 2007/006806), as well as from J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd ed. J. Wiley and

25 Sons, Nueva York 1985, Páginas 370-386 y la literatura citada en dicha publicación, así como Organikum, 21ª edición, Wiley-VCH, Weinheim 2001, Páginas 481-484 y la literatura citada en dicha publicación, y pueden transferirse de un modo análogo a la producción según la invención de los compuestos VII mediante la reacción del ácido pirazolcarboxílico Ia o su haluro de ácido con el compuesto de anilina VII. 25 Sons, New York 1985, Pages 370-386 and the literature cited in that publication, as well as Organikum, 21st edition, Wiley-VCH, Weinheim 2001, Pages 481-484 and the literature cited in that publication, and can be transferred from a analogously to the production according to the invention of the compounds VII by the reaction of the pyrazolecarboxylic acid Ia or its acid halide with the aniline compound VII.

A menudo se procede transformando el ácido pirazolcarboxílico de la fórmula Ia en primer lugar en su haluro de It is often proceeded by transforming the pyrazolecarboxylic acid of the formula Ia first in its halide of

30 ácido, por ejemplo en su cloruro de ácido, y a continuación el haluro de ácido se hace reaccionar con el compuesto de amina de la fórmula VII. La transformación del ácido pirazolcarboxílico en su cloruro de ácido se realiza de modo análogo a procedimientos estándar de la química orgánica, por ejemplo mediante reacción con cloruro de tionilo. La Acid, for example in its acid chloride, and then the acid halide is reacted with the amine compound of formula VII. The transformation of pyrazolecarboxylic acid into its acid chloride is carried out analogously to standard procedures of organic chemistry, for example by reaction with thionyl chloride. The

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reacción posterior del haluro de ácido con el compuesto de amino VIII se realiza normalmente en presencia de una base auxiliar, por ejemplo una amina terciaria. De modo alternativo, el ácido pirazolcarboxílico de la fórmula Ia puede hacerse reaccionar también directamente con el compuesto de amina VIII, preferentemente en presencia de un agente de deshidratación tal como 1,1’-carbonildiimidazol, cloruro de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosforilo, N,N’diciclohexilcarbodiimida o N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida en presencia de una base auxiliar, por ejemplo una amina terciaria, para dar el compuesto VII tal como se describe, por ejemplo, en la solicitud de patente más antigua PCT/EP2007/064390, a cuya divulgación que se hace referencia expresamente en el presente documento. Subsequent reaction of the acid halide with the amino compound VIII is usually carried out in the presence of an auxiliary base, for example a tertiary amine. Alternatively, the pyrazolcarboxylic acid of the formula Ia can also be reacted directly with the amine compound VIII, preferably in the presence of a dehydration agent such as 1,1'-carbonyldiimidazole, bis (2-oxo-3- chloride) oxazolidinyl) phosphoryl, N, N'dicyclohexylcarbodiimide or N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide in the presence of an auxiliary base, for example a tertiary amine, to give compound VII as described, for example, in the oldest patent application PCT / EP2007 / 064390, the disclosure of which is expressly referred to herein.

Ejemplos de compuestos de la fórmula VII que se pueden preparar según el procedimiento descrito en el presente Examples of compounds of the formula VII that can be prepared according to the process described herein

documento son: N-(2-biciclopropil-2-il-fenil)-3-difluorometil-1-metilpirazol-4-il-carboxamida, N-(3’,4’,5’-trifluorobifenil-2-il)-1,3-dimetilpirazol-4-il-carboxamida, N-(3’,4’,5’-trifluorobifenil-2-il)-3-fluorometil-1-metilpirazol-4-il-carboxamida, N-(3’,4’,5’-trifluorobifenil-2-il)-3-(clorofluorometil)-1-metilpirazol-4-ilcarboxamida, N-(3’,4’,5’-trifluorobifenil-2-il)-3-difluorometil-1-metilpirazol-4-il-carboxamida, N-(3’,4’,5’-trifluorobifenil-2-il)-3-(clorodifluorometil)-1-metilpirazol-4-il-carboxamida, N-(3’,4’,5’-trifluorobifenil-2-il)-1-metil-3-trifluorometil-pirazol-4-il-carboxamida, N-(2’,4’,5’-trifluorobifenil-2-il)-1,3-dimetilpirazol-4-il-carboxamida, N-(2’,4’,5’-trifluorobifenil-2-il)-3-fluorometil-1-metilpirazol-4-il-carboxamida, N-(2’,4’,5’-trifluorobifenil-2-il)-3-(clorofluorometil)-1-metilpirazol-4-il-carboxamida, N-(2’,4’,5’-trifluorobifenil-2-il)-3-difluorometil-1-metilpirazol-4-il-carboxamida, N-(2’,4’,5’-trifluorobifenil-2-il)-3-(clorodifluorometil)-1-metilpirazol-4-il-carboxamida, N-(2’,4’,5’-trifluorobifenil-2-il)-1-metil-3-trifluorometil-pirazol-4-il-carboxamida, N-(3’,4’-dicloro-3-fluorobifenil-2-il)-1-metil-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-il-carboxamida, N-(3’,4’-dicloro-3-fluorobifenil-2-il)-1-metil-3-difluorometil-1H-pirazol-4-il-carboxamida, N-(3’,4’-difluoro-3-fluorobifenil-2-il)-1-metil-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxamida, N-(3’,4’-difluoro-3-fluorobifenil-2-il)-1-metil-3-difluorometil-1H-pirazol-4-il-carboxamida, N-(3’-cloro-4’-fluoro-3-fluorobifenil-2-il)-1-metil-3-difluorometil-1H-pirazol-4-il-carboxamida, N-(3’,4’-dicloro-4-fluorobifenil-2-il)-1-metil-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-il-carboxamida, N-(3’,4’-difluoro-4-fluorobifenil-2-il)-1-metil-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-il-carboxamida, N-(3’,4’-dicloro-4-fluorobifenil-2-il)-1-metil-3-difluorometil-1H-pirazol-4-il-carboxamida, N-(3’,4’-difluoro-4-fluorobifenil-2-il)-1-metil-3-difluorometil-1H-pirazol-4-il-carboxamida, N-(3’-cloro-4’-fluoro-4-fluorobifenil-2-il)-1-metil-3-difluorometil-1H-pirazol-4-il-carboxamida, N-(3’,4’-dicloro-5-fluorobifenil-2-il)-1-metil-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-il-carboxamida, N-(3’,4’-difluoro-5-fluorobifenil-2-il)-1-metil-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-il-carboxamida, N-(3’,4’-dicloro-5-fluorobifenil-2-il)-1-metil-3-difluorometil-1H-pirazol-4-il-carboxamida, N-(3’,4’-difluoro-5-fluorobifenil-2-il)-1-metil-3-difluorometil-1H-pirazol-4-il-carboxamida, N-(3’,4’-dicloro-5-fluorobifenil-2-il)-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il-carboxamida, N-(3’-cloro-4’-fluoro-5-fluorobifenil-2-il)-1-metil-3-difluorometil-1H-pirazole-4-il-carboxamida, N-(4’-fluoro-4-fluorobifenil-2-il)-1-metil-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-il-carboxamida, N-(4’-fluoro-5-fluorobifenil-2-il)-1-metil-3-trifluorometil-1H-pirazole-4-il-carboxamida, Document are: N- (2-bicyclopropyl-2-yl-phenyl) -3-difluoromethyl-1-methylpyrazol-4-yl-carboxamide, N- (3 ', 4', 5'-trifluorobiphenyl-2-yl) - 1,3-dimethylpyrazol-4-yl-carboxamide, N- (3 ', 4', 5'-trifluorobiphenyl-2-yl) -3-fluoromethyl-1-methylpyrazol-4-yl-carboxamide, N- (3 ' , 4 ', 5'-trifluorobiphenyl-2-yl) -3- (chlorofluoromethyl) -1-methylpyrazol-4-ylcarboxamide, N- (3', 4 ', 5'-trifluorobiphenyl-2-yl) -3-difluoromethyl -1-methylpyrazol-4-yl-carboxamide, N- (3 ', 4', 5'-trifluorobiphenyl-2-yl) -3- (chlorodifluoromethyl) -1-methylpyrazol-4-yl-carboxamide, N- (3 ', 4', 5'-trifluorobiphenyl-2-yl) -1-methyl-3-trifluoromethyl-pyrazol-4-yl-carboxamide, N- (2 ', 4', 5'-trifluorobiphenyl-2-yl) - 1,3-dimethylpyrazol-4-yl-carboxamide, N- (2 ', 4', 5'-trifluorobiphenyl-2-yl) -3-fluoromethyl-1-methylpyrazol-4-yl-carboxamide, N- (2 ' , 4 ', 5'-trifluorobiphenyl-2-yl) -3- (chlorofluoromethyl) -1-methylpyrazol-4-yl-carboxamide, N- (2', 4 ', 5'-trifluorobiphenyl-2-yl) -3 -difluoromethyl-1-methylpyrazol-4-yl-carboxamide, N- (2 ', 4', 5 -trifluorobiphenyl-2-yl) -3- (chlorodifluoromethyl) -1-methylpyrazol-4-yl-carboxamide, N- (2 ', 4', 5'-trifluorobiphenyl-2-yl) -1-methyl-3-trifluoromethyl -pyrazol-4-yl-carboxamide, N- (3 ', 4'-dichloro-3-fluorobiphenyl-2-yl) -1-methyl-3-trifluoromethyl-1H-pyrazol-4-yl-carboxamide, N- ( 3 ', 4'-dichloro-3-fluorobiphenyl-2-yl) -1-methyl-3-difluoromethyl-1H-pyrazol-4-yl-carboxamide, N- (3', 4'-difluoro-3-fluorobiphenyl- 2-yl) -1-methyl-3-trifluoromethyl-1H-pyrazol-4-carboxamide, N- (3 ', 4'-difluoro-3-fluorobiphenyl-2-yl) -1-methyl-3-difluoromethyl-1H -pyrazol-4-yl-carboxamide, N- (3'-chloro-4'-fluoro-3-fluorobiphenyl-2-yl) -1-methyl-3-difluoromethyl-1H-pyrazol-4-yl-carboxamide, N - (3 ', 4'-dichloro-4-fluorobiphenyl-2-yl) -1-methyl-3-trifluoromethyl-1H-pyrazol-4-yl-carboxamide, N- (3', 4'-difluoro-4- fluorobiphenyl-2-yl) -1-methyl-3-trifluoromethyl-1H-pyrazol-4-yl-carboxamide, N- (3 ', 4'-dichloro-4-fluorobiphenyl-2-yl) -1-methyl-3 -difluoromethyl-1H-pyrazol-4-yl-carboxamide, N- (3 ', 4'-difluoro-4-fluorobiphenyl-2-yl) -1-met il-3-difluoromethyl-1H-pyrazol-4-yl-carboxamide, N- (3'-chloro-4'-fluoro-4-fluorobiphenyl-2-yl) -1-methyl-3-difluoromethyl-1H-pyrazole- 4-yl-carboxamide, N- (3 ', 4'-dichloro-5-fluorobiphenyl-2-yl) -1-methyl-3-trifluoromethyl-1 H -pyrazol-4-yl-carboxamide, N- (3', 4'-Difluoro-5-fluorobiphenyl-2-yl) -1-methyl-3-trifluoromethyl-1H-pyrazol-4-yl-carboxamide, N- (3 ', 4'-dichloro-5-fluorobiphenyl-2-yl ) -1-methyl-3-difluoromethyl-1H-pyrazol-4-yl-carboxamide, N- (3 ', 4'-difluoro-5-fluorobiphenyl-2-yl) -1-methyl-3-difluoromethyl-1H- pyrazol-4-yl-carboxamide, N- (3 ', 4'-dichloro-5-fluorobiphenyl-2-yl) -1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl-carboxamide, N- (3'- chloro-4'-fluoro-5-fluorobiphenyl-2-yl) -1-methyl-3-difluoromethyl-1H-pyrazole-4-yl-carboxamide, N- (4'-fluoro-4-fluorobiphenyl-2-yl) -1-methyl-3-trifluoromethyl-1H-pyrazol-4-yl-carboxamide, N- (4'-fluoro-5-fluorobiphenyl-2-yl) -1-methyl-3-trifluoromethyl-1H-pyrazole-4- il-carboxamide,

5 5

10 10

15 fifteen

20 twenty

25 25

30 30

35 35

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N-(4’-cloro-5-fluorobifenil-2-il)-1-metil-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-il-carboxamida, N- (4’-chloro-5-fluorobiphenyl-2-yl) -1-methyl-3-trifluoromethyl-1 H -pyrazol-4-yl-carboxamide,

N-(4’-metil-5-fluorobifenil-2-il)-1-metil-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-il-carboxamida, N- (4’-methyl-5-fluorobiphenyl-2-yl) -1-methyl-3-trifluoromethyl-1 H -pyrazol-4-yl-carboxamide,

N-(4’-fluoro-5-fluorobifenil-2-il)-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il-carboxamida, N- (4’-fluoro-5-fluorobiphenyl-2-yl) -1,3-dimethyl-1 H -pyrazol-4-yl-carboxamide,

N-(4’-cloro-5-fluorobifenil-2-il)-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il-carboxamida, N- (4’-chloro-5-fluorobiphenyl-2-yl) -1,3-dimethyl-1 H -pyrazol-4-yl-carboxamide,

N-(4’-metil-5-fluorobifenil-2-il)-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il-carboxamida, N- (4’-methyl-5-fluorobiphenyl-2-yl) -1,3-dimethyl-1 H -pyrazol-4-yl-carboxamide,

N-(4’-fluoro-6-fluorobifenil-2-il)-1-metil-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-il-carboxamida, N- (4’-fluoro-6-fluorobiphenyl-2-yl) -1-methyl-3-trifluoromethyl-1H-pyrazol-4-yl-carboxamide,

N-[2-(1,1,2,3,3,3-hexafluoropropoxi)-fenil]-3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-il-carboxamida, N- [2- (1,1,2,3,3,3-hexafluoropropoxy) -phenyl] -3-difluoromethyl-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl-carboxamide,

N-[4"-(trifluorometiltio)-bifenil-2-il]-3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-il-carboxamida, N- [4 "- (trifluoromethylthio) -biphenyl-2-yl] -3-difluoromethyl-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl-carboxamide,

N-[4’-(trifluorometiltio)-bifenil-2-il]-1-metil-3-trifluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-il-carboxamida, N- [4 ’- (trifluoromethylthio) -biphenyl-2-yl] -1-methyl-3-trifluoromethyl-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl-carboxamide,

3-((difluorometil)-1-metil-N-[1,2,3,4-tetrahidro-9-(1-metiletil)-1,4-metanonaftalin-5-il]-1H-pirazol-4-ilcarboxamida, 3 - ((difluoromethyl) -1-methyl-N- [1,2,3,4-tetrahydro-9- (1-methyl) -1,4-methanonaphthalene-5-yl] -1H-pyrazol-4-ylcarboxamide ,

N-(3’-cloro-5-fluorobifenil-2-il)-3-(difluorometil)-1-metilpirazol-4-il-carboxamida, N- (3’-chloro-5-fluorobiphenyl-2-yl) -3- (difluoromethyl) -1-methylpyrazol-4-yl-carboxamide,

N-(4’-cloro-5-fluorobifenil-2-il)-3-(difluorometil)-1-metilpirazol-4-il-carboxamida, N- (4’-chloro-5-fluorobiphenyl-2-yl) -3- (difluoromethyl) -1-methylpyrazol-4-yl-carboxamide,

N-(4’-clorobifenil-2-il)-3-(difluorometil)-1-metilpirazol-4-il-carboxamida, N- (4’-chlorobiphenyl-2-yl) -3- (difluoromethyl) -1-methylpyrazol-4-yl-carboxamide,

N-(4’-bromobifenil-2-il)-3-(difluorometil)-1-metilpirazol-4-il-carboxamida, N- (4’-bromobiphenyl-2-yl) -3- (difluoromethyl) -1-methylpyrazol-4-yl-carboxamide,

N-(4’-yodobifenil-2-il)-3-(difluorometil)-1-metilpirazol-4-il-carboxamida, N- (4’-iodobiphenyl-2-yl) -3- (difluoromethyl) -1-methylpyrazol-4-yl-carboxamide,

N-(3’,5’-difluorobifenil-2-il)-3-(difluorometil)-1-metilpirazol-4-il-carboxamida, N- (3 ’, 5’-difluorobiphenyl-2-yl) -3- (difluoromethyl) -1-methylpyrazol-4-yl-carboxamide,

N-(2-cloro-4-fluorofenil)-3-(difluorometil)-1-metilpirazol-4-il-carboxamida, N- (2-Chloro-4-fluorophenyl) -3- (difluoromethyl) -1-methylpyrazol-4-yl-carboxamide,

N-(2-bromo-4-fluorofenil)-3-(difluorometil)-1-metilpirazol-4-il-carboxamida, N- (2-Bromo-4-fluorophenyl) -3- (difluoromethyl) -1-methylpyrazol-4-yl-carboxamide,

N-(2-yodo-4-fluorofenil)-3-(difluorometil)-1-metilpirazol-4-il-carboxamida und N- (2-iodo-4-fluorophenyl) -3- (difluoromethyl) -1-methylpyrazol-4-yl-carboxamide und

N-[2-(1,3-dimetilbutil)-fenil]-1,3-dimetil-5-fluoro-1H-pirazol-4-il-carboxamida. Los ejemplos siguientes sirven para explicar adicionalmente la invención. Ejemplos de preparación 1: Benzaldehidometilhidrazona Se dispusieron 18,4 g (0,4 mol) de metilhidrazina en 248,7 g de dietiléter. A 22 – 26 °C se añadieron gota a gota en un periodo de 1,75 horas 42,4 g (0,4 mol) de benzaldehído. La mezcla de reacción se agitó después durante 5 horas a temperatura de reflujo. El residuo obtenido después de eliminar por destilación el disolvente se recogió en dietiléter y la solución se secó sobre sulfato de sodio. Después del secado, la solución se concentró a presión reducida y se destiló el residuo obtenido a 78 °C/0,5-1 hPa. N- [2- (1,3-dimethylbutyl) -phenyl] -1,3-dimethyl-5-fluoro-1H-pyrazol-4-yl-carboxamide. The following examples serve to further explain the invention. Preparation Examples 1: Benzaldehydomethylhydrazone 18.4 g (0.4 mol) of methylhydrazine was placed in 248.7 g of diethyl ether. At 22-26 ° C, 42.4 g (0.4 mol) of benzaldehyde were added dropwise over a period of 1.75 hours. The reaction mixture was then stirred for 5 hours at reflux temperature. The residue obtained after distilling off the solvent was taken up in diethyl ether and the solution was dried over sodium sulfate. After drying, the solution was concentrated under reduced pressure and the residue obtained was distilled at 78 ° C / 0.5-1 hPa.

RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): (ppm) = 2,85 (s,3H), 5,55 (ancho, 1H), 7,2 (1 H), 7,3 (2H), 7,45 (1H), 7,55 (2H) De modo análogo a las instrucciones generales del ejemplo de preparación 1 se prepararon las hidrazonas siguientes: 1H NMR (500 MHz, CDCl3):  (ppm) = 2.85 (s, 3H), 5.55 (width, 1H), 7.2 (1 H), 7.3 (2H), 7, 45 (1H), 7.55 (2H) The following hydrazones were prepared analogously to the general instructions of preparation example 1:

Ejemplo de preparación Preparation Example

Hidrazona Hydrazone

2 2

o-Clorobencilidenmetilhidrazona o-Chlorobenzylidenemethylhydrazone

3 3

p-Metoxibencilidenmetilhidrazona p-Methoxybenzylidenemethylhydrazone

4 4

p-Metilbencilidenmetilhidrazona p-Methylbenzylidene methylhydrazone

5 5

o-Nitrobencilidenmetilhidrazona o-Nitrobenzylidene methylhydrazone

6 6

p-Nitrobencilidenmetilhidrazona p-Nitrobenzylidenemethylhydrazone

7 7

Ciclohexilidenmetilhidrazona Cyclohexylidene methylhydrazone

Ejemplo 1: Preparación del éster etílico del ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico y saponificación posterior para dar ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico Example 1: Preparation of the 3-difluoromethyl-1-methyl-1H-pyrazol-4-carboxylic acid ethyl ester and subsequent saponification to give 3-difluoromethyl-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid

1.1. Éster etílico del ácido 4,4-difluoro-2-[1-{N-metil-N’-[1-fenil-metiliden]-hidrazino}-metiliden]-3-oxo-butírico 1.1. 4,4-Difluoro-2- [1- {N-methyl-N ’- [1-phenyl-methylidene] -hydrazino} -methyliden] -3-oxo-butyric acid ethyl ester

A 13,8 g (0,1 mol) de benzaldehidometilhidrazona y 62,2 g de tolueno se añadieron 23,7 g (0,1 mol) del éster etílico del ácido 2-etoximetilen-4,4-difluoro-3-oxo-butírico, con lo que la temperatura interior aumentó a 35 °C. La mezcla de To 13.8 g (0.1 mol) of benzaldehydomethylhydrazone and 62.2 g of toluene were added 23.7 g (0.1 mol) of the 2-ethoxymethylene-4,4-difluoro-3-oxo acid ethyl ester -butyric, bringing the indoor temperature to 35 ° C. The mixture of

5 5

10 10

15 fifteen

20 twenty

25 25

30 30

35 35

40 40

45 Four. Five

50 fifty

55 55

E09742026 E09742026

11-12-2014 11-12-2014

reacción se agitó durante 1,25 horas a la temperatura de reflujo y, a continuación, durante 15 horas a 25 °C. El sólido precipitado se eliminó mediante filtración con succión con un filtro y se lavó 2 veces con 25 ml de tolueno cada vez. Después de secar a 40 -50 °C y presión reducida se obtuvieron 23 g de producto. The reaction was stirred for 1.25 hours at reflux temperature and then for 15 hours at 25 ° C. The precipitated solid was removed by suction filtration with a filter and washed twice with 25 ml of toluene each time. After drying at 40-50 ° C and reduced pressure, 23 g of product were obtained.

Pureza según HPLC: 99,2 % FI HPLC purity: 99.2% FI

EM: Masa molecular relativa monoisotópica m/z = 310 MS: Monoisotopic relative molecular mass m / z = 310

RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): Mezcla de isómeros E/Z (aproximadamente 2:1) con respecto al enlace doble C=C: (ppm) = 1,07 y 2,2 (3H), 3,55 y 3,62 (3H), 4, 08 -4,2 (2H), 6,15 y 6,7 (t, 1H,-CHF2-), 7,4 -7,75 (5H), 7,93 (1H), 8,05 y 8,13 (1 H) 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): Mixture of E / Z isomers (approximately 2: 1) with respect to the double bond C = C:  (ppm) = 1.07 and 2.2 (3H), 3 , 55 and 3.62 (3H), 4, 08 -4.2 (2H), 6.15 and 6.7 (t, 1H, -CHF2-), 7.4-7.75 (5H), 7 , 93 (1H), 8.05 and 8.13 (1 H)

RMN de 13C: 190,1, 181,4, 166,6, 164,7, 148,9, 146,1, 145,5, 133,9, 130,3, 128,8, 127,7, 110,4, 108,5, 107,0, 99,23, 60,46, 59,66, 39,43, 13,81. 13C NMR: 190.1, 181.4, 166.6, 164.7, 148.9, 146.1, 145.5, 133.9, 130.3, 128.8, 127.7, 110, 4, 108.5, 107.0, 99.23, 60.46, 59.66, 39.43, 13.81.

1.2. Ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico 1.2. 3-Difluoromethyl-1-methyl-1H-pyrazol-4-carboxylic acid

Se dispusieron 20 g (0,065 mol) del éster etílico del ácido 4,4-difluoro-2-[1-{N-metil-N’-[1-fenil-metiliden]-hidrazino}metiliden]-3-oxo-butírico de la etapa 1.1 conjuntamente con 252,7 g de etanol en atmósfera de nitrógeno a 25 ºC. En un periodo de 5 minutos se añadieron gota a gota 14,8 g (0,13 mol) de ácido clorhídrico (al 32 %). La suspensión se calentó a 45 °C y se agitó adicionalmente durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después se obtuvo una solución transparente amarilla. La solución (285 g) contenía el 4,12 % en peso del éster etílico del ácido 3difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (análitica por HPLC, cuantificación con patrón externo), correspondiente a un rendimiento del 89,2 %. La proporción de éster etílico del ácido 5-difluorometil-1-metil-1 H-pirazol-4-carboxílico isomeríco era unicamente del 0,05 % en peso (relación de isómero de aproximadamente 82:1). 20 g (0.065 mol) of the 4,4-difluoro-2- [1- {N-methyl-N '- [1-phenyl-methylidene] -hydrazino} methylidene] -3-oxo-butyric acid ethyl ester was placed of step 1.1 together with 252.7 g of ethanol under a nitrogen atmosphere at 25 ° C. Within a period of 5 minutes, 14.8 g (0.13 mol) of hydrochloric acid (32%) was added dropwise. The suspension was heated to 45 ° C and stirred further for 30 minutes at room temperature. Then a yellow transparent solution was obtained. The solution (285 g) contained 4.12% by weight of the ethyl ester of 3difluoromethyl-1-methyl-1H-pyrazol-4-carboxylic acid (analytical by HPLC, quantification with external standard), corresponding to a yield of 89, 2 %. The proportion of 5-difluoromethyl-1-methyl-1 H-pyrazol-4-carboxylic isomeric acid ethyl ester was only 0.05% by weight (isomer ratio of about 82: 1).

A 25 -27 °C se dosificaron ahora 104 g (0,26 mol) de lejía de sodio al 10 % en un periodo de 5 minutos y se enjuago con 50 ml de agua. La mezcla de reacción se agitó después durante 2,5 horas a 60 ºC. A 58 °C/370 hPa se eliminan por destilación 320 g de disolvente (etanol/agua), permaneciendo un fondo de destilación de dos fases. Después de diluir con 100 ml de tolueno se separaron las fases. La fase superior toluénica contenía principalmente el benzaldehído liberado. La fase inferior acuosa contenía como componente principal la sal de sodio del ácido 3difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico. La fase acuosa separada se acidificó (pH < 2) con 29,7 g (0,26 mol) de ácido clorhídrico concentrado, precipitando el compuesto del título. Después de una filtración se obtuvieron 18,2 g del ácido 3-difluorometil-1-metil-1 H-pirazol-4-carboxílico. La analítica por HPLC (cuantificación con patrón externo) dio un contenido del 52,6 % en peso, correspondiente a un rendimiento del 83 %, con respecto al éster etílico del ácido 4,4-difluoro-2-[1-{N-metil-N’-[1-fenil-metiliden]-hidrazino}-metiliden]-3-oxo-butírico usado para la reacción. At 25-27 ° C, 104 g (0.26 mol) of 10% sodium bleach were now dosed over a period of 5 minutes and rinsed with 50 ml of water. The reaction mixture was then stirred for 2.5 hours at 60 ° C. At 58 ° C / 370 hPa, 320 g of solvent (ethanol / water) are removed by distillation, a two-phase distillation background remaining. After diluting with 100 ml of toluene, the phases were separated. The upper toluenic phase contained mainly the released benzaldehyde. The lower aqueous phase contained the sodium salt of 3difluoromethyl-1-methyl-1H-pyrazol-4-carboxylic acid as the main component. The separated aqueous phase was acidified (pH <2) with 29.7 g (0.26 mol) of concentrated hydrochloric acid, the title compound precipitating. After filtration, 18.2 g of 3-difluoromethyl-1-methyl-1 H-pyrazol-4-carboxylic acid were obtained. The HPLC analysis (quantification with external standard) gave a content of 52.6% by weight, corresponding to a yield of 83%, with respect to the ethyl ester of 4,4-difluoro-2- [1- {N- methyl-N '- [1-phenyl-methyliden] -hydrazino} -methyliden] -3-oxo-butyric used for the reaction.

Ejemplo 2: Preparación de éster etílico del ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico con una cantidad catalítica de ácido p-toluenosulfónico y a continuación saponificación para dar ácido 3-difluorometil-1-metil-1 Hpirazol-4-carboxílico Example 2: Preparation of 3-difluoromethyl-1-methyl-1H-pyrazol-4-carboxylic acid ethyl ester with a catalytic amount of p-toluenesulfonic acid and then saponification to give 3-difluoromethyl-1-methyl-1-Hpyrazole-acid 4-carboxylic

Se dispusieron 62 g (0,2 mol) del éster etílico del ácido 4,4-difluoro-2-[1-{N-metil-N’-[1-fenil-metiliden]-hidrazino}metiliden]-3-oxo-butírico (preparado de forma análoga al ejemplo 1, etapa 1.1, pureza del 99,1 % FI) conjuntamente con 150 g de etanol en atmósfera de nitrógeno a 15 ºC. Se añadieron 1,6 g (0,0083 mol) de monohidrato del ácido ptoluenosulfónico y se agitó durante 15 horas a 25 °C y 1 hora a 50 °C. La solución contenía el 14,9 % en peso del éster del ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (analítica por HPLC, cuantificación con patrón externo). La proporción de éster etílico del ácido 5-difluorometil-1-metil-1 H-pirazol-4-carboxílico isomérico es unicamente del 0,069 % en peso (correspondiente a una relación de isómeros > 200:1). 62 g (0.2 mol) of the 4,4-difluoro-2- [1- {N-methyl-N '- [1-phenyl-methylidene] -hydrazino} methylidene] -3-oxo acid ethyl ester were placed -butyric (prepared analogously to example 1, step 1.1, purity of 99.1% IF) together with 150 g of ethanol under a nitrogen atmosphere at 15 ° C. 1.6 g (0.0083 mol) of ptoluenesulfonic acid monohydrate were added and stirred for 15 hours at 25 ° C and 1 hour at 50 ° C. The solution contained 14.9% by weight of the ester of 3-difluoromethyl-1-methyl-1 H -pyrazol-4-carboxylic acid (analytical by HPLC, quantification with external standard). The proportion of isomeric 5-difluoromethyl-1-methyl-1 H-pyrazol-4-carboxylic acid ethyl ester is only 0.069% by weight (corresponding to an isomer ratio> 200: 1).

Se dosificaron ahora 168,3 g (0,3 mol) de lejía de potasio al 10 % y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a 60 ºC. Después de enfriar a 25 °C se separaron las fases. La fase superior toluénica contenía principalmente el benzaldehído liberado. La fase inferior acuosa contenía como componente principal la sal de potasio del ácido 3difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico. La fase de tolueno se lavó aún dos veces con en cada caso 50 g de agua. Las fases acuosas reunidas se acidificaron (pH < 2) a 55 °C con 66 g (0,579 mol) de ácido clorhídrico concentrado (al 32 %), precipitando el compuesto del título deseado. El sólido se separó por filtración a 3 °C y se lavó con 132 g de agua fría. Después del secado (60 °C, 20 hPa) se obtuvieron 32,1 g de ácido 3-difluorometil-1metil-1H-pirazol-4-carboxílico con una pureza del 99 % en peso. El rendimiento con respecto a la cantidad de moles usada de metilhidrazina o éster etílico del ácido 2-etoximetilen-4,4-difluoro-3-oxo-butírico fue del 90,3 %. El isómero 1,5 no deseado no se pudo detectar más. 168.3 g (0.3 mol) of 10% potassium bleach were now dosed and the reaction mixture was stirred for 3 hours at 60 ° C. After cooling to 25 ° C the phases were separated. The upper toluenic phase contained mainly the released benzaldehyde. The lower aqueous phase contained as main component the potassium salt of 3difluoromethyl-1-methyl-1 H -pyrazol-4-carboxylic acid. The toluene phase was washed twice with 50 g of water in each case. The combined aqueous phases were acidified (pH <2) at 55 ° C with 66 g (0.579 mol) of concentrated hydrochloric acid (32%), precipitating the desired title compound. The solid was filtered off at 3 ° C and washed with 132 g of cold water. After drying (60 ° C, 20 hPa), 32.1 g of 3-difluoromethyl-1-methyl-1 H -pyrazol-4-carboxylic acid were obtained with a purity of 99% by weight. The yield with respect to the amount of moles used of methylhydrazine or 2-ethoxymethylene-4,4-difluoro-3-oxo-butyric acid ethyl ester was 90.3%. The unwanted 1.5 isomer could no longer be detected.

Ejemplo 3: Preparación de ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico a partir de benzaldehído, metilhidrazina y éster etílico del ácido etoximetilen-4,4-difluoro-3-oxo-butírico sin aislamiento/purificación de los productos intermedios (modo de realización en un único recipiente) Example 3: Preparation of 3-difluoromethyl-1-methyl-1H-pyrazol-4-carboxylic acid from benzaldehyde, methylhydrazine and ethoxymethylene-4,4-difluoro-3-oxo-butyric acid ethyl ester without isolation / purification of intermediate products (embodiment in a single container)

Se dispusieron 9,4 g (0,2 mol) de metilhidrazina (al 98 %) en 150,2 g de tolueno. A 22 – 26 °C se añadieron gota a gota en un periodo de 10 minutos 21,4 g (0,2 mol) de benzaldehído. A continuación se calentó a 40 °C y se realizó un seguimiento del transcurso de la reacción mediante analítica por CG. Después de 8 horas no pudo detectarse ya 9.4 g (0.2 mol) of methylhydrazine (98%) in 150.2 g of toluene were placed. At 22-26 ° C, 21.4 g (0.2 mol) of benzaldehyde was added dropwise over a period of 10 minutes. It was then heated to 40 ° C and the course of the reaction was monitored by GC analysis. After 8 hours it could not be detected anymore

10 10

15 fifteen

20 twenty

25 25

30 30

35 35

40 40

45 Four. Five

50 fifty

55 55

60 60

E09742026 E09742026

11-12-2014 11-12-2014

benzaldehído. La fase acuosa se separó. De la fase de tolueno, que contenía la hidrazona, se eliminó por destilación a 40 °C y presión reducida disolvente hasta que la solución se volvió transparente (eliminación de agua residual). benzaldehyde The aqueous phase was separated. From the toluene phase, which contained the hydrazone, it was removed by distillation at 40 ° C and reduced solvent pressure until the solution became clear (removal of residual water).

La solución remanente (91,1 g) se enfrió a 3 °C. A esta temperatura se añadieron gota a gota 45,7 g (0,2 mol) de éster etílico del ácido 2-etoximetilen-4,4-difluoro-3-oxo-butírico (al 97,1 % como solución en 60 g de tolueno. Después de calentar a 25 °C se agitó durante 15 horas a esta temperatura. Se generó una suspensión de color amarillo claro (éster etílico del ácido 4,4-difluoro-2-[1-{N-metil-N’-[1-fenil-metiliden]-hidrazino}-metiliden]-3-oxobutírico precipitado) The remaining solution (91.1 g) was cooled to 3 ° C. At this temperature 45.7 g (0.2 mol) of 2-ethoxymethylene-4,4-difluoro-3-oxo-butyric acid ethyl ester (97.1% as a solution in 60 g of 60 g of toluene After stirring at 25 ° C, it was stirred for 15 hours at this temperature A light yellow suspension was generated (4,4-difluoro-2- [1- {N-methyl-N'- acid ethyl ester) [1-phenyl-methyliden] -hydrazino} -methyliden] -3-oxobutyric precipitate)

A la suspensión se añadieron 1,7 g de monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (0,009 mol) y se agitó durante 1 hora a 70 °C, generándose una solución transparente. Después de la analítica por HPLC (cuantificación con patrón externo) había presencia del 15,2 % en peso del éster etílico del ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4carboxílico deseado y solo del 0,164 % del éster etílico del ácido 5-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico no deseado (correspondiente a una relación de isómeros > 92:1). To the suspension was added 1.7 g of p-toluenesulfonic acid monohydrate (0.009 mol) and stirred for 1 hour at 70 ° C, generating a clear solution. After HPLC analysis (quantification with external standard) there was presence of 15.2% by weight of the desired 3-difluoromethyl-1-methyl-1H-pyrazol-4-carboxylic acid ethyl ester and only 0.164% of the acid ethyl ester Unwanted 5-difluoromethyl-1-methyl-1H-pyrazol-4-carboxylic acid (corresponding to an isomer ratio> 92: 1).

A la solución se añadieron 168,3 g de lejía de potasio a 10 % (0,3 mol) y la mezcla se agitó durante 3 horas a 60 °C. Después de enfriar a 25 °C se separaron las fases. La fase superior toluénica contenía principalmente el benzaldehído liberado. La fase inferior acuosa contenía como componente principal la sal de potasio del ácido 3difluorometil1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico. La fase de tolueno se lavó aún dos veces con en cada caso 50 g de agua. Las fases acuosas reunidas se acidificaron (pH < 2) a 55 °C con 66 g (0,579 mol) de ácido clorhídrico concentrado (al 32 %), precipitando el ácido carboxílico deseado. El sólido se separó por filtración a 3 °C y se lavó con 132 g de agua fría. Después del secado (60 °C, 20 hPa) se obtuvieron 30,6 g de ácido 3-difluorometil-1-metil1H-pirazol-4-carboxílico con una pureza del 98,6 % en peso. El rendimiento con respecto a la cantidad de moles usada de metilhidrazina o éster etílico del ácido 2-etoximetilen-4,4-difluoro-3-oxo-butírico fue del 85,7 %. El isómero de ácido carboxílico no deseado no se pudo detectar más. To the solution was added 168.3 g of 10% potassium bleach (0.3 mol) and the mixture was stirred for 3 hours at 60 ° C. After cooling to 25 ° C the phases were separated. The upper toluenic phase contained mainly the released benzaldehyde. The lower aqueous phase contained as main component the potassium salt of 3difluoromethyl1-methyl-1H-pyrazol-4-carboxylic acid. The toluene phase was washed twice with 50 g of water in each case. The combined aqueous phases were acidified (pH <2) at 55 ° C with 66 g (0.579 mol) of concentrated hydrochloric acid (32%), precipitating the desired carboxylic acid. The solid was filtered off at 3 ° C and washed with 132 g of cold water. After drying (60 ° C, 20 hPa), 30.6 g of 3-difluoromethyl-1-methyl-1-pyrazol-4-carboxylic acid were obtained with a purity of 98.6% by weight. The yield with respect to the amount of moles used of methylhydrazine or 2-ethoxymethylene-4,4-difluoro-3-oxo-butyric acid ethyl ester was 85.7%. The unwanted carboxylic acid isomer could no longer be detected.

Ejemplo 4: Preparación de ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico a partir de acetona, metilhidrazina y éster etílico del ácido etoximetilen-4,4-difluoro-3-oxo-butírico sin aislamiento/purificación de los productos intermedios (modo de realización en un único recipiente) Example 4: Preparation of 3-difluoromethyl-1-methyl-1H-pyrazol-4-carboxylic acid from acetone, methylhydrazine and ethoxymethylene-4,4-difluoro-3-oxo-butyric acid ethyl ester without isolation / purification of intermediate products (embodiment in a single container)

Se dispusieron 11,5 g (0,245 mol) de metilhidrazina (al 98 %) en 150 g de tolueno. A 0 – 5 °C se añadieron gota a gota en un periodo de 10 minutos 15,1 g (0,258 mol) de acetona. Se agita durante 1 hora a 5 ºC. Hasta una temperatura interior de 100 ºC se retiró ahora por destilación tolueno/agua. Se obtuvieron de este modo 163,1 g de una solución de acetonametilhidraxona en tolueno. 11.5 g (0.245 mol) of methylhydrazine (98%) were placed in 150 g of toluene. At 0-5 ° C 15.1 g (0.258 mol) of acetone were added dropwise over a period of 10 minutes. Stir for 1 hour at 5 ° C. Up to an indoor temperature of 100 ° C, it was now removed by toluene / water distillation. Thus 163.1 g of a solution of acetonemethylhydraxone in toluene were obtained.

A 163,1 g de solución de acetona-metilhidrazona se dosificó a 23 °C una solución de 56,9 g (0,24 mol) de éster etílico del ácido 2-etoximetilen-4,4-difluoro-3-oxo-butírico (al 93,7 %) y 60 g de tolueno en un periodo de 10 minutos. Se agitó durante 1 hora a 3 ºC. A 40 °C y presión reducida se retiraron por destilación 100 g de disolvente y se dosificaron de nuevo 100 g de tolueno nuevo. A 15 °C se añaden 2 g (0,01 mol) de monohidrato del ácido ptoluenosulfónico, aumentando la temperatura interna hasta 35 °C. Después de enfriar a 25 °C se agitó 1 hora adicional a esta temperatura. Después de la analítica por HPLC (cuantificación con patrón externo) había presencia del 11,3 % en peso del éster etílico del ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico deseado y solo del 0,064 % del éster etílico del ácido 5-difluorometil-1-metil-1H-pirazol4-carboxílico (correspondiente a una relación de isómeros > 175:1).A la solución se añadieron 202 g de lejía de potasio a 10 % (0,361 mol) y la mezcla se agitó durante 3 horas a 60 °C. Después de enfriar a 25 °C se separaron las fases. La fase superior toluénica contenía principalmente el benzaldehído liberado. La fase acuosa inferior contenía como componente principal la sal de potasio del compuesto del título. La fase de tolueno se lavó aún dos veces con en cada caso 50 g de agua. Las fases acuosas reunidas se acidificaron (pH < 2) a 55 °C con 80 g (0,7 mol) de ácido clorhídrico concentrado (al 32 %), precipitando el ácido pirazolcarboxílico deseado. El sólido se separó por filtración a 3 °C y se lavó con 160 g de agua fría. Después del secado (60 °C, 20 hPa) se obtuvieron 34,6 g de ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4carboxílico con una pureza del 99 % en peso. El rendimiento con respecto a la cantidad de moles usada del éster etílico del ácido 2-etoximetilen-4,4-difluoro-3-oxo-butírico fue del 81 %. El isómero 1,5 no deseado no se pudo detectar más. At 163.1 g of acetone-methylhydrazone solution, a solution of 56.9 g (0.24 mol) of 2-ethoxymethylene-4,4-difluoro-3-oxo-butyric acid ethyl ester was dosed at 23 ° C (93.7%) and 60 g of toluene in a period of 10 minutes. It was stirred for 1 hour at 3 ° C. At 40 ° C and reduced pressure, 100 g of solvent was distilled off and 100 g of new toluene was dosed again. At 15 ° C, 2 g (0.01 mol) of ptoluenesulfonic acid monohydrate are added, increasing the internal temperature to 35 ° C. After cooling to 25 ° C, an additional hour was stirred at this temperature. After HPLC analysis (quantification with external standard) there was presence of 11.3% by weight of the desired 3-difluoromethyl-1-methyl-1H-pyrazol-4-carboxylic acid ethyl ester and only 0.064% of the ethyl ester of 5-difluoromethyl-1-methyl-1H-pyrazol-4-carboxylic acid (corresponding to an isomer ratio> 175: 1) .202 g of 10% potassium bleach (0.361 mol) were added to the solution and the mixture was added stirred for 3 hours at 60 ° C. After cooling to 25 ° C the phases were separated. The upper toluenic phase contained mainly the released benzaldehyde. The lower aqueous phase contained as main component the potassium salt of the title compound. The toluene phase was washed twice with 50 g of water in each case. The combined aqueous phases were acidified (pH <2) at 55 ° C with 80 g (0.7 mol) of concentrated hydrochloric acid (32%), precipitating the desired pyrazolecarboxylic acid. The solid was filtered off at 3 ° C and washed with 160 g of cold water. After drying (60 ° C, 20 hPa), 34.6 g of 3-difluoromethyl-1-methyl-1 H -pyrazol-4-carboxylic acid were obtained with a purity of 99% by weight. The yield with respect to the amount of moles used of the 2-ethoxymethylene-4,4-difluoro-3-oxo-butyric acid ethyl ester was 81%. The unwanted 1.5 isomer could no longer be detected.

Ejemplo 5: Producción de éster metílico del ácido 3-difluorometil-1-metilpirazol-4-carboxílico a partir de 1,1,2,2tetrafluoroetildimetilamina, éster etílico del ácido 3-metoxiacrílico y N-metilbenzaldehidohidrazona. Example 5: Production of 3-difluoromethyl-1-methylpyrazol-4-carboxylic acid methyl ester from 1,1,2,2-tetrafluoroethyldimethylamine, ethyl ester of 3-methoxyacrylic acid and N-methylbenzaldehydehydrazone.

A una solución al 96 % de 1,1,2,2-tetrafluoroetildimetilamina (48,1 g, 318 mmol) en acetonitrilo (97 g) en atmósfera de argón se añadieron gota a gota a 25 °C 38,4 g (270 mmol) de eterato de BF3. Después de finalizar la adicion se calentó a reflujo (70 °C). A esta temperatura se añadió gota a gota a la mezcla de reacción en un periodo de 1 h una solución al 95 % de éster metílico del ácido 3-metoxiacrílico (33,1 g, 271 mmol) en acetonitrilo (61 g). Después de 20 h de agitación a reflujo se enfrió la mezcla de reacción a 25 °C y se añadieron 99,8 g de una solución al 38 % de Nmetil-benzaldehído-hidrazona en tolueno (287 mmol) a 25 °C en un periodo de 15 min. Después de una fase de agitación de 0,5 h se añadieron 10,4 g de una solución al 50 % en peso de agua en acetonitrilo (289 mmol). Después se añadieron 32,7 g (287 mmol) de ácido clorhídrico al 32 % y se calentó la mezcla con agitación durante 3 h a reflujo. A continuación se enfrió a 25° C y se añadieron 100 ml de agua. La fase orgánica se separó, la fase acuosa se extrajo una vez con 100 ml de cloruro de metileno. Las fases orgánicas reunidas se lavaron una vez con 100 ml de agua. Se obtuvieron 391 g de fase orgánica. El análisis por cromatografía de gases mostró que se había To a 96% solution of 1,1,2,2-tetrafluoroethyldimethylamine (48.1 g, 318 mmol) in acetonitrile (97 g) under argon was added dropwise at 25 ° C 38.4 g (270 mmol) of BF3 etherate. After finishing the addition, it was heated to reflux (70 ° C). At this temperature, a 95% solution of 3-methoxyacrylic acid methyl ester (33.1 g, 271 mmol) in acetonitrile (61 g) was added dropwise to the reaction mixture over a period of 1 h. After 20 h of stirring under reflux, the reaction mixture was cooled to 25 ° C and 99.8 g of a 38% solution of Nmethyl-benzaldehyde-hydrazone in toluene (287 mmol) was added at 25 ° C over a period of time. 15 min After a stirring phase of 0.5 h, 10.4 g of a 50% by weight solution of water in acetonitrile (289 mmol) was added. Then 32.7 g (287 mmol) of 32% hydrochloric acid were added and the mixture was heated with stirring for 3 h at reflux. It was then cooled to 25 ° C and 100 ml of water was added. The organic phase was separated, the aqueous phase was extracted once with 100 ml of methylene chloride. The combined organic phases were washed once with 100 ml of water. 391 g of organic phase were obtained. Gas chromatography analysis showed that it had

10 10

15 fifteen

20 twenty

25 25

30 30

35 35

40 40

45 Four. Five

50 fifty

55 55

E09742026 E09742026

11-12-2014 11-12-2014

formado el isómero 1,5 del éster metílico del ácido 5-difluorometil-1-metilpirazol-4-carboxílico además del éster metílico del ácido 3-difluorometil-1-metilpirazol-4-carboxíico solo en trazas. La relación de isómeros es de 141: 1. La fase orgánica se concentró. Se obtuvieron 63,6 g de residuo, que además de benzaldehído contenía según analítica por HPLC cuantitativa el 71,7 % en peso del éster metílico del ácido 3-difluorometil-1-metilpirazol-4-carboxílico. Esto corresponde a un rendimiento del 89 % con respecto al éster metílico del ácido 3-metoxiacrílico. El benzaldehído puede separarse mediante destilación fraccionada o después de saponificación del compuesto del título tal como se ha descrito en los ejemplos 1 a 4. formed the 1,5-isomer of the 5-difluoromethyl-1-methylpyrazol-4-carboxylic acid methyl ester in addition to the 3-difluoromethyl-1-methylpyrazole-4-carboxylic acid methyl ester only in traces. The ratio of isomers is 141: 1. The organic phase was concentrated. 63.6 g of residue were obtained, which in addition to benzaldehyde contained 71.7% by weight of the 3-difluoromethyl-1-methylpyrazol-4-carboxylic acid methyl ester by quantitative HPLC. This corresponds to a yield of 89% with respect to the methyl ester of 3-methoxyacrylic acid. The benzaldehyde can be separated by fractional distillation or after saponification of the title compound as described in examples 1 to 4.

Ejemplo 6: Preparación de ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico a partir de benzaldehído, solución acuosa de metilhidrazina y éster etílico del ácido etoximetilen-4,4-difluoro-3-oxo-butírico sin aislamiento/purificación de los productos intermedios (modo de realización en un único recipiente) Example 6: Preparation of 3-difluoromethyl-1-methyl-1H-pyrazol-4-carboxylic acid from benzaldehyde, aqueous solution of methylhydrazine and ethyl ester of ethoxymethylene-4,4-difluoro-3-oxo-butyric acid without isolation / purification of intermediate products (embodiment in a single container)

Se dispusieron 108,2 g (0,816 mol) de solución de metilhidrazina (metilhidrazina al 34,7 % en peso en agua) y 560 g de tolueno en el recipiente con agitación en atmósfera de nitrógeno. A 25-40 °C se añadieron gota a gota en un periodo de 10 minutos 85,7 g (0,8 mol) de benzaldehído (al 99 %). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a 40 ºC y durante 3 h a 60 ºC. A continuación, se separó por destilación a 70 °C/150 hPa tolueno/agua, separándose el agua del destilado condensado en un separador de fases y reciclándose la fase tolueno al reactor. Después de la descarga del agua permanecen 656 g de una solución transparente de benzaldehído-metilhidrazona en tolueno. 108.2 g (0.816 mol) of methylhydrazine solution (34.7% methylhydrazine by weight in water) and 560 g of toluene were placed in the vessel with stirring under a nitrogen atmosphere. At 25-40 ° C, 85.7 g (0.8 mol) of benzaldehyde (99%) were added dropwise over a period of 10 minutes. The reaction mixture was stirred for 3 hours at 40 ° C and for 3 h at 60 ° C. Then, toluene / water was distilled off at 70 ° C / 150 hPa, the water being separated from the condensed distillate in a phase separator and the toluene phase was recycled to the reactor. After discharge of the water, 656 g of a clear solution of benzaldehyde-methylhydrazone remain in toluene.

A esta solución se añadieron gota a gota en un periodo de 1 hora a 20 -30 °C 189,5 g (0,8 mol) de éster etílico del ácido 2-etoximetilen-4,4-difluoro-3-oxo-butírico (al 93,7 %) como solución en 189,5 g de tolueno. Se agitó durante 18 horas a 25 ºC. Se generó una suspensión de color (éster etílico del ácido 4,4-difluoro-2-[1-{N-metil-N’-[1-fenilmetiliden]-hidrazino}-metiliden]3-oxo-butírico precipitado) To this solution were added dropwise over a period of 1 hour at 20-30 ° C 189.5 g (0.8 mol) of 2-ethoxymethylene-4,4-difluoro-3-oxo-butyric acid ethyl ester (93.7%) as a solution in 189.5 g of toluene. It was stirred for 18 hours at 25 ° C. A color suspension was generated (4,4-difluoro-2- [1- {N-methyl-N ’- [1-phenylmethyliden] -hydrazino} -methylidene] 3-oxo-butyric acid ethyl ester)

A la suspensión se añadieron a 10 °C 6,2 g de monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (0,032 mol) y se agitó durante 1 hora a 50 °C, generándose una solución transparente. Después de la análica por HPLC (cuantificación con patrón externo) la concentración del éster etílico del ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico fue del 11,4 % en peso. To the suspension, 6.2 g of p-toluenesulfonic acid monohydrate (0.032 mol) was added at 10 ° C and stirred for 1 hour at 50 ° C, generating a clear solution. After HPLC analysis (quantification with external standard) the concentration of the 3-difluoromethyl-1-methyl-1H-pyrazol-4-carboxylic acid ethyl ester was 11.4% by weight.

A la solución se añadieron 672 g de lejía de potasio a 10 % (1,2 mol) y la mezcla se agitó durante 3 horas a 60 °C. Después de enfriar a 25 °C se separaron las fases. La fase superior toluénica contenía principalmente el benzaldehído liberado. La fase inferior acuosa contenía como componente principal la sal de potasio del ácido 3difluorometil1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico. La fase de tolueno se lavó aún dos veces con en cada caso 200 g de agua. Las fases acuosas reunidas se acidificaron (pH < 2) a 55 °C con 265 g (2,32 mol) de ácido clorhídrico concentrado (al 32 %), precipitando el ácido pirazolcarboxílico deseado. El sólido se separó por filtración a 3 °C y se lavó dos veces, en cada caso con 265 g de agua fría. Después del secado (60 °C, 20 hPa) se obtuvieron 121,8 g de ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico con una pureza del 99,5 % en peso. El rendimiento con respecto a la cantidad de moles usada de benzaldehído o éster etílico del ácido 2-etoximetilen-4,4-difluoro-3-oxobutírico fue del 86,1 %. El isómero de ácido carboxílico no deseado no se pudo detectar más. To the solution was added 672 g of 10% potassium bleach (1.2 mol) and the mixture was stirred for 3 hours at 60 ° C. After cooling to 25 ° C the phases were separated. The upper toluenic phase contained mainly the released benzaldehyde. The lower aqueous phase contained as main component the potassium salt of 3difluoromethyl1-methyl-1H-pyrazol-4-carboxylic acid. The toluene phase was washed twice with 200 g of water in each case. The combined aqueous phases were acidified (pH <2) at 55 ° C with 265 g (2.32 mol) of concentrated hydrochloric acid (32%), precipitating the desired pyrazolecarboxylic acid. The solid was filtered off at 3 ° C and washed twice, in each case with 265 g of cold water. After drying (60 ° C, 20 hPa) 121.8 g of 3-difluoromethyl-1-methyl-1 H -pyrazol-4-carboxylic acid were obtained with a purity of 99.5% by weight. The yield with respect to the amount of moles used of benzaldehyde or ethyl ester of 2-ethoxymethylene-4,4-difluoro-3-oxobutyric acid was 86.1%. The unwanted carboxylic acid isomer could no longer be detected.

Ejemplo 7: Preparación de ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico a partir de benzaldehído, solución acuosa de metilhidrazina y éster etílico del ácido etoximetilen-4,4-difluoro-3-oxo-butírico sin aislamiento/purificación de los productos intermedios (modo de realización en un único recipiente) Example 7: Preparation of 3-difluoromethyl-1-methyl-1H-pyrazol-4-carboxylic acid from benzaldehyde, aqueous solution of methylhydrazine and ethyl ester of ethoxymethylene-4,4-difluoro-3-oxo-butyric acid without isolation / purification of intermediate products (embodiment in a single container)

Se dispusieron 368,3 g (2,78 mol) de solución de metilhidrazina (metilhidrazina al 34,7 % en peso en agua) y 1.888 g de tolueno en el recipiente con agitación en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 40 °C. A 40 °C a 60 ºC se añadieron gota a gota en un periodo de 30 minutos 300,9 g (2,81 mol) de benzaldehído (al 99 %). La mezcla de reacción se agitó después durante 4 horas a 60 ºC. Después de enfriar a 25 °C se separó la fase acuosa inferior. De la fase orgánica remanente en el reactor se retiraron por destilación a 25 a 45 °C y una presión de 100 hPa aproximadamente 99 g de tolueno/agua (secado azeotrópico). Después de la destilación se añadieron de nuevo 99 g de tolueno nuevo. Permanecen aproximadamente 2282 g de una solución clara de benzaldehídometilhidrazona en tolueno. 368.3 g (2.78 mol) of methylhydrazine solution (34.7% methylhydrazine by weight in water) and 1,888 g of toluene were placed in the vessel with stirring under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was heated to 40 ° C. At 40 ° C to 60 ° C, 300.9 g (2.81 mol) of benzaldehyde (99%) were added dropwise over a period of 30 minutes. The reaction mixture was then stirred for 4 hours at 60 ° C. After cooling to 25 ° C the lower aqueous phase was separated. From the organic phase remaining in the reactor, approximately 99 g of toluene / water (azeotropic drying) were removed by distillation at 25 to 45 ° C and a pressure of 100 hPa. After distillation, 99 g of new toluene were added again. Approximately 2282 g of a clear solution of benzaldehydomethylhydrazone remain in toluene.

A esta solución se añadieron en un periodo de 2 horas a 25 a 30 °C 635,6 g (2,70 mol) de éster etílico del ácido 2etoximetilen-4,4-difluoro-3-oxo-butírico (al 94,2 %) y se agitó durante 1 hora a 30 °C. La solución obtenida contenía el 27,8 % en peso del éster etílico del ácido 4,4-difluoro-2-[1-{N-metil-N’-[1-fenil-metiliden]-hidrazino}-metiliden]-3oxo-butírico deseado (analítica por HPLC) To this solution, 635.6 g (2.70 mol) of 2-ethoxymethylene-4,4-difluoro-3-oxo-butyric acid ethyl ester (at 94.2) were added over a period of 2 hours at 25 to 30 ° C %) and stirred for 1 hour at 30 ° C. The solution obtained contained 27.8% by weight of the 4,4-difluoro-2- [1- {N-methyl-N '- [1-phenyl-methylidene] -hydrazino} -methylidene] -3oxo acid ethyl ester -butyric desired (analytical by HPLC)

A la solución se dosificaron a 60 °C 1620 g (4,05 mol) de lejía de sodio al 10 % y la mezcla se agitó durante 3 horas a 60°C. Después de enfriar a 25 °C se separaron las fases. La fase superior toluénica contenía principalmente el benzaldehído liberado. La fase inferior acuosa contenía como componente principal la sal de sodio del ácido 3difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico. La fase de tolueno se lavó después con 540 g de agua. A las fases acuosas reunidas se añadieron 1125 g de agua adicionales. A la solución acuosa de carboxilato se añadieron después a 53 a 56 °C en un periodo de 30 minutos 1277,5 g (3,91 mol) de ácido sulfúrico (al 30 % en agua), precipitando el ácido pirazolcarboxílico deseado. Después de enfriar a 3 °C se separó por filtración el sólido y se lavó en porciones con un total de 1880 g agua (25 °C). Después del secado (60 °C, 20 hPa) se obtuvieron 402,2 g de ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico con una pureza del 99,4 % en peso. El rendimiento con To the solution, 1620 g (4.05 mol) of 10% sodium lye was dosed at 60 ° C and the mixture was stirred for 3 hours at 60 ° C. After cooling to 25 ° C the phases were separated. The upper toluenic phase contained mainly the released benzaldehyde. The lower aqueous phase contained the sodium salt of 3difluoromethyl-1-methyl-1H-pyrazol-4-carboxylic acid as the main component. The toluene phase was then washed with 540 g of water. To the combined aqueous phases an additional 1125 g of water were added. To the aqueous carboxylate solution, 1277.5 g (3.91 mol) of sulfuric acid (30% in water) were then added at 53 to 56 ° C over 30 minutes, precipitating the desired pyrazolecarboxylic acid. After cooling to 3 ° C the solid was filtered off and washed in portions with a total of 1880 g water (25 ° C). After drying (60 ° C, 20 hPa) 402.2 g of 3-difluoromethyl-1-methyl-1 H -pyrazol-4-carboxylic acid were obtained with a purity of 99.4% by weight. Performance with

10 10

15 fifteen

20 twenty

25 25

30 30

35 35

40 40

E09742026 E09742026

11-12-2014 11-12-2014

respecto a la cantidad de moles usada del éster etílico del ácido 2-etoximetilen-4,4-difluoro-3-oxo-butírico fue del 84,2 %. El isómero de ácido carboxílico no deseado no se pudo detectar más. Regarding the amount of moles used of the 2-ethoxymethylene-4,4-difluoro-3-oxo-butyric acid ethyl ester, it was 84.2%. The unwanted carboxylic acid isomer could no longer be detected.

Ejemplo 8: Preparación de ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico a partir de p-clorobenzaldehído, metilhidrazina y éster etílico del ácido etoximetilen-4,4-difluoro-3-oxo-butírico sin aislamiento/purificación de los productos intermedios (modo de realización en un único recipiente) Example 8: Preparation of 3-difluoromethyl-1-methyl-1H-pyrazol-4-carboxylic acid from p-chlorobenzaldehyde, methylhydrazine and ethyl ester of ethoxymethylene-4,4-difluoro-3-oxo-butyric acid without isolation / purification of intermediate products (embodiment in a single container)

Se dispusieron 9,4 g (0,2 mol) de metilhidrazina (al 98 %) en 150,2 g de tolueno. A temperatura ambiente se añadieron en un periodo de 10 minutos 28,11 g (0,2 mol) de p-clorobenzaldehído, de modo que la temperatura aumentó a 45 a 50 °C. A continuación, se agitó durante 1 h a 60 ºC. La fase acuosa se separó. De la fase de tolueno, que contenía la hidrazona, se eliminó por destilación a 40 °C y presión reducida disolvente hasta que la solución se volvió transparente (eliminación de agua residual). 9.4 g (0.2 mol) of methylhydrazine (98%) in 150.2 g of toluene were placed. At room temperature, 28.11 g (0.2 mol) of p-chlorobenzaldehyde was added over a period of 10 minutes, so that the temperature increased to 45 to 50 ° C. It was then stirred for 1 h at 60 ° C. The aqueous phase was separated. From the toluene phase, which contained the hydrazone, it was removed by distillation at 40 ° C and reduced solvent pressure until the solution became clear (removal of residual water).

La solución remanente se rellenó hasta la masa total original con tolueno y se enfrió a 3 ºC. A 3 a 6 °C se añadieron en un periodo de 45 min 47,4 g (0,2 mol) de éster etílico del ácido 2-etoximetilen-4,4-difluoro-3-oxo-butírico (al 93,8 %). Se calentó a 25 °C y se agitó durante 15 horas a esta temperatura. Se generó una suspensión de color amarillo claro (éster etílico del ácido 4,4-difluoro-2-[1-{N-metil-N’-[1-(4-clorofenil)-metiliden]-hidrazino}-metiliden]3-oxo-butírico precipitado). The remaining solution was filled to the original total mass with toluene and cooled to 3 ° C. At 3 to 6 ° C, 47.4 g (0.2 mol) of 2-ethoxymethylene-4,4-difluoro-3-oxo-butyric acid ethyl ester (93.8%) were added over a period of 45 min. ). It was heated to 25 ° C and stirred for 15 hours at this temperature. A light yellow suspension was generated (4,4-difluoro-2- [1- {N-methyl-N '- [1- (4-chlorophenyl) -methyliden] -hydrazino} -methyliden] 3 -oxo-butyric precipitate).

A la suspensión se añadieron a 1,8 g de monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (0,009 mol) y se agitó durante 1 hora a 70 °C, generándose una solución transparente. A la solución se añadieron 250 g de lejía de potasio a 10 % (0,45 mol) y la mezcla se agitó durante 3 horas a 60 °C. Después de enfriar a 25 °C se separaron las fases. La fase de tolueno se lavó aún dos veces con, en cada caso, 50 g de agua. Las fases acuosas reunidas se acidificaron (pH < 2) a 50°C con 60 g (0,52 mol) de ácido clorhídrico concentrado (al 32 %), precipitando el ácido carboxílico deseado. El sólido se separó por filtración a 10 °C y se lavó con agua fría. Después del secado (60 °C, 20 hPa) se obtuvieron 26,3 g de ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico con una pureza del 93,3 % en peso. El rendimiento con respecto a la cantidad de moles usada de metilhidrazina o éster etílico del ácido 2-etoximetilen-4,4difluoro-3-oxo-butírico fue del 75,5 %. To the suspension was added to 1.8 g of p-toluenesulfonic acid monohydrate (0.009 mol) and stirred for 1 hour at 70 ° C, generating a clear solution. To the solution was added 250 g of 10% potassium bleach (0.45 mol) and the mixture was stirred for 3 hours at 60 ° C. After cooling to 25 ° C the phases were separated. The toluene phase was washed twice with, in each case, 50 g of water. The combined aqueous phases were acidified (pH <2) at 50 ° C with 60 g (0.52 mol) of concentrated hydrochloric acid (32%), precipitating the desired carboxylic acid. The solid was filtered off at 10 ° C and washed with cold water. After drying (60 ° C, 20 hPa) 26.3 g of 3-difluoromethyl-1-methyl-1 H -pyrazol-4-carboxylic acid with a purity of 93.3% by weight were obtained. The yield with respect to the amount of moles used of methylhydrazine or 2-ethoxymethylene-4,4-difluoro-3-oxo-butyric acid ethyl ester was 75.5%.

De forma análoga al ejemplo 8 se llevó a cabo la síntesis del ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico mediante benzaldehídos y cetonas sustituidos correspondientemente: In a manner analogous to Example 8, the synthesis of 3-difluoromethyl-1-methyl-1 H -pyrazol-4-carboxylic acid was carried out by means of benzaldehydes and correspondingly substituted ketones:

De forma análoga a la preparación del éster etílico del ácido 4,4-difluoro-2-[1-{N-metil-N’-[1-fenil-metiliden]hidrazino}-metiliden]-3-oxo-butírico (ejemplos 1, etapa 1.1) se prepararon los compuestos de la fórmula VI siguientes: Similarly to the preparation of the 4,4-difluoro-2- [1- {N-methyl-N '- [1-phenyl-methylidene] hydrazino} -methylidene-3-oxo-butyric acid ethyl ester (examples 1, step 1.1) the following compounds of formula VI were prepared:

Ejemplo Example

Benzaldehído/cetona Rendimiento [%] Pureza [% en peso] Benzaldehyde / Ketone Performance [%] Purity [% by weight]

9 9

o-clorobenzaldehído 67,2 98,5 o-chlorobenzaldehyde 67.2 98.5

10 10

p-metoxibenzaldehído 52,1 96,5 p-methoxybenzaldehyde 52.1 96.5

11 eleven

p-metilbenzaldehído 70,7 100 p-methylbenzaldehyde 70.7 100

12 12

o-nitrobenzaldehído1 52,1 n.d. o-nitrobenzaldehyde1 52.1 n.d.

13 13

p-nitrobenzaldehído1 58,1 n.d. p-nitrobenzaldehyde1 58.1 n.d.

14 14

ciclohexanona 71,5 100 cyclohexanone 71.5 100

1 La reacción del nitrobenzaldehído con metilhidrazina para dar la hidrazona correspondiente no se llevó a cabo hasta completar la conversión. Por lo tanto, el producto final está contaminado con nitrobenzaldehído, que precipita de las soluciones acuosas junto con ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico en fomra de sólido. 1 The reaction of nitrobenzaldehyde with methylhydrazine to give the corresponding hydrazone was not carried out until the conversion was completed. Therefore, the final product is contaminated with nitrobenzaldehyde, which precipitates from the aqueous solutions together with 3-difluoromethyl-1-methyl-1H-pyrazol-4-carboxylic acid in solid form.

Ejemplo 15: Éster etílico del ácido 4,4-difluoro-2-[1-{N-metil-N’-[1-(4-clorofenil)-metiliden]-hidrazino}-metiliden]-3-oxobutírico Example 15: 4,4-Difluoro-2- [1- {N-methyl-N ’- [1- (4-chlorophenyl) -methyliden] -hydrazino} -methylidene] -3-oxobutyric acid ethyl ester

RMN de 13C: 190,2, 181,5, 166,6, 164,6, 148,8, 144,8, 144,2, 135,2, 132,8, 128,9, 128,6, 110,4, 108,4, 107,2, 99,60, 60,51, 59,71, 40,08, 13,86. 13C NMR: 190.2, 181.5, 166.6, 164.6, 148.8, 144.8, 144.2, 135.2, 132.8, 128.9, 128.6, 110, 4, 108.4, 107.2, 99.60, 60.51, 59.71, 40.08, 13.86.

Ejemplo 16: Éster etílico del ácido 4,4-difluoro-2-[1-{N-metil-N’-[1-(2-clorofenil)-metiliden]-hidrazino}-metiliden]-3-oxobutírico Example 16: 4,4-Difluoro-2- [1- {N-methyl-N ’- [1- (2-chlorophenyl) -methyliden] -hydrazino} -methylidene] -3-oxobutyric acid ethyl ester

RMN de 13C: 190,3, 181,6, 166,4, 164,5, 148,6, 140,9, 140,2, 133,5, 132,1, 131,0, 130,0, 127,5, 127,4, 110,2, 108,3, 107,7, 100,3, 60,46, 59,77, 39,94, 13,74. 13C NMR: 190.3, 181.6, 166.4, 164.5, 148.6, 140.9, 140.2, 133.5, 132.1, 131.0, 130.0, 127, 5, 127.4, 110.2, 108.3, 107.7, 100.3, 60.46, 59.77, 39.94, 13.74.

Ejemplo 17: Éster etílico del ácido 4,4-difluoro-2-[1-{N-metil-N’-[1-(4-metoxifenil)-metiliden]-hidrazino}-metiliden]-3oxo-butírico Example 17: 4,4-Difluoro-2- [1- {N-methyl-N ’- [1- (4-methoxyphenyl) -methyliden] -hydrazino} -methylidene-3-oxo-butyric acid ethyl ester

RMN de 13C: 190,8, 181,1, 166,8, 164,8, 161,3, 148,7, 146,1, 145,5, 129,5, 126,4, 114,3, 110,4, 108,5, 106,4, 98,46, 60,36, 59,54, 55,30, 39,36, 13,86. 13C NMR: 190.8, 181.1, 166.8, 164.8, 161.3, 148.7, 146.1, 145.5, 129.5, 126.4, 114.3, 110, 4, 108.5, 106.4, 98.46, 60.36, 59.54, 55.30, 39.36, 13.86.

E09742026 E09742026

11-12-2014 11-12-2014

Ejemplo 18: Éster etílico del ácido 4,4-difluoro-2-[1-{N-metil-N’-[1-(4-metilfenil)-metiliden]-hidrazino}-metiliden]-3-oxobutírico Example 18: 4,4-Difluoro-2- [1- {N-methyl-N ’- [1- (4-methylphenyl) -methyliden] -hydrazino} -methylidene] -3-oxobutyric acid ethyl ester

RMN de 13C: 189,9, 181,2, 166,6, 164,6, 148,8, 146,1, 145,5, 140,7, 131,1, 129,4, 109,3, 108,4, 106,7, 98,82, 60,34, 59,54, 39,43, 21,00, 13,81. 13C NMR: 189.9, 181.2, 166.6, 164.6, 148.8, 146.1, 145.5, 140.7, 131.1, 129.4, 109.3, 108, 4, 106.7, 98.82, 60.34, 59.54, 39.43, 21.00, 13.81.

5 Ejemplo 19: Éster etílico del ácido 4,4-difluoro-2-[1-{N-metil-N’-[1-(2-nitrofenil)-metiliden]-hidrazino}-metiliden]-3-oxobutírico 5 Example 19: 4,4-Difluoro-2- [1- {N-methyl-N ’- [1- (2-nitrophenyl) -methyliden] -hydrazino} -methylidene-3-oxobutyric acid ethyl ester

RMN de 13C: 190,8, 181,8, 164,5, 164,4, 148,6, 148,3, 141,5, 140,6, 133,7, 132,8, 131,2, 128,6, 124,9, 110,2, 108,3, 108,1, 100,8, 60,51, 59,66, 39,33, 13,69. 13C NMR: 190.8, 181.8, 164.5, 164.4, 148.6, 148.3, 141.5, 140.6, 133.7, 132.8, 131.2, 128, 6, 124.9, 110.2, 108.3, 108.1, 100.8, 60.51, 59.66, 39.33, 13.69.

Ejemplo 20: Éster etílico del ácido 4,4-difluoro-2-[1-{N-metil-N’-[1-(4-nitrofenil)-metiliden]-hidrazino}-metiliden]-3-oxo10 butírico Example 20: 4,4-Difluoro-2- [1- {N-methyl-N ’- [1- (4-nitrophenyl) -methyliden] -hydrazino} -methylidene-3-oxo10 butyric acid ethyl ester

RMN de 13C: 190,3, 181,8, 164,4, 148,1, 143,5, 142,9, 140,0, 139,8, 128,4, 124,0, 110,3, 108,2, 108,1, 100,8, 60,67, 59,89, 39,65, 14,15. 13C NMR: 190.3, 181.8, 164.4, 148.1, 143.5, 142.9, 140.0, 139.8, 128.4, 124.0, 110.3, 108, 2, 108.1, 100.8, 60.67, 59.89, 39.65, 14.15.

Los compuestos de los ejemplos 15 a 20 se hicieron reaccionar de forma análoga al ejemplo 1, etapa 1.2 para dar el éster etílico del ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico, que a continuación se saponificó para dar el 15 ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico. The compounds of examples 15 to 20 were reacted analogously to example 1, step 1.2 to give the 3-difluoromethyl-1-methyl-1H-pyrazol-4-carboxylic acid ethyl ester, which was then saponified to give 3-difluoromethyl-1-methyl-1H-pyrazol-4-carboxylic acid.

. .

Claims (11)

E09742026 E09742026 11-12-2014 11-12-2014 REIVINDICACIONES 1. Procedimiento de preparación de compuestos de pirazol sustituidos en las posiciones 1, 3, 4 de la fórmula I, 1. Procedure for preparing substituted pyrazole compounds in positions 1, 3, 4 of formula I, imagen1image 1 en la que 5 X representa un grupo CX1X2X3, en el que in which 5 X represents a CX1X2X3 group, in which X1, X2 y X3, independientemente unos de otros, representan hidrógeno, flúor o cloro, pudiendo representar X1 también alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C4 y siendo al menos uno de los restos X1, X2 distinto de hidrógeno, R1 representa metilo y R2 representa un grupo CO2R2a, en el que X1, X2 and X3, independently of each other, represent hydrogen, fluorine or chlorine, X1 may also represent C1-C6 alkyl or C1-C4 haloalkyl and at least one of the residues X1, X2 other than hydrogen, R1 represents methyl and R2 represents a CO2R2a group, in which 10 R2a representa cicloalquilo C5-C6, fenilo dado el caso sustituido o alquilo C1-C6, que dado el caso puede estar sustituido con alcoxi C1-C4, fenilo o cicloalquilo C3-C6, que comprende las etapas siguientes: i) Reacción de un compuesto de la fórmula II con una hidrazona de la fórmula III, R 2a represents C5-C6 cycloalkyl, substituted phenyl or C1-C6 alkyl, which may be substituted with C1-C4 alkoxy, phenyl or C3-C6 cycloalkyl, which comprises the following steps: i) Reaction of a compound of formula II with a hydrazone of formula III, imagen2image2 15 presentando en la fórmula II las variables X y R2 los significados indicados para la fórmula I, 15 presenting in variables II the variables X and R2 the meanings indicated for the formula I, Y representa oxígeno, un grupo NRy1 o un grupo [NRy2Ry3]+Z-, en el que Y represents oxygen, an NRy1 group or a [NRy2Ry3] + Z- group, in which Ry1, Ry2 y Ry3, independientemente unos de otros, representan alquilo C1-C6, cicloalquilo C5-C6, fenilo dado el caso sustituido o fenil-alquilo C1-C4 dado el caso sustituido, o Ry1, Ry2 and Ry3, independently of each other, represent C1-C6 alkyl, C5-C6 cycloalkyl, substituted phenyl, or phenyl-C1-C4 alkyl, if substituted, or Ry2 y Ry3, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan un heterociclo de 5 a 8 Ry2 and Ry3, together with the nitrogen atom to which they are attached, represent a heterocycle of 5 to 8 20 miembros unido a N, saturado, dado el caso sustituido, que además del átomo de nitrógeno puede presentar también 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S como átomos de anillo, y Z-representa un anión; 20 members attached to N, saturated, where appropriate substituted, which in addition to the nitrogen atom may also have 1 or 2 additional heteroatoms selected from N, O and S as ring atoms, and Z-represents an anion; R3 representa OR3a o un grupo NR3bR3c, en el que R3 represents OR3a or an NR3bR3c group, in which R3a, R3b y R3c, independientemente unos de otros, representan alquilo C1-C6, cicloalquilo C5-C6, fenilo dado el caso 25 sustituido o fenil-alquilo C1-C4 dado el caso sustituido, o R3a, R3b and R3c, independently of each other, represent C1-C6 alkyl, C5-C6 cycloalkyl, substituted phenyl, or substituted C1-C4 alkyl, if substituted, or R3b y R3c, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan un heterociclo de 5 a 8 miembros unido a N, saturado, dado el caso sustituido, que además del átomo de nitrógeno puede presentar también 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S como átomos de anillo, R3b and R3c, together with the nitrogen atom to which they are attached, represent a 5- to 8-membered heterocycle attached to N, saturated, where appropriate, which in addition to the nitrogen atom may also have 1 or 2 additional heteroatoms selected from N, O and S as ring atoms, presentando en la fórmula II la variable R1 los significados indicados para la fórmula I, presenting in variable II the variable R1 the meanings indicated for the formula I, 30 R4 y R5, independientemente uno de otro, representan hidrógeno, alquilo C1-C6, que dado el caso puede estar sustituido con alcoxi C1-C4, fenilo o cicloalquilo C3-C6, cicloalquilo C3-C6 o fenilo dado el caso sustituido, siendo al menos uno de los restos R4 o R5 diferente de hidrógeno y R 4 and R 5, independently of each other, represent hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, which may be substituted with C 1 -C 4 alkoxy, phenyl or C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl or phenyl, if appropriate, being substituted, being substituted at least one of the R4 or R5 residues different from hydrogen and 21 twenty-one E09742026 E09742026 11-12-2014 11-12-2014 pudiendo representar R4 y R5 conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos, también un carbociclo saturado de 5 a 10 miembros, que dado el caso está sustituido una o más veces con grupos alquilo C1-C4 y/o fenilo dado el caso sustituido y/o presenta uno o 2 anillos de fenilo condensados; R4 and R5 can be represented together with the carbon atom to which they are attached, also a saturated carbocycle of 5 to 10 members, which if necessary is substituted one or more times with C1-C4 alkyl and / or phenyl groups, if necessary and / or has one or 2 condensed phenyl rings; ii) tratamiento del producto de reacción obtenido a este respecto con un ácido en presencia de agua. ii) treatment of the reaction product obtained in this regard with an acid in the presence of water. 2. Procedimiento según la reivindicación 1, que comprende adicionalmente la preparación del compuesto III mediante reacción de un compuesto de carbonilo de la fórmula IV con un compuesto de hidrazina sustituido de la fórmula V 2. A process according to claim 1, further comprising preparing compound III by reacting a carbonyl compound of formula IV with a substituted hydrazine compound of formula V imagen3image3 presentando R1, R4 y R5 en las fórmulas IV y V los significados indicados para la fórmula III. presenting R1, R4 and R5 in formulas IV and V the meanings indicated for formula III.

10 3. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, en el que R3 en la fórmula II representa O-R3a, en el que R3a presenta los significados mencionados anteriormente y particularmente representa alquilo C1-C4. 3. Method according to one of the preceding claims, wherein R3 in formula II represents O-R3a, wherein R3a has the meanings mentioned above and particularly represents C1-C4 alkyl.

4. Four.

Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, en el que Y en la fórmula II representa oxígeno. Process according to one of the preceding claims, wherein Y in formula II represents oxygen.

5. 5.

Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, en el que X en las fórmulas I y II representa un grupo CX1X2X3, en el que X1 y X2 representa flúor y X3 representa hidrógeno, flúor o cloro. Method according to one of the preceding claims, wherein X in formulas I and II represents a CX1X2X3 group, wherein X1 and X2 represents fluorine and X3 represents hydrogen, fluorine or chlorine.

15 6. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, en el que R2a en el grupo COOR2a representa alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C4-alquilo C1-C6. Method according to one of the preceding claims, wherein R2a in the group COOR2a represents C1-C6 alkyl or C1-C4 alkoxy-C1-C6 alkyl.

7. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, en el que R4 representa hidrógeno o alquilo (C1-C6) y R5 representa alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6 o fenilo dado el caso sustituido, o 7. Method according to one of the preceding claims, wherein R4 represents hydrogen or (C1-C6) alkyl and R5 represents C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl or phenyl, if the case is substituted, or 20 R4 y R5, conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos, pueden representar un carbociclo saturado de 5 a 10 miembros, que dado el caso está sustituido una o más veces con grupos alquilo C1-C4 y/o presenta un anillo de fenilo condensado; R4 and R5, together with the carbon atom to which they are attached, can represent a saturated carbocycle of 5 to 10 members, which if necessary is substituted one or more times with C1-C4 alkyl groups and / or has a ring of condensed phenyl; 8. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, en el que 8. Method according to one of the preceding claims, wherein R4 representa hidrógeno y 25 R5 representa fenilo dado el caso sustituido. R4 represents hydrogen and R5 represents phenyl if substituted. 9. Compuesto de la fórmula general VI 9. Compound of the general formula VI imagen4image4 en la que X, Y, R1, R2, R4 y R5 presentan los significados indicados en la reivindicación 1, excepto compuestos de la fórmula VI, en la que R4 y R5 representan en cada caso fenilo dado el caso sustituido e Y representa oxígeno. wherein X, Y, R1, R2, R4 and R5 have the meanings indicated in claim 1, except compounds of the formula VI, in which R4 and R5 represent in each case phenyl, where appropriate substituted and Y represents oxygen. 30 10. Compuesto según la reivindicación 9, en el que Y representa oxígeno; 10. A compound according to claim 9, wherein Y represents oxygen; 22 5 22 5 10 10 15 fifteen 20 twenty 25 25 30 30 E09742026 E09742026 11-12-2014 11-12-2014 X representa un grupo CX1X2X3, en el que X1 y X2 representan flúor y X3 representa hidrógeno, flúor o cloro; R1 representa alquilo C1-C4 y particularmente metilo; R2 representa un grupo COOR2a, en el que R2a presenta los significados mencionados en la reivindicación 1 y X represents a CX1X2X3 group, in which X1 and X2 represent fluorine and X3 represents hydrogen, fluorine or chlorine; R1 represents C1-C4 alkyl and particularly methyl; R2 represents a COOR2a group, wherein R2a has the meanings mentioned in claim 1 and particularmente alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C4-alquilo C1-C6, R4 representa hidrógeno o alquilo (C1-C6) y R5 representa alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6 o fenilo dado el caso sustituido, o R4 y R5, conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos, pueden representar un carbociclo saturado particularly C1-C6 alkyl or C1-C4 alkoxy-C1-C6 alkyl, R4 represents hydrogen or (C1-C6) alkyl and R5 represents C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl or phenyl if substituted, or R4 and R5, together with the carbon atom to which they are attached, they can represent a saturated carbocycle de 5 a 10 miembros, que dado el caso está sustituido una o más veces con grupos alquilo C1-C4 y/o presenta un anillo de fenilo condensado; 5 to 10 members, which if necessary is substituted one or more times with C1-C4 alkyl groups and / or has a condensed phenyl ring;

11. eleven.

Compuesto según una de las reivindicaciones 9 o 10, en el que R4 representa hidrógeno y R5 representa fenilo dado el caso sustituido. Compound according to one of claims 9 or 10, wherein R4 represents hydrogen and R5 represents phenyl, if substituted.

12. 12.

Compuesto según una de las reivindicaciones 9 o 10,en el que R4 y R5, conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos, representa un carbociclo saturado de 5 a 10 miembros, que dado el caso está sustituido una o más veces con grupos alquilo C1-C4. Compound according to one of claims 9 or 10, wherein R4 and R5, together with the carbon atom to which they are attached, represents a saturated carbocycle of 5 to 10 members, which if necessary is substituted one or more times with groups C1-C4 alkyl.

13. 13.

Procedimiento de preparación de un ácido pirazolcarboxílico de la fórmula la Process for preparing a pyrazolecarboxylic acid of the formula la

imagen5image5 en la que X y R1 presentan los significados indicados en una de las reivindicaciones 1 o 5, que comprende las etapas siguientes: wherein X and R1 have the meanings indicated in one of claims 1 or 5, which comprises the following steps: a) proporcionar un compuesto de pirazol de la fórmula I según un procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 8, a) providing a pyrazole compound of the formula I according to a method according to one of claims 1 to 8, b) transformar el compuesto I en un ácido pirazolcarboxílico sustituido en 1,3 de la fórmula la. b) transforming compound I into a pyrazolecarboxylic acid substituted in 1.3 of formula la. 14. Procedimiento de preparación de un compuesto de la fórmula VII 14. Procedure for preparing a compound of formula VII imagen6image6 en la que X y R1 presentan los significados indicados en una de las reivindicaciones 1 o 5 M es tienilo o fenilo, que puede portar un sustituyente halógeno; Q es un enlace directo, ciclopropileno, un anillo de biciclo[2.2.1]heptano o biciclo[2.2.1]hepteno condensado; R6 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, fenilo sustituido de una a tres veces, seleccionándose wherein X and R1 have the meanings indicated in one of claims 1 or 5 M is thienyl or phenyl, which can carry a halogen substituent; Q is a direct bond, cyclopropylene, a bicyclo [2.2.1] heptane or condensed bicyclo [2.2.1] heptene ring; R6 is hydrogen, halogen, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkoxy, substituted phenyl one to three times, being selected los sustituyentes independientemente uno de otro entre halógeno y trifluorometiltio, o ciclopropilo; que comprende las etapas siguientes: a) proporcionar un compuesto de pirazol de la fórmula I según un procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 8, 23 substituents independently of one another between halogen and trifluoromethylthio, or cyclopropyl; comprising the following steps: a) providing a pyrazole compound of the formula I according to a method according to one of claims 1 to 8, 23 E09742026 E09742026 11-12-2014 11-12-2014 b) transformar el compuesto I en un ácido pirazolcarboxílico sustituido en 1,3 de la fórmula la, b) transforming compound I into a substituted pyrazolecarboxylic acid into 1.3 of the formula la, imagen7image7 en la que X y R1 presentan los significados indicados anteriormente, c) dado el caso transformar el compuesto Ia en su haluro de ácido, y d) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula Ia o su haluro de ácido con un compuesto de amino de la fórmula wherein X and R1 have the meanings indicated above, c) if necessary transform compound Ia into its acid halide, and d) react the compound of formula Ia or its acid halide with an amino compound of the formula VIII, VIII, imagen8image8 en la que M, Q y R6 presentan los significados indicados para la fórmula VII. in which M, Q and R6 have the meanings indicated for formula VII. 24 24